KR101469879B1 - A method for preparing methyl (E)-2-[2-[6-(2-cyanophenoxy)pyrimidine-4-yloxy]phenyl]-3-methoxyacrylate - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1의 제조 방법에 관한 것으로, N-메틸-2-피롤리디논 용매 하에서 반응물을 반응시킴으로써, 촉매의 사용 없이도 매우 높은 제조 수율을 달성할 수 있어, 촉매의 사용에 따른 제조 비용을 절감할 수 있다:
[화학식 1]
식에서, Y는 -C(CO2CH3)=CHOCH3 또는 -CH(CO2CH3)CH(OCH3)2이다.
또한, 본 발명의 제조 방법에서 용매로 사용되는 N-메틸-2-피롤리디논은 회수율이 높아 폐기물 배출을 최소화할 수 있으므로, 친환경적이고, 제조 비용을 절감할 수 있다. The present invention relates to a process for preparing a compound represented by the following general formula (1), wherein a reaction product is reacted in an N-methyl-2-pyrrolidinone solvent to obtain a very high production yield without using a catalyst, Can be saved:
[Chemical Formula 1]
In the formula, Y is -C (CO 2 CH 3 ) = CHOCH 3 or -CH (CO 2 CH 3 ) CH (OCH 3 ) 2 .
In addition, the N-methyl-2-pyrrolidinone used as a solvent in the production method of the present invention is highly environmentally friendly and can reduce the manufacturing cost because the recovery rate is high and the waste discharge can be minimized.
Description
본 발명은 스트로빌루린 계열의 살균제인 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트 (아족시스트로빈)의 제조 방법에 관한 것이다.
The present invention relates to a disinfectant of methyl (E) -2- {2- [6- (2-cyanophenoxy) pyrimidin-4-yloxy] phenyl} -3- methoxyacrylate Systrobin). ≪ / RTI >
메틸 (E)-2-{2-[6-클로로-피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트와 2-시아노페놀을 촉매 존재 하에서 반응시켜 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(아족시스트로빈)을 제조하는 방법이 국제공개특허 제92/08703호에 기술되어 있다. Reacting methyl (E) -2- {2- [6-chloro-pyrimidin-4-yloxy] phenyl} -3-methoxyacrylate with 2-cyanophenol in the presence of a catalyst, 4-yloxy] phenyl} -3-methoxyacrylate (azoxystrobin) is disclosed in WO 92/08703, which is incorporated herein by reference. Lt; / RTI >
일반적으로, 아족시스트로빈의 제조 시, 그 제조 수율을 높이기 위하여 촉매의 존재 하에서 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로-피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트와 2-시아노페놀을 반응시키는 것이 필요하다. 그러나, 아족시스트로빈의 제조에서의 촉매의 사용은 고가의 촉매 비용으로 인해 제조 원가를 높이는 요인으로 작용할 수 있다. In general, in the manufacture of azoxystrobin, methyl (E) -2- {2- [6-chloro-pyrimidin-4-yloxy] phenyl} -3-methoxy It is necessary to react acrylate with 2-cyanophenol. However, the use of catalysts in the manufacture of azoxystrobin can serve as a factor in increasing manufacturing costs due to the cost of expensive catalysts.
따라서, 별도의 촉매를 사용하지 않으면서도, 아족시스트로빈의 제조 수율을 높일 수 있는 아족시스트로빈의 제조 방법에 대한 개발이 필요한 실정이다.
Therefore, there is a need to develop a method for producing azoxystrobin which can increase the production yield of azoxystrobin without using a separate catalyst.
본 발명은 별도의 촉매 사용 없이도, 높은 제조 수율을 달성할 수 있는 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(아족시스트로빈)의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
The present invention relates to a process for producing methyl (E) -2- {2- [6- (2-cyanophenoxy) pyrimidin-4-yloxy] phenyl} -3 -Methoxyacrylate (azoxystrobin), which is a process for producing the same.
본 발명은 상기 과제를 해결하기 위한 수단으로서, 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:The present invention provides, as means for solving the above-mentioned problems, a process for preparing a compound of the formula 1:
[화학식 1][Chemical Formula 1]
상기 방법은,The method comprises:
하기 화학식 2의 화합물, 하기 화학식 3의 화합물, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 반응물 1과, A reactant 1 selected from a compound of the following formula 2, a compound of the following formula 3,
[화학식 2](2)
[화학식 3](3)
2-시아노페놀 또는 이의 염으로부터 선택되는 반응물 2를, N-메틸-피롤리디논 용매 하에서 반응시키는 단계를 포함하고, Reacting a reactant 2 selected from 2-cyanophenol or a salt thereof in an N-methyl-pyrrolidinone solvent,
상기 식에서, Y는 -C(CO2CH3)=CHOCH3 또는 -CH(CO2CH3)CH(OCH3)2이고, Me는 메틸기이다.
