JP5190378B2 - 肥満症を治療するためのベンゾ縮合複素環スルファミド誘導体の使用 - Google Patents

Description

関連出願に対する相互参照
本出願は、２００５年１２月１９日付けで出願した米国仮出願６０／７５１，４９９（引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）の利点を請求するものである。

本発明は、肥満症を治療し、減量を促進しそして／または食欲を抑制する目的でベンゾ縮合複素環スルファミド誘導体を用いることに向けたものである。

肥満症は脂肪組織の質量が過剰な状態である。それはしばしば増加した体重に相当すると見なされるが、それはケースリーン（ｃａｓｅ−ｌｅａｎ）である必要はなく、非常に筋肉質な人は、脂肪が多くなくても任意基準によって過剰体重であり得る。体重はある集団の中で連続的に分布していることから、細身と肥満の間の医学的に意味のある区別はいくらか任意裁量である。従って、肥満症はこれと疾病率または死亡率の関連を評価することでより有効に定義される。

脂肪過多症の直接的な尺度ではないが、肥満症を計る目的で最も幅広く用いられている方法は肥満度指数（ｂｏｄｙ ｍａｓｓ ｉｎｄｅｘ（ＢＭＩ））であり、これは体重／身長^２（ｋｇ／ｍ^２）に相当する。肥満症を量化する他の方策には、人体測定（皮膚のひだ（ｓｋｉｎ−ｆｏｌｄ）の厚み）、密度測定（水中重量測定）、コンピューター断層撮影（ＣＴ）または磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）および電気インピーダンスが含まれる。Ｍｅｔｒｏｐｏｌｉｔａｎ Ｌｉｆｅ Ｔａｂｌｅｓによるデータを用いると、男性および女性両方の全部の身長および骨組みの中点のＢＭＩは１９から２６ｋｇ／ｍ^２の範囲であり、ＢＭＩが同様であるとすると女性の方が男性よりも体脂肪が多い。実質的な疾病率の明確なデータを基にして、ＢＭＩが３０であることが男性および女性両方における肥満症の閾値として最も一般的に用いられる。大規模な疫学的研究により、ＢＭＩが＞２５になるとあらゆる原因の代謝および心臓血管疾病率が上昇し始める（ゆっくりではあるが）ことが示唆され、このことは、肥満症のカットオフ（ｃｕｔ−ｏｆｆ）を下げるべきであることを示している。ある専門家はＢＭＩが２５または２７から３０の範囲の人を記述する目的で用語「過剰体重」（肥満ではなく）を用いている。ＢＭＩが２５から３０の範囲であるならば治療的診療行為が医学的に有意に価値があると見なすべきであり、特に脂肪過多症の影響を受ける危険因子、例えば高血圧および耐糖能異常などが存在する時に価値があると見なすべきである。

Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ Ｓｕｒｖｅｙｓ（ＮＨＡＮＥＳ）による最近のデータは、肥満症（ＢＭＩ ＞ ３０）にかかっている米国成人人口のパーセントが１４．５％（１９７６年から１９８０年の範囲）から２２．５％（１９９８年から１９９４年の範囲）に上昇したことを示している。１９９８年から１９９１年の間では年齢が＞２０歳の米国成人の約５０％が過剰体重（ＢＭＩ ＞ ２５として定義）であった。ＢＭＩが２５から３０の範囲の数多くの人達には実質的に健康の危険性が存在することから、医学的に有意な肥満症の患者数が増えていることに大きな関心が持たれている。肥満症は女性および貧民層の方がより一般的であり、また、子供の患者数も心配な速度で上昇している。

肥満症は健康に重大な悪影響を及ぼす。病的に肥満な人（理想的体重の＞２００％）の死亡率は約１２倍高い。肥満症が増加するにつれて死亡率も上昇し、特に肥満症が腹内脂肪増加に関連している時に上昇する（上を参照）。また、肥満症が個々の器官系に影響を
与える度合は感受性遺伝子（これは集団の中で多様である）の影響を受けることも明らかである。肥満な人があらゆる原因で早期に死亡する危険性は体重が正常な人に比べて５０−１００％高い。米国では１年間に３００，０００人以上の死亡者の死因が肥満症によるものである可能性がある。

肥満症の有効な治療法を提供する必要性が存在したままである。

発明の要約
本発明は、肥満症を治療し、減量を促進しそして／または食欲を抑制する方法に向けたものであり、この方法は、それを必要としている被験体に式（Ｉ）

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、水素および低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ^４は、水素および低級アルキルから成る群から選択され；
ａは、１から２の整数であり；

から成る群から選択され、ここで、
ｂは０から４の整数であり；そしてｃは０から２の整数であり；
各Ｒ^５は、独立して、ハロゲン，低級アルキルおよびニトロから成る群から選択されるが；但し

の時にはａが１であることを条件とする］
で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。

本発明は、更に、肥満症を治療し、減量を行いそして／または食欲を抑制する方法にも向けたものであり、この方法は、それを必要としている被験体に式（ＩＩ）

で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。

本発明は、更に、肥満症を治療し、減量を促進しそして／または食欲を抑制する方法にも向けたものであり、この方法は、少なくとも１種の減量促進薬および／または少なくとも１種の食欲抑制薬および本明細書に記述する式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物を治療的に有効な量で用いて共治療（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ）を施すことを含んで成る。１つの態様において、本発明は、肥満症を治療しそして／または減量を促進する方法に向けたものであり、この方法は、少なくとも１種の減量促進薬および本明細書に記述する式（Ｉ）で表される化合物、好適には本明細書に記述する如き化合物番号８を用いて共治療を施すことを含んで成る。

本発明の具体例は肥満症を治療する方法であり、この方法は、それを必要としている被験体に上述した化合物のいずれかを治療的に有効な量で投与することを含んで成る。別の例において、本発明は、減量を促進する方法に向けたものであり、この方法は、それを必要としている被験体に上述した化合物のいずれかを治療的に有効な量で投与することを含んで成る。別の例において、本発明は、食欲を抑制する方法に向けたものであり、この方法は、それを必要としている被験体に上述した化合物のいずれかを治療的に有効な量で投与することを含んで成る。本発明のさらなる具体例は胃内容排出時間を遅らせる方法であり、この方法は、それを必要としている被験体に本明細書に記述する化合物のいずれかを治療的に有効な量で投与することを含んで成る。

発明の詳細な説明
本発明は、肥満症を治療し、減量を促進しそして／または食欲を抑制する方法に向けたものであり、この方法は、それを必要としている被験体に式（Ｉ）

［式中、

，ａ，Ｒ^１，Ｒ^２およびＲ^４は、本明細書で定義する如くである］
で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。本発明は、更に、胃内容排出時間を遅らせる方法にも向けたものであり、この方法は、それを必要としている被験体に本明細書に記述する化合物のいずれかを治療的に有効な量で投与することを含んで成る。

本発明は、更に、肥満症の治療にも向けたものであり、これは、それを必要としている被験体に少なくとも１種の減量促進薬および／または少なくとも１種の食欲抑制薬および本明細書に記述する式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物を治療的に有効な量で用いた共治療を施すことを含んで成る。

本発明の１つの態様において、本発明は、肥満症を治療する方法に向けたものであり、この方法は、それを必要としている被験体に上述した如き式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物またはこれらの製薬学的塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成り、ここで、減量は脂肪の減量であり、より好適な態様における減量は白色脂肪組織の減量である。

本発明の１つの態様において、本発明は、減量を促進する方法に向けたものであり、この方法は、減量を必要としているか或は減量が望ましい被験体に上述した如き式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物またはこれらの製薬学的塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成り、ここで、減量は脂肪の減量であり、より好適な態様における減量は白色脂肪組織の減量である。

本明細書で用いる如き用語“肥満症”は、肥満度指数（ＢＭＩ）が約２５に等しいか或はそれ以上、とりわけＢＭＩが約３０に等しいか或はそれ以上であると定義する。従って、本明細書で用いる如き用語“肥満症”には過剰体重および臨床的に肥満の両方の被験体／患者が含まれる。

