KR101385196B1 - 광 조사를 이용한 광감각제―펩타이드를 유효성분으로 포함하는 발모 개선 또는 촉진용 조성물 및 이를 이용한 방법 - Google Patents

광 조사를 이용한 광감각제―펩타이드를 유효성분으로 포함하는 발모 개선 또는 촉진용 조성물 및 이를 이용한 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 광감각제-펩타이드 컨쥬게이트를 유효성분으로 포함하는 발모 개선 또는 촉진용 조성물 및 상기 유효성분을 이용한 발모촉진제의 스크리닝 방법에 관한 것이다. 본 발명의 광감각제, 바람직하게는 ALA는 LED 조사에 의해 활성화되며, 보다 바람직하게는 650-675 nm의 장파장 조사에 의해 활성화된다. 본 발명의 펩타이드는 3개 내지 7개의 아미노산 잔기가 결합된 펩타이드(가장 바람직하게는, 글라이신-히스티딘-라이신)로 상기 광감각제와 함께 광 조사를 통해 매우 우수한 발모 개선 또는 촉진 효과를 나타낸다. 또한, 본 발명의 조성물은 추가적인 천연추출물(예를 들어, 승마, 황금 또는 더덕추출물)의 첨가로 더욱 우수한 효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 조성물은 은, 의약, 의약외품 및 화장품에 매우 유리하게 적용될 수 있도록 한다.

Description

광 조사를 이용한 광감각제―펩타이드를 유효성분으로 포함하는 발모 개선 또는 촉진용 조성물 및 이를 이용한 방법{Compositions for Improving or Facilitating Hair Growth Comprising a Photosensitizer-Peptide as an Active Ingredient Using Light Irradiation, and Methods thereof}
본 발명은 광 조사를 이용한 광감각제-펩타이드를 유효성분으로 포함하는 발모 개선 또는 촉진용 조성물 및 이를 이용한 방법에 관한 것이다.
산업발전과 환경오염, 스트레스, 고령화의 진전에 따라 탈모증이나 박모증이 점차 심화되고 있으며, 웰빙시대를 맞이하여 삶의 질과 외모에 대한 관심이 고조되고 있다. 두피로부터 모발이 빠지는 탈모증은 여러 가지 요인에 의해 발생되는 데, 예를 들어 (a) 유전적인 체질이나 남성 호르몬의 작용과 같은 내적인 요인; (b) 일상생활에서의 정신적인 스트레스; 및 (c) 두피에서의 과산화지질의 축적과 같은 외적인 요인을 포함하고, 매우 복잡한 과정을 통해 탈모 증상이 야기되는 것으로 알려져 있다.
인간의 모발은 주기적으로 생장기, 퇴행기, 휴지기를 반복하며 모발이 빠지고 다시 생성되는 과정을 거치게 되는데, 모발의 주기는 호르몬 조절이나 많은 성장인자 등의 조절을 통하여 이루어진다. 모발은 피부 속에 3-5 정도 묻혀 표피와 진피에 쌓이게 되는데 이 부분을 모포라고 한다. 모포 위에 털을 지배하는 조직인 모유두(Dermal papilla)가 있으며, 이 모유두 바로 위에 털을 만들어 내는 모모세포가 있어 분열을 계속하면서 새로운 털을 생산하여 위로 밀어 올린다. 모유두세포는 성장이 활발한 생장기(anagen), 퇴행이 시작되는 퇴행기(catagen), 휴지기(telogen)의 주기를 가지고 있으며, 휴지기 이후에 인접세포로부터 신호를 전달받으면 다시 성장기로 접어들어 세포의 재생성이 이루어지며 결과적으로 새로운 모발의 생성으로 나타나게 된다. 한편, 심한 스트레스나 영양 결핍 등에 의해서 모발은 일찍 퇴행기를 거쳐 휴지기로 접어들어 심한 탈모증상을 유발한다(American Journal of Pathology, Vol, 162. No.3, Stress and the Hair Follicle: Exploring the Connections(2003)).
최근에는 남성형 탈모뿐만 아니라 여성들의 비만성 탈모를 비롯하여 젊은 층에서의 탈모가 점차 확산되어가는 추세에 있으며, 이러한 탈모현상을 개선하기 위해 많은 종류의 모발성장 또는 발모제가 시판되고 있다.
현재 시판중인 모발성장 또는 발모제(예컨대, 미녹시딜, 피나스테라이드)의 경우, 호르몬제 적용에 따른 부작용 문제, 또는 모근이 활성화 되어있는 부위에서만 효과를 나타내기 때문에 탈모방지에는 효과가 있지만 장기간 휴지기 상태에 있는 모발의 성장(즉, 발모) 효과는 미미하거나, 지속적으로 먹거나 발라주어야만 효과를 발휘하는 등의 문제가 있어 탈모증이나 박모증 해결을 위한 경제적이고 안정적인 기술개발이 필요한 상황이다.
현재 시판중인 모발성장 또는 발모제에 사용되는 주요 성분은 두피에 충분한 혈액을 순환시키기 위한 염화카프로니움, 미녹시딜 및 각종 식물의 추출물을 주성분으로 하는 혈관 확장제나, 모유두에 부착하여 모발을 탈락시키는 남성호르몬의 작용을 억제하기 위한 에스트로겐, 에스트라지올, 프로게스테론 등의 여성호르몬제 또는 펜타데칸산, 피나스테라이드 등의 남성호르몬 활성화 억제제가 있다.
그러나 이들 대부분의 모발성장, 발모제들은 탈모의 방지에는 어느 정도 효과를 나타내지만 발모와 관련된 효과는 만족스럽지 않은 것으로 알려져 있다. 즉, 이들 제제는 모근이 활성화 되어 있는 부위에서 주로 효과를 나타내기 때문에 장기간의 휴지기 상태에 있는 모발의 성장 즉 발모효과는 높지 않아 이미 탈모가 진행되어 모낭이 위축된 박모 두피에는 효과가 크지 않은 것으로 알려져 있다.
이 외에도, 화장품 제품은 가격은 싸지만 효과가 적은 식물 추출물 등을 이용해 왔지만 그 효과는 미미하였다.
탈모의 치료 및 해결책은 장기간에 걸쳐 상당히 변화되어 왔다. 가발, 부분 가발 및 모발 확대는 대머리 부분을 숨길 수는 있지만, 새로운 성장을 유발시키지 않으며, 지금까지 알려진 두 가지 이용 가능한 약물(미녹시딜 및 피나스테라이드)은 추가의 탈모를 지연시킬 수는 있지만, 실제로 새로운 모낭의 재생을 유도하기 위해서는 어떠한 역할도 하지 못 했다. 또한, 많은 두발 화장품 중에서 식물 추출물 등을 이용한 탈모방지 제품이 많이 출시되었는데, 특히, 고삼, 고추, 당약, 상백피, 상엽, 임삼, 감초, 작약, 지황, 회향, 산수유, 마늘 등의 추출물을 함유한 제품, 크산틴 및 성장호르몬을 함유하는 조성물을 첨가 하여 디하이드로테스토스테론(DHT)의 과잉에 따른 세포대사 억제를 개선함과 동시에 성장 호르몬이 모발성장을 촉진함으로써 탈모 방지 및 모발을 재생하여 모발 성장 촉진 효과를 나타내는 제품, 발모 및 모발의 성장을 촉진하기 위해 미네랄 및 비타민류, 녹차, 로즈마리, 쑥, 감초 추출액을 함유한 제품을 개발하여 두피와 모발에 영양을 공급하며 탈모의 예방 및 모발 성장 촉진에 효과가 있는 발모 촉진용 제품, 비타민 B, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 니코틴산, 판토텐산, 비오틴 및 엽산 등의 물질과 식물 추출물을 혼합하여 인체 내의 5-알파 환원효소를 억제하여 남성호르몬의 대사과정에서 디하이드로테스토스테론이 형성되지 않도록 하며 머리카락의 신진대사작용을 도와 남성형 탈모제품 개발들이 개발되었으나 신생모발의 생성까지 영향을 미치는 제품은 찾기 힘들었다.
