KR101402398B1 - 퀴놀리논 유도체 및 이의 제약 조성물 - Google Patents

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Abstract

염 형태 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I의 화합물은 β2-아드레날린수용체에 의해 매개되는 질병의 치료에 유용하다. 이 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 이 화합물의 제조 방법도 기재되어 있다.
<화학식 I>
Figure 112008089965458-pct00021
(식 중, W, Rx, Ry, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7, 및 A는 명세서에 기재된 바와 같은 의미를 가짐)
β₂-아드레날린수용체 효능제, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환

Description

퀴놀리논 유도체 및 이의 제약 조성물 {QUINOLINONE DERIVATIVES AND THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS}
본 발명은 신규한 염, 이들의 제조 방법, 및 제약 조성물에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
제1 측면에서, 본 발명은 염 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112008089965458-pct00001
상기 식에서,
W는 화학식
Figure 112008089965458-pct00002
의 기이고;
Rx 및 Ry는 모두 -CH2- 또는 -(CH2)2-이고;
R1은 수소, 히드록시 또는 C1-C10-알콕시이고;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C10-알킬이고;
R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C10-알콕시, C6-C10-아릴, C1-C10-알킬, 1개 이상의 할로겐 원자 또는 1개 이상의 히드록시 또는 C1-C10-알콕시기로 치환된 C1-C10-알킬, 1개 이상의 헤테로 원자가 개재된 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, 트리알킬실릴, 카르복시, C1-C10-알콕시카르보닐, 또는 -CONR11R12 (여기서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C10-알킬임)이거나, 또는
R4 및 R5, R5 및 R6, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 5-, 6- 또는 7-원 카르보시클릭 고리 또는 4- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬이고;
A는 수소 숙시네이트, 푸마레이트, 히푸레이트, 메실레이트, 수소 술페이트, 수소 타르트레이트, 수소 클로라이드, 수소 브로마이드, 포르메이트, 에실레이트, 토실레이트, 글리콜레이트, 아세테이트, 지나포에이트 (xinafoate) 및 수소 말로네 이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에 사용된 용어들은 하기 의미를 갖는다.
본원에 사용된 "할로겐" 또는 "할로"는 원소 주기율표의 17족 (이전에는 VII족)에 속하는 원소를 나타내며, 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다. 바람직하게는, 할로 또는 할로겐은 불소 또는 염소이다.
본원에 사용된 "C1-C10-알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타낸다. 바람직하게는, C1-C10-알킬은 C1-C4-알킬이다.
"1개 이상의 헤테로 원자가 개재된 알킬"은 1쌍 이상의 탄소 원자가 -O-, -NR- (여기서, R은 수소 또는 C1 내지 C10 (바람직하게는, C1 내지 C4) 알킬임), -S-, -S(=O)- 또는 -SO2-에 의해 연결된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 예를 들어 C2 내지 C10 알킬을 나타낸다. 바람직한 상기 기는 알콕시알킬기, 바람직하게는 C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬기이다.
본원에 사용된 "C2-C10-알케닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬을 나타낸다. 바람직하게는, "C2-C10-알케닐"은 "C2-C4-알케닐"이다.
본원에 사용된 "5-, 6- 또는 7-원 카르보시클릭 고리"는 1개 이상 (통상적으로, 1 또는 2개)의 C1-C4-알킬기로 치환될 수 있는, 5 내지 7개의 고리 탄소 원자를 갖는 지환족 카르보시클릭 기 (예컨대, C5-C7-시클로알킬) 또는 방향족 카르보시클릭 기 (예컨대, 페닐)를 나타낸다.
본원에 사용된 "C5-C7-시클로알킬"은 5 내지 7개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 예를 들어 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 나타내며, 이들 중 그 어느 것도 1개 이상 (통상적으로, 1 또는 2개)의 C1-C4-알킬기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "C1-C10-알콕시"는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시를 나타낸다. 바람직하게는, C1-C10-알콕시는 C1-C4-알콕시이다.
본원에 사용된 "C1-C10-알콕시카르보닐"은 그의 산소 원자를 통해 카르보닐기에 연결되어 있는, 상기 정의된 바와 같은 C1-C10-알콕시를 나타낸다.
본원에 사용된 "C6-C10-아릴"은 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 1가 카르보시클릭 방향족 기를 나타내며, 예를 들어 모노시클릭 기 (예컨대, 페닐) 또는 비시클릭 기 (예컨대, 나프틸)일 수 있다. 바람직하게는, C6-C10-아릴은 C6-C8-아릴, 특히 페닐이다.
본원에 사용된 "1개 이상의 고리 질소, 산소 또는 황 원자를 갖는 4- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리"는, 예를 들어 피롤, 피롤리딘, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 옥사졸, 이속사졸, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 옥 사디아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피페리딘, 피페라진, 트리아진, 옥사진, 모르폴리노, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 니프티리딘, 인단 또는 인덴일 수 있다. 바람직한 헤테로시클릭 고리에는 티아졸, 피롤리딘, 피페리딘, 아자시클로헵탄 및 이속사졸이 포함된다.
문맥에서 달리 필요로하지 않는 한, 본 명세서 및 하기 청구항을 통한 용어 "포함하다", 또는 "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 어미변화는 언급된 정수 또는 구간, 또는 정수 또는 구간의 군을 포함하는 의미이나, 임의의 다른 정수 또는 구간, 또는 정수 또는 구간의 군을 제외하지는 않는 것으로 이해되어져야 한다.
바람직한 화학식 I의 화합물에는,
R8, R9 및 R10이 각각 H이고, R1이 OH이고, R2 및 R3이 각각 H이며,
(i) Rx 및 Ry가 모두 -CH2-이고, R4 및 R7이 각각 CH3O-이고, R5 및 R6이 각각 H이거나;
(ii) Rx 및 Ry가 모두 -CH2-이고, R4 및 R7이 각각 H이고, R5 및 R6이 각각 CH3CH2-이거나;
(iii) Rx 및 Ry가 모두 -CH2-이고, R4 및 R7이 각각 H이고, R5 및 R6이 각각 CH3-이거나;
(iv) Rx 및 Ry가 모두 -CH2-이고, R4 및 R7이 각각 CH3CH2-이고, R5 및 R6이 각각 H이거나;
(v) Rx 및 Ry가 모두 -CH2-이고, R4 및 R7이 각각 H이고, R5 및 R6이 함께 -(CH2)4-를 나타내거나;
(vi) Rx 및 Ry가 모두 -CH2-이고, R4 및 R7이 각각 H이고, R5 및 R6이 함께 -O(CH2)2O-를 나타내거나;
(vii) Rx 및 Ry가 모두 -CH2-이고, R4 및 R7이 각각 H이고, R5 및 R6이 각각 CH3(CH2)3-이거나;
(viii) Rx 및 Ry가 모두 -CH2-이고, R4 및 R7이 각각 H이고, R5 및 R6이 각각 CH3(CH2)2-이거나;
(ix) Rx 및 Ry가 모두 -(CH2)2-이고, R4, R5, R6 및 R7이 각각 H이거나; 또는
(x) Rx 및 Ry가 모두 -CH2-이고, R4 및 R7이 각각 H이고, R5 및 R6이 각각 CH3OCH2-인 화합물들이 포함된다.