本明細書で用いる如き用語“減量促進薬”は、減量を促進する薬剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｇｅｎｔ）のいずれかを意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、リモナバント（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ），オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ），シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ），マジンドール（ｍａｚｉｎｄｏｌ），
ベンゾフェタミン（ｂｅｎｚｐｈｅｔａｍｉｎｅ），フェンメトラジン（ｐｈｅｎｍｅｔｒａｚｉｎｅ），フェンテルミン（ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ），ジエチルプロピオン（ｄｉｅｔｈｙｌｐｒｏｐｉｏｎ），マジンドール（ｍａｚｉｎｄｏｌ），フェニルプロパノールアミン，エフェドリン（ｅｐｈｅｄｒｉｎｅ），キパジン（ｑｕｉｐａｚｉｎｅ），フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ），セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ），フェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ），デキソフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ），アポモルフィン（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ），エキセンジン（Ｅｘｅｎｄｉｎ），デヒドロエピアンドロステロン（ｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓｔｅｒｏｎｅ），エチオコランジオン（ｅｔｉｏｃｈｏｌａｎｄｉｏｎｅ），テストステロン（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ），オキサンドロロン（ｏｘａｎｄｒｏｌｏｎｅ），トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）などが含まれる。好適には、減量促進薬はリモナバント、トピラメート、オルリスタットまたはシブトラミンである。同様に、本明細書で用いる如き用語“食欲抑制薬”は、食欲を抑制する薬剤または天然産物のいずれかを意味し、それには、これらに限定するものでないが、アドレナリン作動性作用によって働く食欲抑制薬、例えばベンゾフェタミン，フェンメトラジン，フェンテルミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、シブトラミン、フェニルプロパノールアミンまたはエフェドリンなど；セロトニン作動性作用によって働く食欲抑制薬、例えばキパジン、フルオキセチン、セルトラリン、フェンフルラミンまたはデキソフェンフルラミンなど、ドーパミン作用によって働く食欲抑制薬、例えばアポモルフィンなど、ヒスタミン作動性作用によって働く食欲抑制薬（例えばヒスタミン模擬物、Ｈ３受容体モジュレーター）；エネルギー消費増加薬、例えばベータ−３アドレナリン作動薬および脱共役（ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇ）蛋白質機能刺激薬など；レプチンおよびレプチン模擬物；神経ペプチドＹ拮抗薬；メラノコルチン−１，３および４受容体モジュレーター；コレシストキニン作動薬；グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）模擬物および類似物（例えばエキセンジン）；アンドロゲン（例えばデヒドロエピアンドロステロンおよび誘導体、例えばエチオコランジオン），テストステロン，蛋白同化ステロイド（例えばオキサンドロロン）およびステロイドホルモン；ガラニン受容体拮抗薬；サイトカイン薬、例えば毛様体神経栄養因子など；アミラーゼ阻害薬；エンテロスタチン作動薬／模擬物；オレキシン／ヒポクレチン拮抗薬；ウロコルチン拮抗薬；ボンベシン作動薬；蛋白質キナーゼＡのモジュレーター；コルチコトロピン放出因子模擬物；コカイン調節およびアンフェタミン調節転写物模擬物；カルシトニン遺伝子関連ペプチド模擬物；および脂肪酸合成酵素阻害薬が含まれる。

本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適には人を指す。

本明細書で用いる如き用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織系、動物または人に生物学的もしくは医薬的反応（治療を受けさせる病気または障害の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。

本発明が式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される１種以上の化合物と１種以上の減量促進薬および／または少なくとも１種の食欲抑制薬を投与することを含んで成る共治療または組み合わせ治療（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）に向けたものである場合の“治療的に有効な量”は、薬剤を一緒に組み合わせた時にその組み合わせ効果によって所望の生物学的もしくは医薬的反応が現れるような量を意味する。例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物と少なくとも１種の減量促進薬および／または少なくとも１種の食欲抑制薬を投与することを含んで成る共治療の治療的に有効な量は、前記式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物と減量促進薬および／または少なくとも１種の食欲抑制薬を一緒に投与するか或は逐次的に投与した時の組み合わせ効果が治療的に有効であるようなそれらの量であろう。その上、本分野の技術者は、この上の例に示した如き治療的
に有効な量を用いた共治療の場合の前記式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物の量および／または減量促進薬および／または少なくとも１種の食欲抑制薬の量は単独で治療的に有効な量であるか或は有効な量でなくてもよいことも認識するであろう。

本明細書で用いる如き用語“共治療”および“組み合わせ治療”は、その治療を必要としている被験体に式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される１種以上の化合物を１種以上の減量促進薬および／または食欲抑制薬と組み合わせて投与することで治療を実施することを意味し、この場合、前記式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物と前記減量促進薬および／または食欲抑制薬を適切ないずれかの手段で同時、逐次的、個別または単一の製剤として投与する。式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物と減量促進薬および／または食欲抑制薬を個別の剤形として投与する場合、各化合物を１日当たりに投与する投与回数は同じまたは異なってもよい。式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物と減量促進薬および／または食欲抑制薬を同じまたは異なる投与経路で投与してもよい。適切な投与方法の例には、これらに限定するものでないが、経口、静脈内（ｉｖ），筋肉内（ｉｍ），皮下（ｓｃ），経皮および直腸が含まれる。また、化合物を神経系に直接投与することも可能であり、それには、これらに限定するものでないが、脳内、脳室内、大脳室内、鞘内、嚢内、髄腔内および／または脊髄周辺投与経路（ポンプ装置の使用有り無しによる頭蓋内または脊髄内針および／またはカテーテルを用いた送達による）が含まれる。式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物と減量促進薬および／または食欲抑制薬を同時または交互療法に従って治療過程中の同じまたは異なる時に分割または単一形態で同時に投与してもよい。

本発明の１つの態様では、Ｒ^１を水素およびメチルから成る群から選択する。本発明の別の態様では、Ｒ^２を水素およびメチルから成る群から選択する。本発明の更に別の態様では、Ｒ^１およびＲ^２の各々が水素であるか或はＲ^１およびＲ^２の各々がメチルである。

本発明の１つの態様では、−（ＣＨ_２）_ａ−を-ＣＨ_２−および-ＣＨ_２−ＣＨ_２−から成る群から選択する。本発明の別の態様における−（ＣＨ_２）_ａ−は-ＣＨ_２−である。

本発明の１つの態様では、Ｒ^４を水素およびメチルから成る群から選択し、好適には、Ｒ^４は水素である。

本発明の１つの態様におけるａは１である。

本発明の１つの態様におけるｂは０から２の整数である。本発明の別の態様におけるｃは０から２の整数である。本発明の別の態様におけるｂは０から１の整数である。本発明の別の態様におけるｃは０から１の整数である。本発明の更に別の態様では、ｂとｃの合計が０から２の整数，好適には０から１の整数である。本発明の更に別の態におけるｂは０から２の整数でありそしてｃは０である。

本発明の１つの態様では、

から成る群から選択する。本発明の別の態様では、

から成る群から選択する。

本発明の１つの態様では、

を２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル），３−（３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキセピニル），２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（クロマニル），２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル），２−（７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシ
ニル），２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（２，３−ジヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］ジオキシニル）および２−（４−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソリル）から成る群から選択する。

本発明の別の態様では、

を２−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル），２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）および２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）から成る群から選択する。本発明の別の態様では、

を２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）および２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）から成る群から選択する。

本発明の１つの態様では、Ｒ^５をハロゲンおよび低級アルキルから成る群から選択する。本発明の別の態様では、Ｒ^５をクロロ，フルオロ，ブロモおよびメチルから選択する。

本発明の１つの態様では、前記式（Ｉ）で表される化合物の立体中心の配置はＳ配置である。本発明の別の態様では、前記式（Ｉ）で表される化合物の立体中心の配置はＲ配置である。

本発明の１つの態様における前記式（Ｉ）で表される化合物は、ある鏡像異性体が豊富に存在する混合物として存在し、ここで、鏡像異性体豊富度％（％ ｅｅ）は約７５％より上，好適には約９０％より上，より好適には約９５％より上，最も好適には約９８％より上である。

本発明の追加的態様は、本明細書で定義する変項の中の１つ以上に関して選択した置換基（即ちＲ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４，Ｘ−ＹおよびＡ）が独立して本明細書で定義する如き完全なリストから選択した個々の置換基のいずれかまたは置換基サブセットのいずれかであるように選択した態様を包含する。

本発明の代表的化合物は以下の表１に示す如くである。本発明の追加的化合物は表３に示す如くである。以下の表１および２中の見出しが“立体”の縦列に、星付き結合の所に結合している複素環の炭素原子の所の立体配置を示す。表示無しに示す場合の化合物は立体配置混合物として生じた化合物である。“Ｒ”または“Ｓ”の表示を付けて示す場合の立体配置は、その鏡像異性体が豊富に存在する出発材料を基にした配置である。

本明細書で用いる如き「ハロゲン」は、特に明記しない限り、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味する。

本明細書で用いる如き用語「アルキル」は、特に明記しない限り、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘らず、直鎖および分枝鎖を包含する。例えば、アルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどが含まれる。”低級”をアルキルに関して用いる場合、特に明記しない限り、炭素原子数が１−４の炭素鎖組成物を意味する。

本明細書で用いる如き「アルコキシ」は、特に明記しない限り、上述した直鎖もしくは分枝鎖アルキル基の酸素エーテル基を表す。例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなど。

本明細書で用いる如き記号「＊」は立体中心の存在を表す。

個々の基（例えばアルキル、アリールなど）が「置換されている」場合、そのような基は置換基のリストから独立して選択される置換基を１つ以上、好適には置換基を１から５個、より好適には置換基を１から３個、最も好適には置換基を１から２個持っていてもよい。

置換基の言及に関して、用語「独立して」は、そのような置換基が２個以上可能な場合にそのような置換基が互いに同じまたは異なってもよいことを意味する。

本開示の全体に渡って用いる標準的命名法の下では、表示する側鎖の末端部分を最初に記述し、その後、それに隣接する官能性を結合点に向かって記述する。従って、例えば「フェニル−アルキル−アミノ−カルボニル−アルキル−」置換基は、式

で表される基を指す。

本明細書、特に本スキームおよび実施例で用いる省略形は下記の如くである：
ＤＣＣ ＝ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ ＝ ジクロロエタン
ＤＣＭ ＝ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ ＝ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ＝ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキサイド
ＥＤＣ ＝ エチルカルボジイミド
Ｅｔ_３ＮまたはＴＥＡ ＝ トリエチルアミン
Ｅｔ_２Ｏ ＝ ジエチルエーテル
ＥＡまたはＥｔＯＡｃ ＝ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ ＝ エタノール
ＩＰＡ ＝ ２−プロパノール
Ｈｅｐｔ ＝ ヘプタン
ＨＯＢＴ ＝ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ ＝ 高圧液クロ
ＬＡＨ ＝ 水素化リチウムアルミニウム
ＭまたはＭｅＯＨ ＝ メタノール
ＮＭＲ ＝ 核磁気共鳴
Ｐｄ−Ｃ ＝ 炭素に担持されているパラジウム触媒
ＲＰ ＨＰＬＣ ＝ 逆相高圧液クロ
ＲＴまたはｒｔ ＝ 室温
ＴＥＡ ＝ トリエチルアミン
ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ ＝ 薄層クロマトグラフィー

