KR101299707B1 - 활성제 전달용 화합물 및 조성물 - Google Patents

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Abstract

활성제 전달을 위한 화합물 및 조성물이 제공된다. 투여 방법 및 제조 방법도 제공된다.
활성제 전달

Description

활성제 전달용 화합물 및 조성물{COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR DELIVERING ACTIVE AGENTS}
[1] 본 출원은 2004년 6월 1일자 미국 가특허출원 No.60/576,088, 2004년 6월 1일자 미국 가특허출원 No.60/576,397, 2004년 6월 1일자 미국 가특허출원 No.60/576,105, 2004년 5월 14일자 미국 가특허출원 No.60/571,090, 2004년 5월 14일자 미국 가특허출원 No.60/571,092, 2004년 5월 14일자 미국 가특허출원 No.60/571,195, 2004년 5월 14일자 미국 가특허출원 No.60/571,194, 2004년 5월 14일자 미국 가특허출원 No.60/571,093, 2004년 5월 14일자 미국 가특허출원 No.60/571,055, 2004년 5월 14일자 미국 가특허출원 No.60/571,151, 2004년 5월 14일자 미국 가특허출원 No.60/571,315, 2004년 5월 14일자 미국 가특허출원 No.60/571,144, 및 2004년 5월 14일자 미국 가특허출원 60/571,089의 우선권 주장 출원으로서, 전술한 출원은 모두 본 발명에 참조 통합된다.
[2] 본 발명은 생물학적 또는 화학적 활성제와 같은 활성제를 표적에게 전달하기 위한 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 이들 화합물들은 경구 및 다른 경로로 동물에게 투여하기 위해 활성제와 비공유적 혼합물을 형성하기에 매우 적합한 화합물들이다. 이러한 조성물의 제조 방법 및 투여 방법도 개시된다.
[3] 활성제를 전달하기 위한 통상적인 수단은 종종 생물학적, 화학적 및 물리적 장벽에 의해 심하게 제한된다. 일반적으로 이러한 장벽은 전달이 일어나는 환경, 전달을 위한 표적의 환경, 및/또는 표적 자체에 의해 가해진다. 생물학적 및 화학적으로 활성적인 제제들은 특히 이러한 장벽에 취약하다.
[4] 생물학적 및 화학적으로 활성적인 약학적 제제 및 치료제를 동물에게 전달하는데 있어서, 장벽은 신체에 의해 부과되기도 한다. 신체적 장벽의 예로는 피부, 지질 이층 (lipid bi-layers) 및 예컨대 순환계와 같이, 어떤 활성제에 대하여는 비교적 비투과성이지만 표적에 도달하기 전에 반드시 침투되어야만 하는, 다양한 장기들의 막 (organ membranes)을 들 수 있다. 화학적 장벽으로는 위장관 (GI: gastrointestinal)에서의 pH 변동 및 분해 효소를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
[5] 이러한 장벽들은 경구 전달계를 설계하는데 있어 특히 중요하다. 생물학적 또는 화학적으로 활성적인 많은 제제들을 경구 전달하는 것은 생물학적, 화학적 및 신체적 장벽이 없을 경우 동물에게 투여하도록 선택되는 경로이다. 경구 투여에 일반적으로 적합하지 않은 많은 제제들로는 생물학적 또는 화학적으로 활성적인 펩타이드, 예컨대, 칼시토닌 및 인슐린; 다당류 및 특히 비제한적인 예로서 헤파린을 비롯한 뮤코다당류; 헤파리노이드; 항생제 및 다른 유기 물질을 들 수 있다. 이러한 제제들은 산 가수분해, 효소 등에 의해 위장관 속에서 급속하게 실효되거나 파괴된다. 또한, 마크로분자 약물의 크기와 구조로 인해 흡수가 차단될 수 있다.
[6] 실활되기 쉬운 약학적 제제들을 경구투여하기 위한 초기의 방법들은 어 쥬번트 (예컨대 레조르시놀 및 비이온성 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르 및 n-헥사데실폴리에틸렌 에테르)를 함께 투여함으로써 장벽에 대한 투과성을 인위적으로 증대시키거나, 효소 억제제 (예컨대, 췌장의 트립신 저해제, 디이소프로필플루오로포스페이트 (DFF) 및 트라실올)를 함께 투여하여 효소 분해를 억제하는 등의 방법에 의존하여왔다. 리포좀 역시 인슐린과 헤파린에 대한 약물 전달계로서 거론되어 왔다. 그러나, 이러한 약물 전달계의 광범위한 사용은 다음의 이유로 배제되고 있다: (1) 전달계가 어쥬번트나 억제제를 독성량으로 요구한다; (2) 적절한 저분자 (피운반물), 즉 활성제를 이용할 수 없다; (3) 전달계의 안정성이 저조하고 유통기한도 부적절하다; (4) 전달계의 제조가 어렵다; (5) 전달계가 활성제 (피운반물)을 보호하지 못한다; (6) 전달계가 활성제에 악영향을 미친다; 또는 (7) 전달계가 활성제를 흡수하지 못하게 하거나 활성제의 흡수를 촉진하지 못한다.