화학식 I의 바람직한 화합물에는 8-히드록시-5-[1-히드록시-2-(인단-2-일아 미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온 글리콜레이트, 5-[2-(5,6-디메톡시-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 글리콜레이트, 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-3-메틸-1H-퀴놀린-2-온 글리콜레이트, 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-메톡시-메톡시-6-메틸-1H-퀴놀린-2-온 글리콜레이트, 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-6-메틸-1H-퀴놀린-2-온 글리콜레이트, 8-히드록시-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 글리콜레이트, 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-2-메틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 글리콜레이트, (S)-5-[2-(4,7-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 히드로클로라이드 글리콜레이트; 5-[(R)-1-히드록시-2-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵텐-7-일아미노)-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 히드로클로라이드 글리콜레이트, (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트 글리콜레이트, (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 히드로클로라이드 글리콜레이트, (R)-8-히드록시-5-[(S)-1-히드록시-2-(4,5,6,7-테트라메틸-인단-2-일아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온 글리콜레이트, 8-히드록시-5-[(R)-1-히드록시-2-(2-메틸-인단-2-일아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온 글리콜레이트, 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 글리콜레이트, 8-히드록시-5-[(R)-1-히드록시-2-(2-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]나프탈렌-2-일아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온 글리콜레이트, 5- [(S)-2-(2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-시클로펜타-[b]나프탈렌-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 글리콜레이트, 8-히드록시-5-[1-히드록시-2-(인단-2-일아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온 아세테이트, 5-[2-(5,6-디메톡시-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 아세테이트, 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-3-메틸-1H-퀴놀린-2-온 아세테이트, 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-메톡시-메톡시-6-메틸-1H-퀴놀린-2-온 아세테이트, 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-6-메틸-1H-퀴놀린-2-온 아세테이트, 8-히드록시-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 아세테이트, 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-2-메틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 아세테이트, (S)-5-[2-(4,7-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 히드로클로라이드 아세테이트, 5-[(R)-1-히드록시-2-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵텐-7-일아미노)-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 히드로클로라이드 아세테이트, (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트 아세테이트, (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 히드로클로라이드 아세테이트, (R)-8-히드록시-5-[(S)-1-히드록시-2-(4,5,6,7-테트라메틸-인단-2-일아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온 아세테이트, 8-히드록시-5-[(R)-1-히드록시-2-(2-메틸-인단-2-일아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온 아세테이트, 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 아세테이트, 8-히드록시- 5-[(R)-1-히드록시-2-(2-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]나프탈렌-2-일아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온 아세테이트, 5-[(S)-2-(2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]나프탈렌-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 아세테이트, 8-히드록시-5-[1-히드록시-2-(인단-2-일아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온 지나포에이트, 5-[2-(5,6-디메톡시-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 지나포에이트, 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-3-메틸-1H-퀴놀린-2-온 지나포에이트, 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-메톡시-메톡시-6-메틸-1H-퀴놀린-2-온 지나포에이트, 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-6-메틸-1H-퀴놀린-2-온 지나포에이트, 8-히드록시-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 지나포에이트, 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-2-메틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 지나포에이트, (S)-5-[2-(4,7-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 히드로클로라이드 지나포에이트, 5-[(R)-1-히드록시-2-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵텐-7-일아미노)-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 히드로클로라이드 지나포에이트, (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트 지나포에이트, (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 히드로클로라이드 지나포에이트, (R)-8-히드록시-5-[(S)-1-히드록시-2-(4,5,6,7-테트라메틸-인단-2-일아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온 지나포에이트, 8-히드록시-5-[(R)-1-히드록시-2- (2-메틸-인단-2-일아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온 지나포에이트, 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 지나포에이트, 8-히드록시-5-[(R)-1-히드록시-2-(2-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]나프탈렌-2-일아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온 지나포에이트, 5-[(S)-2-(2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]나프탈렌-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 지나포에이트, 8-히드록시-5-[1-히드록시-2-(인단-2-일아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온 수소 말로네이트, 5-[2-(5,6-디메톡시-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 수소 말로네이트, 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-3-메틸-1H-퀴놀린-2-온 수소 말로네이트, 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-메톡시-메톡시-6-메틸-1H-퀴놀린-2-온 수소 말로네이트, 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-6-메틸-1H-퀴놀린-2-온 수소 말로네이트, 8-히드록시-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 수소 말로네이트, 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-2-메틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 수소 말로네이트, (S)-5-[2-(4,7-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 히드로클로라이드 수소 말로네이트, 5-[(R)-1-히드록시-2-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵텐-7-일아미노)-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 히드로클로라이드 수소 말로네이트, (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트 수소 말로네이트, (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 히드로클로라이드 수소 말로네이트, (R)-8-히드록시-5-[(S)-1-히드록시-2-(4,5,6,7-테트라메틸-인단-2-일아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온 수소 말로네이트, 8-히드록시-5-[(R)-1-히드록시-2-(2-메틸-인단-2-일아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온 수소 말로네이트, 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 수소 말로네이트, 8-히드록시-5-[(R)-1-히드록시-2-(2-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]나프탈렌-2-일아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온 수소 말로네이트, 및 5-[(S)-2-(2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]나프탈렌-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 수소 말로네이트가 포함된다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물이다.
Figure 112008089965458-pct00003
상기 식에서, A는 수소 숙시네이트, 푸마레이트, 히푸레이트, 메실레이트, 수소 술페이트, 수소 타르트레이트, 수소 클로라이드, 수소 브로마이드, 포르메이트, 에실레이트, 토실레이트, 글리콜레이트, 아세테이트, 지나포에이트 및 수소 말로네이트로 이루어진 군으로부터 선택되며, 즉 화학식 II의 화합물은 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 수소 숙시네이트, (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시- 1H-퀴놀린-2-온 푸마레이트, (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 히푸레이트, (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 메실레이트, (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 수소 술페이트, (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 수소 타르트레이트, (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 수소 클로라이드, (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 수소 브로마이드, (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 포르메이트, (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 에실레이트, (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 토실레이트, (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 글리콜레이트, (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 아세테이트, (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 지나포에이트 및 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 수소 말로네이트이다.
화학식 I의 화합물의 유리 형태는 그 내용이 본원에 포함된 국제 특허 공보 WO 2000/075114에 기재된 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 유리 염기를 적절한 산과 반응시킴으로써 제조되거나, 또는 유사하게, 2급 아민으 로부터 산 부가염을 형성하기 위해 당업계에 공지된 방법을 이용하여 실시예에 기재된 바와 같이 제조된다. A가 수소 숙시네이트, 푸마레이트, 히푸레이트, 메실레이트, 수소 술페이트, 수소 타르트레이트, 수소 클로라이드, 수소 브로마이드, 포르메이트, 에실레이트 또는 토실레이트일 때, 적절한 산은 각각 숙신산, 푸마르산, 히푸르산, 메탄술폰산, 황산, (+)-L-타르타르산, 염산, 브롬화수소산, 포름산, 에탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산이다. A가 글리콜레이트일 때, 본 발명의 글리콜레이트 염은 유리 염기를 글리콜산과 반응시킴으로써 제조되거나, 또는 유사하게, 2급 아민으로부터 글리콜산 부가염을 형성하기 위해 당업계에 공지된 방법을 이용하여 실시예에 기재된 바와 같이 제조된다. A가 아세테이트일 때, 본 발명의 아세테이트 염은 유리 염기를 아세트산과 반응시킴으로써 제조되거나, 또는 유사하게, 2급 아민으로부터 아세트산 부가염을 형성하기 위해 당업계에 공지된 방법을 이용하여 실시예에 기재된 바와 같이 제조된다. A가 지나포에이트일 때, 본 발명의 지나포에이트 염은 유리 염기를 1-히드록시-2-나프토산과 반응시킴으로써 제조되거나, 또는 유사하게, 2급 아민으로부터 1-히드록시-2-나프토산 부가염을 형성하기 위해 당업계에 공지된 방법을 이용하여 실시예에 기재된 바와 같이 제조된다. A가 수소 말로네이트일 때, 본 발명의 수소 말로네이트 염은 유리 염기를 말론산과 반응시킴으로써 제조되거나, 또는 유사하게, 2급 아민으로부터 말론산 부가염을 형성하기 위해 당업계에 공지된 방법을 이용하여 실시예에 기재된 바와 같이 제조된다.
제2 측면에서, 본 발명은 활성 성분으로서 유효량의 화학식 I의 화합물을, 임의로 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 바람직하 게는, 조성물은 흡입가능한 형태이다.
제3 측면에서, 본 발명은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
제4 측면에서, 본 발명은 유리 염기를 적절한 산과 반응시키는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명의 제조 방법은
(i) A가 수소 숙시네이트인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 유리 염기를 숙신산과 반응시키는 것;
(ii) A가 푸마레이트인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 유리 염기를 푸마르산과 반응시키는 것;
(iii) A가 히푸레이트인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 유리 염기를 히푸르산과 반응시키는 것;
(iv) A가 메실레이트인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 유리 염기를 메탄술폰산과 반응시키는 것;
(v) A가 수소 술페이트인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 유리 염기를 황산과 반응시키는 것;
(vi) A가 수소 타르트레이트인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 유리 염기를 (+)-L-타르타르산과 반응시키는 것;
(vii) A가 수소 클로라이드인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 유리 염기를 염산과 반응시키는 것;
(viii) A가 수소 브로마이드인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 유리 염기를 브롬화수소산과 반응시키는 것;
(ix) A가 포르메이트인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 유리 염기를 포름산과 반응시키는 것;
(x) A가 에실레이트인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 유리 염기를 에탄술폰산과 반응시키는 것;
(xi) A가 토실레이트인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 유리 염기를 p-톨루엔술폰산과 반응시키는 것;
(xii) A가 글리콜레이트인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 유리 염기를 글리콜산과 반응시키는 것;
(xiii) A가 아세테이트인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 유리 염기를 아세트산과 반응시키는 것;
(xiv) A가 지나포에이트인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 유리 염기를 1-히드록시-2-나프토산과 반응시키는 것; 또는
(xv) A가 수소 말로네이트인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 유리 염기를 말론산과 반응시키는 것
을 포함한다.
