ES2314749T3 - Derivados de tetralina y de indano y usos de los mismos como antagonistas de 5-ht. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I: (Ver fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: m es un número de 0 a 3; m es un número de 1 a 3; Ar es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 a 12 eslabones opcionalmente sustituido; cada R 1 es con independencia halógeno, alquilo C1 - 12, haloalquilo C1 - 12, heteroalquilo C1 - 12, ciano, -S(O)q-R a , -C(= O)-NR b R c , -SO2-NR b R c , -N(R d )-C(=O)-R e , o -C(=O)-R e , en los que q es un número de 0 a 2, R a , R b , R c y R d con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-12 y R e es hidrógeno, alquilo C1 - 12, alcoxi C1 - 12 o hidroxi; R 2 es (Ver fórmula) X es -O- o -NR 7 -; n es el número 2 ó 3; R 3 y R 4 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1 - 12, o R 3 y R 4 juntos forman un -C(O)-; R 5 y R 6 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1 - 12, o R 5 y R 6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de cinco o seis eslabones que opcionalmente lleva un heteroátomo elegido entre O, N y S, o uno de R 5 y R 6 y uno de R 3 y R 4 junto con los átomos, a los que están unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis eslabones que opcionalmente lleva un heteroátomo elegido entre O, N y S; y R 7 es hidrógeno o alquilo C1 - 12.
Description
Derivados de tetralina y de indano y usos de los
mismos como antagonistas de 5-HT
Esta invención se refiere a compuestos de indano
y tetralina sustituidos y a composiciones asociadas, al uso de los
mismos para la fabricación de medicamentos útiles contra ciertos
trastornos del SNC y a métodos para la obtención de los mismos.
Con mayor detalle, la invención proporciona
compuestos de la fórmula I:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos,
en la que:
m es un número de 0 a 3;
m es un número de 1 a 3;
Ar es arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo de 5 a 12 eslabones opcionalmente sustituido;
cada R^{1} es con independencia halógeno,
alquilo C_{1-12}, haloalquilo
C_{1-12}, heteroalquilo
C_{1-12}, ciano,
-S(O)_{q}-R^{a},
-C(=O)-NR^{b}R^{c}, -SO_{2}-NR^{b}R^{c}, -N(R^{d})-C(=O)-R^{e}, o -C(=O)-R^{e}, en los que q es un número de 0 a 2, R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1-12} y R^{e} es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, alcoxi C_{1-12} o hidroxi;
-C(=O)-NR^{b}R^{c}, -SO_{2}-NR^{b}R^{c}, -N(R^{d})-C(=O)-R^{e}, o -C(=O)-R^{e}, en los que q es un número de 0 a 2, R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1-12} y R^{e} es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, alcoxi C_{1-12} o hidroxi;
R^{2} es
X es -O- o
-NR^{7}-;
n es el número 2 ó 3;
R^{3} y R^{4} con independencia entre sí son
hidrógeno o alquilo, o R^{3} y R^{4} juntos pueden formar un
-C(O)-;
R^{5} y R^{6} con independencia entre sí son
hidrógeno o alquilo C_{1-12}, o R^{5} y R^{6}
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar
un anillo de cinco o seis eslabones que opcionalmente lleva un
heteroátomo elegido entre O, N y S, o uno de R^{5} y R^{6} y uno
de R^{3} y R^{4} junto con los átomos, a los que están unidos,
pueden formar un anillo de cinco o seis eslabones que opcionalmente
lleva un heteroátomo elegido entre O, N y S;
R^{7} es hidrógeno o alquilo
C_{1-12}.
La invención proporciona también métodos para
obtener, métodos para utilizar y composiciones farmacéuticas que
contienen los compuestos recién mencionados.
Las acciones de la
5-hidroxitriptamina (5-HT), en su
condición de neurotransmisor modulador principal, en el cerebro
vienen mediadas por un gran número de grupos de receptores
denominados 5-HT1, 5-HT2, 5- HT3,
5-HT4, 5-HT5, 5-HT6
y 5-HT7. En base a un nivel elevado de mRNA de
receptor 5-HT6 en el cerebro se ha constatado que
el receptor 5-HT6 puede desempeñar un rol en la
patología y en el tratamiento de los trastornos del sistema
nervioso central. En particular se han identificado ligandos
selectivos de 5-HT2 y de 5-HT6 que
son potencialmente útiles para el tratamiento de ciertos trastornos
del SNC, por ejemplo la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de
Huntington, la ansiedad, la depresión, la depresión maníaca, las
psicosis, la epilepsia, los trastornos
obsesivo-compulsivos, los trastornos del humor, la
migraña, la enfermedad de Alzheimer (ampliación de la memoria
cognitiva), los trastornos del sueño, los trastornos de ingestión de
comida, como puedan ser la anorexia, la bulimia y la obesidad, los
ataques de pánico, la acatisia, el trastorno de la hiperactividad
con déficit de atención (ADHD), el trastorno del déficit de
atención (ADD), la abstención del abuso de fármacos del tipo
cocaína, etanol, nicotina y benzodiazepinas, la esquizofrenia y
también los trastornos asociados con un trauma de la columna
vertebral y/o la lesión craneal como la hidrocefalia. Se espera
además que estos compuestos puedan utilizarse para el tratamiento
de ciertos trastornos gastrointestinales (GI), por ejemplo el
trastorno intestinal funcional, véase por ejemplo, B.L. Roth y
col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 268, páginas
1403-14120, 1994, D. R. Sibley y col., Mol.
Pharmacol. 43, 320-327, 1993, A.J. Sleight y
col., Neurotransmission 11, 1-5, 1995 y A.
J. Sleight y col., Serotonin ID Research Alert 2(3),
115-8, 1997.
Perrone y col. describen en J. Med. Chem.
39, 3195-3202, 1996, tetralinas
1-sustituidas que contienen, como sustituyente, un
grupo MeOH. Los compuestos descritos se fijan sobre receptores de
5-HT1a.
En US 2003/195219 se describen compuestos que se
fijan sobre receptores de serotonina, ya sea en el resto
2-tetralina, ya sea en la unidad de cadena abierta.
Ninguno de los compuestos descritos incluye una unidad sulfona.
Sonesson y col. describen en Eur. J. Med. Chem.
38, 1319-1329, 1995, compuestos con actividad
de receptores de serotonina, que incluyen tetralina
2-sustituida. Estos compuestos no tienen una unidad
sulfona Ar-S(O)_{2}-.
Ya se han descrito algunos moduladores de
5-HT6 y 5-HT2A, pero sigue habiendo
demanda de compuestos que sean útiles para modular al receptor
5-HT6, al receptor 5-HT2A o a
ambos.
A menos que se indique lo contrario, los
siguientes términos empleados en esta solicitud, incluida la
descripción y las reivindicaciones, tienen los significados que se
establecen a continuación. Se debe tener en cuenta que, tal como se
emplean en la descripción y en las reivindicaciones anexas, las
formas singulares "un", "una", "el" y "la"
incluyen también a los referentes plurales, a menos que el contexto
dicte claramente lo contrario.
"Agonista" significa un compuesto que
amplía la actividad de otro compuesto o sitio receptor.
"Alquilo" significa un resto hidrocarburo
saturado monovalente, lineal o ramificado, que consta únicamente de
átomos de carbono e hidrógeno y que tiene de uno a doce átomos de
carbono. "Alquilo inferior" indica un grupo alquilo de uno a
seis átomos de carbono (es decir, "alquilo
C_{1-6}"). Los ejemplos de grupos alquilo
incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, isopropilo,
isobutilo, sec-butilo, tert-butilo,
pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo así como los
restos ilustrados en los siguientes ejemplos de compuestos según la
invención.
"Alquileno" significa un resto hidrocarburo
saturado divalente lineal, de uno a seis átomos de carbono o un
resto hidrocarburo saturado divalente ramificado de tres a seis
átomos de carbono, p.ej., metileno, etileno,
2,2-dimetiletileno, propileno,
2-metilpropileno, butileno, pentileno así como los
restos ilustrados en los siguientes ejemplos de compuestos según la
invención.
"Alquenileno" significa un resto
hidrocarburo insaturado divalente lineal de dos a seis átomos de
carbono o un resto hidrocarburo insaturado ramificado de tres a
seis átomos de carbono, p.ej. etenileno (-CH=CH-),
2,2-dimetiletenileno, propenileno,
2-metilpropenileno, butenileno, pentenileno así como
los restos ilustrados en los siguientes ejemplos de compuestos
según la invención.
"Alcoxi" significa un resto de la fórmula
-OR, en la que R es un resto alquilo ya definido antes. Los ejemplos
de restos alcoxi incluyen, pero no se limitan a: metoxi, etoxi,
isopropoxi así como los restos ilustrados en los siguientes
ejemplos de compuestos según la invención.
"Aminoalquilo" indica un grupo
-R-R', en el que R' es amino y R es alquileno ya
definido antes. "Aminoalquilo" incluye al aminometilo,
aminoetilo, 1-aminopropilo,
2-aminopropilo, y similares. El resto amino de
"aminoalquilo" puede estar sustituido una o dos veces por
alquilo para dar lugar al "alquilaminoalquilo" y
"dialquilaminoalquilo" respectivamente.
"Alquilaminoalquilo" incluye al metilaminometilo,
metilaminoetilo, metilaminopropilo, etilaminoetilo y similares.
"Dialquilaminoalquilo" incluye al dimetilaminometilo,
dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo,
N-metil-N-etilaminoetilo,
así como los restos ilustrados en los siguientes ejemplos de
compuestos según la invención.
"Antagonista" significa un compuesto que
disminuye o impide la acción de otro compuesto o sitio receptor.
"Arilo" significa un resto hidrocarburo
aromático cíclico monovalente, que tiene un anillo aromático mono-,
bi- o tricíclico. El grupo arilo puede estar opcionalmente
sustituido del modo aquí definido. Los ejemplos de restos arilo
incluyen, pero no se limitan a: fenilo, naftilo, naftalenilo,
fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo,
oxidifenilo, bifenilo, metilenodifenilo, aminodifenilo,
difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo,
benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo,
benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo,
benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo,
metilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo así como los restos
ilustrados en los siguientes ejemplos de compuestos según la
invención, incluidos los derivados parcialmente hidrogenados de los
mismos.
"Arileno" significa un resto arilo
divalente, teniendo arilo el significado ya definido. "Arileno"
incluye, por ejemplo, orto-, meta- y para-fenileno
(1,2-fenileno, 1,3-fenileno y
1,4-fenileno, respectivamente), que pueden estar
opcionalmente sustituidos del modo que aquí se indica.
"Arilalquilo" y "aralquilo", que
pueden utilizarse indistintamente, significan un resto
-R-R', en el que R es un resto alquileno y R' es un
resto arilo ya definido antes; p.ej., el bencilo, feniletilo,
3-(3-clorofenil)-2-metilpentilo
y similares son ejemplos de arilalquilo.