현재 시판중인 모발성장 또는 발모제와 달리 호르몬제 적용에 따른 부작용 문제, 또는 모근이 활성화 되어있는 부위에서만 효과를 나타내기 때문에 탈모방지에는 효과가 있지만 장기간 휴지기 상태에 있는 모발의 성장 즉 발모 효과는 미미하거나, 지속적으로 먹거나 발라주어야만 효과를 발휘 하는 등의 문제가 있어 탈모증이나 박모증 해결을 위한 경제적이고 안정적인 기술 개발이 필요한 상황이다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자들은 부작용이 없으면서 매우 효과적으로 모발의 성장을 촉진할 수 있는 물질을 개발하고자 노력하였다. 그 결과, 광감각제[바람직하게는, ALA(5-aminolevulinic acid)]와 결합된 펩타이드(바람직하게는, GHK 펩타이드)가 장파장(바람직하게는, 650-675 nm)의 LED 조사를 통해 활성화되어 모발의 성장을 현저하게 촉진시키며, 승마(Cimicifuga helacleifolia), 황금(Baikl skullcap) 또는 더덕(Lance Asiabell) 추출물과 함께 처리하는 경우 보다 뚜렷한 발모 촉진 효과를 나타낸다는 것을 확인함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 발모 개선 또는 촉진용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 발모 촉진제의 스크리닝 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 광감각제(photosensitizers)와 결합된 펩타이드(광감각제-펩타이드)를 유효성분으로 포함하는 발모 개선 또는 촉진용 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 부작용이 없으면서 매우 효과적으로 모발의 성장을 촉진할 수 있는 물질을 개발하고자 노력하였다. 그 결과, 광감각제[바람직하게는, ALA(5-aminolevulinic acid)]와 결합된 펩타이드(바람직하게는, GHK 펩타이드)가 장파장(바람직하게는, 650-675 nm)의 LED 조사를 통해 활성화되어 모발의 성장을 현저하게 촉진시키며, 승마(Cimicifuga helacleifolia), 황금(Baikl skullcap) 또는 더덕(Lance Asiabell) 추출물과 함께 처리하는 경우 보다 뚜렷한 발모 촉진 효과를 나타낸다는 것을 확인하였다.
광역학적 치료(photodynamic therapy, PDT)는 발전되고 있는 치료법으로, 주로 암의 치료를 위해서 사용되고 있으며, 감염, 상처의 치료 및, 다양한 피부과 질병을 포함하는 악성이 아닌 질병을 위해서도 이용되고 있다. PDT는 산소와 광의 특정한 광감각제(photosensitizer)의 상호 작용에 기반한다. 임상 결과에 따르면, PDT는 몇 가지 병리학적인 상태의 치료에 대하여 다른 치료법보다 장점을 가지는데, 이것은 좌창의 각질 섬유 및 다양한 피부암들에 효과적이다. PDT의 임상적 사용에 대한 일반적인 내용은 미국등록특허 제6,225,333호, 미국등록특허 제6,136,841호, 미국등록특허 제6,107,466호, 미국등록특허 제6,036,941호, 미국등록특허 제5,965,598호 및 미국등록특허 제5,952,329호에 기재되어 있으며, 그 전문이 참조로서 본 명세서에 첨부된다. 또한, 안전하고 효과적인 PDT를 위해, 광 소스(source)가 중요하다. 상기 광 소스는 다음과 같은 특징을 가져야 한다: (a) 높은 광의 강도(즉, 높은 방사 플럭스); (b) 용이한 광의 투여량(light dose); (c) 방사 스펙트럼의 피크(peak) 파장; (d) 균일한 방사광의 강도; (e) 저가의 작동 비용; 및 (f) 단순한 구조.
본 발명에 따르면, 본 발명은 발모 개선 또는 촉진을 위해 광감각제에 결합된 펩타이드 컨쥬게이트(광감각제-펩타이드)를 이용하였다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 광감각제는 특정 영역의 파장에 노출됨에 따라 활성화되며, 펩타이드와 컨쥬게이트로 처리 되어 발모 개선 또는 촉진에 효과적으로 이용될 수 있다. 상술한 종래 기술(예컨대, 항생제를 이용한 화학치료법)에 비해, 광감각제는 다음과 같은 장점을 가진다: (a) 조사를 통한 활성화에 의한 효율적인 치료효과; (b) 장기간 이용 가능; (c) 세포독성의 부재; (d) 낮은 처리농도; (e) 변형(예컨대, 물리적 또는 화학적 변형)을 통한 특정 박테리아로의 타겟팅.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 광감각제는 ALA(5-aminolevulinic acid), ALA 유도체 및 포피린 유도체(porphyrin derivative)를 포함하며, 보다 바람직하게는 ALA, 5-ALA-유도성 프로토포르피린 IX(5-ALA-induced protoporphyrin IX), 헤마토포르피린 유도체(hematophorphyrin; HpD), 포토젬(Photogem), 틴에티오퍼퓨린(tin etiopurpurin; SnET2), 모노-1-아스파틸 클로린 e6(mono-1-aspartyl chlorin e6; NPe6), 벤조포피린 유도체(benzoporphyrin derivative; BPD), 메조-테트라-(하이드록시페닐) 클로린(meso-tetra-(hydroxyphenyl) chlorin; mTHPC), 라다클로린(radachlorin), ALPcS4(aluminum tetrasulfophthalocyanine) 및 TPPS(meso-tetra(sulphonatophenyl)porphine)을 포함하고, 가장 바람직하게는 ALA이다.
본 발명에서 이용되는 광감각제인 ALA는 탄소 5개의 지방 족 화합물로 생물체 내에 클로로필 및 Heme을 포함하는 모든 테트라피롤(tetrapyrrole) 생합성 과정의 필수적인 전구체로서, 생체 내에서 테트라피롤은 여러 단계를 거쳐서 헤모글로빈, 클로로필, 비타민 B12 등의 조효소인 헴(Heme)으로 생합성되며, 하기 화학식 1로 표시된다:
화학식 1
Figure 112012039463035-pat00001

상기 ALA의 생합성 경로의 특징에 따라 식물생장촉진제, 제초제, 또는 살충제 등 농업적으로 응용할 수 있고,암 치료제나 뇌종양 진단 등 의학적 응용, 그리고 화장품 첨가물이나 Heme 구조를 포함한 효소의 생산 등 공학적으로 응용할 수 있다. ALA는 친환경적인 생물농약 및 식물생장촉진제로서, 식물에 처리시 식물의 생장과 발달을 조절하는데, ALA를 저농도로 처리할 경우 무, 강낭콩, 보리, 감자, 마늘, 벼, 옥수수 같은 작물 등에서 무처리군 보다 10-60% 생육이 촉진되며, 이러한 촉진 효과는 클로로필 함량 증가, 광합성 활성 증대 및 호흡작용 억제를 통해 기인되는 것으로 보고되었다.
의약부문에서 ALA는 미생물 저항성 약품 및 피부암 치료제 등 생물학적인 활성물질로 이미 사용되고 있어, FDA에서 허용한 악성종양치료용 광역학치료법(Photodynamic theraphy, PDT)의 광민감제로서 널리 알려지고 있다.
