KR101321728B1 - １１-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나아제 타입 １ 효소의 억제제로서의 아다만틸-아세트아미드 유도체 - Google Patents

１１-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나아제 타입 １ 효소의 억제제로서의 아다만틸-아세트아미드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나아제 타입 I 효소의 억제제인 화합물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 인슐린 비의존성 타입 2 당뇨병, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애, 대사 증후군 및 과도한 글루코코르티코이드 작용에 의해 매개되는 질환 및 병태를 치료하기 위한, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나아제 타입 I 효소의 억제제의 용도에 관한 것이다.

Description

１１-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나아제 타입 １ 효소의 억제제로서의 아다만틸-아세트아미드 유도체 {Adamantyl-acetamide derivatives as inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme}
본 발명은 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나아제 타입 1 효소의 억제제인 화합물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 인슐린 비의존성 타입 2 당뇨병, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애, 대사 증후군 및 과도한 글루코코르티코이드 작용에 의해 매개되는 질환 및 병태를 치료하기 위한, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나아제 타입 1 효소의 억제제의 용도에 관한 것이다.
인슐린은 글루코즈 및 지질 대사를 조절하는 호르몬이다. 인슐린 작용이 손상되면(즉, 인슐린 내성), 인슐린-유도된 글루코즈 흡수, 산화 및 저장이 감소하고, 지방 조직으로부터의 지방산 방출(즉, 지방 분해)의 인슐린-의존적 억제가 감소하며, 간 글루코즈 생성 및 분비의 인슐린-매개된 억제가 감소한다. 인슐린 내성은 증가된 조기 이환율 및 사망률을 야기하는 질환에서 종종 발생한다.
당뇨병은 공복 상태 또는 글루코즈 내성 시험 동안 글루코스를 투여한 후의 혈장 글루코즈 수준의 증가(고혈당)를 특징으로 한다. 이 질환은 몇 가지 근원적인 요인에 의해 야기될 수 있지만, 일반적으로 두 가지 카테고리, 타입 1 및 타입 2 당뇨병으로 분류된다. 인슐린 의존성 당뇨병("IDDM")이라고도 하는 타입 1 당뇨병은 인슐린의 생성 및 분비 감소에 의해 야기된다. 인슐린 비의존성 당뇨병("NIDDM")이라고도 하는 타입 2 당뇨병에서는, 인슐린 내성이 고혈당 발생에 있어서 중요한 발병 인자이다. 전형적으로, 타입 2 당뇨병 환자에서 인슐린 수준이 증가하지만(즉, 고인슐린혈증), 이러한 보상적인 증가로는 인슐린 내성을 극복하기에 충분하지 않다. 타입 1 및 타입 2 당뇨병 둘 다에서의 지속적이거나 제어되지 않는 고혈당은 죽상경화증, 관상 심장 질환, 말초 혈관 질환, 졸중, 신장병증, 신경병증 및 망막병증을 포함한 거대혈관 및/또는 미세혈관 합병증의 발생 증가와 관련이 있다.
인슐린 내성은, 심각한 고혈당의 부재하에서도, 대사 증후군의 구성 요소가 된다. 최근, 대사 증후군의 진단 기준이 확립되었다. 환자가 대사 증후군을 나타내는 것으로 판정하기 위해서는, 다음의 다섯 가지 기준 중에 세 가지를 충족하여야 한다: 130/85mmHg 초과의 증가된 혈압, 110mg/dl 초과의 공복시 혈중 글루코즈, 허리 둘레 40"(남성) 또는 35"(여성) 초과의 복부 비만 및 150mg/dl 초과의 증가된 트리글리세라이드 또는 40mg/dl(남성) 또는 50mg/dl(여성) 미만의 감소된 HDL 콜레스테롤에 의해 정의되는 바와 같은 혈중 지질 변화. 현재, 미국에서만 5천만명의 성인이 이러한 기준을 충족하는 것으로 추정된다. 이러한 집단에서는 명백히 당뇨병을 앓고 있던 그렇지 않던 간에 앞서 열거한 타입 2 당뇨병의 거대혈관 및 미세혈관 합병증을 발병할 위험이 증가한다.
타입 2 당뇨병을 위한 이용가능한 치료법에는 제한이 있는 것으로 인지되고 있다. 식이 및 육체적 운동이 타입 2 당뇨병 환자에서 매우 유리한 효과를 가질 수는 있지만, 따르기가 힘들다. 잘 따라하는 환자에서 조차도, 글루코즈 및 지질 대사를 더욱 개선시키기 위해 다른 형태의 치료책이 요구될 수 있다.
한 가지 치료책은 인슐린 내성을 극복할 수 있도록 인슐린 수준을 증가시키는 것이다. 이것은 인슐린의 직접 주사 또는 췌장 베타 세포에서의 내인성 인슐린 분비의 자극을 통해 달성할 수 있다. 설포닐우레아(예를 들면, 톨부타미드 및 글리피지드) 또는 메글리티니드가 인슐린 분비를 자극하는 약제(즉, 인슐린 분비촉진제)의 예이며, 이에 의해 인슐린 내성 조직을 자극하기에 충분할 정도로 순환 인슐린 농도가 증가한다. 그러나, 인슐린 및 인슐린 분비촉진제는 위험할 정도로 낮은 글루코스 농도(즉, 저혈당)을 야기할 수 있다. 또한, 인슐린 분비촉진제는 종종 시간 경과에 따라 치료 효능이 상실된다.
두 가지 비구아니드, 메트포르민 및 펜포르민은 당뇨병 환자에서 인슐린 민감도 및 글루코즈 대사를 개선시킬 수 있다. 그러나, 작용 메카니즘이 명확하게 파악되지 않고 있다. 두 가지 화합물 모두 유산 산증(lactic acidosis) 및 위장관 부작용(예를 들면, 구역질 또는 설사)을 야기할 수 있다.
알파-글루코시다아제 억제제(예를 들면, 아카보스)는 식사후 소화관으로부터의 탄수화물 흡수를 지연시켜, 특히 식사후 시기에 혈중 글루코즈 수준을 낮출 수 있다. 비구아니드와 마찬가지로, 이들 화합물은 위장관 부작용을 야기할 수 있다.
글리타존(즉, 5-벤질티아졸리딘-2,4-디온)은 타입 2 당뇨병 치료에 사용되는 보다 새로운 화합물 부류이다. 이들 제제는 다발성 조직에서 인슐린 내성을 감소시켜, 혈중 글루코즈를 낮출 수 있다. 저혈당의 위험도 피할 수 있다. 글리타존은 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체(Peroxisome Proliferator Activated Receptor; "PPAR") 감마 하위유형의 활성을 개질시킨다. 최근 PPAR이 이러한 화합물의 유리한 효과를 위한 주요 작용 메카니즘에 대한 1차 치료 표적인 것으로 여겨지고 있다. 단백질의 PPAR 계열의 다른 조절인자가 타입 2 당뇨병 및/또는 이상지질혈증 치료를 위해 개발되고 있다. 시판 글리타존은 체중 증가 및 말초 부종을 포함한 부작용이 있다.
당뇨병 환자에서 혈중 글루코즈 수준을 정상화시키기 위해 추가의 치료법이 필요하다. 다른 치료책이 개발중이다. 예를 들면, 인슐린 분비를 증가시키는 글루카곤-유사 펩타이드 1("GLP-1") 동족체 및 디펩티딜 펩티다아제 IV("DPP-IV")의 억제제에 대한 연구가 수행되고 있다. 다른 예는, 간 글루코즈 생성 및 분비에 관여하는 주요 효소의 억제제(예를 들면, 프럭토즈-1,6-비스포스파타아제 억제제) 및 인슐린 시그널링에 관여하는 효소(예를 들면, 단백질 티로신 포스파타아제-1B, "PTP-1B")의 직접 조절을 포함한다.
당뇨병을 치료하거나 예방하는 또 다른 방법은 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나아제 타입 1(11β-HSD1)의 억제제를 사용하는 것을 포함한다. 이러한 방법이 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌[참조; J. R. Seckl et al., Endocrinology, 142: 1371-1376, 2001]에 논의되어 있다. 글루코코르티코이드는 글루코즈 및 지질 대사의 강력한 조절제인 스테로이드 호르몬이다. 과도한 글루코코르티코이드 작용은 인슐린 내성, 타입 2 당뇨병, 이상지질혈증, 복부 비만 증가 및 고혈압을 야기할 수 있다. 글루코코르티코이드는 활성 형태(즉, 사람에서 코르티솔) 및 불활성 형태(즉, 사람에서 코르티손)의 형태로 혈중 순환한다. 11β-HSD1는 간 및 지방 조직에서 고도로 발현되는데, 이는 코르티손을 코르티솔로 전환시켜 코르티솔의 국부 농도를 증가시킨다. 11β-HSD1의 억제는 글루코코르티코이드 작용의 조직 특이적 확대를 방지하거나 감소시켜, 혈압 및 글루코즈- 및 지질-대사에 유리한 효과를 제공한다.
따라서, 11β-HSD1을 억제하는 것은 인슐린 비의존성 타입 2 당뇨병, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애, 대사 증후군 및 과도한 글루코코르티코이드 작용에 의해 매개되는 기타 질환 및 병태를 앓는 환자에게 도움이 된다.
본 발명의 한 가지 양태는 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112012087710291-pat00001
위의 화학식 I에서,
A1, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬-NH-알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클설포닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, -NR7-[C(R8R9)]n-C(0)-R10, -O-[C(R11R12)]p-C(O)-R13, -OR14, -N(R15R16), -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), -C(R20R21)-0R22 및 -C(R23R24)-N(R25R26)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
n은 0 또는 1이고,
p는 0 또는 1이고,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시알킬, 알킬-NH-알킬, 아릴옥시알킬, 아릴-NH-알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클-NH-알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 할로알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클-헤테로사이클 및 아릴-헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R1 및 R2는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 헤테로사이클을 형성하고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R3 및 R4는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 사이클로알킬 및 비방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하거나,
R2 및 R3은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
R5는 수소, 알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R6은 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R7은 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴옥시, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R8 및 R9는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 사이클로알킬 및 비방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고,
R10은 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬 및 -N(R27R28)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R11 및 R12는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 사이클로알킬 및 비방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고,
R13은 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬 및 -N(R29R30)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R14는 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 할로알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R15 및 R16은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 헤테로사이클을 형성하고,
R17은 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R18 및 R19는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
R20, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클설포닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클설포닐, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로사이클옥시, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R25 및 R26은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 헤테로사이클을 형성하고,
R27 및 R28은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R27 및 R28은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
R29 및 R30은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R29 및 R30은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
R6이 수소인 경우, A1, A2, A3 및 A4 중의 하나 이상은 수소가 아니다.
본 발명의 추가의 양태는 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나아제 타입 1 효소에 의해 매개되는 장애, 예를 들면, 인슐린 비의존성 타입 2 당뇨병, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애, 대사 증후군 및 과도한 글루코코르티코이드 작용에 의해 매개되는 다른 질환 및 병태를 치료하기 위한, 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 적합한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나아제 타입 I 효소의 억제제인 화합물은 인슐린 비의존성 타입 2 당뇨병, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애, 대사 증후군 및 과도한 글루코코르티코이드 작용에 의해 매개되는 질환 및 병태를 치료하는데 유용하다.
명세서에 인용되는 모든 특허, 특허 출원 및 문헌들은 전문이 본원에 참고로 인용된다.
본 발명의 한 가지 양태는 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112012087710291-pat00002
위의 화학식 I에서,
A1, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬-NH-알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클설포닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, -NR7-[C(R8R9)]n-C(0)-R10, -O-[C(R11R12)]p-C(O)-R13, -OR14, -N(R15R16), -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), -C(R20R21)-0R22 및 -C(R23R24)-N(R25R26)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
n은 0 또는 1이고,
p는 0 또는 1이고,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시알킬, 알킬-NH-알킬, 아릴옥시알킬, 아릴-NH-알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클-NH-알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 할로알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클-헤테로사이클 및 아릴-헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R1 및 R2는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 헤테로사이클을 형성하고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R3 및 R4는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 사이클로알킬 및 비방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하거나,
R2 및 R3은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
R5는 수소, 알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R6은 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R7은 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴옥시, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R8 및 R9는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 사이클로알킬 및 비방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고,
R10은 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬 및 -N(R27R28)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R11 및 R12는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 사이클로알킬 및 비방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고,
R13은 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬 및 -N(R29R30)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R14는 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 할로알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R15 및 R16은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 헤테로사이클을 형성하고,
R17은 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R18 및 R19는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
R20, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클설포닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클설포닐, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로사이클옥시, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R25 및 R26은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 헤테로사이클을 형성하고,
R27 및 R28은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R27 및 R28은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
R29 및 R30은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R29 및 R30은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
R6이 수소인 경우, A1, A2, A3 및 A4 중의 하나 이상은 수소가 아니다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 치료학적으로 적합한 대사산물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II의 화합물 또는 치료학적으로 적합한 이의 염 또는 프로드럭에 관한 것이다.
[화학식 II]
Figure 112012087710291-pat00003
위의 화학식 II에서,
A1은 알킬, 알킬-NH-알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클설포닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, -NR7-[C(R8R9)]n-C(0)-R10, -O-[C(R11R12)]p-C(O)-R13, -OR14, -N(R15R16), -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), -C(R20R21)-0R22 및 -C(R23R24)-N(R25R26)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시알킬, 알킬-NH-알킬, 아릴옥시알킬, 아릴-NH-알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클-NH-알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 할로알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클-헤테로사이클 및 아릴-헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R1 및 R2는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 헤테로사이클을 형성하고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R3 및 R4는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 사이클로알킬 및 비방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하거나,
R2 및 R3은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
R7은 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴옥시, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R8 및 R9는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 사이클로알킬 및 비방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고,
R10은 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬 및 -N(R27R28)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R11 및 R12는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 사이클로알킬 및 비방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고,
R13은 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬 및 -N(R29R30)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R14는 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 할로알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R15 및 R16은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 헤테로사이클을 형성하고,
R17은 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R18 및 R19는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
R20, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클설포닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클설포닐, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로사이클옥시, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R25 및 R26은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 헤테로사이클을 형성하고,
R27 및 R28은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R27 및 R28은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
R29 및 R30은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R29 및 R30은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 III의 화합물 또는 치료학적으로 적합한 이의 염 또는 프로드럭에 관한 것이다.
[화학식 III]
Figure 112012087710291-pat00004

위의 화학식 III에서,
A1은 알킬, 알킬-NH-알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클설포닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, -NR7-[C(R8R9)]n-C(0)-R10, -O-[C(R11R12)]p-C(O)-R13, -OR14, -N(R15R16), -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), -C(R20R21)-0R22 및 -C(R23R24)-N(R25R26)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시알킬, 알킬-NH-알킬, 아릴옥시알킬, 아릴-NH-알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클-NH-알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 할로알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클-헤테로사이클 및 아릴-헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R7은 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴옥시, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R8 및 R9는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 사이클로알킬 및 비방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고,
R10은 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬 및 -N(R27R28)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R11 및 R12는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 사이클로알킬 및 비방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고,
R13은 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬 및 -N(R29R30)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R14는 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 할로알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R15 및 R16은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 헤테로사이클을 형성하고,
R17은 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R18 및 R19는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
R20, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클설포닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클설포닐, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로사이클옥시, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R25 및 R26은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 헤테로사이클을 형성하고,
R27 및 R28은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R27 및 R28은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
R29 및 R30은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R29 및 R30은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 IV의 화합물 또는 치료학적으로 적합한 이의 염 또는 프로드럭에 관한 것이다.
[화학식 IV]
Figure 112012087710291-pat00005
위의 화학식 IV에서,
A1은 알킬, 알킬-NH-알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클설포닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, -NR7-[C(R8R9)]n-C(0)-R10, -O-[C(R11R12)]p-C(O)-R13, -OR14, -N(R15R16), -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), -C(R20R21)-0R22 및 -C(R23R24)-N(R25R26)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
D는 비방향족 헤테로사이클이고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R3 및 R4는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 사이클로알킬 및 비방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고,
R7은 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴옥시, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R8 및 R9는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 사이클로알킬 및 비방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고,
R10은 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬 및 -N(R27R28)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R11 및 R12는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 사이클로알킬 및 비방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고,
R13은 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬 및 -N(R29R30)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R14는 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 할로알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R15 및 R16은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 헤테로사이클을 형성하고,
R17은 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R18 및 R19는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
R20, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클설포닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클설포닐, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로사이클옥시, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R25 및 R26은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 헤테로사이클을 형성하고,
R27 및 R28은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R27 및 R28은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
R29 및 R30은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R29 및 R30은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 V의 화합물 또는 치료학적으로 적합한 이의 염 또는 프로드럭에 관한 것이다.
[화학식 V]
Figure 112012087710291-pat00006
위의 화학식 V에서,
A1은 알킬, 알킬-NH-알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클설포닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, -NR7-[C(R8R9)]n-C(0)-R10, -O-[C(R11R12)]p-C(O)-R13, -OR14, -N(R15R16), -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), -C(R20R21)-0R22 및 -C(R23R24)-N(R25R26)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
G는 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R3 및 R4는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 사이클로알킬 및 비방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고,
R7은 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴옥시, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R8 및 R9는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 사이클로알킬 및 비방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고,
R10은 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬 및 -N(R27R28)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R11 및 R12는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
R13은 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬 및 -N(R29R30)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R14는 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 할로알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R15 및 R16은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 헤테로사이클을 형성하고,
R17은 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R18 및 R19는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
R20, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클설포닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클설포닐, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로사이클옥시, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R25 및 R26은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 헤테로사이클을 형성하고,
R27 및 R28은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R27 및 R28은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
R29 및 R30은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R29 및 R30은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 VI의 화합물 또는 치료학적으로 적합한 이의 염 또는 프로드럭에 관한 것이다.
[화학식 VI]
Figure 112012087710291-pat00007
위의 화학식 VI에서,
A1은 알킬, 알킬-NH-알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클설포닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, -NR7-[C(R8R9)]n-C(0)-R10, -O-[C(R11R12)]p-C(O)-R13, -OR14, -N(R15R16), -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), -C(R20R21)-0R22 및 -C(R23R24)-N(R25R26)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R3 및 R4는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 사이클로알킬 및 비방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고,
R7은 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴옥시, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R8 및 R9는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 사이클로알킬 및 비방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고,
R10은 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬 및 -N(R27R28)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R11 및 R12는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
R13은 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬 및 -N(R29R30)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R14는 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 할로알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R15 및 R16은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 헤테로사이클을 형성하고,
R17은 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R18 및 R19는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
R20, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클설포닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클설포닐, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로사이클옥시, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R25 및 R26은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 헤테로사이클을 형성하고,
R27 및 R28은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R27 및 R28은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
R29 및 R30은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R29 및 R30은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
R31은 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알콕시, 할로겐, 할로알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클옥시알킬 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 VII의 화합물 또는 치료학적으로 적합한 이의 염 또는 프로드럭에 관한 것이다.
[화학식 VII]
Figure 112012087710291-pat00008
위의 화학식 VII에서,
A1은 알킬, 알킬-NH-알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클설포닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, -NR7-[C(R8R9)]n-C(0)-R10, -O-[C(R11R12)]p-C(O)-R13, -OR14, -N(R15R16), -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), -C(R20R21)-0R22 및 -C(R23R24)-N(R25R26)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R3 및 R4는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 사이클로알킬 및 비방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고,
R7은 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴옥시, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R8 및 R9는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 사이클로알킬 및 비방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고,
R10은 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬 및 -N(R27R28)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R11 및 R12는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
R13은 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬 및 -N(R29R30)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R14는 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 할로알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R15 및 R16은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 헤테로사이클을 형성하고,
R17은 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R18 및 R19는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
R20, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클설포닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클설포닐, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로사이클옥시, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R25 및 R26은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 헤테로사이클을 형성하고,
R27 및 R28은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R27 및 R28은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
R29 및 R30은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R29 및 R30은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
R31은 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알콕시, 할로겐, 할로알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클옥시알킬 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 VIII의 화합물 또는 치료학적으로 적합한 이의 염 또는 프로드럭에 관한 것이다.
[화학식 VIII]
Figure 112012087710291-pat00009
위의 화학식 VIII에서,
A1은 -OH, -C02H, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬 및 -C(O)-N(R18R19)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
E는 사이클로알킬 및 비방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시알킬, 알킬-NH-알킬, 아릴옥시알킬, 아릴-NH-알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클-NH-알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 할로알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클-헤테로사이클 및 아릴-헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R18 및 R19는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 IX의 화합물 또는 치료학적으로 적합한 이의 염 또는 프로드럭에 관한 것이다.
[화학식 IX]
Figure 112012087710291-pat00010
위의 화학식 IX에서,
A1은 -OH, -C02H, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬 및 -C(O)-N(R18R19)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
D는 비방향족 헤테로사이클이고,
E는 사이클로알킬 및 비방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R18 및 R19는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성한다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX의 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하여, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나아제 타입 1 효소를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX의 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하여, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나아제 타입 1 효소를 억제함으로써 포유동물에서 장애를 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX의 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하여, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나아제 타입 1 효소를 억제함으로써 포유동물에서 인슐린 비의존성 타입 2 당뇨병, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애, 대사 증후군 또는 과도한 글루코코르티코이드 작용에 의해 매개되는 질환 및 병태를 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX의 화합물을 약제학적으로 적합한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기한 바와 같이, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I 내지 IX의 화합물 및 이의 염 및 프로드럭을 포유동물에게 투여함을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 I 내지 IX의 화합물을 사람에게, 보다 바람직하게는 상기한 각각의 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 사람에게 투여함을 포함한다.
용어의 정의
본원에서 사용되는 "알콕시"라는 용어는 산소원자를 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 알콕시의 대표적인 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, 3급 부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시가 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 "알콕시알킬"이라는 용어는 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에서 정의한 바와 같은 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시알킬의 대표적인 예로는 3급 부톡시메틸, 2-에톡시에틸, 2-메톡시에틸 및 메톡시메틸이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 "알콕시카보닐"이라는 용어는 본원에서 정의한 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에서 정의한 바와 같은 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시카보닐의 대표적인 예로는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 3급 부톡시카보닐이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 "알킬"이라는 용어는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 알킬의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 "알킬카보닐"이라는 용어는 본원에서 정의한 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 알킬카보닐의 대표적인 예로는 아세틸, 1-옥소프로필, 2,2-디메틸-1-옥소프로필, 1-옥소부틸 및 1-옥소펜틸이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 "알킬설포닐"이라는 용어는 본원에서 정의한 바와 같은 설포닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 알킬설포닐의 대표적인 예로는 메틸설포닐 및 에틸설포닐이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 "알킬-NH"라는 용어는 질소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 "알킬-NH-알킬"이라는 용어는 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에서 정의한 바와 같은 알킬-NH 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 "아릴"이라는 용어는 모노사이클릭 환 시스템 또는 폴리사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서 융합된 환 중의 하나 이상은 방향족이다. 아릴의 대표적인 예로는 안트라세닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페닐 및 테트라하이드로나프틸이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 아릴 그룹은 알케닐, 알케닐티오, 알케닐옥시, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알콕시알콕시, 알콕시알콕시알킬, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알콕시, 알콕시카보닐알킬, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알콕시, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐알킬티오, 알킬카보닐옥시, 알킬카보닐티오, 알킬설피닐, 알킬설피닐알킬, 알킬 설포닐, 알킬설포닐알킬, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알킬티오알콕시, 알키닐, 알키닐옥시, 알키닐티오, 아릴, 아릴카보닐, 아릴옥시, 아릴설포닐, 카복시, 카복시알콕시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알콕시, 시아노알킬, 시아노알킬티오, 1,3-디옥솔라닐, 디옥사닐, 디티아닐, 에틸렌디옥시, 포밀, 포밀알콕시, 포밀알킬, 할로알케닐, 할로알케닐옥시, 할로알콕시, 할로알킬, 할로알키닐, 할로알키닐옥시, 할로겐, 헤테로사이클, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클설포닐, 하이드록시, 하이드록시알콕시, 하이드록시알킬, 머캅토, 머캅토알콕시, 머캅토알킬, 메틸렌디옥시, 니트로, RfRgN-, RfRgN알킬, RfRgN카보닐 및 RfRgN설포닐로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체(여기서, Rf 및 Rg는 수소, 알킬, 알콕시알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 알콕시카보닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬카보닐 및 사이클로알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 구성원이고, 치환체 아릴, 아릴카보닐의 아릴, 아릴옥시의 아릴, 아릴설포닐의 아릴, 치환체 헤테로사이클, 헤테로사이클카보닐의 헤테로사이클, 헤테로사이클옥시의 헤테로사이클, 헤테로사이클설포닐의 헤테로사이클은 알케닐, 알케닐티오, 알케닐옥시, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알콕시알콕시, 알콕시알콕시알킬, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알콕시, 알콕시카보닐알킬, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알콕시, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐알킬티오, 알킬카보닐옥시, 알킬카보닐티오, 알킬설피닐, 알킬설피닐알킬, 알킬 설포닐, 알킬설포닐알킬, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알킬티오알콕시, 알키닐, 알키닐옥시, 알키닐티오, 카복시, 카복시알콕시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알콕시, 시아노알킬, 시아노알킬티오, 에틸렌디옥시, 포밀, 포밀알콕시, 포밀알킬, 할로알케닐, 할로알케닐옥시, 할로알콕시, 할로알킬, 할로알키닐, 할로알키닐옥시, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알콕시, 하이드록시알킬, 머캅토, 머캅토알콕시, 머캅토알킬, 메틸렌디옥시, 옥소, 니트로, RfRgN-, RfRgN알킬, RfRgN카보닐 및 RfRgN설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다)로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 "아릴알킬"이라는 용어는 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에서 정의한 바와 같은 아릴 그룹을 의미한다. 아릴알킬의 대표적인 예로는 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필 및 2-나프트-2-일에틸이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 "아릴-헤테로사이클"이라는 용어는 본원에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에서 정의한 바와 같은 아릴 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 "아릴-NH"라는 용어는 질소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에서 정의한 바와 같은 아릴 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 "아릴-NH-알킬"이라는 용어는 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에서 정의한 바와 같은 아릴-NH- 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 "아릴옥시"라는 용어는 본원에서 정의한 바와 같은 산소 잔기를 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에서 정의한 바와 같은 아릴 그룹을 의미한다. 아릴옥시의 대표적인 예로는 페녹시, 나프틸옥시, 3-브로모페녹시, 4-클로로페녹시, 4-메틸페녹시 및 3,5-디메톡시페녹시가 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 "아릴옥시알킬"이라는 용어는 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에서 정의한 바와 같은 아릴옥시 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 "아릴설포닐"이라는 용어는 본원에서 정의한 바와 같은 설포닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에서 정의한 바와 같은 아릴 그룹을 의미한다. 아릴설포닐의 대표적인 예로는 페닐설포닐, 4-브로모페닐설포닐 및 나프틸설포닐이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 "카보닐"이라는 용어는 -C(O)- 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 "카복시"라는 용어는 -C(O)-OH 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 "카복시알킬"이라는 용어는 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에서 정의한 바와 같은 카복시 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 "카복시사이클로알킬"이라는 용어는 본원에서 정의한 바와 같은 사이클로알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에서 정의한 바와 같은 카복시 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 "사이클로알킬"이라는 용어는 탄소수 3 내지 8의 포화 사이클릭 탄화수소 그룹을 의미한다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 포함된다.
본 발명의 사이클로알킬 그룹은 알케닐, 알케닐티오, 알케닐옥시, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알콕시알콕시, 알콕시알콕시알킬, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알콕시, 알콕시카보닐알킬, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알콕시, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐알킬티오, 알킬카보닐옥시, 알킬카보닐티오, 알킬설피닐, 알킬설피닐알킬, 알킬 설포닐, 알킬설포닐알킬, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알킬티오알콕시, 알키닐, 알키닐옥시, 알키닐티오, 카복시, 카복시알콕시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알콕시, 시아노알킬, 시아노알킬티오, 포밀, 포밀알콕시, 포밀알킬, 할로알케닐, 할로알케닐옥시, 할로알콕시, 할로알킬, 할로알키닐, 할로알키닐옥시, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알콕시, 하이드록시알킬, 머캅토, 머캅토알콕시, 머캅토알킬, 니트로, RfRgN-, RfRgN알킬, RfRgN카보닐 및 RfRgN설포닐(여기서, Rf 및 Rg는 수소, 알킬, 알콕시알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 알콕시카보닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬카보닐 및 사이클로알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 구성원이다)로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 "사이클로알킬설포닐"이라는 용어는 본원에서 정의한 바와 같은 설포닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에서 정의한 바와 같은 사이클로알킬 그룹을 의미한다. 사이클로알킬설포닐의 대표적인 예로는 사이클로헥실설포닐 및 사이클로부틸설포닐이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 "할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는 -Cl, -Br, -I 또는 -F를 의미한다.
본원에서 사용되는 "할로알킬"이라는 용어는 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 할로겐을 의미한다. 할로알킬의 대표적인 예로는 클로로메틸, 2-플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 및 2-클로로-3-플루오로펜틸이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"이라는 용어는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 시스템을 나타낸다. 모노사이클릭 환 시스템은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자를 함유하는 임의의 3원 또는 4원 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 구성원인 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유하는 5원, 6원, 7원 또는 8원 환에 의해 예시된다. 5원 환은 0 내지 2개의 이중결합을 갖고, 6원, 7원 및 8원 환은 0 내지 3개의 이중결합을 갖는다. 모노사이클릭 환 시스템의 대표적인 예로는 아제티디닐, 아제피닐, 아지리디닐, 디아제피닐, 1,3-디옥솔라닐, 디옥사닐, 디티아닐, 푸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이소옥사졸릴, 이소옥사졸리닐, 이소옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라지닐, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸릴, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티에닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐(티오모르폴린 설폰), 티오피라닐, 트리아지닐, 트리아졸릴 및 트리티아닐이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 바이사이클릭 환 시스템은 본원에 정의한 바와 같은 아릴 그룹, 본원에 정의한 바와 같은 사이클로알킬 그룹 또는 또다른 헤테로사이클릭 모노사이클릭 환 시스템에 융합된 상기 모노사이클릭 환 시스템에 의해 예시된다. 바이사이클릭 환 시스템은 또한 브릿징될 수 있으며, 본원에 정의한 바와 같은 사이클로알킬 그룹 또는 또다른 비방향족 헤테로사이클릭 모노사이클릭 환 시스템에 연결된 상기 모노사이클릭 환 시스템에 의해 예시된다. 바이사이클릭 환 시스템의 대표적인 예로는, 예를 들면, 벤즈이미다졸릴, 벤조아제핀, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조디옥시닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 신놀리닐, 1,5-디아조카닐, 3,9-디아자-바이사이클로[4.2.1]논-9-일, 3,7-디아자바이사이클로[3.3.1]노난, 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 나프티리디닐, 이소벤조푸라닐, 이소벤조티에닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 피라노피리딜, 퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀, 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀, 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐 및 티오피라노피리딜이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 헤테로사이클은 알케닐, 알케닐티오, 알케닐옥시, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알콕시알콕시, 알콕시알콕시알킬, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알콕시, 알콕시카보닐알킬, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알콕시, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐알킬티오, 알킬카보닐옥시, 알킬카보닐티오, 알킬설피닐, 알킬설피닐알킬, 알킬 설포닐, 알킬설포닐알킬, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알킬티오알콕시, 알키닐, 알키닐옥시, 알키닐티오, 아릴, 아릴카보닐, 아릴옥시, 아릴설포닐, 카복시, 카복시알콕시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알콕시, 시아노알킬, 시아노알킬티오, 1,3-디옥솔라닐, 디옥사닐, 디티아닐, 에틸렌디옥시, 포밀, 포밀알콕시, 포밀알킬, 할로알케닐, 할로알케닐옥시, 할로알콕시, 할로알킬, 할로알키닐, 할로알키닐옥시, 할로겐, 헤테로사이클, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클설포닐, 하이드록시, 하이드록시알콕시, 하이드록시알킬, 머캅토, 머캅토알콕시, 머캅토알킬, 메틸렌디옥시, 옥소, 니트로, RfRgN-, RfRgN알킬, RfRgN카보닐 및 RfRgN설포닐로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체(여기서, Rf 및 Rg는 수소, 알킬, 알콕시알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 알콕시카보닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬카보닐 및 사이클로알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 구성원이고, 치환체 아릴, 아릴카보닐의 아릴, 아릴옥시의 아릴, 아릴설포닐의 아릴, 치환체 헤테로사이클, 헤테로사이클카보닐의 헤테로사이클, 헤테로사이클옥시의 헤테로사이클, 헤테로사이클설포닐의 헤테로사이클은 알케닐, 알케닐티오, 알케닐옥시, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알콕시알콕시, 알콕시알콕시알킬, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알콕시, 알콕시카보닐알킬, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알콕시, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐알킬티오, 알킬카보닐옥시, 알킬카보닐티오, 알킬설피닐, 알킬설피닐알킬, 알킬 설포닐, 알킬설포닐알킬, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알킬티오알콕시, 알키닐, 알키닐옥시, 알키닐티오, 카복시, 카복시알콕시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알콕시, 시아노알킬, 시아노알킬티오, 에틸렌디옥시, 포밀, 포밀알콕시, 포밀알킬, 할로알케닐, 할로알케닐옥시, 할로알콕시, 할로알킬, 할로알키닐, 할로알키닐옥시, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알콕시, 하이드록시알킬, 머캅토, 머캅토알콕시, 머캅토알킬, 메틸렌디옥시, 옥소, 니트로, RfRgN-, RfRgN알킬, RfRgN카보닐 및 RfRgN설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다)로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클알킬"이라는 용어는 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클을 의미한다. 헤테로사이클알킬의 대표적인 예로는 피리딘-3-일메틸 및 2-피리미딘-2-일프로필이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클알콕시"라는 용어는 본원에서 정의한 바와 같은 알콕시 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클을 의미한다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클옥시"라는 용어는 본원에서 정의한 바와 같은 옥시 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클을 의미한다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클옥시알킬"이라는 용어는 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클옥시를 의미한다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클-NH-"라는 용어는 질소원자를 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클을 의미한다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클-NH-알킬"이라는 용어는 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클-NH-를 의미한다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클-헤테로사이클"이라는 용어는 본원에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클을 의미한다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클카보닐"이라는 용어는 본원에서 정의한 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클을 의미한다. 헤테로사이클카보닐의 대표적인 예로는 1-피페리디닐카보닐, 4-모르폴리닐카보닐, 피리딘-3-일카보닐 및 퀴놀린-3-일카보닐이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클설포닐"이라는 용어는 본원에서 정의한 바와 같은 설포닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클을 의미한다. 헤테로사이클설포닐의 대표적인 예로는 1-피페리디닐설포닐, 4-모르폴리닐설포닐, 피리딘-3-일설포닐 및 퀴놀린-3-일설포닐이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 "비방향족"이라는 용어는 방향족성(aromaticity)에 대한 규칙을 만족시키는 적당 수의 이중결합을 함유하지 않는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 시스템을 의미한다. "비방향족" 헤테로사이클의 대표적인 예로는 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐 및 피롤리디닐이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 대표적인 바이사이클릭 환 시스템은 본원에서 정의한 바와 같은 아릴 그룹, 본원에서 정의한 바와 같은 사이클로알킬 그룹 또는 또 다른 헤테로사이클릭 모노사이클릭 환 시스템에 융합된 상기 모노사이클릭 환 시스템에 의해 예시된다.
본원에서 사용되는 "옥소"라는 용어는 이용가능한 탄소원자를 통해 모분자에 결합되어 있는 =O 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 "옥시"라는 용어는 -O- 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 "설포닐"이라는 용어는 -S(O)2- 그룹을 의미한다.
염
본 발명의 화합물은 치료학적으로 적합한 염으로서 존재할 수 있다. "치료학적으로 적합한 염"이라는 용어는, 수용성 또는 유용성 또는 분산성이고, 과도한 독성, 자극 및 알러지 반응없이 장애를 치료하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비와 양립하며, 의도하는 용도에 효과적인 화합물의 염 또는 양성이온을 나타낸다. 당해 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 제조되거나 화합물의 아미노 그룹을 적당한 산과 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다. 예를 들면, 화합물을 적당한 용매, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만 메탄올 및 물에 용해시킬 수 있고, 염산 등의 1당량 이상의 산으로 처리할 수 있다. 생성된 염은 석출되어 여과에 의해 분리되고 감압하에 건조시킬 수 있다. 또는, 용매 및 과량의 산을 감압하에 제거하여 염을 제공할 수 있다. 대표적인 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 포르메이트, 이세티오네이트, 푸마레이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 나프틸렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 옥살레이트, 말레에이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 글루타메이트, 파라-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등을 포함한다. 화합물의 아미노 그룹은 또한 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 라우릴, 미리스틸, 스테아릴 등과 같은 알킬 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드로 4급화될 수 있다.
염기성 부가염은 금속 양이온, 예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 알루미늄의 하이드록사이드, 카보네이트 또는 바이카보네이트 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 같은 적당한 염기와 카복실 그룹과의 반응에 의해 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 제조될 수 있다. 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디사이클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질펜에틸아민, 1-에펜아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 피페라진 등으로부터 유도된 4급 아민염은 본 발명의 범위내에 있는 것으로 간주된다.
프로드럭
본 발명의 화합물은 또한 치료학적으로 적합한 프로드럭으로서 존재할 수 있다. "치료학적으로 적합한 프로드럭"이라는 용어는 과도한 독성, 자극 및 알러지 반응없이 환자의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비와 양립하며, 의도하는 용도에 효과적인, 프로드럭 또는 양성이온을 나타낸다. "프로드럭"이라는 용어는, 예를 들면, 혈중 가수분해에 의해 생체내에서 화학식 I 내지 IXc의 모 화합물로 신속하게 전환되는 화합물을 나타낸다. "프로드럭"이라는 용어는 "치료학적으로 적합한 에스테르"로서 공지된 치환체를 함유하지만 이에 제한되지 않는 화합물을 나타낸다. "치료학적으로 적합한 에스테르"라는 용어는 이용가능한 탄소원자 상의 모분자에 결합되어 있는 알콕시카보닐 그룹을 나타낸다. 보다 구체적으로, "치료학적으로 적합한 에스테르"라는 용어는 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 이용가능한 아릴, 사이클로알킬 및/또는 헤테로사이클 그룹 상의 모분자에 결합되어 있는 알콕시카보닐 그룹을 나타낸다. 치료학적으로 적합한 에스테르를 함유하는 화합물은, 프로드럭으로 간주되는 화합물의 한 가지 예이며, 이의 범위를 제한하는 것은 아니다. 프로드럭 에스테르 그룹의 예는 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸, 프탈리딜, 인다닐 및 메톡시메틸 뿐만 아니라 당해 기술분야에 공지되어 있는 이러한 다른 그룹을 포함한다. 프로드럭 에스테르 그룹의 다른 예를 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C.S. Symposium Series, 및 참조: Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 찾아볼 수 있다.
광학이성체-부분입체이성체-기하이성체
비대칭 중심이 본 발명의 화합물에 존재할 수 있다. 화합물의 각각의 입체이성체는 키랄성 출발 물질로부터의 합성에 의해 제조하거나, 라세미 화합물을 제조하고, 부분입체이성체의 혼합물로 전환시킨 다음 분리 또는 재결정화, 크로마토그래피 기법 또는 키랄성 크로마토그래피 컬럼에서의 에난티오머의 직접 분리에 의한 분리에 의해 제조한다. 특정 입체화학의 출발 물질은 시판되는 것이거나, 후술하는 방법에 의해 제조되고 당해 기술분야에 널리 공지된 기법으로 분해된 것이다.
기하이성체가 본 발명의 화합물에 존재할 수 있다. 본 발명은 탄소-탄소 이중결합, 사이클로알킬 그룹 또는 헤테로사이클로알킬 그룹 주변의 치환체의 배치로부터 야기되는 각종 기하이성체 및 이의 혼합물을 고려한다. 탄소-탄소 이중결합 주변의 치환체는 Z 또는 E 배위인 것으로 나타내고, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 주변의 치환체는 시스 또는 트랜스 배위인 것으로 나타낸다. 추가로, 본 발명은 아다만탄 환 시스템 주변의 치환체의 배치로부터 야기되는 각종 이성체 및 이의 혼합물을 고려한다. 아다만탄 환 시스템 내의 단일 환 주변의 2개의 치환체는 Z 또는 E 상대 배위인 것으로 나타낸다[문헌 참조; C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W.J. le Noble J. Org. Chem. 63: 2758-2760, 1998].
본 발명의 화합물 및 방법은 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 수단을 예시하는 하기 합성 반응식 및 실험과 관련하여 더욱 잘 이해될 것이다.
본 발명의 화합물은 각종 절차 및 합성 경로에 의해 제조할 수 있다. 대표적인 절차 및 합성 경로가 반응식 1 내지 5에 도시되어 있으며, 이에 제한되지 않는다.
반응식 및 실시예의 설명에 사용되는 약어는 다음과 같다: DCM 디클로로메탄; DMAP 디메틸아미노피리딘; DMF N,N-디메틸포름 아미드; DMSO 디메틸설폭사이드; DAST (디에틸아미노)황 트리플루오라이드; DIPEA 또는 휘니그 염기(Hunig's base) 디이소프로필에틸아민; EDCI (3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 HCl; EtOAc 에틸 아세테이트; EtOH 에탄올; HATU 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; HOBt 하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트; MeOH 메탄올; THF 테트라하이드로푸란; 토실 - 파라-톨루엔 설포닐, 메실 - 메탄 설포닐, 트리플레이트 - 트리플루오로메탄 설포닐.
[반응식 1]
Figure 112012087710291-pat00011
화학식 5의 치환된 아다만탄(여기서, A1, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4 및 R6은 화학식 I에서 정의한 바와 같다)은 반응식 1에서와 같이 제조할 수 있다. 구입하거나 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 제조한 화학식 1의 치환된 아다만타민을 아실화제, 예를 들면, 화학식 2의 클로로아세틸 클로라이드 또는 2-브로모프로피오닐 브로마이드(여기서, X는 클로로, 브로모 또는 플루오로이고, Y는 이탈 그룹, 예를 들면, Cl(또는 보호되거나 차폐된 이탈 그룹)이며, R3 및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같다) 및 염기, 예를 들면, 디이소프로필에틸아민으로 처리하여 화학식 3의 아미드를 수득할 수 있다. 또는, 화학식 2의 산(여기서, X = OH이다)을 EDCI 및 HOBt와 같은 시약을 사용하여 화학식 1의 치환된 아다만타민에 커플링시켜 (Y를 이탈 그룹 Z(여기서, Z는 클로로, 브로모, 요오도, -O-토실, -O-메실 또는 -O-트리플레이트이다)로 전환시킨 후) 화학식 3의 아미드를 수득할 수 있다. 화학식 3의 아미드를 화학식 4의 아민(여기서, R1 및 R2는 화학식 I에서 정의한 바와 같다)으로 처리하여 화학식 5의 아미노아미드를 수득할 수 있다. 몇몇 예에서, 화학식 1의 아민에서 A1, A2, A3 및/또는 A4는 아세틸 또는 메톡시메틸로 보호된 하이드록시와 같이 보호 그룹으로 추가로 치환된 그룹으로 존재할 수 있다. 합성 반응식 및 당해 그룹의 반응성으로 인해 보호된 관능 그룹을 함유하는 예가 요구될 수 있으며, 이는 추후에 제거되어 목적하는 화합물을 수득할 수 있다. 이러한 보호 그룹은 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법을 사용하여 제거하거나 문헌[참조; T. W. Greene, P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd ed. 1999, Wiley & Sons, Inc.]에 기재된 바와 같이 제거할 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112012087710291-pat00012
화학식 8의 치환된 아다만탄(여기서, A1, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4 및 R6은 화학식 I에서 정의한 바와 같다)은 반응식 2에서와 같이 제조할 수 있다. 화학식 1의 치환된 아다만타민은 구입하거나 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 1의 아민을 EDCI 및 HOBt와 같은 시약을 사용하여 화학식 6의 보호된 아미노산(여기서, X는 OH이고, R3 및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같으며, Y는 보호되거나 차폐된 아미노 그룹이다), 예를 들면, N-(3급 부톡시카보닐)글리신과 커플링시켜, 탈보호한 후 화학식 7의 아미드를 수득할 수 있다. 또는, 화학식 1의 아민을 화학식 2의 활성화된 보호 아미노산(여기서, Y는 보호되거나 차폐된 아미노 그룹이다) 및 염기, 예를 들면, 디이소프로필에틸아민으로 처리하여, 탈보호한 후 화학식 7의 아미드를 수득할 수 있다. 화학식 7의 아미드를 알킬화제, 예를 들면, 1,5-디브로모펜탄 및 탄산칼륨 등의 염기로 처리하여 화학식 8의 아미드를 수득할 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 다른 방법들 중에서, 화학식 7의 아민을 벤즈알데히드와 같은 알데히드 및 수소화시아노붕소나트륨 등의 환원제로 처리하여 화학식 8의 아미드를 수득할 수 있다. 몇몇 예에서, 화학식 1의 아민에서 A1, A2, A3 및/또는 A4는 아세틸 또는 메톡시메틸로 보호된 하이드록시와 같이 보호 그룹으로 보호된 관능 그룹일 수 있다. 화학식 7 또는 8의 아미드에서 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 방법을 사용하여 이러한 보호 그룹을 제거할 수 있다. 또는, 클로로와 같은 그룹을 사용한 다음, 수성 하이드록사이드의 존재하에서 마이크로파로 조사하여 하이드록실로 전환시킬 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112012087710291-pat00013
화학식 10의 치환된 아다만탄(여기서, A1, A2, A3, A4 및 A5는 화학식 I에서 정의한 바와 같다)은 반응식 3에서와 같이 제조할 수 있다. 화학식 9의 치환된 아다만탄 케톤은 구입하거나 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 9의 케톤을 암모니아 또는 1급 아민(R5NH2)으로 처리한 다음 수소화붕소나트륨으로 환원시켜 화학식 10의 아민을 수득할 수 있다. 몇몇 예에서, 화학식 9의 케톤에서 A1, A2, A3 및/또는 A4는 아세틸 또는 메톡시메틸로 보호된 하이드록시와 같이 보호 그룹으로 보호된 관능 그룹일 수 있다. 이러한 보호 그룹은 화학식 10의 아민에서 또는 화학식 9의 케톤 또는 화학식 10의 아민으로부터 이후에 제조된 화합물에서 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 방법을 사용하여 제거할 수 있다. 또는, 클로로와 같은 그룹을 사용한 다음, 수성 하이드록사이드의 존재하에서 마이크로파로 조사하여 하이드록실로 전환시킬 수 있다.
[반응식 4]
Figure 112012087710291-pat00014
화학식 16의 치환된 아다만탄(여기서, A1, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I에서 정의한 바와 같다)은 반응식 4에서와 같이 제조할 수 있다. 화학식 11의 아민은 구입하거나 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 11의 아민을 디이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재하에서 화학식 12의 시약(여기서, R3 및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같고, X는 알콕시 그룹이다), 예를 들면, 2-브로모프로피온산 메틸 에스테르와 반응시켜 화학식 13의 에스테르를 수득할 수 있다. 화학식 13의 에스테르를 리튬 디이소프로필아미드 등의 염기 및 메틸 요오다이드와 같은 알킬화제를 사용하여 알킬화하여, 가수분해한 후 화학식 14의 산(여기서, X = OH이다)을 수득할 수 있다. 화학식 15의 치환된 아다만타민은 구입하거나 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 14의 산과 화학식 15의 아민을 EDCI 및 HOBt와 같은 시약과 커플링시켜 화학식 16의 아미드를 수득할 수 있다. 몇몇 예에서, 화학식 15의 아민에서 A1, A2, A3 및/또는 A4는 메틸 그룹으로 보호된 카복시와 같은 관능 그룹을 함유할 수 있다. 화학식 16의 아미드에서, 이들 보호 그룹은 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 방법을 사용하여 제거할 수 있다.
[반응식 5]
Figure 112012087710291-pat00015
화학식 18의 치환된 아다만탄(여기서, A2, A3 및 A4는 화학식 I에서 정의한 바와 같다)은 반응식 5에서와 같이 제조할 수 있다. 화학식 17의 치환된 아다만탄은 구입하거나 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 17의 폴리사이클을 올레움 및 포름산으로 처리한 다음 알콜 GOH(여기서, G는 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 산 보호 그룹이다)로 처리하여 화학식 18의 폴리사이클을 수득할 수 있다. 몇몇 예에서, 화학식 9의 G는 메틸과 같은 보호 그룹일 수 있다. 이러한 보호 그룹은 화학식 18의 폴리사이클로부터 또는 화학식 18의 화합물로부터 이후에 제조되는 화합물에서 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 방법을 사용하여 제거할 수 있다.
[반응식 6]
Figure 112012087710291-pat00016

