KR101419066B1

KR101419066B1 - 신규 인돌리진 유도체, 그의 제조 방법 및 그것을 포함하는치료 조성물

Info

Publication number: KR101419066B1
Application number: KR1020087012214A
Authority: KR
Inventors: 빠뜨리끄 고띠에르; 다비드 마르시오니; 알랭 로꽁; 베르나르 또네르; 장 와뇽
Original assignee: 사노피
Priority date: 2005-11-23
Filing date: 2006-11-21
Publication date: 2014-07-11
Also published as: US20080287485A1; JP2009516725A; IL190861A0; CA2629738C; ES2338922T3; CR9927A; DK1957490T3; BRPI0618975A2; CN101312973A; NO20082589L; UY29965A1; HK1126198A1; JP5372514B2; EA014158B1; MA30055B1; ZA200803565B; AR058208A1; HRP20100158T1; SI1957490T1; DOP2006000254A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 인돌리진 유도체 및 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.

<화학식 I>

식 중, X는 -(CH₂)_n- (여기서, n은 1 내지 6의 정수임) 또는 화학식 CH₂-Z-(CH₂)₂-의 기 {여기서, Z는 O(CH₂)_m- (여기서, m은 0 내지 3의 정수임)을 나타냄}를 나타내고, R₁은 선형, 분지형 또는 환형 C₁-C₈ 알킬 라디칼을 나타내고, Am은 NR₃R₄기 {여기서, R₃ 및 R₄는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소 원자, 선형, 분지형 또는 환형 C₁-C₆ 알킬 라디칼, 또는 C₃-C₆ 시클로알킬 라디칼로 치환되는 C₁-C₃ 라디칼, 또는 (CH₂)_l-O-B (여기서, B는 수소 원자 또는 (CH₂)_k 알킬 라디칼을 나타내고, l 및 k는 l≥2 및 l+k = 6인 정수임)를 나타내거나, R₃ 및 R₄는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 선형, 분지형 또는 환형 C₁-C₆ 알킬 라디칼 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 가질 수 있는 4 내지 6원 헤테로환을 형성함}를 나타내고, R₂는 수소 원자, 또는 선형, 분지형 또는 환형 C₁-C₆ 알킬 라디칼을 나타낸다.

인돌리진 유도체, 심혈관계 질환, 부정맥, 항부정맥 성질

Description

신규 인돌리진 유도체, 그의 제조 방법 및 그것을 포함하는 치료 조성물 {NOVEL INDOLIZINE DERIVATIVES, METHOD FOR PREPARING SAME AND THERAPEUTIC COMPOSITIONS COMPRISING SAME}

본 발명은 신규 인돌리진 유도체, 그들의 제조 방법 및 그들을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

프랑스 특허 FR-A-2 341 578 및 유럽 특허 EP-A-0 471 609에는 현저한 약리학적 성질, 특히 항부정맥 성질을 갖는 인돌리진 유도체가 기재되어 있는데, 이는 이들 유도체가 심실 및 심방 율동 문제를 억제하거나 저지할 수 있는 것으로 나타나 있기 때문이다. 기재된 화합물의 대부분은 그들의 항부정맥 성질에 더하여, 본-윌리엄스 (Vaughan-Williams) 분류체계의 항목 1, 2, 3 및 4에서의 전기생리학적 성질을 갖는데, 이는 그들의 서맥, 항고혈압, 및 α 및 β 비경쟁 항아드레날린 성질을 가리킨다. 이러한 성질은 해당 화합물을 심혈관계의 특정한 병리학적 증후군의 치료, 특히 협심증, 고혈압, 또는 심실 또는 상심실 부정맥의 치료에 매우 유용하도록 한다. 이와 유사하게, 이러한 화합물은 심부전, 심부전에 의해 합병되거나 그렇지 않은 심근경색을 치료하거나, 경색 후 사망을 예방하기 위해 사용된다.

그러나, 이러한 화합물은 물에, 특히 pH ≥ 4, 그 중에서도 생리학적 pH의 물에 불용성이거나 단지 약하게만 가용성인 단점을 갖는다.

경구 및 정맥 내 투여되는 심방 및 심실 항부정맥제인 아미오다론 (amiodarone)은 물에 불용성인 분자이기 때문에, 주사용액은 폴리소르베이트 80 및 벤질 알코올과 같은 용매를 함유한다. 이러한 용매는 환자에게 저혈압 및 음성 변력 효과를 유도한다. 주사용액은 또한 국소 정맥 과민을 야기하는데, 이는 전문적인 병원 환경에서의 중앙 주사 처치를 권함으로써 예방된다.

벤조푸란의 유도체인 드로네다론 (dronedarone)은 아미오다론과 달리 그의 화학적 구조 내에 요오드를 함유하지는 않지만, 이것 또한 경구 및 정맥 내 투여되는 심방 및 심실 항부정맥제이다. 이것의 낮은 용해도 (수중 용해도 S = pH 3에서 0.247 mg/ml)는 이것을 주사가능한 물질의 형태로 제조 및 저장할 수 있는 가능성을 제한한다.

상기 낮은 용해도는 이들을 주사가능한 물질의 형태로 제조 및 저장할 수 있는 가능성을 실질적으로 제한한다.

본 발명과 관련하여, 이제 그들의 약리학적 성질, 특히 그들의 항부정맥 성질을 유지하거나 심지어 향상시키기도 하면서 양호한 수중 용해도를 갖는 신규 인돌리진 유도체가 발견되었다. 그들의 양호한 수중 용해도 (특히 pH ≥ 4에서)는 주사가능한 제약상 형태가 제조되도록 한다.

본 발명의 화합물은 생리학적 용액 (0.9％ 염화나트륨) 또는 글루코오스 함유 용액 중에서 정맥 내 투여될 수 있는, 물에 가용성이고, 아미오다론의 전기생리학적, 혈역학적 및 항부정맥 성질을 갖는 분자이다.

또한, 이들 신규 화합물은 양호한 대사 안정성도 나타낸다.

따라서, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 아미노알킬벤조일쇄를 포함하는 인돌리진 유도체를 제안한다.

따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 인돌리진 유도체 및 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.

