KR101363308B1 - 비만을 치료하기 위한 벤조―융합된 헤테로사이클 설파미드유도체의 용도 - Google Patents

비만을 치료하기 위한 벤조―융합된 헤테로사이클 설파미드유도체의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 하나 이상의 신규한 벤조―융합된 헤테로사이클 설파미드 유도체의 치료적 유효량을 그를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 비만 치료, 체중 감소 증진 및/또는 식욕 억제 방법이다.

Description

비만을 치료하기 위한 벤조―융합된 헤테로사이클 설파미드 유도체의 용도{USE OF BENZO-FUSED HETEROCYCLE SULFAMIDE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF OBESITY}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 전체로서 본원에 참조로 인용되는 2005년 12월 19일자로 출원된 미국 가특허 출원 제 60/751,499호에 대한 이점을 청구한다.
본 발명은 비만 치료, 체중 감소 증진 및/또는 식욕 억제를 위한 벤조―융합된 헤테로사이클 설파미드 유도체의 용도에 관한 것이다.
비만은 과도한 지방 조직이 다량 있는 상태이다. 종종 체중 증가와 동등하게 여겨지고, 마른 경우는 아니지만, 매우 근육질인 개인은 임의의 표준에 의해 증가된 지방과다 없이 과체중일 수 있다. 체중은 집단에서 연속적으로 분포하므로 마름과 비만의 의학적으로 의미있는 구별은 다소 임의적이다. 그러므로 비만은 병변 또는 사망률과 연결된 그의 평가에 의해 더욱 효과적으로 정의된다.
비록 지방과다의 직접적인 측정은 아니지만, 비만을 측정하기 위하여 가장 널리 사용되는 방법은 체질량지수(BMI)이고, 이는 체중/키2(kg/m2)과 동일하다. 비만을 정량하기 위한 다른 접근은 인체측정학(피하지방두께), 밀도법(수중 체중), 컴퓨터 단층촬영기법(CT) 또는 자기 공명 이미지(MRI) 및 전기 저항을 포함한다. Metropolitan Life Tables로부터의 데이터를 사용하여, 모든 키의 중간점에 대한 BMI 및 남성 및 여성 사이의 프레임은 19 내지 26 kg/m2의 범위이다; 유사한 BMI에서, 여성은 남성에 비해 더 많은 체지방을 갖는다. 실질적인 병변의 명백한 데이터를 기초로 하여, 30의 BMI는 남성 및 여성 모두에서 비만에 대한 발단으로서 가장 일반적으로 사용된다. 대규모 역학적 연구 결과는 BMI가 ≥25일 경우, 모든 대사 및 심혈관 병변이(비록 적은 비율이지만) 일어나기 시작하는 것으로 나타났고, 비만에 대한 컷-오프(cut-off)는 낮추어야 한다고 제안되었다. 일부 저자는 25 또는 27 내지 30의 BMI를 갖는 개인을 기술하기 위하여 과체중(지나치게 살쪘다기 보다는)이라는 용어를 사용하였다. 25 내지 30의 BMI는 의학적으로 중요하게 보아야하고 특히 지방과다의 영향에 의한 위험 인자, 예컨대 고혈압 및 글루코오스 불인내성의 존재에 치료적 중재의 가치가 있다.
NHANES(National Health and Nutrition Examination Surveys)로부터의 최근 데이터는 비만(BMI > 30)을 갖는 미국 성인 인구의 퍼센트가 14.5%(1976년과 1980년 사이)에서 22.5%(1998년과 1994사이)로 증가했다고 나타났다. 20살 이상의 미국 성인의 50% 정도가 1998년 및 1991년 사이 과체중(BMI > 25로서 정의됨)이었다. BMI 25 내지 30을 갖는 많은 개인에서 실질적인 건강의 위험이 존재하므로, 의학적으로 유의한 비만 유행의 증가는 높은 관심을 가져야한다. 비만은 여성 및 가난한 자 사이에서 더욱 일반적이다; 어린이에서의 유행은 또한 걱정스런 비율로 증가하고 있다.
비만은 건강상 주요한 부작용을 갖는다. 병적으로 비만인 개인(이상적인 체중의 >200%)은 사망률에서 12배의 증가를 갖는다. 사망률은 비만이 증가할수록, 특히 비만이 증가된 복강내 지방일 경우, 상승한다(상기 참조). 또한 비만이 특정적인 기관 시스템에 영향을 미치는 정도가 인구에서 변화되는 감수성 유전자에 의해 영향을 받는 것으로 나타났다. 비만인 개인은 정상적인 체중을 갖는 개인과 비교하여 모든 원인으로부터의 조기 사망의 50-100% 증가된 위험을 갖는다. 미국에서 1년간 300,000건 이상의 사망이 비만에서 비롯될 수 있다.
비만에 대한 효과적인 치료의 제공이 요망된다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 그를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 비만 치료, 체중 감소 증진 및/또는 식욕 억제 방법에 관한 것이다:
Figure 112008051650874-pct00001
상기식에서,
R1 및 R2는 수소 및 저급 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R4는 수소 및 저급 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
a는 1 내지 2의 정수이고;
Figure 112008051650874-pct00002
는
Figure 112008051650874-pct00003
로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
여기에서, b는 0 내지 4의 정수이고; c는 0 내지 2의 정수이며;
각 R5는 할로겐, 저급 알킬 및 니트로로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되나;
단,
Figure 112008051650874-pct00004
이
Figure 112008051650874-pct00005
또는
Figure 112008051650874-pct00006
인 경우, a는 1이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 그를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 비만 치료, 체중 감소 증진 및/또는 식욕 억제 방법에 관한 것이다:
Figure 112008051650874-pct00007
본 발명은 또한, 적어도 하나의 체중 감소 증진제 및/또는 적어도 하나의 식욕 억제제 및 본원에서 기술된 바와 같은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 치료적 유효량으로 병용 요법(co-therapy)을 적용하는 것을 포함하는, 비만 치료, 체중 감소 증진 및/또는 식욕 억제 방법에 관한 것이다. 일 구체예에서, 본 발명은 적어도 하나의 체중 감소 증진제와 본원에서 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 바람직하게는 본원에서 기술된 바와 같은 화합물 #8의 병용 요법을 포함하는, 비만 치료 및/또는 체중 감소 증진 방법에 관한 것이다.
본 발명의 예시는 상술한 임의의 화합물의 치료적 유효량을 그를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 비만 치료 방법이다. 다른 예시에서, 본 발명은 상술한 임의의 화합물의 치료적 유효량을 그를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 체중 감소 증진 방법이다. 다른 예시에서, 본 발명은 상술한 임의의 화합 물의 치료적 유효량을 그를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 식욕 억제 방법이다. 본 발명의 추가의 예시는 상술한 임의의 화합물의 치료적 유효량을 그를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 위 배출 지연 방법이다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 그를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 비만 치료, 체중 감소 증진 및/또는 식욕 억제 방법에 관한 것이다:
Figure 112008051650874-pct00008
상기 식에서,
Figure 112008051650874-pct00009
, a, R1, R2 및 R4는 본원에서 정의한 바와 같다. 본 발명은 또한 본원에서 기술한 임의의 화합물의 치료적 유효량을 그를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 위 배출 지연 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 체중 감소 증진제 및/또는 적어도 하나의 식욕 억제제 및 본원에서 기술된 바와 같은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 치료적 유효량으로 병용 요법(co-therapy)을 그를 요하는 대상에게 적용하는 것을 포함하는, 비만 치료에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예는 앞서 기술한 바와 같은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그들의 약제학적 염의 치료적 유효량을 그를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 비만 치료 방법에 관한 것이고, 여기에서 체중 감소는 지방이며 더욱 바람직한 구체예에서는 백색 지방 조직이다.
본 발명의 일 구체예는 앞서 기술한 바와 같은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그들의 약제학적 염의 치료적 유효량을 체중의 감소를 바라거나 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 체중 감소 증진 방법에 관한 것이고, 여기에서 체중 감소는 지방이며 더욱 바람직한 구체예에서는 백색 지방 조직이다.
본원에서 사용된 용어 "비만"은 약 25 이상 또는 동등한 체질량지수 (BMI)로서, 바람직하게는 약 30 이상 또는 동등한 BMI로 정의될 수 있다. 따라서, 본원에서 사용된 용어 "비만"은 과체중 및 임상적 비만 대상/환자 모두를 포함하여야 한다.