"Cicloalquilo" significa un resto
carbocíclico saturado que consta de anillos mono- o bicíclicos. El
cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más
sustituyentes, cada sustituyente es con independencia hidroxi,
alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, amino, monoalquilamino o
dialquilamino, a menos que se indique específicamente lo contrario.
Los ejemplos de restos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a:
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo
y similares, incluidos los derivados parcialmente insaturados de los
mismos, por ejemplo el ciclohexenilo, ciclopentenilo.
"Cicloalquilalquilo" significa un resto de
la fórmula -R-R', en la que R es alquileno y R' es
cicloalquilo, ya definidos antes.
"Heteroalquilo" significa un resto alquilo
radical ya definido antes, en el que uno, dos o tres átomos de
hidrógeno se han reemplazado con un sustituyente elegido con
independencia entre el grupo formado por -OR^{a},
-NR^{b}R^{c} y
-S(O)_{n}R^{d} (en el que n es un número entero de 0 a 2), dando por supuesto que el punto de unión del resto heteroalquilo es un átomo de carbono, en los que R^{a} es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; R^{b} y R^{c} con independencia entre sí son hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; y si n es 0, R^{d} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo y si n es 1 ó 2, R^{d} es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino o dialquilamino. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a: metoxi, etoxi, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-hidroxi-1-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2-hidroxi-1-metilpropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo, metilaminosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo así como los restos ilustrados en los siguientes ejemplos de compuestos según la invención.
-S(O)_{n}R^{d} (en el que n es un número entero de 0 a 2), dando por supuesto que el punto de unión del resto heteroalquilo es un átomo de carbono, en los que R^{a} es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; R^{b} y R^{c} con independencia entre sí son hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; y si n es 0, R^{d} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo y si n es 1 ó 2, R^{d} es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino o dialquilamino. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a: metoxi, etoxi, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-hidroxi-1-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2-hidroxi-1-metilpropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo, metilaminosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo así como los restos ilustrados en los siguientes ejemplos de compuestos según la invención.
"Heteroarilo" significa un resto
monovalente monocíclico o bicíclico, de 5 a 12 átomos en el anillo,
que tiene por lo menos un anillo aromático que contiene uno, dos o
tres heteroátomos en el anillo, elegidos entre N, O y S, los demás
átomos del anillo son C, dando por supuesto que el punto de unión
del resto heteroarilo se sitúa en el anillo aromático. El anillo
heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido del modo que aquí
se define. Los ejemplos de estos heteroarilo incluyen, pero no se
limitan a: imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tienilo,
benzotienilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, piridinilo,
piridazilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo,
bencimidazolilo, benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiazolilo,
benzotiadiazolilo, benzopiranilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo,
triazinilo, quinoxalinilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo,
naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo, diazepinilo,
acridinilo y similares, incluidos los derivados parcialmente
hidrogenados de los mismos. Los restos heteroarilo antes
mencionados pueden estar parcialmente saturados. Por lo tanto,
"heteroarilo" incluye al imidazolinilo, tetrahidropirimidinilo
así como los restos ilustrados en los siguientes ejemplos de
compuestos según la invención.
"Heteroarileno" significa un resto
heteroarilo divalente, en el que el heteroarilo tiene el significado
definido antes. "Heteroarileno" puede estar opcionalmente
sustituido del modo que aquí se define. "Heteroarileno"
incluye, por ejemplo, indolileno, pirimidinileno así como los
restos ilustrados en los siguientes ejemplos de compuestos según la
invención.
Los términos "halo" y "halógeno", que
pueden utilizarse indistintamente, indican un sustituyente flúor,
cloro, bromo o yodo.
"Haloalquilo" significa alquilo ya definido
antes, en el que uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado
por halógeno, idéntico o diferente. Los haloalquilos ilustrativos
incluyen al -CH_{2}Cl, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CCl_{3},
perfluoralquilo (p.ej., -CF_{3}) así como los restos ilustrados en
los siguientes ejemplos de compuestos según la invención.
"Heterocicloamino" significa un anillo
saturado, en el que por lo menos un átomo del anillo es N, NH o
N-alquilo y los demás átomos del anillo forman un
grupo alquileno.
"Heterociclilo" significa un resto saturado
monovalente que contiene de uno a tres anillos e incorpora uno,
dos, tres o cuatro heteroátomos (elegidos entre nitrógeno, oxígeno y
azufre). El anillo heterociclilo puede estar opcionalmente
sustituido del modo que aquí se define. Los ejemplos de restos
heterociclilo incluyen, pero no se limitan a: piperidinilo,
piperazinilo, homopiperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo,
pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridinilo,
piridazinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo,
morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinuclidinilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, tiadiazolilidinilo,
benzotiazolidinilo, benzoazolilidinilo, dihidrofurilo,
tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo,
tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfona,
dihidroquinolinilo, dihidrisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo,
tetrahidrisoquinolinilo así como los restos ilustrados en los
siguientes ejemplos de compuestos según la invención, incluidos los
derivados parcialmente insaturados de los mismos.
"Opcionalmente sustituido", cuando se
utiliza en asociación con "arilo", "fenilo",
"heteroarilo" o "heterociclilo", significa un resto
arilo, fenilo, heteroarilo o heterociclilo que está opcionalmente
sustituido con independencia de una a cuatro veces por
sustituyentes, con preferencia de una a dos veces por sustituyentes
elegidos entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
heteroalquilo, hidroxialquilo, halógeno (p.ej. F), nitro, ciano,
hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, monoalquil-amino,
dialquil-amino, haloalquilo, haloalcoxi,
heteroalquilo, -COR (en el que R es hidrógeno, alquilo, fenilo o
fenilalquilo), -(CR'R'')_{n}-COOR (en el que n es
un número entero de 0 a 5, R' y R'' son con independencia hidrógeno
o alquilo y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) o
-(CR'R'')_{n}-CONR^{a}R^{b} (en el que n es un
número entero de 0 a 5, R' y R'' son con independencia hidrógeno o
alquilo y R^{a} y R^{b} son con independencia entre sí
hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo
o
fenilalquilo.
fenilalquilo.
"Grupo saliente" significa un grupo que
tiene el significado asociado convencionalmente con esta
denominación en química orgánica sintética, es decir, un átomo o un
grupo desplazable en condiciones de reacción de sustitución. Los
ejemplos de grupos salientes incluyen, pero no se limitan a:
halógeno, alcano- o arilenosulfoniloxi, por ejemplo
metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, tiometilo, bencenosulfoniloxi,
tosiloxi y tieniloxi, dihalofosfinoiloxi, benciloxi opcionalmente
sustituido, isopropiloxi, aciloxi así como los restos ilustrados en
los siguientes ejemplos de compuestos según la invención.
"Modulador" significa una molécula que
interacciona con una diana. Las interacciones incluyen, pero no se
limitan a: agonista, antagonista y similares, ya definidos
antes.
"Opcional" u "opcionalmente" significa
que el acontecimiento o circunstancia descritos a continuación
pueden ocurrir, pero no de modo forzoso y que la descripción
incluye los casos en los que el acontecimiento o circunstancia
ocurren y aquellos, en los que no ocurre.
"Estado patológico" significa cualquier
enfermedad, estado, síntoma o indicación.
"Disolvente orgánico inerte" o
"disolvente inerte" significa que el disolvente es inerte en
las condiciones de la reacción que se describe en relación con el
mismo, incluidos por ejemplo, el benceno, tolueno, acetonitrilo,
tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, cloroformo,
cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, éter de dietilo,
acetato de etilo, acetona,
metil-etil-cetona, metanol, etanol,
propanol, isopropanol, tert-butanol, dioxano,
piridina y similares. A menos que se indique lo contrario, los
disolventes empleados en las reacciones de la presente invención
son disolventes inertes.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que
es útil para la fabricación de una composición y que en general es
seguro, no tóxico y no molesto en sentido biológico ni en ningún
otro sentido e incluye que es aceptable para el uso veterinario y
también para el uso farmacéutico humano.
"Sales farmacéuticamente aceptables" de un
compuesto significa sales que son farmacéuticamente aceptables, en
el sentido recién definido, y que poseen la actividad farmacológica
deseada del compuesto original. Tales sales incluyen:
las sales de adición de ácido formadas con
ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y
similares; o las formadas con ácidos orgánicos, por ejemplo el
ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido
alcanforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido
fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico,
ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido
maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido
metanosulfónico, ácido mucónico, ácido
2-naftalenosulfónico, ácido propiónico, ácido
salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido trimetilacético, y
similares; y
las sales formadas cuando un protón ácido,
presente en el compuesto original, se reemplaza por un ion metálico,
p.ej., un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinotérreo o
un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica o
inorgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen a la
dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina,
trietanolamina, trometamina y similares.
Las bases inorgánicas aceptables incluyen al
hidróxido de aluminio, el hidróxido cálcico, el hidróxido potásico,
el carbonato sódico y el hidróxido sódico.
Las sales farmacéuticamente aceptables
preferidas son las sales formadas con el ácido acético, ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico,
ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sodio, potasio,
calcio, cinc y magnesio.
Se da por supuesto que todas las referencias a
las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formas de
adición de disolvente (solvatos) y las formas cristalinas
(polimorfas) definidas en esta descripción, de la misma sal de
adición de ácido.
El término "profármaco" (prodrug) indica
cualquier compuesto que "in vivo" libera el fármaco
activo original, ajustado a la fórmula I, cuando dicho profármaco
se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto
de la fórmula I se obtienen modificando uno o varios grupos
funcionales presentes en el compuesto de la fórmula I de tal manera
que la o las modificaciones pueden eliminarse "in vivo"
para liberar de nuevo el compuesto original. Los profármacos
incluyen compuestos de la fórmula I en la que un grupo hidroxi,
amino o sulfhidrilo de un compuesto de la fórmula I está unido a
cualquier grupo que pueda eliminarse "in vivo" para
regenerar el grupo hidroxilo, amino y sulfhidrilo libre,
respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se
limitan a: ésteres (p.ej., los derivados acetato, formiato y
benzoato), los carbamatos (p. ej.,
N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales
hidroxi de compuestos de la fórmula I; derivados
N-acilo (p.ej. N-acetilo), bases N
de Mannich, bases de Schiff y enaminonas de grupos funcionales
amino, oximas, acetales, cetales y enol-ésteres de grupos
funcionales cetona y aldehído de los compuestos de la fórmula I y
similares, véase Bundegaard, H., "Design of Prodrugs" p.
1-92, Elsevier, Nueva York-Oxford
(1985).