Y is -C (CO 2 CH 3 ) = CHOCH 3 or -CH (CO 2 CH 3 ) CH (OCH 3 ) 2 , and Me is a methyl group.
본 발명의 제조 방법은 고가의 촉매를 사용하지 않으면서도, 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(아족시스트로빈)의 제조 수율 및 생산성을 향상시킬 수 있다. The production method of the present invention can be carried out in the presence of a catalyst such as methyl (E) -2- {2- [6- (2-cyanophenoxy) pyrimidin-4-yloxy] The production yield and productivity of the methoxy acrylate (azoxystrobin) can be improved.
또한, 본 발명의 제조 방법에서 용매로 사용되는 N-메틸-2-피롤리디논은 회수율이 높아 폐기물 배출을 최소화할 수 있어, 친환경적이며, 생산비용을 절감할 수 있다.
In addition, the N-methyl-2-pyrrolidinone used as a solvent in the production method of the present invention has a high recovery rate, minimizes waste discharge, is eco-friendly, and can reduce production costs.
본 발명은, 하기 화학식 1의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다: The present invention relates to a process for the preparation of a compound of formula
[화학식 1][Chemical Formula 1]
상기 방법은,The method comprises:
하기 화학식 2의 화합물, 하기 화학식 3의 화합물, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 반응물 1과, A reactant 1 selected from a compound of the following formula 2, a compound of the following formula 3,
[화학식 2](2)
[화학식 3](3)
2-시아노페놀 또는 이의 염으로부터 선택되는 반응물 2를, N-메틸-피롤리디논 용매 하에서 반응시키는 단계를 포함하고, Reacting a reactant 2 selected from 2-cyanophenol or a salt thereof in an N-methyl-pyrrolidinone solvent,
상기 식에서, Y는 -C(CO2CH3)=CHOCH3 또는 -CH(CO2CH3)CH(OCH3)2이고, Me는 메틸기이다.
Y is -C (CO 2 CH 3 ) = CHOCH 3 or -CH (CO 2 CH 3 ) CH (OCH 3 ) 2 , and Me is a methyl group.
이하, 본 발명의 상기 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 구체적으로 설명한다.
Hereinafter, the method for producing the compound of formula (1) of the present invention will be described in detail.
본 발명의 제조 방법은 상기 화학식 2의 화합물, 상기 화학식 3의 화합물 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 반응물 1과, 2-시아노페놀 또는 이의 염으로부터 선택되는 반응물 2를, N-메틸-피롤리디논 용매 하에서 반응시키는 단계를 포함한다. The preparation method of the present invention comprises reacting a reactant 1 selected from the compound of the formula 2, the compound of the formula 3 or a mixture thereof and the reactant 2 selected from 2-cyanophenol or a salt thereof with N-methyl-pyrrolidinone In a solvent.
상기 반응시키는 단계는, N-메틸-피롤리디논 용매의 존재 하에서 반응물 1 및 2를 혼합함으로써 수행될 수 있다. The step of reacting may be carried out by mixing reactants 1 and 2 in the presence of an N-methyl-pyrrolidinone solvent.
구체적으로, 상기 반응시키는 단계는, Specifically, the step of reacting comprises:
N-메틸-피롤리디논 용매 중의 반응물 1의 교반된 용액에 반응물 2를 첨가하는 방법; A method of adding Reaction 2 to a stirred solution of Reaction 1 in an N-methyl-pyrrolidinone solvent;
N-메틸-피롤리디논 용매 중의 반응물 2의 교반된 용액에 반응물 1을 첨가하는 방법; 및A method of adding Reaction 1 to a stirred solution of Reaction 2 in N-methyl-pyrrolidinone solvent; And
N-메틸-피롤리디논 용매 중의 반응물 1의 교반된 용액 및 N-메틸-피롤리디논 용매 중의 반응물 2의 교반된 용액을 혼합하는 방법 중 어느 하나에 의해 수행될 수 있고, 바람직하게는 N-메틸-피롤리디논 용매 중의 반응물 1의 교반된 용액에 반응물 2를 첨가하는 방법에 의해 수행될 수 있다. Methyl-pyrrolidinone, and a method of mixing a stirred solution of Reaction 1 in a N-methyl-pyrrolidinone solvent and a stirred solution of Reaction 2 in an N-methyl-pyrrolidinone solvent, preferably N- Lt; RTI ID = 0.0 > 1 < / RTI > in a methyl-pyrrolidinone solvent.