식 중, X는 -(CH₂)_n- 라디칼 (여기서, n은 1 내지 6의 정수임) 또는 화학식 CH₂-Z-(CH₂)₂-의 기 {여기서, Z는 O(CH₂)_m-기 (여기서, m은 0 내지 3의 정수임)를 나타냄}를 나타내고; R₁은 선형, 분지형 또는 환형 C₁-C₈ 알킬 라디칼을 나타내고; Am은 NR₃R₄기 {여기서, R₃ 및 R₄는 동일하거나 상이하고 서로 독립적으로

- 수소 원자;

- 선형, 분지형 또는 환형 C₁-C₆ 알킬 라디칼, 또는 C₃-C₆ 시클로알킬 라디칼로 치환되는 C₁-C₃ 라디칼; 또는

- (CH₂)_l-O-B 라디칼 (여기서, B는 수소 원자 또는 (CH₂)_k 알킬 라디칼을 나 타내고, l 및 k는 l≥2 및 l+k = 6인 정수임)

을 나타내거나, R₃ 및 R₄는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 4 내지 6개의 고리원자를 함유하고, 선형, 분지형 또는 환형 C₁-C₆ 알킬 라디칼로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 갖는 헤테로환을 형성함}를 나타내고;

R₂는 수소 원자, 또는 선형, 분지형 또는 환형 C₁-C₆ 알킬 라디칼을 나타낸다.

제1 변형으로, 본 발명은 X가 -(CH₂)_n- 라디칼 (여기서, n은 1 내지 6의 정수임)을 나타내는, 앞서 정의한 바와 같은 인돌리진 유도체에 관한 것이다.

제2 변형으로, 본 발명은 X가 화학식 CH₂-Z-(CH₂)₂-의 기 {여기서, Z는 O(CH₂)_m-기 (여기서, m은 0 내지 3의 정수임)를 나타냄}를 나타내는, 앞서 정의한 바와 같은 인돌리진 유도체에 관한 것이다.

보다 구체적으로, 본 발명은 X가 (CH₂)_n- 라디칼 (여기서, n은 3 내지 4의 정수임)을 나타내는 것을 특징으로 하는, 앞서 정의한 바와 같은 인돌리진 유도체에 관한 것이다.

보다 구체적으로, 본 발명의 인돌리진 유도체는 R₁이 C₁-C₄ 알킬 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 한다.

보다 구체적으로, 본 발명의 인돌리진 유도체는 R₃ 및 R₄가 서로 독립적으로 선형 C₁-C₄ 알킬 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 한다.

특히, 본 발명의 인돌리진 유도체는 R₃ 및 R₄가 함께, 하나 이상의 메틸 라디칼을 임의로 갖는 피페리디닐 또는 피페라지닐기를 형성하는 것을 특징으로 한다.

특히, 본 발명의 인돌리진 유도체는 R₂가 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 한다.

화학식 I의 화합물은 염기의 형태, 또는 산 또는 염기, 특히 제약상 허용가능한 산 또는 염기로 염화된 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가 염은 본 발명의 일부를 형성한다.

이들 염은 제약상 허용가능한 산으로 유리하게 제조되지만, 예를 들면 화학식 I의 화합물의 정제 또는 단리에 사용되는 다른 산의 염도 본 발명의 일부를 형성한다.

화학식 I의 화합물은 또한 수화물 또는 용매화물의 형태, 즉 하나 이상의 물 분자 또는 용매와 조합 또는 회합된 형태로 존재할 수 있다. 이러한 수화물 및 용매화물도 본 발명의 일부를 형성한다.

본 발명은 또한 유기 또는 무기산으로부터 형성되는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.

언급할 수 있는 상기 유형의 유기 염의 예는 말로네이트, 도데카노에이트, 옥살레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 메탄술포네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 파모에이트, 숙시네이트, 헥사메이트, 비스-메틸렌살리실레이트, 에탄디술포네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 타르트레이트, 살리실레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 락테이트, 말레이트, 신나메이트, 만델레이트, 시트라코네이트, 아스파테이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 이타코네이트, 글리콜레이트, p-아미노벤조에이트, 글루타메이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 테오필린 아세테이트, 뿐만 아니라 아미노산으로부터 형성되는 염, 예컨대 리신 또는 히드티딘 염이다.

언급할 수 있는 상기 유형의 무기 염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 술파메이트, 포스페이트 및 니트레이트이다.

보다 구체적으로, 본 발명은 제약상 허용가능한 염이 옥살레이트 및 히드로클로라이드로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 앞서 정의한 바와 같은 인돌리진 유도체에 관한 것이다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 아민 H-Am과 하기 화학식 II로 표시되는 화합물의 반응을 포함하는, 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.

식 중, Y는 할로겐 원자를 나타내고, 다른 치환기는 앞서 정의한 바와 같다.

본 발명은 또한 앞서 정의한 바와 같은 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 포함하고, 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물과 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물의 반응을 포함하는 방법에 관한 것이다.

따라서, 본 발명에 따르면, X가 앞서 정의한 바와 같은 -(CH₂)_n- 라디칼을 나타내는 화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조된다.

식 중, Y는 할로겐, 예를 들면 Cl 또는 Br을 나타내고, n 및 R₁, R₂, Am기는 앞서 주어진 바와 동일한 의미를 갖는다.

화학식 III의 화합물의 제조에 대해서는 미국 특허 US-A-6 949 583을 참조할 수 있다.

화학식 IV의 화합물을 제조하기 위해서는, 간행물 [EUR J. MED. CHEM-CHEMICAL THERAPEUTICA, NOV.-DEC. 1975-10, N°6, pp 579 내지 584] 및 라바즈 (LABAZ)의 특허 US-A-4 103 012를 참조할 수 있다.

이와 유사하게, 화학식 H-Am의 2차 아민과 화학식 II의 염소화 유도체를 축합함으로써 화학식 I의 인돌리진 유도체를 제조하기 위해서, 및 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 유도체를 반응시킴으로써 화학식 II의 화합물을 제조하기 위해서는, 문헌 US-A-4 103 012를 참조해야 한다.

본 발명에 따라, X가 화학식 CH₂-Z-(CH₂)₂-의 기 (여기서, Z는 앞서 정의한 바와 같은 O(CH₂)_m-기를 나타냄)를 나타내는 경우의 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해서는, US-A-6 949 583 및 문헌 [Monatsh Chem: 129;3; 1998; 309-318] 및 하기 반응식을 참조해야 한다.

식 중, R₁, R₂, Am기는 앞서 주어진 바와 동일한 의미를 갖는다.

본 발명은 또한 활성 요소로서 앞서 정의한 바와 같은 하나 이상의 화학식 I의 인돌리진 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염을, 제약상 허용가능한 비히클 또는 적당한 부형제와 함께 함유하는 것을 특징으로 하는 제약 또는 수의용 조성물에 관한 것이다.

예로서, 본 발명의 제약 조성물은 경구, 설하, 피하, 근육 내, 정맥 내, 경피 또는 직장 투여용으로 제제화될 수 있다. 바람직하게는, 상기 조성물은 본 발명의 유도체의 양호한 용해도 특징을 이용하여 주사가능한 형태로 존재한다.