화학식 24의 치환된 아다만탄(여기서, A1, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I에서 정의한 바와 같다)은 반응식 6에서와 같이 제조할 수 있다. 화학식 19의 치환된 아다만타민(여기서, A1, A2, A3 및 A4는 화학식 I에서 정의한 바와 같으며, 단 하나 이상은 하이드록실 그룹 또는 보호되거나 차폐된 하이드록실 그룹이다)은 구입하거나 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 19의 치환된 아다만타민을 아실화제, 예를 들면, 화학식 20의 클로로아세틸 클로라이드 또는 2-브로모프로피오닐 브로마이드(여기서, X는 클로로, 브로모 또는 플루오로이고, Y는 이탈 그룹, 예를 들면, Cl(또는 보호되거나 차폐된 이탈 그룹)이며, R3 및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같다) 및 염기, 예를 들면, 디이소프로필에틸아민으로 처리하여 화학식 21의 아미드를 수득할 수 있다. 또는, 화학식 20의 산(여기서, X = OH이다)을 EDCI 및 HOBt와 같은 시약을 사용하여 화학식 19의 치환된 아다만타민에 커플링시켜 (Y를 이탈 그룹 Z(여기서, Z는 클로로, 브로모, 요오도, -O-토실, -O-메실 또는 -O-트리플레이트이다)로 전환시킨 후) 화학식 21의 아미드를 수득할 수 있다. 하이드록시아다만탄, 또는 상응하는 하이드록시아다만탄(21)으로 전환될 수 있는 보호되거나 차폐된 하이드록실 아다만탄을 올레움 및 포름산 등의 시약으로 카보닐화하여, 상응하는 아다만틸 산 또는 에스테르(22)(여기서, A1, A2, A3 및 A4는 화학식 I에서 정의한 바와 같으며, 단 하나 이상은 카복시 그룹 또는 보호된 카복시 그룹(CO2R17)(여기서, R17은 화학식 I에서 정의한 바와 같다)이다)를 수득할 수 있다. 화학식 22의 아미드를 화학식 23의 아민(여기서, R1 및 R2는 화학식 I에서 정의한 바와 같다)으로 처리하여 화학식 24의 아미노아미드를 수득할 수 있다. 몇몇 예에서, 화학식 24의 아민에서 A1, A2, A3 및/또는 A4는 알킬 에스테르로서 보호된 카복시와 같이 보호 그룹으로 추가로 치환된 그룹으로 존재할 수 있다. 합성 반응식 및 당해 그룹의 반응성으로 인해 보호된 관능 그룹을 함유하는 예가 요구될 수 있으며, 이는 이후에 제거되어 목적하는 화합물을 제공할 수 있다. 이러한 보호 그룹은 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법을 사용하여 제거하거나 문헌[참조; T. W. Greene, P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd ed. 1999, Wiley & Sons, Inc.]에 기재된 바와 같이 제거할 수 있다.
[반응식 7]
Figure 112012087710291-pat00017
화학식 28의 치환된 아다만탄(여기서, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R18 및 R19는 화학식 I에서 정의한 바와 같다)은 반응식 7에서와 같이 제조할 수 있다. 화학식 25의 아다만틸 산은 본원에 기재한 바와 같이 제조하거나 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 25의 산을 O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)와 같은 시약을 사용하여 화학식 26의 아민(여기서, R18 및 R19는 화학식 I에서 정의한 바와 같다)과 커플링시켜 화학식 27의 아미드를 수득할 수 있다. 몇몇 예에서, 화학식 27의 아민에서 A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R18 및 R19는 에스테르로서 보호된 카복시와 같은 보호 그룹으로 보호된 관능 그룹을 함유할 수 있다. 이러한 보호 그룹을 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법을 사용하여 제거하여 화학식 28의 아미드를 수득할 수 있다.
[반응식 8]
Figure 112012087710291-pat00018
화학식 33의 치환된 아다만탄(여기서, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R25 및 R26은 화학식 I에서 정의한 바와 같다)은 반응식 8에서와 같이 제조할 수 있다. 화학식 29의 산은 본원에 기재한 바와 같이 제조하거나 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 29의 산을 보란 등의 시약을 사용하여 화학식 30의 알콜로 환원시킬 수 있다. 화학식 30의 알콜을 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트와 같은 시약을 사용하여 화학식 31의 알데히드로 산화시킬 수 있다. 화학식 31의 알데히드를 화학식 32의 아민(여기서, R25 및 R26은 화학식 I에서 정의한 바와 같다) 및 수소화시아노붕소나트륨과 같은 환원제로 환원적으로 아민화하여 화학식 33의 아민을 수득할 수 있다. 몇몇 예에서, 화학식 33의 아민에서 A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R25 및 R26은 에스테르로서 보호된 카복시와 같이 보호 그룹으로 보호된 관능 그룹이고/이거나 이를 함유할 수 있다. 이러한 보호 그룹을 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법을 사용하여 제거할 수 있다.
[반응식 9]
Figure 112012087710291-pat00019
화학식 42의 치환된 아다만탄(여기서, A1, A2, A3, A4, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I에서 정의한 바와 같고, G는 화학식 V에서 정의한 바와 같다)은 반응식 9에서와 같이 제조할 수 있다. 화학식 34의 디에탄올아민(여기서, P1은 알킬설포닐 또는 아릴설포닐 그룹이다)은 구입하거나 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 34의 디에탄올아민(여기서, P1은 알킬설포닐 또는 아릴설포닐 그룹이다)은 디에탄올아민을 메틸렌 클로라이드 등의 용매 중의 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에 2-니트로벤젠설포닐클로라이드 등의 설포닐 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 34의 디올을 트리플산 무수물과 같은 시약을 사용하여 화학식 35의 설폰아미드(여기서, L1 및 L2는 Cl, Br, I, OMs 또는 OTf이다)로 전환시킬 수 있다. 화학식 35의 설폰아미드를 화학식 36의 아미노에스테르(여기서, R3 및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같고, P2는 알킬 그룹이다) 및 탄산나트륨 등의 염기로 처리하여 화학식 37의 피페라진을 수득할 수 있다. 화학식 37의 피페라진 설폰아미드를 탈보호하여 화학식 38의 피페라진을 수득할 수 있다. 화학식 38의 아민을 2-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘 등의 시약을 사용하여 아릴화 또는 헤테로아릴화하여 화학식 39의 피페라진을 수득할 수 있다. 화학식 39의 에스테르를 화학식 40의 산으로 전환시킬 수 있다. 화학식 40의 산을 화학식 41의 아다만틸 아민(여기서, A1, A2, A3, A4 및 R6은 화학식 I에서 정의한 바와 같다)에 커플링시켜 화학식 42의 아미드를 수득할 수 있다. 몇몇 예에서, 화학식 42의 아민에서 A1, A2, A3, A4, R3, R4, R5 및/또는 R6은 에스테르로서 보호된 카복시와 같이 보호 그룹으로 보호된 관능 그룹을 함유할 수 있다. 이러한 보호 그룹을 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 방법을 사용하여 제거하여 화학식 43의 아미드를 수득할 수 있다.
[반응식 10]
Figure 112012087710291-pat00020
화학식 48의 치환된 아다만탄(여기서, A1, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I에서 정의한 바와 같다)은 반응식 10에서와 같이 제조할 수 있다. 화학식 44의 치환된 아다만타민(여기서, A1, A2, A3, A4 및 R6은 화학식 I에서 정의한 바와 같다)은 구입하거나 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 44의 아민을 메틸 포르메이트와 같은 시약으로 처리한 다음 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에 옥시염화인으로 처리하여 화학식 45의 이소니트릴로 전환시킬 수 있다. 화학식 45의 이소니트릴을 화학식 46의 케톤 또는 알데히드, 화학식 47의 아민 및 아세트산과 같은 산으로 처리하여 화학식 48의 아미드를 수득할 수 있다. 몇몇 예에서, 화학식 48의 화합물에서 A1, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R5 및/또는 R6은 에스테르로서 보호된 카복시와 같이 보호 그룹으로 보호된 관능 그룹을 함유할 수 있다. 이러한 보호 그룹을 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 방법을 사용하여 화학식 48의 아미드에서 제거할 수 있다.
[반응식 11]
Figure 112012087710291-pat00021
화학식 52의 치환된 벤조디아제핀(여기서, R31, R32, R33 및 R34는 헤테로사이클 치환체(및 R1 및 R2가 화학식 I에서의 치환체의 하위세트인 화학식 53의 벤조디아제핀의 등가물)로서 정의된다)은 반응식 11에서와 같이 제조할 수 있다. 화학식 49의 치환된 아렌(여기서, R31, R32, R33 및 R34는 헤테로사이클 치환체로서 정의되고, X 및 Y는 독립적으로 할로겐, -OH 또는 -O알킬이다)은 구입하거나 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 49의 아렌을 보란-테트라하이드로푸란과 같은 환원제로 처리하여 화학식 50의 디올을 수득할 수 있다. 화학식 50의 디올을 티오닐 클로라이드 등의 시약을 사용하여 상응하는 디할라이드로 전환시킨 다음 디메틸설폭사이드 등의 용매 중의 시안화나트륨 등의 시약을 사용하여 시아나이드로 처리하여 상응하는 화학식 51의 상응하는 디니트릴을 수득할 수 있다. 화학식 51의 디니트릴을, 에탄올을 포함하지만 이에 제한되지 않는 용매 속에서 고압에서 수소 가스의 존재하에 라니 니켈 등의 환원 조건하에서 암모니아로 처리하여 화학식 52의 벤조디아제핀을 수득할 수 있다. 합성 반응식 및 보호되지 않은 관능 그룹의 반응성으로 인해 보호된 관능 그룹을 함유하는 예가 요구될 수 있다. 보호 그룹을 이후에 제거하여 목적하는 화합물을 수득할 수 있다. 이러한 보호 그룹은 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 방법을 사용하거나 문헌[참조; T. W. Greene, P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd ed. 1999, Wiley & Sons, Inc.]에 기재된 바와 같이 첨가 또는 제거할 수 있다. 화학식 52의 벤조디아제핀을 본원에 기재된 방법 및 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 방법에 의해 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
[반응식 12]
Figure 112012087710291-pat00022
화학식 56 및 57의 치환된 아다만탄(여기서, A1, A2, A3, A4, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I에서 정의한 바와 같고, G는 화학식 V에서 정의한 바와 같으며, Y는 알킬카보닐, 알킬설포닐, 알콕시카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 아릴옥시카보닐, 아릴아미노카보닐, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴설포닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 헤테로아릴아미노카보닐, 아릴알킬카보닐, 아릴알킬설포닐, 아릴알콕시카보닐, 아릴알킬아미노카보닐, 헤테로아릴알킬카보닐, 헤테로아릴알킬설포닐, 헤테로아릴알콕시카보닐 또는 헤테로아릴알킬아미노카보닐 그룹이다)은 반응식 12에서와 같이 제조할 수 있다. 화학식 54의 아다만틸 피페라진(여기서, X는 아민 보호 그룹이고, A1, A2, A3, A4, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I에서 정의한 바와 같다)은 본원에 기재된 바와 같이 제조하거나 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 54의 보호된 피페라진을 X가 벤질옥시카보닐 그룹인 경우 수소의 존재하에 탄소상 팔라듐 등의 시약을 사용하여 탈보호하여 화학식 55의 아민을 수득할 수 있다. 화학식 55의 아민을 산 클로라이드, 설포닐클로라이드, 클로로포르메이트, 이소시아네이트 및 기타 화합물로 처리하여 화학식 56의 피페라진을 수득할 수 있다. 화학식 55의 아민을 또한 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 및 기타 화합물로 처리하여 화학식 57의 화합물을 수득할 수 있다. 몇몇 예에서, 화학식 56 및 57의 화합물을 함유하는 피페라진의 A1, A2, A3, A4, R3, R4, R5, R6, G 및 Y는 에스테르로서 보호된 카복시와 같이 보호 그룹으로 치환된 관능 그룹을 함유하거나 함유하지 않을 수 있다. 이러한 보호 그룹을 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 방법을 사용하여 제거하여 화학식 56 및 57의 피페라진을 수득할 수 있다.
[반응식 13]
Figure 112012087710291-pat00023
화학식 60, 61 및 62의 치환된 아다만탄(여기서, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I에서 정의한 바와 같다)은 반응식 13에서와 같이 제조할 수 있다. 화학식 58의 아미드(여기서, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I에서 정의한 바와 같다)는 본원에 기재된 바와 같이 제조하거나 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 58의 아미드를 트리플루오로아세트산 무수물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 시약을 사용하여 탈수시켜 화학식 59의 니트릴을 수득할 수 있다. 화학식 59의 니트릴을 에탄올과 같은 용매 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 탄산칼륨과 같은 시약으로 처리한 다음 피리딘과 같은 용매 중의 아세틸 클로라이드로 처리하여 화학식 60의 헤테로사이클을 수득할 수 있다. 화학식 59의 니트릴을 또한 물과 같은 용매 속에서 나트륨 아지드와 같은 시약 및 아연 브로마이드와 같은 루이스산으로 처리하여 화학식 61의 테트라졸을 수득할 수 있다. 화학식 59의 니트릴을 또한 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드와 같은 시약으로 처리한 다음 아세트산 중의 하이드라진과 함께 가열하여 화학식 62의 트리아졸을 수득할 수 있다. 몇몇 예에서, 화학식 60, 61 및 62의 화합물을 함유하는 아다만탄의 A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 에스테르로서 보호된 카복시와 같이 보호 그룹으로 치환된 관능 그룹을 함유하거나 함유하지 않을 수 있다. 이러한 보호 그룹을 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 방법을 사용하여 제거할 수 있다.
[반응식 14]
Figure 112012087710291-pat00024
R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42 및 R43이 아릴 또는 헤테로아릴 치환체로서 정의되고, Y가 탄소 또는 질소인 화학식 66의 화합물의 등가물인 화학식 65의 피페라진은 반응식 14에서와 같이 제조할 수 있다. 화학식 63의 아렌 및 헤테로사이클(여기서, R35, R36, R37, R38 및 R39는 아릴 또는 헤테로아릴 치환체로서 정의되고, X는 할로겐이며, Y는 탄소 또는 질소이다)은 구입하거나 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 64의 피페라진(여기서, R40, R41, R42 및 R43은 헤테로사이클 치환체로서 정의되고, P는 보호 그룹이다)은 구입하거나 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 63의 아렌 및 헤테로사이클을 순수하게 가열하거나 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 디메틸포름아미드와 같은 용매 속에서 가열하여 화학식 64의 피페라진과 커플링시켜, 보호 그룹을 제거한 후 화학식 65의 피페라진을 수득할 수 있다. 또는, 이러한 반응을 톨루엔과 같은 용매 속에서 나트륨 3급 부톡사이드와 같은 염기의 존재하에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸과 같이 팔라듐 또는 다른 금속 촉매 시스템을 사용하여 수행할 수 있다. 합성 반응식 및 기타 치환체 그룹의 반응성으로 인해 보호된 관능 그룹을 함유하는 예가 요구될 수 있으며, 이는 이후에 제거되어 목적하는 화합물을 수득할 수 있다. 이러한 보호 그룹은 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 방법을 사용하거나 문헌[참조; T. W. Greene, P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd ed. 1999, Wiley & Sons, Inc.]에 기재된 바와 같이 제거할 수 있다. 화학식 65의 피페라진을 본원에 기재된 방법 및 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
[반응식 15]
Figure 112012087710291-pat00025
화학식 70의 치환된 아다만탄(여기서, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I에서 정의한 바와 같고, R44 및 R45는 독립적으로 화학식 I에 정의된 바와 같이 R7, -[C(R8R9)]n-C(O)-R10, R15 및 R16으로서 정의된다)은 반응식 15에서와 같이 제조할 수 있다. 화학식 67의 치환된 아다만탄올(여기서, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I에서 정의한 바와 같다)은 구입하거나, 본원에 기재된 과정을 사용하여 제조하거나, 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 67의 아다만탄올을 트리플루오로아세트산과 같은 산의 존재하에서 아세토니트릴과 같은 시약을 사용하여 화학식 68의 아미드로 전환시킬 수 있다. 화학식 68의 아미드를 염산과 같은 또 다른 산으로 처리하여 화학식 69의 아민을 수득할 수 있다. 화학식 69의 아민을 염기의 존재하에 아세틸 클로라이드 또는 메탄설포닐 클로라이드로 아실화 및 설포닐화와 같은 각종 반응을 수행하여 화학식 70의 치환된 아다만탄을 수득할 수 있다. 몇몇 예에서, 화학식 70의 화합물에서 A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R5 및/또는 R6은 에스테르로서 보호된 카복시와 같은 보호 그룹으로 치환된 관능 그룹을 함유할 수 있다. 이러한 보호 그룹을 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 방법을 사용하여 제거하여 화학식 70의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 16]
Figure 112012087710291-pat00026
화학식 72의 치환된 아다만탄(여기서, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I에서 정의한 바와 같고, R46 및 R47은 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹이다)은 반응식 16에서와 같이 제조할 수 있다. 화학식 71의 치환된 아다만탄 에스테르(여기서, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I에서 정의한 바와 같다)는 구입하거나, 본원에 기재된 바와 같이 합성하거나, 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 71의 에스테르를 메틸 리튬과 같은 시약을 사용하여 화학식 72의 알콜로 전환시킬 수 있다. 몇몇 예에서, 화학식 72의 아민에서 A2, A3, A4, R3, R4, R5 및/또는 R6은 에스테르로서 보호된 카복시와 같이 보호 그룹으로 치환된 관능 그룹을 함유할 수 있다. 이러한 보호 그룹을 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 방법을 사용하여 제거하여 화학식 72의 아다만탄 알콜을 수득할 수 있다.
[반응식 17]
Figure 112012087710291-pat00027
화학식 75의 치환된 아다만탄(여기서, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I에서 정의한 바와 같다)은 반응식 17에서와 같이 제조할 수 있다. 화학식 73의 알데히드(여기서, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I에서 정의한 바와 같다)는 본원에 기재된 방법을 사용하여 제조하거나, 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 73의 알데히드를 칼륨 3급 부톡사이드와 같은 염기의 존재하에 디메톡시에탄 및 에탄올과 같은 용매 속에서 p-톨릴설포닐메틸 이소시아나이드와 같은 시약을 사용하여 화학식 74의 니트릴로 전환시킬 수 있다. 화학식 74의 니트릴을 아세트산과 같은 용매 속에서 브롬화수소산과 같은 산으로 처리하여 화학식 75의 산을 수득할 수 있다. 몇몇 예에서, 화학식 75의 아민에서 A2, A3, A4, R3, R4, R5 및/또는 R6은 에스테르로서 보호된 카복시와 같이 보호 그룹으로 치환된 관능 그룹을 함유할 수 있다. 이러한 보호 그룹을 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 방법을 사용하여 제거하여 화학식 75의 산을 수득할 수 있다.
[반응식 18]
Figure 112012087710291-pat00028
화학식 79의 치환된 아다만탄(여기서, A1, A2, A3, A4, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I에서 정의한 바와 같고, R48 및 R50은 헤테로사이클 치환체로서 정의되며, R51은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이다)은 반응식 18에서와 같이 제조할 수 있다. 화학식 76의 피라졸(여기서, R48 및 R50은 헤테로사이클 치환체이고, R49는 할로겐이다)은 구입하거나, 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 76의 피라졸을 아세톤과 같은 용매 속에서 수산화나트륨과 같은 염기의 존재하에 2-(트리클로로메틸)-프로판-2-올 등의 시약으로 알킬화하여 화학식 77의 산을 수득할 수 있다. 화학식 77의 산을 반응식 4에 기재된 바와 같이 아다만타민과 커플링시켜 화학식 78의 피라졸을 수득할 수 있다. 화학식 78의 피라졸을 Pd(PPh3)2Cl2를 포함하지만 이에 제한되지 않는 촉매의 존재하에 보론산 및 관련 시약, 예를 들면, 4-시아노페닐보론산과 커플링시켜 화학식 79의 피라졸을 수득할 수 있다. 몇몇 예에서, 화학식 79의 아민에서 A1, A2, A3, A4, R3, R4, R5, R6, R48, R50 및/또는 R51은 에스테르로서 보호된 카복시와 같이 보호 그룹으로 치환된 관능 그룹을 함유할 수 있다. 이러한 보호 그룹을 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 방법을 사용하여 제거하여 화학식 79의 화합물을 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 방법은 본 발명을 예시하기 위한 것이지 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것은 아닌 하기 실시예를 참조로 하여 더욱 잘 이해될 것이다. 추가로, 모든 인용 문헌은 본원에 참고로 삽입된다.
본 발명의 화합물은 ACD/ChemSketch 버젼 5.01(개발자 : Advanced Chemistry Development, Inc. , Toronto, ON, Canada)에 의해 명명하거나 ACD 명명법과 일치하게 명명하였다. 아다만탄 환 시스템 이성체는 통상의 관례에 따라 명명하였다. 아다만탄 환 시스템 내의 단일 환 주위의 2개의 치환체는 Z 또는 E 상대 배위인 것으로 나타낸다(문헌 참조; C. D. Jones, M.Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 63: 2758-2760, 1998).
실시예 1
N-[(Z)-5-하이드록시-2-아다만틸]-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}아세트아미드
실시예 1A
아세트산 2-옥소-아다만탄-5-일 에스테르
디클로로메탄(DCM)(50mL) 중의 5-하이드록시-2-아다만타논(2.6g, 15.66mmol)의 용액을 디메틸아미노피리딘(DMAP)(2.1g, 17mmol) 및 아세트산 무수물(2.3mL, 23mmol)로 처리하여 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조(MgS04)시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1B
(E)- 및 (Z)-아세트산 2-아미노-아다만탄-5-일 에스테르
메탄올계 암모니아(7N, 50mL) 중의 실시예 1A로부터의 아세트산 2-옥소-아다만탄-5-일 에스테르(3.124g, 15mmol) 및 4Å 분자체(1g)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 소량씩을 수소화붕소나트륨(2.27g, 60mmol)으로 처리하며, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM(50mL)에 용해시키고, 1N HCl로 pH 3으로 산성화시키며, 층을 분리하였다. 수성 층을 2N NaOH로 pH 12로 염기성화시키고, 4:1 테트라하이드로푸란:디클로로메탄(THF:DCM)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(MgS04)시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1C
(E)- 및 (Z)-아세트산 2-(2-클로로아세틸아미노)-아다만탄-5-일 에스테르
DCM(30mL) 및 디이소프로필에틸아민(DIPEA)(1.74mL, 10mmol) 중의 실시예 1B로부터의 (E)- 및 (Z)-아세트산 2-아미노-아다만탄-5-일 에스테르(1.82g, 8.69mmol)의 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 클로로아세틸 클로라이드(0.76mL, 9.57mmol)로 처리하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨, 물로 세척하고, 건조(MgS04)시키며, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜, 표제 화합물을 짙은 베이지색 고체로서 수득하였다.
실시예 1D
N-[(Z)-5-하이드록시-2-아다만틸]-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}아세트아미드
MeOH(30mL) 및 DIPEA(1.53mL, 8.8mmol) 중의 실시예 1C로부터의 (E)- 및 (Z)-아세트산 2-(2-클로로아세틸아미노)-아다만탄-5-일 에스테르(2.1g, 7.3mmol)의 용액을 1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진(2.04g, 8.8mmol)으로 처리하고, 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 탄산칼륨(K2C03)의 수용액(15mL)을 반응에 가하여 70℃에서 밤새 교반하였다. MeOH를 감압하에 제거하고, 잔류물을 DCM으로 분배하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물로 2회 세척하며, 건조(MgS04)시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 회백색 고체를 수득하며, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 30-90% 아세톤)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 2.7, 9.1 Hz, 1H,), 7.6 (s, 1H), 6.65 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.09 (s, 2H), 2.67 (s, 4H), 2.19-2.15 (m, 3H), 1.79-1.38 (m, 10H); MS(APCI+) m/z 439(M+H)+.
실시예 2
N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}아세트아미드
실시예 1D로부터의 농축 여액을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 30-90% 아세톤)에 의해 정제하여, 표제 화합물 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 2.1, 9.1 Hz, 1H), 7.6 (s, 1H), 6.67 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.1 (s, 2H), 2.68 (s, 4H), 2.12-2.17 (m, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.79-1.75 (m, 4H), 1.67 (m, 2H), 1.57 (s, 1H), 1.36 (s, 1H) ; MS(APCI+) m/z 43 9(M+H)+.
실시예 3
N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로판아미드
실시예 3A
(E)- 및 (Z)-아세트산 2-(2-브로모-프로피오닐아미노)-아다만탄-5-일 에스테르
DCM(10mL) 및 DIPEA(0.54mL, 3.09mmol) 중의 실시예 1B로부터의 (E)- 및 (Z)-아세트산 2-아미노-아다만탄-5-일 에스테르(0.54g, 2.58mmol)의 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 2-브로모프로피오닐 클로라이드 (0.26mL, 2.6mmol)로 처리하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, DCM을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨, 물로 세척하고, 건조(MgS04)시키며, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜, 표제 화합물을 짙은 베이지색 고체로서 수득하였다.
실시예 3B
N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로판아미드
MeOH(10mL) 및 DIPEA(0.416mL, 2.39mmol) 중의 실시예 3A로부터의 (E)- 및 (Z)-아세트산 2-(2-브로모-프로피오닐아미노)-아다만탄-5-일 에스테르(0.746g, 2.17mmol)의 용액을 1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진(0.552g, 2.39mmol)으로 처리하고 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 포화 수성 K2C03(5mL)를 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, DCM을 첨가하여 잔류물을 분배하였다. 수성 층을 추가의 DCM(3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 2회 세척하고, 건조(MgS04)시키며, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 회백색 고체를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 30-90% 아세톤)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.69 (m, 4H), 3.15 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.63 (m, 4H), 2.15 (m, 3H), 1.9 (m, 2H), 1.77 (m, 4H), 1.66 (m, 2H), 1.52 (s, 1H), 1.36 (s, 1H), 1.28 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ; MS (APCI+) m/z 453 (M+H)+.
실시예 4
2-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]프로판아미드
실시예 4A
(E)- 및 (Z)-5-클로로-2-아다만타민
메탄올계 암모니아(7N, 50mL) 중의 5-클로로-2-아다만타논(4.8g, 26mmol) 및 4Å 분자체(2g)의 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 빙욕에서 냉각시키며, 수소화붕소나트륨(3.93g, 104mmol)을 소량씩 가하면서 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM(50mL)에 용해시키고, 1N HCl로 pH 3으로 산성화시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 2N NaOH로 pH 12로 염기성화시키며, 4:1 THF:DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(MgS04)시키고, 여과하며, 감압하에 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 4B
2-브로모-N-[(E)- 및 (Z)-5-클로로-아다만탄-2-일]프로피온아미드
DCM(30mL) 및 DIPEA(2.08mL, 11.96mmol) 중의 실시예 4A로부터의 (E)- 및 (Z)-5-클로로-2-아다만타민 (1g, 5.38mmol)의 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 2-브로모프로피오닐 클로라이드(0.65mL, 6.46mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 수성 포화 중탄산나트륨(2x), 물(2x)로 세척하고, 건조(MgS04)시키며, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜, 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 4C
2-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]프로판아미드
MeOH(1mL) 및 DIPEA(0.1mL) 중의 실시예 4B로부터의 2-브로모-N-[(E)- 및 (Z)-5-클로로-아다만탄-2-일]-프로피온아미드(55mg, 0.17mmol)의 용액을 시스-2,6-디메틸모르폴린(23mg, 0.2mmol)으로 처리하고, 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디옥산(0.1mL) 및 5N 수산화칼륨(0.4mL)에 용해시키고, 190℃에서 1시간 동안 마이크로파로 조사하였다. 혼합물을 셀리트 카트리지를 통해 여과하고, 1:1 DMSO:MeOH(1.5mL)로 세척하였다. 표제 화합물을 YMC ODS Guardpak 컬럼 상에서 역상 HPLC(물 중의 0.1% TFA 중의 20-100% 아세토니트릴)에 의해 투명한 오일로서 분리하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 4.0 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.03 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.62 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.11 (m, 3H), 1.97-1.8 (m, 3H), 1.77-1.65 (m, 4H), 1.65-1.52 (m, 4H), 1.23 (d; J = 7.1 Hz, 3H), 1.17 (dd, J = 5.8, 6.1 Hz, 6H); MS(APCI+) m/z 337 (M+H)+.
실시예 5
N-[(Z)-5-하이드록시-2-아다만틸]-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)프로판아미드
시스-2,6-디메틸모르폴린을 4-하이드록시피페리딘으로 대체하여 실시예 4C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 3.9 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.74 (s, 1 H), 3.12 (m, 1 H), 2.77 (m, 2H), 2.43 (m, 1 H), 2.25 (m, 2H), 2.15-1.93 (m, 10H), 1.75-1.6 (m,8H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS(APCI+) m/z 323(M+H)+.
실시예 6
N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)프로판아미드
시스-2,6-디메틸모르폴린을 4-하이드록시피페리딘으로 대체하여 실시예 4C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.0 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.13 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.44 (t, 12.2, 1H), 2.28 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.16-2.05 (m, 5H), 1.96-1.88 (m, 4H), 1.77-1.52 (m, 9H), 1.23 (d, J = 7.2 Hz, 3H); MS(APCI+) m/z 323 (M+H)+.
실시예 7
2-아제판-1-일-N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]프로판아미드
시스-2,6-디메틸모르폴린을 헥사메틸렌이민으로 대체하여 실시예 4C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 3.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.71-2.65 (bd, 4H), 2.16-2.10 (m, 3H), 1.89 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.77-1.65 (m, 14H), 1.52 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ; MS (APCI+) m/z 321(M+H)+.
실시예 8
(E)-4-[({4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}아세틸)아미노]-1-아다만틸 카바메이트
DCM(1mL) 중의 실시예 2로부터의 N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}아세트아미드(44 mg, 0.1mmol)의 용액을 트리클로로아세틸이소시아네이트(13㎕, 0.11mmol)로 처리하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 MeOH(1mL)에 용해시킨 다음, 포화 탄산칼륨(3mL)을 가하고 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, DCM으로 추출하며, 수성 층을 추가의 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 2회 세척하고, 건조(MgS04)시키며, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 6.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.4 (s, 2H), 4.12 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.09 (s, 2H), 2.68 (s, 4H), 2.19-2.17 (m, 9H), 1.64-1.63 (m, 4H) ; MS(APCI+) m/z 482 (M+H)+.
실시예 9
(E)-4-[(2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}아세틸)아미노]-1-아다만틸 아세테이트
DCM(0.5mL) 및 피리딘(0.5mL) 중의 실시예 2로부터의 N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}아세트아미드(44mg, 0.1mmol)의 용액을 아세틸 클로라이드(11㎕, 0.15mmol), 촉매량의 DMAP로 처리하고, 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 정제(실리카겔, 헥산 중의 10-30% 아세톤)하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 6.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.09 (s, 2H), 2.68 (s, 4H), 2.21-2.14 (m, 7H), 1.98 (s, 3H), 1.64 (s, 2H), 1.26-1.22 (m, 4H) ; MS (APCI+) m/z 481 (M+H)+.
실시예 10
N-[(E)-5-(아세틸아미노)-2-아다만틸]-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}아세트아미드
TFA(0.5mL) 및 아세토니트릴(0.1mL) 중의 실시예 2로부터의 N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}아세트아미드(44mg, 0.1mmol)의 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 2N NaOH로 pH ~10으로 조절하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 물(2x)로 세척하고, 건조(MgS04)시키며, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 정제(실리카겔, 헥산 중의 10-35% 아세톤)하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 8.41 (s, IH), 7.64 (m, 2H), 6.67 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.09 (s, 2H), 2.68 (s, 4H), 2.18-2.16 (d, 2H), 2.09 (d, 4H), 2.01 (d, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.69-1.63 (m, 5H); MS(APCI+) m/z 480(M+H)+.
실시예 11
N-[(E)-5-플루오로-2-아다만틸]-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}아세트아미드
DCM(0.5mL) 중의 실시예 2로부터의 N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일)아세트아미드(66mg, 0.15mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, (디에틸아미노)황 트리플루오라이드(DAST)(0.020mL, 0.16mmol)로 처리하며, 6시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온시켰다. 혼합물을 수성 포화 중탄산나트륨(0.1mL)을 첨가하여 퀀칭시키고, 셀리트 카트리지를 통해 여과하며, 정제(실리카겔, 헥산 중의 10-15% 아세톤)하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 6.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.09 (s, 2H), 2.69 (s, 4H), 2.27-2.22 (m, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.94(m, 4H), 1.58-1.54 (m, 4H); (APCI+) m/z 441(M+H)+.
실시예 12
N-[(Z)-5-플루오로-2-아다만틸]-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}아세트아미드
DCM(0.5mL) 중의 실시예 1D로부터의 N-[(Z)-5-하이드록시-2-아다만틸]-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}아세트아미드(66mg, 0.15mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, DAST(0.020mL, 0.16mmol)로 처리하며, 6시간 동안 실온으로 서서히 가온시켰다. 혼합물을 수성 포화 중탄산나트륨(0.1mL)을 첨가하여 퀀칭시키고, 셀리트 카트리지를 통해 여과하며, 정제(실리카겔, 헥산 중의 10-15% 아세톤)하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 6.67 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.7 (s, 4H), 3.1 (s, 2H), 2.68 (s, 4H), 2.29-2.24 (m, 3H), 1.91-1.7 (m, 10H); MS(APCI+) m/z 441 (M+H)+.
실시예 13
N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]-2-[4-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]프로판아미드
실시예 13A
(E)- 및 (Z)-5-하이드록시-2-아다만타민
메탄올계 암모니아(7N, 100mL) 중의 5-하이드록시-2-아다만타논(10g, 60.161mmol) 및 4Å 분자체(5g)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 수소화붕소나트륨(9.1g, 240.64mmol)을 소량씩 첨가하여 처리하며, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, MeOH를 감압하에 제거하였다. 혼합물을 DCM(100mL)에 용해시키고, 1N HCl로 pH 3으로 산성화시키며, 층을 분리하였다. 수성 층을 2N NaOH 용액으로 pH 12로 되도록 처리하고, 4:1 THF:DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(MgS04)시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 13B
2-브로모-N-[(E)- 및 (Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일]-프로피온아미드
DCM(30mL) 및 DIPEA(2.08mL, 11.96mmol) 중의 실시예 13A로부터의 (E)- 및 (Z)-5-하이드록시-2-아다만타민(1g, 5.98mmol)의 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 2-브로모프로피오닐 클로라이드(0.66mL, 6.58mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, DCM을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 물로 세척하고, 건조(MgS04)시키며, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜, 표제 화합물을 짙은 베이지색 고체로서 수득하였다. 이성체를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 5-35% 아세톤)로 분리하여, 2-브로모-N-[(E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일]프로피온아미드 및 2-브로모-N-[(Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일]프로피온아미드를 수득하였다.
실시예 13C
1-(5-메틸-피리딘-2-일)-피페라진
디옥산(1mL) 및 탄산칼륨(276mg, 2mmol) 중의 피페라진(215 mg, 2.5mmol), 2-브로모-5-메틸-피리딘(172mg, 1mmol)의 용액을 180℃에서 60분 동안 마이크로파로 조사하였다. 디옥산을 감압하에 제거하고, 잔류물을 수성 탄산칼륨과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물로 2회 세척하고, 건조(MgS04)시키며, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 정제(실리카겔, 디클로로메탄 중의 0-10% 메탄올)하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 13D
N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]-2-[4-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]프로판아미드
MeOH(0.5mL) 및 DIPEA(0.1mL) 중의 실시예 13B로부터의 2-브로모-N-[(E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일]-프로피온아미드(36mg, 0.12mmol) 및 실시예 13C로부터의 1-(5-메틸-피리딘-2-일)-피페라진(21mg, 0.12mmol)의 용액을 70℃에서 밤새 교반하였다. MeOH를 감압하에 제거하고, 잔류물을 정제(실리카겔, 헥산 중의 10-40% 아세톤)하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 5.3, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.51 (s, 2H), 4.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.56 (s, 4H), 3.12 (m, 1H), 2.68 (bd, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.17-2.10 (m, 3H), 1.91-1.88 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.76 (s, 4H), 1.66 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.27 (m, 3H) ; MS(APCI+) m/z 399(M+H)+.
실시예 14
N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]-2-메틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로판아미드
실시예 14A
2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르
MeOH(13mL) 및 DIPEA(1.5mL) 중의 1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진(0.9g, 3.9mmol)의 용액을 2-브로모-프로피온산 메틸 에스테르(0.48mL, 4.3mmol)로 처리하여 70℃에서 밤새 교반하였다. MeOH를 감압하에 제거하고, 잔류물을 정제(실리카겔, 헥산 중의 10-40% 아세톤)하여, 표제 화합물을 황색을 띤 고체로서 수득하였다.
실시예 14B
2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르
무수 THF(3mL) 중의 실시예 14A로부터의 2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르(1.23g, 3.9mmol)의 용액을 무수 THF(2.4mL) 중의 1.8N 리튬 디이소프로필아민(LDA)의 -65℃ 용액에 적가하여 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드(0.49mL, 7.88mmol)를 가하고, 혼합물을 실온으로 서서히 가온되도록 하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음/물로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3x)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물로 세척하며, 건조(MgS04)시키고, 여과하며, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 정제(실리카겔, 헥산 중의 10-30% 아세톤)하여, 표제 화합물을 황색을 띤 고체로서 수득하였다.
실시예 14C
2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로피온산
디옥산(10mL) 중의 실시예 14B로부터의 2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르(1.05g, 3.17mmol)의 용액을 5N 수산화칼륨(10mL)으로 처리하고 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 디옥산을 감압하에 제거하고, 잔류물을 1N HCl을 사용하여 pH 7로 중화시키며, 4:1 THF:DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(MgS04)시키고, 여과하며, 여액을 감압하에 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 14D
N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]-2-메틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로판아미드
DCM(5mL) 및 DIPEA(0.5mL) 중의 실시예 14C로부터의 2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로피온산(159mg, 0.5mmol)의 용액을 하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBt)(84mg, 0.6mmol), 실시예 13A로부터의 5-하이드록시-2-아다만타민(100mg, 0.6mmol)으로 처리하고, 15분 후 (3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 HCl(EDCI)(115 mg, 0.6mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, DCM을 감압하에 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨, 물로 세척하며, 건조(MgS04)시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 조 생성물을 정제(실리카겔, 헥산 중의 10-40% 아세톤)하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 6.66 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.0 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.66 (m, 4H), 2.64 (m, 4H), 2.23-2.1 (m, 3H), 1.9-1.63 (m, 10H), 1.25 (s, 6H); MS(APCI+) m/z 467(M+H)+.
실시예 15
(E)-4-{2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산
실시예 15A
메틸 2-아다만타논-5-카복실레이트
99% 포름산(12mL) 중의 5-하이드록시-2-아다만타논(2.0g, 12.0mmol)의 용액을 40분에 걸쳐, 격렬한 가스 방출하에, 60℃로 가열하여 신속하게 교반한 30% 올레움 용액(48mL)에 적가하였다(문헌 참조; W. J. le Noble, S. Srivastava, C. K. Cheung, J. Org. Chem. 48: 1099-1101,1983). 첨가를 완료한 후, 추가의 99% 포름산(12mL)을 40분에 걸쳐 서서히 가하였다. 혼합물을 60℃에서 60분 동안 한번 더 교반한 다음 0℃로 냉각된 격렬하게 교반한 메탄올(100mL)에 서서히 부었다. 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 23℃로 서서히 가온시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 얼음(30g)에 붓고 메틸렌 클로라이드(100mL)를 가하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드(100mL 분취량)로 2회 추출하였다. 합한 메틸렌 클로라이드 용액을 50mL로 되도록 진공에서 농축시키고, 염수로 세척하고, Na2S04로 건조시키며, 여과하고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.61 (s, 3H), 2.47-2.40 (bs, 2H), 2.17-1.96 (m, 9H), 1.93-1.82 (m, 2H); MS (DCI) m/z 209 (M+H)+.
실시예 15B
메틸 (E)- 및 (Z)-4-아다만타민-1-카복실레이트
메탄올계 암모니아(7N, 17mL) 중의 실시예 15A로부터의 메틸 2-아다만타논-5-카복실레이트(2.0g, 9.6mmol) 및 4Å 분자체(1.0g)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 수소화붕소나트륨(1.46g, 38.4mmol)으로 소량씩 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과시키고, MeOH를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(200mL)에 용해시키고, 10% 시트르산으로 산성화시켰다. 용액의 pH를 포화 NaHC03로 중성으로 조절한 다음 NaCl로 포화시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2S04로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.66 (s,3H), 3.16 (m, 1H), 2.27-1.46 (m, 13H) ; MS (DCI) m/z 210 (M+H)+.
실시예 15C
메틸 (E)- 및 (Z)-4-{2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실레이트
실시예 14C로부터의 2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로피온산(50mg, 0.16mmol), 실시예 15B로부터의 메틸 (E)- 및 (Z)-4-아다만타민-1-카복실레이트(33mg, 0.16mmol), 테트라하이드로푸란(1.3mL) 및 휘니그 염기(30mg, 0.24mmol)의 0℃ 불균질 용액에 고체 HATU(60mg, 0.16mmol)를 가하였다. 빙욕이 밤새(16시간) 용융됨에 따라, 교반된 반응 혼합물을 23℃로 서서히 가온시켰다. 균질한 반응 혼합물의 LC/MS 분석 결과, 출발 물질이 완전히 소모된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 실리카겔(에틸 아세테이트/헥산, 20-80% 구배)로 정제하여, 표제 화합물을 E/Z 구조 이성체의 혼합물로서 수득하였다. 약간 불순한 E/Z 혼합물로 수행하였다.
실시예 15D
(E)-4-{2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]프로피오닐아미노}아다만탄-1-카복실산
실시예 15C로부터의 메틸 (E)- 및 (Z)-4-{2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실레이트(19mg, 0.037mmol) 및 메탄올(0.5mL)의 교반된 23℃ 균질 용액은 10% 수성 NaOH(1mL) 첨가시 혼탁해진다. 23℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHC03로 희석시키고 테트라하이드로푸란/메틸렌 클로라이드 용액(4/1)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. E/Z 이성체를 용출제로서 에틸 아세테이트/헥산(4/1) 중의 2% 메탄올을 사용하여 라디얼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 2.5, 9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.66 (m, 4H), 2.54 (m,4H), 1.95-1.70 (m, 11H), 1.58-1.52 (m, 2H), 1.13 (s,6H); MS (DCI) m/z 495(M+H)+.
실시예 16
(E)-4-({1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-사이클로프로판카보닐}-아미노)-아다만탄-1-카복실산
실시예 16A
N,N-비스-(2-하이드록시-에틸)-2-니트로벤젠설폰아미드
무수 메틸렌 클로라이드(25mL) 중의 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드(10.5g, 47.6mmol)의 용액을 무수 메틸렌 클로라이드(50mL) 중의 디에탄올아민(5.00g, 47.6mmol) 및 트리에틸아민 (4.92g, 47.6mmol)의 0℃ 용액에 교반하면서 적가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 교반한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1N NaOH, 포화 NaHC03 및 염수로 세척하며, Na2S04로 건조시키고, 여과하며, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키면서 Biotage 예비충전된 실리카겔 컬럼 상에서 표준상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI) m/z 291 (M+H)+.
실시예 16B
N,N-비스-(2-트리플루오로메탄설포닐옥시에틸)-2-니트로벤젠설폰아미드
트리플산 무수물(13.6g, 48.3mmol)을 무수 메틸렌 클로라이드(50mL) 중의 실시예 16A로부터의 N,N-비스-(2-하이드록시에틸)-2-니트로벤젠설폰아미드(7.00g, 24.1mmol) 및 2,4,6-콜리딘(5.85g, 48.3mmol)의 0℃ 용액에 교반하면서 적가하였다(문헌 참조; J. A. Kozlowski, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 12: 791-794, 2002). 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 클로로포름으로 희석시키고, 포화 NaHC03 및 염수로 세척하며, Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 3:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출시키면서 Biotage 예비충전된 실리카겔 컬럼 상에서 표준상 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI) m/z 555 (M+H)+.
실시예 16C
메틸 1-[4-(2-니트로벤젠설포닐)-피페라진-1-일]-사이클로프로판카복실레이트
무수 아세토니트릴(10mL) 중의 실시예 16B로부터의 N,N-비스-(2-트리플루오로메탄설포닐옥시에틸)-2-니트로벤젠설폰아미드(1.83g, 3.30mmol) 및 메틸 1-아미노사이클로프로판-1-카복실레이트 HCl(0.50g, 3.30mmol)의 용액을 탄산나트륨(1.40g, 13.2mmol)으로 처리하여 60℃에서 밤새 가열하였다(문헌 참조; J. A. Kozlowski, et al. , Bioorg. Med. Chem. Lett. 12: 791-794,2002). 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물과 염수로 세척하며, Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 3:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출시키면서 Biotage 예비충전된 실리카겔 컬럼 상에서 표준상 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI) m/z 370 (M+H)+.
실시예 16D
메틸 1-[4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-사이클로프로판카복실레이트
무수 디메틸포름아미드(5mL) 중의 실시예 16C로부터의 메틸 1-[4-(2-니트로벤젠설포닐)-피페라진-1-일]-사이클로프로판카복실레이트(0.60g, 1.63mmol)의 용액을 탄산칼륨(0.67g, 4.88mmol) 및 티오페놀(0.21g, 1.95mmol)로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이들 반응 혼합물을 2-브로모-5-트리플루오로메틸 피리딘(0.44g, 1.95mmol)으로 처리하고 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물과 염수로 세척하며, Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 9:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출시키면서 Biotage 예비충전된 실리카겔 컬럼 상에서 표준상 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI) m/z 330(M+H)+.
실시예 16E
1-[4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-사이클로프로판카복실산
테트라하이드로푸란(5mL) 및 메탄올(2mL) 중의 실시예 16D로부터의 메틸 1-[4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-사이클로프로판카복실레이트(0.32g, 0.96mmol)의 용액을 4N 수산화나트륨(2.40mL, 9.60mmol)으로 처리하여 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 물에 용해시켰다. 용액을 1N 인산으로 중화(pH 7)시키고, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 추출물을 Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 추가로 정제하지 않고 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI) m/z 316(M+H)+.
실시예 16F
메틸 (E)- 및 (Z)-4-({1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-사이클로프로판카보닐}-아미노)-아다만탄-1-카복실레이트
디메틸포름아미드(3mL) 중의 실시예 16E로부터의 1-[4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-사이클로프로판카복실산(60mg, 0.19mmol), 실시예 15B로부터의 메틸 (E)- 및 (Z)-4-아다만타민-1-카복실레이트(40mg, 0.19mmol) 및 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)(92mg, 0.29mmol)의 용액을 실온에서 5분 동안 교반한 후 N,N-디이소프로필에틸아민(50mg, 0.38mmol)으로 처리하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물, 포화 NaHC03 및 염수로 세척하며, Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 8:2 내지 6:4 헥산:에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI) m/z 507(M+H)+.
실시예 16G
(E)-4-({1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-사이클로프로판카보닐}-아미노)-아다만탄-1-카복실산
실시예 16F로부터의 메틸 (E)- 및 (Z)-4-({1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일-사이클로프로판카보닐}-아미노)-아다만탄-1-카복실레이트를 출발물질로 하여, 표제 화합물을 실시예 16E에 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. E 및 Z 이성체를 20:1 내지 10:1 메틸렌 클로라이드:메탄올로 용출시키면서 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 분리하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2.5, 9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.70 (m, 4H), 2.50 (m, 4H), 2.00-1.70 (m, 11H), 1.60-1.52 (m, 2H), 1.05 (m, 2H), 0.96 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z 493 (M+H)+.
실시예 17
(E)-4-({1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-사이클로프로판카보닐}-아미노)-아다만탄-1-카복스아미드
(E)-4-{2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산을 실시예 16G로부터의 (E)-4-({1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-사이클로프로판카보닐}-아미노)-아다만탄-1-카복실산으로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 23에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.31 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2.5, 9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.75 (bs, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.77 (m, 4H), 2.57 (m, 4H), 2.05-1.80 (m, 11H), 1.61 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 1.03 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z 492(M+H)+.
실시예 18
(E)-4-{2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-부티릴아미노-아다만탄-1-카복스아미드
실시예 18A
메틸 (E)- 및 (Z)-4-포밀아미노-아다만탄-1-카복실레이트
메틸 포르메이트(60mL) 중의 실시예 15B로부터의 메틸 (E)- 및 (Z)-4-아다만타민-1-카복실레이트(12.7g, 60.2mmol)의 용액을 트리에틸아민(12.2g, 120mmol)으로 처리하고, 고압 튜브 속에서 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 7:3 에틸 아세테이트:헥산으로 용출시키면서 Biotage 예비충전된 실리카겔 컬럼 상에서 표준상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS(DCI) m/z 238 (M+H)+.
실시예 18B
메틸 (E)-4-이소시아노-아다만탄-1-카복실레이트
무수 메틸렌 클로라이드(30mL) 중의 실시예 18A로부터의 메틸 (E)- 및 (Z)-4-포밀아미노-아다만탄-1-카복실레이트(6.00g, 25.3mmol) 및 트리에틸아민(12.8g, 127mmol)의 -10℃ 용액을 옥시염화인(5.82g, 38.0mmol)으로 한 방울씩 처리하고, 반응물을 -10℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 다시 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨으로 퀀칭시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. E 및 Z 이성체를 메틸렌 클로라이드로 용출시키면서 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 분리하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS(DCI) m/z 220(M+H)+.
실시예 18C
메틸 (E)-4-{2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-부티릴아미노}-아다만탄-1-카복실레이트
실온에서 20분 동안 교반시킨 무수 메탄올(2mL) 중의 1-[5-트리플루오로메틸)-2-피리딜]피페라진(106mg, 0.46mmol), 프로피온알데히드(14mg, 0.23mmol), 아세트산(27mg, 0.46mmol) 및 건조된 4Å 분자체(25mg)의 불균질 용액을 실시예 18B로부터의 메틸 (E)-4-이소시아노-아다만탄-1-카복실레이트(50mg, 0.23mmol)로 처리하여 실온에서 2시간 동안 교반하고 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 7:3 내지 1:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 분리하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI) m/z 509(M+H)+.
실시예 18D
(E)-4-{2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-부티릴아미노}-아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 실시예 18C로부터의 메틸 (E)-4-{2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-부티릴아미노}-아다만탄-1-카복실레이트를 출발 물질로 하여 실시예 16E에 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z 495 (M+H)+.
실시예 18E
(E)-4-{2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)피페라진-1-일]-부티릴아미노}-아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 (E)-4-{2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산을 실시예 18D로부터의 (E)-4- {2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-부티릴아미노}-아다만탄-1-카복실산으로 대체하여 실시예 23의 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 2.5, 9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 6.94 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 3.58 (m, 4H), 3.12 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.95-1.70 (m, 11H), 1.65 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.41 (m, 2H), 0.83 (m, 3H); MS (ESI) m/z 494(M+H)+.
실시예 19
(E)-4-{2-사이클로프로필-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-아세틸아미노}아다만탄-1-카복스아미드
실시예 19A
(E)-4-{2-사이클로프로필-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)피페라진-1-일]-아세틸아미노}-아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 프로피온알데히드를 사이클로프로판카복스알데히드로 대체하여 실시예 18 C 내지 D에 기재된 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예 19B
(E)-4-{2-사이클로프로필-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-아세틸아미노}-아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 (E)-4-{2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산을 실시예 19A로부터의 (E)-4-{2-사이클로프로필-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-아세틸아미노}-아다만탄-1-카복실산으로 대체하여 실시예 23에 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 2.5, 9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.93 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.62 (m, 4H), 2.79 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.22 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.95-1.70 (m, 11H), 1.43 (m, 2H), 0.99 (m, 1H), 0.60 (m, 1H), 0.41 (m, 1H), 0.27 (m, 2H); MS(ESI) m/z 506 (M+H)+.
실시예 20
(E)-4-({1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-사이클로부탄카보닐}-아미노)아다만탄-1-카복스아미드
실시예 20A
(E)-4-({1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-사이클로부탄카보닐}-아미노)아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 프로피온알데히드를 사이클로부타논으로 대체하여 실시예 18 C 내지 D에 기재된 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예 20B
(E)-4-({1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-사이클로부탄카보닐}-아미노)-아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 (E)-4-{2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산을 (E)-4-({1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-사이클로부탄카보닐}-아미노)-아다만탄-1-카복실산으로 대체하여 실시예 23에 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 2.5, 9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.97 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.63 (m, 4H), 2.53 (m, 4H), 2.22 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.95-1.60 (m, 13H), 1.46 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z 506 (M+H)+.
실시예 21
N-[(E)-5-하이드록시메틸-아다만탄-2-일]-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-이소부티르아미드
THF(2mL) 중의 (E)-4-{2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산(494mg, 1mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, THF(2mL) 중의 1N 보란 용액으로 처리하였다. 반응물을 20시간 동안 환류하에 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후, 물(4mL)로 주의해서 퀀칭시켰다. 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란/메틸렌 클로라이드 용액(4/1)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카겔(아세톤/헥산, 10-40% 구배)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, IH), 7.77 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.96 (bd, 1H), 3.66 (s, 4H), 3.25 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.65 (s, 4H), 1.99 (s, 2H), 1.71-1.56 (m, 12H), 1.25 (s, 6H); MS(ESI+) m/z 481 (M+H)+.
실시예 22
N-[(E)-5-포밀-아다만탄-2-일]-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-이소부티르아미드
DCE(3mL) 중의 실시예 21로부터의 N-[(E)-하이드록시메틸-아다만탄-2-일]-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-이소부티르아미드(400mg, 0.83mmol) 및 4Å 분자체의 용액을 4-메틸모르폴린-N-옥사이드(124mg, 1.24mmol) 및 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(15mg, 0.04mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 여과하며, DCM으로 세척하였다. DCM을 감압하에 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 23
(E)-4-{2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복스아미드
DCM(2mL) 중의 실시예 15로부터의 (E)-4-{2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산(100mg, 0.21mmol)의 용액을 HOBt(33mg, 0.22mmol) 및 EDC(46mg, 0.24mmol)로 처리하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 과량의 수성(35%) 암모니아(2mL)를 가하여 반응물을 추가로 20시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드(2x2mL)로 2회 이상 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2S04로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 역상 HPLC 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 7.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 9.5 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 3.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 4H), 2.59 (s, 4H), 1.98-1.90 (m, 7H), 1.81-1.77 (m, 4H), 1.58 (d, J= 12.9 Hz, 2H), 1.18 (s, 6H); MS(ESI+) m/z 494(M+H)+.
실시예 24
(E)-4-{2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}아다만탄-1-카복실산 하이드록시아미드
DCM(2mL) 중의 실시예 15로부터의 (E)-4-{2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산(100mg, 0.21mmol)의 용액을 HOBt(33mg, 0.22mmol) 및 EDC(46mg, 0.24mmol)로 처리하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 과량의 수성 하이드록실아민(2mL)을 가하여 반응물을 추가로 20시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드(2x2mL)로 2회 이상 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2S04로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 역상 HPLC 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) δ 8.67 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.3 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 4H), 2.57 (s, 4H), 2.29 (s, 4H), 2.18 (s, 2H), 2.11 (s, 2H), 1.97 (s, 1H), 1.86 (d, J = 13.5 Hz, 2H)), 1.62 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.31 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 510(M+H)+.
실시예 25
(E)-4-{2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-아세틸아미노}-아다만탄-1-카복실산
실시예 25A
2-클로로-N-[(E)- 및 (Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일]-아세트아미드
DCM(33mL) 및 DIPEA(1.47g, 11.4mmol) 중의 (E)- 및 (Z)-5-하이드록시-2-아다만타민(1.7g, 10mmol)의 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 2-클로로아세틸 클로라이드(0.88mL, 11mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, DCM을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 1N HCl, 물, 염수로 세척하고, 건조(Na2S04)시키며, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 이성체를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 10-30% 아세톤)로 분리하여, 2-클로로-N-[(E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일]아세트아미드 및 2-클로로-N-[(Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일]아세트아미드를 수득하였다.
실시예 25B
메틸 (E)-4-(2-클로로-아세틸아미노)-아다만탄-1-카복실레이트
99% 포름산(3mL) 중의 실시예 25A로부터의 2-클로로-N-[(E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일]아세트아미드(0.5g, 2.1mmol)의 용액을 첨가 펀넬을 통해 격렬한 가스 방출하에 60℃로 가열하여 신속하게 교반한 30% 올레움 용액(13mL)에 적가하였다(문헌 참조; W. J. le Noble, S. Srivastava, C. K. Cheung, J. Org. Chem. 48: 1099-1101,1983). 첨가 완료시, 추가의 99% 포름산(3mL)을 첨가 펀넬에 의해 서서히 가하였다. 혼합물을 60℃에서 60분 동안 교반한 다음, 격렬하게 교반된 빙수에 서서히 부었다. 혼합물을 23℃로 서서히 가온시키고, 여과하고, 중성 pH로 되도록 물로 세척하였다. 침전물을 진공 오븐 속에서 건조시키고, MeOH(3mL)에 용해시키며, 0℃에서 티오닐 클로라이드(0.25mL, 3.5mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, MeOH를 감압하에 증발시켜, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 25C
(E)-4-{2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-아세틸아미노}-아다만탄-1-카복실산
MeOH(1.5mL) 및 DIPEA(0.05mL, 0.29mmol) 중의 실시예 25B로부터의 메틸 (E)-4-(2-클로로-아세틸아미노)-아다만탄-1-카복실레이트(0.075g, 0.26mmol)의 용액을 1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진(0.091g, 0.39mmol)으로 처리하여 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 역상 HPLC에서 정제하고 60℃에서 6시간에 걸쳐 3N HCl로 가수분해하였다. 반응 혼합물을 감압하에 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (bs, 1H), 8.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.48 (bs, 1H), 7.92 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.21 (bs, 2H), 1.90 (m, 9H), 1.80 (m, 2H), 1.47 (m, 2H); MS(DCI+) m/z 467(M+H)+.
실시예 26
(E)-4-[2-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일)-아세틸아미노]-아다만탄-1-카복실산
MeOH(1.5mL) 및 DIPEA(0.05mL, 0.29mmol) 중의 실시예 25B로부터의 메틸(E)-4-(2-클로로-아세틸아미노)-아다만탄-1-카복실레이트(0.075g, 0.26mmol)의 용액을 3,3-디플루오로-피페리딘 하이드로클로라이드(0.062g, 0.39mmol)로 처리하여 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 역상 HPLC에서 정제하고 60℃에서 6시간에 걸쳐 3N HCl로 가수분해하였다. 반응 혼합물을 감압하에 건조시켜, 표제 화합물의 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (m, 1H), 3.97 (bs, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.91 (m, 11H), 1.79 (m, 2H), 1.47 (m, 2H) ; MS (DCI+) m/z 357 (M+H)+.
실시예 27
(E)-4-[2-(2-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-아세틸아미노]-아다만탄-1-카복실산
MeOH(1.5mL) 및 DIPEA(0.05mL, 0.29mmol) 중의 실시예 25B로부터의 메틸 (E)-4-(2-클로로-아세틸아미노)-아다만탄-1-카복실레이트(0.075g, 0.26mmol)의 용액을 2-트리플루오로메틸피롤리딘(0.055g, 0.39mmol)으로 처리하여 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 역상 HPLC 상에서 정제하고 60℃에서 6시간에 걸쳐 3N HCl로 가수분해하였다. 반응 혼합물을 감압하에 건조시켜, 표제 화합물의 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.54 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 3.07 (m, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 2.10 (m, 1 H), 1.82 (m, 14H), 1.48 (m, 2H); MS(DCI+) m/z 375 (M+H)+.
실시예 28
(E)-4-{2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-아세틸아미노}-아다만탄-1-카복스아미드
DCM(2mL) 중의 실시예 25C로부터의 (E)-4-{2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-아세틸아미노}-아다만탄-1-카복실산(100mg, 0.21mmol)의 용액을 HOBt(32mg, 0.21mmol) 및 EDC(46mg, 0.24mmol)으로 처리하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 과량의 수성(35%) 암모니아(2mL)를 가하고, 반응물을 추가로 20시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드(2x2mL)로 2회 이상 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 역상 HPLC 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) δ 8.64 (s, 1H), 7.9 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.39 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 3.72 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.25 (s, 2H), 2.62 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.26 (m, 4H), 2.17 (s, 4H), 1.96 (m, 3H), 1.6 (d J = 12.6 Hz, 2H) ; MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+.
실시예 29
(E)-4-[2-(2-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-아세틸아미노]-아다만탄-1-카복스아미드
DCM(2mL) 중의 실시예 27로부터의 (E)-4-[2-(2-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-아세틸아미노]-아다만탄-1-카복실산(74mg, 0.2mmol)의 용액을 HOBt(33mg, 0.22mmol) 및 EDC(46mg, 0.24mmol)로 처리하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 과량의 수성(35%) 암모니아(2mL)를 가하고, 반응물을 추가로 20시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드(2x2mL)로 2회 이상 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2S04로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 역상 HPLC 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.6 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.57-5.2 (bd, 2H), 4.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 17 Hz, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.58 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 2.08-1.90 (m, 13H), 1.77 (m, 2H), 1.65 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 374(M+H)+.
실시예 30
(E)-4-[2-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일)-아세틸아미노]-아다만탄-1-카복스아미드
DCM(2mL) 중의 실시예 26으로부터의 (E)-4-[2-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일)-아세틸아미노]-아다만탄-1-카복실산(71mg, 0.2mmol)의 용액을 HOBt(33mg, 0.22mmol) 및 EDC(46mg, 0.24mmol)로 처리하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 과량의 수성(35%) 암모니아(2mL)를 가하고, 반응물을 추가로 20시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드로 2회 이상 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2S04로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 역상 HPLC 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.54-5.18 (bd, 2H), 4.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.12 (s, 2H), 2.78 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.62 (bs, 2H), 2.08-1.80 (m, 15H), 1.6 (m, 2H) ; MS(ESI+) m/z 356(M+H)+.
실시예 31
(E)-4-[2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복스아미드
실시예 31A
(E)-4-(2-브로모-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복실산
99% 포름산(13mL) 중의 실시예 13B(4.0g, 13.25mmol)로부터의 2-브로모-N-[(E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일]-프로피온아미드의 용액을 40분에 걸쳐 격렬한 가스 방출하에, 60℃로 가열하여 신속하게 교반한 30% 올레움 용액(40mL)에 적가하였다(문헌 참조; J. le Noble, S. Srivastava, C. K. Cheung, J. Org. Chem. 48: 1099-1101, 1983). 첨가 완료 후, 추가의 99% 포름산(13mL)을 40분에 걸쳐 서서히 가하였다. 혼합물을 60℃에서 60분에 동안 교반한 다음 0℃로 냉각하여 격렬하게 교반한 빙수(100mL)에 서서히 부었다. 혼합물을 교반하면서 서서히 23℃로 가온시키고, 여과하며, 중성 pH로 되도록 물로 세척하였다(1L). 침전물을 진공 오븐에서 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 31B
(E)-4-(2-브로모-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복스아미드
DCM(5mL) 중의 실시예 31A로부터의 (E)-4-(2-브로모-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복실산(330mg, 1mmol)의 용액을 HOBt(168mg, 1.1mmol) 및 EDC(230mg, 1.2mmol)로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 과량의 수성(35%) 암모니아(5mL)를 가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드(2x5mL)로 2회 이상 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2S04로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시켜 백색 침전물을 형성하고, 이를 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 31C
(E)-4-[2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복스아미드
MeOH(0.5mL) 및 DIPEA(0.1mL) 중의 실시예 31B로부터의 (E)-4-(2-브로모-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복스아미드(33mg, 0.1mmol) 및 (3R)-3-플루오로피롤리딘의 하이드로클로라이드(15mg, 0.12mmol)의 용액을 70℃에서 밤새 교반하였다. MeOH를 감압하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC 상에서 정제하여, 표제 화합물을 두 가지 부분입체이성체의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) δ 7.7 (2개의 d, 1H), 5.2-5.08 (bd, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.56 (s, 4H), 3.29-2.95 (m, 2H), 2.6-2.5 (m, 2H), 2.25-2.0 (m, 10H), 1.95 (m,3H), 1.37 (2개의 d, 3H), 1.4 (t, 2H); MS(ESI+) m/z 338 (M+H)+.
실시예 32
(E)-4-[2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복스아미드
MeOH(0.5mL) 및 DIPEA(0.1mL) 중의 (E)-4-(2-브로모-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복스아미드(33mg, 0.1mmol) 및 실시예 31B로부터의 3,3-디플루오로피페리딘의 하이드로클로라이드(19mg, 0.12mmol)의 용액을 70℃에서 밤새 교반하였다. MeOH를 감압하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC 상에서 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) δ 7.92 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.51 (s, 2H), 4.32 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 3.42 (q, J = 7 Hz, 1 H), 2.92 (q, J = 10.7 Hz, 1H), 2.78 (q, J =11.6 Hz, 1H), 2.5 (m, 2H), 2.27-2.10 (m, 8H), 1.98-1.88 (m, 5H), 1.68 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.32 (d, 3H); MS (ESI+) m/z 370 (M+H)+.
실시예 33
(E)-4-[2-(2-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일)-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복스아미드
MeOH(0.5mL) 및 DIPEA(0.1mL) 중의 실시예 31B로부터의 (E)-4-(2-브로모-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복스아미드(33mg, 0.1mmol) 및 2-트리플루오로메틸피롤리딘의 하이드로클로라이드(21mg, 0.12mmol)의 용액을 70℃에서 밤새 교반하였다. MeOH를 감압하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC 상에서 정제하여, 표제 화합물을 4가지 부분입체이성체의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) δ 7.81 (d, 1H), 4.32 (2개의 d, 1H), 3.8 (2개의 m, 2H), 3.2 (2개의 m, 1H), 2.7 (2개의 m, 1H), 2.48-1.5 (m, 17H), 1.47 (2개의 d, 3H) ; MS(ESI+) m/z 388 (M+H)+.
실시예 34
(E)-4-{2-[4-(5-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-2-메틸-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산
실시예 34A
2-브로모-N-[(E)- 및 (Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일]-2-메틸-프로피온아미드
DCM(150mL) 및 DIPEA(25mL) 중의 실시예 13A로부터의 (E)- 및 (Z)-5-하이드록시-2-아다만타민(8.7g, 52mmol)의 용액을 빙욕에서 냉각시키고, DCM(25mL) 중의 2-브로모이소부티릴 브로마이드(7.2mL, 58mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, DCM을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 물로 세척하고, 건조(MgS04)시키며, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜, 표제 화합물을 짙은 베이직색 고체로서 수득하였다. 이성체를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 5-35% 아세톤)로 분리하여, 2-브로모-N-[(E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일]-2-메틸-프로피온아미드 및 2-브로모-N-[(Z)-5-하이드록시-아다만탄-2-일]-2-메틸-프로피온아미드를 수득하였다.
실시예 34B
메틸 (E)-4-(2-브로모-2-메틸-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복실레이트
99% 포름산(25mL) 중의 실시예 34A로부터의 2-브로모-N-[(E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일]-2-메틸-프로피온아미드(7.84g, 24.8mmol)의 용액을 40분에 걸쳐 격렬한 가스 방출하에 60℃로 가열하여 신속하게 교반한 30% 올레움 용액(75mL)에 적가하였다(문헌 참조; J. le Noble, S. Srivastava, C. K. Cheung, J. Org. Chem. 48: 1099-1101, 1983). 첨가 완료 후, 추가의 99% 포름산(25mL)을 40분에 걸쳐 서서히 가하였다. 혼합물을 60℃에서 60분에 동안 교반한 다음 0℃로 냉각하여 격렬하게 교반한 빙수(300mL)에 서서히 부었다. 혼합물을 서서히 23℃로 가온시키고, 여과하며, 중성 pH로 되도록 물로 세척하였다(1L). 침전물을 진공 오븐에서 건조시키고, MeOH에 용해시키며, 0℃에서 티오닐 클로라이드(2mL, 28mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, MeOH를 감압하에 증발시켜, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 34C
(E)-4-{2-[4-(5-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-2-메틸-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산
DCM(0.2mL) 및 50% NaOH(0.2mL) 중의 실시예 34B로부터의 메틸 (E)-4-(2-브로모-2-메틸-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복실레이트(36mg, 0.1mmol), 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진(20mg, 0.11mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(3mg, 0.01mmol)의 2상 현탁액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 물 및 DCM으로 희석시키고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물(2x2mL)로 세척하고, 건조(MgS04)시키며, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물의 조 메틸 에스테르를 수득하며, 이를 역상 HPLC에서 정제하고 60℃에서 6시간에 걸쳐 3N HCL로 가수분해하였다. 반응 혼합물을 감압하에 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) δ 8.38 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.8 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.64 (s, 4H), 2.59 (s, 4H), 2.25 (m, 4H), 2.17 (s, 2H), 2.11 (s, 2H), 1.96 (s, 1H), 1.87 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.31 (s, 6H); MS(ESI+) m/z 461 (M+H)+.
실시예 35
(E)-4-[2-메틸-2-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀으로 대체하여 실시예 34C에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) δ 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (m, 4H), 4.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.9 (m, 4H), 2.56 (s, 4H), 2.32 (q, J = 14 Hz, 4H), 2.22 (s, 1H), 2.16 (s, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.88 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.65 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.28 (s, 6H); MS(ESI+) m/z 411 (M+H)+.
실시예 36
(E)-4-[2-메틸-2-(4-m-톨릴-[1,4]디아제판-1-일)-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 1-m-톨릴-[1,4]디아제판으로 대체하여 실시예 34C에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) δ 7.27 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.69 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.65 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.3 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.8 (s, 1H), 2.5 (s, 1H), 2.3 (s, 3H), 2.25 (m, 5H), 2.16 (m, 5H), 1.93 (m, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 2H); MS(ESI+) m/z 454(M+H)+.
실시예 37
(E)-4-[2-메틸-2-(4-페닐-피페리딘-1-일)-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 4-페닐-피페리딘으로 대체하여 실시예 34C에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) δ 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7,41 (m, 4H), 7.29 (m, 1H), 4.3 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.31-2.12 (m,10H), 1.90 (m, 5H), 1.77 (m, 2H), 1.6 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.35 (s, 6H); MS(ESI+) m/z 425 (M+H)+.
실시예 38
(E)-4-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-메틸-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 4-(4-클로로-페닐)-피페리딘으로 대체하여 실시예 34C에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) δ 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.3 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.31-2.12 (m, 10H), 1.90 (m, 5H), 1.77 (m, 2H), 1.6 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.35 (s, 6H); MS(ESI+) m/z 459 (M+H)+.
실시예 39
(E)-4-{2-[5-(6-클로로-피리딘-3-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-메틸-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복스아미드
실시예 39A
(E)-4-{2-[5-(6-클로로-피리딘-3-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-메틸-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 2,3,4,5-테트라하이드로-1 H-벤조[d]아제핀으로 대체하여 실시예 34C에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 39B
(E)-4-{2-[5-(6-클로로-피리딘-3-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-메틸-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 (E)-4-{2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산을 (E)-4-{2-[5-(6-클로로-피리딘-3-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-메틸-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산으로 대체하여 실시예 23에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) δ 7.98 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98 (m, 1H), 4.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.59 (m, 4H), 2.16 (m, 4H), 2.01 (s, 4H), 1.6 (m, 3H), 1.38 (m,2H), 1.31 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 486(M+H)+.
실시예 40
(E)-4-{2-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-[1,4]디아제판-1-일]-2-메틸-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복스아미드
실시예 40A
(E)-4-{2-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-[1,4]디아제판-1-일]-2-메틸-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 1-(5-플루오로-피리딘-3-일)-[1,4]디아제판으로 대체하여 실시예 34C에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 40B
(E)-4-{2-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-[1,4]디아제판-1-일]-2-메틸-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 (E)-4-{2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산을 (E)-4-{2-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-[1,4]디아제판-1-일]-2-메틸-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산으로 대체하여 실시예 23에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) δ 8.28 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.0 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.5 (m, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.45 (s, 2H), 2.23 (m, 4H), 2.14 (s, 2H), 2.06 (s, 2H), 1.9 (s, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.66 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 458(M+H)+.
실시예 41
(E)-4-[2-메틸-2-(3-피리딘-3-일-3,9-디아자-바이사이클로[4.2.1]논-9-일)-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복스아미드
실시예 41A
(E)-4-[2-메틸-2-(3-피리딘-3-일-3,9-디아자-바이사이클로[4.2.1]논-9-일)-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 3-피리딘-3-일-3,9-디아자-바이사이클로[4.2.1]노난으로 대체하여 실시예 34C에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 41B
(E)-4-[2-메틸-2-(3-피리딘-3-일-3,9-디아자-바이사이클로[4.2.1]논-9-일)-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 (E)-4-{2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산을 (E)-4-[2-메틸-2-(3-피리딘-3-일-3,9-디아자-바이사이클로[4.2.1]논-9-일)-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복실산으로 대체하여 실시예 23에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 3.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.71-2.65 (bd, 4H), 2.16-2.10 (m, 3H), 1.89 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.77-1.65 (m, 14H), 1.52 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ; MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+.
실시예 42
(E)-4-[2-메틸-2-(2-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복스아미드
실시예 42A
(E)-4-[2-메틸-2-(2-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 2-트리플루오로메틸피롤리딘으로 대체하여 실시예 34C에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 42B
(E)-4-[2-메틸-2-(2-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복시아미드
표제 화합물을 (E)-4-{2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산을 (E)-4-[2-메틸-2-(2-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복실산으로 대체하여 실시예 23에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) δ 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.54 (bs, 1H), 5.18 (bs, 1H), 3.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.05-1.9 (m, 12H), 1.77 (d, J = 13.1 Hz, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.35 (s, 3H) ; 1.21 (s, 3H); MS(ESI+) m/z 402(M+H)+.
실시예 43
(E)-4-[2-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일)-2-메틸-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복스아미드
실시예 43A
(E)-4-[2-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일)-2-메틸-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 3,3-디플루오로피페리딘으로 대체하여 실시예 34C에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 43B
(E)-4-[2-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일)-2-메틸-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 (E)-4-{2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산을 (E)-4-[2-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일)-2-메틸-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복실산으로 대체하여 실시예 23에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) δ 7.71 (s, 1H), 5.55 (bs, 1H), 5.22 (bs, 1H), 3.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.71 (s, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.05-1.9 (m, 11H), 1.8 (m, 4H), 1.6 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.23 (s, 6H); MS(ESI+) m/z 384 (M+H)+.
실시예 44
(E)-4-[2-(3-플루오로-피롤리딘-1-일)-2-메틸-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복스아미드
실시예 44A
(E)-4-(2-브로모-2-메틸-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복실산
99% 포름산(25mL) 중의 실시예 34A로부터의 2-브로모-N-[(E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일]-2-메틸-프로피온아미드(7.84g, 24.8mmol)의 용액을 40분에 걸쳐 격렬한 가스 방출하에 60℃로 가열하여 신속하게 교반한 30% 올레움 용액(75mL)에 적가하였다(문헌 참조; J. le Noble, S. Srivastava, C. K. Cheung, J. Org. Chem. 48: 1099-1101, 1983). 첨가 완료 후, 추가의 99% 포름산(25mL)을 40분에 걸쳐 서서히 가하였다. 혼합물을 60℃에서 60분에 동안 교반한 다음 0℃로 냉각하여 격렬하게 교반한 빙수(300mL)에 부었다. 혼합물을 서서히 23℃로 가온시키고, 여과하며, 중성 pH로 되도록 물로 세척하였다(1L). 침전물을 진공 오븐에서 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 44B
(E)-4-(2-브로모-2-메틸-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복스아미드
DCM(15mL) 중의 실시예 44A로부터의 (E)-4-(2-브로모-2-메틸-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복실산(1.72g, 5mmol)의 용액을 HOBt(841mg, 1.1mmol) 및 EDC(1.15g, 6mmol)로 처리하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 과량의 수성(35%) 암모니아(15mL)를 가하고, 반응물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드(2x15mL)로 2회 이상 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2S04로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시켜 백색 침전물을 형성하고, 이를 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 44C
(E)-4-[2-(3-플루오로-피롤리딘-1-일)-2-메틸-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복스아미드
DCM(0.2mL) 및 50% NaOH(0.2mL) 중의 실시예 44B로부터의 (E)-4-(2-브로모-2-메틸-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복스아미드(35mg, 0.1mmol), (3R)-3-플루오로피롤리딘(14mg, 0.11mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(3mg, 0.01mmol)의 2상 현탁액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 물과 DCM으로 희석시키고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물(2x2mL)로 세척하고, 건조(MgS04)시키며, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, Py-d5) δ 7.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.19-5.06 (bd, 1H), 4.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.39 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 2.27-2.01 (m, 7H), 1.96-1.85 (m,6H), 1.53 (m, 3H), 1.35 (d, 6H) ; MS(ESI+) m/z 352(M+H)+.
실시예 45
(E)-4-{2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-아세틸아미노}-아다만탄-1-카복스아미드
MeOH(1.0mL) 및 DIPEA(0.044mL, 0.25mmol) 중의 실시예 31B로부터의 (E)-4-(2-브로모-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복스아미드(0.075g, 0.23mmol)의 용액을 1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진(0.058g, 0.25mmol)으로 처리하고 70℃에서 48시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 역상 HPLC 상에서 정제하고, 반응 혼합물을 감압하에 건조시켜, 표제 화합물의 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, Py-d5) δ 8.66 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.74 (m, 4H), 3.33 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.27 (m, 4H), 2.16 (m, 5H),1.94 (m, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; MS (DCI+) m/z 480 (M+H)+.
실시예 46
(E)-4-[2-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일)-2-메틸-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복실산 3,4-디메톡시-벤질아미드
DMA(5mL) 중의 실시예 43A(35.0mg, 0.09mmol)의 용액을 TBTU(0-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트)(43.3mg, 0.135mmol), 3,4-디메톡시-벤질아민(18.0mg, 0.108mmol) 및 DIEA(에틸디이소프로필아민)(0.033ml,0.18mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상-HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (s, 6 H) 1.49-1.58 (m, 2 H), 1.64-1.74 (m, 4 H), 1.77-1.84 (m, 2 H), 1.84-2.00 (m, 9 H), 2.43-2.49 (m, 2 H), 2.69 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 3.79 (m, 1 H), 4.19 (d, J=5.83 Hz, 2 H), 6.72 (dd, J=7.98 Hz, 1.53Hz, 1 H), 6.81 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=7.98 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=7.98 Hz, 1 H), 7.94 (t, J=5.83 Hz, 1 H) ; MS (ESI+) m/z 534 (M+M)+.
실시예 47
(E)-4-[({4-[2-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일)-2-메틸-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카보닐}-아미노)-메틸]-벤조산
DMF(8mL) 중의 실시예 43A(71.0mg,0.18mmol)의 용액을 TBTU(0-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트)(77mg, 0.27mmol), 4-아미노메틸-벤조산 메틸 에스테르(36.0mg, 0.216mmol) 및 DIEA(에틸디이소프로필아민)(0.066ml, 0.36mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, DCM(15mL) 및 H20(5mL)를 반응 혼합물에 가하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 Na2S04로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상-HPLC로 정제하여, MS(ESI+) m/z 532인 백색 분말을 수득하였다. 백색 분말을 THF(2mL)에 용해시켰다. H20(2mL) 및 LiOH(24mg, 1mmol)를 THF 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그후, DCM(15mL) 및 H20(5mL)를 반응 혼합물에 가하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 Na2S04로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상-HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (s, 6 H) 1.50 - 1.59 (m, J=12.79 Hz, 2 H) 1.63 - 1.74 (m, 4 H) 1.82 (d, J=2.18 Hz, 2 H) 1.85 - 1.97 (m, 9 H) 2.44 - 2.49 (m, 2 H) 2.69 (t, J=11.07 Hz, 2 H) 3.78 (d, J=7.49 Hz, 1 H) 4.30 (d, J=5.93 Hz, 2 H) 7.26 (d, J=8.11 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=8.11 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=8.11 Hz, 2 H) 8.07 (t, J=5.93 Hz, 1 H) ; MS(ESI+) m/z 518(M+H)+.
실시예 48
(E)-4-[2-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일)-2-메틸-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복실산(푸란-2-일메틸)-아미드
DMF(5mL) 중의 실시예 43A(35.0mg,0.09mmol)의 용액을 TBTU(0-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트)(43.3mg, 0.135mmol), 푸르푸릴아민(10.5mg, 0.108mmol) 및 DIEA(에틸디이소프로필아민)(0.033ml, 0.18mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상-HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.85 - 1.01 (s, 6 H), 1.40 - 1.55 (m, 2 H), 1.55 - 1.79 (m, 19 H), 2.24 - 2.34 (m, 2 H), 3.50 - 3.58 (m, 1 H), 6.93 - 7.01 (m, 3 H), 7.07 (t, J=7.67 Hz, 2 H), 7.26 (t, J=5.52 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=7.98 Hz, 1 H) ; MS(ESI+) m/z 464 (M+H)+.
실시예 49
(E)-4-[2-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일)-2-메틸-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복실산(티아졸-5-일메틸)-아미드
DMA(5mL) 중의 실시예 43A(35.0mg, 0.09mmol)의 용액을 TBTU(0-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트)(43.3mg, 0.135mmol), 티아졸-5-일-메틸아민(12.0mg, 0.108mmol) 및 DIEA(에틸디이소프로필아민)(0.033ml, 0.18mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상-HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.12 (s, 6 H), 1.48 - 1.59 (m, 2 H), 1.64 - 1.76 (m, 4 H), 1.80 - 1.85 (m, 2 H), 1.86 - 2.00 (m, 9 H), 2.44 - 2.49 (m, 2 H), 2.69 (t, J=11.51 Hz, 2 H), 3.78 (d, J=7.67 Hz, 1 H), 4.39 (d, J=6.14 Hz, 2 H), 7.26 (s, 1 H), 7.59 (d, J=7.67 Hz, 1 H), 8.03 (t, J=6.14 Hz, 1 H), 9.01 - 9.05 (m, 1 H) ; MS(ESI+) m/z 481(M+H)+.
실시예 50
(E)-4-[2-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일)-2-메틸-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복실산 2-메톡시-벤질아미드
DMA(5mL) 중의 실시예 43A(35.0mg, 0.09mmol)의 용액을 TBTU(0-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트)(43.3mg, 0.135mmol), 2-메톡시-벤질아민(15.0mg, 0.108mmol) 및 DIEA(에틸디이소프로필아민)(0.033ml, 0.18mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상-HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10-1.15(m, 6H), 1.51-1.99(m, 17 H), 2.44 - 2.49 (m, 2 H), 2.64 - 2.74 (m, 2 H), 3.58 - 3.60 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 4.22 (d, J=5.83 Hz, 2 H), 6.86 - 6.93 (m, 1 H), 6.94 - 6.98 (m, 1 H), 7.02 - 7.07 (m, 1 H), 7.17 - 7.24 (m, 1 H), 7.57 - 7.63 (m, 1 H), 7.79 - 7.85 (m, 1 H) ; MS(ESI+) m/z 504 (M+H)+.
실시예 51
(E)-4-(2-메틸-2-페닐아미노-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복스아미드
(E)-4-(2-메틸-2-페닐아미노-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복실산(MS(ESI+) m/z 357(M+H)+)을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 아닐린으로 대체하여 실시예 34의 방법에 따라 제조하였다. DCM(1mL) 중의 (E)-4-(2-메틸-2-페닐아미노-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복실산(23.6mg,0.07mmol)의 용액을 HOBt(10mg, 0.073mmol) 및 EDC(15.4mg, 0.08mmol)으로 처리하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 과량의 수성(30%) 암모니아(1mL)를 가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상-HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 - 1.34 (m, 2 H), 1.37 (s, 6 H), 1.38 - 1.48 (m, 2 H), 1.59 - 1.89 (m, 9 H), 3.78 (d, J=7.80 Hz, 1H), 5.81 (s, 1 H), 6.53 (d, 2 H), 6.60 (m, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 7.03-7.13 (m, 2 H), 7.26 (d, 1H); MS (ESI+) m/z 356(M+H)+.
실시예 52
(E)-4-[2-메틸-2-(3-피리딘-3-일-3,9-디아자-바이사이클로[4.2.1]논-9-일)-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복스아미드
실시예 52A
(E)-4-[2-메틸-2-(3-피리딘-3-일-3,9-디아자-바이사이클로[4.2.1]논-9-일)-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 3-피리딘-3-일-3,9-디아자-바이사이클로[4.2.1]노난으로 대체하여 실시예 34C에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 52B
(E)-4-[2-메틸-2-(3-피리딘-3-일-3,9-디아자-바이사이클로[4.2.1]논-9-일)-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 (E)-4-{2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산을 (E)-4-[2-메틸-2-(3-피리딘-3-일-3,9-디아자-바이사이클로[4.2.1]논-9-일)-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복실산으로 대체하여 실시예 23에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) δ 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (m, 2H), 4.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.1 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.29-2.04 (m, 12H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.7701.74 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.4 (m, 1H), 1.31 (s, 6H); MS(ESI+) m/z 466(M+H)+.
실시예 53
(E)-4-{2-메틸-2-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,5]디아조칸-1-일]-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,5]디아조칸으로 대체하여 실시예 34C에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) δ 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.55 (s, 4H), 2.53 (s, 4H), 2.26 (m, 4H), 2.16 (s, 4H), 1.94 (m, 2H), 1.76 (s, 5H), 1.58 (m, 2H), 1.33 (s, 6H); MS(ESI+) m/z 522 (M+H)+.
실시예 54
(E)-4-{2-[7-(5-브로모-피리딘-2-일)-3,7-디아자-바이사이클로[3.3.1]논-3-일]-2-메틸-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복스아미드
실시예 54A
(E)-4-{2-[7-(5-브로모-피리딘-2-일)-3,7-디아자-바이사이클로[3.3.1]논-3-일]-2-메틸-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 3-(5-브로모-피리딘-2-일)-3,7-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난으로 대체하여 실시예 34C에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 54B
(E)-4-{2-[7-(5-브로모-피리딘-2-일)-3,7-디아자-바이사이클로[3.3.1]논-3-일]-2-메틸-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 (E)-4-{2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산을 (E)-4-{2-[7-(5-브로모-피리딘-2-일)-3,7-디아자-바이사이클로[3.3.1]논-3-일]-2-메틸-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산으로 대체하여 실시예 23에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) δ 8.48 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.14 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.8 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.75 (d, J = 11 Hz, 2H), 2.32- 2.14 (m, 9H), 2.04-2.0 (m, 4H), 1.69 (s, 1H), 1.5-1.39 (m, 3H), 1.20 (s, 6H), 1.15 (d, J = 12.6 Hz, 2H); MS(ESI+) m/z 545 (M+H)+.
실시예 56
N2-[2-(4-클로로페닐)에틸]-N1-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]알라닌아미드
표제 화합물을 1-(5-메틸-피리딘-2-일)-피페라진을 2-(4-클로로-페닐)-에틸아민으로 대체하여 실시예 13D의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 8.42 (d, J= 6.39 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 2H), 4.36-4.25 (m, 1 H), 4.10-3.99 (m, 1 H), 3.34-3.15 (m, 2H), 3.13-2.92 (m, 2H), 2.30-2.21 (m, 2H), 2.17-2.02 (m, 3H), 2.01-1.95 (m, 5H), 1.94-1.81 (m, 2H), 1.61 (d, J= 6.84 Hz, 3H), 1.50-1.43 (m, 2H); MS(ESI) m/z 377 (M+H)+.
실시예 57
2-(4-벤질피페리딘-1-일)-N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]프로판아미드
표제 화합물을 1-(5-메틸-피리딘-2-일)-피페라진을 4-벤질-피페리딘으로 대체하여 실시예 13D의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 8.45 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 3.87 (bs, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.51 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.10 (m, 3H), 1.98 (m, 6H), 1.65 (m, 3H), 1.54 (bs, 1H), 1.51 (bs,1H), 1.47 (m, 2H), 1.44 (d, J= 6.5 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z 397 (M+H)+.
실시예 58
N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]-2-(6,7,9,10-테트라하이드로-8H-[1,3]디옥솔로[4,5-g][3]벤즈아제핀-8-일)프로판아미드
실시예 58A
(4-하이드록시메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일)메탄올
0℃에서 1.0M 보란-테트라하이드로푸란 착물(200mL, 200mmol)의 용액을 5-포밀-벤조[1,3]디옥솔-4-카복실산(10g, 51.5mmol)으로 30분에 걸쳐 소량씩 처리하였다(문헌 참조; F. E. Ziegler, K. W. Fowler, J. Org.Chem.41: 1564-1566, 1976). 최종 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물로 퀀칭시키고, 감압하에 농축시켜, 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 수성 잔류물을 3N 수성 HCl로 산성화시키고, 생성물을 클로로포름으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다. MS(DCI) m/z 182(M+H)+.
실시예 58B
4,5-비스(클로로메틸)-1,3-벤조디옥솔
무수 메틸렌 클로라이드(50mL) 중의 실시예 58A로부터의 (4-하이드록시메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일)메탄올(8.55g, 47.0mmol)의 0℃ 용액을 티오닐 클로라이드(17mL, 235mmol)로 적가 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다. MS (DCI) m/z 218(M+H)+.
실시예 58C
(5-시아노메틸-1,3-벤조디옥솔-4-일)아세토니트릴
무수 디메틸 설폭사이드(80mL) 중의 시안화나트륨(7.4g, 150mmol)의 0℃ 현탁액을 실시예 58B로부터의 4,5-비스(클로로메틸)-1,3-벤조디옥솔(10.2g, 47.0mmol)로 적가 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얼음을 혼합물에 가하고, 형성된 고체를 여과하고 물로 세척하였다. 고체를 클로로포름에 용해시키고, 용액을 묽은 수성 NaOH로 세척하며, Na2S04로 건조시키고, 여과하며, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 7:3 헥산:에틸 아세테이트로 용출시키면서 Biotage 예비충전된 실리카겔 컬럼에서 표준상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS (DCI) m/z 201(M+H)+.
실시예 58D
7,8,9,10-테트라하이드로-6H[1,3]디옥솔로[4,5-g][3]벤즈아제핀
실시예 58C로부터의 (5-시아노메틸-1,3-벤조디옥솔-4-일)아세토니트릴(6.00g, 30.0mmol)을 100℃에서 1시간 동안 에탄올 용액(121mL) 중의 10% 암모니아 속에서 수소 대기 및 고압(1100p.s.i.) 하에 라니-니켈(1.21g)로 환원적 폐환시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 촉매를 여과 제거하며, 뜨거운 에탄올로 세척하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 7:3 메틸렌 클로라이드:메탄올로 용출시키면서 Biotage 예비충전된 실리카겔 컬럼에서 표준상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS (DCI) m/z 192 (M+H)+.
실시예 58E
N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]-2-(6,7,9,10-테트라하이드로-8H-[1,3]디옥솔로[4,5-g][3]벤즈아제핀-8-일)프로판아미드
표제 화합물을 1-(5-메틸-피리딘-2-일)-피페라진을 실시예 58D로부터의 7,8,9,10-테트라하이드로-6H[1,3]디옥솔로[4,5-g][3]벤즈아제핀으로 대체하여 실시예 13D의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.60 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.39 (q, J= 6.76 Hz, 1H), 2.80 (m, 4H), 2.65- 2.50 (m, 4H), 2.05-1.90 (m, 3H), 1.80-1.55 (m, 8H), 1.40 (m, 2H), 1.03 (d, J= 6.86 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 413 (M+H)+.
실시예 59
N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]-2-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)프로판아미드
표제 화합물을 1-(5-메틸-피리딘-2-일)-피페라진을 1-피리딘-2-일-피페라진으로 대체하여 실시예 13D의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 8.40 (ddd, J= 0.89, 2.00, 4.85 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 7.99 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J= 2.03, 7.10, 8.58 Hz, 1H), 6.81 (dt, J= 0.80, 8.63 Hz, 1H), 6.68 (ddd, J= 0.83, 4.85, 7.09 Hz, 1H), 5.81-6.00 (bs, 1H), 4.30-4.35 (m, 1H), 3.62-3.75 (m, 4H), 3.30 (q, J= 6.98 Hz, 1H), 2.66-2.72 (m, 2H), 2.56-2.62 (m, 2H), 2.20-2.26 (m, 2H), 2.08-2.13 (m, 3H), 1.96-2.02 (m, 4H), 1.81-1.88 (m, 2H), 1.50-1.56 (m, 2H), 1.34 (d, J= 6.98 Hz, 3H) ; MS(ESI) m/z 385 (M+H)+.
실시예 60
2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]프로판아미드
표제 화합물을 1-(5-메틸-피리딘-2-일)-피페라진을 1-(4-플루오로-페닐)-피페라진으로 대체하여 실시예 13D의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 7.86 (d, J= 7.93 Hz, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H), 6.98-7.02 (m, 2H), 4.29-4.38 (m, 1H), 3.32 (q, J= 6.97 Hz, 1H), 3.11-3.25 (m, 4H), 2.71-2.81 (m, 2H), 2.59- 2.69 (m, 2H), 2.21-2.28 (m, 2H), 2.07-2.15 (m, 3H), 1.96-2.03 (m, 4H), 1.81-1.89 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, 2H), 1.37 (d, J= 6.97 Hz, 3H) ; MS(ESI) m/z 402 (M+H)+.
실시예 61
N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]-2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로판아미드
표제 화합물을 1-(5-메틸-피리딘-2-일)-피페라진을 1-(4-메톡시-페닐)-피페라진으로 대체하여 실시예 13D의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 7.89 (d, J= 7.97 Hz, 1H), 7.00-7.10 (m, 4H), 5.89-5.92 (bs, 1H), 4.28-4.38 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.32 (q, J= 6.97 Hz, 1H), 3.12-3.25 (m, 4H), 2.72-2.82 (m, 2H), 2.60-2.71 (m, 2H), 2.19-2.28 (m, 2H), 2.05-2.14 (m, 3H), 1.97-2.02 (m, 4H), 1.82-1.89(m, 2H), 1.49-1.56 (m, 2H), 1.38 (d, J= 6.97 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z 414 (M+H)+.
실시예 62
2-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]프로판아미드
표제 화합물을 1-(5-메틸-피리딘-2-일)-피페라진을 6-피페라진-1-일-니코티노니트릴로 대체하여 실시예 13D의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 8.64 (dd, J= 0.72, 2.35 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 7.86 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 2.38, 8.99 Hz, 1H), 6.77 (dd, J= 0.82, 9.05 Hz, 1H), 4.28-4.37 (m,1H), 3.65-3.82 (m, 4H), 3.35 (q, J= 6.96 Hz, 1H), 2.63-2.73 (m, 2H), 2.55-2.60 (m, 2H), 2.20-2.29 (m, 2H), 2.07-2.15 (m, 3H), 1.96-2.04 (m, 4H), 1.82-1.92 (m, 2H), 1.52-1.59 (m, 2H), 1.34 (d, J= 6.95 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z 410 (M+H)+.
실시예 63
2-[4-(2-푸로일)피페라진-1-일]-N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]프로판아미드
표제 화합물을 1-(5-메틸-피리딘-2-일)-피페라진을 푸란-2-일-피페라진-1-일-메타논으로 대체하여 실시예 13D의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 7.84 (d, J= 7.86 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 0.87, 1.75 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 0.83, 3.39 Hz, 1H), 6.55 (dd, J= 1.72, 3.43 Hz, 1H), 5.70-6.05 (bs, 1H), 4.30- 4.37 (m, 1H), 3.79-3.94 (m, 4H), 3.32 (q, J= 6.97 Hz, 1H), 2.55-2.67 (m, 2H), 2.49-2.55 (m, 2H), 2.19-2.28 (m, 2H), 2.09-2.14 (m, 2H), 1.98-2.03 (m, 4H), 1.92-1.98 (m, 1H), 1.81-1.88(m, 2H), 1.50-1.58 (m, 2H), 1.31 (d, J= 6.94 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z 402 (M+H)+.
실시예 64
2-(1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]프로판아미드
표제 화합물을 1-(5-메틸-피리딘-2-일)-피페라진을 2,3-디하이드로-1H-이소인돌로 대체하여 실시예 13D의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 7.62 (d, J= 7.64 Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 4H), 4.32-4.40 (m, 1H), 4.09-4.13 (m, 2H), 4.00-4.04 (m, 2H), 3.51 (q, J= 6.82 Hz, 1H), 2.23-2.28 (m, 2H), 2.08-2.12 (m, 2H), 1.98 (q, J= 2.94 Hz, 1H), 1.95-1.97 (m, 2H), 1.93-1.95 (m, 2H), 1.74-1.83 (m, 2H), 1.49 (d, J= 6.78 Hz, 3H), 1.39-1.45 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z 341 (M+H)+.
실시예 65
N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]-2-{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}프로판아미드
표제 화합물을 1-(5-메틸-피리딘-2-일)-피페라진을 1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진으로 대체하여 실시예 13D의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 7.87 (d, J= 7.88 Hz, 1H), 7.62-7.66 (m, 2H), 7.07 (d, J= 8.57 Hz, 2H), 4.29-4.39 (m, 1H), 3.29-3.40 (m, 5H), 2.71-2.77 (m, 2H), 2.62-2.68 (m, 2H), 2.20- 2.30 (m, 2H), 2.11-2.14 (m, 3H), 1.95-2.06 (m, 4H), 1.80-1.92 (m, 2H), 1.53-1.58 (m, 2H),1.37 (d, J= 6.97 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z 452 (M+H)+.
실시예 66 및 실시예 67
(2S)-N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로판아미드 및 (2R)-N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로판아미드
실시예 3, N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로판아미드의 두 개의 에난티오머를 키랄성 크로마토그래피(키랄셀 OD 키랄 테크놀로지스 컬럼; 등용매 이동상, 헥산 중의 12% 에탄올, 1.0mL/분, 10분 런타임; 254nm 및 210nm UV 검출; 체류 시간: 6.8분 및 8.3분)로 분리하였다. 스펙트럼 정보는 선행 라세미 물질과 동일하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.69 (m, 4H), 3.15 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.63 (m, 4H), 2.15 (m, 3H), 1.9 (m, 2H), 1.77 (m, 4H), 1.66 (m,2H), 1.52 (s, 1H), 1.36 (s, 1H), 1.28 (d, J = 7.1 Hz, 3H); MS(APCI+) m/z 453 (M+H)+.
실시예 68
2-[3-(4-클로로페녹시)아제티딘-1-일]-N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]프로판아미드
표제 화합물을 1-(5-메틸-피리딘-2-일)-피페라진을 3-(4-클로로-페녹시)-아제티딘으로 대체하여 실시예 13D의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 7.37-7.42 (m, 1H), 7.34-7.37 (m, 2H), 6.89-6.94 (m, 2H), 5.88-5.89 (bs, 1H), 4.24-4.32 (m, 1H), 3.92-3.96 (m, 1H), 3.76-3.80 (m, 1H), 3.32 (dd, J= 5.20, 7.79 Hz, 1H), 3.27 (dd, J= 5.25, 7.83 Hz, 1H), 3.18 (q, J= 6.76 Hz, 1H), 2.19-2.29 (m, 2H), 2.06-2.13 (m, 2H), 2.02-2.05 (m, 1H), 1.94-2.00 (m, 4H), 1.80-1.88 (m, 2H), 1.44-1.52 (m, 2H), 1.30 (d, J= 6.78 Hz, 3H) ; MS(ESI) m/z 405(M+H)+.
실시예 69
2-[4-(2-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]프로판아미드
표제 화합물을 1-(5-메틸-피리딘-2-일)-피페라진을 4-(2-플루오로-페녹시)-피페리딘으로 대체하여 실시예 13D의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (d, J= 7.04 Hz, 3H), 1.55-1.58 (m, 1H), 1.63-1.72 (m, 2H), 1.75-1.80 (m, 4H), 1.82-1.97 (m, 5H), 1.98-2.14 (m, 4H), 2.14-2.23 (m, 2H), 2.29-2.40 (m, 1H), 2.48 (ddd, J= 11.72, 9.01, 2.90 Hz, 1H), 2.77-2.90 (m, 2H), 3.12 (q, J= 7.01 Hz, 1H), 3.98-4.04 (m, 1H), 4.24-4.34 (m, 1H), 6.89-7.13 (m, 4H), 7.73 (d, J= 8.31 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 417(M+H)+.
실시예 70
2-[3-(2-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]프로판아미드
표제 화합물을 1-(5-메틸-피리딘-2-일)-피페라진을 3-(2-플루오로-페녹시)-피페리딘으로 대체하여 실시예 13D의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.30 (m, 4H), 1.45-1.48 (m, 2.5H), 1.65-1.67 (m, 1.5H), 1.68-1.73 (m, 5H), 1.80-1.90 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 2.00-2.09 (m, 2H), 2.48 (m, 0.5H), 2.6 (m, 1H), 2.7 (m, 0.5H), 2.8 (m, 1H), 3.09-3.17 (m, 0.5H), 3.25 (m, 0.5H), 3.65-3.70 (m, 0.5H), 3.87-3.90 (m, 0.5H), 3.95 (m, 1H), 4.00-4.04 (m, 0.5H), 4.28-4.34 (m, 0.5H), 6.87-7.09 (m, 4H), 7.83 (m, 1H) ; MS (APCI+) m/z 417 (M+H)+.
실시예 71
2-[3-(3-플루오로페녹시)피롤리딘-1-일]-N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]프로판아미드
표제 화합물을 1-(5-메틸-피리딘-2-일)-피페라진을 3-(3-플루오로페녹시)-피롤리딘으로 대체하여 실시예 13D의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.35 (m, 4H), 1.55-1.58 (m, 2H), 1.70-1.76 (m, 6H), 1.87 (m, 2H), 2.07 (m, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.40 (m, 0.5H), 2.6 (m, 1.5H), 2.90 (m, 1H), 2.97 (m, 0.5H), 3.05 (m, 0.5H), 3.13 (m, 1H), 3.98-4.04 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 6.5-6.63 (m, 2H) 6.64 (m, 0.5H), 6.77 (m, 0.5H), 6.95 (m, 0.5H), 7.21 (m, 0.5H), 7.39 (m, 0.5H), 7.51 (m, 0.5H); MS(APCI+) m/z 403 (M+H)+.
실시예 72
N2-[2-(3,4-디클로로페닐)에틸]-N1-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]-N2-메틸알라닌아미드
표제 화합물을 1-(5-메틸-피리딘-2-일)-피페라진을 [2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-메틸-아민으로 대체하여 실시예 13D의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J= 8.12 Hz, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.04 (dd, J= 2.05, 8.16 Hz, 1H), 3.87-3.95 (m, 1H), 3.16-3.29 (m, 1H), 2.71-2.84 (m, 4H), 2.24- 2.26 (m, 3H), 2.04-2.12 (m, 1H), 1.96-2.02 (m, 1H), 1.91-1.96 (m, 1H), 1.80-1.88 (m, 2H), 1.69-1.75 (m, 4H), 1.37-1.49 (m, 4H), 1.27-1.34 (m, 1H), 1.17-1.24 (m, 3H) ; MS(APCI+) m/z 426(M+H)+.
실시예 73
N2-[2-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-N1-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]-N2-메틸알라닌아미드
표제 화합물을 1-(5-메틸-피리딘-2-일)-피페라진을 [2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]-메틸-아민으로 대체하여 실시예 13D의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.4 (d, 0.5H), 7.24 (d, 2H), 7.15 (d, 0.5H), 7.11 (m, 2H), 3.88 (t, 1H), 3.32 (m, 0.5H), 3.26 (m, 0.5H), 3.18 (m, 0.5H), 3.12 (m, 0.5H), 2.84 (m, 0.5H), 2.75 (m, 0.5H), 2.65 (m, 0.5H), 2.6 (m, 0.5H), 2.2 (d, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.88-1.94 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.68-1.73 (m, 4H), 1.36-1.41 (m, 3H), 1.33-1.32 (m, 1.5H), 1.29 (m, 1H), 1.21-1.26 (m, 2.5H), 1.02-1.07 (dd, 3H) ; MS(APCI+) m/z 405(M+H)+.
실시예 74
2-(5-클로로-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)-N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]프로판아미드
표제 화합물을 1-(5-메틸-피리딘-2-일)-피페라진을 5-클로로-2,3-디하이드로-1H-인돌로 대체하여 실시예 13D의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.08-7.09 (m, 1H), 7.01 (dd, J= 2.17, 8.30 Hz, 1H), 6.90-6.99 (m, 1H), 6.35 (d, J= 8.32 Hz, 1H), 4.00-4.05 (m, 1H), 3.87 (q, J= 7.09 Hz, 1H), 3.37-3.51 (m,2H), 2.99 (t, J= 8.15 Hz, 2H), 2.02-2.11(m, 3H), 1.84-1.90 (m, 2H), 1.72-1.76 (m, 2H), 1.71-1.72 (m, 2H), 1.44-1.48 (m, 2H), 1.40-1.43 (m, 2H), 1.40 (d, J= 7.09 Hz, 3H); MS(APCI+) m/z 375(M+H)+.
실시예 75
2-[4-(6-클로로피리딘-3-일)피페라진-1-일]-N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]프로판아미드
실시예 75A
벤질 4-(2-{[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]아미노}-1-메틸-2-옥소에틸)피페라진-1-카복실레이트
1-(5-메틸-피리딘-2-일)-피페라진을 피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르로 대체하여 실시예 13D의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여 다음 단계에서 사용하였다. MS (APCI+) m/z 442 (M+H)+.
실시예 75B
N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]-2-피페라진-1-일프로판아미드
MeOH(0.5mL) 중의 실시예 75A로부터의 생성물 및 5% Pd/C의 현탁액을 실온에서 밤새 수소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜, 다음 단계에서 사용하였다. MS(APCI+) m/z 308 (M+H)+.
실시예 75C
2-[4-(6-클로로피리딘-3-일)피페라진-1-일]-N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]프로판아미드
이소프로판올(0.7mL) 중의 실시예 75B로부터의 N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]-2-피페라진-1-일프로판아미드(21.5 mg, 0.07mmol), 2-클로로-5-요오도피리딘(20.5mg, 0.07mmol), 요오드화구리(1)(2mg, 0.01mmol), 에틸렌 글리콜(0.008mL, 0.14mmol), 인산칼륨(32.7mg, 0.154mmol)의 현탁액을 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, DCM에 용해시키며, 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 10-50% 아세톤)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.02 (d, J= 8 Hz, 1H), 3.23 (m, 4H), 3.13 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.54 (m, 4H), 1.95-1.89 (m, 3H), 1.77 (m, 6H), 1.58 (m, 4 H), 1.13 (d, J= 7 Hz, 3H); MS(APCI+) m/z 419 (M+H)+.
실시예 76
N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]-2-(3-페닐아제티딘-1-일)프로판아미드
표제 화합물을 1-(5-메틸-피리딘-2-일)-피페라진을 3-페닐 아제티딘으로 대체하여 실시예 13D의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.32-7.36 (m, 3H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.18-7.22 (m, 1H), 3.71-3.75 (m, 1H), 3.57-3.67 (m, 3H), 3.16-3.20 (m, 2H), 2.94 (q, J= 6.76 Hz, 1H), 1.98-2.02 (m, 1H), 1.90-1.96 (m, 2H), 1.70-1.76 (m, 2H), 1.64-1.69 (m, 2H), 1.57-1.63 (m, 4H), 1.34-1.41 (m, 2H), 1.03 (d, J= 6.86 Hz, 3H); MS(ESI) m/z 355 (M+H)+.
실시예 77
(E)-N-메틸-4-[(2-메틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 하이드록실아민을 메틸아민으로 대체하여 실시예 24의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36-8.45 (m, 1H), 7.71-7.81 (m, 1H), 7.64 (dd, J= 2.38, 8.98 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 8.96 Hz, 1H), 5.53-5.61 (m, 1H), 3.95-4.11 (m, 1H), 3.61-3.69 (m, 4H), 2.80 (d, J= 4.74 Hz, 3H), 2.59-2.70 (m, 4H), 2.00-2.08 (m, 3H), 1.96-1.99 (m, 4H), 1.85-1.91 (m, 2H), 1.69-1.78 (m, 2H), 1.59-1.67 (m, 2H), 1.25 (s, 6H); MS(APCI+) m/z 508 (M+H)+.
실시예 78
(E)-N-메톡시-4-[(2-메틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 하이드록실아민을 메톡시아민으로 대체하여 실시예 24의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.0 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (s, 4 H), 2.65 (s, 4H), 2.03 (s, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.90 (s, 2H), 1.73 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.25 (s, 6H) ; MS (APCI+) m/z 524 (M+H)+.
실시예 79
N-[(E)-5-(아미노메틸)-2-아다만틸]-2-메틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로판아미드
메탄올계 암모니아(7N, 2mL) 중의 실시예 22로부터의 N-[(E)-5-포밀-아다만탄-2-일]-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-이소부티르아미드(48mg, 0.1mmol) 및 4Å 분자체(50mg)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 수소화붕소나트륨(15mg, 0.4mmol)을 소량씩 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM(2mL)에 용해시키고, 1N HCl로 pH 3으로 산성화하며, 층을 분리하였다. 수성 층을 2N NaOH로 pH 12로 염기성화시키고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 8.67 (s, 1H), 7.82 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 2.5, 9.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.22 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 4H), 3.05 (s, 2 H), 2.57 (m, 4H), 2.07 (s,2H), 1.96 (s, 1H), 1.82-1.92 (m, 8H), 1.55-1.58 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 1.30 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 480 (M+H)+.