본원에서 사용된 용어 "체중 감소 증진제"는 체중 감소를 증진시키는 임의의 약제학적 시약을 의미한다. 적절한 실시예는 한정하는 것은 아니나, 리모나반트, 올리스타트, 시부타민, 마진돌, 벤즈페타민, 펜메트라진, 펜테르민, 디에틸프로피온, 마진돌, 페닐프로판올아민, 에페드린, 퀴파진, 플루옥세틴, 세르트랄린, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 아포모르핀, 엑센딘, 디하이드로피안드로스테론, 에티오콜란디온, 테스토스테론, 옥산드롤론, 토피라메이트 등을 포함한다. 바람직하게, 체중 감소 증진제는 리모나반트, 토피라메이트, 올리스타트 또는 시부타민이다. 유사하게 본원에서 사용된 용어 "식욕 억제제"는 식욕을 억제하는 임의의 약제학적 시약 또는 자연적 제품을 의미하고, 한정하는 것은 아니나, 아드레날린 작용의 기작, 예컨대, 벤즈페타민, 펜메트라진, 펜테르민, 디에틸프로피온, 마진돌, 시부타민, 페닐프로판올아민 또는 에페드린을 통한 식욕-억제제 작용; 세로토닌 작용의 기작, 예컨대, 퀴파진, 플루옥세틴, 세르트랄린, 펜플루라민, 또는 덱스펜플루라민을 통한 식욕-억제제 작용; 도파민 기작, 예를 들어, 아포모르핀을 통한 식욕-억제제 작용; 히스타민 작용의 기작(예, 히스타민 모방체, H3 수용체 조절자)을 통한 식욕-억제제 작용; 에너지 소비의 인핸서, 예컨대, 베타-3 아드레날린 작용의 작동제 및 언커플링 단백질 기능의 자극제; 렙틴 및 렙틴 모방체; 뉴로펩티드 Y 길항제; 멜라노코르틴-1, 3 및 4 수용체 조절자; 콜레시스토키닌 작동제; 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1) 모방체 및 유사체(예, 엑센딘); 안드로겐 (예, 디하이드로피안드로스테론 및 유도체, 예컨대, 에티오콜란디온), 테스토스테론, 동화작용의 스태로이드(예, 옥산드롤론), 및 스테로이드 호르몬; 갈라닌 수용체 길항제; 사이토킨 시약, 예컨대, 섬모 향신경 인자; 아밀라아제 억제제; 엔테로스타틴 작동제/모방체; 오렉신/하이포크레틴 길항제; 우로코르틴 길항제; 봄베신 작동제; 단백질 키나아제의 A의 조절자; 코르티보단백질-방출 인자 모방체; 코카인- 및 암페타민- 조절 전사 모방체; 칼시토닌-유전자 관련 펩티드 모방체; 및 지방산 힌타아제 억제제를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "대상"은 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 된 인간을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "치료적 유효량"은 학자, 수의사, 개업의 또는 다른 임상의에 의해 조사되는, 치료되는 질환 또는 장애의 증상 완화를 포함하는, 조직 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 약효 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 시약의 양을 의미한다.
본 발명이 하나 이상의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물(들) 및 하나 이상의 체중 감소 증진제 및/또는 적어도 하나의 식욕 억제제의 투여를 포함하는, 병용 요법(co-theraphy) 또는 배합 요법(combination therapy)의 경우, "치료적 유효량"은 결합된 효과가 원하는 생물학적 또는 의약적 반응을 유도하도록 하는 함께 섭취된 시약의 배합 양을 의미한다. 예를 들어, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 체중 감소 증진제 및/또는 적어도 하나의 식욕 억제제의 투여를 포함하는 병용 요법의 치료적 유효량은 함께, 또는 연속적으로 섭취되었을 때 치료적으로 유효한 결합된 효과를 갖는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 체중 감소 증진제 및/또는 적어도 하나의 식욕 억제제의 양이다. 또한, 해당 분야의 숙련자들은 상기의 예에서와 같이 치료적 유효량으로의 병용 요법인 경우, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 양 및/또는 체중 감소 증진제 및/또는 적어도 하나의 식욕 억제제의 양은 개별적으로 치료적으로 유효할 수 있거나, 그렇지 않을 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "병용 요법" 및 "배합 요법"은 하나 이상의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물을 하나 이상의 체중 감소 증진제 및/또는 식욕 억제제와 배합 투여하여 그를 요하는 대상을 치료하는 것을 의미하고, 여기에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 체중 감소 증진제 및/또는 식욕 억제제는 임의의 적절한 수단으로, 동시적으로, 연속적으로, 개별적으로, 또는 단일 약제학적 제제로 투여된다. 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 체중 감소 증진제 및/또는 식욕 억제제가 개별적인 제형으로 투여되는 경우, 각각의 화합물에 대하여 1일당 투여되는 용량의 회수는 같거나, 다를 수 있다. 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 체중 감소 증진제 및/또는 식욕 억제제는 같거나, 다른 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 적절한 투여 방법의 예는, 한정하는 것은 아니나, 경구, 정맥내(iv), 근육내(im), 피하(sc), 경피 및 직장을 포함한다. 화합물은 한정하는 것은 아니나, 펌프 장치와 함께, 또는 펌프 장치없이 두개내 또는 척추내 바늘 및/또는 카테터를 통한 전달에 의해 뇌내, 심실내, 뇌실내, 경막내, 수조내, 척추관내 및/또는 척수주위 투여 경로를 포함하는 신경계로 직접적으로 투여될 수도 있다. 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 체중 감소 증진제 및/또는 식욕 억제제(들)는 동시 또는 교차 치료법(처방)에 따라 요법의 과정 도중에 같은 시간에, 또는 다른 시간에 분배되거나, 단일한 형태로 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 일구체예에서, R1은 수소 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서, R2는 수소 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 또다른 구체예에서, R1 및 R2는 각각 수소이거나, R1 및 R2는 각각 메틸이다.
본 발명의 일구체예에서, -(CH2)a-는 -CH2- 및 -CH2-CH2-로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서, -(CH2)a-는 -CH2-이다.
본 발명의 일구체예에서, R4는 수소 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게, R4는 수소이다.
본 발명의 일구체예에서, a는 1이다.
본 발명의 일구체예에서, a는 1이다.
본 발명의 일구체예에서, b는 0 내지 2의 정수이다. 본 발명의 다른 구체예에서, c는 0 내지 2의 정수이다. 본 발명의 다른 구체예에서, b는 0 내지 1의 정수이다. 본 발명의 다른 구체예에서, c는 0 내지 1의 정수이다. 본 발명의 또다른 구체예에서, b 및 c의 합은 0 내지 2의 정수이고, 바람직하게는 0 내지 1의 정수이다. 본 발명의 또다른 구체예에서, b는 0 내지 2의 정수이고, c는 0이다.
본 발명의 다른 구체예에서,
Figure 112008051650874-pct00010
는
Figure 112008051650874-pct00011
로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서,
Figure 112008051650874-pct00012
는
Figure 112008051650874-pct00013
로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일구체예에서,
Figure 112008051650874-pct00014
는 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(벤조[1,3]디옥솔릴), 3-(3,4-디하이드로-벤조[1,4]디옥세피닐), 2-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(크로마닐), 2-(5-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-클로로-벤조[1,3]디옥솔릴), 2-(7-니트로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(5-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(8-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(2,3-디하이드로-나프토[2,3-b][1,4]디옥시닐) 및 2-(4-메틸-벤조[1,3]디옥솔릴)로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구체예에서,
Figure 112008051650874-pct00015
는 2-(벤조[1,3]디옥솔릴), 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) 및 2-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐)로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서,
Figure 112008051650874-pct00016
는 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) 및 2-(6-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐)로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일구체예에서, R5는 할로겐 및 저급 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서, R5는 클로로, 플루오로, 브로모 및 메틸로부터 선택된다.
본 발명의 일구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 입체 중심은 S-배치이다. 본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 입체 중심은 R-배치이다.
본 발명의 일구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 에난티오머적으로 풍부해진 혼합물로 존재하고, 여기에서 % 에난티오머성 풍부 (% ee)는 약 75%를 초과하고, 바람직하게는 약 90%를 초과하고, 보다 바람직하게는 약 95%를 초과하며, 가장 바람직하게는 약 98%를 초과한다.
본 발명의 부가적인 구체예는, 본원에서 정의된 하나 이상의 변수에 대하여 선택된 치환체(즉, R1, R2, R3, R4, X-Y 및 A)가 본원에서 정의된 바와 같은 완전한 목록으로부터 선택되는 임의의 개별적인 치환체 또는 치환체의 임의의 하위 세트가 되도록 독립적으로 선택되는 것들을 포함한다.
본 발명의 대표적인 화합물은 하기 표 1에 열거되었다. 본 발명의 부가적인 화합물은 표 3에 열거되었다. 하기 표 1 및 2에서, "입체"로 표제가 붙여진 컬럼은 별표가 있는 결합에서 부착된 헤테로사이클의 탄소 원자에서 입체-배치를 정의한다. 지시가 열거되지 않은 경우, 화합물은 입체-배치의 혼합물로 제조된 것이다. "R" 또는 "S" 지시가 열거된 경우, 입체-배치는 에난티오머적으로 풍부해진 출발 물질에 기초한 것이다.
표 1: 화학식 (I)의 대표적인 화합물
Figure 112008051650874-pct00017
Figure 112008051650874-pct00018
표 2: 본 발명의 부가적인 화합물
Figure 112008051650874-pct00019
본원에서 사용된, "할로겐"은 달리 언급되지 않는 한, 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 의미한다.
본원에 사용된, 용어 "알킬"은 달리 언급되지 않는 한, 단독으로 사용되든지 치환체 그룹의 일부로 사용되든지에 상관없이 직쇄 및 측쇄를 포함한다. 예를 들어, 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 등을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, "저급"은 알킬과 함께 사용될 때, 탄소 쇄 조성이 1-4개의 탄소 원자임을 의미한다.