투여 단위와 관련하여 상기 조성물은, 예를 들면 경구 투여용의 정제, 당의정, 캡슐제, 환제, 산제, 현탁제, 시럽 또는 과립, 직장 투여용의 좌제, 또는 비경구 투여용의 용액제 또는 현탁제의 형상을 취할 수 있다.

본 발명의 제약 조성물은, 예를 들면, 투여 단위당 중량 기준으로, 경구 투여용은 활성 성분 50 내지 500 mg, 직장 투여용은 활성 성분 50 내지 200 mg, 그리고 비경구 투여용은 활성 성분 50 내지 150 mg을 포함할 수 있다.

선택되는 투여 경로에 따라서, 본 발명의 제약 또는 수의용 조성물은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이 화합물의 제약상 허용가능한 염을, 예를 들면 락토오스, 전분, 탈크, 스테아르산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 알긴산, 교질 실리카, 증류수, 벤질 알코올 또는 감미제와 같은 물질로부터 선택되는 하나 이상의 성분으로 구성될 수 있는 적절한 부형제와 회합함으로써 제조된다.

상기 조성물이 정제 형태인 경우, 이들은 연장되거나 지연된 작용을 갖고 소정량의 활성 요소를 연속적으로 방출하도록 처리될 수 있다.

본 발명은 또한 약물로 사용하기 위한, 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 인돌리진 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 따라서 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 인돌리진 유도체를 포함하는 약물에 관한 것이다.

앞서 정의한 바와 같은 본 발명의 화학식 I의 인돌리진 유도체는 심혈관계의 병리학적 증후군의 치료를 위한 약물을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 보다 구체적으로, 앞서 정의한 바와 같은 본 발명의 화학식 I의 인돌리진 유도체는 협심증, 고혈압, 심실 부정맥, 상심실 부정맥, 특히 심방 세동, 심부전, 심부전에 의해 합병될 수 있거나 그렇지 않을 수 있는 심근경색의 치료, 또는 경색 후 사망의 예방을 위한 약물을 제조하기 위해 사용될 수 있다.

심혈관계와 관련하여 본 발명 화합물의 성질을 측정하기 위해 수행된 약리학적 시험의 결과를 이하에 기록하였다.

I. 심실 부정맥

이 시험은 이전에 허혈된 관상 동맥의 재관류에 의해 야기되는 부정맥에 대 한 본 발명의 화합물의 예방 능력을 측정하는 것을 목적으로 한다. 이 목적을 위해, 본 발명자들은 문헌 [Circ. Res. 1984, 55: 545-548]에서 매닝 에이. 에스. (MANNING A. S.) 등에 의해 제시된 방법을 하기와 같이 변형시켜 사용하였다.

먼저, 일군으로 분류한 래트를 나트륨 펜토바르비탈 (복강 내 60 mg/kg)로 마취시킨 다음, 호흡을 돕기 위해 삽관하였다.

그 다음, 정맥 내 투여를 위해 경정맥에 캐뉼러를 삽입하고, 동맥압을 측정하기 위해 카테터를 경동맥에 삽입하고, ECG를 측정하기 위해 피부 전극을 설치하였다. 매개변수의 평형을 유지한 후, 연구 대상 화합물의 정맥 내 투여량을 투여하고, 5분 후 개흉술을 실시한 후에, 좌측 전하행 관상 동맥 주위에 그의 시초 부분과 바로 근접한 부위에서 결찰사의 고리를 만들었다. 이에 따라, 결찰사의 끝에 긴장을 주어 상기 동맥을 5분 동안 폐색시켰다. 긴장상태를 해제함으로써 재관류시켰다.

그 다음, 상기 재관류에 의해 유도되는 부정맥을 평가하였다.

화합물의 경구 투여 후에도 유사한 시험을 수행하였다. 이 경우에는, 연구 대상 화합물을 좌측 전하행 관상 동맥을 결찰하기 60 내지 120분 전에 투여하였다.

이들 시험의 결과는, 정맥 내에 0.3 내지 10 mg/kg 범위의 투여량 및 경구적으로 30 내지 100 mg/kg 범위의 투여량으로 투여된 본 발명의 화합물이, 처치된 동물에서 심실 부정맥을 유의적으로 또는 완전하게 예방함을 나타내었다.

II . 항아드레날린 성질

이 시험은 사전에 펜토바르비탈 및 클로랄로스로 마취시킨 개에서의, 페닐에 프린에 의해 유도되는 혈압 상승을 감소시키고 (항-α 효과) 이소프레날린에 의해 유도되는 심박수의 가속화를 감소시키는 (항-β 효과) 본 발명의 화합물의 능력을 측정하는 것을 목적으로 한다.

먼저, 각 개에 대해 25 내지 40 mmHg 범위의 동맥압 상승을 유발하는 페닐에프린의 투여량 (5 ㎍/kg) 및 40 내지 110 회/분 범위의 심박수 증가를 야기시키는 이소프레날린의 투여량 (0.5 또는 1 ㎍/kg)을 결정하였다.

10분마다, 상기 방식으로 결정된 페닐에프린 및 이소프레날린의 투여량을 교대로 주사하고, 2개의 연속적인 기준 반응을 얻은 후, 연구 대상 화합물의 투여량을 정맥 내 투여하였다.

· 항-α 효과

본 발명의 화합물을 주사하기 전에 얻은 기준 고혈압과 비교한, 야기시킨 고혈압에서의 본 발명의 화합물에 의한 감소율을 기록하였다.

· 항-β 효과

심박수에서 야기시킨 가속화의, 연구 대상 화합물에 의한 감소율을 기록하였다.

이들 시험의 결과는, 3 내지 10 mg/kg의 투여량에서, 본 발명의 화합물이 항-α 효과 및/또는 항-β 효과를 나타내어, 유발시킨 고혈압 및/또는 유발시킨 심박수 증가를 50％까지 감소시킴을 나타내었다.

III . 심방 부정맥

이 시험은 문헌 [Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 2001, 363: 166- 174]에 기재된 방법을 사용하여, 마취시킨 돼지에서의 가외 자극에 의해 유도되는 심방 부정맥 (좌심방 취약성)과 관련한 본 발명의 화합물의 효능을 평가하는 것을 목적으로 한다.

연구 대상 화합물을 느린 5분 정맥 내 관류 중에 3 mg/kg의 투여량으로 투여하였다. 연구 대상 화합물을 투여하기 전후에, 혈역학 및 심전도 매개변수, 및 우심방 및 좌심방 불응기를 측정하였다.