本発明に従う化合物がキラル中心を少なくとも１つ有する場合、それらはそれに応じて
鏡像異性体として存在し得る。本化合物がキラル中心を２つ以上有する場合、それらは追加的にジアステレオマーとしても存在し得る。そのような異性体およびこれらの混合物の全部を本発明の範囲内に包含させると理解されるべきである。その上、本化合物が示す結晶形態のいくつかは多形として存在する可能性があり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は水と一緒に溶媒和物（即ち水化物）または一般的有機溶媒と一緒に溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。

本発明の化合物の塩を医薬（ｍｅｄｉｃｉｎｅ）で用いる場合、これは無毒の「製薬学的に受け入れられる塩」を指す。しかしながら、本発明に従う化合物またはこれらの製薬学的に受け入れられる塩を調製する時に他の塩を用いることも有用である。本化合物の適切な製薬学的に受け入れられる塩には酸付加塩が含まれ、これらは、例えば本化合物の溶液を製薬学的に受け入れられる酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、こはく酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸または燐酸などの溶液と一緒に混合することで調製可能である。更に、本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、これらの適切な製薬学的に受け入れられる塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩など、そして適切な有機配位子と一緒にした時に生じる塩、例えば第四級アンモニウム塩などが含まれ得る。このように、代表的な製薬学的に受け入れられる塩には下記が含まれる：
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、こはく酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）および吉草酸塩。

製薬学的に受け入れられる塩を調製する時に使用可能な代表的酸および塩基には下記が含まれる：
酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、樟脳スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−樟脳−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、しゅう酸、パルミチン酸、パモ酸、燐酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、こはく酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸を包含する酸、および
アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛を包含する塩基。

式（Ｉ）で表される化合物の調製はスキーム１に概略を示す方法に従って実施可能である。

従って、適切に置換されている式（Ｘ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）とスルファミド（公知化合物）の反応を好適には前記スルファミドを約２から約５当量の範囲内の量で存在させて有機溶媒、例えばＴＨＦ，ジオキサンなど中で好適には約５０℃から約１００℃の範囲内の高められた温度、より好適にはほぼ還流温度で起こさせることで相当する式（Ｉａ）で表される化合物を生じさせる。

別法として、適切に置換されている式（Ｘ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）と適切に置換されている式（ＸＩ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）を塩基、例えばＴＥＡ，ＤＩＰＥＡ，ピリジンなどの存在下の有機溶媒、例えばＤＭＦ，ＤＭＳＯなど中で反応させることで相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる。

である式（Ｘ）で表される化合物の調製はスキーム２に概略を示す方法に従って実施可能である。

従って、適切に置換されている式（ＸＩＩ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）（例えばこの上のスキーム３に記述したようにして）とＮＨ_４ＯＨ（公知化合物）を場合により有機溶媒、例えばアセトニトリルなど中で反応させることで相当する式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる。

式（ＸＩＩＩ）で表される化合物と適切に選択した還元剤、例えばＬＡＨなどを有機溶媒、例えばＴＨＦ，ジエチルエーテルなど中で反応させることで相当する式（Ｘａ）で表される化合物を生じさせる。

から選択される式（Ｘ）で表される化合物の調製はスキーム３に概略を示す方法に従って実施可能である。

従って、適切に置換されている式（ＸＩＶ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）とＮＨ_４ＯＨをカップリング剤、例えばＤＣＣなどの存在下で場合により有機溶媒、例えばアセトニトリルなど中で反応させることで相当する式（ＸＶ）で表される化合物を生じさせる。

前記式（ＸＶ）で表される化合物と適切に選択した還元剤、例えばＬＡＨなどを有機溶媒、例えばＴＨＦ，ジエチルエーテルなど中で反応させることで相当する式（Ｘｂ）で表される化合物を生じさせる。

から選択されそしてａが２である
式（Ｘ）で表される化合物の調製はスキーム４に概略を示す方法に従って実施可能である。

従って、Ｊ^１が適切な脱離基、例えばＢｒ，Ｃｌ，Ｉ，トシル，メシル，トリフリルなどである適切に置換されている式（ＸＶＩ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）（例えば，Ｊ^１がＯＨである相当する化合物に活性化を受けさせることなどで）とシアン化物、例えばシアン化カリウム，シアン化ナトリウムなどを有機溶媒、例えばＤＭＳＯ，ＤＭＦ，ＴＨＦなど中で反応させることで相当する式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を生じさせる。

前記式（ＸＶＩＩ）で表される化合物に還元を公知方法に従って例えばそれを適切な還元剤、例えばＬＡＨ，ボランなどと反応させることなどで受けさせることで相当する式（Ｘｃ）で表される化合物を生じさせる。

から選択されそしてａが１である式（Ｘ）で表される化合物の調製はスキーム５に概略を示す方法に従って実施可能である。

従って、適切に置換されている式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）に活性化を公知方法に従って受けさせることでＪ^２が適切な脱離基，例えばトシレート，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，メシレート，トリフレートなどである相当する式（ＸＩＸ）で表される化合物を生じさせる。

前記式（ＸＩＸ）で表される化合物とフタルイミド塩、例えばカリウムフタルイミド，ナトリウムフタルイミドなどを有機溶媒、例えばＤＭＦ，ＤＭＳＯ，アセトニトリルなど中で好適には５０℃から約２００℃の範囲内の高められた温度、より好適にはほぼ還流温度で反応させることで相当する式（ＸＸ）で表される化合物を生じさせる。

前記式（ＸＸ）で表される化合物とＮ_２Ｈ_４（公知化合物）を有機溶媒、例えばエタノール，メタノールなど中で好適には約５０℃から約１００℃の範囲内の高められた温度，より好適にはほぼ還流温度などで反応させることで相当する式（Ｘｄ）で表される化合物を生じさせる。

本分野の技術者は、

から選択される式（Ｘ）で表される化合物の調製を公知方法に従って同様に実施することができるか或は例えば前記スキーム２から５に概略を示す方法に従うが相当するナフチル縮合化合物をベンゾ縮合出発材料の代わりに選択して用いることで実施することも可能であることを理解するであろう。

本分野の技術者は、更に、式（Ｘ）で表される化合物の単一の鏡像異性体（または一方の鏡像異性体が豊富に存在する鏡像異性体混合物）が必要な場合に相当する単一の鏡像異性体（または一方の鏡像異性体が豊富に存在する鏡像異性体混合物）を妥当な出発材料の代わりに用いて前記スキーム１から５に記述した如き方法を適用することができることも理解するであろう。

本分野の技術者は、本発明の反応段階をいろいろな溶媒もしくは溶媒系中で実施してもよいがまた前記反応段階を適切な溶媒もしくは溶媒系の混合物中で実施することも可能であることを理解するであろう。

本発明に従う化合物を生じさせる過程で立体異性体の混合物がもたらされる場合には、通常の技術、例えば分取クロマトグラフィーなどを用いてそのような異性体を分離することができる。このような化合物はラセミ形態で調製可能であるか、或は鏡像特異的合成または分割のいずれかを用いて個々の鏡像異性体を生じさせることも可能である。標準的技術、例えば光学活性酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などを用いて塩を生じさせジアステレオマー対を生じさせた後に分別結晶化を行いそして遊離塩基を再生させることなどで、そのような化合物を例えばそれらの成分である鏡像異性体に分割することも可能である。また、ジアステレオマーであるエステルまたはアミドを生じさせた後にクロマトグラフィーによる分離を行いそしてキラル補助剤を除去することで、そのような化合物の分割を行うことも可能である。別法として、キラルＨＰＬＣカラムを用いてそのような化合物の分割を行うことも可能である。

本発明の化合物を調製する過程のいずれかを実施する時、関係する分子のいずれかが有する敏感もしくは反応性基を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性
がある。これは通常の保護基、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１などに記述されている如きそれらを用いて達成可能である。そのような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。

本発明は、更に、式（Ｉ）で表される１種以上の化合物を製薬学的に受け入れられる担体と一緒に含有する製薬学的組成物も包含する。本明細書に記述する本発明の１種以上の化合物を有効成分（ａｃｔｉｖｅ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）として含有する製薬学的組成物の調製は、本化合物１種または２種以上を通常の薬剤配合技術（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）に従って製薬学的担体と一緒に密に混合することで実施可能である。そのような担体は所望の投与経路（例えば経口、非経口）に応じて幅広く多様な形態を取り得る。このように、液状の経口用製剤、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液などの場合の適切な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、安定剤、着色剤などが含まれ、固体状の経口用製剤、例えば粉末、カプセルおよび錠剤などの場合に適切な担体および添加剤には、澱粉、糖、希釈剤、顆粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。固体状の経口用製剤にまた糖などの如き物質による被覆または腸溶性被膜による被覆を受けさせることで主要な吸収部位を調節することも可能である。非経口投与の場合の担体を一般に無菌水で構成させるが、溶解性または防腐性を向上させる他の材料を添加することも可能である。また、注射可能な懸濁液または溶液を調製することも可能であり、この場合には水性担体を適切な添加剤と一緒に用いてもよい。