본원에서 사용된 "알콕시"는 달리 언급되지 않는 한, 상술된 직쇄 도는 측쇄 알킬 그룹의 산소 에테르 라디칼을 나타낸다. 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, sec-부톡시, t-부톡시, n-헥실옥시 등이다.
본원에서 사용된, "*" 표시는 입체생성 중심(stereogenic center)의 존재를 나타낸다.
특정 그룹이 "치환된" 경우 (예: 알킬, 아릴 등), 이들 그룹은 치환체 목록에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1 내지 5개의 치환체, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체, 가장 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체를 가질 수 있다.
치환체와 관련하여, 용어 "독립적으로"란 하나 이상의 이러한 치환체가 가능한 경우, 이러한 치환체는 서로 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.
본 명세서에 사용된 표준 명명법에 따라, 지명된 측쇄의 말단부가 가장 먼저 표시되고, 그 후, 부착점을 향하여 인접한 작용기가 표시된다. 따라서, 예를 들어, "페닐 - 알킬 -아미노- 카보닐 - 알킬" 치환체는 하기 식의 그룹을 의미한다:
Figure 112008051650874-pct00020
명세서, 특히 반응식 및 실시예에 사용된 약어는 다음과 같다:
DCC = 디사이클로헥실 카보디이미드
DCE = 디클로로에탄
DCM = 디클로로메탄
DIPEA 또는 DIEA = 디이소프로필에틸아민
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸설폭시드
EDC = 에틸카보디이미드
Et3N 또는 TEA = 트리에틸아민
Et2O = 디에틸 에테르
EA 또는 EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
IPA = 2-프로판올
Hept = 헵탄
HOBT = 1-하이드록시벤조트리아졸
HPLC = 고압력 액체 크로마토그래피
LAH = 리튬 알루미늄 하이드라이드
M 또는 MeOH = 메탄올
NMR = 핵자기공명
Pd-C = 탄소 촉매상의 팔라듐
RP HPLC = 역상 고압력 액체 크로마토그래피
RT 또는 rt = 실온
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로푸란
TLC = 박막 크로마토그래피
본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 그들은 그에 따라 에난티오머로 존재할 수 있다. 화합물이 두개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 그들은 부가적으로, 디아스테레오머로 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성체 및 그의 혼합물은 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 이해될 것이다. 또한, 화합물의 일부 결정 형태는 다형으로 존재할 수 있고, 그로써 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 일부 화합물은 물(즉, 수화물) 또는 통상적인 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있고, 이러한 용매화물은 또한, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
의약으로서의 사용을 위해, 본 발명의 화합물의 염이란 비독성인 "약제학적으로 허용가능한 염"을 의미한다. 그러나, 다른 염들도 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는데 유용할 수 있다. 화합물의 적절한 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용가능한 산 용액과 함께 화합물 용액을 혼합하여 형성될 수 있는 산 부가염을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 부분을 가지는 경우, 그의 적절한 약제학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어, 소듐 또는 포타슘 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적절한 유기 리간드로 형성된 염, 예를 들어, 4차 암모늄 염을 포함할 수 있다. 따라서, 대표적인 약제학적으로 허용가능한 염은 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라블라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄염, 올레에이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트를 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산 및 염기는 아세트산, 2,2-디클로로락트산, 아실화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포산, 캄포설폰산, (+)-(1S)-캄포-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 염산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트린산, 파모산, 인산, L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산을 비롯한 산; 및
암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-리신, 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)모폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘, 이차 아민, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 수산화아연을 비롯한 염기를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 반응식 1에 예시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112008051650874-pct00021
반응식 1
따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식 (X)의 화합물을 공지된 화합물인 설파미드와 (여기에서 설파미드가 약 2 내지 약 5 당량의 범위의 양으로 존재하고) 바람직하게는, THF, 디옥산, 등의 유기 용매중에서, 바람직하게는 약 50 ℃ 내지 약 100 ℃ 범위의 상승된 온도에서, 보다 바람직하게는 약 환류 온도에서 반응시켜 대응하는 화학식 (Ia)의 화합물을 수득한다.
택일적으로, 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식 (X)의 화합물을 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식 (XI)의 화합물과 염기, 예를 들어, TEA, DIPEA, 피리딘, 등의 존재하에서, DMF, DMSO, 등의 유기 용매중에서 반응시켜, 대응하는 화학식 (I)의 화합물을 수득한다.
Figure 112008051650874-pct00022
이
Figure 112008051650874-pct00023
인 화학식 (X)의 화합물은 반응식 2에 약술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112008051650874-pct00024
반응식 2
따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법 (예: 상기 반응식 3에 기술된 바와 같이)으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식 (XII)의 화합물을 공지된 화합물인 NH4OH와 임의로, 아세토니트릴 등과 같은 유기 용매중에서 반응시켜, 대응하는 화학식 (XIII)의 화합물을 수득한다.
화학식 (XIII)의 화합물을 LAH 등과 같은 적절히 선택된 환원제와 THF, 디에틸 에테르 등과 같은 유기 용매의 존재하에서 반응시켜, 대응하는 화학식 (Xa)의 화합물을 수득한다.
Figure 112008051650874-pct00025
이
Figure 112008051650874-pct00026
에서 선택된 화학식 (X)의 화합물은 반응식 3에 약술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112008051650874-pct00027
반응식 3
따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법 (예: 상기 반응식 3에 기술된 바와 같이)으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식 (XIV)의 화합물을 DCC, 등의 커플링제의 존재하에서, 임의로 아세토니트릴, 등의 유기 용매중에서 NH4OH와 반응시켜, 대응하는 화학식 (XV)의 화합물을 수득한다.
화학식 (XV)의 화합물을 LAH 등과 같은 적절히 선택된 환원제와, THF, 디에틸 에테르, 등과 같은 유기 용매중에서 반응시켜, 대응하는 화학식 (Xb)의 화합물을 수득한다.
Figure 112008051650874-pct00028
이
Figure 112008051650874-pct00029
에서 선택되고, a가 2인 화학식 (X)의 화합물은 반응식 4에 약술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112008051650874-pct00030
반응식 4
따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법 (예: J1이 OH인 대응하는 화합물을 활성화 시킴으로써)으로 제조된, J1이 Br, Cl, I, 토실, 메실, 트리플릴 등과 같은 적절한 이탈기인, 적절히 치환된 화학식 (XVI)의 화합물을 포타슘 시아나이드, 소듐 시아나이드, 등과 같은 시아나이드와, 유기 용매 예를 들어, DMSO, DMF, THF, 등의 중에서 반응시켜 대응하는 화학식 (XVII)의 화합물을 수득한다.
화학식 (XVII)의 화합물을 공지된 방법, 예를 들어, 적절한 환원제, 예를 들어, LAH, 보란 등과 반응시켜 대응하는 화학식 (Xc)의 화합물을 수득한다.
Figure 112008051650874-pct00031
이
Figure 112008051650874-pct00032
에서 선택되고, a가 1인 화학식 (X)의 화합물은 반응식 5에 약술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112008051650874-pct00033
반응식 5
따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식 (XVIII)의 화합물을 공지된 방법에 따라 활성화하여 J2가 적절한 이탈기, 예를 들어, 토실레이트, Cl, Br, I, 메실레이트, 트리플레이트 등인 대응하는 화학식 (XIX)의 화합물을 수득한다.
화학식 (XlX)의 화합물은 프탈이미드 염, 예를 들어, 포타슘 프탈이미드, 소듐 프탈이미드 등과, DMF, DMSO, 아세토니트릴, 등 유기 용매중에서 바람직하게는 50 ℃ 내지 약 200 ℃ 범위의 상승된 온도에서, 보다 바람직하게는, 약 환류 온도에서 반응되어 대응하는 화학식 (XX)의 화합물을 수득시킨다.
화학식 (XX)의 화합물은 공지된 화합물인 N2H4와, 에탄올, 메탄올, 등과 같은 유기 용매중에서 약 50 ℃ 내지 약 100 ℃ 범위의 상승된 온도에서, 보다 바람직하게는 약 환류 온도, 등에서 반응되어, 대응하는 화학식 (Xd)의 화합물을 수득시킨다.
해당 분야의 숙련자들은
Figure 112008051650874-pct00034
이
Figure 112008051650874-pct00035
Figure 112008051650874-pct00036
로부터 선택되는 화학식 (X)이 화합물이 공지된 방법, 또는 예를 들어, 상기 반응식 2 내지 5에서 약술된 방법에 따라, 벤조-융합된 출발 물질에 대하여 대응하는 나프틸-융합 화합물을 선택하고, 치환함으로써 유사하게 제조될 수 있음을 인식할 것이다.
해당 분야의 숙련자들은 추가적으로, 화학식 (X)의 화합물의 단일 에난티오머(또는 하나의 에난티오머가 풍부해진 에난티오머 혼합물)를 원하는 경우, 반응식 1 내지 5에 기술된 바와 같은 상기의 방법이 적절한 출발 물질에 대하여 대응하는 단일 에난티오머(또는 하나의 에난티오머가 풍부해진 에난티오머 혼합물)를 치환하여 적용될 수 있다.