본 발명의 제조 방법에서, 상기 반응물 1로서, 상기 화학식 2의 화합물이 사용될 경우, 수득된 반응 생성물인 상기 화학식 1의 화합물은 Y가 -C(CO2CH3)=CHOCH3인 화합물일 수 있다. In the production method of the present invention, when the compound of Formula 2 is used as the reactant 1, the compound of Formula 1, which is the reaction product obtained, may be a compound wherein Y is -C (CO 2 CH 3 ) = CHOCH 3 .
또한, 상기 반응물 1로서, 상기 화학식 3의 화합물이 사용될 경우, 수득된 반응 생성물인 상기 화학식 1의 화합물은 Y가 -C(CO2CH3)=CHOCH3 또는 -CH(CO2CH3)CH(OCH3)2일 수 있다. 이러한 현상이 나타날 수 있는 이유는, 본 발명의 제조 방법의 반응 조건 하에서는 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트 기인 CH(CO2CH3)CH(OCH3)2로부터 메탄올이 제거될 수 있기 때문이다. 그러나, 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트 기인 -CH(CO2CH3)CH(OCH3)2로부터 메틸 (E)-2-(3-메톡시)아크릴레이트 기인 -C(CO2CH3)=CHOCH3로 변환하는 과정이 보통 요구되어 진다. When the compound of Formula 3 is used as the reactant 1, the compound of Formula 1, which is the reaction product obtained, is such that Y is -C (CO 2 CH 3 ) = CHOCH 3 Or -CH (CO 2 CH 3 ) CH (OCH 3 ) 2 . This phenomenon may occur because methanol is removed from CH (CO 2 CH 3 ) CH (OCH 3 ) 2 which is a methyl 2- (3,3-dimethoxy) propanoate group under the reaction conditions of the production method of the present invention It can be. However, methyl 2- (3,3-dimethoxy) propanoate group -CH (CO 2 CH 3) CH (OCH 3) Methyl (E) -2- (3- methoxy) acrylate group from 2 -C (CO 2 CH 3 ) = CHOCH 3 is usually required.
또한, 상기 반응물 1로서, 상기 화학식 2의 화합물 및 상기 화학식 3의 화합물의 혼합물이 사용될 경우, 수득된 반응 생성물인 상기 화학식 1의 화합물은 Y가 -C(CO2CH3)=CHOCH3 또는 -CH(CO2CH3)CH(OCH3)2일 수 있다.When the mixture of the compound of Formula 2 and the compound of Formula 3 is used as the reactant 1, the compound of Formula 1, which is the reaction product obtained, is a compound wherein Y is -C (CO 2 CH 3 ) = CHOCH 3 or - CH (CO 2 CH 3 ) CH (OCH 3 ) 2 .
상기 화학식 2의 화합물 및 상기 화학식 3의 화합물은 국제공개특허 제92/08703호에 기재된 바와 같이, 3-(α-메톡시)메틸렌벤조푸란-2(3H)-온 (벤조푸란-2(3H)-온으로부터 유도됨)과 4,6-디클로로피리미딘의 반응으로부터 제조될 수 있다. 또한, 상기 화학식 2의 화합물은 국제공개특허 제92/08703호 또는 국제공개특허 제98/07707호에 기재된 바와 같이, 상기 화학식 3의 화합물로부터 메탄올을 제거함으로써 (즉, 탈메탄올분해(demethanolysis)에 의함) 제조될 수 있다. The compound of Formula 2 and the compound of Formula 3 can be prepared by reacting 3- (? -Methoxy) methylenebenzofuran-2 (3H) -one (benzofuran-2 (3H ) -One) with 4,6-dichloropyrimidine. The compound of formula 2 may also be prepared by removing methanol from the compound of formula 3 (i. E., By demethanolysis, as described in WO 92/08703 or WO 98/07707) ). ≪ / RTI >
본 발명의 제조 방법에서, 상기 반응물 1이 상기 반응물 2와 반응할 때, 상기 반응물 2는 2-시아노페놀 또는 이의 염으로 존재할 수 있다. 2-시아노페놀의 염은 그 상태로 반응에 참여하거나 또는 중성 페놀과 염기로부터 인 시투(in-situ)로 생성될 수 있다. 상기 2-시아노페놀의 염은 바람직하게는, 2-시아노페놀의 리튬, 세슘, 나트륨, 칼륨, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-논-5-엔 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 염이고, 보다 바람직하게는, 2-시아노페놀의 1,8-디아자비시클로 [5.4.0]운데크-7-엔, 나트륨 또는 칼륨 염이며, 더욱 바람직하게는, 2-시아노페놀의 나트륨 또는 칼륨 염이고, 가장 바람직하게는 칼륨 2-시아노페녹사이드 또는 나트륨 2-시아노페녹사이드이다.In the production process of the present invention, when Reactant 1 reacts with Reactant 2, Reactant 2 may be present as 2-cyanophenol or a salt thereof. Salts of 2-cyanophenol may be formed in situ from the reaction or in the reaction as such. The salt of 2-cyanophenol is preferably selected from the group consisting of lithium, cesium, sodium, potassium, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene salt, more preferably 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, sodium or potassium salt of 2-cyanophenol More preferably a sodium or potassium salt of 2-cyanophenol, and most preferably potassium 2-cyanophenoxide or sodium 2-cyanophenoxide.