화학식 I의 화합물 (이후, "본 발명의 제제"로 달리 언급됨)은 양호한 β2-아드레날린수용체 효능제 활성을 갖고, 의약품으로서 유용하다. 본 발명의 제제의 β2-효능제 활성, 작용 개시성 및 작용 지속성은 문헌 [R.A. Coleman and A.T. Nials, J. Pharmacol. Methods (1989), 21(1), 71-86]의 절차에 따라 기니아 피그 기관 스트립 (guinea pig tracheal strip) 시험관내 분석법을 이용하여 시험할 수 있다. β1-아드레날린수용체와 비교한 β2-아드레날린수용체에 대한 결합능 및 선택성은 문헌 [Current Protocols in Pharmacology (S. J. Enna (editor-in-chief) et al, John Wiley ＆ Son, Inc, 1998)]의 절차에 따른 고전적인 여과 결합 분석법에 의해, 또는 문헌 [B. January et al, British J. Pharmacol. 123: 701-711 (1998)]의 절차에 따라 β2- 또는 β1-아드레날린수용체 발현 세포에서 cAMP를 측정함으로써 측정될 수 있다.
본 발명의 제제는 일반적으로 β2-아드레날린 수용체에 대한 신속한 작용 개시성 및 장기 자극 작용성을 갖는다. 본 발명의 제제는 통상적으로 0.1 내지 1000 nM 정도의 Ki(β2) 값, 1 내지 12시간 초과 또는 24시간까지의 작용 지속성, 및 1.5 내지 500의 β1-아드레날린수용체와 비교한 β2-아드레날린수용체에 대한 결합 선택성을 갖는다.
본 발명의 제제는 β2-효능제 활성과 관련하여, β2-아드레날린수용체의 활성화에 의해 예방되거나 완화되는 임의의 질병 치료에 사용하기 적합하다. 본 발명의 제제의 장기 작용 선택적 β2-효능제 활성에 비추어 볼 때, 이들은 기관지 평활근 이완 및 기관지 수축 완화에 유용하다. 기관지 수축 완화는, 예컨대 문헌 [Chong et al, J. Pharmacol.Toxicol. Methods 1998, 39, 163-168] 및 [Hammelmann et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 766-775]의 생체내 혈량측정법 모델 및 이와 유사한 모델에서 측정될 수 있다. 따라서, 본 발명의 제제는 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료에 유용하다. 본 발명의 제제의 장기 작용 지속성에 비추어 볼 때, 이들을 상기 질환의 치료에서 1일 1회 투여하는 것이 가능하다. 또다른 측면에서, 본 발명의 제제는 일반적으로 β2-효능제 사용시 통상적으로 나타나는 부작용 (예컨대 빈맥, 수전증 및 불안증)의 낮은 발생률을 나타내는 특징을 갖고, 따라서 이러한 제제는 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 필요시 (구급) 치료 및 예방적 치료에 사용하기 적합하다.
화학식 II의 화합물의 상응하는 말레에이트 염, 즉 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트는 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환의 치료를 위한 임상에서 우호적인 것으로 시험되었다. 화합물을 흡입 투여용으로 제제화함에 있어 주목할만한 논점을 다루기 위해, 또는 적어도 말레에이트 염에 대한 유용한 대안을 제공하기 위해, 다른 염들을 조사하였다.
놀랍게도, 화학식 I의 화합물은 양호한 결정화도를 나타내고, 최소의 잔류 용매를 보유하는 것으로 밝혀졌다. 화학식 I의 화합물은 에탄올에서의 용해가 낮아서, 에탄올을 함유하는 흡입 제품에서 특히 유리하다. 본 발명의 제제는 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트의 투여 (특히, 첫 번째 투여)시에 특정 환자에서 나타나는 기침을 예방 또는 최소화할 수 있다. (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 글리콜레이트를 비롯한 화학식 I의 글리콜레이트 염은 양호한 결정화도를 나타내는 것으로 밝혀졌고, 무수성이다. 화학식 I의 글리콜레이트 염은 실질적으로 흡수성 (hydroscopic)이 없고, 140 내지 250 ℃에서 명확한 최대 용융점을 갖는다. 화학식 I의 글리콜레이트 염은 부형제와 함께 또는 부형제 없이, 그리고 수분과 함께 또는 수분 없이 미분화 (micronisation) 전후에 특히 안정적이다. 화학식 I의 글리콜레이트 염은 에탄올에서의 용해도가 낮아서, 에탄올을 함유하는 흡입 제품에서 특히 유리하다. 화학식 I의 글리콜레이트 염은 또한 용융 개시가 양호하고, 잔류 용매가 없으며, 양호한 결정화도를 갖고, 25 ℃의 물, 에탄올 및 이소프로판올에서 1일 동안의 평형 이후 결정 형태의 변화가 없다. (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 아세테이트를 비롯한 화학식 I의 아세테이트 염은 양호한 결정화도를 나타내고, 최소의 잔류 용매를 보유하는 것으로 밝혀졌다. 화학식 I의 아세테이트 염은 실질적으로 흡수성이 없고, 140 내지 250 ℃에서 명확한 최대 용융점을 갖는다. 화학식 I의 아세테이트 염은 부형제와 함께 또는 부형제 없이, 그리고 수분과 함께 또는 수분 없이 미분화 전후에 특히 안정적이다. 화학식 I의 아세테이트 염은 에탄올에서의 용해도가 낮아서, 에탄올을 함유하는 흡입 제품에서 특히 유리하다. 화학식 I의 아세테이트 염은 또한 용융 개시가 양호하고, 잔류 용매가 없으며, 25 ℃의 물, 에탄올 및 이소프로판올에서 1일 동안의 평형 이후 결정 형태의 변화가 없다. (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴 놀린-2-온 지나포에이트를 비롯한 화학식 I의 지나포에이트 염은 양호한 결정화도를 나타내고, 최소의 잔류 용매를 보유하는 것으로 밝혀졌다. 화학식 I의 지나포에이트 염은 실질적으로 흡수성이 없고, 140 내지 250 ℃에서 명확한 최대 용융점을 갖는다. 화학식 I의 지나포에이트 염은 부형제와 함께 또는 부형제 없이, 그리고 수분과 함께 또는 수분 없이 미분화 전후에 특히 안정적이다. 화학식 I의 지나포에이트 염은 에탄올에서의 용해도가 낮아서, 에탄올을 함유하는 흡입 제품에서 특히 유리하다. 화학식 I의 지나포에이트 염은 또한 용융 개시가 양호하고, 잔류 용매가 없으며, 25 ℃의 물, 에탄올 및 이소프로판올에서 1일 동안의 평형 이후 결정 형태의 변화가 없다. (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 수소 말로네이트를 비롯한 화학식 I의 말로네이트 염은 양호한 결정화도를 나타내고, 최소의 잔류 용매를 보유하는 것으로 밝혀졌다. 화학식 I의 말로네이트 염은 실질적으로 흡수성이 없고, 140 내지 250 ℃에서 명확한 최대 용융점을 갖는다. 화학식 I의 말로네이트 염은 부형제와 함께 또는 부형제 없이, 그리고 수분과 함께 또는 수분 없이 미분화 전후에 특히 안정적이다. 화학식 I의 말로네이트 염은 에탄올에서의 용해도가 낮아서, 에탄올을 함유하는 흡입 제품에서 특히 유리하다. 화학식 I의 말로네이트 염은 또한 용융 개시가 양호하고, 잔류 용매가 없으며, 25 ℃의 물, 에탄올 및 이소프로판올에서 1일 동안의 평형 이후 결정 형태의 변화가 없다.
본 발명의 제제는 항-염증성 활성을 나타내기 때문에, 염증성 질병, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 유용하다. 본 발명에 따른 치료는 대증적 (symptomatic) 또는 예방적일 수 있다.
본 발명이 적용될 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환에는 내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식 모두, 경증 천식, 중등도 천식, 중증 천식, 기관지염 천식, 운동-유발성 천식, 직업성 천식, 및 박테리아 감염에 따라 유발된 천식을 비롯한, 모든 유형 또는 기원의 천식이 포함된다. 천식의 치료는 또한, 예를 들어 천명 (wheezing) 징후를 나타내고 "천명 유아" (주요 의학적 관심사의 확립된 환자 범주이며, 현재는 시작 또는 초기-단계의 천식으로도 식별됨)로 진단받았거나 진단받을 수 있는, 예를 들어 4세 또는 5세 미만의 대상체의 치료도 포함하는 것으로 이해되어야 한다 (편의상, 상기 특정 천식 증상을 "천명-유아 증후군"이라고 지칭함).