해당 분야의 숙련자들은 본 발명의 반응 단계가 다양한 용매 또는 용매 시스템중에서 수행될 수 있으며, 상기 반응 단계가 적합한 용매 또는 용매 시스템의 혼합물중에서도 수행될 수 있음을 인식할 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 제조 방법이 입체이성체의 혼합물을 제공하는 경우, 이들 이성체는, 예를 들어 분취용 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 각각의 에난티오머가 에난티오특이적(enantiospecific) 합성 또는 분배에 의해 제조될 수 있다. 화합물은, 예를 들어 (-)-디-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-L-타르타르산과 같은 광학적 활성산과의 염 형성에 의한 디아스테레오머 쌍을 형성한 후 분별 결정화 및 유리 염기를 재생성시키는 것과 같은 표준 기술에 의해 그들의 에난티오머 성분으로 분리될 수 있다. 화합물은 또한 디아스테레오머 에스테르 또는 아미드의 형성후 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거에 의해 분배될 수도 있다. 또한, 화합물은 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여서도 분배될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 임의 공정시에, 관여하는 임의의 분자상의 민감성 또는 반응성 그룹을 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 [Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기술된 것과 같이 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 해당 분야에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 활성 성분으로 본원에 개시된 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 화합물들을 약제학적 담체와 통상적인 약제 배합 기술에 따라 긴밀히 혼합하여 제조할 수 있다. 담체는 목적하는 투여 경로(예: 경구, 비경구)에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 예를 들어 현탁물, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구용 액체 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 방부제, 안정화제, 착색제 등을 포함하고; 산제, 캅셀제 및 정제와 같은 경구용 고체 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 제립제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 고체 경구용 제제는 또한 주요 흡수 부위를 조절할 목적으로 당피복 또는 장용 피복될 수도 있다. 비경구용의 경우에, 담체는 일반적으로 멸균수로 구성될 것이지만, 용해성 또는 보존성을 증진시키기 위해 다른 성분들도 포함될 수 있다. 적절한 첨가제와 함께 수성 담체를 사용하여 주사용 현탁물 또는 액체가 또한 제조될 수도 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는 활성 성분으로 본원에 개시된 하나 이상의 화합물을 투여, 예를 들어 경구 또는 근육내 등의 비경구를 목적으로 하는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와 통상적인 약제 배합 기술에 따라 긴밀히 혼합시킨다. 조성물을 경구 제형으로 제조하는 경우에, 임의의 통상적인 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 따라서, 예를 들어 현탁물, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구용 액체 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 방부제, 착색제 등을 포함하고; 산제, 캅셀제, 캐플릿 (캐플릿), 젤캡 (gelcap) 및 정제와 같은 경구용 고형 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 제립제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 투여의 용이함 때문에, 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 복용 단위형을 나타내는데, 이 경우에는 고체 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 경우에 따라, 정제는 표준 기술에 의해 당피복 또는 장용 피복될 수 있다. 비경구용의 경우에 담체는 예를 들어 용해를 돕거나 보존 목적을 위해 다른 성분들이 포함될 수도 있지만, 일반적으로는 멸균수를 함유한다. 주사용 현탁물도 또한 제조될 수 있으며 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다. 본원에 약제학적 조성물은 예를 들어 정제, 캅셀제, 산제, 주사제, 티스푼형 등의 복용 단위당 상술한 바와 같은 유효량을 전달하기에 필요한 양의 활성 성분을 함유할 것이다. 본원에 약제학적 조성물은 예를 들어 정제, 캅셀제, 산제, 주사제, 좌제, 티스푼형 등의 복용 단위당 약 0.1-1000 mg을 함유할 것이며, 약 0.01-200.0 mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.1-100 mg/kg/일, 보다 바람직하게는 약 0.5-50 mg/kg/일, 보다 더 바람직하게는 약 1.0-25.0 mg/kg/일의 용량 또는 그 안의 임의의 범위로 주어질 수 있다. 그러나, 용량은 환자의 요구, 치료 증상의 중증 및 사용되는 화합물에 따라 달라질 수도 있다. 1일 투여 또는 후-주기 투약중 어느 하나가 이용될 수 있다.
바람직하게, 이들 조성물은 경구, 비경구, 비강내, 설하 또는 직장 투여용, 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여용, 예를 들어 정제, 환제, 캡슐, 분말, 과립, 멸균 비경구 용액 또는 현탁물, 정량식 에어로졸 또는 액체 스프레이, 점적제(drops), 앰플, 자가 주사기 또는 좌제와 같은 단위 제형이다. 또한, 조성물은 주 1회용 또는 월 1회용에 적합한 형태로 존재할 수 있고; 예를 들어, 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염은 근육내 주사용 데포 제제를 제공하도록 적합화될 수 있다. 정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 약제학적 담체, 예를 들어 통상적인 정제화 성분, 예를 들어 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘 또는 검, 및 기타 약제학적 희석제, 예를 들어 물과 혼합하여 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 균일한 혼합물을 포함하는 고체 예비제제 (preformulation) 조성물을 형성한다. 예비제제 조성물이 균일하다는 것은, 예를 들어 정제, 환제 및 캅셀제과 같은 동일한 유효 제형으로 용이하게 나누어질 수 있도록 활성 성분이 조성물을 통해 균일하게 분산되어 있는 조성물을 의미한다. 이들 고체 예비제제 조성물은 후에 약 0.1 내지 1000 mg의 본 발명의 활성 성분을 포함하는 상술된 유형의 단위 제형으로 나누어진다. 신규한 조성물의 정제 또는 환제는 코팅 또는 배합되어 장기 작용의 장점을 제공하는 제형을 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 제형 및 외부 제형을 포함할 수 있고, 후자는 전자의 외피 형태이다. 두 성분은 위에서 붕괴되지 않아 내부 성분이 십이지장으로 온전히 통과되도록 하거나, 방출이 지연되도록 장용층 (enteric layer)으로 분리될 수도 있다. 다양한 물질이 이러한 장용층 또는 코팅용으로 사용될 수 있으며, 이러한 물질에는 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질과 함께 다수의 중합체산이 포함된다.
본 발명의 신규 조성물을 경구 또는 주사에 의해 투여하기 위해 포함될 수 있는 액체 형태는, 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클뿐만 아니라 수성 용액, 적절히 착향된 시럽, 수성 또는 오일 현탁물 및 예를 들어, 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 땅콩유와 같은 식용 오일로 착향된 유제을 포함한다. 적절한 수성 현탁용 분산제 또는 현탁화제는 합성 및 천연 검, 예를 들어 트래거캔스 (tragacanth), 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴을 포함한다.
본원에 기술된 비만 치료 방법은 또한 본원에 정의된 바와 같은 임의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 사용하여 수행될 수 있다. 약제학적 조성물은 화합물을 약 0.1 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 50 내지 500 mg으로 함유할 수 있으며, 선택한 투여 형식에 적합한 임의의 형태로 구성될 수 있다. 담체는 결합제, 현탁화제, 윤활제, 향미제, 감미료, 방부제, 염료 및 코팅을 비롯한 필요한 불활성 약제학적 부형제를 포함한다. 경구 투여에 적합한 조성물은 환제, 정제, 캐플릿, 캅셀제(각각 즉시 방출, 시간 조절 방출 및 서방성 제제 포함), 과립제 및 산제와 같은 고체 형태 및 용액제, 시럽제, 엘릭시르, 유제 및 현탁제와 같은 액체 형태를 포함한다. 비경구 투여에 유용한 형태는 멸균 용액, 유제 및 현탁물을 포함한다.
유리하게, 본 발명의 화합물은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 전체 1일 용량이 하루에 2, 3 또는 4회 나누어 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 적합한 비강내 비히클의 국소적 사용으로 비강내 형태로 또는 해당 분야의 숙련자들에게 잘 알려진 경피용 피부 패치제로 투여될 수도 있다. 경피 전달 시스템 형태로 투여하기 위하여, 용량 투여는 물론, 용량 요법동안 간헐적이기보다는 연속적 형태를 취할 것이다.
예를 들어, 정제 또는 캅셀제 형태로 경구 투여하는 경우, 활성 약물 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구용 비독성 약제학적으로 허용가능한 불활성 담체와 함께 배합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 도입될 수도 있다. 적절한 결합제는 전분, 젤라틴, 자연당, 예를 들어, 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미료, 천연 및 합성 검, 예를 들어 아카시아, 트래거캔스 또는 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 염화나트륨 등을 포함하나, 이들에 국한되지 않는다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함하나, 이들에 국한되지 않는다.
적절히 착향된 현탁화제 또는 분산제, 예를 들어, 합성 및 천연 검, 이를테면 트래거캔스, 아카시아, 메틸 셀룰로오스 등의 액체 형태가 가능하다. 비경구 투여의 경우, 멸균 현탁물 및 용액이 바람직하다. 정맥내 투여가 바람직한 경우, 일반적으로 적합한 방부제를 함유하는 등장성 제제가 사용된다.
본 발명의 화합물은 비만의 치료가 필요한 것에 대해 해당 분야에 확립되어 있는 용량 요법에 따라 상술된 임의 조성물로 투여될 수 있다.