3 mg/kg의 투여량에서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 초기 가외 자극에 의해 유도되는 비-지속적인 세동 또는 심방 조동 발현을 100％ 무효로 하였다. 이 투여량에서는, 심장 기간의 다른 기본 값에 대하여 효과적인 심방 불응기의 유의적인 증가가 관찰되었다.

IV . 심장 이온 채널의 효과

이 시험은 심장 이온 채널에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 측정하는 것을 목적으로 한다.

본 발명의 화합물 (1 내지 5 μM)은 CHO (중국 햄스터 난소) 세포주에서 발현되는 인간 hERG (IK_r) 및 hKv1.5 (IK_ur) 유전자 채널의 투과성을 저해하였다. 이들은 또한, 기니피그 심근세포에서의 본래의 나트륨 (Ina), 칼슘 (ICa_L), 및 아세틸콜린-활성화 칼륨 (IK₍ _Ach ₎) 및 ATP-의존성 칼륨 (IK_ATP) 채널 흐름, 및 래트 심근세포에서의 칼륨 채널 (Ito 및 Isus)을 저해하였다.

따라서, 본 발명의 화합물은 다양한 심장 이온 채널의 저해제이다.

V. 독성

본 발명의 화합물의 독성은 그들의 치료 용도와 양립할 수 있는 것으로 입증되었다.

VI . 용해도

본 발명의 화합물에 대한 용해도 시험을 H₂O/CH₃CN/CH₃SO₃H 구배를 사용하여 HPLC (고성능 액체 크로마토그래피)에 의해 pH ≥ 4 (pH = 6, 0.1M의 인산염 완충액으로부터 시작)에서 수행하고, 기준 샘플 (내부 기준으로 작용하는 시험 대상물의 희석 용액)과 비교하였다.

용해도 S의 결과 및 pH를 이하의 표에 나타내었고, mg/ml로 표현하였다.

일반적으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 pH ≥ 4에서 1 mg/ml 이상의 용해도를 갖고, 그들의 일부는 8 mg/ml를 초과하거나 10 mg/ml를 훨씬 초과하는 용해도를 가졌다.

예들의 표

식 중, X = (CH2)_n

하기 비제한적 실시예는 본 발명의 화합물 및 조성물의 제조 방법을 예시한다.

이하에 기재된 양성자 자기 공명 스펙트럼 (¹H NMR)은 기준으로 DMSO-d₆ 피크를 사용하여 DMSO-d₆ 중 200 MHz에서 기록하였다.

화학적 이동 δ는 백만분율 (ppm)로 표현하였다. 관찰된 신호는 하기와 같이 표현하였다: s: 단일선; bs: 광폭 단일선; d: 이중선; dd: 이중 이중선; t: 삼중선; dt: 이중 삼중선; q: 사중선; qui: 오중선; m: 매스; mt: 다중선; sxt: 육중 선.

실시예 1: (2-부틸-6- 에틸인돌리진 -3-일){4-[3-( 디프로필아미노 )프로필] 페닐 }메타논 히드로클로라이드 (화합물 44)

a) 1- 브로모헥산 -2-온

주위 온도에서 60 g (0.599 mol)의 2-헥사논을 210 ml의 아세트산 중 58.6 g (0.976 mol)의 우레아의 용액에 서서히 첨가하였다. 매질을 빙욕 내에서 0℃까지 냉각시킨 다음, 33 ml의 브롬 (0.640 mol)을 첨가하고, 이것을 18시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이것을 물 (1500 ml)에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기상을 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 용액을 농축시켰다.

잔사를 감압 하에 증류시켰다. 76 g의 추출된 화합물을 회수하였고 (비등점: 80-90℃/18 mmHg), 그의 이성질체인 3-브로모헥사논이 약간 섞여 있었다 (6％).

b) N-( 헥사논 -2-일)-2- 메틸 -5- 에틸피리디늄 브로마이드

21.6 g (0.178 mol)의 5-에틸-2-메틸피리딘을 40 g의 1-브로모-2-헥사논 (0.223 mol)에 서서히 첨가하고, 3시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 점성의 매질을 수득하여 다음 단계에 그대로 사용하였다.

c) 2-부틸-6-에틸- 인돌리진

370 ml의 에탄올 중 65 g의 트리에틸아민의 용액을 300 ml의 에탄올 중 앞서 기재한 생성물의 용액에 적가한 다음, 이것을 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 이것을 진공 농축시키고, 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 세척한 다음, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 다음으로, 이것을 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 헵탄/메틸렌 클로라이드, 50/50). 상기 방식으로, 15 g의 목적 화합물을 황색 오일의 형태로 수득하였다.

수율: 34％.

d) (2-부틸-6- 에틸인돌리진 -3-일)[4-(3- 클로로프로필 ) 페닐 ] 메타논

5 g (27 mmol)의 이전 단계에서 수득한 화합물 및 5.9 g (27 mmol)의 4-(3-클로로프로필)벤조일 클로라이드의 혼합물을 50℃로 18시간 동안 가열하였다. 이것을 물에 녹이고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 탄산나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 그 다음, 이것을 알루미나 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 헵탄/메틸렌 클로라이드, 50/50). 상기 방식으로, 8 g의 목적 화합물을 오일의 형태로 수득하였다.

수율: 76％.

e) (2-부틸-6- 에틸인돌리진 -3-일){4-[(3-( 디프로필아미노 )프로필] 페닐 } 메타논

반응기 내에서, 4 g (10.4 mmol)의 이전 단계에서 수득한 화합물을 50 ml의 메틸이소부틸-케톤에 용해시키고, 2.7 g (27 mmol)의 디프로필아민 및 0.31 g (2 mmol)의 요오드화나트륨을 이 반응 매질에 첨가한 다음, 110℃로 48시간 동안 가열하였다. 이것을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 그 다음, 이것을 알루미 나 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 메틸렌 클로라이드-에틸 아세테이트, 80/20). 상기 방식으로, 3.9 g의 목적 화합물을 수득하였다.

수율: 84％.

f) (2-부틸-6- 에틸인돌리진 -3-일){4-[3-( 디프로필아미노 )프로필] 페닐 } 메타논 히드로클로라이드

6.5 ml의 염산성 에테르 용액 (에테르 중 2M)을 에테르 (400 ml) 중 앞서 기재한 생성물 (3.9 g)의 용액에 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 침전된 염을 여과하였다. 상기 방식으로, 3.7 g의 목적 화합물을 수득하였다.

수율: 88％, MP = 140.7℃.

실시예 1에서 앞서 기재한 방법을 사용하되, 적당한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.