"Grupo protector" significa un grupo que
bloquea selectivamente un sitio reactivo de un compuesto
multifuncional, de modo que la reacción química puede llevarse a
cabo de modo selectivo en otro sitio reactivo no protegido en el
sentido convencional que se asocia con este término en química
sintética. Ciertos procesos de esta invención se basan en que los
grupos protectores bloquean átomos de nitrógeno y/o de oxígeno
reactivos, que están presentes en los reactivos. Por ejemplo, la
expresión "grupo protector de amino" y "grupo protector de
nitrógeno" se emplean de forma indistinta e indican los grupos
orgánicos capaces de proteger al átomo de nitrógeno contra
reacciones molestas durante los procedimientos de la síntesis. Los
ejemplos de grupos protectores de nitrógeno incluyen, pero no se
limitan a: trifluoracetilo, acetamido, bencilo (Bn),
benciloxicarbonilo (carbobenciloxi, CBZ),
p-metoxibenciloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo,
tert-butoxicarbonilo (BOC).
El experto en química orgánica sabrá elegir
rápidamente un grupo que sea capaz de resistir las reacciones que
se realizarán en primer lugar y que sea fácil de eliminar
después.
"Solvatos" significa formas de adición de
disolvente, que contienen cantidades estequiométricas o no
estequiométricas de dicho disolvente. Tales compuestos tienen
tendencia a retener una proporción molar fija de moléculas de
disolvente dentro de su estado cristalino sólido, formando de este
modo un solvato. Si el disolvente es agua, entonces el solvato
formado es un hidrato; cuando el disolvente es un alcohol, el
solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman por
combinación de una o más moléculas de agua con una de las
sustancias, en las que el agua queda retenida en estado molecular
en forma de H_{2}O, tal combinación es capaz de formar uno o
más
hidratos.
hidratos.
"Sujeto" significa mamíferos y no
mamíferos. Los mamíferos son miembros del grupo de los mamíferos e
incluyen, pero no se limitan a: humanos, primates no humanos, por
ejemplo los chimpancés y otros monos y simios; animales de interés
ganadero, por ejemplo vacas, caballos, ovejas, cabras y cerdos;
animales domésticos, por ejemplo conejos, perros y gatos; animales
de laboratorio, incluyendo a las ratas, ratones y cobayas; y
similares. Los ejemplos de no mamíferos incluyen, pero no se
limitan a: aves y similares. El término "sujeto" no denota una
edad ni un sexo concretos.
"Cantidad terapéuticamente eficaz"
significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a
un sujeto para tratar un estado patológico, es suficiente para
efectuar el tratamiento de dicho estado patológico. La "cantidad
terapéuticamente eficaz" variará en función del compuesto, del
estado patológico a tratar, de la severidad o de la enfermedad
tratada, de la edad y del estado de salud general del sujeto, de la
vía y de la forma de administración, del criterio del facultativo
médico o veterinario que atienden al sujeto y de otros
factores.
Los términos "definido antes" o "aquí
definido" referidos a una variable incorporan por referencia la
definición amplia de dicha variable así como las definiciones
preferida, más preferida y muy preferida de la misma, si las
hubiera.
"Tratar" o "tratamiento" de un estado
patológico incluye:
(i) prevenir el estado patológico, es decir,
impedir que se desarrollen los síntomas clínicos de un estado
patológico en un sujeto que está expuesto o predispuesto a dicho
estado patológico, pero que todavía no sufre o no presenta los
síntomas de dicho estado patológico;
(ii) inhibir el estado patológico, es decir,
interrumpir el desarrollo del estado patológico o de sus síntomas
clínicos; o
(iii) aliviar el estado patológico, es decir,
lograr la regresión temporal o permanente del estado patológico o
de sus síntomas clínicos.
Los términos "tratar", "poner en
contacto" y "hacer reaccionar" referidos a una reacción
química significan la adición o la mezcla de dos o más reactivos en
condiciones apropiadas para producir el producto indicado y/o
deseado. Se puede apreciar que la reacción, que produce el producto
indicado y/o deseado, no resulta necesariamente de forma directa de
la combinación de dos reactivos que se mezclan inicialmente, es
decir, pueden producirse uno o más compuestos intermedios en la
mezcla, que finalmente dan lugar a la formación del producto
indicado y/o deseado.
En general, la nomenclatura empleada en esta
solicitud se basa en el programa AUTONOM^{TM} v. 4.0, un sistema
computerizado del Instituto Beilstein para generar la nomenclatura
sistemática de la IUPAC. Las estructuras químicas aquí
representadas se generan con el programa ISIS® versión 2.2.
Cualquier valencia abierta de un átomo de carbono, oxígeno,
nitrógeno o azufre de las estructuras indica la presencia de un
hidrógeno.
Se da por supuesto que el alcance de esta
invención abarca no solo las diversos isómeros, que pueden existir,
sino también las diversas mezclas de tales isómeros que pueden
formarse. Además, el alcance de la presente invención abarca
también a los solvatos y sales de los compuestos de la fórmula
I:
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos,
en la que:
m es un número de 0 a 3;
m es un número de 1 a 3;
Ar es arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo de 5 a 12 eslabones opcionalmente sustituido;
cada R^{1} es con independencia halógeno,
alquilo C_{1-12}, haloalquilo
C_{1-12}, heteroalquilo
C_{1-12}, ciano,
-S(O)_{q}-R^{a},
-C(=O)-NR^{b}R^{c},
-SO_{2}-NR^{b}R^{c},
-N(R^{d})-C(=O)-R^{e}, o
-C(=O)-Rc, en los que q es un número de 0 a 2,
R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} con independencia entre sí son
hidrógeno o alquilo C_{1-12} y R^{e} es
hidrógeno, alquilo C_{1-12}, alcoxi
C_{1-12} o hidroxi;
R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
X es -O- o
-NR^{7}-;
n es el número 2 ó 3;
R^{3} y R^{4} con independencia entre sí son
hidrógeno o alquilo C_{1-12}, o R^{3} y R^{4}
juntos pueden formar un -C(O)-;
R^{5} y R^{6} con independencia entre sí son
hidrógeno o alquilo C_{1-12}, o R^{5} y R^{6}
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar
un anillo de cinco o seis eslabones que opcionalmente lleva un
heteroátomo elegido entre O, N y S, o uno de R^{5} y R^{6} y uno
de R^{3} y R^{4} junto con los átomos, a los que están unidos,
pueden formar un anillo de cinco o seis eslabones que opcionalmente
lleva un heteroátomo elegido entre O, N y S; y
R^{7} es hidrógeno o alquilo
C_{1-12}.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
p es el número 1 ó 2, y en formas de ejecución específicas p es
2.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
Ar es arilo o heteroarilo de 5 a 12 eslabones, que está
opcionalmente sustituido por uno o más halógenos y con preferencia
por uno o más F.
En ciertas formas de ejecución, los compuestos
de la invención puede ajustarse a la fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m, Ar, R^{1} y R^{2}
tienen los significados aquí
definidos.
En algunas formas de ejecución de la fórmula I y
fórmula II, p es el número 1 ó 2 y en formas de ejecución
específicas, p es 1. En muchas formas de ejecución, m es el número 0
ó 1, R^{1} es con preferencia halógeno. En ciertas formas de
ejecución, Ar es arilo opcionalmente sustituido, por ejemplo fenilo
o naftilo, cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido
(p.ej. por halógeno, con preferencia F). En otras formas de
ejecución, Ar puede ser heteroarilo opcionalmente sustituido, por
ejemplo tienilo, piridilo o pirimidilo, cada uno de ellos puede
estar opcionalmente sustituidos (p.ej. por halógeno, con preferencia
F).
En ciertas formas de ejecución de la invención,
los compuestos de la fórmula I y fórmula II tienen el n igual a 2 y
X es -O-. En tales formas de ejecución, R^{5} y R^{6} pueden
ser, ambos, hidrógeno, o, como alternativa, uno de R^{5} y
R^{6} puede ser hidrógeno y el otro ser alquilo
C_{1-12}, con preferencia metilo. En otras formas
de ejecución de la fórmula I y fórmula II, en las que n es 2 y X es
-O-, R^{3} y R^{4} son hidrógeno. En otras formas de ejecución
adicionales de la fórmula I y fórmula II, en las que n es 2 y X es
-O-, R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos pueden formar un anillo de cuatro a seis eslabones. En otras
formas de ejecución de la fórmula I y fórmula II, en la que n es 2 y
X es -O-, R^{3} y R^{4} juntos pueden formar un
-C(O)-.
En ciertas formas de ejecución de la invención,
los compuestos de la fórmula I y fórmula II tienen el n igual a 2 y
X es -NR^{7}-. En tales formas de ejecución R^{5} y R^{6}
pueden ser, ambos, hidrógeno, o como alternativa uno de R^{5} y
R^{6} puede ser hidrógeno y el otro ser alquilo
C_{1-12}, con preferencia metilo. En otras formas
de ejecución de la fórmula I y fórmula II, en las que n es 2 y X es
-NR^{7}-, R^{3} y R^{4} son hidrógeno. En otras formas de
ejecución adicionales de la fórmula I y fórmula II, en las que n es
2 y X es -NR^{7}-, R^{5} y R^{6} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de cuatro a
seis eslabones. En otras formas de ejecución de la fórmula I y
fórmula II, en las que n es 2 y X es -NR^{7}-, R^{3} y R^{4}
juntos forman un -C(O)-.
En ciertas formas de ejecución de la invención,
los compuestos de la fórmula I y fórmula II tienen el n igual a 3 y
X es -O-. En tales formas de ejecución, R^{5} y R^{6} pueden
ser, ambos, hidrógeno, o como alternativa uno de R^{5} y R^{6}
puede ser hidrógeno y el otro ser alquilo
C_{1-12}, con preferencia metilo. En otras formas
de ejecución de la fórmula I y fórmula II, en las que n es 3 y X es
-O-, R^{3} y R^{4} son hidrógeno. En otras formas de ejecución
adicionales de la fórmula I y fórmula II, en las que n es 3 y X es
-O-, R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos pueden formar un anillo de cuatro a seis eslabones. En otras
formas de ejecución de la fórmula I y fórmula II, en la que n es 3 y
X es -O-, R^{3} y R^{4} juntos pueden formar un -C(O)-.
En otras formas de ejecución adicionales de la fórmula I y fórmula
II, en las que n es 3 y X es -O-, uno de R^{5} y R^{6} y uno de
R^{3} y R^{4} junto con los átomos, a los que están unidos,
pueden formar un anillo de cuatro a seis eslabones, con preferencia
un anillo de seis eslabones.