ALA는 헴(Heme) 생합성 경로를 통해 전구물질인 광민감제(Phtosensitizer) 프로토포르피린(protoporphyrin) 를 형성하며 짧은 시간동안 작용을 나타낸 후 빠르게 대사된다. 프로토포르피린 가 광민감제로 활성화되기 시작하면 형광을 나타내고 세포 독성을 나타내게 되는데 이를 활용하여 암의 진단이나 치료의 목적으로 사용한다.
본 발명에서 사용되는 ALA는 상기한 다양한 방법으로 제조된 것을 사용할 수 있으며, 예를 들어 배아세포를 함유한 옥수수추출물의 당 발효 및 분리정제법과 촉매반응을 이용한 합성법 연구를 진행하여 수득한 ALA 성분을 수득할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 이용될 수 있는 PDT의 광 소스로는, 펄스 적외선 및 가시광선이 1-3분 동안 조사되어 이용되었으며, 보다 바람직한 파장은 가시광선 영역인 660 nm를 이용하였다(참조: 미국등록특허 제5,800,479호). 또한, 상기 광 소스는 당업계에 잘 알려진 소스를 이용할 수 있으며, 예를 들어 LEDs(ligh-emitting diodes), 여과된 백색광 소스[예컨대, 백색등, IPL(intense pulsed light), 형광 튜브, 등], 저-강도 협소 또는 광범위한 방전 튜브 등이 있다.
본 발명에서 이용된 구리-펩타이드(Cu-GHK)는 GHK(Glycyl-Histidyl-Lysine)에 구리(copper)가 킬레이트된 것으로 인체 내에 존재하는 물질로, 피부세포의 성장인자로 기능하고 주로 조직을 보호하고 조직 손상에 따른 염증을 막아준다. 그리고 손상된 단백질을 재생시키는 과정과 그러한 손상조직을 정상조지긍로 대체시키는 피부조직 재생의 신호탄 역알을 한다. 즉, 구리-펩타이드는 조직이 손상되었을 경우 조직 내 치유와 재생, 그리고 조직을 보호하는 피드백 신호하고 할 수 있다. 구리-펩타이드의 알려진 기능은 다음과 같다: (a) 피부 메탈로프로티나제(metalloproteinases)의 활성 증가; (b) 주름개선, 콜라겐 및 엘라스틴의 생합성 증가; (c) 조직 내 손상방지, 프로테오글라이칸(proteoglycans) 및 글라코사미노글라이칸(glycosaminoglycans)의 생성 증가; (d) 항-노화, 피부의 수퍼옥사이드 디스뮤타제(superoxide dismutases)를 활성화시키고 피부의 수층에서 자유래디컬(free radicals)을 무독화시켜 피부 활성을 증가시킴; (e) 손상피부의 개선, 피부보호각질층을 새롭게 복구시키고 탄력을 재생시키는 기능; 및 (f) 탈모방지.
상기 구리-펩타이드는 구리와 펩타이드의 결합물로서 모낭의 피부 재생과 모발의 재생에 유효하다. 상기 구리-펩타이드의 투여로 인한 모낭 크기와 모발 증가율의 증가는 혈류의 변화를 통해 모낭에 적절한 영양을 공급해 두꺼운 모간을 가진 모발이 빠르게 성장하도록 함으로써 일어난다. 상기 구리-펩타이드의 일례로서, GHK(Glycyl-Histidyl-Lysine)에 구리가 결합한 구리-펩타이드(Cu-GHK)는 인체내 단백질에서 추출되는 매우 희귀한 연속물이며, 콜라겐, 트롬보스폰딘(thrombospondin), 피브린 -체인, 프로키니노겐(prokininogen), complement C1q, 인터루이킨 4(interleukin 4), 피부 콜라게나제(skin collagenase), 응집인자 XI(coagulation factor XI) 및 SPARC 같은 단백질로부터 조합된 왕성한 상태로 존재하는데, 주로 조직을 보호하고 조직 손상에 따른 염증을 막아준다. 그리고 손상된 단백질을 재생시키는 과정과 그러한 손상조직을 정상조직으로 대체시키는 조직 재건축의 신호탄의 역할을 한다. 상기 Cu-GHK는 조직이 손상되었을 경우 조직내의 치유와 재구성과 조직을 보호하는 피드백 신호라고 할 수 있다. 또한, 상기 Cu-GHK는 피부 재생 능력이 뛰어나 상처 치유 촉진, 피부탄력을 강화하며, 피하지방층을 증가시켜 피부의 노화현상을 역화시키는 역할을 한다. 또한, 피부 이식 수술의 성공률을 높임으로써 피부과에서 우수한 물질로 인정받고 있으며, GHK 유사체(analogs) 지방질의 잔여로 모발 여포 크기를 증가시켜 모발성장을 촉진하고, 탈모를 감소시키는 역할을 한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 광감각제-펩타이드 컨쥬게이트(예를 들어, ALA-펩타이드)는 공유결합을 통해 결합된 화합물로서 하기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시될 수 있다.
화학식 2
Figure 112012039463035-pat00002
화학식 3
Figure 112012039463035-pat00003
상기 화학식 3은 ALA의 다이머화(dimerization)가 일어난 화합물을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 광감각제-펩타이드 컨쥬게이트는 화학식 1로 표시되는 ALA의 하이드록시 기(-OH)에 펩타이드가 결합되어 구성되어 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 펩타이드는 알라닌, 글라이신, 라이신, 히스티딘, 세린, 프롤린, 하이드록시프롤린, 트레오닌, 아르기닌, 글루타민, 메티오닌 및 글루탐산으로 이루어진 군 중에서 선택되는 동일하거나 상이한 3개 내지 7개의 아미노산 잔기가 아미드 결합된 펩타이드이고, 보다 바람직하게는 3개 내지 5개의 아미노산 잔기가 결합된 펩타이드(예를 들어, 글라이신-라이신-히스티딘, 글라이신-히스티딘-라이신, 글라이신-프롤린-히드록시프롤린, 알라닌-라이신-히스티딘, 알라닌-히스티딘-라이신, 라이신-히스티딘-라이신 또는 라이신-아르기닌-라이신, 라이신-트레오닌-트레오닌-라이신-세린)이며, 보다 더 바람직하게는 3개 내지 4개의 아미노산 잔기가 결합된 펩타이드이고, 가장 바람직하게는 3개의 아미노산 잔기가 결합된 펩타이드(예를 들어, 글라이신-히스티딘-라이신)이다.
본 명세서에서 용어 "펩타이드"는 펩타이드 결합에 의해 아미노산 잔기들이 서로 결합되어 형성된 선형의 분자를 의미한다. 본 발명의 펩타이드는 당업계에 공지된 화학적 합성 방법, 특히 고상 합성 기술(solid-phase synthesis techniques)에 따라 제조될 수 있다(Merrifield, J. Amer . Chem . Soc . 85:2149-54(1963); Stewart, et al ., Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd. ed., Pierce Chem. Co.: Rockford, 111(1984)).
바람직하게는, 상기 펩타이드의 말단은 아세틸기, 플루오레닐 메톡시 카르보닐기, 포르밀기, 팔미토일기, 미리스틸기, 스테아릴기 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)로 구성된 군으로부터 선택되는 보호기가 결합될 수 있으며, 상기 변형은 천연(naturally occurring) 펩타이드 보다 안정성이 높은 펩타이드를 제공할 수 있다.