· (2-부틸-6-메틸인돌리진-3-일){4-[3-(디프로필아미노)프로필]페닐}메타논 히드로클로라이드

MP = 140℃

· (2-부틸-6-메틸인돌리진-3-일)(4-{3-[에틸(프로필)아미노]프로필}페닐)메타논 히드로클로라이드

MP = 132℃

· (2-부틸-6-에틸인돌리진-3-일)(4-{3-[에틸(프로필)아미노]프로필}페닐)메타논 히드로클로라이드

MP = 148.7℃

실시예 2: (2- 에틸인돌리진 -3-일){4-[3-( 디에틸아미노 )프로필] 페닐 } 메타논 옥살레이트 (화합물 2)

a) (2- 에틸인돌리진 -3-일)[4-(3- 클로로프로필 ) 페닐 ] 메타논

8 g (55 mmol)의 2-에틸-인돌리진 및 13.1 g (60 mmol)의 4-(3-클로로프로필)벤조일 클로라이드의 혼합물을 50℃로 18시간 동안 가열하였다. 이것을 물에 녹이고, 디클로로메탄으로 추출하고, 탄산나트륨 용액으로 세척한 다음, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 이것을 알루미나 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 시클로헥산/메틸렌 클로라이드, 50/50). 상 기 방식으로, 17 g의 목적 화합물을 오일의 형태로 수득하였다. 수율: 94％.

b) (2- 에틸인돌리진 -3-일){4-[3-( 디에틸아미노 )프로필] 페닐 } 메타논

반응기 내에서, 4 g (12 mmol)의 이전 단계에서 수득한 화합물을 50 ml의 메틸 이소부틸케톤에 용해시킨 다음, 2.3 g (31 mmol)의 디에틸아민 및 0.36 g (2.4 mmol)의 요오드화나트륨을 이 매질에 첨가하고, 110℃로 48시간 동안 가열하였다. 이것을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 그 다음, 이것을 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 메탄올-메틸렌 클로라이드, 10/90). 상기 방식으로, 2.9 g의 목적 화합물을 수득하였다.

수율: 65％.

c) (2- 에틸인돌리진 -3-일){4-[3-( 디에틸아미노 )프로필] 페닐 } 메타논 옥살레이트

2.9 g의 앞서 기재한 생성물을 40 ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.719 g (1 당량)의 옥살산을 첨가하였다. 다음으로, 결정화된 염을 여과하였다. 상기 방식으로, 2.9 g의 목적 화합물을 수득하였다.

수율: 80％. MP = 160℃.

실시예 3: (2- 부틸인돌리진 -3-일){4-[3-( 디프로필아미노 )프로필] 페닐 } 메타논 히드로클로라이드 (화합물 7)

a) 2- 메틸 -1-(2-옥소- 헥실 )- 피리디늄 브로마이드

30.21 g의 2-피콜린 (0.32 mol)을 83 g의 1-브로모-2-헥사논 (0.46 mol)에 서서히 첨가하고, 4시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 점성의 매질을 수득하여 다음 단계에 그대로 사용하였다.

b) 2- 부틸인돌리진

앞서 수득한 N-(헥사논-2-일)메틸-피리디늄 브로마이드를 100 ml의 에탄올에 용해시키고, 630 ml의 물 중 84 g의 중탄산나트륨의 용액을 첨가하였다. 반응 매질을 3시간 동안 110℃에서 가열하였다. 이것을 진공 농축시키고, 물에 녹이고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 수득한 생성물을 가압 하에 실리카 컬럼 상에서 정제하였다 (용리제: 메틸렌 클로라이드/헵탄, 20/80). 상기 방식으로, 33 g의 2-부틸인돌리진을 수득하였다.

수율: 30％.

c) (2- 부틸인돌리진 -3-일)[4-(3- 클로로프로필 ) 페닐 ] 메타논

9 g (56 mmol)의 2-부틸-인돌리진 및 12.4 g (57 mmol)의 4-(3-클로로프로필)벤조일 클로라이드의 혼합물을 50℃로 18시간 동안 가열하였다. 이것을 물에 녹이고, 디클로로메탄으로 추출하고, 탄산나트륨 용액으로 세척하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 다음으로, 이것을 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 메틸렌 클로라이드-헵탄, 80/20). 상 기 방식으로, 14 g의 목적 화합물을 오일의 형태로 수득하였다.

수율: 77％.

d) (2- 부틸인돌리진 -3-일){4-[3-( 디프로필아미노 )프로필] 페닐 } 메타논

6 g (17 mmol)의 이전 단계에서 수득한 화합물을 반응기 내에서 60 ml의 메틸이소부틸케톤에 용해시키고, 4.4 g (44 mmol)의 디프로필아민 및 0.5 g (3.4 mmol)의 요오드화나트륨을 첨가한 다음, 매질을 110℃로 48시간 동안 가열하였다. 이것을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 건조시켰다.

그 다음, 이것을 알루미나 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 메틸렌 클로라이드/메탄올, 98/2).

상기 방식으로, 6.2 g의 목적 화합물을 수득하였다.

수율: 88％.

e) (2- 부틸인돌리진 -3-일){4-[3-( 디프로필아미노 )프로필] 페닐 } 메타논 히드로클로라이드

11 ml의 염산성 에테르 용액 (에테르 중 2M)을 에테르 (100 ml) 중 앞서 기재한 생성물 (6.2 g)의 용액에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이것을 진공 농축시키고, 에틸 아세테이트 (60 ml)에 녹이고, 결정화된 생성물을 여과하였다. 상기 방식으로, 6.3 g의 목적 화합물을 수득하였다.

수율: 95％. MP = 115℃.

(2- 부틸인돌리진 -3-일){4-[3-( 디프로필아미노 )프로필] 페닐 } 메타논 히드로클 로라이드 반수화물

11 ml의 물을 에틸 아세테이트 (796 ml) 중 (2-부틸인돌리진-3-일){4-[3-(디프로필아미노)프로필]페닐}메타논 (500 g)의 용액에 첨가하였다. 염산성 에테르 용액 (에테르 중 2M)을 이 착색 용액에 첨가하고, 10℃까지 냉각시켰다. 매질을 분산시킨 다음, 등온 조건 하에 3시간 동안 유지시켰다. 수득한 생성물을 여과하고, 메틸 이소부틸 케톤으로 세척하고, 건조시켰다.

상기 방식으로, 478.5 g의 목적 화합물을 수득하였다.

수율: 86.3％.

NMR 분석으로 화합물의 구조를 확인하였다.

DSC ("시차 주사 열량 측정법"): 물의 손실에 해당하는 95.2℃에서의 흡열에 이어, 용융에 해당하는 117.1℃에서 흡열.