천식 치료에서의 예방적 효능은 증후성 발작, 예를 들면 급성 천식 또는 기관지수축 발작의 빈도 또는 중증도의 감소, 폐 기능의 개선, 또는 기도 과민반응 개선에 의해 입증될 것이다. 추가로, 이는 다른 대증적 요법, 즉 증후성 발작이 발생한 경우 이를 저지하거나 중지시키기 위한 요법 또는 이러한 의도를 가진 요법 (예를 들면, 항-염증 요법 (예를 들면, 코르티코스테로이드) 또는 기관지 확장 요법)의 필요성 감소에 의해 입증될 수 있다. 천식에서의 예방적 이점은 특히 "조조 천식 악화 (morning dipping)"에 걸리기 쉬운 대상체에서 명백하게 나타날 수 있다. "조조 천식 악화"는 상당 비율의 천식 환자에서 공통적으로 인식되는 천식 증후군으로, 예를 들면 오전 약 4시 내지 6시 사이, 즉 보통 앞서 투여된 임의의 대증적 천식 요법 시점으로부터 상당히 떨어진 시점에서의 천식 발작을 특징으로 한 다.
본 발명이 적용될 수 있는 다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 질병에는 급성 폐 손상 (ALI), 성인성/급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄성 폐, 기도 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD) (만성 기관지염 또는 그와 관련된 호흡곤란 포함), 폐기종 뿐만 아니라, 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입 약물 요법으로 인한 기도 과민반응 악화가 포함된다. 또한, 본 발명은, 예를 들어 급성, 아라키드성(arachidic), 카타르성, 크루프성, 만성 또는 결핵성 기관지염을 비롯한, 모든 유형 또는 기원의 기관지염의 치료에 적용될 수 있다. 본 발명이 적용될 수 있는 추가의 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환에는, 예를 들어 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석분증, 첩모탈락증, 철증, 규폐증, 연초폐증 및 면폐증을 비롯한, 모든 유형 또는 기원의 진폐증 (염증성이고 일반적으로 직업성인 폐 질환이며, 종종 만성 또는 급성의 기도 폐쇄가 수반되고, 먼지의 반복된 흡입에 의해 유발됨)이 포함된다.
또한, 본 발명의 제제의 항염증성 활성과 관련하여, 특히 호산구 활성화의 억제와 관련하여, 본 발명의 제제는 기도 및/또는 폐에 영향을 미치는 호산구 관련 장애, 예를 들어 호산구증가증, 특히 과호산구증가증을 비롯한 기도의 호산구 관련 장애 (예를 들어, 폐 조직의 병적 호산구 침윤을 수반함) 뿐만 아니라, 예를 들어 뢰플러 (Loeffler) 증후군을 초래하거나 이를 수반하는 기도의 호산구 관련 장애, 호산구성 폐렴, 기생충 (특히, 후생동물) 감염 (열대 호산구증가증 포함), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절성 다발 동맥염 (척-스트라우스 (Churg-Strauss) 증후군 포함), 호산구성 육아종, 및 약물-반응에 의해 생긴 기도에 영향을 미치는 호산구- 관련 장애의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 제제는 피부의 염증성 질병, 예를 들어 건선, 접촉 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형 홍반, 포진 피부염, 피부경화증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 천포창 (pemphisus), 후천성 표피 수포증 및 피부의 다른 염증성 질병의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 제제는 다른 질환 또는 질병, 특히 염증성 성분을 갖는 질환 또는 질병의 치료, 예를 들어 안구의 질환 및 질병, 예컨대 결막염, 건조 각막결막염 및 봄철 결막염, 코에 영향을 미치는 질환 (알레르기성 비염 포함), 관절 질환, 예를 들어 류마티스 관절염, 및 염증성 장 질환 (예를 들어, 궤양성 대장염 및 크론 (Crohn)병)의 치료에 사용될 수 있다.
추가로, 본 발명의 제제는 또한 낭포성 섬유증, 폐고혈압 및 폐섬유증의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 제제는 또한 기도 질환의 치료를 위한 다른 약물 물질 (특히, 항-염증성, 기관지 확장성, 항히스타민/항-알레르기성 또는 진해성 약물 물질)과 함께, 특히 상기 언급된 바와 같은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료에 있어서, 예를 들어 상기 약물의 치료 활성의 강화제 (potentiator)로서, 또는 상기 약물의 요구 투여량 또는 잠재적인 부작용을 감소시키기 위한 수단으로서 사용하기 위한 병용-치료제로 유용하다. 본 발명의 제제는 고정된 제약 조성물로 1, 2, 3종 또는 그 이상의 다른 약물과 혼합될 수 있거나, 또는 다른 약물(들)과 동시에, 다른 약물(들) 전후에 개별적으로 투여될 수 있다.
이러한 항-염증성 약물에는 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예를 들어 부데소니드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드, 덱사메타손, 플루니솔리드, 모메타손 푸로에이트 및 트리암시놀론 뿐만 아니라, WO 02/00679, WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879 또는 WO 02/00679에 기재된 화합물, 특히 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101의 화합물 (그의 염 또는 유도체, 예를 들어 나트륨염, 술포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 이수소 포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트, 및 가능하다면 수화물을 포함함) 및 비-스테로이드성 스테로이드 효능제, 예를 들어 WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 04/005229에 기재된 것들; 도파민 효능제, 예를 들어 브로모크립틴, 카베르골린, 알파-디히드로에르고크립틴, 리수리드, 페르골리드, 프라미펙솔, 록신돌, 로피니롤, 탈리펙솔, 테르구리드 및 비오잔 (그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 아세트산, 푸마르산, 숙신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 및 말레산의 염을 포함함); LTB4 길항제, 예를 들어 BIIL 284, CP-195543, DPC11870, LTB4 에탄올아미드, LY 293111, LY 255283, CGS025019C, CP-195543, ONO-4057, SB 209247, SC-53228 및 US 5451700 및 WO 04/108720에 기재된 것들; LTD4 길항제, 예를 들어 몬텔루카스트 (montelukast), 프란루카스트 (pranlukast), 자필루카스트 (zafirlukast), 아콜레이트 (accolate), SR2640, Wy-48,252, ICI 198615, MK-571, LY-171883, Ro 24-5913 및 L-648051; 도파민 수용체 효능제, 예를 들어 카베르골 린, 브로모크립틴, 로피니롤 및 4-히드록시-7-[2-[[2-[[3-(2-페닐에톡시)-프로필]술포닐]에틸]-아미노]에틸]-2(3H)-벤조티아졸론 및 그의 제약상 허용되는 염 (히드로클로라이드가 아스트라제네카 (AstraZeneca)의 비오잔 (등록상표, Viozan)임); PDE4 억제제, 예를 들어 실로밀라스트 (cilomilast) (글락소스미스클라인 (GlaxoSmithKline)의 아리플로 (등록상표, Ariflo)), 로플루밀라스트 (Roflumilast) (Byk 굴덴 (Byk Gulden)), V-11294A (나프 (Napp)), BAY19-8004 (바이엘 (Bayer)), SCH-351591 (쉐링-푸라우 (Schering-Plough)), 아로필린 (Arofylline) (알미랄 프로데스파르마 (Almirall Prodesfarma)), PD189659 / PD168787 (파크-데이비스 (Parke-Davis)), AWD-12-281 (아스타 메디카 (Asta Medica)), CDC-801 (셀진 (Celgene)), SelCID(상표명) CC-10004 (셀진), VM554/UM565 (버날리스 (Vernalis)), T-440 (다나베 (Tanabe)), KW-4490 (교와 하꼬 고교 (Kyowa Hakko Kogyo)), GRC 3886 (오글레밀라스트 (Oglemilast), 글렌마크 (Glenmark)), WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/39544, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/000814, WO 04/000839 및 WO 04/005258 (머크 (Merck)), WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607, WO 04/037805, WO 04/063197, WO 04/103998, WO 04/111044, WO 05/012252, WO 05012253, WO 05/013995, WO 05/030212, WO 05/030725, WO 05/087744, WO 05/087745, WO 05/087749 및 WO 05/090345 (그의 생 리학적으로 허용되는 산 부가염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄-술폰산, 아세트산, 푸마르산, 숙신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 및 말레산의 염을 포함함); A2a 효능제, 예를 들어 EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 및 WO 04/046083에 기재된 것들; 및 A2b 길항제, 예를 들어 WO 02/42298 및 WO 03/042214에 기재된 것들이 포함된다.
이러한 기관지 확장성 약물에는 항콜린성 또는 항무스카린성 제제, 특히 이프라트로퓸 브로마이드 (ipratropium bromide), 옥시트로퓸 브로마이드 (oxitropium bromide), 티오트로퓸 (tiotropium) 염, 글리코피롤레이트, CHF 4226 (치에시 (Chiesi)) 및 SVT-40776 뿐만 아니라, EP 424021, US 3714357, US 5171744, US 2005/171147, US 2005/182091, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/18422, WO 04/05285, WO 04/96800, WO 05/77361 및 WO 06/48225에 기재된 것들이 포함된다.