En ciertas formas de ejecución de la invención,
los compuestos de la fórmula I y fórmula II tienen el n igual a 3 y
X es -NR^{7}-. En tales formas de ejecución, R^{5} y R^{6}
pueden ser ambos hidrógeno, o, como alternativa, uno de R^{5} y
R^{6} puede ser hidrógeno y el otro ser alquilo
C_{1-12}, con preferencia metilo. En otras formas
de ejecución de la fórmula I y fórmula II, en las que n es 3 y X es
-NR^{7}-, R^{3} y R^{4} son hidrógeno. En otras formas de
ejecución adicionales de la fórmula I y fórmula II, en las que n es
3 y X es -NR^{7}-, R^{5} y R^{6} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de cuatro a
seis eslabones. En otras formas de ejecución de la fórmula I y
fórmula II, en las que n es 3 y X es -NR^{7}-, R^{3} y R^{4}
juntos pueden formar un -C(O)-. En otras formas de ejecución
adicionales de la fórmula I y fórmula II, en las que n es 3 y X es
-NR^{7}-, uno de R^{5} y R^{6} y uno de R^{3} y R^{4}
junto con los átomos, a los que están unidos, pueden formar un
anillo de cuatro a seis eslabones, con preferencia un anillo de
seis
eslabones.
eslabones.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I y
fórmula II, R^{2} puede ser amino-alquilo
C_{1-12}.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I y
fórmula II, R^{2} puede ser
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{5}, R^{6} y
R^{7} tienen los significados aquí
definidos.
\newpage
En ciertas formas de ejecución, los compuestos
de la invención pueden ser más específicamente de la fórmula IIIa o
IIIb:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que:
s es un número de 0 a 4;
cada R^{8} es con independencia halógeno,
alquilo C_{1-12}, alcoxi
C_{1-12}, haloalquilo C_{1-12},
heteroalquilo C_{1-12}, ciano,
-S(O)r-R^{a}, -C(=O)-NR^{b}R^{c}, -SO_{2}-NR^{b}R^{c}, -N(R^{d})-C(=O)-R^{e}, o -C(=O)-R^{e}, en los que r es un número de 0 a 2, R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1-12} y R^{e} es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, alcoxi C_{1-12} o hidroxi; y n, R^{5} y R^{6} tienen los significados aquí definidos.
-S(O)r-R^{a}, -C(=O)-NR^{b}R^{c}, -SO_{2}-NR^{b}R^{c}, -N(R^{d})-C(=O)-R^{e}, o -C(=O)-R^{e}, en los que r es un número de 0 a 2, R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1-12} y R^{e} es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, alcoxi C_{1-12} o hidroxi; y n, R^{5} y R^{6} tienen los significados aquí definidos.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
IIIa o IIIb, s es un número de 0 a 2, y cada R^{8} es con
independencia halógeno, alquilo C_{1-12}, alcoxi
C_{1-12} o haloalquilo C_{1-12}.
En muchas formas de ejecución, n es 2. Tales compuestos son con
mayor preferencia de la fórmula IIIa. En tales formas de ejecución
R^{5} puede ser hidrógeno y R^{6} puede ser metilo.
Si uno cualquiera de R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{a}, R^{b},
R^{c}, R^{d} y R^{e} es alquilo o contiene un resto alquilo,
entonces dicho alquilo es con preferencia alquilo inferior, es
decir, alquilo C_{1}-C_{6} y con mayor
preferencia alquilo C_{1}-C_{4}.
Los compuestos representativos de la invención
se recogen en la tabla 1 junto con sus puntos de fusión o espectro
de masas M+H y los ejemplos experimentales (descritos a
continuación) asociados con cada compuesto. En muchos casos se
indican los puntos de fusión correspondientes a las sales de
adición, tal como se indica en la tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la invención proporciona una
composición que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz por
lo menos de un compuesto de la fórmula (I) y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención proporciona un
método para tratar un estado patológico del sistema nervioso
central (SNC) de un sujeto, que consiste en administrar al sujeto
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula
(I). El estado patológico puede consistir, por ejemplo, en la
psicosis, la esquizofrenia, las depresiones maníacas, los
trastornos neurológicos, los trastornos de memoria, el trastorno del
déficit de atención, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis
lateral amiotrófica, la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de
Huntington.
En otro aspecto adicional, la presente invención
proporciona un método para tratar un trastorno del tracto
gastrointestinal de un sujeto, que consiste en administrar al sujeto
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula
(I).
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un método para obtener un compuesto de la fórmula
(I).
Los compuestos de la presente invención pueden
obtenerse por una gran variedad de métodos, descritos en los
esquemas de reacciones de síntesis que siguen.
Los materiales de partida y los reactivos
utilizados para obtener estos compuestos son por lo general
productos comerciales suministrados por ejemplo por Aldrich
Chemical Co. o son compuestos que pueden obtenerse por métodos ya
conocidos de los expertos en síntesis orgánica con arreglo a los
procedimientos descritos en los manuales de referencia, tales como
Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley &
Sons: Nueva York, 1991, volúmenes 1-15; Rodd's
Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989,
volúmenes 1-5 y suplementos; y Organic Reactions,
Wiley & Sons: Nueva York, 2004, volúmenes 1-56.
Los siguientes esquemas de reacciones de síntesis son meramente
ilustrativos de algunos métodos que permiten la obtención de los
compuestos de la presente invención; se pueden introducir diversas
modificaciones en estos esquemas de reacciones de síntesis que los
expertos en química orgánica verán fácilmente, basándose en los
procesos descritos en esta solicitud.
Los materiales de partida y los compuestos
intermedios de los esquemas de reacción de síntesis pueden aislarse
y purificarse, si se desea, aplicando técnicas convencionales,
incluidas, pero sin limitarse a ellas: la filtración, la
destilación, la cristalización, la cromatografía y similares. Tales
materiales pueden caracterizarse aplicando métodos convencionales,
incluidas las constantes físicas y los datos espectrales.
A menos que se indique lo contrario, las
reacciones aquí descritas se realizan con preferencia en atmósfera
de gas inerte, a presión atmosférica, a una temperatura comprendida
entre -78ºC y 150ºC, con mayor preferencia entre 0ºC y 125ºC y con
preferencia especial y de modo conveniente a temperatura ambiente,
p.ej. a 20ºC.
En el siguiente esquema A se ilustra un
procedimiento sintético que puede aplicarse para obtener compuestos
de la invención, en el que X, Ar, m, p, R^{1}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{6} tienen los significados definidos antes. Se
conocen ya y pueden aplicarse numerosos métodos de síntesis para la
obtención de indanos y tetralinas y el procedimiento del esquema A
es solamente un ejemplo. Los ejemplos específicos del procedimiento
del esquema A se encontrarán en la siguiente sección
experimental.
\newpage
Esquema
A
\vskip1.000000\baselineskip
En el paso 1 del esquema A se reduce un
compuesto cetona a para formar el correspondiente compuesto alcohol
b. El compuesto cetona puede ser, por ejemplo, una
arilsulfonil-indanona en la que p es 1, una
arilsulfonil-tetralinona en la que p es 2, una
arilsulfonil-benzoazepinona en la que p es 3, o
cetona similares según la invención. Los compuestos cetona a pueden
obtenerse por muchos métodos ya conocidos en la técnica y los
ejemplos específicos de obtención de tales compuestos se facilitan
en la sección experimental de esta solicitud. La reacción de
reducción del paso 1 puede efectuarse por tratamiento del compuesto
cetona a con borhidruro sódico en un disolvente prótico suave.
En el paso 2 se somete el compuesto alcohol b a
cloración formándose el compuesto cloro-nitrilo c.
Esta reacción se efectúa empleando cloruro de tionilo en
disolventes no polares.
La reacción de alquilación se lleva a cabo en el
paso 3 por reacción de compuesto d con un compuesto clorado c para
formar el compuesto e, que es un compuesto de la fórmula I de la
invención. En el compuesto d, X puede ser -O- o -NR^{7}- y
R^{7} tiene el significado definido anteriormente. Si uno o los
dos de R^{5} y R^{6} son hidrógeno, en este paso se podrán
emplear las estrategias de protección y desprotección oportunas.
Son posibles muchas variaciones del
procedimiento del esquema A y los expertos las intuirán fácilmente.
En ciertas formas de ejecución en las que X es O, los pasos 2 y 3
pueden reemplazarse por una reacción de
O-alquilación por tratamiento del compuesto b con
un haluro de aminoalquilo idóneo o un haluro de heteroalquilo, que
después pueden modificarse para introducir el grupo funcional
amina.
Los detalles específicos de la obtención de los
compuestos de la fórmula I se describen en la siguiente sección de
los ejemplos.
Los compuestos de la invención tienen una
afinidad selectiva con los receptores 5-HT, incluido
el receptor 5-HT_{6} y el receptor
5-HT_{2A} o ambos, y, como tales, se espera que
sean útiles para el tratamiento de ciertos trastornos del SNC, por
ejemplo la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la
ansiedad, la depresión, la depresión maníaca, la psicosis, la
epilepsia, los trastornos obsesivo-compulsivos, los
trastornos del humor, la migraña, la enfermedad de Alzheimer
(ampliación de la memoria cognitiva), los trastornos del sueño, los
trastornos de ingestión de comida, como puedan ser la anorexia, la
bulimia y la obesidad, los ataques de pánico, la acatisia, el
trastorno de la hiperactividad con déficit de atención (ADHD), el
trastorno del déficit de atención (ADD), la abstención del abuso de
fármacos del tipo cocaína, etanol, nicotina y benzodiazepinas, la
esquizofrenia y también los trastornos asociados con un trauma de la
columna vertebral y/o la lesión craneal como la hidrocefalia. Se
espera además que tales compuestos puedan utilizarse para el
tratamiento de ciertos trastornos GI (gastrointestinales), por
ejemplo el trastorno intestinal funcional y el síndrome el intestino
irritable.
\vskip1.000000\baselineskip
La farmacología de los compuestos de esta
invención se determina por procedimientos reconocidos de la técnica.
En páginas posteriores se describen los métodos "in
vitro" para determinar las afinidades de los compuestos de
la invención con el receptor 5-HT6 y el receptor
5-HT2A.
La presente invención incluye composiciones
farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de la presente
invención o un isómero individual, una mezcla racémica o no
racémica o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de
dicho compuesto, junto con por lo menos un vehículo
farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes
terapéuticos y/o profilácticos.
En general, los compuestos de la presente
invención pueden administrarse en una cantidad terapéuticamente
eficaz por cualquiera de los modos de administración aceptados para
los agentes que sirven para fines similares. La dosis idónea se
sitúa por ejemplo entre 1 y 500 mg al día, con preferencia entre 1 y
100 mg al día y con preferencia especial entre 1 y 30 mg al día, en
función de numerosos factores, como son la severidad de la
enfermedad a tratar, la edad y el estado general de salud del
sujeto, la potencia del compuesto empleado, la vía y la forma de
administración, la indicación a la que va dirigida la administración
y las preferencias y la experiencia del facultativo médico que
atiende al paciente. Los expertos en la técnica de tratar tales
enfermedades serán capaces, sin experimentar inútilmente y en base a
sus conocimientos personales y a las enseñanzas de esta solicitud,
de determinar la cantidad de los compuestos de la presente invención
que es terapéuticamente eficaz para una enfermedad concreta.