(2- 부틸인돌리진 -3-일){4-[3-( 디프로필아미노 )프로필] 페닐 } 메타논 술페이트

에틸 아세테이트 중 황산의 용액을 에틸 아세테이트 (30 ml) 중 (2-부틸인돌리진-3-일){4-[3-(디프로필아미노)프로필]페닐}메타논 (4.19 g)의 용액에 첨가한 다음, 70℃까지 가열하였다. 매질을 20℃까지 냉각시킨 다음, 이 온도에서의 등온 시기 후, 수득한 화합물을 여과하고 세척하고 건조시켰다.

상기 방식으로, 4.4 g의 목적 화합물을 수득하였다.

수율: 85％.

NMR 분석으로 화합물의 구조를 확인하였다.

DSC: 용융에 해당하는 92℃에서 흡열.

(2- 부틸인돌리진 -3-일){4-[3-( 디프로필아미노 )프로필] 페닐 } 메타논 푸마레이트

에틸 아세테이트 중 푸마르산의 용액을 에틸 아세테이트 (39 ml) 중 (2-부틸인돌리진-3-일){4-[3-(디프로필아미노)프로필]페닐}메타논 (9.5 g)의 용액에 첨가한 다음, 50℃까지 가열하였다. 매질을 30℃까지 냉각시키고, 분산시킨 다음, 5℃까지 냉각시켰다. 이 온도에서의 등온 시기 후, 수득한 화합물을 여과하고 건조시켰다.

상기 방식으로, 9.2 g의 목적 화합물을 수득하였다.

수율: 75.8％.

NMR 분석으로 화합물의 구조를 확인하였다.

DSC: 83.9℃에서 용융 흡열.

실시예 2 또는 3에서 앞서 기재한 방법을 사용하되, 적당한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.

(2-부틸인돌리진-3-일){4-[3-(디에틸아미노)프로필]페닐}메타논 히드로클로라이드

MP = 145℃

{4-[3-(디에틸아미노)프로필]페닐}(2-프로필인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드

MP = 152℃

(2-부틸인돌리진-3-일){4-[4-(디에틸아미노)부틸]페닐}메타논 옥살레이트

MP = 102℃

{4-[4-(디에틸아미노)부틸]페닐}(2-에틸인돌리진-3-일)메타논 옥살레이트

MP = 143℃

{4-[4-(디에틸아미노)부틸]페닐}(2-프로필인돌리진-3-일)메타논 히드로클로 라이드

MP = 133℃

{4-[3-(디프로필아미노)프로필]페닐}(2-에틸인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드

MP = 152℃

{4-[3-(디프로필아미노)프로필]페닐}(2-프로필인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드

MP = 122.6℃

(2-부틸인돌리진-3-일){4-[4-(디프로필아미노)부틸]페닐}메타논 히드로클로라이드

MP = 117℃

{4-[4-(디프로필아미노)부틸]페닐}(2-에틸인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드

MP = 130℃

{4-[3-(디프로필아미노)프로필]페닐}(2-이소프로필인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드

MP = 154℃

{4-[3-(디프로필아미노)프로필]페닐}(2-메틸인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드

MP = 146℃

{4-[4-(디프로필아미노)부틸]페닐}(2-이소프로필인돌리진-3-일)메타논 옥살레이트

MP = 64℃

{4-[4-(디프로필아미노)부틸]페닐}(2-메틸인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드

MP = 141.1℃

(2-부틸인돌리진-3-일){4-[3-(디부틸아미노)프로필]페닐}메타논 히드로클로라이드

MP = 83℃

{4-[3-(디부틸아미노)프로필]페닐}(2-에틸인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드

MP = 94.5℃

{4-[3-(디부틸아미노)프로필]페닐}(2-프로필인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드

MP = 120.6℃

(2-부틸인돌리진-3-일){4-[4-(디부틸아미노)부틸]페닐}메타논 옥살레이트

MP = 101℃

{4-[4-(디부틸아미노)부틸]페닐}(2-에틸인돌리진-3-일)메타논 옥살레이트

MP = 96-101℃

{4-[4-(디부틸아미노)부틸]페닐}(2-프로필인돌리진-3-일)메타논 옥살레이트

MP = 154.6℃

(2-부틸인돌리진-3-일)(4-{3-[에틸(프로필)아미노]프로필}페닐)메타논 히드로클로라이드

MP = 120℃

(2-에틸인돌리진-3-일)(4-{3-[에틸(프로필)아미노]프로필}페닐)메타논 옥살레이트

MP = 160℃

(4-{3-[에틸(프로필)아미노]프로필}페닐)(2-이소프로필인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드

MP = 130℃

(4-{3-[에틸(프로필)아미노]프로필}페닐)(2-메틸인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드

MP = 147.9℃

(4-{4-[에틸(프로필)아미노]부틸}페닐)(2-이소프로필인돌리진-3-일)메타논 옥살레이트

MP = 136℃

(4-{4-[에틸(프로필)아미노]부틸}페닐)(2-메틸인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드

MP = 141.1℃

(4-{3-[에틸(프로필)아미노]프로필}페닐)(2-프로필인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드

MP = 108.7℃

(2-부틸인돌리진-3-일)(4-{4-[에틸(프로필)아미노]부틸}페닐)메타논 히드로클로라이드

MP = 125℃

(2-에틸인돌리진-3-일)(4-{4-[에틸(프로필)아미노]부틸}페닐)메타논 옥살레이트

MP = 132℃

(4-{4-[에틸(프로필)아미노]부틸}페닐)(2-프로필인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드

MP = 133℃

(2-부틸인돌리진-3-일)(4-{3-[부틸(프로필)아미노]프로필}페닐)메타논 옥살레이트

MP = 142℃

(4-{3-[부틸(에틸)아미노]프로필}페닐)(2-부틸인돌리진-3-일)메타논 옥살레이트

MP = 112℃

(2-부틸인돌리진-3-일)(4-{3-[(시클로프로필메틸)(프로필)아미노]프로필}페닐)메타논 히드로클로라이드

MP = 101℃

{4-[4-(프로필아미노)부틸]페닐}(2-프로필인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드

MP = 135.3℃

(2-부틸인돌리진-3-일){4-[3-(프로필아미노)프로필]페닐}메타논 히드로클로라이드

MP = 178.2℃

(2-부틸인돌리진-3-일){4-[3-(디메틸아미노)프로필]페닐}메타논 히드로클로라이드

MP = 133.6℃

(2-부틸인돌리진-3-일)(4-{3-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]프로필}페닐)메타논 히드로클로라이드

MH+ = 432.3

(2-부틸인돌리진-3-일)(4-{3-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]프로필}페닐)메타논 히드로클로라이드

MP = 191-201℃

(4-{3-[비스(2-메톡시에틸)아미노]프로필}페닐)(2-부틸인돌리진-3-일)메타논 옥살레이트

MP = 137-139℃

(2-부틸인돌리진-3-일)[4-(3-피페리딘-1-일프로필)페닐]메타논 옥살레이트

MP = 191-192℃

실시예 4: {4-[4-( 디프로필아미노 )부틸] 페닐 }(2- 프로필인돌리진 -3-일) 메타논 히드로클로라이드 (화합물 16)

a) (2- 프로필인돌리진 -3-일)[4-(4- 클로로부틸 ) 페닐 ] 메타논

11 g (69 mmol)의 2-프로필 인돌리진 및 15.9 g (69 mmol)의 4-(4-클로로부틸)벤조일 클로라이드의 혼합물을 50℃로 18시간 동안 가열하였다. 이것을 물에 녹이고, 디클로로메탄으로 추출하고, 탄산나트륨 용액으로 세척하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 이것을 알루미나 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 헵탄/메틸렌 클로라이드, 50/50).