상술한 아미노산의 변형은 본 발명의 펩타이드의 안정성을 크게 개선하는 작용을 한다. 본 명세서에서 용어 "안정성"은 "인 비보" 안정성뿐만 아니라, 저장 안정성(예컨대, 상온 저장 안정성)도 의미한다. 또한, 상술한 보호기는 생체 내의 단백질 절단효소의 공격으로부터 본 발명의 펩타이드를 보호하는 작용을 한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 광감각제-펩타이드 컨쥬게이트는 광 조사에 의한 광감각제의 활성화를 통해 컨쥬게이트 내 펩타이드의 활성을 더욱 증진시킨다.
본 명세서에서 용어 "광감각제-펩타이드 컨쥬게이트"는 광 조사를 통해 발모 개선 또는 촉진을 유발하는 지 여부를 검사하기 위하여 이용되는 미지의 물질을 의미한다.
본 발명의 광감각제-펩타이드 컨쥬게이트는 광 조사(바람직하게는, LED 조사)를 통해 광 조사되지 않은 광감각제-펩타이드 컨쥬게이트와 비교하여 보다 우수한 발모 개선 또는 촉진 효과(약 3-4배 증가)를 나타냈는데(참고: 도 6b 및 도 20b), 이는 광 조사에 의해 활성화된 광감각제와 펩타이드가 서로 상승효과(synergistic effects)를 나타낸다는 것을 의미한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 유효성분인 광감감제-펩타이드 컨쥬게이트는 1-1,000 mg/ml, 보다 바람직하게는, 10-500 mg/ml, 보다 더 바람직하게는 25-250 mg/ml, 그리고 가장 바람직하게는 50-150 mg/ml로 사용된다.
한편, 본 발명의 조성물은 추가적인 천연추출물의 처리를 통해 발모 촉진 효과가 더욱 증대될 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 다양한 천연추출물은 추가적으로 포함하고, 보다 바람직하게는 승마(Cimicifuga helacleifolia), 황금(Baikl skullcap) 또는 더덕(Lance Asiabell) 추출물을 포함하며, 가장 바람직하게는 더덕(Lance Asiabell) 추출물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 광감각제-펩타이드 컨쥬게이트는 상술한 천연추출물과 함께 처리되는 경우 광 조사(바람직하게는, LED 조사)를 통해 광 조사 없이 광감각제-펩타이드 컨쥬게이트만을 처리한 경우와 비교하여 약 6배 이상의 보다 우수한 발모 개선 또는 촉진 효과를 나타냈고 광 조사가 이루어진 광감각제-펩타이드 컨쥬게이트와 비교하여 약 2배 증가된 발모 개선 또는 촉진 효과를 나타냈는데(참고: 도 20b), 이는 상술한 천연추출물이 광 조사에 의해 활성화된 광감각제와 펩타이드의 효과를 더욱 촉진시킨다는 것을 의미한다.
승마(Cimicifuga helacleifolia)는 라눈쿨라세에(Ranunculaceae) 패밀리에 속하는 개화 식물체로서 12-18종으로 이루어진 속이며, 북반구의 온대지역에 자생한다. 대부분의 승마 종의 건조된 뿌리줄기 및 뿌리는 허브 식이 보충제(herbal dietary supplement)로서 광범위하게 이용되고 있다. 시미시퓨가 헤라클레오폴리아(Cimicifuga Heracleofolia) 뿌리는 일반적으로 가을에 수거하여 신선하게 또는 건조되어 진통제, 항-박테리아제, 항-바이러스제, 해열제 및 진정제로서 이용된다.
황금(Baikl skullcap; Scutellaria baicalensis)은 꿀풀과(Lamiaceae)에 속하는 다년생초로서, 전국 각지의 산 기슭에서 자라며 약초로도 재배되고 있다. 키는 약 60 이고 여러 개의 네모진 줄기가 뿌리에서 나오며, 피침형의 잎은 마주나고 가장자리는 밋밋하고, 입술 모양의 자주색 꽃은 7-8월경 줄기 끝에서 총상(總狀) 꽃차례를 이루며 핀다. 열매는 꽃받침 안에 있으며 둥글다. 한국에는 골무꽃속(Scutellaria)의 골무꽃(S. indica), 그늘골무꽃(S. fauriei)을 비롯해 10여 종이 자생하고, 이 풀의 뿌리를 한방에서 사용하며, 씨로 번식한다. 상기 황금은 열을 내리고 해독의 목적으로 자주 사용되는 약재로서 뿌리를 채취하여 뿌리 껍질을 벗겨보면 황금과 같이 노란 색깔을 띄며, 몸에 열독이 오르거나 오한 등이 잦은 것을 치료하는데, 주로 폐에 열로 인한 증상에 다용되고, 열로 인한 갈증과 황달, 이질, 설사, 소화불량, 황련과 마찬가지로 몸에 있는 종기나 종양, 더욱 더 심해져서 생기는 등창들을 치료한다. 특이하게 일반적으로 쓰이고 차가운 약은 임산부에게는 금지하여야 할 약재로 분류되는데, 황금의 경우 볶으면 임신중 태동불안 등으로 괴로움을 겪을 때에도 좋은 치료 효과가 있는 것으로 알려져 있다.
더덕(Lance Asiabell; Codonopsis lanceolata Benth et Hook)은 초롱꽃과(Campahutaceae)에 속하는 다년생 덩쿨성 식물로서, 면역증강 및 항암효과가 있다고 알려져 있다. 예를 들어, 대한민국 공개특허공보 제2003-57317호에 임파구세포의 증식과 대식세포에서 NO의 조절, iNOS 유전자 발현 및 사이토카인 발현의 조절을 통하여 자양 및 강장 효과의 증강에 기여할 수 있다고 기재되어 있으며, 대한민국 공개특허공보 제2008-12812호에는 더덕의 열수추출물과 에탄올추출물이 암세포 증식 억제효과가 있다고 기재되어 있고, 대한민국 공개특허공보 제2006-88129호에는 가시오갈피 추출물, 더덕 추출물, 양송이 버섯 추출물 및 맛타리 버섯 추출물을 함유하며 면역 활성을 향상시키는 정제형 기능성 우유 조성물이, 대한민국 공개특허공보 제2007-10963호에는 더덕을 포함한 여러 종류의 생식 추출물을 유효성분으로 함유하는 소양인의 면역증강 조성물이 기재 되어 있다. 또한, 대한민국 등록특허 제10-1141779호에는 더덕의 사포닌 분획이 발모 또는 양모를 촉진한다고 보고하고 있다.
본 발명의 조성물에서 이용되는 천연추출물(예를 들어, 승마, 황금 또는 더덕추출물)은 천연물에 추출용매를 처리하여 수득하는 경우에는, 다양한 추출용매가 이용될 수 있다. 바람직하게는, 극성 용매 또는 비극성 용매를 이용할 수 있다. 극성 용매로서 적합한 것은, (i) 물, (ii) 알코올(바람직하게는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 노말-프로판올, 이소-프로판올, 노말-부탄올, 1-펜탄올, 2-부톡시에탄올 또는 에틸렌글리콜), (iii) 아세트산, (iv) DMFO(dimethyl-formamide) 및 (v) DMSO(dimethyl sulfoxide)를 포함한다. 비극성 용매로서 적합한 것은, 아세톤, 아세토나이트릴, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 플루오로알칸, 펜탄, 헥산, 2,2,4-트리메틸펜탄, 데칸, 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 디이소부틸렌, 1-펜텐, 1-클로로부탄, 1-클로로펜탄, o-자일렌, 디이소프로필 에테르, 2-클로로프로판, 톨루엔, 1-클로로프로판, 클로로벤젠, 벤젠, 디에틸 에테르, 디에틸 설파이드, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 어닐린, 디에틸아민, 에테르, 사염화탄소 및 THF를 포함한다.