실시예 80
N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]-1-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}사이클로프로판카복스아미드
실시예 80A
3급 부틸 1-({[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]아미노}카보닐)사이클로프로필카바메이트
표제 화합물을 실시예 13A로부터의 (E)- 및 (Z)-5-하이드록시-2-아다만타민과 1-(N-t-Boc-아미노)사이클로프로판카복실산의 혼합물을 사용하여 실시예 16F의 방법에 따라 제조하였다. (E)-이성체를 4:1 에틸 아세테이트:헥산으로 용출시키면서 Biotage 예비충전된 실리카겔 컬럼 상에서 표준상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI) m/z 351 (M+H)+.
실시예 80B
1-아미노-N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]사이클로프로판카복스아미드
메틸렌 클로라이드(3mL) 중의 실시예 80A로부터의 3급 부틸 1-({[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]아미노}카보닐)사이클로프로필카바메이트(0.50g, 1.43mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산(1mL)으로 처리하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHC03에 용해시키고, 생성물을 클로로포름으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2S04로 건조시키고, 여과하며, 감압하에 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI) m/z 251 (M+H)+.
실시예 80C
N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]-1-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}사이클로프로판카복스아미드
디클로로에탄(2mL) 중의 실시예 80B으로부터의 1-아미노-N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]사이클로프로판카복스아미드(0.050g, 0.20mmol), 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(0.034g, 0.20mmol) 및 아세트산(0.048g, 0.80mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 수소화트리아세톡시붕소나트륨(0.085g, 0.40mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHC03로 퀀칭시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 NaHC03 및 염수로 세척하고, Na2S04로 건조시키며, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 YMC ODS Guardpak 컬럼 상에서 역상 HPLC(물 중의 0.1% TFA 중의 20-100% 아세토니트릴)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.60-7.40 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 5H), 1.40-1.20 (m, 4H), 1.08 (m, 2H), 0.89 (t, J = 6 Hz, 2H), 0.76 (t, J= 6 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 409 (M+H)+.
실시예 82
N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]-1-피페리딘-1-일사이클로프로판카복스아미드
실시예 82A
메틸 1-피페리딘-1-일사이클로프로판카복실레이트
무수 아세토니트릴(12mL) 중의 메틸 1-아미노사이클로프로판-1-카복실레이트(0.50g, 4.35mmol), 분말상 탄산칼륨(2.40g, 17.4mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.140g, 0.43mmol)의 혼합물을 1,5-디요오도펜탄(1.70g, 5.22mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키면서 Alltech 예비충전된 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS (DCI) m/z 184 (M+H)+(문헌 참조; Vaidyanathan, G.; Wilson, J. W. J.Org. Chem. 1989, 54, 1810-1815).
실시예 82B
1-피페리딘-1-일사이클로프로판카복실산
표제 화합물을 메틸 1-[4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-사이클로프로판카복실레이트를 실시예 82A로부터의 메틸 1-피페리딘-1-일사이클로프로판카복실레이트로 대체하여 실시예 16E의 방법에 따라 제조하였다. MS (DCI) m/z 170 (M+H)+.
실시예 82C
N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]-1-피페리딘-1-일사이클로프로판카복스아미드
표제 화합물을 실시예 13A로부터의 (E)- 및 (Z)-5-하이드록시-2-아다만타민 및 실시예 82B로부터의 1-피페리딘-1-일사이클로프로판카복실산을 사용하여 실시예 16F의 방법에 따라 제조하였다. (E)-이성체를 에틸 아세테이트로 용출시키면서 Alltech 예비충전된 실리카겔 컬럼 상에서 분리하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.80-1.40 (m, 15H), 1.39 (m, 2H), 1.00 (m, 2H) , 0.76 (m, 2H); MS (ESI) m/z 319 (M+H)+.
실시예 83
2-메틸-N-[(E)-5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-아다만틸]-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일)프로판아미드
실시예 83A
2-브로모-N-[(E)-5-시아노-2-아다만틸]-2-메틸프로판아미드
디옥산(7mL) 및 피리딘(0.7mL) 중의 실시예 44B로부터의 (E)-4-(2-브로모-2-메틸-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복스아미드(343mg, 1mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 무수물(0.1mL)로 처리하며, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 물과 DCM 사이에 분배하였다. 유기물을 물로 세척하고, 건조(MgS04)시키며, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 83B
N-[(E)-5-시아노-2-아다만틸]-2-메틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로판아미드
DCM(7mL) 및 50% NaOH(7mL) 중의 실시예 83A로부터의 2-브로모-N-[(E)-5-시아노-2-아다만틸]-2-메틸프로판아미드(300mg, 0.92mmol), 1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진(34mg, 1mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(30mg, 0.1mmol)의 2상 현탁액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 그후, 혼합물을 물과 DCM으로 희석시키고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물(2x2mL)로 세척하고, 건조(MgS04)시키며, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 10-40% 아세톤)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI+) m/z 476 (M+H)+.
실시예 83C
2-메틸-N-[(E)-5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-아다만틸]-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로판아미드
에탄올(1mL) 중의 실시예 83B로부터의 N-[(E)-5-시아노-2-아다만틸]-2-메틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로판아미드(95mg, 0.2mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(70mg, 1mmol) 및 탄산칼륨(138mg, 1mmol)의 용액을 밤새 환류시키고, 뜨거운 채로 여과하고 뜨거운 에탄올로 세척하였다. 용매를 감압하에 농축시키고, 잔류물을 피리딘(1mL)에 용해시키며, 80℃에서 아세틸 클로라이드(28㎕, 0.4mmol)로 처리하여 100℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, Py-d5) δ 8.68 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 4H), 2.59 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.27-1.86 (m, 11H), 1.65 (m,2H), 1.32 (d, 6H) ; MS (ESI+) m/z 533 (M+H)+.
실시예 84
2-메틸-N-[(E)-5-(2H-테트라아졸-5-일)-2-아다만틸]-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로판아미드
이소프로판올 1방울을 포함하는 물(0.5mL) 중의 실시예 83B로부터의 N-[(E)-5-시아노-2-아다만틸]-2-메틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로판아미드(95mg, 0.2mmol), 나트륨 아지드(14.3mg, 0.22mmol) 및 아연 브로마이드(45mg, 0.2mmol)의 현탁액을 120℃에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 농축하고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, Py-d5) δ 8.69 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.8 (d, J =9.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 4H), 2.58 (m, 4H), 2.39 (m, 4H), 2.26 (s, 2H), 2.16 (s, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.92 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.32 (s, 6H) ; MS (ESI+) m/z 519 (M+H)+.
실시예 85
(E)-4-[(2-{4-[[(4-클로로페닐)설포닐](사이클로프로필)아미노]피페리딘-1-일}프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복스아미드
MeOH(0.5mL) 및 DIPEA(0.1mL) 중의 실시예 31B로부터의 (E)-4-(2-브로모-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복스아미드(33mg, 0.1mmol), 4-클로로-N-사이클로프로필-N-피페리딘-4-일-벤젠설폰아미드(12mg, 0.12mmol)의 용액을 70℃에서 밤새 교반하였다. MeOH를 감압하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.54-5.34 (m, 2H), 4.68-4.78 (m, 1H), 4.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.2 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.53-2.59 (m, 3H), 1.55-2.07 (m, 17H), 1.22 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ; MS(ESI+) m/z 352(M+H)+.
실시예 86
N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]-2-메틸-2-[2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]프로판아미드
DCM(0.2mL) 및 50% NaOH(0.2mL) 중의 실시예 34A로부터의 2-브로모-N-[(E)-5-하이드록시-아다만탄-2-일]-2-메틸-프로피온아미드(32mg, 0.1mmol), 2-트리플루오로메틸피롤리딘의 하이드로클로라이드(21mg, 0.12mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(3mg, 0.01mmol)의 2상 현탁액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 DCM으로 희석시키고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물(2x2mL)로 세척하고, 건조(MgS04)시키며, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) δ 7.33-7.43 (m, 1H), 5.87-5.91 (bs, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 3.97 (qd, J= 7.93, 4.80 Hz, 1H), 3.06 (ddd, J=10.70, 7.46, 5.92 Hz, 1H), 2.82 (dt, J= 10.69, 6.94 Hz, 1H), 2.20-2.25 (m, 1H), 2.14-2.19 (m, 1H), 2.04-2.13 (m, 3H), 1.89-2.03 (m, 5H), 1.70-1.87 (m, 4H), 1.58-1.70 (m, 1H), 1.48-1.58 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.34 (s, 3H); MS(ESI+) m/z 375 (M+H)+.
실시예 87
(E)-4-({2-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 (3R)-3-플루오로피롤리딘을 (3S)-3-플루오로피롤리딘으로 대체하여 실시예 44C의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, Py-d5) δ 7.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.19-5.06 (m, 1H), 4.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.39 (q, J = 7.6 Hz,, 1H), 2.27-2.01 (m, 7H), 1.96-1.85 (m, 6H), 1.53 (m, 2H), 1.35 (m, 6H); MS(ESI+) m/z 352 (M+H)+.
실시예 88
메틸 (E)-4-{[2-메틸-2-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복실레이트
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 1-피리딘-2-일-피페라진으로 대체하고 가수분해하기 전에 에스테르를 분리하여 실시예 34C의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 8.38-8.46 (m, 1H), 7.88 (d, J= 8.10 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J= 1.83, 7.02, 8.62 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 8.56 Hz, 1H), 6.70 (dd, J= 5.03, 6.87 Hz, 1H), 4.18-4.26 (m, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.62 (s, 3H), 2.55-2.64 (m, 4H), 1.98- 2.08 (m, 6H), 1.92-1.94 (m, 2H), 1.86-1.90 (m, 1H), 1.75-1.84 (m, 2H), 1.48-1.56 (m, 2H), 1.30 (s, 6H) ; MS (ESI+) m/z 441 (M+H)+.
실시예 89
(E)-4-{[2-메틸-2-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 1-피리딘-2-일-피페라진으로 대체하여 실시예 34C에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 14.49-15.26 (bs, 1H), 8.39-8.46 (m, 1H), 7.91 (d, J= 8.10 Hz, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 6.85 (d, J= 8.54 Hz, 1H), 6.70 (t, J= 5.96 Hz, 1H), 4.27-4.35 (m, 1H), 3.63-3.76 (m, 4H), 2.57-2.65 (m, 4H), 2.26-2.33 (m, 2H), 2.20-2.26 (m, 2H), 2.15-2.17 (m, 2H), 2.09- 2.12 (m, 2H), 1.94-1.96 (m, 1H), 1.81-1.90 (m, 2H), 1.56-1.65 (m, 2H), 1.31 (s, 6H); MS(ESI+) m/z 427 (M+H)+.
실시예 90
(E)-4-({2-메틸-2-[(2S)-2-메틸-4-피리딘-2-일피페라진-1-일]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 (3S)-3-메틸-1-피리딘-2-일-피페라진으로 대체하여 실시예 34C에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 8.37-8.43 (m, 1H), 8.13-8.23 (m, 1H), 7.53 (ddd, J= 1.87, 6.94, 8.67 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.58 Hz, 1H), 6.68 (dd, J= 4.94, 7.12 Hz, 1H), 4.25-4.30 (m, 1H), 4.19-4.23 (m, 1H), 4.05-4.12 (m, 1H), 3.31-3.42 (m, 2H), 3.17-3.27 (m, 1H), 2.96-3.07 (m, 1H), 2.40-2.52 (m, 1H), 2.20-2.31 (m, 4H), 2.08-2.17 (m, 4H), 1.93-1.98 (m, 1H), 1.86-1.93 (m, 2H), 1.57-1.63 (m, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.16 (d, J= 6.24 Hz, 3H) ; MS (ESI+) m/z 441 (M+H)+.
실시예 91
(E)-4-{[2-메틸-2-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 (E)-4-{2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산을 (E)-4-[2-메틸-2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복실산으로 대체하여 실시예 23에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 8.41-8.44 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 7.68-7.70 (bs, 1H), 7.61-7.63 (bs, 1H), 7.55 (ddd, J = 1.81, 6.98, 8.62 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 8.53 Hz, 1H), 6.70 (dd, J= 4.83, 7.08 Hz, 1H), 4.25-4.34 (m, 1H), 3.67-3.70 (m, 4H), 2.55-2.63 (m, 4H), 2.21-2.31 (m, 4H), 2.15 (s, 2H), 2.07-2.12 (m, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.79-1.88 (m, 2H), 1.54-1.63 (m, 2H), 1.30 (s, 6H); MS(ESI+) m/z 426 (M+H)+.
실시예 92
2-메틸-N-[(E)-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아다만틸]-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로판아미드
DMF-DMA(1mL, 1/1 혼합물) 중의 실시예 23으로부터의 (E)-4-{2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복스아미드(28mg, 0.06mmol)의 용액을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산(2mL)에서 90℃로 가열하고, 하이드라진 9㎕로 처리하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조(MgS04)시키며, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 회백색 고체를 수득하고, 이를 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 8.67-8.68 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.11 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 2.57, 9.12 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 9.00 Hz, 1H), 4.36-4.42 (m, 1H), 3.70-3.81 (m, 4H), 2.55-2.64 (m, 4H), 2.37-2.49 (m, 4H), 2.31-2.32 (m, 2H), 2.16-2.23 (m, 2H), 2.00-2.07 (m, 1H), 1.88-1.97 (m, 2H), 1.65-1.74 (m, 2H), 1.32 (s, 6H); MS(APCI+) m/z 518 (M+H)+.
실시예 93
(E)-4-{[2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸프로파노일]아미노}-N-(피리딘-4-일메틸)아다만탄-1-카복스아미드
DMF(5mL) 중의 실시예 43A(35.0mg, 0.09mmol)의 용액을 TBTU(0-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트)(43.3mg, 0.135mmol), 4-(아미노메틸)피리딘(12.1mg, 0.108mmol) 및 DIEA(에틸디이소프로필아민)(0.033mL, 0.18mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J=6.44 Hz, 2H), 8.33 (t, J=5.93 Hz, 1H), 7.71 (d, J=6.44 Hz, 2H), 7.61 (d, J=7.80 Hz, 1H), 4.45 (d, J=5.76 Hz, 2H), 3.80 (d, J=7.80 Hz, 1H), 2.73 (m, 2H), 1.88 - 1.98 (m, 10H), 1.84 (m, 2H), 1.66 - 1.78 (m, 5H), 1.50 - 1.61 (m, 2H), 1.15 (s, 6H); MS(ESI+) m/z 464 (M+H)+.
실시예 94
(E)-4-[(2-메틸-2-{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진으로 대체하여 실시예 34C에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) δ 7.85 (d, J= 7.98 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.51 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 8.44 Hz, 2H), 4.27-4.37 (m, 1H), 3.31-3.38 (m, 4H), 2.59-2.68 (m, 4H), 2.19-2.35 (m, 4H), 2.09-2.19 (m, 4H), 1.94-1.99 (m, 1H), 1.84-1.90 (m, 2H), 1.59-1.66 (m, 2H), 1.34 (s, 6H); MS(ESI+) m/z 494 (M+H)+.
실시예 95
(E)-4-({2-메틸-2-[(2R)-2-메틸-4-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
실시예 95A
(3R)-3-메틸-1-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진
EtOH(3mL) 중의 2-클로로-5-메틸-피리딘(127mg, 1mmol), (2R)-2-메틸-피페라진(200mg, 2mmol)의 용액을 5분 동안 마이크로파로 180℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 감압하에 농축시키며, DCM 및 포화 수성 중탄산나트륨 층으로 분배하였다. 수성 용액을 추가의 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 2회 세척하고, 건조(MgSO4)시키며, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜, 조 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 95B
(E)-4-({2-메틸-2-[2(R)-2-메틸-4-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 실시예 95A로부터의 (3R)-3-메틸-1-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진으로 대체하여 실시예 34C에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) δ 8.27 (s, 1H), 8.2 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.26 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.12 (m, 5H), 1.94 (s, 1H), 1.87 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.43 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS(ESI+) m/z 455(M+H)+.
실시예 96
(E)-4-({2-[(3S)-3-플루오로피페리딘-1-일]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복스아미드
MeOH(0.5mL) 및 DIPEA(0.1mL) 중의 실시예 31B로부터의 (E)-4-(2-브로모-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복스아미드(33mg, 0.1mmol) 및 (3S)-3-플루오로피페리딘의 하이드로클로라이드(12mg, 0.12mmol)의 용액을 70℃에서 밤새 교반하였다. MeOH를 감압하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.54- 5.34 (m, 2H), 4.68-4.78 (m, 1 H), 4.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.2 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.53-2.59 (m, 3H), 1.55-2.07 (m, 17H), 1.22 (d, J = 7.2 Hz, 3H); MS(ESI+) m/z 352 (M+H)+.
실시예 97
(E)-4-[((2S)-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복스아미드
실시예 97A
(2S)-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로판산
DCM(42mL) 및 TEA(4.2mL) 중의 1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진(2.77g, 11.99mmol)의 용액을 (2R)-2-브로모-프로피온산(1.19mL, 13.2mmol)으로 처리하여 35℃에서 밤새 교반하였다. DCM을 감압하에 제거하여 조 표제 화합물을 황색을 띤 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 사용하였다. MS (APCI+) m/z 304 (M+H)+.
실시예 97B
메틸 (E)-4-[((2S)-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복실레이트
표제 화합물을 2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로피온산을 (2S)-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로판산으로 대체하여 실시예 15C의 방법에 따라 제조하였다. MS(APCI+) m/z 495 (M+H)+.
실시예 97C
(E)-4-[((2S)-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 메틸 (E)-4-{2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실레이트를 메틸 (E)-4-[((2S)-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복실레이트로 대체하여 실시예 15D의 방법에 따라 제조하였다. MS(APCI+) m/z 481 (M+H)+.
실시예 97D
(E)-4-[((2S)-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 (E)-4-{2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산을 (E)-4-[((2S)-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복실산으로 대체하여 실시예 23의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) δ 8.66 (s, 1H), 7.94 (d, J= 7.88 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 2.59, 9.02 Hz, 1H), 7.61-7.64 (bs, 1H), 7.58-7.61 (bs, 1H), 6.84 (d, J= 8.96 Hz, 1H), 4.34-4.39 (m, 1H), 3.66-3.81 (m, 4H), 3.34 (q, J= 6.96 Hz, 1H), 2.64-2.72 (m, 2H), 2.55-2.62 (m, 2H), 2.27-2.33 (m, 2H), 2.21-2.27 (m, 2H), 2.16-2.18 (m, 2H), 2.12-2.19 (m, 2H), 1.96-2.00 (m, 1H), 1.89-1.96 (m, 2H), 1.57-1.64 (m, 2H), 1.35 (d, J= 7.06 Hz, 3H); MS (DCI+) m/z 480 (M+H)+.
실시예 98
(E)-4-[((2R)-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복스아미드
실시예 98A
(2R)-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로판산
DCM(42mL) 및 TEA(4.2mL) 중의 1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진(2.77g, 11.99mmol)의 용액을 (2S)-2-브로모-프로피온산(1.19mL, 13.2mmol)으로 처리하여 35℃에서 밤새 교반하였다. DCM을 감압하에 제거하여, 조 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 98B
메틸 (E)-4-[((2R)-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복실레이트
표제 화합물을 2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로피온산을 (2R)-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로판산으로 대체하여 실시예 15C의 방법에 따라 제조하였다. MS(APCI+) m/z 495 (M+H)+.
실시예 98C
(E)-4-[((2R)-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 메틸 (E)-4-{2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실레이트를 메틸 (E)-4-[((2R)-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복실레이트로 대체하여 실시예 15D의 방법에 따라 제조하였다. MS(APCI+) m/z 481(M+H)+.
실시예 98D
(E)-4-[((2R)-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 (E)-4-{2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산을 (E)-4-[((2R)-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복실산으로 대체하여 실시예 23의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) δ 8.63-8.65 (m, 1H), 7.93 (d, J= 7.94 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 2.59, 9.04 Hz, 1 H), 7.58-7.66 (m, 2H), 6.83 (d, J = 9.03 Hz, 1 H), 4.32-4.37 (m, 1 H), 3.64- 3.79 (m, 4H), 3.32 (q, J= 6.94 Hz, 1H), 2.61-2.74 (m, 2H), 2.50-2.61 (m, 2H), 2.18-2.35 (m, 4H), 2.08-2.18 (m, 4H), 1.94-1.98 (m, 1H), 1.87-1.94 (m, 2H), 1.53-1.65 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.95 Hz, 3H) ; MS (DCI+) m/z 480 (M+H)+.
실시예 99
(E)-4-[({2-(트리플루오로메틸)-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}아세틸)아미노]아다만탄-1-카복스아미드
실시예 99A
1-벤질-3-(트리플루오로메틸)피페라진
표제 화합물을 문헌[참조; Jenneskens, Leonardus W. ; Mahy, Jan; Berg, Ellen M. M. de Brabander-van.; Hoef, Ineke van der; Lugtenburg, Johan; Reel. Trav. Chim. Pays-Bas; 114; 3; 1995; 97-102]에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물의 트리플루오로아세트산 염을 수득하였다. MS(DCI+) m/z 245 (M+H)+.
실시예 99B
메틸 (E)-4-({[4-벤질-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]아세틸}아미노)아다만탄-1-카복실레이트
실시예 99A로부터의 1-벤질-3-(트리플루오로메틸)피페라진의 트리플루오로아세트산 염(100mg), 실시예 25B로부터의 메틸 (E)-4-(2-클로로-아세틸아미노)-아다만탄-1-카복실레이트(55mg, 0.19mmol) 및 메탄올(1.5mL)의 용액을 DIEA(100㎕)로 처리하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 80℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS (APCI+) m/z 494 (M+H)+.
실시예 99C
메틸 (E)-4-({[2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]아세틸}아미노)아다만탄-1-카복실레이트
실시예 99B로부터의 메틸 (E)-4-({[4-벤질-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]아세틸}아미노)아다만탄-1-카복실레이트(50mg, 0.10mmol), 사이클로헥산(1mL) 및 메탄올(1mL)의 용액에 10% Pd/C(30mg)을 가하고, 반응 혼합물을 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 추가의 사이클로헥산(1mL) 및 10% Pd/C(30mg)를 가하며, 반응 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 셀리트를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 조악한 상태로 사용하였다[실시예 99A 참조]. MS (APCI+) m/z 404 (M+H)+.
실시예 99D
메틸 (E)-4-[({2-(트리플루오로메틸)-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}아세틸)아미노]아다만탄-1-카복실레이트
실시예 99C로부터의 고체 메틸 (E)-4-({[2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]아세틸}아미노)아다만탄-1-카복실레이트(20mg, 0.05mmol) 및 고체 2-브로모-5-트리플루오로메틸피리딘(160mg, 0.71mmol)을 교반 바를 사용하여 작은 바이알 속에서 배합하였다. 두 개의 고체가 45 내지 50℃에서 용융될 때까지 바이알을 서서히 가온시킨 다음, 온도를 14시간 동안 120℃로 상승시켰다. 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 잔류물을 라디얼 크로마토그래피(0 내지 100% 아세톤/헥산)를 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS (APCI+) m/z 549 (M+H)+.
실시예 99E
(E)-4-[({2-(트리플루오로메틸)-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}아세틸)아미노]아다만탄-1-카복실산
실시예 99D로부터의 메틸 (E)-4-[({2-(트리플루오로메틸)-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}아세틸)아미노]아다만탄-1-카복실레이트(14mg), 디옥산(0.1mL) 및 3N HCl(0.75mL)의 약간 불균질한 용액을 20시간 동안 50℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압하에 농축시켜, 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. MS (DCI+) m/z 535 (M+H)+.
실시예 99F
(E)-4-[({2-(트리플루오로메틸)-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}아세틸)아미노]아다만탄-1-카복스아미드
실시예 99E로부터의 (E)-4-[({2-(트리플루오로메틸)-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}아세틸)아미노]아다만탄-1-카복실산의 하이드로클로라이드 염(12mg, 0.023mmol), EDCI(5.7mg, 0.030mmol), HOBt(33mg, 0.025mmol), 메틸렌 클로라이드(1.7mL), 1,4-디옥산(50㎕) 및 트리에틸아민(50㎕)를 합하고 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 NH40H(1mL, 30%)를 가하고, 반응 혼합물을 추가로 16시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 추가로 메틸렌 클로라이드(2x)로 추출하였다. 합한 메틸렌 클로라이드 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 라디얼 크로마토그래피(80% 아세톤/헥산)를 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) δ 8.63 (s, 1H), 8.01 (d, J= 7.36 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 6.75 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 6.75 (d, J= 9.21 Hz, 1H), 4.79 (d, J= 11.35 Hz, 1H), 4.42 (d, J= 7.36 Hz, 1H), 3.98 - 4.11 (m, 2H), 3.79 - 3.92 (m, 2H), 3.70 - 3.79 (m, 1H), 3.47 - 3.57 (m, 1H), 3.24 - 3.35 (m, 1H), 3.09 - 3.21 (m, 1H), 2.30 - 2.39 (m, 2H), 2.12 - 2.30 (m, 6H), 1.90 - 2.03 (m, 3H), 1.58 (m, 2H) ; MS(DCI+) m/z 480 (M+H)+.
실시예 100
(E)-4-[(사이클로프로필{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}아세틸)아미노]아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 프로피온알데히드를 사이클로프로판카복스알데히드로 대체하여 실시예 18C 내지 D의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (bs, 1H), 7.78 (dd, J = 2.5, 9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.62 (m, 4H), 2.79 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.21 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.90-1.65 (m, 11H), 1.42 (m, 2H), 0.99 (m, 1H), 0.60 (m, 1H), 0.42 (m, 1H), 0.27 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z 507 (M+H)+.
실시예 101
(E)-4-{[(1-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}사이클로부틸)카보닐]아미노}아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 프로피온알데히드를 사이클로부타논으로 대체하여 실시예 18C 내지 D의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.41 (bs, 1H), 7.79 (dd, J = 2.5, 9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.65 (m, 4H), 2.53 (m, 4H), 2.22 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 13H), 1.43(m, 2H) ; MS (ESI) m/z 507 (M+H)+.
실시예 102
(E)-4-({2-[9-(6-클로로피리딘-3-일)-3,9-디아자바이사이클로[4.2.1]논-3-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복스아미드
실시예 102A
(E)-4-({2-[9-(6-클로로피리딘-3-일)-3,9-디아자바이사이클로[4.2.1]논-3-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 9-(6-클로로피리딘-3-일)-3,9-디아자바이사이클로[4.2.1]노난으로 대체하여 실시예 34C의 방법에 따라 제조하였다. MS (ESI+) m/z 501(M+H)+.
실시예 102B
(E)-4-({2-[9-(6-클로로피리딘-3-일)-3,9-디아자바이사이클로[4.2.1]논-3-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 (E)-4-{2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산을 실시예 102A로부터의 (E)-4-({2-[9-(6-클로로피리딘-3-일)-3,9-디아자바이사이클로[4.2.1]논-3-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산으로 대체하여 실시예 23의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.98 (m, 1H), 5.54-5.19 (d, 2 H), 4.33 (m, 2 H), 3.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.99 (m, 1H), 1.88-2.58 (m, 18H), 1.13-1.21 (d, 6H) δ MS(ESI+) m/z 500 (M+H)+.
실시예 103
(E)-4-({2-[4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 1-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진으로 대체하여 실시예 34C의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 7.89 (d, J= 8.09 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 1.43, 7.96 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 6.71 Hz, 1H), 7.07 (dd, J= 1.48, 8.04 Hz, 1H), 4.29-4.37 (m, 1H), 3.05-3.18 (m, 4H), 2.70-2.72 (m, 4H), 2.21-2.35 (m, 4H), 2.11-2.19 (m, 4H), 1.95-2.01 (m, 1H), 1.85-1.93 (m,2H), 1.60-1.69 (m, 2H), 1.36 (s, 6H) ; MS (ESI) m/z 494 (M+H)+.
실시예 104
(E)-4-{[2-메틸-2-(4-페닐피페라진-1-일)프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 1-페닐-피페라진으로 대체하여 실시예 34C의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 7.89 (d, J= 8.11 Hz, 1H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.10-7.14 (m, 2H), 6.95-6.99 (m, 1H), 4.30-4.38 (m, 1H), 3.23-3.30 (m, 4H), 2.61-2.66 (m, 4H), 2.30-2.41 (m, 4H), 2.23-2.27 (m, 2H), 2.09-2.15 (m, 2H), 1.91-1.98 (m, 1H), 1.83-1.87 (m, 2H), 1.58-1.66 (m, 2H), 1.32 (s, 6H) ; MS(ESI) m/z 426 (M+H)+.
실시예 105
(E)-4-({2-메틸-2-[4-(4-메틸페닐)피페라진-1-일]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 1-p-톨릴-피페라진으로 대체하여 실시예 34C의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 7.91 (d, J= 8.12 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.55 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 8.09 Hz, 2H), 4.27- 4.36 (m, 1H), 3.22-3.29 (m, 4H), 2.63-2.71 (m, 4H), 2.20-2.34 (m, 7H), 2.15-2.16 (m, 2H), 2.09-2.14 (m, 2H), 1.90-1.95 (m, 1H), 1.81-1.89 (m, 2H), 1.56-1.63 (m, 2H), 1.34 (s, 6H); MS (ESI) m/z 440 (M+H)+.
실시예 106
(E)-4-({2-[4-(1,3-벤조티아졸-2-일)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 2-피페라진-1-일-벤조티아졸로 대체하여 실시예 34C의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ7.88 (d, J= 7.96 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 7.76 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.02 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 7.53 Hz, 1 H), 7.19 (t, J = 7.46 Hz, 1 H), 4.27-4.35 (m, 1H), 3.69-3.76 (m, 4H), 2.54-2.61 (m, 4H), 2.20-2.34 (m, 4H), 2.14-2.19 (m, 2H), 2.10-2.12 (m, 2H), 1.96-2.00 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.31 (s, 6H); MS (ESI) m/z 483 (M+H)+.
실시예 107
(E)-4-({2-[4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 1-(3,4-디클로로-페닐)-피페라진으로 대체하여 실시예 34C의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 7.85 (d, J= 8.05 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.88 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 2.80 Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 2.87, 8.94 Hz, 1H), 4.28-4.37 (m, 1H), 3.21-3.30 (m, 4H), 2.61- 2.68 (m, 4H), 2.20-2.34 (m, 4H), 2.16-2.17 (m, 2H), 2.10-2.15 (m, 2H), 1.93-1.98 (m, 1H), 1.83-1.92 (m, 2H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.34 (s, 6H) ; MS (ESI) m/z 494 (M+H)+.
실시예 108
(E)-4-({2-메틸-2-[4-(3-메틸페닐)피페라진-1-일]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 1-m-톨릴-피페라진으로 대체하여 실시예 34C의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 7.92 (d, J= 8.09 Hz, 1H), 7.31 (t, J= 7.73 Hz, 1H), 6.92-7.02 (m, 2H), 6.80 (d, J= 7.35 Hz, 1H), 4.28-4.36 (m, 1H), 3.28-3.31 (m, 4H), 2.64-2.72 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.26-2.31 (m, 2H), 2.20-2.26 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 4H), 1.91-1.95 (m, 1H), 1.81-1.89 (m, 2H), 1.56-1.63 (m, 2H), 1.34 (s, 6H) ; MS (ESI) m/z 440 (M+H)+.
실시예 109
(E)-4-[(2-메틸-2-{4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진으로 대체하여 실시예 34C의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 7.94 (d, J = 8.06 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 7.58-7.60 (m, 1H), 7.55 (t, J= 8.77 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 7.40 Hz, 1H), 4.28-4.37 (m, 1H), 3.01-3.08 (m, 4H), 2.66-2.73 (m, 4H), 2.28-2.35 (m, 2H), 2.23-2.26 (m, 2H), 2.16-2.20 (m, 2H), 2.13-2.15 (m, 2H), 1.97-1.99 (bs, 1H), 1.88-1.95 (m, 2H), 1.60-1.69 (m, 2H), 1.34 (s, 6H) ; MS(ESI) m/z 494 (M+H)+.
실시예 110
(E)-4-({2-[4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 1-(2,4-디플루오로-페닐)-피페라진으로 대체하여 실시예 34C의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 7.89 (d, J= 8.07 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J= 2.72, 8.65, 11.87 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 5.88, 9.23 Hz, 1 H), 6.94-7.01 (m, 1 H), 4.28-4.37 (m, 1 H), 3.09-3.17 (m, 4H), 2.65-2.72 (m, 4H), 2.27-2.35 (m, 2H), 2.20-2.27 (m, 2H), 2.16-2.18 (m, 2H), 2.07-2.15 (m, 2H), 1.94-1.98 (m, 1H), 1.84-1.92 (m, 2H), 1.58-1.68 (m, 2H), 1.34 (s, 6H) ; MS (ESI) m/z 462 (M+H)+.
실시예 111
(E)-4-({2-메틸-2-[4-(6-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 1-(6-메틸-피리딘-2-일)-피페라진으로 대체하여 실시예 34C의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 7.93 (d, J= 8.10 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 7.80 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 8.41 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 4.27-4.36 (m, 1H), 3.70 (s, 4H), 2.58-2.66 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.26-2.34 (m, 2H), 2.20-2.26 (m, 2H), 2.13-2.19 (m, 3H), 2.09-2.12 (m, 2H), 1.91-1.97 (m, 1H), 1.81-1.88 (m, 2H), 1.55-1.64 (m, 2H), 1.31 (s, 6H); MS (ESI) m/z 441 (M+H)+.
실시예 112
(E)-4-{[2-메틸-2-(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 2-피페라진-1-일-피리미딘으로 대체하여 실시예 34C의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500MHz, Py-d5) δ 8.47 (d, J= 4.68 Hz, 2H), 7.90 (d, J= 8.17 Hz, 1H), 6.53 (t, J= 4.68 Hz, 1H), 4.26-4.34 (m, 1H), 3.95-4.02 (m, 4H), 2.52-2.59 (m, 4H), 2.25-2.31 (m, 2H), 2.21-2.25 (m, 2H), 2.15-2.17 (m, 2H), 2.09-2.13 (m, 2H), 1.96-2.00 (m, 1H), 1.83-1.90 (m, 2H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.30 (s, 6H) ; MS(ESI) m/z 428 (M+H)+.
실시예 113
(E)-4-({2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 1-(4-플루오로-페닐)-피페라진으로 대체하여 실시예 34C의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 7.88 (d, J= 8.07 Hz, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.02-7.08 (m, 2H), 4.27- 4.35 (m, 1H), 3.17-3.24 (m, 4H), 2.62-2.71 (m, 4H), 2.26-2.33 (m, 2H), 2.21-2.25 (m, 2H), 2.14-2.18 (m, 2H), 2.10-2.14 (m, 2H), 1.91-1.97 (m, 1H), 1.83-1.89 (m, 2H), 1.56-1.65 (m, 2H), 1.34 (s, 6H) ; MS (ESI) m/z 444 (M+H)+.
실시예 114
(E)-4-[(2-메틸-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진으로 대체하여 실시예 34C의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 7.86 (d, J= 8.06 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 8.01 Hz, 1H), 7.39-7.40 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.19-7.21 (m, 1H), 4.28-4.36 (m, 1H), 3.28-3.35 (m, 4H), 2.63-2.72 (m, 4H), 2.26-2.34 (m, 2H), 2.21-2.25 (m, 2H), 2.14-2.16 (m, 2H), 2.10-2.14 (m, 2H), 1.92-1.98 (m, 1H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.56-1.66 (m, 2H), 1.35 (s, 6H); MS (ESI) m/z 494 (M+H)+.
실시예 115
(E)-4-[(2-메틸-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 1-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진으로 대체하여 실시예 34C의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 8.54 (dd, J= 1.25, 4.52 Hz, 1H), 7.96 (dd, J= 1.84, 7.72 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.09 Hz, 1H), 7.02 (dd, J= 4.76, 7.41 Hz, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 3.47 (s, 4H), 2.68-2.74 (m, 4H), 2.25-2.33 (m, 2H), 2.20-2.23 (m, 2H), 2.14 (s, 2H), 2.08-2.13 (m, 2H), 1.92 (s, 1H), 1.83-1.90 (m, 2H), 1.55-1.61 (m, 2H), 1.34 (s, 6H); MS(ESI) m/z 495 (M+H)+.
실시예 116
(E)-4-({2-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 1-(3-클로로-페닐)-피페라진으로 대체하여 실시예 34C의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ7.86 (d, J= 8.06 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 8.06 Hz, 1H), 7.17 (t, J= 2.15 Hz, 1H), 6.96 (dd, J= 2.13, 8.05 Hz, 2H), 4.27-4.35 (m, 1H), 3.22-3.30 (m, 4H), 2.60-2.68 (m, 4H), 2.26-2.31 (m, 2H), 2.21-2.26 (m, 2H), 2.14-2.17 (m, 2H), 2.10-2.14 (m, 2H), 1.92-1.98(m, 1H), 1.91 (s, 2H), 1.57-1.66 (m, 2H), 1.33 (s, 6H) ; MS (ESI) m/z 460 (M+H)+.
실시예 117
(E)-4-({2-[4-(4-아세틸페닐)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 1-(4-피페라진-1-일-페닐)-에타논으로 대체하여 실시예 34C의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 8.09-8.22 (m, 2H), 7.80-7.89 (m, 1H), 7.09 (d, J= 8.90 Hz, 1H), 4.28-4.36 (m, 1H), 3.38-3.45 (m, 4H), 2.57-2.67 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.21-2.34 (m, 4H), 2.09-2.20 (m, 4H), 1.93-1.99 (m, 2H), 1.82-1.91 (m, 2H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.33 (s, 6H); MS (ESI) m/z 468 (M+H)+.
실시예 118
(E)-N,N-디메틸-4-[(2-메틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복스아미드
DMA(0.7mL)에 용해시킨 실시예 15D로부터의 (E)-4-{2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산(0.04mmol)을 DMA(0.7mL)에 용해시킨 TBTU(0.04mmol)와 혼합하였다. DMA(0.3mL)에 용해시킨 디메틸아민 하이드로클로라이드(0.05mmol)를 가한 다음, DMA(0.7mL)에 용해시킨 DIEA(0.08mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 진탕시켰다. 용매를 스트리핑시키고, 조 혼합물을 역상 HPLC를 사용하여 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 8.68 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.24 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=2.29, 9.00 Hz, 1H), 6.89 (d, J=9.15 Hz, 1H), 4.26 (d, J=7.93 Hz, 1H), 3.76 (s, 4H), 2.95 (s, 6H), 2.59 (t, J=4.73 Hz, 4H), 2.19 - 2.26 (m, 2H), 2.07 - 2.19 (m, 6H), 1.97 (s, 1H), 1.81 - 1.91 (m, 2H), 1.61 (d, J=12.82 Hz, 2H), 1.32 (s, 6H) ; MS (ESI) m/z 522 (M+H)+.
실시예 119
N-[(E)-5-(아세틸아미노)-2-아다만틸]-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로판아미드
표제 화합물을 N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일)아세트아미드를 N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로판아미드로 대체하여 실시예 10의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J = 2.55 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.61, 9.14 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.69 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.95 (d, J = 9.11 Hz, 1H), 3.74-3.88 (m, 1H), 3.55-3.70 (m, 4H), 3.25 (q, J = 6.82 Hz, 1H), 2.49-2.69 (m, 4H), 1.86-2.00 (m, 9H), 1.77-1.85 (m, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.36-1.52 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.83 Hz, 3H); MS (APCI) m/z 494 (M+H)+.
실시예 120
(E)-4-{[2-메틸-2-(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 (E)-4-{2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)피페라진-1-일]프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산을 (E)-4-[2-메틸-2-(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)프로피오닐아미노]아다만탄-1-카복실산으로 대체하여 실시예 23에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 7.35 (d, J = 4.67 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 6.57-6.61 (bs, 2H), 5.43 (t, J = 4.68 Hz, 1H), 3.11-3.20 (m, 1H), 2.76-2.93 (m, 4H), 1.40-1.44 (m, 4H), 1.13-1.19 (m, 2H), 1.08-1.12 (m, 2H), 1.03 (d, J= -0.21 Hz, 2H), 0.93-0.99 (m,2H), 0.81-0.86 (m, 1H), 0.68-0.76 (m, 2H), 0.43-0.49 (m, 2H), 0.17 (s, 6H); MS (ESI) m/z 427.
실시예 121
(E)-4-{[2-메틸-2-(4-피라진-2-일피페라진-1-일)프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복스아미드
실시예 121A
(E)-4-{[2-메틸-2-(4-피라진-2-일피페라진-1-일)프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피라지닐로 대체하여 실시예 34C의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 121B
(E)-4-{[2-메틸-2-(4-피라진-2-일피페라진-1-일)프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 (E)-4-{2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)피페라진-1-일]프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산을 (E)-4-{[2-메틸-2-(4-피라진-2-일피페라진-1-일)프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복실산으로 대체하여 실시예 23에 기재된 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 8.51-8.51 (m, 1H), 8.22-8.23 (m, 1H), 8.06-8.07 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 7.69-7.72 (bs, 1H), 7.62-7.65 (bs, 1H), 4.26-4.35 (m, 1H), 3.67-3.71 (m, 4H), 2.56-2.61 (m, 4H), 2.27-2.32 (m, 2H), 2.22-2.27 (m, 2H), 2.16-2.18 (m, 2H), 2.10-2.13 (m, 2H), 2.10 (s, 1H), 1.81-1.91 (m, 3H), 1.56-1.65 (m, 2H), 1.31 (s, 6H); MS (ESI) m/z 427 (M+H)+.
실시예 122
(E)-4-({2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 (E)-4-{2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)피페라진-1-일]프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산을 (E)-4-{2-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-2-메틸-프로피오닐아미노}아다만탄-1-카복실산으로 대체하여 실시예 23의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 7.88 (d, J= 8.11 Hz, 1H), 7.69-7.71 (bs, 1H), 7.62-7.66 (bs, 1H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.01-7.08 (m, 2H), 4.26-4.34 (m, 1H), 3.18-3.21 (m, 4H), 2.61-2.69 (m, 4H), 2.20-2.33 (m, 4H), 2.15-2.16 (m, 2H), 2.08-2.14 (m, 2H), 1.92-1.96 (m, 1H), 1.81-1.88 (m, 2H), 1.55-1.61 (m, 2H), 1.33 (s, 6H) ; MS (ESI) m/z 443 (M+H)+.
실시예 123
(E)-4-({2-[4-(3-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복스아미드
실시예 123A
(E)-4-({2-[4-(3-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 2-피페라진-1-일-니코티노니트릴로 대체하여 실시예 34C의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 123B
(E)-4-({2-[4-(3-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 (E)-4-{2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산을 실시예 123A로부터의 (E)-4-({2-[4-(3-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산으로 대체하여 실시예 23의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 8.44 (dd, J= 1.83, 4.73 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=1.94, 7.58 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 8.13 Hz, 1H), 7.69-7.72 (bs, 1H), 7.63-7.66 (bs, 1H), 6.78 (dd, J= 4.75, 7.55 Hz, 1H), 4.25-4.33 (m, 1H), 3.82 (s, 4H), 2.60-2.72 (m, 4H), 2.26-2.33 (m, 2H), 2.21-2.26 (m, 2H), 2.15-2.17 (m, 2H), 2.08-2.11 (m, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.79-1.87 (m, 2H), 1.54-1.63 (m, 2H), 1.30 (s, 6H); MS (ESI) m/z 451 (M+H)+.
실시예 124
(E)-4-({2-메틸-2-[4-(6-메틸피리딘-3-일)-1,4-디아제판-1-일]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 (3R)-3-플루오로피롤리딘을 1-(6-메틸-피리딘-3-일)-[1,4]디아제판으로 대체하여 실시예 44C의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) δ 8.03 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.03 (m, 2H), 3.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.56 (m, 4H), 2.82 (s, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.98 (m, 8H), 1.89 (s, 5H), 1.65 (m, 2H), 1.29 (s, 6H); MS(ESI+) m/z 454 (M+H)+.
실시예 125
(E)-4-[(2-{4-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}-2-메틸프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 1-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진으로 대체하여 실시예 34C의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) δ 8.57 (d, J= 2.02 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 2.18 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.12 Hz, 1H), 4.27-4.38 (m, 1H), 3.61-3.70 (m, 4H), 2.65-2.76 (m, 4H), 2.20-2.36 (m, 4H), 2.14-2.18 (m, 2H), 2.09-2.14 (m, 2H), 1.93-2.00 (m, 1H), 1.85-1.91 (m, 2H), 1.58-1.66 (m, 2H), 1.36 (s, 6H).
실시예 126
4-(2-{[((E)-4-{[2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸프로파노일]아미노}-1-아다만틸)카보닐]아미노}에틸)벤조산
DMF(8mL) 중의 실시예 43A로부터의 (E)-4-[2-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일)-2-메틸-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복실산(71.0 mg, 0.18mmol)의 용액을 TBTU(0-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트)(77mg, 0.27mmol), 4-(2-아미노-에틸)-벤조산 메틸 에스테르(41.0mg, 0.22mmol) 및 DIEA(에틸디이소프로필아민)(0.066mL, 0.36mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. DCM(15mL) 및 H20(5mL)를 혼합물에 가하고, 층을 분리하며, 유기 상을 Na2S04로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여, MS(ESI+) m/z 546인 백색 분말을 수득하였다. 백색 분말을 THF(2mL) 및 H20(2mL)에 용해시킨 다음, LiOH(24mg, 1mmol)를 가하였다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 HCl(2.0N)로 중화시켰다(pH=6). DCM(15mL) 및 H20(5mL)를 반응 혼합물에 가하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 Na2S04로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 - 7.90 (m, 2H), 7.58 (d, J= 7.80 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 5.59 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.48 Hz, 2H), 3.70 - 3.80 (m, 1H), 3.23 - 3.34 (m, 2H), 2.78 (t, J= 7.12 Hz, 2H), 2.62 - 2.74 (m, 2H), 1.83 - 2.03 (m, 7H), 1.80 (s, 4H), 1.72 (d, J= 2.37 Hz, 6H), 1.43 - 1.57 (m, 2H), 1.12 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 532 (M+H)+.
실시예 129
N-{(E)-5-[(메틸설포닐)아미노]-2-아다만틸}-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로판아미드
실시예 129A
N-[(E)-5-아미노-2-아다만틸]-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로판아미드
실시예 119로부터의 N-[(E)-5-(아세틸아미노)-2-아다만틸]-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로판아미드(45mg)를 100℃에서 48시간 동안 5N HCl로 처리하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 디하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. MS (DCI+) m/z 452 (M+H)+.
실시예 129B
N-{(E)-5-[(메틸설포닐)아미노]-2-아다만틸}-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로판아미드
메틸렌 클로라이드(1mL) 중의 실시예 129A로부터의 N-[(E)-5-아미노-아다만탄-2-일]-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로피온아미드(13mg, 0.029mmol) 및 DIEA(6㎕)의 0℃ 용액을 메탄 설포닐 클로라이드(2.5㎕)로 처리하였다. 5분 후, 반응물을 16시간 동안 23℃로 가온시켰다. 혼합물을 실리카겔 플러그(0-100% 아세톤/헥산)를 통해 여과하고, 생성된 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 라디얼 크로마토그래피(0-100% 아세톤/헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) δ 8.66 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.91 (d, J= 7.98 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 2.03, 9.05 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.90 Hz, 1H), 4.33 (d, J= 7.67 Hz, 1H), 3.66 - 3.82 (m, 4H), 3.34 (q, J= 7.06 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.64 - 2.73 (m, 2H), 2.54 - 2.64 (m, 2H), 2.16 - 2.35 (m, 8H), 2.05 (s, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.35 (d, J=7.06 Hz, 3H); MS(DCI) m/z 530 (M+H)+.
실시예 131
N-[(E)-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-아다만틸]-2-메틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로판아미드
-78℃로 냉각시킨 실시예 15C로부터의 메틸 4-{2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실레이트(70mg, 0.138mmol) 및 테트라하이드로푸란(5mL)의 용액을 메틸 리튬(0.26mL, 에테르 중의 1.6M 용액)으로 처리하였다. 혼합물을 23℃로 서서히 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 퀀칭시키고, 테트라하이드로푸란을 감압하에 제거하였다. 수용액을 메틸렌 클로라이드(3x)로 추출하고, 합한 추출물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0-100% 아세톤/헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) δ 8.67 (s, 1H), 7.88 (d, J= 7.67 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 9.21 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 8.90 Hz, 1H), 4.26 (d, J= 8.29 Hz, 1H), 3.76 (s, 4H), 2.59 (s, 4H), 2.08 - 2.17 (m, 2H), 1.81 - 2.04 (m, 10H), 1.60 (m, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.29 (s, 6H) ; MS (DCI) m/z 509 (M+H)+.
실시예 132
(E)-4-{[2-메틸-2-(4-페닐피페라진-1-일)프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 (E)-4-{2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복실산을 (E)-4-[2-메틸-2-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복실산으로 대체하여 실시예 23에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 7.88 (d, J = 8.11 Hz, 1 H), 7.67-7.72 (m, 1 H), 7.61-7.65 (m, 1 H), 7.35-7.43 (m, 2H), 7.11 (d, J= 8.07 Hz, 2H), 6.97 (t, J= 7.22 Hz, 1H), 4.26-4.34 (m, 1H), 3.26 (s, 4H), 2.62-2.66 (m, 4H), 2.26-2.32 (m, 2H), 2.21-2.26 (m, 2H), 2.13-2.18 (m, 2H), 2.08-2.13 (m, 2H), 1.93 (s, 1H), 1.78-1.88 (m, 2H), 1.56-1.60 (m, 2H), 1.32 (s, 6H) ; MS(ESI) m/z 425 (M+H)+.
실시예 133
(E)-4-({2-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 (3R)-3-플루오로피롤리딘을 1-(2-메톡시-페닐)-피페라진으로 대체하여 실시예 44C의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, Py-d5) δ 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98-7.12 (m, 4H), 4.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.22 (s, 4H), 2.71 (s, 4H), 2.23-2.31 (m, 4H), 2.14-2.16 (m, 3H), 1.87-1.98 (m, 4H), 1.6 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.33 (s, 6H) ; MS (ESI+) m/z 455 (M+H)+.
실시예 134
(E)-4-[(N,2-디메틸-N-페닐알라닐)아미노]아다만탄-1-카복스아미드
실시예 134A
(E)-4-[(N,2-디메틸-N-페닐알라닐)아미노]아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 N-메틸아닐린으로 대체하여 실시예 34C의 방법에 따라 제조하였다. MS(ESI+) m/z 371 (M+H)+.
실시예 134B
(E)-4-[(N,2-디메틸-N-페닐알라닐)아미노]아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 (E)-4-{2-[5-(6-클로로-피리딘-3-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-메틸-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산을 (E)-4-[(N,2-디메틸-N-페닐알라닐)아미노]아다만탄-1-카복실산으로 대체하여 실시예 23에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (d, J=7.98 Hz, 1H), 7.23 (t, J=7.98 Hz, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.90 - 6.98 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 3.77 (d, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.74 - 1.85 (m, 7H), 1.70 (s, 2H), 1.54 (d, 2H), 1.39 (d, 2H), 1.20 - 1.29 (s, 6H) ; MS(ESI+) m/z 370 (M+H)+.
실시예 135
(E)-4-({2-[4-(2,4-디메톡시페닐)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 (3R)-3-플루오로피롤리딘을 1-(2,4-디메톡시-페닐)-피페라진으로 대체하여 실시예 44C의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, Py-d5) δ 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 6.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.18 (s, 4H), 2.72 (s, 4H), 2.23-2.31 (m, 4H), 2.14-2.16 (m, 3H), 1.87-1.98 (m, 4H), 1.62 (d, J = 12.5 Hz, 2H) ), 1.33 (s, 6H) ; MS(ESI+) m/z 485 (M+H)+.
실시예 136
(E)-4-({2-[4-(2,3-디시아노페닐)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 (3R)-3-플루오로피롤리딘을 1-(2,3-디시아노-페닐)-피페라진으로 대체하여 실시예 44C의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, Py-d5) δ 7.75 (m, 1H), 7.4-7.54 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 4.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.39 (s, 4H), 2.72 (s, 4H), 2.23-2.31 (m, 2H), 2.04-2.17 (m, 6H), 1.82-1.98 (m, 3H), 1.62 (d, J = 12.5 Hz, 2H) ), 1.32 (s, 6H); MS(ESI+) m/z 475 (M+H)+.
실시예 137
N-[(E)-5-(시아노메틸)-2-아다만틸]-2-메틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로판아미드
DME(2mL) 및 EtOH(0.5mL) 중의 실시예 22로부터의 N-[(E)-5-포밀-아다만탄-2-일]-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-이소부티르아미드(230mg, 0.48mmol) 및 (p-톨릴설포닐)메틸 이소시아나이드(제조원; TosMIC, 121 mg, 0.624mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 온도를 5 내지 10℃로 유지하면서, 고체 칼륨 3급 부톡사이드(134.7mg, 1.2mmol)로 조금씩 처리하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 35 내지 40℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 여과하고 DME로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 짧은 산화알루미늄 컬럼에 충전하며, 500/100mL 헥산/DCM으로 세척하였다. 용매를 감압하에 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40-8.42 (bs, 1H), 7.71-7.79 (m, 1H), 7.65 (dd, J= 2.52, 9.03 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 8.98 Hz, 1H), 3.95-4.00 (m, 1H), 3.62-3.70 (m, 4H), 2.59-2.70 (m, 4H), 2.15 (s, 2H), 2.01- 2.06 (m, 2H), 1.74-1.76 (m, 4H), 1.65-1.73 (m, 4H), 1.56-1.65 (m, 3H), 1.25 (s, 6H); MS(ESI+) m/z 490 (M+H)+.
실시예 138
(E)-4-({2-메틸-2-[4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
DCM(0.2mL) 및 50% NaOH(0.2mL) 중의 실시예 44B로부터의 (E)-4-(2-브로모-2-메틸-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복스아미드(36mg, 0.1mmol), 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진(20mg, 0.11mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(3mg, 0.01mmol)의 2상 현탁액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 DCM으로 희석시키고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물(2x2mL)로 세척하고, 건조(MgS04)시키며, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 표제 화합물의 조 메틸 에스테르를 역상 HPLC 상에서 정제하고, 60℃에서 20시간 동안 3N HCl로 가수분해하였다. 혼합물을 감압하에 건조시켜, 표제 화합물의 하이드로클로라이드를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 8.38-8.46 (m, 1H), 7.88 (d, J= 8.10 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J= 1.83, 7.02, 8.62 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 8.56 Hz, 1H), 6.70 (dd, J= 5.03, 6.87 Hz, 1H), 4.18-4.26 (m, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.62 (s, 3H), 2.55-2.64 (m, 4H), 1.98-2.08 (m, 6H), 1.92-1.94 (m, 2H), 1.86-1.90 (m, 1H), 1.75-1.84 (m, 2H), 1.48-1.56 (m, 2H), 1.30 (s, 6H) ; MS(ESI+) m/z 461 (M+H)+.
실시예 139
(E)-4-({2-[4-(2,4-디클로로페닐)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 1-(2,4-디클로로-페닐)-피페라진으로 대체하여 실시예 34C의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) δ 7.83-7.96 (m, 1H), 7.31 (dd, J= 2.30, 8.59 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.57 Hz, 1H), 4.28-4.38 (m, 1H), 3.07-3.15 (m, 4H), 2.71-2.75 (m, 4H), 2.27-2.36 (m, 2H), 2.21-2.27 (m, 2H), 2.15-2.18 (m, 1H), 2.10-2.15 (m, 2H), 1.95-2.01 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 2H), 1.57-1.69 (m, 4H), 1.36 (s, 6H); MS(ESI+) m/z 495 (M+H)+.
실시예 140
{(E)-4-[(2-메틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로파노일)아미노]-1-아다만틸}아세트산
아세토산(0.5mL) 및 48% HBr(2.5mL) 중의 실시예 137로부터의 (E)-N-(5-시아노메틸-아다만탄-2-일)-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)피페라진-1-일]이소부티르아미드(25mg, 0.05mmol)의 용액을 120℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC 상에서 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Py-d6) δ 8.67 (s 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 4H), 2.59 (s, 4H), 2.31 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.92-1.84 (m, 7H), 1.73 (s, 1 H), 1.62 (m, 3H), 1.31 (s, 6H) ; MS(ESI+) m/z 508 (M+H)+.
실시예 141
(E)-4-({2-[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일} 아미노)아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-피페라진으로 대체하여 실시예 34C에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 7.87 (d, J= 8.09 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 2.40, 12.30 Hz, 1H), 7.17- 7.20 (m, 1H), 7.01 (t, J= 8.96 Hz, 1H), 4.29-4.35 (m, 1H), 3.11-3.18 (m, 4H), 2.63-2.70 (m, 4H), 2.21-2.35 (m, 4H), 2.10-2.19 (m, 4H), 1.95-1.98 (bs, 1H), 1.85-1.91 (m, 2H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.34 (s, 6H) ; MS (ESI+) m/z 479 (M+H)+.
실시예 142
(E)-4-[(2-메틸-2-{4-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일}프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 2-피페라진-1-일-4-트리플루오로메틸-피리미딘으로 대체하여 실시예 34C의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 8.67 (d, J= 4.76 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 8.10 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 4.77 Hz, 1H), 4.28-4.36 (m, 1H), 3.84-4.04 (m, 4H), 2.49-2.58 (m, 4H), 2.22-2.34 (m, 4H), 2.17-2.19 (m, 2H), 2.09-2.15 (m, 2H), 1.98-2.00 (bs, 1H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.60-1.67 (m, 2H), 1.31 (s, 6H) ; MS (ESI) m/z 496 (M+H)+.
실시예 143
(E)-4-({2-[4-(3-클로로-4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피페라진으로 대체하여 실시예 34C의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 7.87 (d, J= 8.07 Hz, 1H), 7.19-7.23 (m, 2H), 6.90-7.00 (m, 1H), 4.28-4.37 (m, 1H), 3.13-3.27 (m, 4H), 2.62-2.71 (m, 4H), 2.27-2.34 (m, 2H), 2.22-2.26 (m, 2H), 2.15-2.17 (m, 2H), 2.10-2.15 (m, 2H), 1.93-1.97 (m, 1H), 1.83-1.91 (m, 2H), 1.57-1.65 (m, 2H), 1.34 (s, 6H); MS (ESI) m/z 478 (M+H)+.
실시예 144
(E)-4-({2-[4-(4-시아노페닐)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 4-피페라진-1-일-벤조니트릴로 대체하여 실시예 34C의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 7.83 (d, J= 8.07 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.57 Hz, 2H), 7.20 (d, J= 8.62 Hz, 2H), 4.28-4.36 (m, 1H), 3.36 (s, 4H), 2.56-2.65 (m, 4H), 2.27-2.34 (m, 2H), 2.23-2.26 (m, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.13 (s, 2H), 1.97 (s, 1H), 1.81-1.91 (m, 2H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.33 (s, 6H); MS (ESI) m/z 451 (M+H)+.
실시예 145
(E)-4-({2-[4-(4-브로모페닐)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 1-(4-브로모-페닐)-피페라진으로 실시예 34C의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 7.87 (d, J= 8.08 Hz, 1H), 7.51-7.54 (m, 2H), 6.96-7.00 (m, 2H), 4.28-4.35 (m, 1H), 3.19-3.27 (m, 4H), 2.59-2.68 (m, 4H), 2.26-2.34 (m, 2H), 2.20-2.26 (m, 2H), 2.15-2.17 (m, 2H), 2.11-2.13 (m, 2H), 1.94-1.96 (m, 1H), 1.82-1.89 (m, 2H), 1.58-1.65 (m, 2H), 1.33 (s, 6H); MS (ESI) m/z 504 (M+H)+.
실시예 146
(E)-4-({2-[4-(5-클로로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 1-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진으로 대체하여 실시예 34C의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 7.92 (d, J= 8.12 Hz, 1H), 7.10-7.12 (m, 2H), 6.90 (d, J= 8.67 Hz, 1H), 4.29-4.37 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.99-3.33 (m, 4H), 2.66-2.74 (m, 4H), 2.29-2.35 (m, 2H), 2.24-2.29 (m, 2H), 2.17-2.20 (m, 2H), 2.12-2.15 (m, 2H), 1.94-1.97 (bs, 1H), 1.87-1.92 (m, 2H), 1.58-1.66 (m, 2H), 1.34 (s, 6H); MS (ESI) m/z 490 (M+H)+.
실시예 147
(E)-4-({2-[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 1-(2-클로로-페닐)-피페라진으로 대체하여 실시예 34C의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 7.91 (d, J= 8.10 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 7.82 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 7.59 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 7.85 Hz, 1H), 7.05 (t, J= 7.54 Hz, 1H), 4.29-4.37 (m, 1H), 2.98-3.26 (m, 4H), 2.69-2.74 (m, 4H), 2.21-2.36 (m, 4H), 2.10-2.20 (m, 4H), 1.95-1.99 (m, 1H), 1.85-1.92 (m, 2H), 1.59-1.68 (m, 2H), 1.35 (s, 6H); MS (ESI) m/z 460 (M+H)+.
실시예 148
(E)-4-({2-[4-(2-시아노페닐)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 2-피페라진-1-일-벤조니트릴로 대체하여 실시예 34C의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 7.84 (d, J= 8.09 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 1.48, 7.70 Hz, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.10 (d, J= 8.29 Hz, 1H), 7.03 (t, J= 7.50 Hz, 1H), 4.28-4.36 (m, 1H), 3.23-3.42 (m, 4H), 2.69-2.77 (m, 4H), 2.27-2.35 (m, 2H), 2.23-2.26 (m, 2H), 2.15-2.19 (m, 2H), 2.09-2.15 (m, 2H), 1.96-1.98 (bs, 1H), 1.83-1.92 (m, 2H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.31 (s, 6H); MS (ESI) m/z 451 (M+H)+.
실시예 149
(E)-4-({2-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 1-(2-플루오로-페닐)-피페라진으로 대체하여 실시예 34C의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 7.89 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.15 (dd, J= 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J= 8, 8 Hz, 1H), 7.02 (m, 1H), 4.32 (bd, J= 8.5 Hz, 1H), 3.19 (bs, 4H), 2.68 (m, 4H), 2.27 (m, 4H), 2.17 (bs, 2H), 2.13 (bs, 2H), 1.96 (bs, 1H), 1.88 (bs, J = 13.5 Hz, 2H), 1.62 (bd, J = 12.5 Hz, 2H), 1.34 (s, 6H); MS (ESI) m/z 444 (M+H)+.
실시예 150
(E)-4-({2-메틸-2-[4-(2-메틸페닐)피페라진-1-일]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 1-o-톨릴-피페라진으로 대체하여 실시예 34C의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 7.94 (d, J= 8.10 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.17 (d, J= 8.24 Hz, 1H), 7.11 (t, J= 7.31 Hz, 1H), 4.29-4.37 (m, 1H), 2.97-3.01 (m, 4H), 2.66-2.70 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.28- 2.35 (m, 2H), 2.22-2.28 (m,2H), 2.17 (s, 2H), 2.14 (s, 2H), 1.96 (s, 1H), 1.86-1.93 (m, 2H), 1.58-1.68 (m, 2H), 1.37 (s, 6H) ; MS (ESI) m/z 440 (M+H)+.
실시예 151
(E)-4-({2-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 1-(4-클로로-페닐)-피페라진으로 대체하여 실시예 34C의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 7.87 (d, J= 8.07 Hz, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.01-7.05 (m, 2H), 4.28- 4.36 (m, 1H), 3.23 (s, 4H), 2.60-2.68 (m, 4H), 2.26-2.34 (m, 2H), 2.22-2.25 (m, 2H), 2.15- 2.17 (m, 2H), 2.10-2.14 (m, 2H), 1.93-1.97 (m, 1H), 1.81-1.89 (m, 2H), 1.58-1.64 (m, 2H), 1.33 (s, 6H); MS (ESI) m/z 460(M+H)+.
실시예 152
(E)-4-({2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 1-(3-클로로-피리딘-2-일)-피페라진으로 대체하여 실시예 34C의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 8.30 (dd, J= 0.92, 4.58 Hz, 1H), 7.71 (dd, J= 1.55, 7.64 Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 4.64, 7.71 Hz, 1H), 4.31-4.36 (m, 1H), 3.46-3.83 (m, 4H), 2.76-3.02 (m, 4H), 2.26-2.31 (m, 2H), 2.20-2.25 (m, 2H), 2.14-2.16 (m, 4H), 1.98-2.08 (m, 2H), 1.92-1.98 (m, 1H), 1.56-1.63 (m, 2H), 1.44 (s, 6H) ; MS (ESI+) 462 (M+H)+.
실시예 153
(E)-4-[(2-{4-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}-2-메틸프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 1-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진으로 대체하여 실시예 34C의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 7.88-8.10 (m, 1H), 7.85 (d, J= 2.18 Hz, 1 H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 4.30-4.39 (m, 1H), 3.06-3.49 (m, 4H), 2.57-2.97 (m, 4H), 2.28-2.34 (m, 2H), 2.22-2.28 (m, 2H), 2.17-2.18 (m, 2H), 2.12-2.17 (m, 2H), 1.97-2.04 (m, 1H), 1.85-1.97 (m, 2H), 1.60-1.69 (m, 2H), 1.39 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 529(M+H)+.
실시예 154
(E)-4-({2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)-N-(피리딘-3-일메틸)아다만탄-1-카복스아미드
실시예 154A
(E)-4-({2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 (3R)-3-플루오로-피롤리딘(356.0mg, 4mmol)으로 대체하여 실시예 34C의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 - 11.15 (m, 1H), 7.69 - 7.86 (d, J= 4.80 Hz, 1H), 3.78 - 3.90 (m, 1H), 3.60 (d, J= 4.75 Hz, 1H), 2.16 - 2.37 (m, 2H), 1.92 - 2.09 (m, 4H), 1.76 - 1.94 (m, 8H), 1.54 - 1.66 (m, 6H), 1.38 - 1.51 (m, 3H), 1.21 - 1.33 (m, 1H); MS(ESI+) m/z 353 (M+H)+.
실시예 154B
(E)-4-({2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)-N-(피리딘-3-일메틸)아다만탄-1-카복스아미드
DMF(5mL) 중의 실시예 154A로부터의 (E)-4-({2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산(21.0mg, 0.06mmol)의 용액을 TBTU(0-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트)(26.0mg, 0.08mmol), 3-(아미노메틸)피리딘(8.0mg, 0.07mmol) 및 DIEA(에틸디이소프로필아민)(0.02mL, 0.11mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 - 8.49 (m, 2H), 8.09 (t, J= 6.10 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.29 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 7.67 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 7.67, 4.91 Hz, 1H), 4.27 (d, J= 6.14 Hz, 2H), 3.79 (d, J= 7.98 Hz, 1H), 2.81 - 2.93 (m, 2H), 2.65 - 2.74 (m, 1H), 2.41 - 2.49 (m, 1H), 2.03 - 2.22 (m, 1H), 1.85 - 1.99 (m, 8H), 1.80 (s, 2H), 1.66 - 1.76 (m, 2H), 1.46- 1.57 (m, 2H), 1.17 (s, 6H); MS(ESI+) m/z 443 (M+H)+.
실시예 155
(E)-4-{[2-메틸-2-(3-페닐피페리딘-1-일)프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 (3R)-3-플루오로피롤리딘을 3-페닐-피페리딘으로 대체하여 실시예 44C의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, Py-d5) δ 7.94 (s, 1H), 7.35-7.42 (m, 2 H), 7.28-7.33 (m, 3 H), 4.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.04-2.34 (m, 11H), 1.93 (m, 4H), 1.74 (m, 1 H), 1.50-1.68 (m, 4H), 1.33 (d, J= 5.8 Hz, 6H) ; MS (ESI+) m/z 424 (M+H)+.
실시예 156
(E)-4-({2-[4-(2-클로로-4-메틸페닐)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 1-(2-클로로-4-메틸-페닐)-피페라진으로 대체하여 실시예 34C의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 7.94-8.12 (bs, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.06-7.12 (m, 2H), 4.30-4.39 (m, 1H), 3.04-3.34 (m, 4H), 2.67-2.92 (m, 4H), 2.28-2.35 (m, 2H), 2.22-2.28 (m, 2H), 2.11- 2.21 (m, 7H), 1.87-2.04 (m, 3H), 1.57-1.68 (m, 2H), 1.39 (s, 6H); MS(ESI+) m/z 475 (M+H)+.
실시예 157
(E)-4-({2-[4-(2-플루오로페닐)피페리딘-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘으로 대체하여 실시예 34C의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 1.45 (s, 6H), 1.59-1.63 (m, 2H), 1.89-1.99 (m, 3H), 2.15-2.30 (m, 10H), 2.99-3.05 (m,2H), 3.15-3-25 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 7.14-7.245 (m, 4H), 7.95 (m, 1H); MS(ESI+) m/z 443 (M+H)+.
실시예 158
(E)-4-({2-메틸-2-[4-(2-메틸페닐)피페리딘-1-일]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 1-(3-클로로-피리딘-2-일)-피페라진으로 대체하여 실시예 34C의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 8.30 (dd, J= 0.92, 4.58 Hz, 1H), 7.71 (dd, J= 1.55, 7.64 Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 4.64, 7.71 Hz, 1H), 4.31-4.36 (m, 1H), 3.46-3.83 (m, 4H), 2.76-3.02 (m, 4H), 2.26-2.31 (m, 2H), 2.20-2.25 (m, 2H), 2.14-2.16 (m, 4H), 1.98-2.08 (m, 2H), 1.92-1.98 (m, 1H), 1.56-1.63 (m, 2H), 1.44 (s, 6H) ; MS (ESI+) m/z 462 (M+H)+.
실시예 159
(E)-4-({2-[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복스아미드
실시예 159A
1-(2-클로로-4-플루오로페닐)피페라진
톨루엔(2mL) 중의 1-브로모-2-클로로-4-플루오로벤젠(4.19g, 20mmol), 피페라진(10.32g, 120mmol), 나트륨 3급 부톡사이드(2.3g, 1.5mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(366mg, 0.4mmol) 및 라세미체 (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(747mg, 1.2mmol)의 현탁액을 밤새 120℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, DCM 중의 0-5% 2N 메탄올계 암모니아)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 159B
(E)-4-({2-[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 (3R)-3-플루오로피롤리딘을 실시예 159A로부터의 1-(2-클로로-4-플루오로페닐)피페라진으로 대체하여 실시예 44C의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) δ 7.83-7.93 (m, 1H), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.33- 7.41 (m, 1H), 7.04-7.18 (m, 2H), 4.26-4.34 (m, 1H), 3.03-3.13 (m, 4H), 2.67-2.75 (m, 4H), 2.27-2.33 (m, 2H), 2.22-2.27 (m, 2H), 2.11-2.18 (m, 4H), 1.94-2.00 (m, 1H), 1.85-1.93 (m, 2H), 1.58-1.66 (m, 2H), 1.35 (s, 6H) ; MS(ESI+) m/z 477 (M+H)+.
실시예 160
(E)-4-({2-[4-(2-푸로일)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
실시예 160A
메틸 (E)-4-({2-[4-(2-푸로일)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실레이트
메틸 (E)-4[2-(4-피페라진-1-일)-2-메틸-프로피오닐-아미노]-아다만탄-1-카복실레이트의 하이드로클로라이드 염(70mg, 0.18mmol), TBTU(62mg, 0.193mmol) 및 푸로인산(22mg, 0.192mmol)을 디메틸아세트아미드(0.5mL)에 현탁시켰다. 디이소프로필아민(525mg, 4.07mmol)을 가하고, 용액을 실온에서 18시간 동안 유지시켰다. 혼합물에 톨루엔을 가하고, 용액을 감압하에 농축시켰다. 추가의 톨루엔을 가하고, 용액을 H3P04, 물 및 마지막으로 KHC03로 세척한 다음, 건조(MgS04)시키고, 용매를 진공에서 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI) m/z 458 (M+H)+.
실시예 160B
(E)-4-({2-[4-(2-푸로일)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 메틸 (E)-4-[(2-{4-[(4-클로로페닐)설포닐]피페라진-1-일}-2-메틸프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복실레이트를 실시예 160A로부터의 메틸 (E)-4-({2-[4-(2-푸로일)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일)아미노)아다만탄-1-카복실레이트로 대체하여 실시예 164B의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.49 )d, J = 1Hz, 1H), 7.02 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 3Hz, 1Hz, 1H), 4.01 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.82 (br. s, 4H), 2.60 (m, 4H), 1.93-2.10 (m, 9H), 1.73 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H); MS(ESI+) m/z 444 (M+H)+.
실시예 161
(E)-4-({2-[4-(2-클로로-4-시아노페닐)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
실시예 161A
3-클로로-4-피페라진-1-일벤조니트릴
아세토니트릴(5mL) 중의 3-클로로-4-플루오로-벤조니트릴(236mg, 1.52mmol), 피페라진(784mg, 9.1mmol) 및 탄산칼륨(276mg, 2mmol)의 용액을 100℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, DCM 중의 0-5% 2N 메탄올계 암모니아)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS (APCI+) m/z 222 (M+H)+.
실시예 161B
(E)-4-({2-[4-(2-클로로-4-시아노페닐)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 실시예 161A로부터의 3-클로로-4-피페라진-1-일벤조니트릴로 대체하여 실시예 34C에 기재된 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) δ 7.84-7.85 (m, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 4.28-4.38 (m, 1H), 3.10-3.33 (m, 4H), 2.71 (s, 4H), 2.20-2.36 (m, 4H), 2.11-2.19 (m, 4H), 1.97 (s, 1H), 1.83-1.93(m, 2H), 1.59-1.69 (m, 2H), 1.36 (s, 6H); MS(ESI+) m/z 486 (M+H)+.
실시예 162
(E)-4-({2-[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
실시예 159B로부터의 (E)-4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2-메틸프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복스아미드(10mg, 0.02mmol)의 샘플을 60℃에서 밤새 3N HCl로 가수분해하였다. 혼합물을 감압하에 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 14.59-15.48 (bs, 1H), 7.90 (d, J= 8.13 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 2.82, 8.47 Hz, 1H), 7.15 (dd, J= 5.65, 8.85 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J= 2.92, 7.79, 8.87 Hz, 1H), 4.29-4.38 (m, 1H), 2.98-3.21 (m, 4H), 2.67-2.79 (m, 4H), 2.28-2.37 (m, 2H), 2.21-2.28 (m, 2H), 2.16-2.20 (m, 2H), 2.12-2.16 (m, 2H), 1.93-2.11 (m, 1H), 1.86-1.93 (m, 2H), 1.60-1.67 (m, 2H), 1.36 (s, 6H); MS(ESI+) m/z 478 (M+H)+.
실시예 163
(E)-4-[(2-메틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로파노일)아미노]-1-아다만틸 카바메이트
DCM(3mL) 중의 실시예 14로부터의 N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]-2-메틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로판아미드(466mg, 1mmol)의 용액을 트리클로로아세틸이소시아네이트(131㎕, 1.1mmol)로 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 MeOH(10mL)에 용해시킨 다음, 포화 탄산칼륨(20mL)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, DCM으로 분배시키며, 수성 층을 추가의 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 2회 세척하고, 건조(MgS04)시키며, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40-8.41 (bs, 1H), 7.69 (d, J= 8.21 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 2.53, 8.95 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 8.98 Hz, 1H), 4.36-4.48 (m, 2H), 3.98-4.09 (m, 1H), 3.63-3.67 (m, 4H), 2.59-2.70 (m, 4H), 1.58-1.70 (m, 5H), 1.24 (s, 6H); MS (APCI+) m/z 510 (M+H)+.
실시예 164
(E)-4-[(2-{4-[(4-클로로페닐)설포닐]피페라진-1-일}-2-메틸프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복실산
실시예 164A
3급 부틸 4-(2-{[(E)-5-(메톡시카보닐)-2-아다만틸]아미노}-1,1-디메틸-2-옥소에틸)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 피페라진-1-카복실산 3급 부틸 에스테르로 대체하고, 가수분해하기 전에 에스테르를 분리하여 실시예 34C의 방법에 따라 제조하였다. MS (DCI+) m/z 464 (M+H)+.
실시예 164B
메틸 (E)-4-[(2-메틸-2-피페라진-1-일프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복실레이트
메탄올(3mL) 중의 실시예 164A로부터의 3급 부틸 4-(2-{[(E)-5-(메톡시카보닐)-2-아다만틸]아미노}-1,1-디메틸-2-옥소에틸)피페라진-1-카복실레이트(250mg, 0.54mmol)의 0℃ 용액을 아세틸 클로라이드(0.15mL)로 서서히 처리하였다. 5분 후, 용액을 23℃로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. MS(DCI+) m/z 364 (M+H)+.
실시예 164C
메틸 (E)-4-[(2-{4-[(4-클로로페닐)설포닐]피페라진-1-일}-2-메틸프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복실레이트
실시예 164B로부터의 메틸 (E)-4-[(2-메틸-2-피페라진-1-일프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복실레이트의 하이드로클로라이드 염(70mg, 0.18mmol)을 신속하게 교반하면서 4mL 바이알 속에서 CHCl3(0.5mL)에 현탁시켰다. 디이소프로필에틸아민(70mg, 0.54mmol)을 가한 다음, 4-클로로벤젠 설포닐 클로라이드(44mg, 0.208mmol)를 가하였다. 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 가하고, 용액을 KHC03로 세척한 다음, 묽은 H3P04로 세척하였다. 건조(Na2S04)시킨 후, 톨루엔을 감압하에 제거하고, 잔류물을 1:1 에테르:헵탄으로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI) m/z 538 (M+H)+.
실시예 164D
(E)-4-[(2-{4-[(4-클로로페닐)설포닐]피페라진-1-일}-2-메틸프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복실산
50% 수성 NaOH(30mg), 메탄올(0.8mL) 및 물(0.25mL) 중의 실시예 164C로부터의 메틸 (E)-4-[(2-{4-[(4-클로로페닐)설포닐]피페라진-1-일}-2-메틸프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복실레이트(50mg)의 용액을 교반하여 55℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 감압하에 농축시키며, 잔류물을 물(1mL)에 용해시켰다. 고체 KH2PO4를 첨가하여 용액을 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 CHCl3로 추출하고, 건조(Na2S04)시키며, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 에테르로부터 결정화하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 9Hz, 2H), 7.55 (d, J = 9Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8Hz, 1H), 3.93 (d, J = 8Hz, 1H), 3.05 (br. s, 4H), 2.60 (m, 4H), 2.02 (d, J = 12Hz, 2H), 1.95 (d, J =12Hz, 2H), 1.92 (m, 5H), 1.55 (d, J =13Hz, 2H), 1,44 (d, J = 13Hz, 2H), 1.18 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 524 (M+H)+.
실시예 165
(E)-4-({2-[4-(2,4-디플루오로페닐)피페리딘-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 4-(2,4-디플루오로-페닐)피페리딘으로 대체하여 실시예 34C에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 1H HNMR (500 MHz, Py-d5) δ 7.96 (d, J= 8.07 Hz, 1H), 7.37 (td, J= 6.46, 8.60 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J= 2.40, 8.82, 11.03 Hz, 1H), 6.97-7.06 (m, 1H), 4.27-4.35 (m, 1H), 2.89-2.98 (m, 2H), 2.79- 2.88 (m, 1H), 2.26-2.34 (m, 2H), 2.10-2.26 (m, 8H), 1.75-1.96 (m, 7H), 1.57-1.65 (m, 2H), 1.35 (s, 6H); MS(ESI+) m/z 461 (M+H)+.
실시예 166
(E)-4-({2-[4-(4-시아노-2-플루오로페닐)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일} 아미노)아다만탄-1-카복실산
실시예 166A
3-플루오로-4-피페라진-1-일벤조니트릴
아세토니트릴(5mL) 중의 4-클로로-3-플루오로-벤조니트릴(236mg, 1.52mmol), 피페라진(784mg, 9.1mmol) 및 탄산칼륨(276mg, 2mmol)의 용액을 100℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하며, 여액을 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, DCM 중의 0-5% 2N 메탄올계 암모니아)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS (APCI+) m/z 206 (M+H)+.
실시예 166B
(E)-4-({2-[4-(4-시아노-2-플루오로페닐)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 실시예 166A로부터의 3-플루오로-4-피페라진-1-일벤조니트릴로 대체하여 실시예 34C에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) δ 7.84-7.85 (m, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.13 (d, J= 8.34 Hz, 1H), 4.28-4.38 (m, 1 H), 3.10-3.33 (m, 4H), 2.71 (s, 4H), 2.20-2.36 (m, 4H), 2.11-2.19 (m, 4H), 1.97 (s, 1H), 1.83-1.93 (m, 2H), 1.59-1.69 (m, 2H), 1.36 (s, 6H); MS(ESI+) m/z 486 (M+H)+.
실시예 167
(E)-4-[(2-메틸-2-{3-메틸-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복실산
실시예 167A
2-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진
톨루엔(2mL) 중의 3-메틸-피페라진-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(200mg, 1mmol), 2-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘(339mg, 1.5mmol), 나트륨 3급 부톡사이드(144mg, 1.5mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(4.6mg, 0.005mmol) 및 트리-t-부틸포스핀(8mg, 0.04mmol)의 현탁액을 120℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하며, 여액을 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-20% 아세톤)로 정제하고, 에스테르를 실온에서 4시간 동안 디옥산(5mL) 중의 4N HCl로 교반하면서 가수분해하였다. 용매를 감압하에 농축하여, 표제 화합물의 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS(APCI+) m/z 246 (M+H)+.
실시예 167B
(E)-4-[(2-메틸-2-{3-메틸-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 실시예 167A로부터의 2-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진으로 대체하여 실시예 34C에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) δ 8.7 (s, 1H), 7.8 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 9 Hz, 1H), 2.15-2.3 (m, 8H), 2.1 (s, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.89 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.32 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 509 (M+H)+.
실시예 168
(E)-4-({2-[4-(4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
실시예 168A
2-(4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판산
아세톤(100mL) 중의 NaOH(1.6g, 40mmol) 및 4-브로모-3,5-디메틸피라졸(1.75g, 10mmol)의 잘 교반된 냉각(℃) 현탁액에 2-(트리클로로메틸)-프로판-2-올(3.54g, 20mmol)을 1시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 물(100mL)에 용해시키고, 에테르(50mL)로 세척하였다. 수성 상을 분리하고, 진한 HCl로 pH 3으로 산성화시켰다. 혼합물을 CH2Cl2(3 x 50mL)로 추출하고, 합한 유기물을 Na2S04로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거한 후, 무색 오일을 수득하였다. MS(DCI+) m/z 263 (M+H)+.
실시예 168B
메틸 (E)-4-{[2-(4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복실레이트
실시예 168A로부터의 2-(4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판산(2.00g, 7.66mmol) 및 실시예 15B로부터의 메틸 4-아다만타민-1-카복실레이트(1.71g, 7.66mmol)의 DMF(20mL) 용액에 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU, 3.36g, 10.47mmol)를 가한 다음, N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA, 6.1mL, 34.9mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 에틸 아세테이트(150mL)로 희석시켰다. 유기 층을 물(3 x 30mL), 염수(30mL)로 세척하고, Na2S04로 건조시키며, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 조 생성물을 짙은 갈색 오일로서 수득하였다. 잔류물을 70:30 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키면서 Biotage 플래시 40M 상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI) m/z 452 (M+H)+.
실시예 168C
메틸 (E)-4-({2-[4-(4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실레이트
이소프로판올(1mL) 중의 실시예 168B로부터의 메틸 (E)-4-{[2-(4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복실레이트(91mg, 0.2mmol)의 용액에 4-시아노페닐보론산(36mg, 0.24mmol), Pd(PPh3)2Cl2(15mg, 0.02mmol) 및 K2C03(83mg, 0.6mmol)를 가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브 속에서 3시간 동안 85℃로 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트(10mL)로 희석시키고, 물(2 x 1mL)과 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시키고, 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI) m/z 475 (M+H)+.
실시예 168D
(E)-4-({2-[4-(4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
실온에서 THF(0.2mL) 및 물(0.1mL) 중의 실시예 168C로부터의 메틸 (E)-4-({2-[4-(4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실레이트(50mg, 0.11mmol)의 용액에 수산화리튬(27mg, 0.66mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 1N HCl 용액으로 pH 3으로 산성화시키고, CH2Cl2(3 x 10mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD30D) δ 7.79 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.43 (d, J= 8.24 Hz, 2H), 6.14 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.87 - 1.99 (m, 9H), 1.86 (s, 6H), 1.51 - 1.57 (m, 4H) ; MS(ESI) m/z 461 (M+H)+.
실시예 169
(E)-4-({2-[4-(4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복스아미드
실시예 168D로부터의 (E)-4-({2-[4-(4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산(30mg, 0.065mmol)의 DMF(0.2mL) 용액에 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(32mg, 0.098mmol)를 가한 다음, N,N-디이소프로필에틸아민(0.057mL, 0.326mmol) 및 수산화암모늄(0.018mL, 0.13mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트(10mL)로 희석시키고, 물(2 x 2mL) 및 염수(3mL)로 세척하고, Na2S04로 건조시켰다. 농축 후에, 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J= 8.24 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 8.24 Hz, 2H), 6.09 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.56 (m, 1H), 3.97 (d, J= 7.93 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.91 - 1.97 (m, 7H), 1.90 (s, 6H), 1.83 - 1.86 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.36 (m, 2H) ; MS(ESI) m/z 460 (M+H)+.
실시예 171
(E)-4-{[2-메틸-N-(3-메틸페닐)알라닐]아미노}아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 페닐아민을 m-톨릴아민으로 대체하여 실시예 51의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.26 (d, J= 8.24 Hz, 1H), 6.92 - 6.99 (m, 2H), 6.70 (s, 1 H), 6.44 (d, J = 7.32 Hz, 1 H), 6.32 - 6.37 (m, 2H), 5.71 (s, 1 H), 3.78 (d, J= 7.93 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.73 - 1.85 (m, 6H), 1.71 (s, 1H), 1.67 (s, 2H), 1.44 (s, 1H), 1.39 - 1.42 (m, 1H), 1.36 (s, 6H), 1.32 (s, low, 1.30 (s, 1H); MS(ESI+) m/z 370 (M+H)+.
실시예 172
3급 부틸 4-(2-{[(E)-5-(아미노카보닐)-2-아다만틸]아미노}-1,1-디메틸-2-옥소에틸)피페라진-1-카복실레이트
무수 톨루엔(2mL) 중의 피페라진-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(20.0mg, 0.11mmol)의 용액을 수소화나트륨(3.6mg, 1.5mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 실시예 44B로부터의 (E)-4-(2-브로모-2-메틸-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복스아미드(35.0mg, O.1mmol)를 혼합물에 가하였다. 이들 반응 혼합물을 질소 대기하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, J= 8.24 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.76 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 2.34 - 2.41 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 1.86 (m, 3H), 1.81 - 1.84 (m, 4H), 1.73 - 1.78 (m, 3H), 1.67 - 1.72 (m, 2H), 1.52 - 1.55 (m, 1H), 1.49 - 1.52 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.07- 1.12 (s, 6H); MS(ESI+) m/z 449 (M+H)+.
실시예 173
(2R)-2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]프로판아미드
실시예 173A
(2S)-2-브로모-N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]프로판아미드
DCM(100mL) 중의 (2S)-2-브로모-프로피온산(1.53g, 10mmol)의 용액을 하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBt)(1.68g, 11mmol), 실시예 13A로부터의 (E)- 및 (Z)-5-하이드록시-2-아다만타민(1.67g, 10mmol)으로 처리한 다음, 15분 후에 (3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 HCl(EDCI)(2.4g, 12mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, DCM을 감압하에 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨, 물로 세척하며, 건조(MgS04)시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 조 생성물을 정제(실리카겔, 헥산 중의 10-40% 아세톤)하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS (APCI+) m/z 302, 304 (M+H)+.
실시예 173B
(2R)-2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]프로판아미드
DCM(1mL) 및 TEA(0.1mL) 중의 실시예 173A로부터의 (2S)-2-브로모-N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]프로판아미드(100mg, 0.33mmol) 및 (3R)-3-플루오로피롤리딘의 하이드로클로라이드(41mg, 0.33mmol)의 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. DCM을 감압하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC 상에서 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 (s, 1H), 5.12-5.23 (d, J= 55 Hz, 1 H), 4.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.93-3.16 (m, 3H), 2.20-2.50 (m, 2H), 2.23-2.1 (m, 5H), 1.9-1.88 (m, 2H), 1.7-1.8 (m, 6 H), 1.5-1.53 (m, 2 H), 1.33 (d, J= 5.2 Hz, 3H) ; MS(APCI+) m/z 311 (M+H)+.
실시예 174
(E)-4-({2-[4-(2-브로모페닐)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
실시예 174A
메틸 (E)-4-({2-[4-(2-브로모페닐)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실레이트
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 1-(2-브로모-페닐)-피페라진으로 대체하고, 산으로 가수분해하기 전에 에스테르를 분리하여 실시예 34C의 방법에 따라 제조하였다. MS(DCI) m/z 518 (M+H)+.
실시예 174B
(E)-4-({2-[4-(2-브로모페닐)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
테트라하이드로푸란(1mL) 중의 메틸 (E)-4-({2-[4-(2-브로모페닐)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실레이트(50mg, 0.10mmol)의 용액을 칼륨 트리메틸실라놀레이트(25mg, 0.19mmol, 공업용 90%)로 처리하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 40℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드로 희석시키며, 1N HCl(190㎕)로 퀀칭시켰다. 층을 분리하고, 수성 상을 추가로 메틸렌 클로라이드(2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조(Na2S04)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 고체 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) δ 7.90 (d,J=7.98 Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.98 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=7.67 Hz, 1H), 7.15 - 7.20 (m, 1H), 6.98 (dd, J=7.52 Hz, 1H), 4.32 (d, J=7.67 Hz, 1H), 3.05 - 3.22 (m, 4H), 2.67 - 2.80 (m, 4H), 2.20 - 2.35 (m, 4H), 2.15 (d, J=13.20 Hz, 4H), 1.84 - 2.00 (m, 3H), 1.63 (d, J=12.58 Hz, 2H), 1.35 (s, 6H) ; MS (DCI) m/z 504 (M+H)+.
실시예 175
(E)-4-{[N-(3-클로로페닐)-2-메틸알라닐]아미노}아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 페닐아민을 3-클로로-페닐아민으로 대체하여 실시예 51의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (d, J= 7.98 Hz, 1H), 7.08 (t, J= 8.13 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.67 (d, J= 1.84 Hz, 1H), 6.62 (dd, J= 7.98, 1.23 Hz, 1H), 6.51 (t, J= 2.15 Hz, 1H), 6.45 - 6.49 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.75 - 3.81 (m, 1H), 1.76 - 1.82 (m, J= 4.91, 4.30 Hz, 5H), 1.70 - 1.76 (m, 2H), 1.65 - 1.69 (m, J= 3.07 Hz, 2H), 1.44 - 1.47 (m, 1H), 1.40 - 1.44 (m, J= 1.23 Hz, 1H), 1.38 (s, 6H), 1.31 - 1.34 (m, 1H), 1.27 - 1.31 (m, 1H); MS(ESI+) m/z 390 (M+H)+.
실시예 176
(E)-4-{[N-(3-메톡시페닐)-2-메틸알라닐]아미노}아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 페닐아민을 3-메톡시 페닐아민으로 대체하여 실시예 51의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.91 - 7.04 (m, 2H), 6.68 (d, J= 5.52 Hz, 1H), 6.20 (dd, J =8.13, 1.99 Hz, 1H), 6.07 - 6.17 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 3.76 (t, J= 6.14 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 1.98 (s, 2H), 1.88 (s, 2H), 1.70 - 1.84 (m, 2H), 1.68 (s, 2H), 1.46 (s, 1H), 1.43 (s, 1H), 1.36 (s, 6H), 1.33 (s, 1H), 1.30 (s, 1H); MS(ESI+) m/z 386 (M+H)+.
실시예 177
(E)-4-({2-[4-(4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)-N-(1,3-티아졸-5-일메틸)아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 수산화암모늄을 C-티아졸-5-일-메틸아민으로 대체하여 실시예 169의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 7.70 (d, J= 8.24 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.29 (d, J= 8.24 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.53 (m, 1H), 4.56 - 4.62 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.91 - 2.01 (m, 7H), 1.89 (s, 6H), 1.82 - 1.87 (m, 2H), 1.46 - 1.55 (m, 2H), 1.30 - 1.39 (m, 2H); MS (ESI) m/z 557 (M+H)+.
실시예 178
(E)-4-({2-[4-(6-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
실시예 164B로부터의 메틸 (E)-4-(2-메틸-2-피페라진-1-일-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복실레이트(1.0mmole), 4,6-디클로로-피리미딘(1.2mmol) 및 디옥산(0.8mL)의 용액을 마이크로파 반응기 속에서 1시간 동안 130℃로 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 HPLC로 바로 정제하였다. 메틸 에스테르를 메탄올 중의 수성 LiOH로 가수분해하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD30D) δ 8.28 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.93 (bs, 1H), 3.75 (bs, 4H), 2.62 (t, J= 6 Hz, 4H), 2.02-1.63 (m, 14H), 1.22 (s, 6H) ; MS(ESI) m/z 462 (M+H)+.
실시예 179
(E)-4-({2-[4-(6-클로로피리다진-3-일)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 4,6-디클로로-피리미딘을 3,6-디클로로-피리다진으로 대체하여 실시예 178의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CD30D) δ 7.44 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 9 Hz, 1H), 3.93 (bs, 1H), 3.65 (bs, 4H), 2.66 (t, J= 6 Hz, 4H), 2.02-1.63 (m, 14H), 1.24 (s, 6H); MS (ESI), m/z 462 (M+H)+.
실시예 180
(E)-4-({2-[4-(2-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 4,6-디클로로-피리미딘을 2,4-디클로로-피리미딘으로 대체하여 실시예 178의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CD30D) δ 8.00 (d, J= 6 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 6 Hz, 1H), 3.93 (bs, 1H), 3.75 (bs, 4H), 2.63 (t, J= 6 Hz, 4H), 2.07-1.63 (m, 14H), 1.24 (s, 6H) ; MS(ESI), m/z 462 (M+H)+.
실시예 181
N-[({[E]-4-[(2-메틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로파노일)아미노]-1-아다만틸}아미노)카보닐]글리신
실시예 181A
N-[(E)-5-이소시아네이토-2-아다만틸]-2-메틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로판아미드
톨루엔(10mL) 중의 실시예 15D로부터의 (E)-4-{2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산(1.48g, 3mmol)의 용액을 디페닐포스포릴 아지드(991mg, 3.6mmol) 및 TEA(0.54mL)로 처리하고, 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여, 조 표제 화합물을 수득하였다. MS(APCI+) m/z 492 (M+H)+.
실시예 181B
N-[({[E]-4-[(2-메틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로파노일)아미노]-1-아다만틸}아미노)카보닐]글리신
디옥산(0.5mL) 중의 실시예 181A로부터의 N-[(E)-5-이소시아네이토-2-아다만틸]-2-메틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로판아미드(250mg, 0.51mmol)의 용액을 글리신 메틸 에스테르의 하이드로클로라이드 염(125.6mg, 1mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 디옥산을 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제(실리카겔, 헥산 중의 10-40% 아세톤)하여, 표제 화합물의 메틸 에스테르를 수득하고, 이를 3N HCl 속에서 60℃에서 밤새 교반하여 가수분해하였다. 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 감압하에 농축시켜, 표제 화합물의 하이드로클로라이드 염을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 8.68 (s, 1H), 7.79 (ddd, J= 6.10, 2.90, 2.59 Hz, 2H), 6.87 (d, J= 9.15 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.28 (d, J= 7.93 Hz, IH), 3.73 (s, 4H), 2.55 (t, J= 4.73 Hz, 4H), 2.28 - 2.37 (m, 6H), 2.12 (s, 2H), 2.00 (s, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.29 (s, 6H) ; MS (ESI+) m/z 567 (M+H)+.
실시예 182
(E)-4-({2-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 6-피페라진-1-일-니코티노니트릴로 대체하여 실시예 34C의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 8.68 (d, J= 2.44 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 7.93 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 8.85, 2.44 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 9.15 Hz, 1 H), 4.32 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 3.74 (s, 4H), 2.55 (t, J = 4.88 Hz, 4H), 2.22 - 2.31 (m, 4H), 2.18 (s, 2H), 2.12 (d, J= 1.83 Hz, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.31 (s, 6H), MS (ESI+) m/z 452 (M+H)+.
실시예 183
(E)-4-({2-[4-(3-클로로-5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
실시예 183A
5,6-디클로로니코틴아미드
표제 화합물을 (E)-4-(2-브로모-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복실산을 5,6-디클로로-니코틴산으로 대체하여 실시예 31B의 방법에 따라 제조하였다. MS (APCI+) 192 (M+H)+.
실시예 183B
5,6-디클로로니코티노니트릴
표제 화합물을 (E)-4-(2-브로모-2-메틸-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복스아미드를 실시예 183A로부터의 5,6-디클로로니코틴아미드로 대체하여 실시예 83A의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 183C
5-클로로-6-피페라진-1-일니코티노니트릴
표제 화합물을 3-클로로-4-플루오로-벤조니트릴을 실시예 183B로부터의 5,6-디클로로니코티노니트릴로 대체하여 실시예 161A의 방법에 따라 제조하였다. MS (APCI+) m/z 223 (M+H)+.
실시예 183D
(E)-4-({2-[4-(3-클로로-5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 실시예 183C로부터의 5-클로로-6-피페라진-1-일니코티노니트릴로 대체하여 실시예 34C의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 8.59 (d, J= 1.83 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 1.83 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 8.24 Hz, 1H), 4.33 (d, J= 8.24 Hz, 1H), 3.69 (s, 4H), 2.64 - 2.72 (m, 4H), 2.22 - 2.32 (m, 4H), 2.17 (s, 2H), 2.12 (s, 2H), 1.96 (s, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.35 (s, 6H); MS(ESI+) m/z 486 (M+H)+.
실시예 184
(E)-4-({2-메틸-2-[4-(1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-일]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 1-티아졸-2-일-피페라진으로 대체하여 실시예 34C의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 3.38 (bs, 4H), 2.99 (ap t, J= 5.1 Hz, 1H), 2.61 (bs, 4H), 1.79-1.94 (m, 9H), 1.51-1.61 (m, 4H), 1.18 (s, 6H); MS (ESI) m/z 433 (M+H)+.
실시예 185
(E)-4-{[N-(4-메톡시페닐)-2-메틸알라닐]아미노}아다만탄-1-카복스아미드
무수 톨루엔(3mL) 중의 4-메톡시-페닐아민(25.0mg, 0.2mmol)의 용액을 수소화나트륨(7.2mg, 3.0mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소하에 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그후, 실시예 44B로부터의 (E)-4-(2-브로모-2-메틸-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복스아미드(35.0mg, 0.1mmol)를 혼합물에 가하였다. 이러한 반응 혼합물을 질소하에 12시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (d, J= 8.01 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.67 - 6.77 (m, J= 8.85 Hz, 3H), 6.51 (d, J= 8.85 Hz, 2H), 5.44 (s, 1H), 3.79 (d, J= 7.94 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.73 - 1.86 (m, 7H), 1.69 (s, 2H), 1.47 (m, 2 H), 1.34 - 1.38 (m, 2H), 1.32 (s, 6H); MS(ESI+) m/z 386 (M+H)+.
실시예 186
(E)-4-({N-[4-(디메틸아미노)페닐]-2-메틸알라닐}아미노)아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 4-메톡시-페닐아민을 N,N-디메틸-벤젠-1,4-디아민(27.0mg, 0.2mmol)으로 대체하여 실시예 185의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.58 - 6.69 (m, 2H), 6.44 - 6.59 (m, 2H), 5.19 - 5.40 (m, 1H), 3.80 (s, 1H), 2.74 (s, 6H), 1.94 - 2.09 (m, 1 H), 1.72 - 1. 91 (m, 6H), 1.69 (s, 2H), 1.43 - 1.56 (m, 2H), 1.33 - 1.41 (m, 1 H), 1.31 (s, 6H), 1.21 - 1.27 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 399 (M+H)+.
실시예 187
(E)-4-({2-메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]알라닐}아미노)아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 4-메톡시-페닐아민을 4-트리플루오로메틸-페닐아민(32.2mg, 0.2mmol)으로 대체하여 실시예 185의 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (d, J= 8.54 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 7.93 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.62 (d, J= 8.54 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 3.78 (d, J= 7.81 Hz, 1H), 1.93 - 2.10 (m, 1H), 1.72 - 1.85 (m, 6H), 1.62 - 1.72 (m, 3H), 1.42 (s, 6H), 1.38 (s, 1H), 1.21 - 1.31 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 424 (M+H)+.
실시예 188
(E)-4-({2-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]알라닐}아미노)아다만탄-1-카복스아미드
표제 화합물을 4-메톡시-페닐아민을 3-트리플루오로메틸-페닐아민(32.2mg, 0.2mmol)으로 대체하여 실시예 185의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.29 (t, J= 7.93 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.91 (d, J= 7.63 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 8.24 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.78 (d, J= 7.63 Hz, 1H), 1.71-1.85 (m, 7H), 1.63-1.71 (m, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.37 (s, 2H), 1.23- 1.31 (m, 2H) ; MS (ESI+) m/z 424 (M+H)+.
실시예 189
(E)-4-({2-[4-(2-하이드록시페닐)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
실시예 189A
메틸 (E)-4-({2-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실레이트
표제 화합물을 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진을 1-(2-메톡시-페닐)-피페라진으로 대체하고, 산으로 가수분해하기 전에 에스테르를 분리하여 실시예 34C의 방법에 따라 제조하였다. MS (DCI) m/z 470 (M+H)+.
실시예 189B
메틸 (E)-4-({2-[4-(2-하이드록시페닐)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실레이트
메틸렌 클로라이드(2mL) 중의 실시예 189A로부터의 메틸 (E)-4-({2-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실레이트(20mg, 0.043mmol)의 0℃ 용액에 보론 트리브로마이드(0.26mL, 메틸렌 클로라이드 중의 1.0M 용액)를 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 23℃로 가온시키고, 16시간 동안 45℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올(1mL)을 서서히 가하였다. 반응물을 4시간 동안 40℃로 가온시키고, 23℃로 냉각시키며, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 NaHC03 및 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트화된 용액을 건조(Na2S04)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 정제(플래시 실리카겔, 메틸렌 클로라이드 중의 0-40% 메탄올)하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS (DCI) m/z 456 (M+H)+.
실시예 189C
(E)-4-({2-[4-(2-하이드록시페닐)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 메틸 (E)-4-({2-[4-(2-브로모페닐)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실레이트를 메틸 (E)-4-({2-[4-(2-하이드록시페닐)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실레이트로 대체하여 실시예 174B의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ ppm 7.98 (d, J= 8.24 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 7.93, 1.53 Hz, 1H), 7.22 - 7.24 (m, 1H), 7.10 - 7.15 (m, 1H), 7.00 - 7.05 (m, 1H), 4.31 (d, J= 7.93 Hz, 1H), 3.27 (s, 4H), 2.68 (s, 4H), 2.20 - 2.33 (m, 4H), 2.10 - 2.19 (m, J= 20.14 Hz, 4H), 1.93 - 1.98 (m, 1H), 1.87 - 1.93 (m, J= 13.12 Hz, 2H), 1.58 - 1.65 (m, 2H), 1.31 (s, 6H) ; MS (APCI) m/z 442 (M+H)+.
실시예 190
4-(2-{[(E)-5-(아미노카보닐)-2-아다만틸]아미노}-1,1-디메틸-2-옥소에틸)-N-(3급 부틸)피페라진-1-카복스아미드
실시예 190A
메틸 (E)-4-[(2-{4-[(3급 부틸아미노)카보닐]피페라진-1-일}-2-메틸프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복실레이트
실시예 164B로부터의 메틸(E)-4-(2-메틸-2-피페라진-1-일-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복실레이트(50mg, 0.114mmol) 및 메틸렌 클로라이드(1mL)의 23℃ 용액에 3급 부틸 이소시아네이트(12mg, 0.114mmol) 및 DIEA(37mg, 0.285mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제(플래시 실리카겔, 메틸렌 클로라이드 중의 0-50% 아세톤)하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS (DCI) m/z 463 (M+H)+.
실시예 190B
(E)-4-[(2-{4-[(3급 부틸아미노)카보닐]피페라진-1-일}-2-메틸프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 메틸 (E)-4-({2-[4-(2-브로모페닐)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실레이트를 메틸 (E)-4-[(2-{4-[(3급 부틸아미노)카보닐]피페라진-1-일}-2-메틸프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복실레이트로 대체하여 실시예 174B의 방법에 따라 제조하였다. MS (DCI) m/z 449 (M+H)+.
실시예 190C
4-(2-{[(E)-5-(아미노카보닐)-2-아다만틸]아미노}-1,1-디메틸-2-옥소에틸)-N-(3급 부틸)피페라진-1-카복스아미드
표제 화합물을 (E)-4-{2-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산을 실시예 190B로부터의 (E)-4-[(2-{4-[(3급 부틸아미노)카보닐]피페라진-1-일}-2-메틸프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복실산으로 대체하여 실시예 23의 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) δ 7.80 (d, J= 7.98 Hz, 1H), 7.59 - 7.65 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 4.23 (d, J= 7.98 Hz, 1H), 3.59 - 3.68 (m, 4H), 2.45 (t, J= 4.60 Hz, 4H), 2.16 - 2.29 (m, 4H), 2.11 - 2.16 (m, 2H), 2.00 - 2.06 (m, 2H), 1.87 - 1.93 (m, 1H), 1.72 - 1.80 (m, 2H), 1.49 - 1.57 (m, 11H), 1.22 (s, 6H); MS (DCI) m/z 448 (M+H)+.
실시예 191
N-[(E)-5-(포밀아미노)-2-아다만틸]-2-메틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로판아미드
실시예 191A
N-[(E)-5-아미노-2-아다만틸]-2-메틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로판아미드
디옥산(5mL) 중의 실시예 181A로부터의 N-[(E)-5-이소시아네이토-아다만탄-2-일]-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-이소부티르아미드(1.47g, 1.5mmol)의 용액을 5N HCl로 처리하여 70℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 농축시켜, 표제 화합물의 조 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS (APCI+) m/z 466 (M+H)+.
실시예 191B
N-[(E)-5-(포밀아미노)-2-아다만틸]-2-메틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}프로판아미드
에틸 포르메이트(0.5mL) 및 TEA(0.1mL) 중의 N-[(E)-5-아미노-아다만탄-2-일]-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-이소부티르아미드(83mg, 0.1mmol)의 용액을 70℃에서 3일간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) δ 8.68 (s, 2H), 7.85 (d, J= 7.93 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 8.85, 2.44 Hz, 1H), 6.88 - 6.92 (m, 1H), 4.30 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 3.76 (s, 4H), 2.54 - 2.61 (m, 4H), 2.29 - 2.38 (m, 4H), 2.14 (s, 2H), 2.02 (s, 2H), 1.88 - 1.95 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.29 - 1.34 (m, 6H); MS (ESI+) m/z 494 (M+H)+.
생물학적 데이타 :
억제상수(inhibition constant)의 측정:
시험관내에서 사람 11β-HSD-1 효소 활성을 억제하는 시험 화합물의 능력을 신틸레이션 근접 측정법(Scintillation Proximity Assay; SPA)으로 평가하였다. 삼중수소화-코르티손 기질, NADPH 조인자 및 적정된 화합물을 절단된 사람 11β-HSD-1 효소(24-287AA)와 함께 실온에서 배양하여 코르티솔로 전환되도록 하였다. 비특이적 11β-HSD 억제제인 18β-글리시르헤틴산을 가하여 당해 반응을 중단시켰다. 삼중수소화 코르티솔을 항-코르티솔 모노클로날 항체와 항-마우스 항체로 피복된 SPA 비드와의 혼합물로 포획하였다. 반응 플레이트를 실온에서 진탕시킨 다음, SPA 비드에 결합된 방사능을 β-신틸레이션 계수기에서 측정하였다. 220㎕의 총 용적으로 96웰 마이크로적정 플레이트에서 11β-HSD-1 분석을 실시하였다. 분석을 개시하기 위해, 17.5nM 3H-코르티손, 157.5nM 코르티손 및 181mM NADPH를 함유하는 마스터 믹스 188㎕를 웰에 가하였다. 반응이 정방향으로 진행되도록 하기 위해, 1mM G-6-P를 또한 가하였다. 고체 화합물을 DMSO에 용해시켜 10mM 스톡을 제조한 다음, Tris/EDTA 완충액(pH 7.4) 중의 3% DMSO로 10배 희석시켰다. 이어서, 적정된 화합물 22㎕를 기질에 삼중으로 가하였다. 11β-HSD-1 효소를 과발현시키는 0.1mg/ml 이. 콜라이(E. coli) 용리물 10㎕를 가하여 반응을 개시하였다. 플레이트를 진탕시키고 실온에서 30분 동안 배양한 후, 1mM 글리시르헤틴산 10㎕를 가하여 반응을 중단시켰다. 생성물인 삼중수소화 코르티솔을 1μM 모노클로날 항-코르티솔 항체 10㎕와 항-마우스 항체로 피복된 SPA 비드 100㎕를 가하여 포획하였다. 30분 동안 진탕시킨 후, 플레이트를 액체 신틸레이션 계수기 탑카운트에서 판독하였다. 백그라운드 및 최대 시그널을 기초로 하여 억제율을 계산하였다. 화합물이나 효소없이 기질을 함유하는 웰을 백그라운드로 사용하고, 반면에 화합물없이 기질과 효소를 함유하는 웰을 최대 시그널로서 간주하였다. 각 화합물의 억제율을 최대 시그널을 기준으로 하여 계산하였으며, IC50 곡선을 작성하였다. 이러한 분석을 11β-HSD-2에도 적용하며, 삼중수소화 코르티솔 및 NAD+를 각각 기질 및 조인자로서 사용하였다.
표 1에 나타나 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 상기한 11β-HSD-1 분석에서 활성이며, 사람 11β-HSD-2 보다 11β-HSD-1에 대한 선택도를 보여준다.
[표 1]
사람 11β-HSD-1 및 11β-HSD-2 효소 SPA 분석
Figure 112012087710291-pat00029