[7] 단백질계 (proteinoid) 마이크로스피어를 이용하여 약물전달이 시도된 바 있다. 예컨대, 미국특허 제5,401,516호; 제5,443,841호; 및 Re. 35,862호 참조. 또한, 약물 전달에 특정한 변형 아미노산도 이용된 바 있다. 예컨대, 미국특허 제5,629,020호; 제5,643,957호; 제5,766,633호; 제5,776,888호; 및 제5,866,536호, 및 국제특허공개 제 WO98/49135; WO00/06534; WO00/07979; WO00/40203; WO00/47188; WO00/50386; WO00/59863; WO01/32130, WO01/32596, WO01/44199, WO01/51454, WO02/02509, WO02/15959, WO02/16309, WO02/20466, WO02/19969, WO02/69937, WO03/45306 참조.
[8] 최근, 연결기를 통해 폴리머를 변형 아미노산 또는 그의 유도체에 컨쥬게이션시킴으로써 폴리머 전달 제제가 제공된 바 있다. 이 변형된 폴리머는 여하한 폴리머여도 무방하나, 바람직한 폴리머로는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 그의 유도체를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 예컨대 국제특허공개 제 WO 00/40203호 참조.
그러나, 여러가지 경로로 광범위한 활성제를 전달할 수 있으면서 쉽게 제조되는 저렴한 전달계가 여전히 요구되고 있다.
발명의 요약
[9] 본 발명은 활성제 전달을 용이하게 해주는 화합물 및 조성물을 제공한다. 본 발명의 전달제 화합물에는 하기 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염이 포함된다:
스캔 1
식 중:
R1은 -(CH2)m-R8, 여기서 m= 0 또는 1;
R2 - R6 는 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, C1 - C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, 및 시아노 중에서 선택되고;
R7은 C1 - C 10 알킬, C2 - C 10 알케닐, 및 C2 - C 10 알키닐 중에서 선택되며;
R8은 시클로펜틸, 시클로헥실 및 페닐 중에서 선택되고, 여기서 R8은 페닐이 고, m=1이며;
R8은 C1 - C 4 알킬, C1 - C 4 알콕시, 할로겐 또는 히드록실, 또는 이들의 조합에 의해 임의로 치환된다.
[10] 일 구체예에서, R7은 C1 알킬이다.
[11] 또 다른 구체예에서, R7은 C2 알킬이다.
[12] 또 다른 구체예에서, R7은 C3 알킬이다.
[13] 또 다른 구체예에서, R7은 C4 알킬이다.
[14] 또 다른 구체예에서, R7은 C5 알킬이다.
[15] 또 다른 구체예에서, R7은 C6 알킬이다.
[16] 또 다른 구체예에서, R7은 C7 알킬이다.
[17] 또 다른 구체예에서, R7은 C8 알킬이다.
[18] 바람직한 화합물로는 다음의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
Figure 112006092801505-pct00001
Figure 112006092801505-pct00002
Figure 112006092801505-pct00003
Figure 112006092801505-pct00004
Figure 112006092801505-pct00005
Figure 112006092801505-pct00006
Figure 112006092801505-pct00007
Figure 112006092801505-pct00008
[19] 본 발명의 다른 전달제 화합물에는 다음 화학식을 갖는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염들도 포함된다:
Figure 112006092801505-pct00009
식 중:
R1은 C1 - C 6 알킬, 또는 C2 - C 6 알케닐,
R2 - R6는 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, C1 - C 4 알킬, C2 - C 4 알케닐, C2- C 4 알키닐, C1 - C 4 알콕시, 및 시아노 중에서 선택되고
R7은 C1 - C 10 알킬, C2 - C 10 알케닐, 및 C2 - C10 알키닐 중에서 선택된다.
[20] 일 구체예에서, R2 - R6는 독립적으로 수소, 메틸, 할로겐, 메톡시이다.
[21] 또 다른 구체예에서, R2 - R6는 독립적으로 수소, 메틸, 염소, 메톡시이다.
[22] 또 다른 구체예에서, R2 - R6는 독립적으로 수소, 메틸, 불소, 메톡시이다.
[23] 또 다른 구체예에서, R2-R6는 독립적으로 수소, 메틸, 요오드, 메톡시이다.
[24] 또 다른 구체예에서, R2-R6는 독립적으로 수소, 메틸, 브롬, 메톡시이다.
[25] 또 다른 구체예에서, R1은 C1-C3 알킬이다.
[26] 또 다른 구체예에서, R1은 메틸이다.
[27] 또 다른 구체예에서, R1은 에틸이다.
[28] 또 다른 구체예에서, R1은 이소프로필이다.
[29] 또 다른 구체예에서, R2는 메틸이다.
[30] 또 다른 구체예에서, R2는 할로겐이다.
[31] 또 다른 구체예에서, R2는 염소이다.
[32] 또 다른 구체예에서, R2는 불소이다.