En general, los compuestos de la presente
invención se administrarán como formulaciones farmacéuticas,
incluidas las que son apropiadas para la administración oral
(incluida la bucal y la sublingual), rectal, nasal, tópica,
pulmonar, vaginal o parenteral (incluida la intramuscular,
intraarterial, intratecal, subcutánea e intravenosa) o como
formulaciones idóneas para la administración por inhalación o
nebulización. El modo preferido de administración es por lo general
el oral empleando un régimen apropiado de dosis diarias, que puede
ajustarse al grado de la
dolencia.
dolencia.
Un compuesto o compuestos de la presente
invención, junto con uno o más adyuvantes, vehículos o diluyentes
convencionales, se integran dentro de la forma de las composiciones
farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y
las formas unitarias de dosificación pueden incorporarse a
ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o
sin compuestos o principios activos adicionales y las formas
unitarias de dosificación pueden contener cualquier cantidad eficaz
idónea del ingrediente activo, acorde con el intervalo de dosis
diarias que se pretende aplicar. Las composiciones farmacéuticas
pueden emplearse en forma de sólidos, por ejemplo tabletas o
cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación
persistente o líquidos, por ejemplo soluciones, suspensiones,
emulsiones, jarabes, o cápsulas rellenas para el uso oral; o en
forma de supositorios para la administración rectal o vaginal; o en
forma de soluciones inyectables estériles para el uso parenteral.
Las formulaciones, que contienen un (1) miligramo de ingrediente
activo o, en sentido más amplio, de 0,01 a cien (100) miligramos
por tableta, son, pues, formas de dosificación unitaria
representativas idóneas.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse en una gran variedad de formas de dosificación para la
administración oral. Las composiciones farmacéuticas y las formas de
dosificación contienen, como componente activo, un compuesto o
compuestos de la presente invención o sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos. Los vehículos farmacéuticamente
aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma
sólida incluyen a los polvos, tabletas, píldoras, cápsulas, sellos,
supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser
una o más sustancias que actúen también como diluyentes, agentes
saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión,
aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de tabletas o un
material de encapsulado. En los polvos, el vehículo es en general
un sólido finamente dividido, que se mezcla con el componente
activo finamente dividido. En las tabletas, el componente activo se
mezcla por lo general con un vehículo que tenga la necesaria
capacidad de aglutinación en proporciones apropiadas y se compactan
en la forma y tamaño deseados. Los polvos y las tabletas contienen
con preferencia del uno (1) al setenta (70) por ciento de compuesto
activo. Los vehículos idóneos incluyen, pero no se limitan a:
carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa,
pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión,
manteca de cacao y similares.
El término "preparación" incluye a la
formulación del compuesto activo con el material encapsulante como
vehículo, proporcionando una cápsula, en la que el componente
activo, con o sin vehículos, se halla rodeado por un vehículo, que
está asociado con él. De igual manera se incluyen los sellos y las
pastillas. Las tabletas, polvos, cápsulas, píldoras, sellos y
pastillas pueden tener formas sólidas adecuadas para la
administración oral.
Otras formas idóneas para la administración oral
incluyen las preparaciones en forma líquida, incluidas las
emulsiones, los jarabes, los elixires, las soluciones acuosas, las
suspensiones acuosas o las preparaciones de forma sólida que se
destinan a generar preparaciones de forma líquida poco antes del
uso. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo en
soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener agentes
emulsiones, por ejemplo la lecitina, el monooleato de sorbita o la
acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el
componente activo en agua y añadiendo los colorantes, aromas,
estabilizantes y espesantes idóneos. Las suspensiones acuosas
pueden prepararse dispersando el componente activo finamente
dividido en agua con un material viscoso, por ejemplo gomas
naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa
sódica y otros agentes de suspensión ya conocidos. Las
preparaciones en forma sólida incluyen soluciones, suspensiones y
emulsiones y, además del componente activo, pueden contener
colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes
artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes y
similares.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración parenteral (p.ej. por inyección,
por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y pueden
presentarse en formas de dosificación unitarias en ampollas,
jeringuillas pre-envasadas, recipientes de infusión
de pequeño volumen o recipientes multidosis, que contienen además
un conservante. Las composiciones pueden adoptar también la forma de
suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o
acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Los
ejemplos de excipientes aceitosos o no acuosos, diluyentes,
disolventes o vehículos incluyen el propilenglicol, el
polietilenglicol, los aceites vegetales (p.ej. aceite de oliva) y
ésteres orgánicos inyectables (p. ej. oleato de etilo) y pueden
contener agentes de formulación, por ejemplo agentes conservantes,
humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizantes y/o
dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede
presentarse en forma pulverulenta, obtenida por aislamiento
aséptico de sólido estéril o por liofilización de la solución para
la reconstitución antes del uso en un vehículo idóneo, p.ej. agua
estéril, libre de pirógenos.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse también para la administración tópica sobre la epidermis
en forma de ungüentos, cremas o lociones o en forma de emplasto
(parche) transdérmico. Los ungüentos y las cremas pueden formularse
por ejemplo con una base acuosa o aceitosa añadiendo agentes
espesantes y/o gelificantes idóneos. Las lociones pueden formularse
sobre una base acuosa o aceitosa y llevarán en general uno o más
agentes emulsionantes, estabilizantes, dispersantes, agentes de
suspensión, espesantes o colorantes. Las formulaciones idóneas para
la administración tópica en la boca incluyen las pastillas en forma
de rombos que contienen un principio activo en una base
aromatizada, normalmente sucrosa y acacia o tragacanto; las
pastillas que contienen el ingrediente activo en una base inerte,
por ejemplo gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y las lociones
bucales que contiene el principio activo en un excipiente líquido
idóneo.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración en forma de supositorios. En
primer lugar se funde una cera de bajo punto de fusión, por ejemplo
una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y
después se dispersa en ella de modo homogéneo el principio activo,
por ejemplo, por agitación. A continuación se vierte la mezcla
homogénea fundida en moldes del volumen adecuado, se deja enfriar y
solidificar.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración vaginal. Se conocen como
adecuados en la técnica los pesarios, tampones, cremas, geles,
pastas, espumas o pulverizadores que, además del principio activo,
contienen excipientes idóneos.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración nasal. Las soluciones o
suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios
convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, una pipeta o un
nebulizador. Las formulaciones pueden suministrar en forma de dosis
individual o multidosis. En el último caso de un cuentagotas o
pipeta, el uso puede efectuarse por parte del mismo paciente que se
administra un volumen predeterminado adecuado de la solución o
suspensión. En el caso del nebulizador, el uso puede realizarse por
ejemplo mediante una bomba pulverizadora que atomice una cantidad
fija, calibrada.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración de tipo aerosol, en especial para
el tracto respiratorio, incluida la administración intranasal. En
general, el compuesto deberá tener un tamaño de partícula pequeño,
por ejemplo del orden de cinco (5) micras o menos. Semejante tamaño
de partícula puede obtenerse por medios ya conocidos de la técnica,
por ejemplo por micronización. Se suministra el principio activo en
un envase presurizado que contiene un propelente idóneo, por ejemplo
un hidrocarburo clorofluorado (CFC), por ejemplo, el
diclorodifluormetano, el triclorofluormetano o el
diclorotetrafluoretano o dióxido de carbono u otro gas apropiado.
De modo conveniente, el aerosol puede contener además un
tensioactivo, por ejemplo la lecitina. La dosis de fármaco puede
controlarse mediante una válvula calibrada. Como alternativa, los
principios activos pueden suministrarse en forma de polvo seco, por
ejemplo una mezcla pulverulenta que contiene el compuesto en una
base polvo idónea, por ejemplo lactosa, almidón, derivados de
almidón, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa y
polivinilpirrolidona (PVP). El excipiente pulverulento formará un
gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse
en forma de dosis unitaria, por ejemplo en cápsulas o cartuchos
p.ej. de gelatina o en envases tipo blíster, a partir de los que
puede administrarse el polvo mediante un inhalador.
Si se desea, las formulaciones pueden fabricarse
con un recubrimiento entérico, adaptado a la liberación continuada
o controlada del principio activo. Por ejemplo, los compuestos de la
presente invención pueden formularse en dispositivos de entrega de
fármaco transdérmicos o subcutáneos. Estos sistemas de entrega son
ventajosos en el caso de que sea necesaria una entrega continuada y
cuando es crucial la sumisión o cumplimiento de un régimen de
tratamiento por parte del paciente. Los compuestos de sistemas de
entrega transdérmicos se incorporan a menudo a un soporte sólido,
adhesivo sobre la piel. El compuesto de interés puede combinarse
además con un mejorador de penetración, p.ej. la azona
(1-dodecilazacicloheptan-2-ona).
Los sistemas de entrega con liberación continua se insertan de modo
subcutáneo en la capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los
implantes subdérmicos llevan encapsulado el compuesto en una
membrana lípida soluble, p.ej. caucho de silicona o un polímero
biodegradable, p.ej. ácido poliláctico.
Las preparaciones farmacéuticas se presentan con
preferencia en formas de dosificación unitaria. En dichas formas se
subdivide la preparación en dosis unitarias que contienen cantidades
apropiadas del principio activo. La forma de dosificación unitaria
puede ser una preparación envasada, el envase contiene cantidades
discretas de la preparación, por ejemplo tabletas envasadas,
cápsulas y polvos en viales o ampollas. La forma de dosificación
unitaria puede ser también una cápsula, una tableta, un sello o
incluso una pastilla, o bien puede ser un número apropiado de
cualquiera de ellas en forma envasada.
Otros excipientes farmacéuticamente idóneos y
sus formulaciones se describen en Remington: The Science and
Practice of Pharmacy, 1995, coordinado por E.W. Martin, editorial
Mack Publishing Company, 19ª edición, Easton, Pennsylvania. En las
páginas siguientes se describen formulaciones farmacéuticas
representativas que contienen un compuesto de la presente
invención.
Las siguientes preparaciones y ejemplos se
presentan para permitir a los expertos en la materia una mejor
comprensión y puesta en práctica de la presente invención. No deben
tomarse como limitadores del alcance de la invención, sino como
meramente ilustrativos y representativos de la misma. En los
ejemplos se emplean las abreviaturas siguientes.
Obtención
1
El procedimiento de síntesis descrito en esta
obtención se lleva a cabo con arreglo al procedimiento representado
en el esquema B.