적합한 기관지 확장제에는 또한 베타-2 아드레날린수용체 효능제, 예를 들어 알부테롤 (albuterol) (살부타몰 (salbutamol)), 메타프로테레놀 (metaproterenol), 테르부탈린 (terbutaline), 살메테롤 (salmeterol), 페노테롤 (fenoterol), 프로카테롤 (procaterol), 및 특히, 포르모테롤 (formoterol), 카르모테롤 (carmoterol), TA-2005, GSK159797 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 EP 147719, EP 1440966, EP 1460064, EP 1477167, EP 1574501, JP 05025045, JP 2005187357, US 2002/0055651, US 2004/0242622, US 2004/0229904, US 2005/0133417, US 2005/5159448, US 2005/5159448, US 2005/171147, US 2005/182091, US 2005/182092, US 2005/209227, US 2005/256115, US 2005/277632, US 2005/272769, US 2005/239778, US 2005/215542, US 2005/215590, US 2006/19991, US 2006/58530, WO 93/18007, WO 99/64035, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/ 70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/16601,WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618 WO 04/46083 , WO 04/80964, WO 04/087142, WO 04/89892, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/33121, WO 05/40103, WO 05/44787, WO 05/58867, WO 05/65650, WO 05/66140, WO 05/70908, WO 05/74924, WO 05/77361, WO 05/90288, WO 05/92860, WO 05/92887, WO 05/90287, WO 05/95328, WO 05/102350, WO 06/56471, WO 06/74897 또는 WO 06/8173의 화합물이 포함된다.
적합한 이중 항-염증성 및 기관지 확장성 약물에는 이중 베타-2 아드레날린수용체 효능제 / 무스카린성 길항제, 예를 들어 US 2004/0167167, US 2004/0242622, US 2005/182092, US 2005/256114, US 2006/35933, WO 04/74246, WO 04/74812, WO 04/89892 및 WO 06/23475에 개시된 것들이 포함된다.
적합한 항히스타민/항-알레르기성 약물 물질에는 아세트아미노펜, 악티바스틴 (activastine), 아스테미졸, 아젤라스틴, 바미핀, 세티리진 히드로클로라이드, 섹스클로로페니르아민 (cexchloropheniramine), 클로로페녹스아민, 클레마스틴 푸마레이트, 데슬로라티딘 (desloratidine), 디멘히드리네이트 (dimenhydrinate), 디메틴덴 (dimetinden), 디펜히드르아민 (diphenhydramine), 독실아민 (doxylamine), 에바스틴 (ebastine), 에메다스틴 (emedastin), 에피나스틴 (epinastine), 펙소페나딘 (fexofenadine) 히드로클로라이드, 키토티펜 (ketotifen), 레보세티리진 (levocetirizine), 레보카바스틴 (levocabastin), 로라티딘 (loratidine), 메클리진 (meclizine), 미졸라스틴 (mizolastine), 페니르아민 (pheniramine), 프로메타진 (promethazine) 및 테페나딘 (tefenadine) 뿐만 아니라 JP 2004107299, WO 03/099807 및 WO 04/026841에 개시된 것들이 포함된다 (존재한다면, 그의 임의의 약리학적으로 허용되는 산 부가염을 포함함).
본 발명의 제제와 스테로이드, PDE4 억제제 또는 LTD4 길항제와의 조합물이 천식의 치료에 사용하기에 특히 적합하다. 반면, 본 발명의 제제와 항콜린성 또는 항무스카린성 제제, PDE4 억제제, LTB4 길항제와의 조합물이 COPD의 치료에 사용하기에 특히 적합하다.
상기 내용에 따라, 본 발명은 염증성 질병, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료가 필요한 대상체 (특히, 인간 대상체)에게 유효량의 상기 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질병, 특히 염증성 또 는 폐쇄성 기도 질환의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 염증성 질병, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 상기 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 제제는 적절한 임의의 경로, 예를 들어 경구로 (예컨대, 정제 또는 캡슐의 형태로); 비경구로 (예컨대, 정맥내로); 흡입으로 (예컨대, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에서); 비강내로 (예컨대, 알레르기성 비염의 치료에서); 피부에 국소적으로 (예컨대, 아토피성 피부염의 치료에서); 또는 직장으로 (예컨대, 염증성 장 질환의 치료에서) 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물을 임의로 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한, 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 및 1, 2, 3종 또는 그 이상의 항-염증성, 기관지 확장성, 항히스타민/항-알레르기성 또는 진해성 약물 물질을 임의로 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 생약 분야에 공지된 통상적 희석제 또는 부형제 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
적합한 정제는, 예를 들어 활성 성분(들)을 공지된 부형제, 예를 들어 불활성 희석제 (예컨대, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토오스), 붕해제 (예컨대, 옥수수 전분 또는 알긴산), 결합제 (예컨대, 전분 또는 젤라틴), 윤활제 (예컨대, 스테아르산마그네슘 또는 탈크) 및/또는 방출 지연 제제 (예컨대, 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트)와 혼합함으로써 얻을 수 있다. 정제는 또한 몇 개의 층을 포함할 수 있다.
따라서, 코팅된 정제는 정제와 유사하게 제조된 코어를 정제 코팅에 통상적으로 사용되는 물질, 예를 들어 콜리돈 (collidone) 또는 셸락 (shellac), 아라비아 고무, 탈크, 이산화티탄 또는 당으로 코팅함으로써 제조될 수 있다. 지연 방출을 달성하거나 또는 상용성을 얻기 위해, 코어는 또한 다수의 층으로 이루어질 수 있다. 유사하게, 정제 코팅은 지연 방출을 얻기 위해, 가능하다면 정제에 관해 상기 언급된 부형제를 사용하여 다수의 층으로 이루어질 수 있다.
본 발명에 따른 활성 성분 또는 그의 조합물을 함유하는 시럽 또는 엘릭시르 (elixir)는 부가적으로 감미료 (예컨대, 사카린, 시클라메이트, 글리세롤 또는 당) 및 풍미 강화제 (예컨대, 바닐린 또는 오렌지 추출물과 같은 향료)를 함유할 수 있다. 이들은 또한 현탁 보조제 또는 증점제 (예컨대, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스), 습윤제 (예컨대, 지방 알코올과 산화 에틸렌의 축합 제품), 또는 보존제 (예컨대, p-히드록시벤조에이트)를 함유할 수 있다.
1종 이상의 활성 성분 또는 활성 성분의 조합물을 함유하는 캡슐은, 예를 들어 활성 성분을 불활성 담체, 예를 들어 락토오스 또는 소르비톨과 혼합하고, 젤라틴 캡슐로 이들을 패킹함으로써 제조될 수 있다.
적합한 좌제는 예를 들어 본 목적을 위해 제공되는 담체, 예를 들어 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 그의 유도체와의 혼합에 의해 제조될 수 있다.
사용될 수 있는 부형제에는 예를 들어 물, 제약상 허용되는 유기 용매, 예컨대 파라핀 (예컨대, 석유 분획), 식물성 유지 (예컨대, 땅콩기름 또는 참기름), 단 일- 또는 다관능성 알코올 (예컨대, 에탄올 또는 글리세롤), 담체, 예컨대 천연 미네랄 분말 (예컨대, 고령토, 점토, 탈크, 백악), 합성 미네랄 분말 (예컨대, 고분산성 규산 및 규산염), 당 (예컨대, 사탕수수 당, 락토오스 및 글루코오스), 유화제 (예컨대, 리그닌, 폐 술파이트액, 메틸셀룰로오스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제 (예컨대, 스테아르산마그네슘, 탈크, 스테아르산 및 나트륨 라우릴 술페이트)가 포함된다.
조성물이 에어로졸 제제를 포함할 때, 그는 바람직하게는, 예를 들어 히드로-플루오로-알칸 (HFA) 분사제 (예컨대, HFA134a 또는 HFA227 또는 이들의 혼합물)를 함유하고, 당업계에 공지되어 있는 1종 이상의 공-용매 (예컨대, 에탄올 (20 중량 ％ 이하)) 및/또는 1종 이상의 계면활성제 (예컨대, 올레산 또는 소르비탄 트리올레이트), 및/또는 1종 이상의 벌크화제 (bulking agent) (예컨대, 락토오스)를 함유할 수 있다. 조성물이 건조 분말 제제를 포함할 때, 그는 바람직하게는, 예를 들어 10 ㎛ 이하의 입경을 갖는 본 발명의 제제를 임의로 원하는 입도 분포의 희석제 또는 담체 (예컨대, 락토오스) 및 수분에 의한 제품 성능 열화를 막는 것을 돕는 화합물 (예컨대, 스테아르산마그네슘, 전형적으로 0.05 내지 2.0 ％의 스테아르산마그네슘)과 함께 함유한다. 조성물이 분무 (nebulised) 제제를 포함할 때, 그는 바람직하게는, 예를 들어 물을 함유하는 비히클, 공-용매 (예컨대, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜), 및 계면활성제일 수 있는 안정화제 중에 용해 또는 현탁된 본 발명의 제제를 함유한다.