本発明の製薬学的組成物を調製する時、本発明の１種以上の化合物を有効成分として製薬学的担体と通常の薬剤配合技術に従って密に混合するが、そのような担体は投与で望まれる製剤の形態、例えば経口または非経口、例えば筋肉内投与などに応じて幅広く多様な形態を取り得る。本組成物を経口剤形で調製する時、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能である。このように、液状の経口用製剤、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液などの場合の適切な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などが含まれ、固体状の経口用製剤、例えば粉末、カプセル、カプレット、ゲルカップおよび錠剤などの場合に適切な担体および添加剤には、澱粉、糖、希釈剤、顆粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。投与が容易なことが理由で錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位剤形に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。望まれるならば、錠剤に糖による被覆または腸溶性被膜による被覆を標準的な技術で受けさせてもよい。非経口投与の場合の担体は一般に無菌水を含んで成るが、他の材料、例えば溶解性を補助するか或は防腐の目的などで他の材料を含有させることも可能である。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。本明細書に示す製薬学的組成物では、投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、茶サジ１杯など当たりの有効成分含有量を、それをこの上に記述した如き有効量で送達するに必要な量にする。本明細書に示す製薬学的組成物では、単位投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、座薬、茶サジ１杯など当たりの含有量を約０．１−１０００ｍｇにして、それを約０．０１−２００．０ｍｇ／ｋｇ／日、好適には約０．１から１００ｍｇ／ｋｇ／日、より好適には約０．５−５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好適には約１．０−２５．０ｍｇ／ｋｇ／日、より好適には約０．５−１０．０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好適には約１．０から約５．０ｍｇ／ｋｇ／日またはそれらのいずれかの範囲の投薬量で投与してもよい。しかしながら、このような投薬量は当該患者の要求、治療すべき病気のひどさおよび用いる化合物に応じて変わり得る。毎日の投与またはポストペリオディックドーシング（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｄｏｓｉｎｇ）のいずれ
の使用も利用可能である。

本組成物を好適には単位剤形にし、例えば、経口、非経口、鼻内、舌下もしくは直腸投与または吸入もしくは吹送による投与に適した錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、無菌の非経口用溶液もしくは懸濁液、定量エーロゾルもしくは液体スプレー、滴、アンプル、自動注入デバイスまたは座薬などの形態にする。別法として、本組成物を週に１回または月に１回投与するに適した形態で提供することも可能であり、例えば本活性化合物の不溶塩、例えばデカン酸塩などは筋肉内注射用持続性薬剤製剤を生じさせるに適合し得る。固体状組成物、例えば錠剤などを調製する場合、本主要有効成分を製薬学的担体、例えば通常の錠剤用材料、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸ジカルシウムまたはゴムなどおよび他の製薬学的希釈剤、例えば水などと混合して本発明の化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩の均一な混合物を含有する固体状の予備調合組成物を生じさせる。このような予備調合組成物が均一であると述べる場合、これは、この組成物を等しく有効な剤形、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分可能なように有効成分が組成物全体に渡ってむらなく分散していることを意味する。次に、このような固体状の予備調合組成物を細分して本発明の有効成分を０．１から約１０００ｍｇ含有する前記種類の単位剤形にする。作用が長期に渡ると言った利点を与える剤形が得られるように本新規組成物の錠剤またはピルに被覆を受けさせてもよいか或は他の様式で配合してもよい。例えば、そのような錠剤またはピルに内部の投薬成分と外側の投薬成分を含めて、その後者が前者の上を覆う形態にしてもよい。この２成分を腸溶性層［これは胃の中で起こる崩壊に抵抗して前記内部成分が無傷のまま十二指腸の中に運ばれるようにするか或は放出が遅れるようにする働きをする］で分離しておいてもよい。そのような腸溶性層または被膜ではいろいろな材料が使用可能であり、そのような材料には数多くの高分子量酸（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ
ａｃｉｄｓ）に加えてシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの如き材料が含まれる。

本発明の新規な組成物を経口または注射で投与する目的で添加することができる液体形態には、水溶液、適切な風味のシロップ、水性または油懸濁液、そして食用油、例えば綿実油、ゴマ油、椰子油または落花生油などが用いられている風味付き乳液ばかりでなく、エリキシルおよび同様な製薬学的媒体が含まれる。水性懸濁液用の適切な分散もしくは懸濁剤には、合成および天然のゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンなどが含まれる。

本発明に記述する鬱病を治療する方法は、また、本明細書で定義した如き化合物のいずれかと製薬学的に受け入れられる担体を含んで成る製薬学的組成物を用いることでも実施可能である。この製薬学的組成物の本化合物含有量は約０．１ｍｇから１０００ｍｇ、好適には約５０から５００ｍｇの範囲であってもよく、そしてこれを選択した投与様式に適した如何なる形態に構築してもよい。担体には、必要かつ不活性な製薬学的賦形剤が含まれ、これには、これらに限定するものでないが、結合剤、懸濁剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤、防腐剤、染料およびコーティングが含まれる。経口投与に適した組成物には、固体形態物、例えばピル、錠剤、カプレット、カプセル［各々に瞬時放出、好機放出および徐放製剤が含まれる］、顆粒および粉末など、そして液状形態物、例えば溶液、シロップ、エリキシル、乳液および懸濁液などが含まれる。非経口投与で用いるに有用な形態物には無菌の溶液、乳液および懸濁液が含まれる。

本発明の化合物は有利に１日１回の投与で投与可能であるか、或は１日当たりの投薬量全体を１日当たり２回、３回または４回に分割した用量で投与することも可能である。更に、本発明の化合物を適切な鼻内媒体を局所的に用いることによる鼻内形態で投与するか
或は本分野の通常の技術者に良く知られた経皮皮膚パッチを用いて投与することも可能である。投与を経皮送達系の形態で行う時には、勿論、そのような投与は断続的ではなくむしろ投薬療法全体に渡って連続的であろう。

例えば錠剤またはカプセル形態の経口投与の場合には、本活性薬剤成分を無毒で製薬学的に受け入れられる不活性な経口用担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと一緒にしてもよい。その上、望まれるか或は必要な場合には、また、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤をそのような混合物に添加することも可能である。適切な結合剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトースなど、コーン甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントなど、またはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。

液状形態には適切な風味の懸濁もしくは分散剤、例えば合成および天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、メチル−セルロースなどを含有させてもよい。非経口投与の場合には無菌の懸濁液および溶液が望まれる。静脈内投与が望まれる場合には一般に適切な防腐剤が入っている等浸透圧性製剤を用いる。

本発明の化合物はこの上に示した組成物のいずれかの状態で鬱病の治療が必要とされている時にはいつでも本技術分野で確立された投薬療法に従って投与可能である。

本製品の１日当たりの投薬量は成人１人当たり０．０１から１５０ｍｇ／日に及ぶ幅広い範囲に渡って多様であり得る。経口投与の場合には、本組成物を、好適には、治療を受けさせるべき患者の症状に応じて投薬量を調整して、本有効成分を０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０、５００および１０００ミリグラム含有する錠剤の形態で提供する。通常は、有効量の本薬剤を体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ／日から体重１ｋｇ当たり約１５００ｍｇ／日の投薬レベルで供給する。この範囲は好適には体重１ｋｇ当たり約０．１から約１００．０ｍｇ／日、より好適には体重１ｋｇ当たり約０．５から約５０ｍｇ／日、より好適には体重１ｋｇ当たり約１．０から約２５．０ｍｇ／日である。本化合物を１日当たり１から４回の計画で投与してもよい。

本分野の技術者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができ、これは使用する個々の化合物、投薬様式、製剤の濃度、投与様式および病気の状態の進行に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせる個々の患者に関連した要因の結果として投薬量を調整する必要もあり、そのような要因には、患者の年齢、体重、食事および投与時期が含まれる。

本分野の技術者は、一般に受け入れられる適切な公知の細胞および／または動物モデルを用いたインビボおよびインビトロ両方の試験が試験化合物が所定疾患の治療または予防で示す能力の予測になることを認識するであろう。

本分野の技術者は、更に、健康な患者および／または所定疾患に苦しんでいる患者におけるヒト臨床試験（ヒトに関する用量範囲および効力を初めて示す試験を包含）を臨床および医学技術で良く知られている方法に従って達成することができることも認識するであろう。

以下に示す実施例は本発明の理解の補助で示すものであり、決して本明細書に示す請求
の範囲に挙げる発明を限定することを意図するものでなく、そのように解釈されるべきでない。

（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−３−イル）メチル）スルファミド（化合物番号３）

カテコール（５．０９ｇ，４６．２ミリモル）および炭酸カリウムをアセトニトリル中で一緒にして還流に１時間加熱した。２−クロロメチル−３−クロロ−１−プロペン（５．７８ｇ，４６．２ミリモル）を加えた後の反応物を継続して還流下に２４時間置いた。その溶液を室温に冷却した後、濾過した。その濾液に蒸発を受けさせ、その残留物を水で希釈した後、ジエチルエーテル（３ ｘ）で抽出した。その有機溶液を一緒にしてＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサン中２％のエチルエーテル）で３−メチレン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピンを無色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１６３．２（Ｍ＋Ｈ^＋）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３），δ：６．９４（ｍ，４Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，４Ｈ）．