Esquema
B
Paso
1
En atmósfera de argón se vierte una solución de
3-fluorbenzaldehído (35,38 g, 285,07 mmoles) en 35
ml de dimetilformamida (DMF) sobre una solución calentada (48ºC) de
acrilato de metilo (26,28 ml, 25,03 g, 290,7 mmoles) y KCN en
polvo. Se agita la mezcla reaccionante a 40ºC durante 2 horas y se
vierte sobre 500 ml de agua. Se extrae la fase acuosa dos veces con
500 ml de Et_{2}O y una vez con 250 ml de EtOAc. Se reúnen las
fases orgánicas, se lavan con agua y solución saturada de salmuera
y se secan con MgSO_{4}. Se evapora el disolvente a presión
reducida, obteniéndose 50,89 g (242,2 mmoles, 84,93%) del
4-(3-fluor-fenil)-4-oxo-butirato
de metilo en forma de aceite. EM = 211 (M+H)+.
Paso
2
En atmósfera de argón se mantiene en ebullición
a reflujo durante 2 horas una solución del
4-(3-fluor-fenil)-4-oxo-butirato
de metilo (28,27 g, 134,49 mmoles), hidrazina monohidratada (26,1
ml, 26,93 g, 537,96 mmoles) y KOH (22,64 g, 403,47 mmoles) en
etilenglicol (150 ml). Se enfría la mezcla reaccionante y se diluye
con 1,5 litros de agua, se añaden 500 ml de Et_{2}O y se
acidifica la mezcla por adición de HCl 6 M HCl con agitación,
después se añaden otros 500 ml de Et_{2}O. Se separa la fase
orgánica y se extrae la fase acuosa dos veces con 250 ml de 500 ml
de Et_{2}O/EtOAc (3:1). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan
con agua, una solución saturada de salmuera y se secan con
MgSO_{4}. Se evapora el disolvente a presión reducida,
obteniéndose un aceite parduzco, que se eluye a través de gel de
sílice empleando hexanos/EtOAc (9:1). Por eliminación del disolvente
a presión reducida se obtienen 18,44 g (101,21 mmoles, 75,26%) del
ácido
4-(3-fluor-fenil)-butírico
en forma de aceite. EM = 183 (M+H)^{+}.
Paso
3
Se agita a 85ºC durante 15 minutos una solución
de ácido metanosulfónico (75 ml) y P_{2}O_{5}, pasado este
tiempo la mayor parte del P_{2}O_{5} se ha disuelto. Se añaden
por goteo otro 15 ml de ácido metanosulfónico y se agita la mezcla
a 85ºC durante 2 horas. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 500
ml de agua y se extrae dos veces con 400 ml de EtOAc. Se reúnen las
fases orgánicas, se lavan con una solución saturada de NaHCO_{3},
agua y solución saturada de salmuera, y se secan con MgSO_{4}. Se
elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose un aceite
que se eluye a través de gel de sílice empleando hexanos/EtOAc
(9:1). Por eliminación del disolvente a presión reducida se
obtienen 6,06 g (36,91 mmoles, 53,97%) de la
6-fluor-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
en forma de aceite amarillo. EM = 165 (M+H)^{+}.
Paso
4
En atmósfera de argón se calienta a 80ºC una
solución de la
6-fluor-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
(5,51 g, 33,56 mmoles), bencenotiol (4,07 g, 3,79 ml, 36,92 mmoles)
y K_{2}CO_{3} (9,28 g, 67,12 mmoles) en 50 ml de
N-metilpirrolidinona (NMP) y se agita a 80ºC durante
2 horas. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 500 ml de agua y se
diluye con 300 ml de EtOAc. Se separan las fases y se extrae la fase
acuosa dos veces con 250 ml de EtOAc. Se reúnen las fases
orgánicas, se lavan con agua, una solución saturada de salmuera y
se secan con MgSO_{4}. Se elimina el disolvente a presión
reducida, obteniéndose un aceite que se eluye a través de gel de
sílice empleando hexanos/EtOAc (9:1). Por eliminación del disolvente
a presión reducida se obtienen 8,05 g (31,65 mmoles, 94,31%) de la
6-fenilsulfanil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
en forma de aceite amarillo pálido. EM = 255
(M+H)^{+}.
Paso
5
Se agita a temperatura ambiente una solución de
6-fenilsulfanil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
(8,05 g, 31,65 mmoles) en MeOH/MeCN (50 ml de cada uno). Se
disuelve el OXONE^{TM} (peroximonosulfato potásico, 77,83 g,
126,60 mmoles) en 50 ml de agua y se añade a la mezcla reaccionante
agitada. Se agita la mezcla reaccionante durante 15 horas y se
concentra a presión reducida. Se diluye el residuo acuoso resultante
con 500 ml de agua y se extrae tres veces con 300 ml de EtOAc. Se
reúnen los extractos, se lavan con agua, una solución saturada de
salmuera y se secan con MgSO_{4}. Se elimina el disolvente a
presión reducida, obteniéndose un aceite que se eluye a través de
gel de sílice con hexano y después con cloroformo. Por eliminación
del disolvente a presión reducida se obtienen 6,55 g (22,87
mmoles, 72,27%) de la
6-bencenosulfonil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
en forma de sólido blanco, que se recristaliza en
EtO_{2}/hexanos. EM = 287 (M+H)^{+}.
Aplicando el procedimiento anterior se obtiene
de manera similar la
6-(3-cloro-bencenosulfonil)-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona.
EM = 287 (M+H)^{+}, empleando el
3-clorobencenotiol en el paso 4.
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Obtención
2
El procedimiento de síntesis descrito en esta
obtención se lleva a cabo con arreglo al procedimiento representado
en el esquema C.
Esquema
C
Paso
1
Se añaden el fluorbenceno (50 ml, 530 mmoles) y
tricloruro de aluminio (156 g, 1,17 moles) a 500 ml de cloruro de
metileno y se agita la mezcla reaccionante. Se añade anhídrido
succínico (50 g, 500 mmoles) en una sola vez a la mezcla
reaccionante agitada y se agita la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente durante 2 horas. Se trata la mezcla por adición cuidadosa
de HCl del 10% y se vierte la mezcla reaccionante sobre 500 ml de
agua. Se extrae la mezcla acuosa dos veces con 250 ml de cloruro de
metileno, se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgSO_{4}) y se
concentran a presión reducida, obteniéndose 62 g (316 mmoles, 59,6%)
del ácido
4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-butírico
en forma de sólido en bruto. EM = 197 (M+H)^{+}.
Paso
2
Se añaden el ácido
4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-butírico
(10,0 g, 51 mmoles), tiofenol (5,2 g, 51 mmoles) y carbonato
potásico en polvo (13,8 g, 100 mmoles) a 25 ml de sulfóxido de
dimetilo (DMSO). Se calienta la mezcla reaccionante a 110ºC durante
2 horas, se enfría y se diluye por adición de 250 ml de agua. Se
extrae la mezcla acuosa tres veces con 100 ml de EtOAc, se reúnen
las fases orgánicas, se secan (MgSO_{4}), y se concentran a
presión reducida, obteniéndose 11 g (38,5 mmoles, 75,5%) del ácido
4-oxo-4-(4-fenilsulfanil-fenil)-butírico
en forma de sólido en bruto. EM = 287 (M+H)^{+}.
Paso
3
Se lava cinc en polvo (66 g) con HCl del 2%, se
añade a una solución de HgCl_{2} (6 g) en 50 ml de HCl 6M. Se
agita la mezcla vigorosamente durante 5 minutos y se decanta el
exceso de líquido. Después se vierte la mezcla sobre una suspensión
agitada mecánicamente del ácido
4-oxo-4-(4-fenilsulfanil-fenil)-butírico
(6,5 g, 22,7 mmoles) en 450 ml de HCl 6M y se agita la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente durante 5 días. Se decanta la
mezcla para eliminar el exceso de HCl y se le añaden de 250 ml de
agua. Se extrae la mezcla acuosa tres veces con 100 ml de EtOAc, se
reúnen las fases orgánicas y se secan a presión reducida,
obteniéndose 5,0 g (18,4 mmoles, 81%) del ácido
4-(4-fenilsulfanil-fenil)-butírico
en forma de sólido en bruto.
EM: 273 (M+H)^{+}.
Paso
4
Se disuelve el ácido
4-(4-fenilsulfanil-fenil)-butírico
(5,0 g, 18,4 mmoles) en 50 ml de tetrahidrofurano (THF). Se añaden
el cloruro de oxalilo (1,8 ml, 20 mmoles) y una gota de DMF, se
agita la mezcla reaccionante durante 1 hora y se concentra a
presión reducida hasta sequedad. Se disuelve el residuo resultante
en 40 ml de 1,2-dicloroetano y se le añade de una
vez el tricloruro de aluminio (0,85 g, 25 mmoles). Se agita la
mezcla reaccionante durante 1 hora y se le añade HCl del 2%. Se
extrae la mezcla acuosa dos veces con 100 ml de EtOAc, se reúnen
las fases orgánicas, se secan (MgSO_{4}) y se concentran,
obteniéndose 2,54 g (10 mmoles, 55,5%) de la
7-fenilsulfanil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
en forma de residuo gomoso. EM = 255 (M+H)^{+}.
Paso
5
Se disuelve la
7-fenilsulfanil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
( ) en 50 ml de MeOH y se agita a temperatura ambiente. Se disuelve
el OXONE^{TM} (13,5 g, 22 mmoles) en 10 ml de agua y se añade a la
mezcla reaccionante agitada. Se agita la mezcla reaccionante
durante 8 horas y se concentra a presión reducida. Se diluye el
residuo acuoso resultante con 200 ml de agua y se extrae tres veces
con 100 ml de EtOAc. Se reúnen los extractos, se secan con
MgSO_{4} y se elimina el disolvente a presión reducida,
obteniéndose un aceite, que se eluye a través de gel de sílice con
una mezcla 1:1 de EtOAc/hexanos. Por eliminación del disolvente a
presión reducida se obtienen 1,7 g (5,9 mmoles, 59%) de la
7-bencenosulfonil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
en forma de aceite. EM = 287 (M+H)^{+}.
Aplicando el procedimiento anterior se obtiene
de manera similar la
7-(4-fluor-bencenosulfonil)-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona.
EM = 287 (M+H)^{+}, empleando el
4-fluorbencenotiol en el paso 2.
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Obtención
3
El procedimiento de síntesis descrito en esta
obtención se lleva a cabo con arreglo al procedimiento representado
en el esquema D.
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Esquema
D
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Paso
1
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata la
5-fluor-1-indanona
de Aldrich Sigma Chemical Co. (nº de cat. 18,566-3)
con bencenotiol en presencia de carbonato potásico aplicando el
procedimiento del paso 4 del ejemplo 1, obteniéndose la
5-fenilsulfanil-indan-1-ona.
EM = 241 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata la
5-fenilsulfanil-indan-1-ona
con OXONE^{TM} aplicando el procedimiento del paso 5 del ejemplo
1, obteniéndose la
5-fenilsulfonil-indan-1-ona.
EM = 273 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
1
Se lleva a cabo el procedimiento de síntesis
descrito en este ejemplo con arreglo al método representado en el
esquema E.