본 발명의 제조 방법에서는, 종래 기술에서 희석제로 사용되던, 메틸 이소부틸 케톤, 시클로헥사논, 이소프로필 아세테이트, N,N-디이소프로필에틸아민(후니그 염기), 톨루엔, 또는 N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 대신, N-메틸-피롤리디논 용매 하에서 반응물 1 및 2의 반응을 수행할 수 있다. In the production method of the present invention, a solvent such as methyl isobutyl ketone, cyclohexanone, isopropyl acetate, N, N-diisopropylethylamine (Fenigue base), toluene, or N, N- Instead of a solvent such as dimethylformamide, the reaction of reactants 1 and 2 can be carried out in a solvent of N-methyl-pyrrolidinone.
본 발명의 제조 방법에서, 용매로서 N-메틸-피롤리디논을 사용할 경우, 고가의 촉매를 사용하지 않고도, 촉매를 사용한 경우와 동등한 수준의 제조 수율을 달성할 수 있다. 이는, 본 발명의 제조 방법에서 N-메틸-피롤리디논이 고리형 아미드인 락탐 계열로써, 상기 반응물 1의 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2의 화합물의 염소(-Cl) 위치의 활성화 에너지를 낮추어 주는 역할을 수행하여, 반응물 2인 2-시아노페놀 또는 이의 염이 상기 염소의 위치에서 쉽게 치환될 수 있도록 하기 때문이다. 이로써, N-메틸-피롤리디논이 본 발명의 제조 방법에서 반응의 용매로서의 역할 뿐만 아니라, 촉매로서의 역할까지 동시에 수행할 수 있다.In the production method of the present invention, when N-methyl-pyrrolidinone is used as a solvent, a production yield equivalent to that in the case of using a catalyst can be achieved without using an expensive catalyst. This is because, in the production method of the present invention, the N-methyl-pyrrolidinone is a lactam-based lactam, which is a cyclic amide, , So that the reactant 2, 2-cyanophenol or its salt can be easily substituted at the position of the chlorine. Thus, N-methyl-pyrrolidinone can be used not only as a solvent for a reaction but also as a catalyst in the production process of the present invention.
또한, 본 발명의 제조 방법에서 용매로서 사용되는 N-메틸-피롤리디논은 회수율이 높아 폐기물 배출을 최소화할 수 있어, 친환경적이며, 상기 화학식 1의 화합물의 제조 비용을 절감할 수 있다. In addition, the N-methyl-pyrrolidinone used as a solvent in the production method of the present invention is highly environmentally friendly because it has a high recovery rate and minimizes waste discharge, and can reduce the manufacturing cost of the compound of Formula 1.
본 발명의 제조 방법에서, 상기 반응물 1 및 2의 반응은 바람직하게는, 상기 반응물 2의 화합물 1 몰당 염기 0.8 몰 이상의 존재 하에서 수행될 수 있다. 염기의 양이 상기 범위를 벗어날 경우에는, 본 발명의 제조 방법에서의 반응이 진행되지 않을 수 있다. In the production process of the present invention, the reaction of Reactants 1 and 2 can be preferably carried out in the presence of 0.8 mole or more of base per mole of compound of Reactant 2. [ When the amount of the base is out of the above range, the reaction in the production method of the present invention may not proceed.
상기 염기는 통상적인 모든 무기 염기 및 유기 염기이다. 이러한 염기는, 예를 들면, 알칼리 토금속의 히드록사이드(hydroxide), 아세테이트(acetate), 카보네이트(carbonate), 바이카보네이트(bicarbonate) 및 히드라이드(hydride); 알칼리 금속의 히드록사이드, 아세테이트, 카보네이트, 바이카보네이트 및 히드라이드; 및 3차 아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이고, 바람직하게는 알칼리 토금속 카보네이트, 알칼리 금속 카보네이트 및 3차 아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이며, 보다 바람직하게는, 칼륨 카보네이트, 나트륨 카보네이트 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. The bases are all conventional inorganic and organic bases. Such bases include, for example, hydroxides, acetates, carbonates, bicarbonates and hydrides of alkaline earth metals; Hydroxides, acetates, carbonates, bicarbonates and hydrides of alkali metals; And tertiary amines, preferably at least one selected from the group consisting of alkaline earth metal carbonates, alkali metal carbonates and tertiary amines, more preferably at least one selected from the group consisting of potassium carbonate, sodium carbonate and 1 , 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene.