제품의 1일 용량은 성인에 대해 1일 0.01 내지 200 mg으로 광범위하게 변할 수 있다. 경구 투여의 경우, 조성물은 투여량을 치료 환자의 증상에 따라 조정하기 위해 활성 성분을 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250, 500 및 1000 mg으로 함유하는 정제 형태로 제공된다. 약물의 유효량은 통상 1일 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 200 mg의 투여 수준으로 공급된다. 바람직하게, 범위는 1일 체중 1 kg당 약 0.1 내지 약 100.0 mg, 보다 바람직하게는 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 보다 바람직하게는 1일 체중 1 kg당 약 1.0 내지 약 25.0 mg이다. 화합물은 1일 1 내지 4회의 요법으로 투여될 수 있다.
최적의 투여량은 해당 분야의 숙련자들이 용이하게 결정할 수 있으며, 사용된 특정 화합물, 투여 방식, 제제의 강도, 투여 방식 및 질병 증상의 진전에 따라 달라질 것이다. 또한, 환자 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 포함하여, 치료되는 특정 환자와 연관된 인자가 용량을 조절하는데 고려될 것이다.
해당 분야의 숙련자들은 공지되어 일반적으로 허용되고 있는 적합한 세포 및/또는 동물 모델을 사용한 생체 내 및 시험관내 시험이 주어진 질환을 치료 또는 예방하는데 시험 화합물이 가능성이 있는지를 알아보기 위한 척도임을 알 수 있을 것이다.
해당 분야의 숙련자들은 또한 건강한 환자 및/또는 제시된 질환으로 고통받는 환자에서 임상시험 (first-in-인간), 용량 범위 및 효능 시험을 포함하는 인간 임상 시험이 임상 의학 업계에 익히 알려진 방법에 따라 완성될 수 있음을 알 수 있을 것이다.
하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것이며, 이후 청구범위에 설명된 본 발명을 어떤 방식으로도 제한하고자 의도된 것은 아니고, 또한 그렇게 해석되어서도 안된다.
실시예 1
{(3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[b][1,4]디옥세핀 -3-일) 메틸 ) 설파미드 (화합물 #3)
Figure 112008051650874-pct00037
카테콜 (5.09 g, 46.2 mmol) 및 포타슘 카보네이트를 아세토니트릴중에서 결합시켜, 1시간 동안 환류로 가열하였다. 2-클로로메틸-3-클로로-1-프로펜 (5.78 g, 46.2 mmol)을 첨가하고, 환류에서 24시간 동안 반응을 계속하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 물로 희석시키고, 디에틸 에테르 (3x)로 추출하였다. 결합시킨 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (헥산중에 2% 에틸 에테르)로 3-메틸렌-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀을 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112008051650874-pct00038
3-메틸렌-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀 (5.00 g, 30.8 mmol)을 건조 THF (100 mL)중에 용해시켰다. 보란-THF (THF중에 1.0 M, 10.3 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 아미노설폰산 (6.97 g, 61.6 mmol)을 첨가하였다. 반응을 환류에서 밤새 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 수성 수산화나트륨 (3.0 M, 100 mL)을 첨가하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 결합시킨 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시켰다. 용액을 진공하에서 농축시키고, 크로마토그래피 (디클로로메탄중에 2% 내지 8% 메탄올)로 정제하여, ((3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-3-일)메틸)아민을 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112008051650874-pct00039
((3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-3-일)메틸)아민 (2.90 g, 16.2 mmol) 및 설파미드 (3.11 g, 32.4 mmol)를 건조 디옥산 (60 ml)중에서 결합시키고, 환류로 밤새 가열하였다. 클로로포름을 첨가하고, 침전물을 여과로 제거하였다. 여과액을 진공하에서 농축시키고, 크로마토그래피 (디클로로메탄중에 2% 내지 8% 아세톤)로 정제하여, 표제 화합물을 회색이 감도는 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008051650874-pct00040
실시예 2
N-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 )- 설파미드 (화합물 #1)
Figure 112008051650874-pct00041
라세미 2,3-디하이드로-1,4-벤즈디옥신-2-일메틸아민 (4.4 g, 26 mmol) 및 설파미드 (5.1 g, 53 mmol)를 1,4 디옥산 (100 mL)중에서 결합시키고, 2시간 동안 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 소량의 고체를 여과시키고, 버렸다. 여과액을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM:메탄올 - 10:1)를 사용하여 정제하여, 백색 고체를 수득하였다. 고체를 DCM으로부터 재결정하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008051650874-pct00042
실시예 3
( 벤조[1,3]디옥솔 -2- 일메틸 ) 설파미드 (화합물 #2)
Figure 112008051650874-pct00043
카테콜 (10.26 g, 93.2 mmol), 소듐 메톡시드 (메탄올중에 25 중량%, 40.3 g, 186 mmol) 및 메틸 디클로로아세테이트 (13.3 g, 93.2 mmol)를 건조 메탄올 (100 mL)에서 결합시켰다. 용액을 환류에서 밤새 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 농축 염산을 첨가하여 산성화시킨 후, 진공하에서 약 50 mL로 부피를 감소시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 결합시킨 유기 용액을 MgSO4로 건조시키고, 갈색 고체로 농축시키고, 크로마토그래피를 하여 (헥산중에 2% 에틸 아세테이트), 벤조[1,3]디옥솔-2-카복실산 메틸 에스테르를 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112008051650874-pct00044
벤조[1,3]디옥솔-2-카복실산 메틸 에스테르 (7.21 g, 40.0 mmol)에 암모늄 하이드록시드 (수중 29%, 10 mL) 및 충분한 아세토니트릴을 첨가하여, 혼합물을 균일하게 하였다 (~5 mL). 용액을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 증류수를 첨가하였다. 벤조[1,3]디옥솔-2-카복실산 아미드가 백색 고체로 침전하였고, 여과로 수집하고, 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112008051650874-pct00045
벤조[1,3]디옥솔-2-카복실산 아미드 (5.44 g, 32.9 mmol)를 테트라하이드로푸란 (THF, 100 mL)중에 용해시켰다. 리튬 알루미늄 하이드라이드 (LAH, THF중에 1M, 39.5 mL, 39.5 mmol)를 용액에 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 증류수를 첨가하여 과량의 LAH를 파괴하였다. 수성 소듐 하이드록시드 (3.0 M, 100 mL)를 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL) 로 추출하였다. 결합시킨 유기 용액을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜, C-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸아민을 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112008051650874-pct00046
C-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸아민 (2.94 g, 19.4 mmol) 및 설파미드 (3.74 g, 38.9 mmol)를 건조 디옥산 (50 mL)중에서 결합시키고, 용액을 환류에서 밤새 가열하였다. 반응을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피하여 (디클로로메탄중에 2% 내지 10% 아세톤), 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008051650874-pct00047
실시예 4
(2S)-(-)-N-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 )- 설파미드 (화합물 #4)
Figure 112008051650874-pct00048
카테콜 (13.2 g, 0.12 mol) 및 포타슘 카보네이트 (16.6 g, 0.12 mol)를 DMF (250 mL)중에서 교반하고, (2R)-글리시딜 토실레이트 (22.8 g, 0.10 mol)를 첨가하여, 반응을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 얼음물 (1 L)로 희석시키고, 디에틸 에테르 (4회)로 추출하였다. 결합시킨 유기 용액을 10% 포타슘 카보네이트로 3회, 물로 1회, 염수로 1회 세척하고, 진공에서 증발시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM:메탄올 - 50:1)로 정제하여, ((2S)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메탄올을 고체로 수득하였다.
고체 (13.3 g, 68 mmol)를 0℃로 냉각시킨 피리딘 (85 mL)에 용해시키고, p-톨루엔설포닐 클로라이드 (13.0 g, 68 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응을 디에틸 에테르 (1 L) 및 1N HCl (1.2 L)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 1N HCl (500 mL)로 2회, 물 (150 mL)로 4회, 염수로 1회 세척하여, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 증발시켜 백색 고체를 수득하였고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (Hept:EA - 2:1)로 정제하여, 톨루엔-4-설폰산 (2S)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸 에스테르를 백색 고체로 수득하였다.
백색 고체를 DMF (250 mL)중에서 포타슘 프탈이미드 (14.4 g, 78 mmol)와 결합시키고, 환류에서 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켜, 격렬히 교반하는 물 (1.5 L)에 붓고, 30분간 교반하였다. 백색 고체를 여과하고, 고체를 물로 수차례, 2% NaOH 및 물로 다시 세척하여 공기 건조시켜, (2S)-2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-이소인돌-1,3-디온을 백색 분말 고체로 수득하였다.