３−メチレン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（５．００ｇ，３０．８ミリモル）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。ボラン−ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１０．３ｍＬ）を０℃で加えた。その反応物を室温で５時間撹拌した。アミノスルホン酸（６．９７ｇ，６１．６ミリモル）を加えた。その反応物を還流に一晩加熱した。その反応物を室温に冷却した後、水酸化ナトリウム水溶液（３．０Ｍ，１００ｍＬ）を加えた。その溶液に酢酸エチル（３ ｘ １００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機溶液を一緒にしてＭｇＳＯ_４で乾燥させた。その溶液に濃縮を真空下で受けさせた後、クロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％から８％のメタノール）による精製で（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−３−イル）メチル）アミンを無色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１８０．１（Ｍ＋Ｈ^＋）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ：６．９２（ｍ，４Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），３．３３（幅広，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ）．

（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−３−イル）メチル）アミン（２．９０ｇ，１６．２ミリモル）およびスルファミド（３．１１ｇ，３２．４ミリモル）を無水ジオキサン（６０ｍｌ）中で一緒にして還流に一晩加熱した。クロロホルムを加えた後、沈澱物を濾過で除去した。その濾液に濃縮を真空下で受けさせた後、クロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％から８％のアセトン）による精製で表題の化合物をオフホワイトの固体として得た。
２５８．８（Ｍ＋Ｈ^＋）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ：６．９２（ｍ，４Ｈ），６．７１（幅広
，１Ｈ），６．５９（幅広，２Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ）．

Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミド（化合物番号１）

ラセミ型２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチルアミン（４．４ｇ，２６ミリモル）およびスルファミド（５．１ｇ，５３ミリモル）を１，４ジオキサン（１００ｍＬ）中で一緒にして２時間還流させた。その反応物を室温に冷却し、濾過で固体を少量取り出した後、廃棄した。その濾液に蒸発を真空下で受けさせた後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール−１０：１）で精製することで白色の固体を得た。その固体をＤＣＭから再結晶化させることで表題の化合物を白色の固体として得た。
融点：９７．５−９８．５℃
元素分析：
計算分析値： Ｃ，４４．２５；Ｈ，４．９５；Ｎ，１１．４７；Ｓ，１３．１３
測定分析値： Ｃ，４４．２８；Ｈ，４．６６；Ｎ，１１．２１；Ｓ，１３．１５
Ｈ^１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ６．８５（ｍ，４Ｈ），６．６８（ｂｄ ｓ，３Ｈ，ＮＨ），４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ）．

（ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イルメチル）スルファミド（化合物番号２）

カテコール（１０．２６ｇ，９３．２ミリモル），ナトリウムメトキサイド（メタノール中２５重量％，４０．３ｇ，１８６ミリモル）およびジクロロ酢酸メチル（１３．３ｇ，９３．２ミリモル）を無水メタノール（１００ｍＬ）中で一緒にした。その溶液を還流に一晩加熱した。その反応物を室温に冷却し、濃塩酸を添加して酸性にした後、真空下で体積を約５０ｍＬにまで小さくした。水を加えた後の混合物にジエチルエーテル（３ ｘ
１００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機溶液を一緒にしてＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して褐色の固体を得た後、クロマトグラフィー（ヘキサン中２％の酢酸エチル）にかけることでベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸メチルエステルを無色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１９５．１０（Ｍ＋Ｈ^＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３），δ：６．８９（幅広，４Ｈ），６．２９（
ｓ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．

ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸メチルエステル（７．２１ｇ，４０．０ミリモル）に水酸化アンモニウム（水中２９％，１０ｍＬ）およびアセトニトリルを混合物が均一になるに充分な量（〜５ｍＬ）で加えた。その溶液を室温で２時間撹拌した後、蒸留水を加えた。ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸アミドが白色の固体として沈澱し、それを濾過で集めた後、さらなる精製無しに用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１６０．００（Ｍ＋Ｈ^＋）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ：７．９９（ｓ，幅広，１Ｈ），７．７２（ｓ，幅広，１Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ）６．８６（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ）．

ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸アミド（５．４４ｇ，３２．９ミリモル）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，１００ｍＬ）に溶解させた。水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ，ＴＨＦ中１Ｍ，３９．５ｍＬ，３９．５ミリモル）を室温の前記溶液にゆっくり加えた。その反応物を室温で２４時間撹拌した。蒸留水を添加することで余分なＬＡＨを分解させた。水酸化ナトリウム水溶液（３．０Ｍ，１００ｍＬ）を加えた後の溶液に酢酸エチル（３ ｘ １００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機溶液を一緒にして水で洗浄した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させることでＣ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルアミンを無色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１５２．１（Ｍ＋Ｈ^＋）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３），δ：６．８７（ｍ，４Ｈ），６．０９（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）

Ｃ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルアミン（２．９４ｇ，１９．４ミリモル）およびスルファミド（３．７４ｇ，３８．９ミリモル）を無水ジオキサン（５０ｍＬ）中で一緒にした後、その溶液を還流に一晩加熱した。その反応物に濃縮を受けさせた後、その残留物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％から１０％のアセトン）にかけることで表題の化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２３０．０（Ｍ＋Ｈ^＋）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３），δ：６．８７（ｍ，４Ｈ），６．２５（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（幅広，１Ｈ），４．６２（幅広，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）．

（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミド（化合物番号４）

カテコール（１３．２ｇ，０．１２モル）および炭酸カリウム（１６．６ｇ，０．１２モル）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）に入れて撹拌しながらこれに（２Ｒ）−グリシジルトシレート（２２．８ｇ，０．１０モル）を加えた後、その反応物を６０℃で２４時間撹拌した。その反応物を室温に冷却し、氷水（１Ｌ）で希釈した後、ジエチルエーテルで抽出（４回）した。その有機溶液を一緒にして１０％の炭酸カリウムで３回，水で１回そして食塩
水で１回洗浄した後、真空下で蒸発させることで白色の固体を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール−５０：１）で精製することで（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メタノールを固体として得た。

その固体（１３．３ｇ，６８ミリモル）をピリジン（８５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１３．０ｇ，６８ミリモル）を加えた後、その反応混合物を室温で２０時間撹拌した。その反応物をジエチルエーテル（１Ｌ）および１Ｎ ＨＣｌ（１．２Ｌ）で希釈した。その有機層を分離し、１Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）で２回，水（１５０ｍＬ）で４回そして食塩水で１回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、真空下で蒸発させることで白色の固体を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥＡ−２：１）で精製することでトルエン−４−スルホン酸（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステルを白色の固体として得た。

その白色の固体とカリウムフタルイミド（１４．４ｇ，７８ミリモル）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）中で一緒にして還流に１時間加熱し、室温に冷却し、激しく撹拌している水（１．５Ｌ）の中に注ぎ込んだ後、撹拌を３０分間実施した。白色の固体を濾過で取り出し、その固体を水で数回，２％ ＮａＯＨ，そして再び水で洗浄した後、空気中に放置して乾燥させることで（２Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオンを白色粉末状固体として得た。

その粉末状の白色固体とヒドラジン（２．７５ｇ，８６ミリモル）をＥｔＯＨ（２２５ｍＬ）中で一緒にして還流に２時間加熱し、室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌを添加してｐＨ１．０にした後、撹拌を１５分間実施した。白色の固体を濾過で取り出し、新鮮なＥｔＯＨで洗浄し（固体を廃棄）た後、その濾液に蒸発を真空下で受けさせることで固体を得て、それをジエチルエーテルと希ＮａＯＨ水溶液の間で分離させた。そのジエチルエーテル溶液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で蒸発させることで明黄色の油を得た。その油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ−１０：１）で精製することで油を得た。その油の一部（４．８２ｇ，２９ミリモル）を２−プロパノール（２５０ｍＬ）に入れて１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で処理し、蒸気浴上で均一になるまで加熱した後、室温になるまで冷却した。３時間後の混合物を氷で２ 時間冷却した。薄片状の白色固体（（２Ｓ）−Ｃ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミンの相当するＨＣｌ塩）を濾過で取り出した後、２−プロパノールを用いて再び再結晶化させることで白色の固体を得た。
［α］_Ｄ＝−６９．６（ｃ＝１．０６，ＥｔＯＨ）

その白色の固体をＤＣＭと希ＮａＯＨの間で分離させ、そのＤＣＭを乾燥（ＮａＳＯ_４）させた後、真空下で蒸発させることで（２Ｓ）−Ｃ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミンを油として得た。
［α］_Ｄ＝−５７．８（ｃ＝１．４０，ＣＨＣｌ_３）

その油（２．１ｇ，１２．７ミリモル）およびスルファミド（２．４４ｇ，２５．４ミリモル）をジオキサン（７５ｍＬ）に入れて２時間還流させた後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）で精製することで白色の固体を得て、それをＤＣＭから再結晶化させることで表題の化合物を結晶性の白色固体として得た。
融点１０２−１０３℃
［α］_Ｄ＝−４５．１°（ｃ＝１．０５，Ｍ）；
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ６．８６（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｂｄ ｓ，３Ｈ，Ｎ
Ｈ），４．３（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１３．７Ｈｚ，１Ｈ）
元素分析：
計算分析値： Ｃ，４４．２５；Ｈ，４．９５；Ｎ，１１．４７；Ｓ，１３．１３
測定分析値： Ｃ，４４．２０；Ｈ，４．６９；Ｎ，１１．４０；Ｓ，１３．２２．

Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−Ｎ’，Ｎ’ジメチルスルファミド（化合物番号６）

ラセミ型２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチルアミン（８．２５ｇ，５．０ミリモル）およびトリエチルアミン（１．５２ｇ，１５ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で一緒にして氷浴内で冷却しながらこれにジメチルスルファモイルクロライド（１．４４ｇ，１０ミリモル）を加えた。次に、その反応混合物を継続して冷却しながら３時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルと水の間で分離させ、その酢酸エチル溶液を食塩水で洗浄し，乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、真空下で蒸発させることで油を得た。その油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン−１：１）で精製することで白色の固体を得て、それを再結晶化（酢酸エチル／ヘキサン）させることで表題の化合物を綿状の白色固体として得た。
融点７６−７８℃
ＭＳ ２７３（ＭＨ^＋）
元素分析：
計算分析値： Ｃ，４８．５２；Ｈ，５．９２；Ｎ，１０．２９；Ｓ，１１．７８
測定分析値： Ｃ，４８．６３；Ｈ，５．６２；Ｎ，１０．２０；Ｓ，１１．９０
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．８７（ｍ，４Ｈ），４．５９（ｂｄ ｍ，１Ｈ，ＮＨ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１１．４，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ）．

Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルスルファミド（化合物番号７）

ラセミ型２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチルアミン（８２５ｍｇ，５ミリモル）を蟻酸エチル（１５ｍＬ）に溶解させ、３０分間還流させた後、真空下で蒸発させることでＮ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−ホルムアミドを油として得た。

その油をジエチルエーテル（２５ｍＬ）に入れて０℃でＴＨＦ中１ＭのＬＡＨ（９．０ｍＬ，９．０ミリモル）で処理した後、室温で５時間撹拌した。その反応物を氷浴内で冷却しながら水（０．５０ｍＬ）に続いて３Ｎ ＮａＯＨ（０．５０ｍＬ）そして水（０．５０ｍＬ）で反応を消滅させた。次に、その混合物を室温で１時間撹拌した。固体を濾過で除去し、その濾液に真空下の蒸発を受けさせることで残留物を得て、それを１Ｎ ＨＣｌとジエチルエーテルの間で分離させた。その水相を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性にした後、ジエチルエーテルを用いた抽出を実施した。その有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、真空下で蒸発させることで（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−メチル−アミンを油として得た。
ＭＳ １８０（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．８５（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）

その油（３８０ｍｇ，２．１ミリモル）およびスルファミド（８２０ｍｇ，８．５ミリモル）をジオキサン（１５ｍＬ）中で一緒にして１．５時間還流させた後、真空下で蒸発させることで粗残留物を得た。その残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン １：１）で精製し、その結果として得た固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させることで表題の化合物を白色の固体として得た。
融点９７−９８℃
ＭＳ ２５７（Ｍ^−１）
元素分析：
計算分析値： Ｃ，４６．５０；Ｈ，５．４６；Ｎ，１０．８５；Ｓ，１２．４１
測定分析値： Ｃ，４６．４８；Ｈ，５．６５；Ｎ，１０．９０；Ｓ，１２．０７
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．８６（ｍ，４Ｈ），４．５２（ｂｓ，２Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ）．

（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミド（化合物番号８）

前記実施例４に概略を示した手順に従い、４−クロロカテコールを反応させることで（２Ｓ）−Ｃ−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミンと（２Ｓ）−Ｃ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミンの混合物（ＲＰ ＨＰＬＣで６−クロロ：７−ク
ロロ異性体が約３：１の比率）を得た。

その混合物を２−プロパノール（１００ｍＬ）に溶解させた後、ジエチルエーテル中１ＮのＨＣｌをｐＨ＝１．０になるまで加えた。沈澱してきた塩酸塩を濾過で取り出し（２．６５ｇ）た後、メタノール／ＩＰＡを用いた再結晶化を実施することで白色の結晶を得た。その白色の結晶をＤＣＭと希ＮａＯＨの間で分離させた。そのＤＣＭを乾燥させた後、真空下で蒸発させることで精製された（２Ｓ）−Ｃ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミンを油として得た。
［α］_Ｄ＝−６７．８（ｃ＝１．５１，ＣＨＣｌ_３）

その油（７．７５ミリモル）およびスルファミド（１．５０ｇ，１５．５ミリモル）をジオキサン（５０ｍＬ）中で一緒にして２．０時間還流させ、室温に冷却した後、真空下で蒸発させることで固体を得た。生成物をＤＣＭ／メタノール（２０：１）を用いたフラッシュカラムで精製することで表題の化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ ２７７（Ｍ^−１）
［α］_Ｄ＝−５９．９°（ｃ＝１．１１，Ｍ）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ）
元素分析：
計算分析値： Ｃ，３８．７８；Ｈ，３．９８；Ｎ，１０．０５
測定分析値： Ｃ，３８．８０；Ｈ，３．６７；Ｎ，９．９９．

この上で調製した（２Ｓ）−Ｃ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミンの結晶化塩酸塩の濾液を回収（６−クロロ：７−クロロ異性体が約１：１）した後、真空下で蒸発させることで固体を得て、それをＤＣＭ（２００ｍＬ）と希ＮａＯＨ（０．５Ｍ，５０ｍＬ）の間で分離させた。そのＤＣＭ溶液を食塩水で１回洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で蒸発させることで油を得て、それを逆相ＨＰＬＣ［ＴＦＡが０．２０％の水中１０−５０％ ＡＣＮ（ＴＦＡが０．１６％）］で精製することで（２Ｓ）−Ｃ−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミンを残留物として得た。

その残留物とスルファミド（０．９０ｇ，９．４ミリモル）をジオキサン（２５ｍＬ）中で一緒にして２．５時間還流させ、室温に冷却した後、真空下で蒸発させることで油を得た。その油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール−１０：１を使用）で精製することで（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミドを白色の固体として得た。
ＭＳ ２７７（Ｍ^−１）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３／ＣＤ_３ＯＤ）δ６．８８（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ）．

クロマン−２−イルメチルスルファミド（化合物番号１０）

クロマン−２−カルボン酸（４．５ｇ，２５ミリモル）およびＨＯＢＴ（３．８６ｇ，２５ミリモル）をＤＣＭ（４０ｍＬ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）中で一緒にした。ジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド（ＥＤＣ，４．８４ｇ，２５ミリモル）を室温で加えた後の反応混合物を３０分間撹拌した。水酸化アンモニウム（２．２６ｍＬ，３３．４ミリモル）を加えた後の反応混合物を１６時間撹拌した。その反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した後、その混合物のｐＨを１Ｎ ＨＣｌで約ｐＨ＝３．０に調整した。そのＤＣＭを分離した後、その水相にＤＣＭを用いた抽出を２回受けさせた。そのＤＣＭ相を一緒にして乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で蒸発させることで油を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することで油を得た。

その油（５．３５ｇ，３０ミリモル）をＴＨＦ（９０ｍＬ）に入れて撹拌しながらこれにＴＨＦ中１ＭのＬＡＨ（３６ｍＬ，３６ミリモル）を加えた後、その反応混合物を室温で２０時間撹拌した。水で反応を消滅させ、撹拌を２時間実施し、その溶液を傾斜法で取り出し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で蒸発させることでＣ−クロマン−２−イル−メチルアミンを油状アミンとして得た。

その油状アミン（１．６３ｇ，１０ミリモル）およびスルファミド（１．９２ｇ，２０ミリモル）をジオキサン（５０ｍＬ）中で一緒にして２時間かけて還流にした。その溶液を冷却した後、真空下で蒸発させることで油を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール １０：１）で精製することで白色の固体を得た。その固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させることでクロマン−２−イルメチルスルファミドを白色の固体として得た。
融点１００−１０１℃
ＭＳ ２４１（Ｍ^−１）
元素分析：
計算分析値： Ｃ，４９．５７；Ｈ，５．８２；Ｎ，１１．５６；Ｓ，１３．２３
測定分析値： Ｃ，４９．５７；Ｈ，５．８０；Ｎ，１１．７５；Ｓ，１３．３３．

２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−エチルスルファミド（化合物番号１６）

シアン化カリウム（２．０５ｇ，３１．５ミリモル）をＤＭＳＯ（９０ｍＬ）に入れておいた２−ブロモメチル−（２，３ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン）（６．８７ｇ
，３０ミリモル）に加えた後、周囲温度で２０時間撹拌した。次に、その反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈した後、ジエチルエーテルを用いた抽出を２回実施した。そのジエチルエーテルを水で洗浄した後、食塩水で２回洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で蒸発させることで２−シアノメチル−（２，３ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．８９（ｍ，４Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝６．１，Ｈｚ，２Ｈ）

その２−シアノメチル−（２，３ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、ＴＨＦ中１ＭのＢＨ_３（８０ｍＬ，８０ミリモル）を加え、その反応混合物を５時間還流させた後、周囲温度で１６時間撹拌した。氷浴で冷却しながら２Ｎ
ＨＣｌをｐＨ＝１．０になるまで加えた。次に、その反応混合物を室温で１時間撹拌した後、真空下で蒸発させることで油を得た。その油を３Ｎ ＮａＯＨとジエチルエーテルの間で分離させ、そのジエチルエーテル溶液を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で蒸発させることで粗２−（２，３ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）エチルアミンを得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋ １８０．

その粗２−（２，３ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）エチルアミンをジオキサン（１００ｍＬ）に入れてスルファミド（３．０ｇ，３１ミリモル）と一緒にした後、還流に２時間加熱した。その溶液を冷却した後、真空下で蒸発させることでオレンジ色の固体を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ−１０：１）で精製することで白色の固体を得た。その固体をＤＣＭから再結晶化させることで表題の化合物を固体として得た。
ＭＳ（Ｍ−１）２５７
融点１０１−１０３℃（ｃｏｒｒ）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ６．８６（ｍ，４Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１２．９，２Ｈ）．
元素分析：
測定値： Ｃ，４６．４８；Ｈ，５．６０；Ｎ，１０．８１；Ｓ，１２．４１
計算値： Ｃ，４６．５０；Ｈ，５．４６；Ｎ，１０．８５；Ｓ，１２．４１