본 발명의 제조 방법에서, 상기 반응물 1 및 2의 반응을 수행할 때, 반응 온도는 비교적 넓은 범위 내에서 변경시킬 수 있다. 상기 반응은 반응 온도가 낮을수록 더 천천히 진행되는 경향이 있을 수 있다. 일반적으로, 상기 반응은 0℃ 내지 130℃의 온도, 바람직하게는, 45℃ 내지 110℃의 온도, 보다 바람직하게는 60℃ 내지 100℃의 온도에서 수행될 수 있다.In the production process of the present invention, when carrying out the reaction of Reactants 1 and 2, the reaction temperature can be changed within a relatively wide range. The reaction may tend to proceed more slowly as the reaction temperature is lower. In general, the reaction may be carried out at a temperature of 0 ° C to 130 ° C, preferably at a temperature of 45 ° C to 110 ° C, more preferably at a temperature of 60 ° C to 100 ° C.
본 발명의 제조 방법에서, 상기 반응물 1 및 2의 반응은 용매, 염기 및 반응 온도에 의존하는 임의의 적절한 압력 하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 필요에 따라, 대기압 또는 진공 하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 바람직하게는, 0.01 내지 10 bar의 압력, 보다 바람직하게는 0.5 내지 5 bar의 압력 및 더욱 바람직하게는 0.8 내지 2 bar의 압력, 예를 들면, 주변 압력(ambient pressure)에서 수행될 수 있다. In the production process of the present invention, the reaction of Reactants 1 and 2 can be carried out under any suitable pressure depending on the solvent, the base and the reaction temperature. The reaction may be carried out, if necessary, at atmospheric pressure or under vacuum. The reaction is preferably carried out at a pressure of from 0.01 to 10 bar, more preferably from 0.5 to 5 bar and more preferably from 0.8 to 2 bar, for example at ambient pressure have.
본 발명의 제조 방법에서, 상기 반응은 반응물 1의 화합물 1 몰당 반응물 2의 화합물 0.4 몰 내지 4 몰, 바람직하게는 0.95 몰 내지 1.5 몰, 보다 바람직하게는 1 몰 내지 1.2 몰이 사용될 수 있다. 상기 반응물 2의 함량이 상기 범위를 벗어날 경우, 반응이 완결되지 않을 수 있다. In the production process of the present invention, the above reaction may be carried out in an amount of from 0.4 mol to 4 mol, preferably from 0.95 mol to 1.5 mol, more preferably from 1 mol to 1.2 mol, of the compound of Reactant 2 per 1 mol of the compound of Reactant 1. When the content of the reactant 2 is out of the above range, the reaction may not be completed.
또한, 본 발명의 제조 방법에서, 상기 반응은 반응물 1의 화합물 1 g당 N-메틸-피롤리디논 용매 1 g 내지 10 g, 바람직하게는 3 g 내지 10 g, 보다 바람직하게는 5 g 내지 7 g이 사용될 수 있다. 상기 용매의 함량이 상기 범위를 벗어날 경우, 반응물 1 및 2 간의 반응 속도가 느려질 수 있다.
Further, in the production process of the present invention, the above reaction is carried out in an amount of 1 g to 10 g, preferably 3 g to 10 g, more preferably 5 g to 7 g per 1 g of the compound of Reactant 1 g can be used. When the content of the solvent is out of the above range, the reaction rate between the reactants 1 and 2 may be slowed down.
[[ 실시예Example ]]
하기 실시예에서는 본 발명에 따른 실시예 및 본 발명에 따르지 않는 비교예를 통해 본 발명을 보다 상세히 설명하나, 본 발명의 범위가 하기의 실시예에 의해 제한되지 않는다.
In the following Examples, the present invention will be described in more detail with reference to Examples according to the present invention and Comparative Examples not based on the present invention, but the scope of the present invention is not limited by the following Examples.
하기 실시예에서 NMP는 “N-메틸-2-피롤리디논”을, DMF는 “디메틸포름아미드”를 의미한다.
In the following examples, NMP means "N-methyl-2-pyrrolidinone" and DMF means "dimethylformamide".