Esquema
E
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
Se añaden la
6-bencenosulfonil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
(1,31 g, 4,6 mmoles) y el borhidruro sódico (0,35 g, 9,3 mmoles) a
50 ml de metanol y se agita la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente durante una hora. Después se añade agua (200 ml) a la
mezcla reaccionante, provocando la precipitación de cristales
blancos, que se recogen por filtración y se secan con N_{2},
obteniéndose 1,2 g (4,16 mmoles, 90%) del
6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ol,
EM = 289 (M+H)^{+}.
Paso
2
Se disuelve el
6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ol
(1,2 g, 4,16 mmoles) en 60 ml de DMF seca y se enfría la mezcla
reaccionante en un baño de hielo. Se añade hidruro sódico (0,2 g de
sólido al 60% en aceite, lavados con hexanos) y se agita la mezcla
reaccionante en atmósfera de nitrógeno durante 20 minutos. Se añade
por goteo bromoacetato de etilo (0,55 ml) y se continúa la agitación
durante tres horas, durante este tiempo se deja calentar la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente. Se añade agua (250 ml) a la
mezcla reaccionante y se extrae la mezcla acuosa dos veces con 150
ml de EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua,
salmuera, se secan con MgSO_{4} y se elimina el disolvente a
presión reducida, obteniéndose un aceite que se eluye a través de
gel de sílice a media presión con una mezcla 4:1 de EtOAc/hexanos.
Por eliminación del disolvente a presión reducida se obtienen 0,75
g (2,0 mmoles, 48%) del
(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-acetato
de etilo en forma de aceite. EM = 375 (M+H)^{+}.
Paso
3
Se disuelve el
(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-acetato
de etilo (0,75 g, 2,0 mmoles) en 25 ml de metanol y se le añade
NaOH acuoso (15 ml de una solución al 25%). Se calienta la mezcla
reaccionante a 50ºC durante diez minutos, se enfría, se diluye con
20 ml de agua y se acidifica por adición de HCl 1N. Se extrae la
mezcla acuosa resultante tres veces con 100 ml de EtOAc. Se reúnen
las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con
MgSO_{4} y se elimina el disolvente a presión reducida. Se
disuelve el residuo resultante en 30 ml de tetrahidrofurano seco
(THF) y se añaden cloruro de oxalilo (0,8 ml) y dimetilformamida
(una gota). Se agita la mezcla reaccionante en atmósfera de
nitrógeno a temperatura ambiente durante cuatro horas, después de
lo cual se elimina el disolvente a presión reducida. Se disuelve el
residuo en 25 ml de dioxano y se añade por goteo a 0ºC la solución
resultante a una solución de 2,0 g del clorhidrato de la metilamina
en 25 ml de NaOH 1N. Se recoge el precipitado resultante, se seca
con aire y se eluye a través de gel de sílice a media presión con
una mezcla 4:1 de EtOAc/hexanos. Por eliminación del disolvente a
presión reducida se obtienen 0,6 g (1,67 mmoles, 83,5%) de la
(2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-N-metilacetamida
en forma de aceite. EM = 360 (M+H)^{+}.
Paso
4
Se disuelve la
(2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-N-metilacetamida
(0,7 g, 1,9 mmoles) en 25 ml de THF seco. Se añade el borano (10 ml
de una solución 1N en THF) y se mantiene la mezcla reaccionante en
ebullición a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante tres horas.
Se enfría la mezcla reaccionante y se le añaden 25 ml de HCl acuoso
del 25%. Se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo
durante 10 minutos, se enfría y se elimina el disolvente a presión
reducida. Se basifica el residuo acuoso mediante adición por goteo
de NaOH acuoso 1N y se extrae la mezcla acuosa tres veces con 50 ml
de EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua,
salmuera y se secan con MgSO_{4}. Se cristaliza el residuo en
Et_{2}O/MeOH/HCl, obteniéndose 380 mg (1,1 mmoles, 58%) del
clorhidrato de la
[2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-etil]-metil-amina.
EM = 346 (M+H)^{+}.
De manera similar, partiendo de la
5-(2-fluorfenilsulfonil)-indan-1-ona
y de la
7-bencenosulfonil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
respectivamente en el paso 1, se obtienen:
la
{2-[5-(2-fluor-bencenosulfonil)-indan-1-iloxi]-etil}-metil-amina,
EM = 350 (M+H)^{+}; y
la
[2-(7-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-etil]-metil-amina,
EM = 346 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se lleva a cabo el procedimiento de síntesis
descrito en este ejemplo con arreglo al método representado en el
esquema F.
Esquema
F
Paso
1
Se obtiene la
2-(5-bencenosulfonil-indan-1-iloxi)-acetamida
a partir del
(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-iloxi)-acetato
de etilo aplicando el procedimiento del paso 3 del ejemplo 1, pero
reemplazando el clorhidrato de la metilamina por amoníaco. EM = 332
(M+H)^{+}.
Paso
2
Se disuelve la
2-(5-bencenosulfonil-indan-1-iloxi)-acetamida
(1,1 g, 3,3 mmoles) en 10 ml de piridina, se agita la mezcla
reaccionante y se enfría en un baño de hielo. Se añade por goteo el
anhídrido trifluormetanosulfónico (2 ml) y se deja calentar la
mezcla reaccionante a temperatura ambiente. Se trata la mezcla con
adiciones de 100 ml de HCl acuoso del 10% y se extrae la fase
acuosa dos veces con 150 ml de EtOAc. Se reúnen las fases
orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO_{4} y se
purifica el residuo por cromatografía de media presión eluyendo a
través de gel de sílice empleando EtOAc/hexanos (1:5), obteniéndose
0,5 g (1,6 mmoles, 48,5%) del
(5-bencenosulfonilindan-1-iloxi)-acetonitrilo.
EM = 314 (M+H)^{+}.
Paso
3
Se reduce el
(5-bencenosulfonil-indan-1-iloxi)-acetonitrilo
a
N-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-N'-metil-etano-1,2-diamina
empleando borano en THF con arreglo al procedimiento del paso 4 del
ejemplo 1. EM = 318 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se lleva a cabo el procedimiento de síntesis
descrito en este ejemplo con arreglo al método representado en el
esquema G.
Esquema
G
Paso
1
Se disuelve el
6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ol
(0,65 g, 2,26 mmoles) en 50 ml de tolueno y se le añade 1 ml de
cloruro de tionilo. Se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición
a reflujo durante una hora y después se enfría. Se elimina el
disolvente a presión reducida, obteniéndose el
6-bencenosulfonil-1-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno
(0,6 g, 86,3%) en forma de aceite en bruto. EM = 308
(M+H)^{+}.
Paso
2
Se añaden el
6-bencenosulfonil-1-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno
(0,6 g, 1,95 mmoles),
(2-amino-etil)-metil-carbamato
de tert-butilo (0,512 g, 2,925 mmoles), yoduro
sódico (0,1 g) y carbonato potásico (0,5 g) a 50 ml de acetonitrilo
y se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante
120 horas. Se enfría la mezcla reaccionante y se diluye con 200 ml
de agua. Se extrae la mezcla acuosa dos veces con 200 ml de EtOAc,
se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera y se
secan con MgSO_{4}. Se elimina el disolvente a presión reducida y
se eluye el aceite resultante a través de gel de sílice
(cromatografía de media presión) eluyendo con EtOAc/Hexanos
20%/80%. Por eliminación del disolvente a presión reducida se
obtienen 0,4 g (0,9 mmoles, 46%) del
[2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamino)-etil]-metil-carbamato
de tert-butilo en forma de aceite. EM = 446
(M+H)^{+}.
Paso
3
Se disuelve el
[2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamino)-etil]
-metil-carbamato de tert-butilo
(0,4 g, 0,9 mmoles) en 20 ml de tetrahidrofurano y se le añaden 20
ml de HCl al 10% en Et_{2}O. Se mantiene la mezcla reaccionante
en ebullición a reflujo durante una hora y después se enfría. Se
evapora el disolvente a presión reducida, y se recristaliza el
sólido resultante en EtOH-Et_{2}O, obteniéndose
0,3 g (0,87 mmoles, 97%) de la
N-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-N'-metil-etano-1,2-diamina
en forma de sal clorhidrato. EM = 345 (M+H)^{+}.
En la tabla 1 se recogen compuestos adicionales
obtenidos por el procedimiento del ejemplo 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Las preparaciones farmacéuticas para la
administración por diversas vías se formulan del modo indicado en
las tablas que siguen. "Ingrediente activo" o "principio
activo" empleado en las tablas significa uno o más compuestos de
la fórmula I.
Se mezclan los ingredientes y se envasan en
cápsulas que contienen unos 100 mg cada una; una cápsula equivale
aproximadamente a la dosis total diaria.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan los ingredientes y se granulan en un
disolvente, por ejemplo metanol. Después se seca la formulación y
se moldea en forma de tabletas (que contienen unos 20 mg de
principio activo) en una máquina apropiada para la fabricación de
tabletas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan los ingredientes para formar una
suspensión destinada a la administración oral.
Se disuelve el principio activo en una porción
del agua para inyección. A continuación se añade una cantidad
suficiente de cloruro sódico con agitación para convertir la
solución en isotónica. Se completa el peso de la solución añadiendo
el resto del agua para inyección, se filtra a través de un filtro de
membrana de 0,2 micras y se envasa en condiciones estériles.
\vskip1.000000\baselineskip
Se funden los ingredientes juntos y se mezclan
sobre un baño de vapor, se vierte la mezcla en moldes, con
capacidad para un peso total de 2,5 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan todos los ingredientes, excepto el
agua, y se calientan con agitación a unos 60ºC. Se añade una
cantidad de agua a 60ºC con agitación vigorosa para emulsionar los
ingredientes y después se añade una cantidad suficiente de agua
para completar 100 g.
Se preparan diversas suspensiones acuosas que
contengan aproximadamente del 0,025 al 0,5 por ciento de principio
activo como formulaciones de nebulizador nasal. Las formulaciones
contienen opcionalmente ingredientes inactivos, por ejemplo
celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa y
similares. Puede añadirse ácido clorhídrico para ajustar el pH. Las
formulaciones de nebulización nasal pueden administrarse mediante
una bomba calibrada de nebulización nasal, que entrega de 50 a 100
microlitros de formulación por actuación. Un programa típico de
dosificación consiste en 2-4 nebulizaciones cada
4-12 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Este ejemplo ilustra los estudios de fijación de
radioligando "in vitro" del compuesto de la fórmula
I.