표 1의 데이타는 본 발명의 화합물이 상기한 사람 11β-HSD-1 효소 SPA 분석에서 활성이며, 11β-HSD-2 보다 11β-HSD-1에 대한 선택도를 보여준다는 것을 나타낸다. 본 발명의 11β-HSD-1 억제제의 억제상수 IC50은 일반적으로 600nM 미만, 바람직하게는 50nM 미만이다. 11β-HSD-2에 대한 억제상수 IC50이 1000nM 이상, 바람직하게는 10,000nM 이상인 화합물이 바람직하게는 선택적이다. 일반적으로, 화합물의 11β-HSD-1에 대한 11β-HSD-2의 IC50 비는 적어도 10 이상, 바람직하게는 100 이상이다.
마우스 데하이드로코르티코스테론 실험 모델
수컷 CD-1(18-22g) 마우스(Charles River, Madison, WI.)를 그룹별로 수용하여 음식과 물을 자유롭게 섭취하도록 하였다. 마우스를 순응시키기 위해 연구 전날 밤에 조용한 시험실(procedure room)에 두었다. 11-데하이드로코르티코스테론(제조원; Steraloids Inc., Newport, R. I.)으로 실험하기 전에, 동물에게 다양한 시간(전처리 기간)에 비히클 또는 화합물을 투여하였다. 실험한지 30분 후, 마우스를 C02로 안락사시키고, 심장 천자(cardiac puncture)에 의해 혈액 샘플(EDTA)을 입수하여 즉시 얼음에 두었다. 이어서, 혈액 샘플을 회전시키고, 혈장을 제거하며, 추가로 분석을 실시할 때가지 샘플을 동결시켰다. ELISA(제조원; American Laboratory Prod., Co., Windham,, NH.) 또는 HPLC/질량 분광분석법에 의해 코르티코스테론 수준을 수득하였다.
[표 2]
비히클, 11 데하이드로코르티코스테론(11-DHC) 또는 화합물 N, O 및 P(이후 11-DHC) 처리 후의 혈장 코르티코스테론 수준
Figure 112012087710291-pat00030