본 발명은 (A) 흡입가능한 형태, 예를 들어 에어로졸 또는 다른 분무 가능한 조성물 또는 흡입가능한 미립자 형태 (예컨대, 미분화 형태)의 본 발명의 제제, (B) 흡입가능한 형태의 본 발명의 제제를 포함하는 흡입가능한 의약; (C) 흡입가능한 형태의 본 발명의 제제를 흡입 장치와 함께 포함하는 제약 제품; 및 (D) 흡입가능한 형태의 본 발명의 작용제를 함유하는 흡입 장치를 포함한다.
캡슐화된 형태의 건조 분말의 전달을 위해 적합한 장치는 US 3,991,761 (에어롤라이저 (상표명, AEROLIZER) 장치를 포함함) 또는 WO 05/113042에 기재되어 있고, 적합한 MDDPI 장치에는 WO 97/20589 (설티홀러 (상표명, CERTIHALER) 장치를 포함함), WO 97/30743 (트위스트홀러 (상표명, TWISTHALER) 장치를 포함함) 및 WO 05/37353 (자이로홀러 (상표명, GYROHALER) 장치를 포함함)에 기재된 것들이 포함된다.
물론, 본 발명의 실시에 사용되는 본 발명의 제제의 투여량은, 예를 들어 치료될 특정 증상, 원하는 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 흡입에 의한 투여에서 적합한 일일 투여량은 약 0.005 내지 10 mg 정도이며, 경구 투여의 경우 적합한 일일 투여량은 약 0.05 내지 100 mg 정도이다.
본 발명은 하기 실시예들에 의해 설명된다.
실시예 1
(R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 수소 숙시네이트의 제조
Figure 112008089965458-pct00004
50 ml의 이소프로판올 중 2.312 g의 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 염기 (5.890 mmole) 및 0.695 g의 숙신산 (5.890 mmole)의 현탁액을 80 ℃로 가열하였다. 거의 투명한 생성 용액을 80 ℃에서 교반하였다. 약 5분 후, 자발적으로 결정화가 발생하였다. 현탁액을 서서히 냉각시켰고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 여과 후에 염을 수집하였고, 7 ml의 이소프로판올로 세척하였다. 결정을 70 ℃ 및 약 10 mbar에서 20시간 동안 건조시켰다.
수득량: 2.89 g의 백색 분말 (96.3 ％)
원소 분석:
계산치: 65.87 ％ C; 6.71 ％ H; 5.49 ％ N; 21.93 ％ O
실측치: 65.49 ％ C; 6.75 ％ H; 5.56 ％ N; 21.86 ％ O
실시예 2
(R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 푸마레이트의 제조
Figure 112008089965458-pct00005
20 ml의 메탄올 중 2.208 g의 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히 드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 염기 (5.625 mmole)의 현탁액을 50 ℃로 가열하였다. 5 ml의 메탄올 중 0.326 g의 푸마르산 (2.81 mmole)의 용액을 현탁액에 일정한 유속으로 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성 용액을 50 ℃에서 교반하였다. 이어서, 약 10분 후, 자발적으로 결정화가 발생하였다. 현탁액을 냉각시켰고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 결정을 7 ml의 메탄올로 세척하였고, 1차로 60 ℃ 및 약 10 mbar에서 20시간 동안, 추가로 60 ℃ 및 약 1 mbar에서 2시간 동안 건조시켰다.
수득량: 2.19 g의 백색 분말 (86.4 ％)
원소 분석:
계산치: 69.31 ％ C; 6.71 ％ H; 6.22 ％ N; 17.76 ％ O
실측치: 67.69 ％ C; 6.62 ％ H; 6.35 ％ N; 19.00 ％ O
실시예 3
(R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 히푸레이트의 제조
Figure 112008089965458-pct00006
28.5 ml의 메탄올 중 1.95 g의 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 염기 (4.968 mmole)의 현탁액을 45 ℃로 가열하였다. 0.89 g의 히푸르산 (4.968 mmole)을 45 내지 50 ℃에서 5분에 걸쳐 분할하여 첨가하였다. 추가로, 거의 완성된 생성 용액을 50 ℃에서 교반하였다. 약 5분 후, 자발적 결정화가 발생하였다. 15 ml의 메탄올을 매우 고점도의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 냉각시켰고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하였고, 염을 10 ml의 메탄올로 세척하였다. 결정을 1차로 70 ℃ 및 약 10 mbar에서 20시간 동안, 추가로 60 ℃ 및 약 1 mbar에서 4시간 동안 건조시켰다.
수득량: 2.15 g의 백색 분말 (75.7 ％)
원소 분석:
계산치: 69.33 ％ C; 6.52 ％ H; 7.35 ％ N; 16.79 ％ O
실측치: 69.20 ％ C; 6.67 ％ H; 7.35 ％ N; 16.85 ％ O
실시예 4
(R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 메실레이트 1수화물의 제조
Figure 112008089965458-pct00007
20 ml의 물 중 2.139 g의 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 염기 (5.45 mmole)의 현탁액을 70 ℃로 가열하였다. 5 ml의 물 중 0.524 g의 메탄술폰산 (5.45 mmole)의 용액을 약 2분에 걸쳐 적가하였다. 첨가의 말미에, 용해되지 않은 고체는 응집체로 이루어져 있었다. 이어서, 백색의 교반하기 좋은 현탁액이 70 ℃에서 약 10분 후에 형성되었다. 혼 합물을 25 ℃로 냉각시켰고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 여과 후, 고체를 5 ml의 물 및 10 ml의 아세톤으로 세척하였고, 70 ℃ 및 약 10 mbar에서 20시간 동안 건조시켰다.
수득량: 2.40 g의 백색 분말 (86.9 ％)
원소 분석:
계산치: 59.27 ％ C; 6.76 ％ H; 5.53 ％ N; 6.33 ％ S; 22.11 ％ O
실측치: 59.24 ％ C; 6.74 ％ H; 5.46 ％ N; 6.33 ％ S; 22.36 ％ O
수분 분석: 3.7 ％ (m/m)
실시예 5
(R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 수소 술페이트의 제조
Figure 112008089965458-pct00008
2.063 g의 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 염기 (5.256 mmole)를 50 ℃에서 12 ml의 아세트산에 용해시켰다. 4 ml의 아세트산 중 0.526 g의 98 ％ 황산 (5.256 mmole)의 용액을 일정한 유속으로 5분에 걸쳐 적가하였다. 투명한 용액을 냉각시켰다. 약 35 ℃에서 자발적으로 결정화가 발생하였다. 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하였고, 이어서 여과하였다. 결정을 4 ml의 아세트산 및 10 ml의 에틸아세테이트로 세척하였다. 염을 1차로 70 ℃ 및 약 10 mbar에서 20시간 동안, 이어서 60 ℃ 및 약 1 mbar에서 2시간 동안 건조시켰다.
수득량: 2.31 g의 백색 분말 (86.9 ％)
원소 분석:
계산치: 58.76 ％ C; 6.16 ％ H; 5.71 ％ N; 6.54 ％ S; 22.83 ％ O
실측치: 57.22 ％ C; 6.05 ％ H; 5.31 ％ N; 6.69 ％ S; 24.55 ％ O
실시예 6
(R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 수소 타르트레이트의 제조
Figure 112008089965458-pct00009
14 ml의 이소프로판올 중 2.0 g의 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 염기 (5.10 mmole)의 현탁액을 50 ℃에서 가열하였다. 이어서, 7.7 ml의 이소프로판올 중 0.77 g의 L (+) 타르타르산 (5.10 mmole)의 용액을 약 2분에 걸쳐 적가하였다. 현탁액을 50 ℃에서 15시간 동안 교반하였다. 백색 현탁액을 약 25 ℃로 냉각시켰고, 여과하였다. 염을 10 ml의 이소프로판올로 세척하였고, 50 ℃ / 약 10 mbar에서 18시간 동안 및 60 ℃ / 약 1 mbar에서 2시간 동안 건조시켰다.
수득량: 2.33 g의 백색 분말 (84.27 ％)
원소 분석:
계산치: 61.98 ％ C; 6.32 ％ H; 5.16 ％ N; 26.54 ％ O
실측치: 59.02 ％ C; 6.41 ％ H; 5.47 ％ N; 23.30 ％ O
실시예 7
(R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 히드로클로라이드의 제조
Figure 112008089965458-pct00010
36.5 ml의 메탄올 중 3.78 g의 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 염기 (9.63 mmole)의 현탁액을 50 ℃로 가열하였다. 10 ml의 메탄올 중 0.949 g의 37 ％ 염산 (9.63 mmole)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 투명한 용액을 냉각시켰다. 결정화가 40 ℃에서 자발적으로 시작되었다. 현탁액을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 여과 후, 염을 7 ml의 메탄올로 세척하였다. 결정을 50 ℃ / 약 10 mbar에서 16시간 동안 및 50 ℃ / 약 1 mbar에서 2시간 동안 건조시켰다.