La actividad de fijación de compuestos de esta
invención "in vitro" se determina del modo siguiente. Se
efectúan por duplicado determinaciones de afinidad de ligando
5-HT_{6} mediante la fijación en competencia de
LSD-[H^{3}] en membranas celulares derivadas de células HEK293
que expresan de modo estable el receptor recombinante
5-HT_{6} humano. Se efectúan por duplicado
determinaciones de afinidad de ligando 5-HT_{2A}
mediante la fijación en competencia de cetanserina-[H^{3}]
(3-(2-(4-(4-fluorbenzoil)piperidino)etil)-2,4-(1H,3H)-quinazolinadiona)
en membranas celulares derivadas de células CHO-K1
que expresan de modo estable el receptor recombinante
5-HT_{2A} humano. Las membranas se preparan a
partir de las líneas celulares HEK293 con arreglo al método descrito
por Monsma y col., Molecular Pharmacology, vol. 43, pp.
320-327, 1993 y a partir de las líneas celulares
CHO-K1 por el método descrito por Bonhaus y col.,
Br. J. Pharmacol. Jun. 115(4), 622-8,
1995.
Para la estimación de la afinidad del receptor
5-HT_{6}, todas las determinaciones se hacen en un
tampón de ensayo que contiene 50 mM Tris-HCl, 10 mM
MgSO_{4}, 0,5 mM EDTA, 1 mM ácido ascórbico, pH 7,4 a 37ºC, en un
volumen de reacción de 250 microlitros. Para la estimación de la
afinidad del receptor 5-HT_{2A}, todas las
determinaciones se hacen en un tampón de ensayo que contiene 50 mM
Tris-HCl, 5 mM de ácido ascórbico, 4 mM de
CaCl_{2}, pH 7,4 a 32ºC, en un volumen de reacción de 250
microlitros. Se incuban los tubos de ensayo que contienen
LSD-[H^{3}] o cetanserina-[H^{3}] (5 nM), ligando competidor, y
la membrana en un baño de agua en agitación durante 75 min a 37ºC
(para el 5-HT_{6}) o durante 60 min a 32ºC (para
el 5-HT_{2A}), se filtran sobre placas Packard
GF-B (pre-impregnadas con un 0,3% de
PEI) empleando un recolector celular Packard de 96 hoyos y se lavan
3 veces en 50 mM Tris-HCl enfriado con hielo. Se
determina el LSD-[H^{3}] o la cetanserina-[H^{3}] fijados
mediante recuento radiactivo por minuto, empleando un aparato
Packard TopCount.
Se cuantifica el desplazamiento del
LSD-[H^{3}] o la cetanserina-[H^{3}] de los sitios de fijación
ajustando los datos de concentración-fijación a una
ecuación lógica de 4 parámetros:
en la que Hill es la pendiente de
Hill, [ligand] es la concentración de radioligando competidor e
IC_{50} es la concentración de radioligando que provoca una
fijación específica semi-máxima de radioligando. El
intervalo o ventana de fijación específica es la diferencia entre
la Bmax y los parámetros
basales.
Aplicando los procedimientos de este ejemplo se
ensayan los compuestos de la fórmula I y se constata que son
antagonistas del 5-HT_{6} y/o del
5-HT_{2A}. Por ejemplo, el compuesto
2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-etil]-metil-amina
presenta una pKi de 8,74 para el receptor de
5-HT_{6} y una pKi de 7,21 para el receptor de
5-HT_{2A}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Las propiedades de ampliación cognitiva que
tienen los compuestos de la invención pueden ensayar en un modelo
de conocimiento animal: el modelo del trabajo de reconocimiento de
un objeto. Se utilizan ratas Wistar macho de 4 meses de edad
(Charles River, Holanda). Se preparan los compuestos a diario, se
disuelven en solución salina fisiológica y se ensayan en tres
dosis. La administración se realiza siempre por vía i.p. (volumen
inyectado = 1 ml/kg) 60 minutos antes del T1. Se inyecta el
bromhidrato de escopolamina 30 minutos después de la inyección del
compuesto. Se forman dos grupos iguales, que comprenden 24 ratas y
se someten a dos experimentos. El orden de la administración de las
dosis se elige al azar. Los ensayos se realizan empleando un método
de blanco doble. Se tratan todas las ratas una vez con cada una de
las dosis. El ensayo de reconocimiento de un objeto se efectúa del
modo descrito por Ennaceur, A., Delacour, J., "A new
one-trial test for neurobiological studies of
memory in rats. 1: Behavioral data"; Behav. Brain Res. 31,
47-59, 1988.
Claims (29)
1. Un compuesto de la fórmula I:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo,
en la que:
m es un número de 0 a 3;
m es un número de 1 a 3;
Ar es arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo de 5 a 12 eslabones opcionalmente sustituido;
cada R^{1} es con independencia halógeno,
alquilo C_{1-12}, haloalquilo
C_{1-12}, heteroalquilo
C_{1-12}, ciano,
-S(O)_{q}-R^{a},
-C(=O)-NR^{b}R^{c},
-SO_{2}-NR^{b}R^{c},
-N(R^{d})-C(=O)-R^{e}, o
-C(=O)-R^{e}, en los que q es un número de 0 a 2,
R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} con independencia entre sí son
hidrógeno o alquilo C1-12 y R^{e} es hidrógeno,
alquilo C_{1-12}, alcoxi
C_{1-12} o hidroxi;
R^{2} es
X es -O- o -NR^{7}-;
n es el número 2 ó 3;
R^{3} y R^{4} con independencia entre sí son
hidrógeno o alquilo C_{1-12}, o R^{3} y R^{4}
juntos forman un -C(O)-;
R^{5} y R^{6} con independencia entre sí son
hidrógeno o alquilo C_{1-12}, o R^{5} y R^{6}
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar
un anillo de cinco o seis eslabones que opcionalmente lleva un
heteroátomo elegido entre O, N y S, o uno de R^{5} y R^{6} y uno
de R^{3} y R^{4} junto con los átomos, a los que están unidos,
pueden formar un anillo de cinco o seis eslabones que opcionalmente
lleva un heteroátomo elegido entre O, N y S; y
R^{7} es hidrógeno o alquilo
C_{1-12}.
2. El compuesto de reivindicación 1, en el que p
es el número 1 ó 2.
3. El compuesto de reivindicación 2, en el que
Ar es fenilo opcionalmente sustituido.
4. El compuesto de reivindicación 3, en el que m
es el número 0 ó 1.
5. El compuesto de reivindicación 4, en el que n
es 2.
6. El compuesto de reivindicación 5, en el que X
es -O-.
7. El compuesto de reivindicación 6, en el que
R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
8. El compuesto de reivindicación 7, en el que
R^{5} y R^{6} son hidrógeno.
9. El compuesto de reivindicación 7, en el que
uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es alquilo
C_{1-12}.
10. El compuesto de reivindicación 5, en el que
X es -NR^{7}-.
11. El compuesto de reivindicación 10, en el que
R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
12. El compuesto de reivindicación 11, en el que
R^{5} y R^{6} son hidrógeno.
13. El compuesto de reivindicación 11, en el que
uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno y el otro es alquilo
C_{1-12}.
14. El compuesto de reivindicación 4, en el que
n es 3.
15. El compuesto de reivindicación 14, en el que
X es -O-.
16. El compuesto de reivindicación 15, en el que
uno de R^{5} y R^{6} y uno de R^{3} y R^{4} junto con los
átomos a los que están unidos forman un anillo de seis
eslabones.
17. El compuesto de reivindicación 14, en el que
X es -NR^{7}-.
18. El compuesto de reivindicación 17, en el que
uno de R^{5} y R^{6} y uno de R^{3} y R^{4} junto con los
átomos a los que están unidos forman un anillo de seis
eslabones.
19. El compuesto de reivindicación 1, en el que
R^{2} es amino(alcoxi C_{1-12})(alquilo
C_{1-12}).
20. El compuesto de reivindicación 1, en el que
R^{2} es:
en los que R^{5}, R^{6} y
R^{7} tienen los significados definidos en la reivindicación
1.
21. El compuesto de reivindicación 1, dicho
compuesto es de la fórmula II
en la que m, Ar, R^{1} y R^{2}
tienen los significados definidos en la reivindicación
1.
22. El compuesto de reivindicación 1, dicho
compuesto es de la fórmula IIIa o IIIb:
en las
que
s es un número de 0 a 4;
cada R^{8} es con independencia halógeno,
alquilo C_{1-12}, alcoxi
C_{1-12}, haloalquilo C_{1-12},
heteroalquilo C_{1-12}, ciano,
-S(O)_{r}-R^{a}, -C(=O)-NR^{b}R^{c}, -SO_{2}-NR^{b}R^{c}, -N(R^{d})-C(=O)-R^{e}, o -C(=O)-R^{e}, en los que r es un número de 0 a 2, R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} son independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1-12} y R^{e} es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, alcoxi C_{1-12} o hidroxi; y n, R^{5} y R^{6} tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
-S(O)_{r}-R^{a}, -C(=O)-NR^{b}R^{c}, -SO_{2}-NR^{b}R^{c}, -N(R^{d})-C(=O)-R^{e}, o -C(=O)-R^{e}, en los que r es un número de 0 a 2, R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} son independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1-12} y R^{e} es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, alcoxi C_{1-12} o hidroxi; y n, R^{5} y R^{6} tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
23. El compuesto de reivindicación 22, en el que
s es un número de 0 a 2, y cada R^{8} es con independencia
halógeno, alquilo C_{1-12}, alcoxi
C_{1-12}, o haloalquilo
C_{1-12}.
24. El compuesto de reivindicación 23, en el que
n es 2.
25. El compuesto de reivindicación 24, dicho
compuesto es de la fórmula IIIa.
26. El compuesto de reivindicación 24, en el que
R^{5} es hidrógeno y R^{6} es metilo.
27. El compuesto de reivindicación 1, dicho
compuesto se elige entre:
N-(2-amino-etil)-2-(5-bencenosulfonil-indan-1-iloxi)-acetamida;
2-(5-bencenosulfonil-indan-1-iloxi)-etilamina;
{2-[5-(2-fluor-bencenosulfonil)-indan-1-iloxi-etil}-metil-amina;
(5-bencenosulfonil-indan-1-il)-piperidin-4-il-amina;
[2-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-etil]-metil-amina;
[2-(7-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-etil]-metil-amina;
(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperidin-4-il-amina;
N-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-N'-metil-etano-1,2-diamina;
N'-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-N,N-dimetiletano-1,2-diamina;
y
N-(6-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-N,N'-dimetiletano-1,2-diamina.
28. Una composición farmacéutica que contiene un
compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 27 mezclado con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
29. Uso de un compuesto de la fórmula I según
una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 28 para la fabricación
de un medicamento útil para tratar un estado patológico del sistema
nervioso central en un sujeto, dicho estado patológico se elige
entre las psicosis, la esquizofrenia, las depresiones maníacas, los
trastornos neurológicos, los trastornos de memoria, el trastorno de
déficit de atención, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis
lateral amiotrófica, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos de
ingestión de comida y la enfermedad de Huntington.
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