타입 2 당뇨병의 ob/ob 마우스 모델
수컷 B6.VLepob (-/-)(ob/ob) 마우스 및 이의 마른 한배 새끼(구입처; Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine)를 그룹별로 수용하고, 음식(푸리나 5015)와 물을 자유롭게 섭취하도록 하였다. 마우스는 각 연구 개시시에는 6 내지 7주령이었다. 0일째에, 동물의 체중을 재고, 식사후 글루코즈 수준을 측정하였다(제품명; MedisensePrecision-XTM glucometer, 제조원; Abbott Laboratories). 평균 식사후 글루코즈 수준은 연구 개시시에 그룹(n=10)별로 유의적인 차이가 없었다. 연구 전반에 걸쳐 매주 동물의 체중을 재고 식사후 글루코즈를 측정하였다. 연구 마지막날에, (달리 언급하지 않는 한) 투여한지 16시간 후, 마우스를 CO2로 안락사시키고, 심장 천자에 의해 혈액 샘플(EDTA)을 채취하여 즉시 얼음에 두었다. 손에 쥐어지는 계량기(hand held meter)(제조원; Alc NOW, Metrika Inc., Sunnyvale CA)를 사용하여 HbAlc에 대한 전혈 측정을 실시하였다. 이어서, 혈액 샘플을 회전시키고, 혈장을 제거하며, 추가로 분석할 때까지 동결시켰다. 제조업자의 지침에 따라 혈장 트리글리세라이드 수준을 측정하였다(제품명; Infinity kit, 제조원; Sigma Diagnostics, St. Louis MO).
[표 3]
비히클 또는 화합물 N, O 및 P를 매일 2회 투여한지 3주 후의 혈장 글루코즈, HbAlc 및 트리글리세라이드 수준
Figure 112012087710291-pat00031