보다 바람직하게는, 본 발명에서 이용되는 추출용매는 (a) 물, (b) 탄소수 1-4의 무수 또는 함수 저급 알코올 (메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등), (c) 상기 저급 알코올과 물과의 혼합용매, (d) 아세톤, (e) 에틸 아세테이트, (f) 클로로포름, (g) 부틸아세테이트, (h) 1,3-부틸렌글리콜, (i) 헥산 및 (j) 디에틸에테르를 포함한다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 추출물은 물을 승마, 황금 또는 더덕 건조물에 처리하여 열수-처리로 수득한 것이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "추출물"은 상술한 바와 같이 당업계에서 조추출물(crude extract)로 통용되는 의미를 갖지만, 광의적으로는 추출물을 추가적으로 분획(fractionation)한 분획물도 포함한다. 즉, 승마, 황금 또는 더덕추출물은 상술한 추출용매를 이용하여 얻은 것뿐만 아니라, 여기에 정제과정을 추가적으로 적용하여 얻은 것도 포함한다. 예컨대, 상기 추출물을 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외 여과막을 통과시켜 얻은 분획, 다양한 크로마토그래피(크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)에 의한 분리 등, 추가적으로 실시된 다양한 정제 방법을 통해 얻어진 분획도 본 발명의 승마, 황금 또는 더덕추출물에 포함되는 것이다.
본 발명에서 이용되는 승마, 황금 또는 더덕추출물은 감압 증류 및 동결 건조 또는 분무 건조 등과 같은 추가적인 과정에 의해 분말 상태로 제조될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물에 추가적으로 첨가되는 승마, 황금 또는 더덕추출물은 0.5-100 mg/ml, 보다 바람직하게는, 0.5-50 mg/ml, 보다 더 바람직하게는 1-25 mg/ml, 그리고 가장 바람직하게는 1-10 mg/ml로 사용된다.
인체의 모발은 약 10만 내지 15만 개 정도로, 각각의 모발은 서로 다른 주기를 갖고 성장기(anagen), 퇴행기(catagen) 및 휴지기(telogen)를 거쳐 성장, 탈락한다. 이러한 주기는 3 내지 6년에 걸쳐서 반복되는데, 이 결과 하루 평균 50 내지 100개의 모발이 정상적으로 탈락하게 된다. 탈모의 기전은 아직까지 정확하게 밝혀져 있진 않지만, 일반적으로 불균형한 식생활, 과다한 음주와 흡연, 약물 복용, 수면 부족, 과도한 스트레스, 출산, 갱년기 장애, 잦은 파마와 염색, 호르몬의 불균형 등에서 기인하는 것으로 알려져 있다. 사람의 머리에서 자라는 머리카락은 나고 자라고 빠지는 작용이 반복되면서 일정한 밀도를 유지하게 되지만, 상기의 여러 가지 원인들에 의하여 탈모가 진행될 때에는 먼저 정수리 또는 이마 쪽의 머리카락이 가늘어지고 힘이 없어지기 시작하면서 탈모 숫자가 증가하게 된다. 즉, 모발은 두피에 뿌리를 두고 혈액으로부터 영양분을 공급받는데, 장기간에 걸쳐 모세혈관이 축소되고 두피가 얇아져 모발이 정상적으로 발육할 수 없는 상태에 이르면 그 부위의 머리카락은 점점 가늘어지면서 특정 부위의 머리카락 수명이 짧아지게 되고, 수명이 짧아진 머리카락은 쉽게 빠지게 될 뿐만 아니라, 상기와 같이 머리카락이 빠진 모공에서는 머리카락이 다시 나지 못하게 되어 결국은 빈모 증세를 보이게 되는 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 광감각제-펩타이드 컨쥬게이트에 의한 탈모 치료 또는 개선은 발모 촉진 또는 모발 생성이다.
하기의 실시예에서 입증된 바와 같이, 본 발명의 광감각제-펩타이드 컨쥬게이트는 동물실험을 통해 모발의 성장을 매우 높게 촉진하는 기능을 수행한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 모발 성장의 개선 또는 증대에 매우 유효하다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 (a) 상술한 본 발명의 광감각제-펩타이드 컨쥬게이트의 약제학적 유효량; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 명세서에서 용어 "약제학적 유효량"은 상술한 광감각제-펩타이드 컨쥬게이트의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 의미한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제, 캅셀제 또는 젤(예컨대, 하이드로젤) 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 어떠한 방법으로도 투여할 수 있으며, 비경구 [0020] 또는 경구 투여가 가능하며, 투여 방법에 따라 적절한 제형으로 제조된다. 본 발명에 따른 조성물은 제형에 따라 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 그 제형은 본 발명의 효과를 발휘할 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 토닉 등의 가용화제, 유액, 크림 등의 유화제, 연고, 분산액, 젤, 에어졸, 무스 등의 임의의 제형을 취할 수 있다. 또 그 제품 형태도 탈모방지, 발모, 육모 등의 양모 효과를 목적으로 하는 헤어케어용 의약품, 의약부외품 또는 화장용품으로서, 예를 들면 발모촉진제, 육모료, 두피 트리트먼트제, 비누, 헤어토닉, 샴푸, 린스, 헤어팩, 로션, 컨디셔너, 헤어오일, 무스, 크림 등의 임의의 형태를 취할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 고형제, 용액제, 유제, 분산제, 미셀, 리포좀, 연고제 등의 형태로 사용될 수 있고, 경구 또는 비경구로 적용하기에 적 합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제가 함께 포함될 수 있다. 본 발명의 조성물은, 예를 들면 정제, 산제, 펠렛제, 캡슐제, 좌약제, 용액제, 유제, 현탁제, 액제, 젤리 및 사용하기에 적합한 임의의 기타 형태에 대해 일반적으로 비독성인 제약상 허용되는 담체와 함께 혼합될 수 있다. 사용 가능한 담체에는 고체상, 반고체상 또는 액체상의 포도당, 유당, 아라비아 고무, 젤라틴, 만니톨, 전분 페이스트, 삼규산 마그네슘염, 활석, 옥수수 전분, 각질 (角質), 코로이드성 실리카, 감자 전분, 우레아, 쇄 길이가 중간 정도인 트리글리세리드, 덱스트란 및 제제의 제조에 사용하기에 적합한 기타 담체가 포함된다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제, 착색제 및 향료제가 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 광(light) 조사를 이용한 발모 촉진제의 스크리닝 방법을 제공한다:
(a) 동물 피부에서 털이 제모된 부위에 광감각제(photosensitizers)와 결합된 펩타이드(광감각제-펩타이드 컨쥬게이트)를 처리하는 단계;
(b) 상기 제모된 부위에 광 조사를 실시하는 단계; 및
(c) 상기 제모된 부위에서 발모 개선 또는 촉진의 정도를 육안으로 관찰하는 단계로, 상기 광감각제-펩타이드 컨쥬게이트가 상기 제모된 부위에서 발모 개선 또는 촉진을 유도하는 경우에는 상기 광감각제-펩타이드 컨쥬게이트는 발모 촉진제로 판단되는 것을 특징으로 하는 스크리닝 방법.
본 발명의 방법은 상술한 본 발명의 광감각제-펩타이드 컨쥬게이트를 유효성분으로 포함하기 때문에, 이 둘 사이에 공통된 내용은 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여 그 기재를 생략한다.
본 발명의 방법에 따르면, 우선 본 발명의 광감각제-펩타이드 컨주게이트(바람직하게는, ALA-GHK)를 동물의 제모된 부위에 첨가한다. 상기 제모된 부위는 특별하게 제한되지 않으며, 바람직하게는 동물의 등 부위이다.