수득량: 2.33 g의 백색 분말 (84.27 ％)
원소 분석:
계산치: 67.20 ％ C; 6.81 ％ H; 6.53 ％ N; 8.26 ％ Cl; 11.19 ％ O
실측치: 66.79 ％ C; 6.88 ％ H; 6.55 ％ N; 7.99 ％ Cl; 11.81 ％ O
실시예 8
(R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 히드로브로마이드의 제조
Figure 112008089965458-pct00011
13.5 ml의 메탄올 중 1.93 g의 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 염기 (4.92 mmole)의 현탁액을 50 ℃로 가열하였다. 5 ml의 메탄올 중 0.829 g의 48 ％ 브롬화수소산 (4.92 mmole)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 매우 고점도의 현탁액을 43 ml의 메탄올로 희석시켰고, 냉각시켰다. 실온에서 3시간 동안의 교반 후에, 침전물을 여과하였다. 필터 케이크 (filter cake)를 5 ml의 메탄올로 세척하였다. 결정을 50 ℃ / 약 10 mbar에서 16시간 동안 및 50 ℃ / 약 1 mbar에서 2시간 동안 건조시켰다.
수득량: 2.33 g의 백색 분말 (84.27 ％)
원소 분석:
계산치: 60.89 ％ C; 6.17 ％ H; 5.92 ％ N; 16.88 ％ Br; 10.14 ％ O
실측치: 60.55 ％ C; 6.09 ％ H; 6.00 ％ N; 16.37 ％ Br; 10.43 ％ O
실시예 9
(R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 포르메이트의 제조
Figure 112008089965458-pct00012
15 ml의 메탄올 중 2.00 g의 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 염기 (5.1 mmole)의 현탁액을 50 ℃로 가열하였다. 0.24 g의 포름산 (5.2 mmole)을 적가하였다. 적하 깔대기 (dropping funnel)를 5 ml의 메탄올로 세정하였다. 생성된 투명한 용액을 서서히 냉각시켰다. 결정화가 약 47 ℃에서 자발적으로 시작되었다. 혼합물을 약 25 ℃에서 15시간 동안 교반하였고, 여과하였다. 필터 케이크를 4 ml의 메탄올로 세척하였다. 염을 50 ℃ / 약 10 mbar에서 20시간 동안 및 70 ℃ / 약 1 mbar에서 3시간 동안 건조시켰다.
수득량: 1.77 g의 백색 분말 (79.37 ％)
원소 분석:
계산치: 68.47 ％ C; 6.90 ％ H; 6.39 ％ N; 18.24 ％ O
실측치: 68.30 ％ C; 6.96 ％ H; 6.38 ％ N; 18.46 ％ O
실시예 10
(R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린2-온 에실레이트의 제조
Figure 112008089965458-pct00013
2.00 g의 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 염기 (5.1 mmole)를 50 ℃에서 8 ml의 디메틸술프록시드에 용해시켰다. 용액을 25 ℃로 냉각시켰다. 0.595 g의 에탄술폰산 (5.4 mmole)을 5분에 걸쳐 적가하였고, 적하 깔대기를 1 ml의 DMSO로 세정하였다. 이어서, 18 ml의 물을 일정한 유속으로, 약 30분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 고점도의 현탁액을 8 ml의 물로 희석시켰고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 고체를 10 ml의 물로 세척하였다. 생성물을 50 ℃ / 약 10 mbar에서 3시간 동안 및 70 ℃ / 약 1 mbar에서 3시간 동안 건조시켰다.
수득량: 1.56 g의 백색 분말, 칼 피셔 (Karl Fischer): 3.2 ％ m/m H2O
원소 분석: (1수화물로 계산)
계산치: 59.98 ％ C; 6.97 ％ H; 5.38 ％ N; 6.16 ％ S; 21.51 ％ O
실측치: 61.70 ％ C; 6.73 ％ H; 5.69 ％ N; 6.36 ％ S; 19.13 ％ O
실시예 11
(R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 토실레이트의 제조
Figure 112008089965458-pct00014
30 ml의 에틸아세테이트 중 2.00 g의 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 염기 (5.1 mmole) 및 0.98 g의 p- 톨루엔술폰산 1수화물 (5.1 mmole)의 혼합물을 60 ℃로 가열하였다. 가열하는 동안 초기의 점착성 황색 무정형의 덩어리가 백색의 교반하기 좋은 현탁액으로 전환되었다. 현탁액을 냉각시켰고, 실온에서 밤새 교반하였다. 여과 및 에틸아세테이트로의 세척 후, 결정을 수집하였다. 염을 50 ℃ 및 약 10 mbar에서 약 20시간 동안 건조시켰다.
수득량: 2.73 g의 회백색 분말 (94.8 ％)
원소 분석:
계산치: 65.94 ％ C; 6.43 ％ H; 4.96 ％ N; 5.68 ％ S; 17.00 ％ O
실측치: 64.51 ％ C; 6.42 ％ H; 5.01 ％ N; 5.60 ％ S; 18.60 ％ O
실시예 12
(R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 글리콜레이트의 제조
Figure 112008089965458-pct00015
25 ml의 메탄올 중 2.075 g의 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 염기 (5.286 mmole)의 현탁액을 50 ℃로 가열하였다. 5 ml의 메탄올 중 0.402 g의 글리콜산 (5.286 mmole)의 용액을 7분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 투명한 용액을 50 ℃에서 교반하였다. 약 15분 후, 자발적으로 결정화가 발생하였다. 백색 현탁액을 실온으로 냉각시켰고, 약 25 ℃에 서 밤새 교반하였다. 18시간 후, 염을 여과하였다. 필터 케이크를 7 ml의 메탄올로 세척하였고, 1차로 60 ℃ 및 약 10 mbar에서 20시간 동안, 이어서 60 ℃ 및 약 1 mbar에서 2시간 동안 건조시켰다.
수득량: 1.77 g의 백색 분말 (71.37 ％)
원소 분석:
계산치: 66.65 ％ C; 6.88 ％ H; 5.98 ％ N; 20.49 ％ O
실측치: 66.46 ％ C; 6.80 ％ H; 6.19 ％ N; 20.33 ％ O
실시예 13
X-선 분말 회절에 의한 염의 특성 분석
실시예 12에 따라 제조된 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 글리콜레이트의 X-선 회절 패턴을 CuK 알파 방사선원을 구비한 신태그 (상표명, SCINTAG) X-선 회절 분석기를 이용하여 측정하였다. 이와 같이 측정된 X-선 회절 패턴을 도 1에 도시하였으며, 반사 선 및 가장 중요한 선의 강도를 하기 표 I에 나타냈다.
글리콜레이트 염에 대한 X-선 회절선 및 강도
2θ (°) d-간격 (Å) 상대 강도
2.8
5.7
12.2
14.5
15.2
16.8
17.4
18.3
19.2
19.7
20.4
21.4
23.3
25.4
26.4		 31.28
15.39
7.22
6.10
5.84
5.27
5.08
4.82
4.62
4.51
4.35
4.14
3.82
3.50
3.38		 S
M
M
M
L
L
L
L
L
L
L
L
M
L
L
XRPD 패턴은 2.8 °에서 강한 회절 피크를 나타냈다.
실시예 14
IR 분광법에 의한 염의 특성 분석
실시예 12에 따라 제조된 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 글리콜레이트의 IT-IR 스펙트럼을 투과 KBr 기술 (약 1.1/302 mg의 KBr-디스크에서) 및 브루커 옵틱스 (BRUKER OPTICS) IFS-55 (상표명) 푸리에 변환 적외선 (Fourier Transform Infrared; FTIR) 분광기를 이용하여 측정하였다. 이와 같이 측정된 IT-IR 스펙트럼을 도 2에 도시하였다. 큰 (Major) IR 밴드를 주요 (Main) IR 밴드로 기록하였다: 3169; 2965; 1657; 1599; 1552; 1491; 1431; 1390; 1298; 1226; 1088; 1061; 875; 829; 742; 699; 543 cm-1.
실시예 15
(R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 아세테이트의 제조
Figure 112008089965458-pct00016
2.168 g의 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 염기 (5.523 mmole) 및 1.17 g의 아세트산 (19.48 mmole)을 80 ℃에서 60 ml의 이소프로판올에 용해시켰다. 투명한 용액을 서서히 냉각시켰다. 결정화가 35 ℃에서 자발적으로 발생하였다. 현탁액을 실온에서 17시간 동안 교반하였고, 이어서 여과하였다. 필터 케이크를 10 ml의 이소프로판올로 세척하였고, 60 ℃ / 약 10 mbar에서 20시간 동안 건조시켰다.