고지방식 유도 비만의 마우스 모델
수컷 C57BL/6J. 마우스를 5 내지 6주령에서 시작하여 16주 동안 고지방식(제품명; Research Diets D 12492i, 60kcal% 지방)을 주었고, 음식과 물은 자유롭게 섭취하도록 하였다. 저지방식(제품명; Research Diets D12450Bi)을 한 연령을 맞춘 마우스를 마른 대조군으로서 사용하였다. 개별 수용된 마우스는 각 연구 개시시에 22 내지 23주령이었으며, 매일 15:00h에 비히클을 포함한 위관영양법 식사로 7일간 컨디셔닝시켰다. 0일째, 연구를 시작하기 전, 평균 체중은 저지방식 그룹을 제외하고는 그룹(n=10)별로 유의적인 차이가 없었다. 인슐린 내성 시험(ITT)에 의해 인슐린 민감도를 평가하기 위해 추가의 마우스(그룹당 n=8)를 사용하였다. 28일간의 연구 전반에 걸쳐 매주 2회 동물 및 음식의 무게를 재고 식사후 글루코즈를 측정하였다. 마우스에게 위관영양법으로 08:00h 및 15:00h에 1일 2회 투여하였다. 28일째, (달리 언급하지 않는 한) 투여한지 16시간 후에 마우스를 CO2를 통해 안락사시키고, 심장 천자에 의해 혈액 샘플(EDTA)을 채취하여 즉시 얼음에 두었다. 혈액 샘플을 원심분리하고, 혈장을 제거하여, 추가로 분석할 때가지 동결시켰다. 제조업체(Mouse Insulin Elisa, Alpco Diagnostics, Windham NH)의 지침에 따라 혈장 인슐린 수준을 측정하였다. 26일째, 약 06:00h에 시작하여, 화합물 F 30 mg/kg, DIO 및 마른 비히클 그룹으로부터의 8마리의 마우스를 클린 케이지에서 4시간 동안 단식시키며, 물은 자유롭게 섭취하도록 하였다. 꼬리 단편(tail snip)(시간 0)에 의해 혈중 글루코즈를 측정하고, 표준 사람 인슐린(제품명; Lilly Humulin-RTM, 0.25U/kg, 1% 소 혈청 알부민을 함유하는 멸균 염수에서 희석시킨 10ml/kg)을 제공하였다. 주사한지 30분, 60분, 90분 및 120분 후에 혈중 글루코즈를 측정하고(제품명; Medisense Precision-XTM glucometer, 제조원; Abbott Laboratories), 혈중 글루코즈 대 시간 반응 곡선의 아래 면적(AUC)을 기록하였다.
[표 4]
비히클 또는 화합물 O 및 P를 매일 2회 투여한지 4주 후의 체중 감소, 혈장 인슐린 수준 및 인슐린 민감도
Figure 112012087710291-pat00032
본 발명의 화합물은 11β-HSD-1 효소의 선택적 억제제이다. 타입 2 당뇨병, 고혈압, 이상지질혈증, 비만, 대사 증후군 및 기타의 질환 및 병태를 치료하거나 예방하는 데 있어서의 이의 효능은 아래에 기재하는 생화학 메카니즘으로부터 유추되는 것으로 믿어진다.
생화학적 매카니즘
글루코코르티코이드는 광범위한 조직 및 기관에서 다수의 생리학적 절차를 조절하는 데 중요한 역할을 하는 스테로이드 호르몬이다. 예를 들면, 글루코코르티코이드는 글루코즈 및 지질 대사의 강력한 조절제이다. 과도한 글루코코르티코이드 작용은 인슐린 내성, 타입 2 당뇨병, 이상지질혈증, 내장 비만 및 고혈압을 야기할 수 있다. 사람에서는 코르티솔 및 코르티손이 각각 글루코코르티코이드의 주요 활성 및 불활성 형태이며, 반면에 설치류에서는 코르티코스테론 및 데하이드로코르티코스테론이 주요 활성 및 불활성 형태이다.
이전에는, 글루코코르티코이드 작용의 주요 결정인자가 순환 호르몬 농도 및 표적 조직에서의 수용체의 밀도인 것으로 생각하였다. 지난 10년간, 조직 글루코코르티코이드 수준이 11β-하이드록시스테로이드 데하이드로게나아제 효소(11β-HSD)에 의해서도 조절될 수 있음이 밝혀졌다. 상이한 기질 친화력 및 조인자를 갖는 두 가지 11β-HSD 이소자임이 존재한다. 11β-하이드록시스테로이드 데하이드로게나아제 타입 1 효소(11β-HSD-1)는 조인자로서 NADPH/NADP+(니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드 포스페이트)를 선호하는, 코르티손에 대한 Km이 마이크로몰 범위인 저친화력 효소이다. 11β-HSD-1은 광범위하게 발현되며, 특히 간, 뇌, 폐, 지방 조직 및 혈관 평활근에서 높은 발현 수준을 나타낸다. 시험관내 연구에서 11β-HSD-1이 리덕타아제 및 데하이드로게나아제 둘 다로서 작용할 수 있는 것으로 나타났다. 그러나, 여러 연구에서는 이것이 생체내에서 및 손상되지 않은 세포에서는 주로 리덕타아제로서 작용하는 것으로 나타났다. 이는 불활성 11-케토글루코코르티코이드(즉, 코르티손 또는 데하이드로코르티코스테론)를 활성 11-하이드록시글루코코르티코이드(즉, 코르티솔 또는 코르티코스테론)로 전환시켜, 조직-특이적 방법으로 글루코코르티코이드 작용을 증대시킨다.
11β-HSD-1와 단지 20% 상동 관계를 갖는 11β-하이드록시스테로이드 데하이드로게나아제 타입 2 효소(11β-HSD-2)는 NAD+-의존적(니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드-의존적)이고, 코르티솔에 대한 Km이 나노몰 범위인 고친화력 데하이드로게나아제이다. 11β-HSD-2는 주로 미네랄로코르티코이드 표적 조직, 예를 들면, 신장, 결장 및 태반에서 발견된다. 글루코코르티코이드 작용은 글루코코르티코이드가 수용체, 예를 들면, 글루코코르티코이드 수용체 및 미네랄로코르티코이드 수용체에 결합함으로써 개시된다. 이의 수용체로의 결합을 통해, 주요 미네랄로코르티코이드 알도스테론이 체내에서 수분 및 전해질 균형을 제어한다. 그러나, 미네랄로코르티코이드 수용체는 코르티솔과 알도스테론 둘 다에 대해 높은 친화력을 갖는다. 11β-HSD-2는 코르티솔을 불활성 코르티손으로 전환시키므로, 비선택적 미네랄로코르티코이드 수용체가 높은 수준의 코르티솔에 노출되는 것을 방지한다. 11β-HSD-2를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 저칼륨혈증 및 심각한 고혈압을 야기하는 선천성 증후군인 미네랄로코르티코이드 과잉 증후군(Apparent Mineralocorticoid Excess Syndrome, AME)을 유발한다. 11β-HSD-2 활성 감소로 인해, 환자는 미네랄로코르티코이드 표적 조직에서 증가된 코르티솔 수준을 나타낸다. AME 증상은 또한 11β-HSD-2 억제제 글리시르헤틴산의 투여에 의해 유도될 수 있다. 태반에서의 11β-HSD-2의 활성이 아마도 태아가 어머니의 글루코코르티코이드에 과잉 노출되어 고혈압, 글루코즈 내성 및 성장 지연을 야기하는 것을 방지하는 데 중요하다.
코르티솔 수준 증가의 효과는 혈류 중의 높은 수준의 코르티솔을 특징으로 하는 질환인 쿠싱 증후군 환자에서도 관찰된다[문헌 참조; D. N. Orth; N. Engl. J. Med. 332: 791-803, 1995. M. Boscaro, et al; Lancet, 357: 783-791, 2001. X. Bertagna, et al; Cushing's Disease In. : Melmed S., Ed. The Pituitary. 2nd ed.; Malden, MA: Blackwell; 592-612, 2002]. 쿠싱 증후군 환자는 종종 인슐린 내성, 중심부 비만증, 고혈압, 글루코즈 내성 등을 포함한 타입 2 당뇨병, 비만, 대사 증후군 및 이상지질혈증의 증상의 대부분을 나타낸다.
본 발명의 화합물은, 11β-HSD-2와 비교하여, 11β-HSD-1의 선택적 억제제이다. 선행 연구[문헌 참조; B. R. Walker, et al. ; J.of Clin. Endocrinology and Met., 80:3155-3159, 1995]에서 11β-HSD-1 억제제의 투여가 사람에서 인슐린 민감도를 개선시키는 것으로 입증되었다. 그러나, 이러한 연구는 비선택적 11β-HSD-1 억제제 카벤옥솔론을 사용하여 수행되었다. 카벤옥솔론에 의한 11β-HSD-2의 억제는 고혈압과 같은 심각한 부작용을 야기한다.
코르티솔이 중요하면서도 널리 인지되어 있는 소염제이기는 하지만[문헌 참조; Baxer, J., Pharmac. Ther., 2: 605-659, 1976], 다량으로 존재할 경우, 역시 해로운 효과를 나타낸다. 예를 들면, 코르티솔은 간에서의 인슐린 작용을 길항시켜, 인슐린 민감도를 감소시키고 글루코즈 신생을 증가시킨다. 따라서, 이미 글루코즈 내성이 손상된 환자는 비정상적으로 높은 수준의 코르티솔의 존재하에서 타입 2 당뇨병이 발병할 가능성이 더 높다.
글루코코르티코이드가 글루코즈 및 지질 대사의 강력한 조절제이기 때문에, 과도한 글루코코르티코이드 작용은 인슐린 내성, 타입 2 당뇨병, 이상지질혈증, 내장 비만 및 고혈압을 야기할 수 있다. 본 발명은 코르티솔 및/또는 다른 코르티코스테로이드의 과도하거나 제어되지 않은 양 또는 활성에 의해 매개되는 질환 및 병태를 치료, 억제, 완화 및/또는 개시 지연시키기 위한, 치료학적 유효량의 11β-HSD-1 억제제의 투여에 관한 것이다. 11β-HSD-1 효소를 억제하면 불활성 코르티손이 활성 코르티솔로 전환되는 것이 제한된다. 코르티솔은, 과량으로 존재하는 경우, 이러한 질환 및 병태의 증상을 야기하거나 이에 기여할 수 있다.
글루코코르티코이드 활성의 제어불능은 타입 2 당뇨병, 대사 증후군, 쿠싱 증후군, 애디슨 질환 등을 포함한 대사 장애와 관련이 있다. 글루코코르티코이드는 간에서 주요 글루코즈 신생 효소, 예를 들면, PEPCK 및 G6Pase를 상향조절하며, 이에 따라 이러한 조직에서의 국부 글루코코르티코이드 수준의 감소가 타입 2 당뇨병에서 글루코즈 대사를 개선시킬 것으로 기대된다. 11β-HSD-1 수용체 전신 녹아웃 마우스(whole-body knockout mice) 및 지방에서 11β-HSD-2를 과발현시키는 마우스(이에 의해 지방 중의 활성 글루코코르티코이드 수준이 낮다)는 이들의 야생형 대응물보다 글루코즈 제어가 더욱 양호하다[문헌 참조; Masuzaki, et al. ; Science. 294:2166-2170, 2001; Harris, et al.; Endocrinology, 142:114-120, 2001; Kershaw, et al.; Diabetes. 54: 1023-1031, 2005]. 따라서, 특이적 11β-HSD-1 억제제가 타입 2 당뇨병 및/또는 인슐린 내성을 치료 또는 예방하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 인슐린 내성을 감소시키고 혈청 글루코즈를 정상 농도로 유지시킴으로써, 대사 증후군, 비만, 반응성 저혈당 및 당뇨성 이상지질혈증을 포함한 타입 2 당뇨병 및 인슐린 내성을 종종 동반하는 무수한 병태의 치료 및 예방에 있어서 또한 유용할 수 있다. 다음의 질환, 장애 및 병태는 타입 2 당뇨병에 관련된 것이며, 이들 중의 일부 또는 전부는 본 발명의 화합물로 처리함으로써 치료, 억제, 예방 및/또는 개시 지연될 수 있다: 고혈당, 낮은 글루코즈 내성, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애, 이상지질혈증, 고지혈증, 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 HDL 수준, 높은 LDL 수준, 죽상경화증 및 이의 후유증, 혈관 재협착증, 췌장염, 복부 비만, 신경변성 질환, 망막병증, 신장병증, 신경병증, 대사 증후군 및 인슐린 내성이 한 가지 요인이 되는 기타 장애들.
복부 비만은 글루코즈 불내성[문헌 참조; C. T. Montaque et al., Diabetes, 49: 883-888, 2000], 고인슐린혈증, 고트리글리세라이드혈증 및 대사 증후군(또한 증후군 X로 공지되어 있음)의 기타 요인, 예를 들면, 높은 혈압, 증가된 LDL 및 감소된 HDL과 밀접한 관련이 있다. 대사 증후군의 발병에 있어서의 HSD1의 역할을 뒷받침하는 동물 데이타는 광범위하다[문헌 참조; Masuzaki, et al.; Science. 294: 2166-2170, 2001; Paterson et al.; Proc Natl.Acad Sci. USA. 101: 7088-93, 2004; Montague and O'Rahilly; Diabetes. 49: 883-888, 2000]. 따라서, 유효량의 11β-HSD-1 억제제를 투여하는 것이 대사 증후군의 치료 또는 억제에 유용할 수 있다. 추가로, 11β-HSD-1 억제제의 투여는, NIDDM을 치료하거나 예방하는 데 있어서의 이의 효능과 무관하게, 과도한 코르티솔을 제어함으로써 비만의 치료 또는 억제에 유용할 수 있다. 11β-HSD-1 억제제를 사용한 장기간 치료는 또한 비만의 개시를 지연시키거나, 환자가 11β-HSD-1 억제제를 조절된 식이 및 운동과 함께 사용한다면 이를 전적으로 방지하는 데 유용할 수 있다. 강력한 선택적 11β-HSD-1 억제제는 또한 대사 증후군을 특징지우는 글루코코르티코이드-관련 작용 또는 다음의 관련 병태들을 치료하는 데 있어서 치료학적 가치를 가져야 한다: 고혈당, 낮은 글루코즈 내성, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애, 이상지질혈증, 고지혈증, 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 HDL 수준, 높은 LDL 수준, 죽상경화증, 혈관 재협착증, 췌장염, 비만, 신경변성 질환, 망막병증, 신장병증, 지방간 또는 관련 간 질환 및 증후군 X 및 인슐린 내성이 한 가지 요인이 되는 기타 장애들.
11β-HSD-1은 췌도 세포에서 발현되며, 여기서 활성 글루코코르티코이드는 글루코즈 자극된 인슐린 분비에 부정적인 작용을 나타낸다[문헌 참조; Davani et al.;. Biol. Chem. 10: 34841-34844, 2000; Tadayyon and Smith. ExpertOpiii. Investig. Drugs. 12: 307-324, 2003; Billaudel andSutter. J Endocrinol. 95: 315-20, 1982]. 11β-HSD-1에 의해 데하이드로코르티코스테론이 코르티코스테론으로 전환되면 분리된 쥐 췌장 베타 세포로부터의 인슐린 분비가 억제되는 것으로 보고된 바 있다. 분리된 췌도를 11β-HSD-1 억제제와 배양하면 글루코즈 자극된 인슐린 분비가 개선된다. 초기의 연구에서는 글루코코르티코이드가 생체내에서 인슐린 분비를 감소시킨다고 제안하였다[문헌 참조; B. Billaudel et al. , Horm. Metab. Res.11: 555-560, 1979]. 따라서, 췌장에서 11β-HSD-1 효소를 억제하면 글루코즈 자극된 인슐린 방출을 향상시킬 수 있다.
글루코코르티코이드는 글루코코르티코이드 수용체(및 가능하게는 미네랄로코르티코이드 수용체)에 결합하여 이를 활성화시켜, 카테콜라민 및 안지오텐신 II 양쪽의 혈관수축 효과를 높일 수 있다[문헌 참조; M. Pirpiris et al., Hypertension, 19: 567-574, 1992, C. Komel et al., Steroids, 58: 580-587,1993, B. R. Walker and B. C. Williams, Clin. Sci. 82:597-605, 1992]. 11β-HSD-1 효소는 혈관 평활근에 존재하며, 이는 11β-HSD-2와 함께 수축 반응을 조절하는 것으로 여겨진다. 미네랄로코르티코이드 수용체가 존재하는 조직에 코르티솔의 수준이 높으면 고혈압이 야기될 수 있다. 따라서, 치료량의 11β-HSD-1 억제제를 투여하는 것이 고혈압 증상을 치료하거나 예방하고, 억제하고, 완화시키는 데 효과적일 수 있다.
11β-HSD-1은 포유동물 뇌에서 발현되며, 공개된 데이타에서 글루코코르티코이드가 특히 노인에 있어서 신경 퇴행 및 기능부전을 야기할 수 있는 것으로 나타나 있다[문헌 참조; de Quervain et al.;Hum Mol Genet. 13: 47-52, 2004; Belanoff et al. J.Psychiatr Res. 35: 127-35, 2001]. 설치류 및 사람에서의 증거들은 혈장 글루코코르티코이드 수준의 연장된 상승은 인지 기능을 손상시키며, 이는 노화에 따라 더욱 심각해진다는 것을 시사하고 있다[문헌 참조; A. M. Issa et al., J. Neurosci., 10: 3247-3254, 1990, S. J. Lupien et.al., Nat. Neurosci., 1: 69-73 1998, J. L. Yau et al. , Neuroscience, 66: 571-581, 1995]. 뇌에서의 만성 과잉 코르티솔 수준은 신경 손상 및 신경 기능부전을 야기할 수 있다[문헌 참조; D. S. Kerr et al., Psychobiology 22: 123-133, 1994, C. Woolley, Brain Res. 531: 225-231, 1990, P. W. Landfield, Science, 272: 1249-1251,1996]. 추가로, 글루코코르티코이드-유도된 급성 정신병이 이러한 반응에 대한 보다 약리학적인 유도를 예시하며, 이러한 스테로이드제로 환자를 치료할 경우에 이는 담당의의 주요 관심사가 된다[문헌 참조; Wolkowitz et al.; Ann NYAcad Sci. 1032: 191-4, 2004]. 테카팟(Thekkapat) 등은 최근 11β-HSD-1 mRNA가 사람 해마, 전두엽 영역(frontal cortex) 및 소뇌에서 발현되며, 비선택적 11β-HSD-1 및 11β-HSD-2 억제제 카벤옥솔론으로 노인 당뇨병 환자를 처리하면 발화유창성(verbal fluency) 및 기억력이 개선된다고 보고하였다[문헌 참조; Proc Natl Acad Sci USA. 101: 6743-9, 2004]. 따라서, 치료량의 11β-HSD-1 억제제의 투여는 노화, 신경 기능부전, 치매 및 스테로이드-유도된 급성 정신병과 관련된 인지력 손상을 감소, 완화, 억제 및/또는 예방할 수 있다.
쿠싱 증후군은 부신으로부터의 코르티솔의 과도한 내인성 생성에 의해 또는 소염 치료요법의 일환으로서 프레드니손 또는 덱사메타손과 같은 외인성 글루코코르티코이드의 대량 투여에 의해 야기되는 만성적으로 증가된 글루코코르티코이드 수준을 특징으로 하는 생명을 위협하는 대사 장애이다. 전형적인 쿠싱양 형태(Cushingoid characteristics)는 중심부 비만증, 당뇨병 및/또는 인슐린 내성, 이상지질혈증, 고혈압, 인지력 감소, 치매, 골다공증, 죽상경화증, 월상안(moon face), 목 뒤의 지방 축적(buffalo hump), 피부 박층화 및 수면 부족을 포함한다[문헌 참조; Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. Edited by Kenneth Becker, Lippincott Williams and Wilkins Pulishers, Philadelphia, 2001; pg 723-8]. 따라서, 강력한 선택적 11β-HSD-1 억제제가 쿠싱 질환을 치료하는 데 효과적일 것으로 기대된다.
상기 이미 언급한 바와 같이, 11β-HSD-1 억제제는 고혈압 및 이상지질혈증을 포함한 대사 증후군의 여러 형태를 치료하는 데 효과적일 수 있다. 고혈압과 이상지질혈증의 조합은 죽상경화증의 발병에 기여하며, 따라서 치료학적 유효량의 11β-HSD-1 억제제를 투여하는 것이 죽상경화증 및 기타 대사 증후군-유도된 심혈관 질환을 치료, 억제, 개시 지연 및/또는 예방할 것으로 기대된다.
국부 및 전신 글루코코르티코이드 요법과 관련된 한 가지 중요한 부작용은 코르티코스테로이드-유도된 녹내장이다. 이러한 상태는 안내압을 심각하게 상승시켜, 실명을 야기할 수 있다[문헌 참조; Armaly et al.; ArchOphthalmol. 78: 193- 7, 1967; Stokes etal.; Invest Ophthalmol Vis Sci. 44: 5163-7, 2003]. 안구에서 수성 액의 대부분을 생산하는 세포는 NPE(nonpigmented epithelial cell)이다. 이들 세포는 11β-HSD-1을 발현시키는 것으로 입증되었으며, 수성 액 중의 코르티솔:코르티손의 비가 증가한다는 관찰사항이 11β-HSD-1의 발현과 일치한다[문헌 참조; Rauz et al.; Invest Oplathalmol Vis Sci. 42: 2037-2042, 2001]. 추가로, 녹내장을 앓고 있지만 외인성 스테로이드를 복용하고 있지 않은 환자는 이들의 수성 액 중의 코르티솔 대 코르티손의 비가 상승하는 것으로 나타났다[문헌 참조; Rauz et al.; QJM. 96: 481-490, 2003]. 환자를 비선택적 11β-HSD-1 및 11β-HSD-2 억제제 카벤옥솔론으로 4일 및 7일 동안 치료하면 안내압이 각각 10% 및 17%까지 상당히 낮아지며, 안구내의 국부 코르티솔 생성도 감소되었다[문헌 참조; Rauz et al.; QJM. 96: 481-490, 2003]. 따라서, 11β-HSD-1 특이적 억제제의 투여가 녹내장 치료에 사용될 수 있다.
결핵, 건선 및 일반적인 스트레스와 같은 특정 질환 상태에서, 높은 글루코코르티코이드 활성이 면역 반응을 체액성 반응으로 바꾸며, 이때는 사실상 세포계 반응이 환자에게 더욱 유리할 수 있다. 11β-HSD-1 활성의 억제는 글루코코르티코이드 수준을 감소시켜, 면역 반응을 세포계 반응으로 바꾼다[문헌 참조; D. Mason, Immunology Today, 12: 57-60, 1991, G. A. W. Rook, Baillier's Clin. Endocrinol. Metab. 13: 576-581, 1999]. 따라서, 11β-HSD-1 특이적 억제제의 투여가 결핵, 건선, 일반적인 스트레스 및 높은 글루코코르티코이드 활성이 면역 반응을 체액성 반응으로 바꾸는 질환 또는 병태를 치료하는 데 사용될 수 있다.
글루코코르티코이드는 피부 박층화 및 상처 치유 손상을 포함한 각종 피부 관련 부작용을 야기하는 것으로 공지되어 있다[문헌 참조; Anstead, G.M. Adv Wound Care. 11: 277-85, 1998; Beer, et al.; llitam Horm. 59: 217-39, 2000]. 11β-HSD-1은 사람 피부 섬유아세포에서 발현되며, 비선택적 11β-HSD-1 및 11β-HSD-2 억제제 글리세르헤틴산으로 국부 치료시 피부 혈관수축 분석에서 국부적으로 적용된 하이드로코르티손의 효능을 증가시키는 것으로 나타났다[문헌 참조; Hammami, MM, and Siiteri, PK. J. Cliii. Endocrinol. Metab. 73: 326-34, 1991]. 상처 치유에 대한 선택적 11β-HSD-1 억제제의 유리한 효과가 또한 공개되었다[국제 특허공보 제2004/11310호 참조]. 따라서, 강력한 선택적 11β-HSD-1 억제제가 과도한 글루코코르티코이드 활성으로 인한 피부 박층화 또는 상처 치유를 치료할 것으로 기대된다.
과도한 글루코코르티코이드는 골 미네랄 밀도를 감소시키고 골절 위험을 증가시킨다. 이러한 작용은 주로 조골세포 골 형성의 억제에 의해 매개되며, 이는 최종적으로 골 손실을 야기한다[문헌 참조; C. H. Kim et al. J. Endocrinol. 162: 371-379,1999, C. G. Bellows et al. 23: 119- 125,1998, M. S. Cooper et al., Bone 27: 375-381, 2000]. 글루코코르티코이드는 또한 포유동물에서 골 재흡수를 증가시키고 골 형성을 감소시키는 것으로 공지되어 있다[문헌 참조; Turner et al.; Calcif Tissue Int. 54: 311-5, 1995; Lane, NE et al.MedPediatr Oncol. 41: 212-6, 2003]. 11β-HSD-1 mRNA 발현 및 리덕타아제 활성이 사람 골의 동종물에서의 사람 조골세포의 1차 배양물에서 입증된 바 있다[문헌 참조; Bland et al.; J. Endocrinol. 161: 455-464, 1999; Cooper et al.; Bone, 23: 119-125, 2000; Cooper et al.; J. BoneMiller Res. 17: 979- 986, 2002]. 정형 외과 수술로부터 입수한 수술 추출물에서, 조골세포의 1차 배양물에서의 11β-HSD-1 발현이 젊은 기증자와 노인 기증자 사이에 대략 3배 증가하는 것으로 나타났다[문헌 참조; Cooper et al.; J. BoneMiner Res. 17: 979-986, 2002]. 프레드니손 및 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드도 관절염, 염증성 장 질환 및 천식을 포함한 각종 염증 상태를 치료하는 데 통상적으로 사용된다. 이러한 스테로이드제는 사람 조골세포에서 11β-HSD-1 mRNA의 발현 및 활성을 증가시키는 것으로 나타났다[문헌 참조; Cooper et al.; J. Bone Miner Res. 17: 979-986, 2002]. 1차 조골세포 및 MG-63 골육종 세포에서 유사한 결과가 나타났으며, 여기서 염증성 사이토킨 TNF 알파 및 IL-1 베타가 11β-HSD-1 mRNA 발현 및 활성을 증가시킨다[문헌 참조; ooper et al.; J. Bone Miller Res. 16: 1037-1044, 2001]. 이러한 연구들은 11β-HSD-1이 과도한 글루코코르티코이드 수준 또는 활성의 결과로서 골 관련 부작용의 발병에 잠재적으로 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다. 비선택적 11β-HSD-1 및 11β-HSD-2 억제제 카벤옥솔론을 경구 투여한 건강한 사람 참여자로부터 채취한 골 샘플에서는 골 재흡수의 마커가 상당히 감소하는 것으로 나타났다[문헌 참조; Cooper et al.; Bone. 27: 375-81, 2000]. 따라서, 11β-HSD-1 특이적 억제제의 투여가 글루코코르티코이드-유도되거나 연령-의존적인 골다공증으로 인한 골 손실을 예방하는 데 유용할 것이다.
치료학적 조성물 - 투여 - 용량 범위
본 발명의 화합물의 치료학적 조성물은 유효량의 화합물을 하나 이상의 치료학적으로 적합한 부형제와 함께 포함한다. 본원에서 사용되는 "치료학적으로 적합한 부형제"라는 용어는 일반적으로 약제학적으로 적합한 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화제, 제형 조제 등을 나타낸다. 경구 투여용 고체 투여 형태는 캡슐제, 정제, 겔제, 환제, 산제, 과립제 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 약제 화합물은 일반적으로 하나 이상의 치료학적으로 적합한 부형제, 예를 들면, 담체, 충전제, 증량제, 붕해제, 용해 지연제, 습윤제, 흡수제, 윤활제 등과 함께 배합된다. 캡슐제, 정제 및 환제는 또한 완충제를 함유할 수 있다. 직장 투여용 좌제는 화합물을 통상의 온도에서는 고체이지만 직장에서는 유동성인 적합한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 치료학적으로 적합한 부형제의 예는 당, 셀룰로즈 및 이의 유도체, 오일, 글리콜, 용액, 완충제, 착색제, 이형제, 피복제, 감미제, 향미제, 방향제 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 치료학적 조성물은 비경구, 수조내(intracisternally), 경구, 직장, 복강내 투여하거나, 당해 기술분야에 공지되어 있는 다른 투여 형태로 투여할 수 있다.
본 발명의 약제 화합물은 또한 하나 이상의 부형제를 사용하여 미세캡슐화할 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제도 피막 및 쉘, 예를 들면, 장용 및 방출 또는 속도 조절 중합체성 및 비중합체성 물질을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 화합물을 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합할 수 있다. 정제는 추가로 윤활제 및 기타 가공 조제를 포함할 수 있다. 유사하게, 캡슐제는 장관에서 화합물의 방출을 지연시키는 불투명제를 함유할 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 일릭서를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 액체 투여 형태는 또한 희석제, 가용화제, 유화 제제, 불활성 희석제, 습윤제, 유화제, 감미제, 향미제, 방향제 등을 함유할 수 있다.
주사성 제제는 멸균성, 주사성, 수성, 유성 용액, 현탁액, 에멀젼 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 제제는 또한 제한되지 않지만 비경구적으로 적합한 희석제, 붕해제, 습윤제, 현탁제 등을 포함하도록 제형화될 수 있다. 이러한 주사성 제제는 세균-보유 필터를 통한 여과에 의해 멸균시킬 수 있다. 이러한 제제는 또한 주사성 매질에 용해 또는 분산시킨 멸균제 또는 당해 기술분야에 공지되어 있는 다른 방법으로 제형화할 수 있다.
경피 패치는 본 발명의 화합물의 체내로의 제어된 전달을 제공하는 추가의 잇점이 있다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적당한 매질에 용해 또는 분산시켜 제조한다. 피부를 가로지르는 화합물의 유입을 증가시키기 위해 흡수 증강제가 사용될 수도 있다. 흡수 속도는 속도 제어 막을 사용하여 조절할 수 있다. 화합물은 또한 중합체 매트릭스 또는 겔에 혼입시킬 수 있다.
본 발명의 화합물의 흡수는 수용해도가 불량한 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액을 사용하여 지연시킬 수 있다. 화합물의 흡수 속도는 일반적으로 용해 속도 및 결정화도에 따라 좌우된다. 비경구 투여된 화합물의 지연 흡수는 또한 화합물을 오일에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성될 수 있다. 주사성 저류조 투여 형태는 또한 화합물을 생분해성 중합체에 미세캡슐화하여 제조할 수 있다. 약제 방출 속도는 또한 화합물 대 중합체의 비 및 사용되는 중합체의 성질을 조정함으로써 조절할 수 있다. 저류조 주사성 제형은 또한 화합물을 체조직과 상용성인 마이크로에멀젼 또는 리포솜에 캡슐화시켜 제조할 수 있다.
소정의 투여 형태의 경우, 적당한 투여 섭생에 따라 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 환자에게 투여함으로써 환자에서 본 발명의 장애를 치료하거나 예방하거나 개시를 지연시킬 수 있다. 즉, 치료학적 유효량의 화학식 I 내지 IX의 화합물 중의 어느 하나의 화합물을 환자에게 투여하여, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나아제 타입 1 효소에 의해 조정되는 장애를 치료 및/또는 예방한다. 소정의 환자 집단을 위한 특정의 치료학적 유효량은 치료되는 특정 장애, 장애의 중증도, 화합물의 활성, 특정 조성물 또는 투여 형태, 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설률, 치료 지속시간, 병용되는 약제, 동시 요법 및 당해 기술분야에 공지되어 있는 다른 요인에 따라 좌우될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I 내지 IX의 임의의 화합물의 생체내 생체전환(biotransformation)에 의해 형성된 치료학적으로 적합한 대사산물을 포함한다. 본원에서 사용되는 "치료학적으로 적합한 대사산물"이라는 용어는 일반적으로 화학식 I 내지 IX의 화합물의 생체내 생체전환에 의해 형성된 약제학적 활성 화합물을 나타낸다. 예를 들면, 약제학적 활성 대사산물은 화학식 I 내지 IX의 화합물의 아다만탄 하이드록실화 또는 폴리하이드록실화에 의해 제조되는 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 생체전환에 대한 논의는 문헌[참조; Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, seventh edition, MacMillan Publishing Company, New York, NY, (1985)]에서 찾아볼 수 있다.
투여 및 용량 범위
포유동물, 특히 사람에게 유효량의 본 발명의 화합물을 제공하기 위한 임의의 적합한 투여 경로라도 사용 가능하다. 예를 들면, 경구, 직장, 국소, 비경구, 안구, 폐, 비강 등이 사용될 수 있다. 투여 형태는 정제, 트로키제, 분산액, 현탁액, 용액, 캡슐제, 크림, 연고, 에어로졸 등을 포함한다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 경구 투여된다.
사용되는 활성 성분의 유효량은, 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 치료되는 병태 및 치료되는 병태의 중증도에 따라 다를 것이다. 당해 기술분야의 숙련가들은 이러한 투여량을 용이하게 확인할 수 있을 것이다.
당뇨병 및/또는 고혈당 또는 고트리글리세라이드혈증 또는 화학식 I의 화합물이 요구되는 기타 질환들을 치료 또는 예방하고자 하는 경우, 본 발명의 화합물을 동물 체중 kg당 약 0.1 내지 약 100mg의 1일 투여량으로, 바람직하게는 단일 1일 용량으로 또는 1일 2회 내지 6회의 분할 용량으로 또는 서방출 형태로 투여할 때 일반적으로 만족스러운 결과가 수득된다. 대개의 대형 포유동물의 경우, 총 1일 투여량은 약 1.0 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 50mg이다. 70kg 성인 어른의 경우, 총 1일 투여량은 일반적으로 약 7 내지 약 350mg일 것이다. 이러한 투여 섭생을 조절하여 최적의 치료학적 반응을 제공할 수 있다.
상기의 상세한 설명 및 첨부된 실시예는 단지 예시적인 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 이는 첨부된 청구의 범위 및 이의 상당 어구에 의해서만 한정된다는 것을 이해해야 한다. 명시된 양태에 대한 다양한 변화 및 개질이 당해 기술분야의 숙련가들에게는 자명할 것이다. 본 발명의 화학 구조, 치환체, 유도체, 중간체, 합성, 제형화 및/또는 사용방법에 관한 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는 이러한 변화 및 개질은 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다.