이어, 상기 제모된 부위에 광 조사를 가한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물에 유효성분으로 포함되어 있는 광감각제의 활성화를 위해 LED 조사를 이용한다. 본 발명의 보다 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물에 대한 상기 LED 조사의 파장은 장파장 이 더욱 효과적이며, 보다 더 바람직하게는 650-675 nm이고, 가장 바람직하게는 660 nm이다.
본 발명의 보다 바람직한 구현예에 따르면, 상기 LED 조사 시간은 5-20분이며, 보다 더 바람직하게는 5-15분이고, 가장 바람직하게는 5-7분이다. 본 발명의 보다 바람직한 구현예에 따르면, 상기 LED의 조사거리는 10 cm 이내이며, 보다 더 바람직하게는 5 cm 이내이고, 가장 바람직하게는 2 cm 이내이다.
최종적으로, 상기 제모된 부위에서 발모 개선 또는 촉진의 정도를 육안으로 관찰한다. 그 결과, 상기 광감각제-펩타이드 컨쥬게이트가 상기 제모된 부위에서 발모 개선 또는 촉진을 유도하는 경우에는 상기 광감각제-펩타이드 컨쥬게이트는 발모 촉진제로 판단된다.
본 발명 스크리닝 방법을 언급하면서 사용되는 용어 "광감각제-펩타이드 컨쥬게이트"는 광 조사를 통해 발모 개선 또는 촉진을 유발하는 지 여부를 검사하기 위하여 스크리닝에서 이용되는 미지의 물질로, 광감각제에 결합된 펩타이드에 따라 다양하게 제조될 수 있다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 광감각제-펩타이드 컨쥬게이트를 유효성분으로 포함하는 발모 개선 또는 촉진용 조성물 및 상기 유효성분을 이용한 발모촉진제의 스크리닝 방법에 관한 것이다.
(b) 본 발명의 광감각제, 바람직하게는 ALA는 LED 조사에 의해 활성화되며, 보다 바람직하게는 650-675 nm의 장파장 조사에 의해 활성화된다.
(c) 본 발명의 펩타이드는 3개 내지 7개의 아미노산 잔기가 결합된 펩타이드(가장 바람직하게는, 글라이신-히스티딘-라이신)로 상기 광감각제와 함께 광 조사를 통해 매우 우수한 발모 개선 또는 촉진 효과를 나타낸다.
(d) 또한, 본 발명의 조성물은 추가적인 천연추출물(예를 들어, 승마, 황금 또는 더덕추출물)의 첨가로 더욱 우수한 효과를 나타낸다.
(e) 따라서, 본 발명의 조성물은 은, 의약, 의약외품 및 화장품에 매우 유리하게 적용될 수 있도록 한다.
도 1은 ALA-펩타이드(GHK)의 MALDI-TOF 분석 결과를 보여주는 그래프이다.
도 2은 마우스 등을 제모한 후 시료를 처리한 0일째 사진 결과이다.
도 3 내지 도 5는 각각 시료를 처리한 지 3일째, 5일째 및 8일째에 관찰된 발모 촉진 효과를 나타내는 사진 결과이다.
도 6a는 무처리군과 비교하여 처리된 시료의 발모 촉진 효과를 보여주는 사진이다.
도 6b는 무처리군과 비교하여 처리된 시료의 발모 촉진 효과를 정량적으로 나타낸 그래프 결과이다.
도 7 내지 도 13는 각각 시료를 처리한 지 10일째, 12일째, 14일째, 16일째, 19일째, 22일째 및 24일째에 관찰된 발모 촉진 효과를 나타내는 사진 결과이다.
도 14는 무처리군과 비교하여 LED-Red+ALA-펩타이드(Ala2) 처리군 및 LED-Blue+ALA-펩타이드 처리군의 현저한 발모 촉진 효과를 보여주는 사진 결과이다.
도 15는 무처리군과 비교하여 LED-Blue+ALA 처리군의 탈모 현상을 보여주는 사진 결과이다.
도 16은 마우스 등을 제모한 후 시료를 처리한 0일째 사진 결과이다. 처리된 시료는 다음과 같다: 무처리군, Ala2(ALA-펩타이드), LED-Red+Ala2, LED-Red+Ala2+승마(1 mg/ml), LED-Red+Ala2+더덕(1 mg/ml), LED-Red+Ala2+황금(1 mg/ml), LED-Blue+Ala2+승마+더덕+황금, LED-Red+Ala2+승마+더덕+황금 및 LED-Red+Ala2+P&P 복합체(complex). 상기 P&P 복합체는 단백질 및 펩타이드의 복합체로서, IGF(2 ppm), SOD(2 ppm), 티모신 베타-4(Thymosin Beta-4; 2 ppm) 및 TGF-베타(2 ppm)로 이루어진 단백질들과 케라틴 스칼프 펩타이드(Keratin Scalp Peptide; 20 ppm), 엘라스틴 Essential & Hair 펩타이드(20 ppm) 및 티모펩틴(Thymopeptin; 20 ppm)로 구성된 펩타이드들을 포함하는 복합체이다.
도 17 내지 도 19는 각각 시료를 처리한 지 3일째, 5일째 및 7일째에 관찰된 발모 촉진 효과를 나타내는 사진 결과이다.
도 20a는 무처리군과 비교하여 처리된 시료의 발모 촉진 효과를 보여주는 사진이다.
도 20b는 무처리군과 비교하여 처리된 시료의 발모 촉진 효과를 정량적으로 나타낸 그래프 결과이다. 표시: 레인 1, 무처리군; 레인 2, Ala2(ALA-펩타이드); 레인 3, LED-Red+Ala2; 레인 4, LED-Red+Ala2+승마(1 mg/ml); 레인 5, LED-Red+Ala2+더덕(1 mg/ml); 레인 6 LED-Red+Ala2+황금(1 mg/ml); 레인 7, LED-Blue+Ala2+승마+더덕+황금; 레인 8, LED-Red+Ala2+승마+더덕+황금; 및 레인 9, LED-Red+Ala2+P&P 복합체(complex).
도 20c는 무처리군과 비교하여 9일째에 관찰된 시료의 발모 촉진 효과를 나타내는 사진 결과이다.
도 21 내지 도 24는 각각 시료를 처리한 지 11일째, 13일째, 15일째 및 17일째에 관찰된 발모 촉진 효과를 나타내는 사진 결과이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
실험재료 및 실험 방법
열수추출을 통한 천연추출물의 제조
승마(Cimicifuga helacleifolia), 황금(Baikl skullcap) 및 더덕(Lance Asiabell) 건조물 100 g에 10배 용량의 1차 증류수를 넣어 100℃에서 6시간 동안 열수추출한 후 여과시켰다. 상기 여과된 추출액은 동결건조를 통해 분말화시킨 후 4℃에서 사용 전까지 보관하였다. 분말화된 천연추출물은 1 mg/ml의 농도로 마우스 실험에 사용하였다.