（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（６，７ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミド（化合物番号２９）

４，５ジクロロアテコール（８．６ｇ，４８ミリモル）および炭酸カリウム（６．６４ｇ，４８ミリモル）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に入れて撹拌した。（２Ｒ）−グリシジルトシレート（９．１２ｇ，４０ミリモル）を加えた後の反応混合物を６０℃で２４時間撹拌
した。その反応混合物を室温に冷却した後、氷水（６００ｍＬ）で希釈し、そしてジエチルエーテルを用いた抽出（４回）を実施した。その有機溶液を一緒にして１０％の炭酸カリウムで３回、食塩水で２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、真空下で蒸発させることで（２Ｓ）−２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン）メタノールの粘性のある油を得た。

その（２Ｓ）−２−（６，７ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン）メタノール油（６．４ｇ，２７ミリモル）をピリジン（５０ｍＬ）に溶解させて０℃に冷却した。次に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（５．２ｇ，２７ミリモル）を加えた後の反応混合物を室温で２０時間撹拌した。その反応混合物をジエチルエーテルおよび１Ｎ ＨＣｌ（７５０ｍＬ）で希釈し、その有機層を分離し、１Ｎ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）で２回、水（１５０ｍＬ）で１回、食塩水で２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、真空下で蒸発させることでトルエン−４−スルホン酸（２Ｓ）−６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステルの明黄色固体を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）．

トルエン−４−スルホン酸（２Ｓ）−６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（８．０ｇ，２０．５ミリモル）とカリウムフタルイミド（６．１ｇ，３３ミリモル）をＤＭＦ（７５ｍＬ）中で一緒にして還流に１時間加熱し、室温に冷却し、激しく撹拌している水（０．５Ｌ）の中に注ぎ込んだ後、撹拌を３０分間実施した。白色の固体を濾過で取り出し、その固体を水で数回、２％ ＮａＯＨそして再び水で洗浄した後、空気中で乾燥させることで（２Ｓ）−２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（６．０ｇ，８０％）を白色粉末状固体として得た。

その白色粉末状固体とヒドラジン（１．０６ｇ，３３ミリモル）をＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中で一緒にして還流に２時間加熱した後、室温に冷却した。１Ｎ ＨＣｌを加えて反応混合物のｐＨをｐＨ１．０に調整した後、その反応混合物を１５分間撹拌した。白色の固体を濾過で取り出し、新鮮なＥｔＯＨで洗浄し（固体を廃棄）た後、その濾液に蒸発を真空下で受けさせることで固体を得て、それをジエチルエーテルと希ＮａＯＨ水溶液の間で分離させた。そのジエチルエーテル溶液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で蒸発させることで（２Ｓ）−２−アミノメチル−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン）の粘性のある油を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）

その油の一部（３．８ｇ，１６ミリモル）とスルファミド（３．１ｇ，３２．４ミリモル）をジオキサン（１００ｍＬ）に入れて２時間還流させた後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ２０：１）で精製することで表題の化合物を白色の固体として得て、それを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させることで表題の化合物を結晶性の白色固体として得た。
ＭＳ［Ｍ−Ｈ］⁻３１１．０
融点１１９−１２１℃
［α］_Ｄ＝−５３．４°（ｃ＝１．１７，Ｍ）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ７．２２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．
９１（ｂｄ ｓ，１Ｈ），６．６８（ｂｄ ｓ，２Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ）
元素分析：
元素分析：
測定値： Ｃ，３４．５２；Ｈ，３．２２；Ｎ，８．９５；Ｃｌ，２２．６４；Ｓ，１０．２４
計算値： Ｃ，３４．６４；Ｈ，２．６８；Ｎ，８．８７；Ｃｌ，２２．９４；Ｓ，１０．３５．

（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（７−アミノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミド（化合物番号３６）

（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−７−ニトロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミド（１．２ｇ，４．１５ミリモル）の調製を４−ニトロカテコールを用いて実施例４に概略を示した方法に従って実施した。次に、その（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−７−ニトロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミドと１０％ Ｐｄ／Ｃをメタノール（１２０ｍＬ）中で一緒にした後、水素雰囲気（３９ｐｓｉ）下室温で３時間振とうした。固体を濾過で取り出し、ＤＣＭ中１０％のＭで洗浄した後、その濾液に真空下の蒸発を受けさせることで粗生成物を得た。その粗生成物を０．２Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）に溶解させた後、凍結乾燥させることで表題の化合物を相当する塩酸塩として薄片状の白色固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ２６０
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）：δ１０．２（ｂｄ ｓ，３Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ）

（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミド（化合物番号１９）

表題の化合物の調製を前記実施例４に記述した手順に従うが４−メチルカテコールを用いて出発することで白色の固体を得て、それを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させる
ことで表題の化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ［Ｍ−Ｈ］⁻２５７
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｂｄ ｓ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）．
元素分析
計算値： Ｃ，４６．５０；Ｈ，５．４６；Ｎ，１０．８５；Ｓ，１２．４１
測定値： Ｃ，４６．６５；Ｈ，５．６０；Ｎ，１０．８４；Ｓ，１２．６１．

ＡＫＲ／Ｊ 肥満マウスのインビボ検定
ＡＫＲ／Ｊマウスは食事誘発肥満症にかかり易いことが本技術分野で公知である（Ｒｏｓｓｍｅｉｓｌ Ｍ，Ｒｉｍ ＪＳ，Ｋｏｚａ ＲＡ，Ｋｏｚａｋ ＬＰ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２００３ Ａｕｇ；５２（８）：１９５８−６６）。

４−５週齢のオスＡＫＲ／Ｊマウス（〜２０グラム）（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）を個別に２１℃の靴箱ケージの中に入れて、１２時間の明暗サイクル下に置いた。これらのマウスに高脂肪餌を８週間与えることで肥満症を誘発した。その餌の組成はエネルギーで表して４５％のエネルギーが脂肪であり、２０％が蛋白質でありそして３５％が炭水化物であった（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ，Ｄ１２４５１，Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）。

この検定では体重が３５から４６グラムの範囲の肥満マウスを選択した。１３週齢の時にマウスを体重に応じて無作為に処置グループに分けた。これらのマウスに媒体対照（０．５％のメチルセルロース，ｐＨ７．４）または化合物番号８（３００ｍｇ／ｋｇ）を入れておいた媒体を日に１回強制経口投与した（１５００−１７００時に０．２ｍｌ）。これらのマウスの体重および餌摂取量を数日毎に監視した。１１日目のマウスにナトリウムペントバルビタール（１ｍｌ／ｋｇ，ｉ．ｐ，Ｓｌｅｅｐａｗａｙ，Ｆｏｒｔ Ｄｏｄｇｅ，Ｉｏｗａ）で麻酔をかけた。白色脂肪組織（ＷＡＴ）（後腹膜脂肪）および骨格筋（腓腹筋およびヒラメ筋）を切除して重量を測定した。

以下に示すデータを１処置グループ当たり９−１０匹のマウスを用いて計算した平均および標準誤差として表す。両側スチューデントｔ検定を統計学的分析で用いた。あらゆる動物試験をＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅの指針に従わせた。

１０日間の処置後、化合物番号８で処置したマウスが示した減量の度合の方が媒体処置マウスよりも大きかった。この減量に伴って白色脂肪組織が失われ、化合物番号８で処置したマウスの後腹膜脂肪は媒体処置マウスのそれに比べて２６．６％減少していたが、骨格筋の質量には有意な変化がなかった。従って、化合物番号８で処置したマウスの無脂肪質量に対する脂肪の比率（白色脂肪組織／骨格筋）は媒体処置マウスのそれに比べて１６．８％低下した（媒体：８．９ ± ０．４と対比して化合物番号８：７．４ ± ０．５，ｐ＜０．０５）。また、化合物番号８で処置したマウスでは４日目から１０日目の餌摂取量が対照動物のそれに比べて低下したことも観察した。また、化合物番号８は胃内容排出時間も統計学的に有意な度合（ｐ＜０．０５）で遅らせることも測定した。

媒体処置および化合物番号８処置マウスの測定体重、餌摂取、脂肪および筋肉質量に関するデータの要約は以下の表４に示す如くである。

従って、前記データは、化合物番号８が減量促進に有効であることを示しており、ここで、減量は筋肉質量ではなく脂肪の減量でありかつ更に餌摂取量の低下（即ち食欲抑制）にも有効であった。

肥満症インビボ検定
手に持つホモジナイザーを用いて化合物番号８を０．５％のＭｅｔｈｏｃｅｌに入れて懸濁させることで粒径を小さくしそして磁気撹拌子と撹拌板を用いて前記粒子が投与期間全体に渡って均一に懸濁したままであるようにした。０．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）を媒体／対照として用いた。

体重が３５から４６グラムの範囲のオスＡＫＲ／Ｊマウスを減量検定で用いた。ＡＫＲ／Ｊマウスは食事誘発肥満にかかり易い。４−５週齢のオスＡＫＲ／Ｊマウス（平均体重が約２０グラム）（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥから入手）を１ケージ当たり５匹ずつのグループに分けて２１℃の靴箱ケージの中に入れて、１２時間の明暗サイクル下に置いた。あらゆるマウスを１週間隔離した後、動物処置室に移した。これらのマウスに高脂肪餌を８週間与えることで肥満症を誘発した。その餌の組成はエネルギーで表して４５％のエネルギーが脂肪であり、２０％が蛋白質でありそして３５％が炭水化物であった（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ，Ｄ１２４５１，Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪから入手）。非肥満対照として、週齢および体重が合致する追加的グループのマウスに低脂肪餌（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ，Ｄ１２４５０Ｂ，Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪから入手）を与えた。肥満症（体重が３５から４６グラムの範囲であると定義）を発症したマウスのみを減量検定の目的で選択した。動物を１匹ずつ分離して薬剤処置前の少なくとも３日間に渡ってケージに入れることで新しい環境に慣れさせておいた。