Claims (10)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112013018888191-pat00033

    위의 화학식 I에서,
    A1 은 카복시알킬, 할로겐, 헤테로사이클, -NR7-[C(R8R9)]n-C(0)-R10, -O-[C(R11R12)]p-C(O)-R13, OR14, -N(R15R16), -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), -C(R20R21)-0R22 및 -C(R23R24)-N(R25R26)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 수소이며,
    n은 0 또는 1이고,
    p는 0 또는 1이고,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 및 아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R1 및 R2는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비치환 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R3 및 R4는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하거나,
    R2 및 R3은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
    R5는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R6은 수소이고,
    R7은 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴옥시, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R8 및 R9는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 사이클로알킬 및 비방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고,
    R10은 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬 및 -N(R27R28)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R11 및 R12는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 사이클로알킬 및 비방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고,
    R13은 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬 및 -N(R29R30)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R14는 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 할로알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R15 및 R16은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 헤테로사이클을 형성하고,
    R17은 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R18 및 R19는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
    R20, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클설포닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클설포닐, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로사이클옥시, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R25 및 R26은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 헤테로사이클을 형성하고,
    R27 및 R28은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R27 및 R28은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
    R29 및 R30은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R29 및 R30은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
    여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소이고; 각각의 아릴은 독립적으로, 하나 이상의 융합환이 방향족인, 모노사이클릭 환 시스템 또는 폴리사이클릭 환 시스템이고; 각각의 사이클로알킬은 독립적으로 탄소수 3 내지 8의 포화 사이클릭 탄화수소 그룹이고; 각각의 할로겐은 독립적으로 -Cl, -Br, -I 및 -F 중에서 선택되고; 각각의 헤테로사이클은 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 3원 또는 4원 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유하는 모노사이클릭 5원, 6원, 7원 또는 8원 환이거나(이때, 5원 환은 0 내지 2개의 이중결합을 갖고, 6원, 7원 및 8원 환은 0 내지 3개의 이중결합을 갖는다), 상기 임의의 모노사이클릭 환이 아릴 그룹, 사이클로알킬 그룹 또는 또다른 헤테로사이클릭 모노사이클릭 환에 융합된 바이사이클릭 환 시스템, 또는 상기 임의의 모노사이클릭 환 시스템이 사이클로알킬 그룹 또는 비방향족 헤테로사이클릭 모노사이클릭 환에 연결된 브릿징된 그룹인 바이사이클릭 환 시스템이다.
  2. 화학식 II의 화합물 또는 치료학적으로 적합한 이의 염.
    화학식 II
    Figure 112013018888191-pat00034