ALA(5-aminolevulinic acid)-펩타이드(GHK)의 제조
필터(0.1 ; Sigma, USA)가 부착된 펩타이드 합성용 유리반응기(대광싸이언스, KOR)에 2-클로로트리틸레진(2-Chlorotrityl resin; MERCK, USA) 14.286 g(치환율, 1.40 mmole/g; 20 mmole), Fmoc-Lys(Boc)-OH 18.742 g(40 mmole; MERCK, USA), DIEA(N,N-diisopropylethylamine) 13.97 ml(80 mmole; MERCK, USA)을 혼합한 후, MC(methylene chloride; MERCK, USA) 400 ml을 첨가하여 5시간 이상 동안 반응시켰다. 상기 반응액에 10 ml 메탄올을 첨가하여 10분 동안 반응시킨 후 용액을 모두 제거하였다. MC, DMF(N,N-Dimethylformamide; MERCK, USA 및 메탄올로 순차적으로 레진을 세척한 후 20% 피페리딘(MERCK, USA) 400 ml을 가하여 20분 동안 2회 반응시켜 Fmoc기를 제거하였다. Fmoc기를 제거한 후 다시 MC 및 DMF로 트리틸레진을 연속적으로 세척하여 용액을 모두 제거하였다. Fmoc기가 제거되는 동안 Fmoc-His(Trt)-OH 24.789 g(40 mmole; MERCK, USA), HOBt(1-hydroxybenzotriazole; MERCK, USA) 5.40 g(40 mmole), DIC(diisopropylcarbodiimide; MERCK, USA) 6.19 ml(40 mmole)을 100 ml의 DMF에 완전히 녹여 40분 동안 활성화시켰다. 활성화시킨 Fmoc-His(Trt)-OH/DMF 용액을 Fmoc을 제거한 레진에 첨가한 후 300 ml의 DMF를 더 첨가하여 5시간 이상 동안 반응시켰다. 5시간 이상 반응 후 용액을 완전히 제거하고, MC 및 DMF로 레진을 연속적으로 세척한 후 20% 피페리딘 400 ml을 가하여 20분 동안 2회 반응시켜 Fmoc기를 제거하였다. Fmoc기를 제거한 후 다시 MC 및 DMF로 트리틸레진을 연속적으로 세척하고 용액을 모두 제거하였다. Fmoc기가 제거되는 동안 Fmoc-Gly-OH 11.892 g(40 mmole; MERCK, USA), HOBt 5.40 g(40 mmole), DIC 6.19 ml(40 mmole)을 100 ml의 DMF에 완전히 녹여 40분 동안 활성화시켰다. 활성화시킨 Fmoc-Gly-OH/DMF 용액을 Fmoc을 제거한 레진에 첨가한 후 300 ml의 DMF를 더 첨가하여 5시간 이상 동안 반응시켰다. 5시간 이상 반응 후 용액을 완전히 제거하고, MC 및 DMF로 레진을 연속적으로 세척한 후 20% 피페리딘 400 ml을 가하여 20분 동안 2회 반응시켜 Fmoc기를 제거하였다. Fmoc기를 제거한 후 다시 MC 및 DMF로 트리틸레진을 세척하고 용액을 모두 제거하였다. Fmoc기가 제거되는 동안 ALA 5.245 g(40 mmole; Sigma, St. Louis, mo, USA)를 100 ml의 DMF에 완전히 녹여 40분 동안 활성화시켰다. 상기 활성화시킨 Ala/DMF 용액을 Fmoc을 제거한 레진에 첨가한 후 300 ml의 DMF를 더 첨가하여 5시간 이상 동안 반응시켰다. 5시간 이상 반응 후 용액을 완전히 제거하고, MC, DMF 및 MC로 레진을 세척한 후 용액을 완전히 제거하였다. 용액을 제거한 레진에 95% TFA(Trifluoroacetic acid) 수용액(MERCK, USA) 600-800 ml 가하여 3시간 동안 반응시킨 후 용액을 별도의 용기에 수집하였다. 냉장(4℃) 에테르(SIGMA, USA)에 수집한 용액을 천천히 가하여 침전을 유도하고, 냉동실에 20분 동안 방치하여 용액 속의 펩타이드가 완전히 침전되도록 하였다. 상기 침전된 펩타이드는 원심분리를 통해 회수하여 남아있는 에테르를 완전히 기화시킨 후 고속액체크로마토그래피(High performance Liquid chromatography, HPLC; WATERS, USA)를 통해 분석 및 정제하였다.
ALA-펩타이드 구조 분석
MALDI-TOF(Matrix-Assisted Laser Desorption Ionization) 기기는 Axima CFR, Kratos 기기를 사용하였고, 게이지 압력은 8.0 x 10-4 파스칸(Pascal)로 셋팅하였으며, 선형 모드(linear mode)로 매트릭스(matrix)와 함께 시료를 96 사각웰 시료 플레이트에 넣고 분석을 하였다. 분석에 함께 사용되는 매트릭스는 시남산[Cinnamic Acid(a-cyano-4-hydroxycinamic acid(CHCA); CAS Number, 28166-41-8)를 사용하였다(참고: 도 1).
ALA 및 ALA-펩타이드 농도
본 발명의 주요 시험물질인 ALA 및 ALA-펩타이드를 순수한 물에 100 mg/ml(100 ppm)의 농도로 녹여 사용하였다.
마우스를 이용한 모발 생장 촉진 효과
본 연구를 위하여 7주령된 C57BL/6N 마우스(중앙실험동물, KOR)를 사용하였으며, C57BL/6N 마우스가 두 번째 퇴행기 시기로 진입하는 생후 49-51일째에 왁스를 이용하여 등의 털을 완전히 제거하였다. 본 시험물질들의 모발 생장 촉진 효과를 확인하기 위하여, 24일 동안 하루에 1회씩 처리하였다. 보다 상세하게는, ALA와 ALA-펩타이드는 LED 조사 전 3회에 걸쳐서 스프레이 하였으며, LED 처리군은 5분 동안 처리하여 확인하였다. 본 시험을 위한 시험물질의 조성은 아래의 표 1와 같다.
1차 시험군의 시험물질 처리 조성.
순번 처리 물질
1 무처리(대조군)
2 LED-Red
3 LED-Red + Ala1(ALA)
4 LED-Red + Ala2(ALA-펩타이드)
5 LED-Blue
6 LED-Blue + Ala1(ALA)
7 LED-Blue + Ala2(ALA-펩타이드)
실험 결과
마우스를 이용한 모발 생장 촉진 효과 측정(1차 시험)
본원발명의 ALA-펩타이드의 모발생장 효과를 확인하기 위해 마우스에 처리한 결과, 무처리군, LED-Red 조사군, LED-Red+ALA 처리군, LED-Blue 및 LED-Blue+ALA 처리군에서 3일까지는 발모의 정도 차이가 없었다(참고: 도 2 내지 도 3). 하지만, 시료 처리 5일 후부터 시료에 의한 발모 촉진 효과가 나타나기 시작하였다. 특히, 무처리군과 비교하여 LED-Red+ALA-펩타이드 처리군과 LED-Blue+ALA-펩타이드 처리군에서 육안으로 구별되는 차이를 보이기 시작하였다(참고: 도 4). 시료 처리 8일 후 LED-Red+ALA-펩타이드 처리군에서 뚜렷한 발모 촉진 효과가 관찰되었으며, 무처리군과 비교하여 약 10배의 발모 촉진 효과를 나타냈다. 또한, LED-Blue+ALA-펩타이드 처리군에서는 무처리군과 비교하여 약 7배의 발모 촉진 효과를 보였다(참고: 도 5 및 도 6a-6b).
놀랍게도, LED-Red+ALA-펩타이드와 LED-Blue+ALA-펩타이드 처리군에서는 대조군에 비하여 유의한 발모 촉진 효과로 인한 발모 양의 증가 효과가 관찰되었으며, LED-Red+ALA-펩타이드에서 가장 우수한 발모 촉진 효과가 관찰되었다(참고: 도 7 및 도 8).