상기 방식으로, 23 g의 목적 화합물을 오일의 형태로 수득하였다.

수율: 94.2％.

b) (2- 프로필인돌리진 -3-일){4-[4-( 디프로필아미노 )부틸] 페닐 } 메타논

4 g (11.3 mmol)의 이전 단계에서 수득한 화합물을 반응기 내에서 50 ml의 메틸 이소부틸케톤에 용해시키고, 2.9 g (29.3 mmol)의 디프로필아민 및 0.33 g (2.26 mmol)의 요오드화나트륨을 이 반응 매질에 첨가하고, 110℃로 72시간 동안 가열하였다.

이것을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 중탄산나트륨 용액으로 세척 하고, 농축 건조시켰다. 그 다음, 이것을 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 메틸렌 클로라이드/메탄올, 95/5).

상기 방식으로, 3.9 g의 목적 화합물을 수득하였다.

수율: 82.9％.

c) (2- 프로필인돌리진 -3-일){4-[4-( 디프로필아미노 )부틸] 페닐 } 메타논 히드로클로라이드

7 ml의 염산성 에테르 용액 (에테르 중 2M)을 에테르 (50 ml) 중 앞서 기재한 화합물 3.9 g의 용액에 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 결정화된 염을 여과하였다.

상기 방식으로, 3.1 g의 목적 화합물을 수득하였다.

수율: 73％.

MP = 93℃

용해도 시험을 pH ≥ 4에서 하기와 같이 수행하였다.

6.15 ml의 0.1M Na₂HPO₄를 43.85 ml의 0.1M NaH₂PO₄에 첨가하여 pH 6, 0.1M의 인산염 완충액을 제조하였다. 밀리포어 시스템 (Millipore system; 상표명)을 사용하여 여과수로 용액을 100 ml로 만들었다.

기준물질 (후자가 용해될 수 있는 농도의, 내부 기준으로 작용하는 시험 대 상물):

약 0.2 mg (보트 중)을 정확하게 계량하여 1 ml의 H₂O/CH₃CN: (50:50) 중에 희석한 다음 (즉, 0.2 mg/ml), 샘플에 5분 동안 초음파를 가하였다.

시험 대상 샘플:

약 4 mg (보트 중)을 정확하게 계량하여 pH 6 인산염 완충액 (0.1M) 400 ㎕ 중에 희석한 다음 (즉, 10 mg/ml), 샘플에 5분 동안 초음파를 가하였다.

pH를 관찰하여, pH가 4 이하이면 pH가 4를 초과할 때까지 1 ㎕의 NaOH 1N을 첨가한 다음 (1 ㎕에서 1 ㎕로), pH를 다시 관찰하였다. 용액을 여과한 다음 (0.45 ㎛), 필요에 따라 인산염 완충액 (pH 6)으로 희석하였다. 대상물이 희석 후 재침전되면, 희석된 샘플은 무시하고 모 용액을 사용하였고, 용해도는 신호를 포화시키는 것을 피하기 위해 λmax가 아닌 파장에서 측정하였다.

그 다음, 화합물의 용해도를 하기 조건 하에 HPLC에 의해서 측정하였다.

실험 조건

장치: Agilent 1100 크로마토그래프

소프트웨어: Chemstation

컬럼: XTERRA C18 (150 x 4.6 mm; 3.5 ㎛)

용리제 A: H₂O / CH₃CN / CH₃SO₃H: 1000 / 25 / 1

용리제 B: H₂O / CH₃CN / CH₃SO₃H: 25 / 1000 / 1

구배:

컬럼 온도: 30℃

유속: 0.8 ml/분

검출: λ = 230 nm

주입량: 5 ㎕

Claims

하기 화학식 I의 인돌리진 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염.

<화학식 I>

식 중, X는 -(CH₂)_n- 라디칼 (여기서, n은 1 내지 6의 정수임)를 나타내고; R₁은 선형, 분지형 또는 환형 C₁-C₈ 알킬 라디칼을 나타내고; Am은 NR₃R₄기 {여기서, R₃ 및 R₄는 동일하거나 상이하고 서로 독립적으로

- 수소 원자;

- 선형, 분지형 또는 환형 C₁-C₆ 알킬 라디칼, 또는 C₃-C₆ 시클로알킬 라디칼로 치환되는 C₁-C₃ 알킬 라디칼; 또는

- (CH₂)_l-O-B 라디칼 (여기서, B는 수소 원자 또는 (CH₂)_k 알킬 라디칼을 나타내고, l 및 k는 l≥2 및 l+k = 6인 정수임)

을 나타내거나, R₃ 및 R₄는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 4 내지 6개의 고리원자를 함유하고, 선형, 분지형 또는 환형 C₁-C₆ 알킬 라디칼로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 임의로 갖는 헤테로환을 형성함}를 나타내고;

R₂는 수소 원자, 또는 선형, 분지형 또는 환형 C₁-C₆ 알킬 라디칼을 나타낸다.
삭제
제1항에 있어서, X가 -(CH₂)_n- 라디칼 (여기서, n은 3 내지 4의 정수임)을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 인돌리진 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
삭제
제1항 또는 제3항에 있어서, R₁이 C₁-C₄ 알킬 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 인돌리진 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
제1항 또는 제3항에 있어서, R₃ 및 R₄가 서로 독립적으로 선형 C₁-C₄ 알킬 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 인돌리진 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
제1항 또는 제3항에 있어서, R₃ 및 R₄가 함께, 하나 이상의 메틸 라디칼을 임의로 갖는 피페리디닐 또는 피페라지닐기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 인돌리진 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
제1항 또는 제3항에 있어서, R₂가 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 인돌리진 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
제1항 또는 제3항에 있어서, 제약상 허용가능한 염이 옥살레이트 및 히드로클로라이드로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 인돌리진 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
제1항에 있어서, 하기 명칭을 갖는 화학식 I의 인돌리진 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염:

(2-부틸인돌리진-3-일){4-[3-(디에틸아미노)프로필]페닐}메타논 히드로클로라이드;

(2-에틸인돌리진-3-일){4-[3-(디에틸아미노)프로필]페닐}메타논 옥살레이트;

{4-[3-(디에틸아미노)프로필]페닐}(2-프로필인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드;

(2-부틸인돌리진-3-일){4-[4-(디에틸아미노)부틸]페닐}메타논 옥살레이트;

{4-[4-(디에틸아미노)부틸]페닐}(2-에틸인돌리진-3-일)메타논 옥살레이트;

{4-[4-(디에틸아미노)부틸]페닐}(2-프로필인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드;

(2-부틸인돌리진-3-일){4-[3-(디프로필아미노)프로필]페닐}메타논 히드로클로라이드;

(2-부틸인돌리진-3-일){4-[3-(디프로필아미노)프로필]페닐}메타논 히드로클로라이드 반수화물;

(2-부틸인돌리진-3-일){4-[3-(디프로필아미노)프로필]페닐}메타논 술페이트;

(2-부틸인돌리진-3-일){4-[3-(디프로필아미노)프로필]페닐}메타논 푸마레이트;

{4-[3-(디프로필아미노)프로필]페닐}(2-에틸인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드;

{4-[3-(디프로필아미노)프로필]페닐}(2-프로필인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드;

(2-부틸인돌리진-3-일){4-[4-(디프로필아미노)부틸]페닐}메타논 히드로클로라이드;

{4-[4-(디프로필아미노)부틸]페닐}(2-에틸인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드;

{4-[3-(디프로필아미노)프로필]페닐}(2-이소프로필인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드;

{4-[3-(디프로필아미노)프로필]페닐}(2-메틸인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드;

{4-[4-(디프로필아미노)부틸]페닐}(2-이소프로필인돌리진-3-일)메타논 옥살레이트;

{4-[4-(디프로필아미노)부틸]페닐}(2-메틸인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드;

{4-[4-(디프로필아미노)부틸]페닐}(2-프로필인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드;

(2-부틸인돌리진-3-일){4-[3-(디부틸아미노)프로필]페닐}메타논 히드로클로라이드;

히드로클로라이드 {4-[3-(디부틸아미노)프로필]페닐}(2-에틸인돌리진-3-일)메타논;

{4-[3-(디부틸아미노)프로필]페닐}(2-프로필인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드;

(2-부틸인돌리진-3-일){4-[4-(디부틸아미노)부틸]페닐}메타논 옥살레이트;

{4-[4-(디부틸아미노)부틸]페닐}(2-에틸인돌리진-3-일)메타논 옥살레이트;

{4-[4-(디부틸아미노)부틸]페닐}(2-프로필인돌리진-3-일)메타논 옥살레이트;

(2-부틸인돌리진-3-일)(4-{3-[에틸(프로필)아미노]프로필}페닐)메타논 히드로클로라이드;

(2-에틸인돌리진-3-일)(4-{3-[에틸(프로필)아미노]프로필}페닐)메타논 옥살레이트;

(4-{3-[에틸(프로필)아미노]프로필}페닐)(2-이소프로필인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드;

(4-{3-[에틸(프로필)아미노]프로필}페닐)(2-메틸인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드;

(4-{4-[에틸(프로필)아미노]부틸}페닐)(2-이소프로필인돌리진-3-일)메타논 옥살레이트;

(4-{4-[에틸(프로필)아미노]부틸}페닐)(2-메틸인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드;

(4-{3-[에틸(프로필)아미노]프로필}페닐)(2-프로필인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드;

(2-부틸인돌리진-3-일)(4-{4-[에틸(프로필)아미노]부틸}페닐)메타논 히드로클로라이드;

(2-에틸인돌리진-3-일)(4-{4-[에틸(프로필)아미노]부틸}페닐)메타논 옥살레이트;

(4-{4-[에틸(프로필)아미노]부틸}페닐)(2-프로필인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드;

(2-부틸인돌리진-3-일)(4-{3-[부틸(프로필)아미노]프로필}페닐)메타논 옥살레이트;

(4-{3-[부틸(에틸)아미노]프로필}페닐)(2-부틸인돌리진-3-일)메타논 옥살레이트;

(2-부틸인돌리진-3-일)(4-{3-[(시클로프로필메틸)(프로필)아미노]프로필}페닐)메타논 히드로클로라이드;

{4-[4-(프로필아미노)부틸]페닐}(2-프로필인돌리진-3-일)메타논 히드로클로라이드;

(2-부틸인돌리진-3-일){4-[3-(프로필아미노)프로필]페닐}메타논 히드로클로라이드;

(2-부틸인돌리진-3-일){4-[3-(디메틸아미노)프로필]페닐}메타논 히드로클로라이드;

(2-부틸인돌리진-3-일)(4-{3-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]프로필}페닐)메타논 히드로클로라이드;

(2-부틸인돌리진-3-일)(4-{3-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]프로필}페닐)메타논 히드로클로라이드;

(4-{3-[비스(2-메톡시에틸)아미노]프로필}페닐)(2-부틸인돌리진-3-일)메타논 옥살레이트;

(2-부틸인돌리진-3-일)[4-(3-피페리딘-1-일프로필)페닐]메타논 옥살레이트;

(2-부틸-6-메틸인돌리진-3-일){4-[3-(디프로필아미노)프로필]페닐}메타논 히드로클로라이드;

(2-부틸-6-에틸인돌리진-3-일){4-[3-(디프로필아미노)프로필]페닐}메타논 히드로클로라이드;

(2-부틸-6-메틸인돌리진-3-일)(4-{3-[에틸(프로필)아미노]프로필}페닐)메타논 히드로클로라이드; 또는

(2-부틸-6-에틸인돌리진-3-일)(4-{3-[에틸(프로필)아미노]프로필}페닐)메타논 히드로클로라이드.
아민 H-Am과 하기 화학식 II로 표시되는 화합물의 반응을 포함하는, 제1항 또는 제3항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 유도체의 제조 방법.

<화학식 II>

식 중, Y는 할로겐 원자를 나타내고, 다른 치환기는 제1항 또는 제3항에서 정의한 바와 같다.
제11항에 있어서, 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물과 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물의 반응을 포함하는 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 추가로 포함하는, 화학식 I의 유도체의 제조 방법.

<화학식 III>

<화학식 IV>

식 중, Y는 할로겐 원자를 나타내고, z는 클로로를 나타내고, 다른 치환기는 제11항에서 정의한 바와 같다.
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