    위의 화학식 II에서,
    A1은 카복시알킬, 할로겐, 헤테로사이클, -NR7-[C(R8R9)]n-C(0)-R10, -O-[C(R11R12)]p-C(O)-R13, -OR14, -N(R15R16), -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), -C(R20R21)-0R22 및 -C(R23R24)-N(R25R26)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 및 아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R1 및 R2는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 헤테로사이클을 형성하고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R3 및 R4는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 사이클로알킬 을 형성하거나,
    R2 및 R3은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
    R7은 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴옥시, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R8 및 R9는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 사이클로알킬 및 비방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고,
    R10은 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬 및 -N(R27R28)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R11 및 R12는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 사이클로알킬 및 비방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고,
    R13은 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬 및 -N(R29R30)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R14는 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 할로알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R15 및 R16은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 헤테로사이클을 형성하고,
    R17은 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R18 및 R19는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
    R20, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클설포닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클설포닐, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로사이클옥시, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R25 및 R26은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 헤테로사이클을 형성하고,
    R27 및 R28은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R27 및 R28은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
    R29 및 R30은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R29 및 R30은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
    여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소이고; 각각의 아릴은 독립적으로, 하나 이상의 융합환이 방향족인, 모노사이클릭 환 시스템 또는 폴리사이클릭 환 시스템이고; 각각의 사이클로알킬은 독립적으로 탄소수 3 내지 8의 포화 사이클릭 탄화수소 그룹이고; 각각의 할로겐은 독립적으로 -Cl, -Br, -I 및 -F 중에서 선택되고; 각각의 헤테로사이클은 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 3원 또는 4원 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유하는 모노사이클릭 5원, 6원, 7원 또는 8원 환이거나(이때, 5원 환은 0 내지 2개의 이중결합을 갖고, 6원, 7원 및 8원 환은 0 내지 3개의 이중결합을 갖는다), 상기 임의의 모노사이클릭 환이 아릴 그룹, 사이클로알킬 그룹 또는 또다른 헤테로사이클릭 모노사이클릭 환에 융합된 바이사이클릭 환 시스템, 또는 상기 임의의 모노사이클릭 환 시스템이 사이클로알킬 그룹 또는 비방향족 헤테로사이클릭 모노사이클릭 환에 연결된 브릿징된 그룹인 바이사이클릭 환 시스템이다.
  3. 화학식 III의 화합물 또는 치료학적으로 적합한 이의 염.
    화학식 III
    Figure 112013018888191-pat00035

    위의 화학식 III에서,
    A1은 카복시알킬, 할로겐, 헤테로사이클, -NR7-[C(R8R9)]n-C(0)-R10, -O-[C(R11R12)]p-C(O)-R13, -OR14, -N(R15R16), -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), -C(R20R21)-0R22 및 -C(R23R24)-N(R25R26)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 및 아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R7은 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴옥시, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R8 및 R9는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 사이클로알킬 및 비방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고,
    R10은 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬 및 -N(R27R28)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R11 및 R12는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 사이클로알킬 및 비방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고,
    R13은 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬 및 -N(R29R30)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R14는 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 할로알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R15 및 R16은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 헤테로사이클을 형성하고,
    R17은 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R18 및 R19는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
    R20, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클설포닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클설포닐, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로사이클옥시, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R25 및 R26은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 헤테로사이클을 형성하고,
    R27 및 R28은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R27 및 R28은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
    R29 및 R30은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R29 및 R30은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
    여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소이고; 각각의 아릴은 독립적으로, 하나 이상의 융합환이 방향족인, 모노사이클릭 환 시스템 또는 폴리사이클릭 환 시스템이고; 각각의 사이클로알킬은 독립적으로 탄소수 3 내지 8의 포화 사이클릭 탄화수소 그룹이고; 각각의 할로겐은 독립적으로 -Cl, -Br, -I 및 -F 중에서 선택되고; 각각의 헤테로사이클은 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 3원 또는 4원 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유하는 모노사이클릭 5원, 6원, 7원 또는 8원 환이거나(이때, 5원 환은 0 내지 2개의 이중결합을 갖고, 6원, 7원 및 8원 환은 0 내지 3개의 이중결합을 갖는다), 상기 임의의 모노사이클릭 환이 아릴 그룹, 사이클로알킬 그룹 또는 또다른 헤테로사이클릭 모노사이클릭 환에 융합된 바이사이클릭 환 시스템, 또는 상기 임의의 모노사이클릭 환 시스템이 사이클로알킬 그룹 또는 비방향족 헤테로사이클릭 모노사이클릭 환에 연결된 브릿징된 그룹인 바이사이클릭 환 시스템이다.
  4. 화학식 IV의 화합물 또는 치료학적으로 적합한 이의 염.
    화학식 IV
    Figure 112013018888191-pat00036

    위의 화학식 IV에서,
    A1은 카복시알킬, 할로겐, 헤테로사이클, -NR7-[C(R8R9)]n-C(0)-R10, -O-[C(R11R12)]p-C(O)-R13, -OR14, -N(R15R16), -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), -C(R20R21)-0R22 및 -C(R23R24)-N(R25R26)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    D는 비방향족 헤테로사이클이고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R3 및 R4는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고,
    R7은 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴옥시, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R8 및 R9는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 사이클로알킬 및 비방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고,
    R10은 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬 및 -N(R27R28)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R11 및 R12는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 사이클로알킬 및 비방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고,
    R13은 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬 및 -N(R29R30)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R14는 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 할로알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R15 및 R16은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 헤테로사이클을 형성하고,
    R17은 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R18 및 R19는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
    R20, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클설포닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클설포닐, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로사이클옥시, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R25 및 R26은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 헤테로사이클을 형성하고,
    R27 및 R28은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R27 및 R28은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
    R29 및 R30은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R29 및 R30은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
    여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소이고; 각각의 아릴은 독립적으로, 하나 이상의 융합환이 방향족인, 모노사이클릭 환 시스템 또는 폴리사이클릭 환 시스템이고; 각각의 사이클로알킬은 독립적으로 탄소수 3 내지 8의 포화 사이클릭 탄화수소 그룹이고; 각각의 할로겐은 독립적으로 -Cl, -Br, -I 및 -F 중에서 선택되고; 각각의 헤테로사이클은 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 3원 또는 4원 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유하는 모노사이클릭 5원, 6원, 7원 또는 8원 환이거나(이때, 5원 환은 0 내지 2개의 이중결합을 갖고, 6원, 7원 및 8원 환은 0 내지 3개의 이중결합을 갖는다), 상기 임의의 모노사이클릭 환이 아릴 그룹, 사이클로알킬 그룹 또는 또다른 헤테로사이클릭 모노사이클릭 환에 융합된 바이사이클릭 환 시스템, 또는 상기 임의의 모노사이클릭 환 시스템이 사이클로알킬 그룹 또는 비방향족 헤테로사이클릭 모노사이클릭 환에 연결된 브릿징된 그룹인 바이사이클릭 환 시스템이다.
  5. 화학식 V의 화합물 또는 치료학적으로 적합한 이의 염.
    화학식 V
    Figure 112013018888191-pat00037

    위의 화학식 V에서,
    A1은 카복시알킬, 할로겐, 헤테로사이클, -NR7-[C(R8R9)]n-C(0)-R10, -O-[C(R11R12)]p-C(O)-R13, -OR14, -N(R15R16), -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), -C(R20R21)-0R22 및 -C(R23R24)-N(R25R26)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    G는 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R3 및 R4는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고,
    R7은 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴옥시, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R8 및 R9는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 사이클로알킬 및 비방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고,
    R10은 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬 및 -N(R27R28)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R11 및 R12는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
    R13은 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬 및 -N(R29R30)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R14는 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 할로알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R15 및 R16은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 헤테로사이클을 형성하고,
    R17은 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R18 및 R19는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
    R20, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클설포닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클설포닐, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로사이클옥시, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R25 및 R26은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 헤테로사이클을 형성하고,
    R27 및 R28은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R27 및 R28은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
    R29 및 R30은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R29 및 R30은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
    여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소이고; 각각의 아릴은 독립적으로, 하나 이상의 융합환이 방향족인, 모노사이클릭 환 시스템 또는 폴리사이클릭 환 시스템이고; 각각의 사이클로알킬은 독립적으로 탄소수 3 내지 8의 포화 사이클릭 탄화수소 그룹이고; 각각의 할로겐은 독립적으로 -Cl, -Br, -I 및 -F 중에서 선택되고; 각각의 헤테로사이클은 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 3원 또는 4원 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유하는 모노사이클릭 5원, 6원, 7원 또는 8원 환이거나(이때, 5원 환은 0 내지 2개의 이중결합을 갖고, 6원, 7원 및 8원 환은 0 내지 3개의 이중결합을 갖는다), 상기 임의의 모노사이클릭 환이 아릴 그룹, 사이클로알킬 그룹 또는 또다른 헤테로사이클릭 모노사이클릭 환에 융합된 바이사이클릭 환 시스템, 또는 상기 임의의 모노사이클릭 환 시스템이 사이클로알킬 그룹 또는 비방향족 헤테로사이클릭 모노사이클릭 환에 연결된 브릿징된 그룹인 바이사이클릭 환 시스템이다.
  6. 화학식 VI의 화합물 또는 치료학적으로 적합한 이의 염.
    화학식 VI
    Figure 112013018888191-pat00038

    위의 화학식 VI에서,
    A1은 카복시알킬, 할로겐, 헤테로사이클, -NR7-[C(R8R9)]n-C(0)-R10, -O-[C(R11R12)]p-C(O)-R13, -OR14, -N(R15R16), -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), -C(R20R21)-0R22 및 -C(R23R24)-N(R25R26)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R3 및 R4는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고,
    R7은 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴옥시, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R8 및 R9는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 사이클로알킬 및 비방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고,
    R10은 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬 및 -N(R27R28)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R11 및 R12는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
    R13은 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬 및 -N(R29R30)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R14는 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 할로알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R15 및 R16은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 헤테로사이클을 형성하고,
    R17은 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R18 및 R19는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
    R20, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클설포닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클설포닐, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로사이클옥시, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R25 및 R26은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 헤테로사이클을 형성하고,
    R27 및 R28은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R27 및 R28은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
    R29 및 R30은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R29 및 R30은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
    R31은 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알콕시, 할로겐, 할로알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클옥시알킬 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소이고; 각각의 아릴은 독립적으로, 하나 이상의 융합환이 방향족인, 모노사이클릭 환 시스템 또는 폴리사이클릭 환 시스템이고; 각각의 사이클로알킬은 독립적으로 탄소수 3 내지 8의 포화 사이클릭 탄화수소 그룹이고; 각각의 할로겐은 독립적으로 -Cl, -Br, -I 및 -F 중에서 선택되고; 각각의 헤테로사이클은 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 3원 또는 4원 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유하는 모노사이클릭 5원, 6원, 7원 또는 8원 환이거나(이때, 5원 환은 0 내지 2개의 이중결합을 갖고, 6원, 7원 및 8원 환은 0 내지 3개의 이중결합을 갖는다), 상기 임의의 모노사이클릭 환이 아릴 그룹, 사이클로알킬 그룹 또는 또다른 헤테로사이클릭 모노사이클릭 환에 융합된 바이사이클릭 환 시스템, 또는 상기 임의의 모노사이클릭 환 시스템이 사이클로알킬 그룹 또는 비방향족 헤테로사이클릭 모노사이클릭 환에 연결된 브릿징된 그룹인 바이사이클릭 환 시스템이다.
  7. 화학식 VII의 화합물 또는 치료학적으로 적합한 이의 염.
    화학식 VII
    Figure 112013018888191-pat00039

    위의 화학식 VII에서,
    A1은 카복시알킬, 할로겐, 헤테로사이클, -NR7-[C(R8R9)]n-C(0)-R10, -O-[C(R11R12)]p-C(O)-R13, -OR14, -N(R15R16), -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), -C(R20R21)-0R22 및 -C(R23R24)-N(R25R26)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R3 및 R4는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 사이클로알킬 을 형성하고,
    R7은 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴옥시, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R8 및 R9는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 사이클로알킬 및 비방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고,
    R10은 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬 및 -N(R27R28)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R11 및 R12는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
    R13은 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬 및 -N(R29R30)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R14는 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 할로알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R15 및 R16은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 헤테로사이클을 형성하고,
    R17은 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R18 및 R19는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
    R20, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클설포닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클설포닐, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로사이클옥시, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R25 및 R26은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 헤테로사이클을 형성하고,
    R27 및 R28은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R27 및 R28은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
    R29 및 R30은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R29 및 R30은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
    R31은 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알콕시, 할로겐, 할로알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클옥시알킬 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소이고; 각각의 아릴은 독립적으로, 하나 이상의 융합환이 방향족인, 모노사이클릭 환 시스템 또는 폴리사이클릭 환 시스템이고; 각각의 사이클로알킬은 독립적으로 탄소수 3 내지 8의 포화 사이클릭 탄화수소 그룹이고; 각각의 할로겐은 독립적으로 -Cl, -Br, -I 및 -F 중에서 선택되고; 각각의 헤테로사이클은 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 3원 또는 4원 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유하는 모노사이클릭 5원, 6원, 7원 또는 8원 환이거나(이때, 5원 환은 0 내지 2개의 이중결합을 갖고, 6원, 7원 및 8원 환은 0 내지 3개의 이중결합을 갖는다), 상기 임의의 모노사이클릭 환이 아릴 그룹, 사이클로알킬 그룹 또는 또다른 헤테로사이클릭 모노사이클릭 환에 융합된 바이사이클릭 환 시스템, 또는 상기 임의의 모노사이클릭 환 시스템이 사이클로알킬 그룹 또는 비방향족 헤테로사이클릭 모노사이클릭 환에 연결된 브릿징된 그룹인 바이사이클릭 환 시스템이다.
  8. 화학식 VIII의 화합물 또는 치료학적으로 적합한 이의 염.
    화학식 VIII
    Figure 112013018888191-pat00040

    위의 화학식 VIII에서,
    A1은 -OH, -C02H, 카복시알킬, 및 -C(O)-N(R18R19)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    E는 사이클로알킬이고,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 및 아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R18 및 R19는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
    여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소이고; 각각의 아릴은 독립적으로, 하나 이상의 융합환이 방향족인, 모노사이클릭 환 시스템 또는 폴리사이클릭 환 시스템이고; 각각의 사이클로알킬은 독립적으로 탄소수 3 내지 8의 포화 사이클릭 탄화수소 그룹이고; 각각의 헤테로사이클은 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 3원 또는 4원 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유하는 모노사이클릭 5원, 6원, 7원 또는 8원 환이거나(이때, 5원 환은 0 내지 2개의 이중결합을 갖고, 6원, 7원 및 8원 환은 0 내지 3개의 이중결합을 갖는다), 상기 임의의 모노사이클릭 환이 아릴 그룹, 사이클로알킬 그룹 또는 또다른 헤테로사이클릭 모노사이클릭 환에 융합된 바이사이클릭 환 시스템, 또는 상기 임의의 모노사이클릭 환 시스템이 사이클로알킬 그룹 또는 비방향족 헤테로사이클릭 모노사이클릭 환에 연결된 브릿징된 그룹인 바이사이클릭 환 시스템이다.
  9. 화학식 IX의 화합물 또는 치료학적으로 적합한 이의 염.
    화학식 IX
    Figure 112013018888191-pat00041

    위의 화학식 IX에서,
    A1은 -OH, -C02H, 카복시알킬, 및 -C(O)-N(R18R19)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    D는 비방향족 헤테로사이클이고,
    E는 사이클로알킬이고,
    R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로사이클설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R18 및 R19는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
    여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소이고; 각각의 아릴은 독립적으로, 하나 이상의 융합환이 방향족인, 모노사이클릭 환 시스템 또는 폴리사이클릭 환 시스템이고; 각각의 사이클로알킬은 독립적으로 탄소수 3 내지 8의 포화 사이클릭 탄화수소 그룹이고; 각각의 헤테로사이클은 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 3원 또는 4원 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유하는 모노사이클릭 5원, 6원, 7원 또는 8원 환이거나(이때, 5원 환은 0 내지 2개의 이중결합을 갖고, 6원, 7원 및 8원 환은 0 내지 3개의 이중결합을 갖는다), 상기 임의의 모노사이클릭 환이 아릴 그룹, 사이클로알킬 그룹 또는 또다른 헤테로사이클릭 모노사이클릭 환에 융합된 바이사이클릭 환 시스템, 또는 상기 임의의 모노사이클릭 환 시스템이 사이클로알킬 그룹 또는 비방향족 헤테로사이클릭 모노사이클릭 환에 연결된 브릿징된 그룹인 바이사이클릭 환 시스템이다.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나아제 타입 1 효소를 억제함으로써 포유동물에서 쿠싱 증후군, 인슐린 비의존성 타입 2 당뇨병, 인슐린 내성, 비만, 이상지질혈증, 대사 증후군, 고혈압, 죽상경화증, 녹내장 및 골다공증으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
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