수득량: 2.123 g의 백색 결정 (84.9 ％)
원소 분석:
계산치: 69.01 ％ C; 7.13 ％ H; 6.19 ％ N; 17.68 ％ O
실측치: 68.92 ％ C; 6.98 ％ H; 6.12 ％ N; 17.67 ％ O
실시예 16
X-선 분말 회절에 의한 염의 특성 분석
실시예 15에 따라 제조된 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 아세테이트의 X-선 회절 패턴을 CuK 알파 방사선원을 구비한 신태그 (상표명) X-선 회절 분석기를 이용하여 측정하였다. 이와 같이 측정된 X-선 회절 패턴을 도 3에 도시하였으며, 반사 선 및 가장 중요한 선의 강도를 하기 표 II에 나타냈다.
아세테이트 염에 대한 X-선 회절선 및 강도
2θ (°) d-간격 (Å) 상대 강도
4.3
8.4
11.4
15.1
17.0
18.6
19.1
19.7
20.5
22.9
23.3
23.5
24.6
25.6
28.9
30.5		 20.36
10.48
7.78
5.88
5.21
4.76
4.64
4.49
4.32
3.87
3.82
3.78
3.61
3.48
3.09
2.93		 S
M
M
S
L
L
L
L
L
L
L
M
L
L
L
L
XRPD 패턴은 4.3 °에서 강한 회절 피크를 나타냈다.
실시예 17
IR 분광법에 의한 염의 특성 분석
실시예 15에 따라 제조된 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 아세테이트의 IT-IR 스펙트럼을 투과 KBr 기술 (약 1.1/300 mg의 KBr-디스크에서) 및 브루커 옵틱스 IFS-55 (상표명) 푸리에 변환 적외선 (FTIR) 분광기를 이용하여 측정하였다. 이와 같이 측정된 IT-IR 스펙트럼을 도 4에 도시하였다. 큰 IR 밴드를 주요 IR 밴드로 기록하였다: 3409; 2964; 1663; 1613; 1546; 1491; 1417; 1396; 1293; 1231; 1165; 1029; 873; 838; 816; 663 cm-1.
실시예 18
(R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 지나포에이트의 제조
Figure 112008089965458-pct00017
5.0 g의 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 염기 (12.738 mmole) 및 2.40 g의 1-히드록시-2-나프토산 (12.626 mmole)을 100 ℃에서 60 ml의 n-부탄올에 용해시켰다. 용액을 냉각시켰다. 약간의 시드 (seed)를 25 ℃에서 첨가하였고, 결정화가 서서히 발생하였다. 현탁액을 실온에서 17시간 동안 교반하였고, 이어서 여과하였다. 결정을 10 ml의 n-부탄올로 세척하였고, 70 ℃ 및 약 10 mbar에서 20시간 동안 건조시켰다.
수득량: 5.57 g의 베이지색 분말 (76 ％).
원소 분석:
계산치: 72.40 ％ C; 6.25 ％ H; 4.82 ％ N; 16.53 ％ O
실측치: 72.16 ％ C; 6.18 ％ H; 4.81 ％ N; 16.47 ％ O
실시예 19
X-선 분말 회절에 의한 염의 특성 분석
실시예 18에 따라 제조된 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 지나포에이트의 X-선 회절 패턴을 CuK 알파 방사선원을 구비한 신태그 (상표명) X-선 회절 분석기를 이용하여 측정하였다. 이와 같이 측정된 X-선 회절 패턴을 도 5에 도시하였으며, 반사 선 및 가장 중요한 선의 강도를 하기 표 III에 나타냈다.
지나포에이트 염에 대한 X-선 회절선 및 강도
2θ (°) d-간격 (Å) 상대 강도
4.1
10.0
12.2
12.9
18.2
20.9
25.9		 21.72
8.87
7.25
6.85
4.86
4.25
3.43		 S
M
M
M
L
L
L
XRPD 패턴은 4.1 °에서 강한 회절 피크를 나타냈다.
실시예 20
IR 분광법에 의한 염의 특성 분석
실시예 18에 따라 제조된 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 지나포에이트의 IT-IR 스펙트럼을 투과 KBr 기술 (약 1.2/305 mg의 KBr-디스크에서) 및 브루커 옵틱스 IFS-55 (상표명) 푸리에 변환 적외선 (FTIR) 분광기를 이용하여 측정하였다. 이와 같이 측정된 IT-IR 스펙트럼을 도 6에 도시하였다. 주요 IR 밴드: 2964; 1661; 1611; 1582; 1467; 1435; 1404; 1303; 1255; 1172; 1079; 1054; 829; 795; 773; 624; 537 cm-1.
실시예 21
(R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 수소 말로네이트의 제조
Figure 112008089965458-pct00018
25 ml의 n-부탄올 중 2.172 g의 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 염기 (5.533 mmole)와 0.576 g의 말론산 (5.533 mmole)의 현탁액을 80 ℃로 가열하였다. 가열하는 동안 초기에 오일이 형성되었고, 장기간 가열시 이 오일이 결정화되었다. 혼합물을 80 ℃에서 15분 동안 교반하였고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 여과 후에, 결정을 5 ml의 n-부탄올 및 10 ml의 아세톤으로 세척하였다. 생성물을 70 ℃ 및 70 ℃에서 20시간 동안 건조시켰다.
수득량: 2.62 g의 백색 분말 (95.28 ％)
원소 분석:
계산치: 65.31 ％ C; 6.50 ％ H; 5.64 ％ N; 22.55 ％ O
실측치: 65.21 ％ C; 6.50 ％ H; 5.75 ％ N; 22.49 ％ O
실시예 22
X-선 분말 회절에 의한 염의 특성 분석
실시예 21에 따라 제조된 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 수소 말로네이트의 X-선 회절 패턴을 CuK 알파 방사선원을 구비한 신태그 (상표명) X-선 회절 분석기를 이용하여 측정하였다. 이와 같이 측정된 X-선 회절 패턴을 도 7에 도시하였으며, 반사 선 및 가장 중요한 선의 강도를 하기 표 IV에 나타냈다.
수소 말로네이트 염에 대한 X-선 회절선 및 강도
2θ (°) d-간격 (Å) 상대 강도
5.2
10.4
13.3
14.2
15.7
16.0
16.7
19.3
20.3
21.0
21.4
21.7
22.6
25.4
25.8
26.3
26.7
28.7
29.8
32.4		 17.3
8.53
6.67
6.21
5.64
5.54
5.31
4.60
4.36
4.23
4.15
4.09
3.92
3.50
3.45
3.38
3.33
3.11
2.99
2.76		 S
L
S
M
M
L
L
M
L
M
L
L
M
L
L
M
L
L
L
L
XRPD 패턴은 13.3 °에서 강한 회절 피크를 나타냈다.
실시예 23
IR 분광법에 의한 염의 특성 분석
실시예 21에 따라 제조된 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 수소 말로네이트의 IT-IR 스펙트럼을 투과 KBr 기술 (약 1.3/303 mg의 KBr-디스크에서) 및 브루커 옵틱스 IFS-55 (상표명) 푸리에 변환 적외선 (FTIR) 분광기를 이용하여 측정하였다. 이와 같이 측정된 IT-IR 스펙트럼을 도 8에 도시하였다. 주요 IR 밴드: 3306; 2964; 1644; 1604; 1563; 1484; 1426; 1387; 1317; 1272; 1154; 1051; 826; 758; 689 cm-1.

Claims (15)

  1. 염 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112012051194423-pct00030
    상기 식에서,
    W는 화학식
    Figure 112012051194423-pct00031
    의 기이고,
    A는 아세테이트 또는 지나포에이트(xinafoate)이다.
  2. 제1항에 있어서, (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 아세테이트인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 결정 형태인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, X-선 회절 패턴에서, 4.3 °, 8.4 °, 11.4 °, 15.1 °, 17.0 °, 18.6 °, 19.1 °, 19.7 °, 20.5 °, 22.9 °, 23.3 °, 23.5 °, 24.6 °, 25.6 °, 28.9 ° 및 30.5 °의 특징적인 회절선 (2θ)을 갖는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 지나포에이트인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 결정 형태인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, X-선 회절 패턴에서, 4.1 °, 10.0 °, 12.2 °, 12.9 °, 18.2 °, 20.9 ° 및 25.9 °의 특징적인 회절선 (2θ)을 갖는 화합물.
  8. 활성 성분으로서 유효량의 제1항의 화합물을 임의로 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 활성 성분이 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 아세테이트 또는 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 지나포에이트인 제약 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 활성 성분으로서 모메타손 및 글리코피롤레이트 중의 하나 또는 모두를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  11. (i) A가 아세테이트인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 유리 염기를 아세트산과 반응시키는 것, 또는
    (ii) A가 지나포에이트인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 유리 염기를 1-히드록시-2-나프토산과 반응시키는 것
    을 포함하는, 제1항의 화합물의 제조 방법.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
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