지속적인 LED-Red+ALA-펩타이드와 LED-Blue+ALA-펩타이드 처리를 통해 발모촉진 효과를 관찰한 결과, LED-Red+ALA-펩타이드 처리군이 LED-Blue+ALA-펩타이드 처리군보다 후수한 발모 촉진 효과를 나타낸다는 것을 확인하였다(참고: 도 9 내지 도 14). 흥미롭게도, LED-Blue+ALA 처리군에서는 30일 관찰 후 타 처리군과 비교하여 현저한 탈모 현상이 관찰되었다(참고: 도 15).
마우스를 이용한 모발 생장 촉진 효과 측정(2차 시험)
본 연구를 위하여 7주령된 C57BL/6N 마우스를 사용하였으며, C57BL/6N 마우스가 두 번째 catagen(퇴행기) 시기로 진입하는 생후 49-51일째에 왁스를 이용하여 등의 털을 완전히 제거하였다. 본 시험물질들의 모발 생장 촉진 효과를 확인하기 위하여, 24일 동안 하루에 1회씩 처리하였다. 보다 상세하게는, ALA와 ALA-펩타이드는 LED 조사 전 3회에 걸쳐서 스프레이 하였으며, LED 처리군은 5분 동안 처리하여 확인하였다. 본 시험을 위한 시험물질의 조성은 아래의 표 2와 같다.
2차 시험군의 시험물질 처리 조성.
순번 처리 물질
1 무처리(대조군)
2 ALA-펩타이드
3 LED-Red+ALA-펩타이드
4 LED-Red+ALA-펩타이드+승마
5 LED-Red+ALA-펩타이드+더덕
6 LED-Red+ALA-펩타이드+황금
7 LED-Red+ALA-펩타이드+승마+더덕+황금
8 LED-Blue+ALA-펩타이드+승마+더덕+황금
9 LED-Red+ALA-펩타이드+P&P 복합체
마우스를 이용한 모발생장 효과를 시험한 결과, 무처리군 및 ALA-펩타이드 처리군에서는 발모의 정도 차이가 거의 없었다(참고: 도 16 내지 도 19).
이와 대조적으로, LED-Red+ALA-펩타이드와 LED-Red+ALA-펩타이드+승마추출물(1 mg/ml), LED-Red+ALA-펩타이드+더덕추출물(1 mg/ml), LED-Red+ALA-펩타이드+황금추출물(1 mg/ml), LED-Red+ALA-펩타이드+승마+더덕+황금, LED-Blue+ALA-펩타이드+승마+더덕+황금, LED-Red+ALA-펩타이드+P&P 복합체 처리군에서는 무처리군과 비교하여 발모 촉진 효과에 의한 현저한 발모 양의 증가 효과가 관찰되었으며, 특히 LED-Red+ALA-펩타이드+더덕, LED-Red+ALA-펩타이드+승마+더덕+황금, LED-Blue+ALA-펩타이드+승마+더덕+황금 및 LED-Red+ALA-펩타이드+P&P 복합체에서 다른 처리군에 비하여 발모촉진 효과가 매우 크게 관찰되었다(참고: 도 20a-20c 및 도 21). 예를 들어 시료 처리 9일째의 경우 무처리군과 비교하여 LED-Red+ALA-펩타이드, LED-Red+ALA-펩타이드+승마, LED-Red+ALA-펩타이드+더덕, LED-Red+ALA-펩타이드+황금, LED-Blue+ALA-펩타이드+승마+더덕+황금, LED-Red+ALA-펩타이드+승마+더덕+황금, LED-Red+ALA-펩타이드+P&P 복합체에서 현저한 발모 촉진 효과가 관찰되었으며, 무엇보다도 LED-Red+ALA-펩타이드+더덕과 LED-Red+ALA-펩타이드+승마+더덕+황금에서 무처리군과 비교하여 18배 이상의 발모 촉진 효과를 나타냈다(참고: 도 20b).
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명 의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (21)

  1. 광감각제(photosensitizers)와 결합된 펩타이드(광감각제-펩타이드; photosensitizer-peptide)를 유효성분으로 포함하는 발모 개선 또는 촉진용 조성물로, 상기 광감각제는 ALA(5-aminolevulinic acid)이고, 상기 펩타이드는 알라닌, 글라이신, 라이신, 히스티딘, 세린, 프롤린, 하이드록시프롤린, 트레오닌, 아르기닌, 글루타민, 메티오닌 및 글루탐산으로 이루어진 군 중에서 선택되는 동일하거나 상이한 3개 내지 7개의 아미노산 잔기가 아미드 결합된 펩타이드인 것을 특징으로 하는 발모 개선 또는 촉진용 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 광감각제는 LED(light-emitting diode) 조사에 의해 활성화되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 LED 조사의 파장은 장파장인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 장파장은 650-675 nm의 범위인 것을 특징으로 하는 조성물.인 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 4 항에 있어서, 상기 LED의 조사거리는 2-10 cm 이내인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 삭제
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 펩타이드는 글라이신-라이신-히스티딘, 글라이신-히스티딘-라이신, 글라이신-프롤린-히드록시프롤린, 알라닌-라이신-히스티딘, 알라닌-히스티딘-라이신, 라이신-히스티딘-라이신, 라이신-아르기닌-라이신, 또는 라이신-트레오닌-트레오닌-라이신-세린인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 펩타이드는 글라이신-라이신-히스티딘인 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 승마(Cimicifuga helacleifolia), 황금(Baikl skullcap) 또는 더덕(Lance Asiabell) 추출물을 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 다음의 단계를 포함하는 광(light) 조사를 이용한 발모 촉진제의 스크리닝 방법:
    (a) 인간을 제외한 동물 피부에서 털이 제모된 부위에 광감각제(photosensitizers)와 결합된 펩타이드(광감각제-펩타이드 컨쥬게이트)를 처리하는 단계로, 상기 광감각제는 ALA(5-aminolevulinic acid)이고, 상기 펩타이드는 알라닌, 글라이신, 라이신, 히스티딘, 세린, 프롤린, 하이드록시프롤린, 트레오닌, 아르기닌, 글루타민, 메티오닌 및 글루탐산으로 이루어진 군 중에서 선택되는 동일하거나 상이한 3개 내지 7개의 아미노산 잔기가 아미드 결합된 펩타이드이며;
    (b) 상기 제모된 부위에 광 조사를 실시하는 단계; 및
    (c) 상기 제모된 부위에서 발모 개선 또는 촉진의 정도를 육안으로 관찰하는 단계로, 상기 광감각제-펩타이드 컨쥬게이트가 상기 제모된 부위에서 발모 개선 또는 촉진을 유도하는 경우에는 상기 광감각제-펩타이드 컨쥬게이트는 발모 촉진제로 판단되는 것을 특징으로 하는 스크리닝 방법.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제 12 항에 있어서, 상기 광감각제는 LED(light-emitting diode) 조사에 의해 활성화되는 것을 특징으로 하는 스크리닝 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 LED 조사의 파장은 장파장인 것을 특징으로 하는 스크리닝 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 장파장은 650-675 nm의 범위인 것을 특징으로 하는 스크리닝 방법.
  18. 제 15 항에 있어서, 상기 LED의 조사거리는 2-10 cm 이내인 것을 특징으로 하는 스크리닝 방법.
  19. 삭제
  20. 제 12 항에 있어서, 상기 펩타이드는 글라이신-라이신-히스티딘, 글라이신-히스티딘-라이신, 글라이신-프롤린-히드록시프롤린, 알라닌-라이신-히스티딘, 알라닌-히스티딘-라이신, 라이신-히스티딘-라이신, 라이신-아르기닌-라이신, 또는 라이신-트레오닌-트레오닌-라이신-세린인 것을 특징으로 하는 스크리닝 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 상기 펩타이드는 글라이신-라이신-히스티딘인 것을 특징으로 하는 스크리닝 방법.
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