この検定を下記の２つの個別検定で構成させた：１番目の検定では、１０匹のマウスに媒体対照である０．５％のＭｅｔｈｏｃｅｌを与え、１０匹のマウスを媒体中３００ｍｇ／ｋｇの化合物番号８で処置し、そして正対照として用いる１０匹のマウスには媒体中１０ｍｇ／ｋｇのシブトラミン（減量薬）を与えた。２番目の検定では、４８匹のマウスを各々が１２匹のマウスから成る４処置グループに分けた。次に、その４グループのそれぞれに０．５％のＭｅｔｈｏｃｅｌ（媒体），媒体中１０ｍｇ／ｋｇの化合物番号８，３０ｍｇ／ｋｇの化合物番号８および１００ｍｇ／ｋｇの化合物番号８を用いた処置を受けさせた。

これらのマウスに媒体対照（０．５％のｍｅｔｈｏｃｅｌ，ｐＨ７．４）または化合物
番号８を入れた媒体を１０日間に渡って日に１回（１５００−１７００時）強制経口投与した。投与体積を体重１ｋｇ当たり５ｍＬ（４０グラムのマウスの場合には０．２ｍＬ）にした。これらのマウスの体重および餌摂取を試験全体に渡って定期的に監視した。１１日目の明サイクル中４時間に渡ってマウスを絶食状態にした（餌を０６００−１０００時に取り除いた）。最後の投与を実施してから１８時間後に解剖を実施した。これらのマウスにナトリウムペントバルビタール（１ｍｌ／ｋｇ，腹腔内［ｉ．ｐ．］注入，ＳｌｅｅｐＡｗａｙ，Ｆｏｒｔ Ｄｏｄｇｅ，Ｉｏｗａ）で麻酔をかけ、心臓に穴を開けて１ｍＬのシリンジを用いて血液を取り出した後、ヘパリンで処理しておいた管の中に集めた。白色脂肪組織（ＷＡＴ）（後腹膜および鼠径部の脂肪体），褐色脂肪組織（ＢＡＴ）および骨格筋（腓腹筋およびヒラメ筋）および胃の内容物を切除して重量を測定した。全血を２０００〜３０００ｇの遠心分離に４℃で１０〜２０分間かけることで血漿サンプルを得た後、インスリン，ＨＤＬ，ＬＤＬ，総コレステロールおよびトリグリセリドのさらなる測定を行う目的で-２０℃で貯蔵した。

尾に穴を開けることで血液を２ミクロリットル集めた後に血糖値をグルコメーター（ＯｎｅＴｏｕｃｈ ＵｌｔｒａＳｍａｒｔ，Ｌｉｆｅｓｃａｎ，Ｍｉｌｐｉｔａｓ，ＣＡ）で測定した。ラット／マウスインスリン酵素結合免疫吸着検定（ＥＬＩＳＡ）キット（ＥＺＲＭＩ−１３Ｋ，ＬＩＮＣＯ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｔ．Ｃｈａｒｌｅｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）を用いて血漿中インスリン濃度を測定した。血液サンプルをＥＬＩＳＡキットに入っているマウス血清（炭を用いたストリッピングを受けさせておいた）で１：４に希釈した。この手順の残りは製造業者の指示に従った。全蛍光度をＯｒｉｏｎ １ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｐｆｏｒｚｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で検出した。血漿中総コレステロール，高密度リポ蛋白（ＨＤＬ），低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）およびトリグリセリド濃度の測定をＢａｙｅｒ ＡＤＶＩＡ １６５０血液化学分析装置（Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＬＬＣ，Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，ＮＹ）を用いて実施した。製造業者のプロトコルに従うコレステロール測定はコレステロールエステラーゼおよびコレステロールオキシダーゼ変換に続くＴｒｉｎｄｅｒ終点を用いた酵素方法であり、消去／カタラーゼ方法をＨＤＬおよびＬＤＬ測定で用い、Ｔｒｉｎｄｅｒ終点を用いた酵素方法をトリグリセリド測定で用いた。

この検定で得たデータを標準的両側スチューデントｔ検定で分析して、平均および標準誤差として以下の表に示す。脂肪／筋肉比を鼠径部脂肪と後腹膜脂肪の総重量／筋肉の重量として計算した。表に示す値は平均± ＳＥ（ｎ＝９〜１０）に相当する。

高脂肪餌を与え始める前のＡＫＲ／Ｊマウスの平均体重は２１．７±０．４９ｇであった。高脂肪餌を８週間与えた後のマウスの平均体重は３７．６±０．４５ｇであった。体重上昇が最も大きかったマウスを化合物番号８または媒体を投与する目的で選択した。

１番目の検定では、以下の表５に示すように、化合物番号８を３００ｍｇ／ｋｇ用いて処置したマウスは１０日間の投与後に媒体処置マウスのそれに比べて有意な減量を示した。そのような減量効果は処置してから３日後に観察されかつ検定終了時まで存続した。また、化合物番号８で処置すると媒体処置に比べて処置してから３日後に餌摂取の有意な抑制も確認した。それとは対照的に、抗肥満薬であるシブトラミンを用いて処置したマウスは３日間の処置後に減量を示しはしたが、検定終了時には対照マウスに比べて体重に全く差がなかった。また、シブトラミンで処置したマウスにも０日目から３日目に餌摂取量の低下が見られはしたが、４日目から９日目には見られなかった。検定終了時に測定した総胃内容量は化合物番号８で処置した時（０．２７ ± ０．０５ｇ，ｐ＜０．０５）の方が媒体で処置した時（０．１６ ± ０．０２ｇ）よりも有意に多かった。

化合物番号８で処置したマウスは、また、１０日間の投与後に媒体処置のそれに比べて白色脂肪組織重量の低下も示した。その結果として、以下の表６に示すように、化合物番号８で処置したグループのマウスでは筋肉に対する脂肪の重量比が低かった。以下の表６に示す筋肉に対する脂肪の比率は鼠径部脂肪と後腹膜脂肪の総重量／筋肉の重量として計算した比率であった。

２番目の用量反応検定では、以下の表７に示すように、化合物番号８を１０，３０および１００ｍｇ／ｋｇ用いて処置したマウスにおける減量も餌摂取抑制も有意ではなかった（Ｐ＞０．０５）。この検定では、組織を集めず、このように、脂肪および筋肉の値の測定を実施しなかった。

経口用組成物の具体的態様として、実施例７に示したようにして調製した化合物番号８を１００ｍｇ用いて、これをサイズＯのハードゲルカプセルを満たす総量である５８０から５９０ｍｇになるに充分な量の微細ラクトースと一緒に配合する。

この上に示した明細に説明の目的で与えた実施例を伴わせて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は本請求項およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、応用形および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。

Claims (8)

1. 肥満症を治療するか、減量を促進するか或は食欲を抑制するための製薬学的製剤の製造における、下記式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩の使用方法であって、
   式（Ｉ）
   

   

   式中、
   Ｒ¹およびＲ²は、各々独立して、水素およびＣ _1-4 アルキルから成る群から選択され；
   Ｒ⁴は、水素およびＣ _1-4 アルキルから成る群から選択され；
   ａは、１から２の整数であり；
   

   

   であり、ここで、
   ｂは０から４の整数であり；
   各Ｒ⁵は、独立して、ハロゲンおよびＣ _1-4 アルキルから成る群から選択される
   方法。
2. 式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、Ｒ¹およびＲ²が各々独立して水素およびＣ _1-4 アルキルから成る群から選択され；
   Ｒ⁴が水素およびＣ _1-4 アルキルから成る群から選択され；
   ａが１から２の整数であり；
   

   

   であり、ここで、
   ｂが０から２の整数であり；
   各Ｒ⁵が独立してハロゲンおよびＣ _1-4 アルキルから成る群から選択される請求項１記載の方法。
3. 式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、Ｒ ¹ およびＲ ² が各々独立して水素およびＣ _1-4 アルキルから成る群から選択され；
   Ｒ ⁴ が水素およびメチルから成る群から選択され；
   ａが１から２の整数であり；
   

   

   が２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル），２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル），２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），および２−（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）から成る群から選択される請求項２記載の方法。
4. 式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、Ｒ ¹ およびＲ ² が各々独立して水素およびメチルから成る群から選択され；
   Ｒ ⁴ が水素およびメチルから成る群から選択され；
   ａが１から２の整数であり；
   

   

   が２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）および２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）から成る群から選択される；
   請求項３記載の方法。
5. 前記式（Ｉ）で表される化合物を（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミドおよびこれの製薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択する請求項１記載の方法。
6. 肥満症を治療するための製薬学的製剤の製造における、（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミドおよびこれの製薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択した化合物の使用方法。
7. 減量を促進するための製薬学的製剤の製造における、（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミドおよびこれの製薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択した化合物の使用方法。
8. 食欲を抑制するための製薬学的製剤の製造における、（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミドおよびこれの製薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択した化合物の使用方法。