분말 백색 고체를 EtOH (225 mL)중에서 히드라진 (2.75 g, 86 mmol)과 결합시키고, 환류에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켜, pH 1.0이 되도록 1 N HCl을 첨가하여, 15분간 교반하였다. 백색 고체를 여과하고, 새로운 EtOH (고체는 버림)로 세척하여, 여과액을 진공에서 고체로 증발시키고, 이를 디에틸 에테르 및 희석한 수성 NaOH로 분배하였다. 디에틸 에테르 용액을 건조시켜 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜, 연노란색 오일을 수득하였다. 오일을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH - 10:1)로 정제하여, 오일을 수득하였다. 2-프로판올 (250 mL)중에 일부의 오일 (4.82 g, 29 mmol)을 1N HCl (30 mL)로 처리하고, 증기 배스에서 균일하게 될 때까지 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 3시간 후, 혼합물을 2시간 동안 얼음 냉각시켰다. 백색의 조각 모양의 고체 ((2S)-C-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민의 대응하는 HCl 염)를 여과시킨 후, 다시 2-프로판올로부터 재결정하여, 백색 고체를 수득하였다.
[α]D = -69.6 (c = 1.06, EtOH)
백색 고체를 DCM 및 희석한 NaOH로 분배하고, DCM을 건조시키고 (NaSO4), 진공에서 증발시켜, (2S)-C-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민을 오일로 수득하였다.
[α]D = -57.8 (c = 1.40, CHCl3)
오일 (2.1 g, 12.7 mmol) 및 설파미드 (2.44 g, 25.4 mmol)를 디옥산 (75 mL)중에서 2시간 동안 환류시키고, 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH 10:1)로 정제하여, 백색 고체를 수득하였고, 이를 DCM으로부터 재결정하여, 표제 화합물을 백색 결정 고체로 수득하였다.
Figure 112008051650874-pct00049
실시예 5
N-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 )-N',N' 디메틸설파미드 (화합물 #6)
Figure 112008051650874-pct00050
라세미 2,3-디하이드로-1,4-벤즈디옥신-2-일메틸아민 (8.25 g, 5.0 mmol) 및 트리에틸아민 (1.52 g, 15 mmol)을 DMF (10 mL)중에 결합시키고, 얼음 배스중에서 디메틸설파모일 클로라이드 (1.44 g, 10 mmol)를 첨가하면서 냉각시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 계속 냉각시키면서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분배하고, 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 증발시켜, 오일을 수득하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헵탄 - 1:1)를 사용하여 오일을 정제하여, 백색 고체를 수득하였고, 이를 재결정하여 (에틸 아세테이트/헥산), 표제 화합물을 백색의 양털같은 고체로 수득하였다.
Figure 112008051650874-pct00051
실시예 6
N-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 )-N- 메틸설파미드 (화합물 #7)
Figure 112008051650874-pct00052
라세미 2,3-디하이드로-1,4-벤즈디옥신-2-일메틸아민 (825 mg, 5 mmol)을 에틸 포르메이트 (15 mL)중에 용해시키고, 30분간 환류시키고, 진공에서 증발시켜 N-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-포름아미드를 오일로 수득하였다. 디에틸 에테르 (25 mL)중에 오일을 THF중에 1 M LAH (9.0 mL, 9.0 mmol)로 0℃에서 처리하고, 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 얼음 배스에서 냉각시키고, 물 (0.50 mL), 이어서 3N NaOH (0.50 mL) 및 (0.50 mL)로 퀀칭하였다. 그 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과액을 진공에서 증발시켜, 잔류물을 생성하였고, 이를 1N HCl 및 디에틸 에테르로 분배하였다. 수성상을 1N NaOH로 염기화하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 증발시켜, (2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-메틸-아 민을 오일로 수득하였다.
Figure 112008051650874-pct00053
오일 (380 mg, 2.1 mmol) 및 설파미드 (820 mg, 8.5 mmol)를 디옥산 (15 mL)중에서 결합시키고, 1.5시간 동안 환류시키고, 진공에서 증발시켜 조잔류물 (crude residue)을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄 1:1)로 정제하고, 수득한 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008051650874-pct00054
실시예 7
(2S)-(-)-N-(6- 클로로 -2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 ) 설파미드 (화합물 #8)
Figure 112008051650874-pct00055
상기 실시예 4에 약술한 방법에 따라, 4-클로로카테콜을 반응시켜, (2S)-C- (7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민 및 (2S)-C-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민 (RP HPLC에 의한 6-클로로:7-클로로 이성체의 비는 약 3:1)의 혼합물을 수득하였다.
혼합물을 2-프로판올 (100 mL)중에 용해시키고, 디에틸 에테르중에 1N HCl을 pH = 1.0이 될 때까지 첨가하였다. 침전된 하이드로클로라이드 염을 여과하고 (2.65 g), 메탄올/IPA로부터 재결정하여, 백색 결정을 수득하였다. 백색 결정을 DCM 및 희석한 NaOH로 분배하였다. DCM을 건조시키고, 진공에서 증발시켜, 정제된 (2S)-C-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민을 오일로 수득하였다.
[α]D = -67.8 (c = 1.51 , CHCl3)
오일 (7.75 mmol) 및 설파미드 (1.50 g, 15.5 mmol)를 디옥산 (50 mL)중에서 결합시키고, 2.0시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 진공에서 증발시켜 고체를 수득하였다. DCM/메탄올 20:1을 사용하는 플래시 컬럼을 통해 생성물을 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008051650874-pct00056
상기에서 제조한 (2S)-C-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)- 메틸아민의 결정화한 하이드로클로라이드 염의 여과액을 회수하고 (약 1:1의 6-클로로:7-클로로 이성체), 진공에서 증발시켜 고체를 수득하였고, 이를 DCM (200 mL) 및 희석한 NaOH (0.5 M, 50 mL)로 분배하였다. DCM 용액을 염수로 1회 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 오일을 수득하였고, 이를 역상 HPLC (0.20% TFA를 가진 수중에 0.16% TFA를 가진 10 - 50% ACN)로 정제하여, (2S)-C-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민을 잔류물로 수득하였다. 잔류물을 디옥산 (25 mL)중에서 설파미드 (0.90 g, 9.4 mmol)와 결합하고, 2.5시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 진공에서 증발시켜 오일을 수득하였다. DCM/메탄올 - 10:1을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 오일을 정제하여, (2S)-(-)-N-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-설파미드를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008051650874-pct00057
실시예 8
크로만 -2- 일메틸설파미드 (화합물 #10)
Figure 112008051650874-pct00058
크로만-2-카복실산 (4.5 g, 25 mmol) 및 HOBT (3.86 g, 25 mmol)를 DCM (40 mL) 및 DMF (10 mL)중에서 결합시켰다. 디메틸아미노프로필 에틸카보디이미드 (EDC, 4.84 g, 25 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30분간 교반하였다. 암모늄 하이드록시드 (2.26 mL, 33.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고, 혼합물의 pH를 1N HCl로 약 pH 3.0으로 조절하였다. DCM을 분리하고, 수성상을 DCM으로 두번 추출하였다. 결합시킨 DCM상을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜, 오일을 수득하였고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하여, 오일을 수득하였다.
THF (90 mL)중에 오일 (5.35 g, 30 mmol)을 THF (36 mL, 36 mmol)중에 1M LAH를 첨가하면서 교반하고, 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 퀀칭하고, 2시간 동안 교반하고, 용액을 따르고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜, C-크로만-2-일-메틸아민을 오일성 아민으로 수득하였다.
오일성 아민 (1.63 g, 10 mmol) 및 설파미드 (1.92 g, 20 mmol)를 디옥산 (50 mL)중에서 결합시키고, 2시간 동안 환류시켰다. 용액을 냉각시키고, 진공에서 증발시켜, 오일을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (DCM:메탄올 10:1)로 정제하여, 백색 고체를 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여, 크로만-2-일메틸설파미드를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008051650874-pct00059
실시예 9
2-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2-일)- 에틸설파미드 (화합물 #16)
Figure 112008051650874-pct00060
포타슘 시아나이드 (2.05 g, 31.5 mmol)를 DMSO (90 mL)중에 2-브로모메틸-(2,3 디하이드로벤조[1,4]디옥신) (6.87 g, 30 mmol)에 첨가하고, 주변 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 (250 mL), 디에틸 에테르로 두번 추출하였다. 디에틸 에테르를 물, 그 후, 염수로 두번 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜, 2-시아노메틸-(2,3 디하이드로벤조[1,4]디옥신)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008051650874-pct00061
2-시아노메틸-(2,3 디하이드로벤조[1,4]디옥신)을 THF (50 mL)중에 용해시키고, THF중에 1M BH3 (80 mL, 80 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시킨 후, 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 얼음 배스로 냉각시키면서, pH가 1.0이 될 때까지 2N HCl을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 진공에서 증발시켜, 오일을 수득하였다. 오일을 3N NaOH 및 디에틸 에테르로 분배하고, 디에틸 에테르 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜, 미정제의 2-(2,3 디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)에틸아민을 수득하였다.
MS (M+H)+ 180.
디옥산 (100 mL)중에 미정제의 2-(2,3 디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)에틸아민을 설파미드 (3.0 g, 31 mmol)와 결합시키고, 2시간 동안 환류로 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 진공에서 증발시켜, 오렌지색 고체를 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH - 10:1)로 정제하여, 백색 고체를 수득하였다. 고체를 DCM으로부터 재결정하여, 표제 화합물을 고체로 수득하였다.