가. 촉매 및 용매에 따른 제조 수율 end. Production yield by catalyst and solvent
실시예Example 1 One
실온(15℃~30℃)에서, NMP (144g, 1.453 몰)에 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트 (36g, 0.112 몰)를 첨가하고, 10 분 동안 교반한 후, 칼륨 카보네이트 (17g, 0.124 몰) 및 2-시아노페놀 (14.7 g, 0.124 몰)을 첨가하였다. 그 후, 얻은 혼합물을 80℃가 될 때까지 가열하면서 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 80℃에서 각각 2 시간, 5 시간 및 10 시간 동안 유지하면서, 전체 시간에 걸쳐 액체 크로마토그래피를 통해 반응을 관찰하였다. 반응 종료 후, 감압 증류로 NMP를 증류 회수하였다. 그 후, 톨루엔 (108g)과 물 (108g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 정치시킨 후, 수용액 층을 분리하였다. 톨루엔 층은 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(이론값의 99.4%)를 포함하였다. To a solution of methyl (E) -2- {2- [6-chloropyrimidin-4-yloxy] phenyl} -3-methoxyacrylate (144 g, 1.453 mol) in NMP 36g, 0.112 moles) was added and stirred for 10 minutes, followed by the addition of potassium carbonate (17 g, 0.124 mol) and 2-cyanophenol (14.7 g, 0.124 mol). Thereafter, the resulting mixture was stirred while heating to 80 캜. Thereafter, the reaction was observed by liquid chromatography over the entire time while maintaining the mixture at 80 DEG C for 2 hours, 5 hours and 10 hours, respectively. After completion of the reaction, NMP was distilled and collected by reduced pressure distillation. Then, toluene (108 g) and water (108 g) were added, the resulting mixture was allowed to stand, and then the aqueous solution layer was separated. The toluene layer contained methyl (E) -2- {2- [6- (2-cyanophenoxy) pyrimidin-4- yloxy] phenyl} -3-methoxyacrylate Respectively.
1H NMR (CDCl3): [δ8.4 (1H,s); 7.6-7.8 (2H,m); 7.5 (1H,s); 7.2-7.5(6H,m); 6.4(1H,s); 3.6(3H,s); 3.6 (3H,s) ppm], mp: 119℃
1 H NMR (CDCl 3): 隆 8.4 (1H, s); 7.6-7.8 (2H, m); 7.5 (1H, s); 7.2-7.5 (6 H, m); 6.4 (1H, s); 3.6 (3H, s); 3.6 (3H, s) ppm], mp: 119 [deg.] C
참고예Reference example 1 내지 7 1 to 7
참고예 1 내지 7에서는 촉매(0.0112몰)로서, 각각 LiI, NaI, KI, PMDETA(N,N,N',N'',N''-펜타메틸디에틸렌트리아민), PMDETA+LiI, PMDETA+NaI 및 PMDETA+KI를 첨가한 점을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법을 수행하여 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트를 수득하였다.
In Reference Examples 1 to 7, LiI, NaI, KI, PMDETA (N, N, N ', N ", N" -pentamethyldiethylenetriamine), PMDETA + LiI, PMDETA (E) -2- {2- [6- (2-cyanophenoxy) pyrimidin-4-ylmethyl) -4- Yloxy] phenyl} -3-methoxyacrylate.
비교예Comparative Example 1 내지 8 1 to 8
비교예 1 내지 8에서는, 용매로서 NMP (144g, 1.453 몰) 대신 DMF (144g, 1.970 몰)를 사용한 점 및 촉매(0.0112몰)로서, 각각 미첨가 또는 LiI, NaI, KI, PMDETA, PMDETA+LiI, PMDETA+NaI 및 PMDETA+KI를 첨가한 점을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법을 수행하여 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트를 수득하였다.In Comparative Examples 1 to 8, DMF (144 g, 1.970 mol) was used instead of NMP (144 g, 1.453 mol) as a solvent and LiI, NaI, KI, PMDETA, PMDETA + LiI (E) -2- {2- [6- (2-cyanophenoxy) pyrimidin-1-yl] -ethanone was prepared by the same procedure as in Example 1, except that PMDETA + NaI and PMDETA + 4-yloxy] phenyl} -3-methoxyacrylate.
상기 실시예 1, 참고예 1 내지 7 및 비교예 1 내지 8의 실험 내용을 하기 표 1에 정리하였다.
The experimental contents of Example 1, Reference Examples 1 to 7 and Comparative Examples 1 to 8 are summarized in Table 1 below.
NMP
NMP
K2CO3
K 2 CO 3
DMF
DMF
상기 실시예 1, 참고예 1 내지 7 및 비교예 1 내지 8의 실험 결과 (생성물에서 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트 (화학식 2의 화합물)와 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트 (화학식 1의 화합물)의 면적 % 수준으로 기록된 결과)를 반응 유지 시간에 따라 하기 표 2에 정리하였다.