Figure 112008051650874-pct00062
실시예 10
(2S)-(-)-N-(6,7 디클로로 -2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 )- 설파미드 (화합물 #29)
Figure 112008051650874-pct00063
4,5 디클로로카테콜 (8.6 g, 48 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (6.64 g, 48 mmol)를 DMF (200 mL)중에서 교반하였다. (2R)-글리시딜 토실레이트 (9.12 g, 40 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 얼음물 (600 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르 (4회)로 추출하였다. 결합시킨 유기 용액을 10% 포타슘 카보네이트로 3회, 염수로 2회 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 증발시켜 점성의 오일인 (2S)-2-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신) 메탄올을 수득하였다.
(2S)-2-(6,7 디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신) 메탄올 오일 (6.4 g, 27 mmol)을 피리딘 (50 mL)중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 그 후, p-톨루엔설포닐 클로라이드 (5.2 g, 27 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 및 1N HCl (750 mL)로 희석시키고, 유기층을 분리하고, 1N HCl (250 mL)로 2회, 물 (150 mL)로 1회, 염수로 2회 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 증발시켜, 연노란색 고체인 톨루엔-4-설폰산 (2S)-6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸 에스테르를 수득하였다.
Figure 112008051650874-pct00064
톨루엔-4-설폰산 (2S)-6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸 에스테르 (8.0 g, 20.5 mmol)를 DMF (75 mL)중에 포타슘 프탈이미드 (6.1 g, 33 mmol)와 결합시키고, 환류로 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 격렬히 교반하는 물 (0.5 L)에 붓고, 그 후 30분간 교반하였다. 백색 고체를 여과하고, 고체를 물, 2% NaOH 및 다시 물로 수차례 세척한 후, 공기 건조시켜, (2S)-2-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-이소인돌-1,3-디온 (6.0 g, 80%)을 백색 분말성 고체로 수득하였다.
백색 분말성 고체를 EtOH (80 mL)중에서 히드라진 (1.06 g, 33 mmol)과 결합시키고, 환류에서 2시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 1N HCl을 첨가하여, 반응 혼합물의 pH를 pH 1.0으로 조절한 후, 반응 혼합물을 15분간 교반하였다. 백색 고체를 여과하고, 새로운 EtOH (고체는 버림)로 세척하고, 여과액을 진공에서 고체로 증발시키고, 이를 디에틸 에테르 및 희석한 수성 NaOH로 분배하였다. 디에틸 에테르 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜, 점성의 오일인 (2S)-2-아미노메틸-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신)을 수득하였다.
Figure 112008051650874-pct00065
일부의 오일 (3.8 g, 16 mmol) 및 설파미드 (3.1 g, 32.4 mmol)를 디옥산 (100 mL)중에서 2시간 동안 환류시키고, 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH 20:1)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였고, 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여, 표제 화합물을 백색 결정 고체로 수득하였 다.
Figure 112008051650874-pct00066
실시예 11
(2S)-(-)-N-(7-아미노-2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 )- 설파미드 (화합물 #36)
Figure 112008051650874-pct00067
(2S)-(-)-N-(2,3-디하이드로-7-니트로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-설파미드 (1.2 g, 4.15 mmol)를 4-니트로카테콜로부터 실시예 4에 약술한 방법에 따라 제조하였다. (2S)-(-)-N-(2,3-디하이드로-7-니트로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-설파미드를 그 후, 메탄올 (120 mL)중에 10% Pd/C와 결합시키고, 수소 분위기하 (39 psi), 실온에서 3시간 동안 진탕시켰다. 고체를 여과하고, DCM중에 10% M으로 세척하고, 여과액을 진공에서 증발시켜 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 0.2N HCl (25 mL)중에 용해시키고, 냉동시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 대응하는 하이드로클로라이드 염으로, 백색 조각 모양의 고체로 수득하였다.
Figure 112008051650874-pct00068
실시예 12
(2S)-(-)-N-(7- 메틸 -2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 )- 설파미드 (화합물 #19)
Figure 112008051650874-pct00069
표제 화합물을 상기 실시예 4에 기술한 방법에 따라 4-메틸카테콜로 출발하여 제조하여, 백색 고체를 수득하였고, 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008051650874-pct00070
실시예 13
AKR /J 비만 마우스 생체 내 어세이
AKR/J 마우스는 당업계에 식이-유도 비만이 되기 쉬운 것으로 공지되어 있 다(Rossmeisl M, Rim JS, Koza RA, Kozak LP. Diabetes. 2003 Aug;52(8): 1958-66.).
4-5 주령의 수컷 AKR/J 마우스(~20 그램)(Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME)를 12 시간 빛-어둠 사이클로 21℃에서 슈박스 케이지에서 개별적으로 사육하였다. 마우스에게 비만을 유도하기 위하여 8주 동안 고지방식을 공급하였다. 에너지에 의한 식이의 구성은 지방 45%, 단백질 20% 및 탄수화물 35%이었다(Research Diets, D12451, New Brunswick, NJ).
35 내지 46 그램의 체중을 갖는 비만 마우스를 연구를 위하여 선택하였다. 마우스를 13 주령에서 체중에 따라 랜덤하게 처리 그룹으로 나누었다. 마우스를 비히클 대조(0.5% 메틸셀룰로오스, pH7.4) 또는 화합물 #8(300 mg/kg)을 포함하는 비히클로 하루에 한번 경구적으로 위관영양시켰다(1500-1700 시에 0.2 ㎖). 마우스의 체중 및 음식 섭취를 며칠마다 모니터하였다. 11일에, 마우스를 염소산 나트륨(1 ㎖/kg, i.p , Sleepaway, Fort Dodge, Iowa)으로 마취시켰다. 백색 지방 조직 (WAT)(복막뒤 지방) 및 골격근(비복근 및 넙치근)을 절개하고 무게를 측정하였다.
하기에 나타낸 데이터는 처리 그룹 당 9-10 마리의 마우스를 사용한 평균 및 표준 오차로서 나타낸 것이다. 2 tailed Student's t-Test를 통계 분석을 위하여 사용하였다. 모든 동물 연구는 Institutional Animal Care and Use Committee의 가이드라인에 따랐다.
10-일 처리 후, 화합물 #8로 처리된 마우스는 비히클로 처리된 마우스에 비 하여 체중 감소를 더 나타내었다. 체중 감소는 백색 지방 조직의 감소를 동반한다.- 비히클로 처리된 마우스에 비하여 화합물 #8로 처리된 마우스에서 복막뒤 지방의 26.6% 감소가 있었고, 골격근 중량은 유의한 변화가 없었다. 따라서, 지방 대 살코기 중량 비율(백색 지방 조직/골격근)은 비히클로 처리된 마우스에 비하여 화합물 #8로 처리된 마우스에서 16.8% 감소하였다(비히클: 8.9 ± 0.4 vs 화합물 #8: 7.4 ± 0.5, p<0.05). 음식 섭취의 감소는 또한 대조 동물과 비교하여 화합물 #8로 처리된 마우스에서 4 내지 10일에 관찰되었다. 화합물 #8은 또한 통계적으로 유의한 수준에서 위 배출 지연이 측정되었다(p<0.05).
하기 표 4에 나타낸 바와 같이, 비히클 및 화합물 #8로 처리된 마우스의 체중, 음식 섭취, 지방 및 근육 중량의 측정 데이터를 요약하였다.
표 4: 비만 마우스 생체 내 결과
Figure 112008051650874-pct00071
따라서, 데이터는 화합물 #8이 체중 감소 증진에 효과적이었음을 나타내고, 여기에서 감소는 근육 중량보다 지방에서 나타났으며 음식 섭취 감소에 더욱 효과적이었다(즉, 식욕 억제).
실시예 14
생체 내 비만 어세이
화합물 #8의 입자 크기를 감소시키기 위하여 휴대용 균질기(hand held homogenizer)를 사용하고 수행 기간을 통하여 입자를 균질하게 현탁시키기 위하여 자석 젓게 막대 및 젓게 플레이트를 사용하여 0.5% 메토셀로 현탁시켰다. 비히클 / 대조로서 0.5% 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(메토셀)를 사용하였다.
35 내지 46 그램 중량의 수컷 AKR/J 마우스를 체중 감소 연구를 위하여 사용하였다. AKR/J 마우스는 식이-유도 비만이 되기 쉽다. 4 내지 5 주령의 수컷 AKR/J 마우스(약 20 그램의 평균 체중)(Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME로부터 입수)를 12 시간 빛 어둠 사이클로 21℃에서 슈박스 케이지에서, 케이지 당 5마리씩 사육하였다. 모든 마우스를 동물 처치실로 이동하기 전 한 주의 기간 동안 검역하였다. 마우스에 비만을 유도하기 위하여 8 주 동안 고지방 식이를 공급하였다. 에너지에 의한 식이의 구성은 지방 45%, 단백질 20% 및 탄수화물 35%이었다(Research Diets, D12451 , New Brunswick, NJ로부터 입수). 비-비만 대조로서, 주령- 및 체중-이 매치되는 추가의 마우스 그룹에 저지방 식이를 공급하였다(Research Diets, D12450B, New Brunswick, NJ로부터 입수). 35 내지 46 그램의 체중으로 확인된 비만으로 발전된 마우스만을 체중 감소 연구를 위하여 선택하였다. 동물을 새로운 환경에 대하여 순화시키기 위하여 약물 처리에 앞서 적어도 3일 동안 격리하고 단독 사육하였다.