(E) -2- {2- [6-chloropyrimidin-4-yloxy] phenyl} -3-methoxybenzoic acid as a result of the experiment of Example 1, Reference Examples 1 to 7 and Comparative Examples 1 to 8 (E) -2- {2- [6- (2-cyanophenoxy) pyrimidin-4-yloxy] phenyl} -3-methoxyacrylate 1) is summarized in Table 2 according to the reaction holding time.
참고예
Reference example
비교예
Comparative Example
생성물: 반응 후에 생성되는 화학식 1의 화합물
*: 반응이 종료된 후, 잔여물이 실질적으로 0.5% 이하인 상태
**: 반응이 종료된 후, 생성물이 실질적으로 99.5% 이상인 상태 Residue: Compound (2) remaining after reaction
Product: Compound of formula (1) produced after reaction
*: After the reaction is terminated, the residue is substantially no more than 0.5%
**: After the reaction is terminated, the product is substantially 99.5%
상기 표 2로부터 알 수 있는 바와 같이, 용매로서 NMP를 사용하면서 촉매를 사용하지 않은 실시예 1의 경우, 아무런 촉매의 사용 없이도, 80℃에서 5 시간 동안 반응시킬 경우, 99.4%의 제조 수율을 나타내었으며, 이는 촉매를 사용한 참고예 1 내지 7과 동등한 수준이었다.As can be seen from the above Table 2, in the case of Example 1 in which NMP was used as a solvent and the catalyst was not used, when the reaction was carried out at 80 ° C for 5 hours without using any catalyst, the yield was 99.4% , Which was equivalent to that of Reference Examples 1 to 7 using the catalyst.
반면, 용매로서 DMF를 사용하면서 촉매를 사용하지 않은 비교예 1의 경우, 80℃에서 5 시간 동안 반응시킬 경우, 19.2 %의 매우 낮은 제조 수율을 나타내었으며, 80℃에서 10 시간 동안 반응시키더라도, 34.8%의 저조한 제조 수율을 나타내었다. On the other hand, in the case of Comparative Example 1 in which DMF was used as a solvent and the catalyst was not used, the yield was as low as 19.2% when reacted at 80 ° C for 5 hours. Even if the reaction was carried out at 80 ° C for 10 hours, 34.8%, respectively.
또한, 용매로서 DMF를 사용하면서 촉매를 사용한 비교예 2 내지 8의 경우에도, 80℃에서 5 시간 동안 반응시킬 경우, 최대 61.2% 정도의 제조 수율을 나타내었고, 80℃에서 10 시간 동안 반응시켜도 최대 95.3 %의 제조 수율을 나타내었다. Also, in the case of Comparative Examples 2 to 8 using DMF as a solvent and a catalyst, when the reaction was carried out at 80 DEG C for 5 hours, the yield was as high as 61.2% at maximum, and even when the reaction was carried out at 80 DEG C for 10 hours, And a yield of 95.3% was obtained.
이로부터, 본 발명의 제조 방법은 용매로서 NMP를 사용함으로써, 촉매를 사용하지 않고도 촉매를 사용하는 경우와 동일 내지 유사한 수준의 제조 수율을 달성할 수 있으며, 이는 용매로서 DMF를 사용하는 경우와 비교하여 현저히 높은 수준임을 확인할 수 있다.
From this, it can be seen that by using NMP as a solvent, the production process of the present invention can achieve the same or similar level of production yield as in the case of using a catalyst without using a catalyst, which is comparable to the case of using DMF as a solvent And it can be confirmed that it is a remarkably high level.
나. 염기에 따른 제조 수율 I. Production yield according to base
실시예Example 2 2
실시예 2에서는 염기로서, 칼륨 카보네이트 (17g, 0.124 몰) 대신 나트륨 카보네이트 (13g, 0.124 몰)을 사용한 점 및 반응물의 혼합물을 80℃에서 5 시간 동안 유지한 점을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법을 수행하여, 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(이론값의 98.3%)를 수득하였다.Example 2 was repeated except that sodium carbonate (13 g, 0.124 mol) was used instead of potassium carbonate (17 g, 0.124 mol) as the base in Example 2 and the mixture of reactants was maintained at 80 캜 for 5 hours. (E) -2- {2- [6- (2-cyanophenoxy) pyrimidin-4-yloxy] phenyl} -3- methoxyacrylate (98.3% ).
1H NMR (CDCl3): [δ8.4 (1H,s); 7.6-7.8 (2H,m); 7.5 (1H,s); 7.2-7.5(6H,m); 6.4(1H,s); 3.6(3H,s); 3.6 (3H,s) ppm], mp: 119℃
1 H NMR (CDCl 3 ): 隆 8.4 (1H, s); 7.6-7.8 (2H, m); 7.5 (1H, s); 7.2-7.5 (6 H, m); 6.4 (1H, s); 3.6 (3H, s); 3.6 (3H, s) ppm], mp: 119 [deg.] C
실시예Example 3 3
실시예 3에서는 염기로서, 칼륨 카보네이트 (17g, 0.124 몰) 대신 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (18.6g, 0.124 몰)을 사용한 점 및 반응물의 혼합물을 80℃에서 5 시간 동안 유지한 점을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법을 수행하여, 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(이론값의 90.3%)를 수득하였다.In Example 3, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (18.6 g, 0.124 mol) was used as a base instead of potassium carbonate (17 g, 0.124 mol) (E) -2- {2- [6- (2-cyanophenoxy) pyrimidin-4-yloxy) -2-methylthiophene was obtained in the same manner as in Example 1, Yl] phenyl} -3-methoxyacrylate (90.3% of theory).
1H NMR (CDCl3): [δ8.4 (1H,s); 7.6-7.8 (2H,m); 7.5 (1H,s); 7.2-7.5(6H,m); 6.4(1H,s); 3.6(3H,s); 3.6 (3H,s) ppm], mp: 119℃
1 H NMR (CDCl 3 ): 隆 8.4 (1H, s); 7.6-7.8 (2H, m); 7.5 (1H, s); 7.2-7.5 (6 H, m); 6.4 (1H, s); 3.6 (3H, s); 3.6 (3H, s) ppm], mp: 119 [deg.] C
Claims (9)
[화학식 1]
상기 방법은,
하기 화학식 2의 화합물, 하기 화학식 3의 화합물 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 반응물 1과,
[화학식 2]
[화학식 3]
2-시아노페놀 또는 이의 염으로부터 선택되는 반응물 2를, N-메틸-피롤리디논 용매 하에서 반응시키는 단계를 포함하고,
반응물 1의 화합물 1 g당 N-메틸-피롤리디논 용매 4 g 내지 10 g이 사용되며, 상기 식에서, Y는 -C(CO2CH3)=CHOCH3 또는 -CH(CO2CH3)CH(OCH3)2이고, Me는 메틸기이다. A process for preparing a compound of formula (1)
[Chemical Formula 1]
The method comprises:
A reactant 1 selected from a compound of the formula 2, a compound of the formula 3 or mixtures thereof,
(2)
(3)
Reacting a reactant 2 selected from 2-cyanophenol or a salt thereof in an N-methyl-pyrrolidinone solvent,
4 g to 10 g of N-methyl-pyrrolidinone solvent is used per 1 g of the compound of Reaction 1, wherein Y is -C (CO 2 CH 3 ) = CHOCH 3 or -CH (CO 2 CH 3 ) CH (OCH 3) 2 and, Me is a methyl group.
2-시아노페놀의 염이 칼륨 2-시아노페녹사이드 또는 나트륨 2-시아노페녹사이드인 제조 방법.The method according to claim 1,
Wherein the salt of 2-cyanophenol is potassium 2-cyanophenoxide or sodium 2-cyanophenoxide.
반응이 염기의 존재 하에서 수행되는 제조 방법. 3. The method according to claim 1 or 2,
Wherein the reaction is carried out in the presence of a base.
염기가 알칼리 토금속의 히드록사이드(hydroxide), 아세테이트(acetate), 카보네이트(carbonate), 바이카보네이트(bicarbonate) 및 히드라이드(hydride); 알칼리 금속의 히드록사이드, 아세테이트, 카보네이트, 바이카보네이트 및 히드라이드; 및 3차 아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 제조 방법. The method of claim 3,
Hydroxide, acetate, carbonate, bicarbonate and hydride of an alkaline earth metal as the base; Hydroxides, acetates, carbonates, bicarbonates and hydrides of alkali metals; And tertiary amines.
염기가 알칼리 토금속 카보네이트, 알칼리 금속 카보네이트 및 3차 아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 제조 방법. 5. The method of claim 4,
Wherein the base is at least one selected from the group consisting of alkaline earth metal carbonates, alkali metal carbonates and tertiary amines.
염기가 포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 제조 방법.6. The method of claim 5,
Wherein the base is at least one selected from the group consisting of potassium carbonate, sodium carbonate and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene.
반응이 0℃ 내지 130℃에서 수행되는 제조 방법.3. The method according to claim 1 or 2,
RTI ID = 0.0 > 0 C < / RTI >
반응이 60℃ 내지 100℃에서 수행되는 제조 방법.9. The method of claim 8,
Wherein the reaction is carried out at 60 ° C to 100 ° C.
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