어세이는 두개의 분리된 연구로 구성된다: 처음의 연구에서, 10마리의 마우 스에게 0.5% 메토셀의 비히클 대조를 제공하였다; 10마리의 마우스를 비히클 중 300 mg/kg 화합물 #8로 처리하였고; 10마리의 마우스에게 대조로서 비히클 중 10 mg/kg 시부타민(체중 감소제)을 투여하였다. 두번째 연구에서, 48마리의 마우스를각 12마리 마우스의 4개의 처리 그룹으로 분배하였다. 이어서 4개의 그룹을 0.5% 메토셀 (비히클), 비히클 중 0 mg/kg 화합물 #8, 30 mg/kg 화합물 #8, 및 100 mg/kg 화합물 #8로 처리하였다.
마우스를 비히클 대조(0.5% 메토셀, pH7.4) 또는 화합물 #8을 포함하는 비히클로 10일 동안 하루에 한번 경구적으로 위관영양시켰다(1500-1700 시간에). 투여 부피는 kg 체중 당 5 ㎖이었다(40 그램의 마우스에 대하여 0.2 ㎖). 연구 동안 마우스의 체중 및 음식 섭취를 주기적으로 모니터하였다. 11일에, 마우스를 빛 사이클 기간에 4 시간 동안 금식시켰다(음식을 0600 - 1000 시에 제거하였다). 검시를 마지막 투여 18 시간 후 수행하였다. 마우스를 염소산 나트륨 (1 ml/kg, intraperitoneal [i.p.] injection, SleepAway, Fort Dodge, Iowa)으로 마취시키고 혈액을 1 ㎖ 시린지를 사용하여 심장 천자를 통하여 빼내고 헤파린으로 처리된 튜브로 회수하였다. 백색 지방 조직(WAT)(후복막 및 서혜부의 지방층), 갈색 지방 조직 (BAT)및 골격근(비복근 및 넙치근) 및 위 성분을 분리하고 무게를 측정하였다. 혈장 샘플을 4℃에서 10-20분 동안 2000 ~ 3000 g으로 총 혈액을 원심분리함으로써 수득하고 다음의 인슐린, HDL, LDL, 및 총 콜레스테롤 및 트리글리세리드의 측정을 위하여 -20℃에서 저장하였다.
혈액 글루쿠오스 수준을 꼬리 천자를 통하여 혈액을 2 마이크로리터 채취한 후 글루코메터(OneTouch UltraSmart, Lifescan, Milpitas, CA)로 측정하였다. 혈장 인슐린 농도는 랫트/마우스 인슐린 ELISA(enzyme-linked immunosorbent assay) 키트(EZRMI-13K, LINCO Research, St. Charles, Missouri)을 사용하여 측정하였다. 혈액 샘플을 ELISA 키트에 포함되어 있는 챠콜(charcoal) 스트립화 마우스 혈청에 1:4로 희석하였다. 절차의 나머지는 제조자의 지시에 따랐다. Orion 1 Microplate Luminometer(Berthold Detection Systems, Pforzheim, Germany)를 사용하여 총 형광발광을 검출하였다. 혈장 총 콜레스테롤, 고농도 리포단백질(HDL), 저농도 리포단백질(LDL) 및 트리글리세리드 농도를 Bayer ADVIA 1650 blood 화학 분석기(Bayer HealthCare LLC, Diagnostic Division, Tarrytown, NY)를 사용하여 측정하였다. 제조자의 프로토콜에 따라, 콜레스테롤 측정은 트린더(Trinder) 종말점에 따르는 콜레스테롤 에스테라아제 및 콜레스테롤 옥시다아제 전환을 이용하는 효소 방법이었다; 제거/카탈라아제 방법을 HDL 및 LDL 측정에 사용하였다; 트린더 종말점을 사용하는 효소 방법을 트리글리세리드 측정에 사용하였다.
연구로부터의 데이터는 표준 2-tailed Student's t-test를 사용하여 분석하였고 하기 표에 평균 및 표준 오차로서 나타내었다. 지방/근육 비율을 서혜부의 지방 및 복막뒤 지방의 총 중량/근육 중량으로서 계산하였다. 표에 열거된 값은 평균 ± SE (n=9~10)를 나타낸다.
고지방 식이를 시작하기 전의 AKR/J 마우스의 평균 체중은 21.7±0.49 g이었다. 고지방 식이 8주 후, 마우스의 평균 체중은 37.6±0.45 g이었다. 가장 체중이 증가한 마우스를 화합물 #8 또는 비히클을 투여하기 위하여 선택하였다.
처음의 연구 및 하기 표 5에서 나타낸 바와 같이, 투여 10일 후, 300 mg/kg의 화합물 #8로 처리한 마우스는 비히클로 처리한 마우스에 비해 유의한 체중 감소를 나타내었다. 체중 감소 효과는 처리 3일 후에 관찰되었고 연구의 끝까지 지속되었다. 음식 섭취의 유의한 억제가 또한 비히클에 비하여 화합물 #8로 처리한 3일 후에 발견되었다. 대조적으로, 항-비만제 시부타민으로 처리한 마우스는 처리 3일 후에 체중이 감소되었지만, 대조 마우스와 비교하여 연구 끝에 체중에 차이점을 나타내지 않았다. 시부타민으로 처리한 마우스에서의 음식 섭취의 감소는 또한 0일 내지 3일에 나타났으나 4일부터 9일까지는 나타나지 않았다. 연구의 끝에 측정된 총 위 내용물은 비히클로 처리한 마우스(0.16 ± 0.02 g)에 비해 화합물 #8로 처리한 마우스(0.27 ± 0.05 g, p<0.05)가 유의하게 많았다.
표 5
Figure 112008051650874-pct00072
화합물 #8로 처리한 마우스는 또한 투여 10일 후에 비히클로 처리한 마우스에 비해 감소된 백색 지방 조직 중량을 나타내었다. 이는 하기 표 6에 나타낸 바와 같이, 화합물 #8로 처리한 마우스에서의 지방 대 근육 중량의 더 낮은 비율의 결과이다. 하기 표 6의 지방 대 근육의 비율을 서혜부의 지방 및 복막뒤 지방의 총 중량/근육 중량으로서 계산하였다.
표 6
Figure 112008051650874-pct00073
두번째의 투여 반응 연구에서, 하기 표 7에 나타낸 바와 같이, 10, 30, 및 100 mg/kg의 화합물 #8로 처리한 마우스에서 유의한(P>0.05) 체중 감소 또는 음식 섭취 억제는 없었다. 이 연구에서, 조직을 수집하지 않았고 이러한 지방 및 근육으로부터의 값을 측정하지 않았다.
표 7
Figure 112008051650874-pct00074
실시예 15
경구 조성물의 특정 구체예로서, 실시예 7에서와 같이 제조된 100 mg의 화합물 #8을 충분히 미세하게 나누어진 락토오스와 함께 제제화하여 총 580 내지 590 mg의 양을 사이즈 O 경질 겔 캡슐에 충전하였다.
상기 상세한 설명은 설명의 목적으로 제공된 실시예와 함께 본 발명의 원리를 교시하나, 본 발명의 실시는 하기 청구항 및 그의 균등한 범주 내에서 통상의 변이, 적용 및/또는 변형을 포함하는 것을 이해할 것이다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포함하는, 비만 치료, 체중 감소 증진 또는 식욕 억제용 약제:
    Figure 112013015839947-pct00075
    상기식에서,
    R1 및 R2는 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    a는 1 내지 2의 정수이고;
    Figure 112013015839947-pct00076
    는
    Figure 112013015839947-pct00094
    이며;
    여기에서, b는 0 내지 4의 정수이고;
    R5는 할로겐 및 C1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
  2. 청구항 2은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 1항에 있어서,
    R1 및 R2는 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    a는 1 내지 2의 정수이고;
    Figure 112013015839947-pct00095
    는
    Figure 112013015839947-pct00096
    이며;
    여기에서, b는 0 내지 2의 정수이고;
    R5는 할로겐 및 C1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제.
  3. 삭제
  4. 제 2항에 있어서,
    R1 및 R2는 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    a는 1 내지 2의 정수이고;
    Figure 112013078570410-pct00091
    는
    2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(5-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(5-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) 및 2-(8-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제.
  5. 제 4항에 있어서,
    R1 및 R2는 수소 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    a는 1 내지 2의 정수이고;
    Figure 112013015839947-pct00093
    는
    2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) 및 2-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제.
  6. 제 1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 (2S)-(-)-N-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-설파미드; 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 약제.
  7. (2S)-(-)-N-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-설파미드; 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물의 치료적 유효량을 포함하는, 비만 치료용 약제.
  8. (2S)-(-)-N-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-설파미드; 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물의 치료적 유효량을 포함하는, 체중 감소 증진용 약제.
  9. (2S)-(-)-N-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-설파미드; 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물의 치료적 유효량을 포함하는, 식욕 억제용 약제.
  10. 삭제
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