[33] 또 다른 구체예에서, R4는 메틸이다.
[34] 또 다른 구체예에서, R4는 메톡시이다.
[35] 또 다른 구체예에서, R4는 할로겐이다.
[36] 또 다른 구체예에서, R4는 염소이다.
[37] 또 다른 구체예에서, R4는 불소이다.
[38] 또 다른 구체예에서, R4는 시아노이다.
[39] 또 다른 구체예에서, R7은 C1 알킬이다.
[40] 또 다른 구체예에서, R7은 C2 알킬이다.
[41] 또 다른 구체예에서, R7은 메틸 분지를 갖는 C2 알킬이다.
[42] 또 다른 구체예에서, R7은 C3 알킬이다.
[43] 또 다른 구체예에서, R7은 메틸 분지를 갖는 C3 알킬이다.
[44] 또 다른 구체예에서, R7은 C4 알킬이다.
[45] 또 다른 구체예에서, R7은 C5 알킬이다.
[46] 또 다른 구체예에서, R7은 C6 알킬이다.
[47] 또 다른 구체예에서, R7은 C7 알킬이다.
[48] 또 다른 구체예에서, R7은 C8 알킬이다.
[49] 바람직한 화합물로는 다음의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
Figure 112006092801505-pct00010
Figure 112006092801505-pct00011
Figure 112006092801505-pct00012
Figure 112006092801505-pct00013
Figure 112006092801505-pct00014
Figure 112006092801505-pct00015
Figure 112006092801505-pct00016
Figure 112006092801505-pct00017
Figure 112006092801505-pct00018
Figure 112006092801505-pct00019
Figure 112006092801505-pct00020
Figure 112006092801505-pct00021
Figure 112006092801505-pct00022
[50] 본 발명의 다른 전달제 화합물들 및 약학적으로 허용가능한 그의 염들은 다음 화학식을 갖는다:
식 중:
n=1 내지 9이고
R1 내지 R5는 독립적으로 수소, C1 내지 C4 알킬, C1 내지 C4 알콕시, C2 내지 C4 알케닐, 할로겐, 히드록실, -NH-C(O)-CH3, 또는 -O-C6H5이다.
[51] 바람직한 전달제 화합물로는 다음의 식을 갖는 화합물과 그의 염을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
[52] 한가지 구체예에서 n=2-8이다.
[53] 또 다른 구체예에서, n=8이다.
[54] 또 다른 구체예에서, n=7이다.
[55] 또 다른 구체예에서, n=6이다.
[56] 또 다른 구체예에서, n=5이다.
[57] 또 다른 구체예에서, n=4이다.
[58] 또 다른 구체예에서, n=3이다.
[59] 또 다른 구체예에서, n=2이고 나머지 R기는 수소이다.
[60] 또 다른 구체예에서, n=8이고 나머지 R기는 수소이다.
[61] 또 다른 구체예에서, n=7이고 나머지 R기는 수소이다.
[62] 또 다른 구체예에서, n=6이고 나머지 R기는 수소이다.
[63] 또 다른 구체예에서, n=5이고 나머지 R기는 수소이다.
[64] 또 다른 구체예에서, n=4이고 나머지 R기는 수소이다.
[65] 또 다른 구체예에서, n=3이고 나머지 R기는 수소이다.
[66] 또 다른 구체예에서, n=2이고 나머지 R기는 수소이다.
[67] 또 다른 구체예에서, R1 및 R5는 수소이다.
[68] 또 다른 구체예에서, R1 및 R5는 수소이고 n=2이다.
[69] 또 다른 구체예에서, R3는 히드록실이다.
[70] 또 다른 구체예에서, R3는 히드록실이고 N=8이다.
[71] 또 다른 구체예에서, R1은 히드록실이다.
[72] 또 다른 구체예에서, R1은 히드록실이고 N=8이다.
[73] 또 다른 구체예에서, R3는 메톡시이다.
[74] 또 다른 구체예에서, R3는 메톡시이고 N=2이다.
[75] 또 다른 구체예에서, R3는 메톡시이고 N=3이다.
[76] 또 다른 구체예에서, R2 및 R4는 할로겐이고 N=2이다.
[77] 또 다른 구체예에서, R2 및 R4는 불소이다.
[78] 또 다른 구체예에서, R2 및 R4는 불소이고 N=2이다.
[79] 또 다른 구체예에서, R1 및 R3는 메틸이다.
[80] 또 다른 구체예에서, R1 및 R3는 메틸이고 N=2이다.
[81] 또 다른 구체예에서, R2 및 R4는 메틸이고 R3는 메톡시이며 N=4이다.
[82] 또 다른 구체예에서, R3는 이소프로필이다.
[83] 또 다른 구체예에서, R3는 이소프로필이고 N=3이다.
[84] 또 다른 구체예에서, R1은 메톡시이다.
[85] 또 다른 구체예에서, R1은 메톡시이고 N=2이다.
[86] 또 다른 구체예에서, R3는 할로겐이다.
[87] 또 다른 구체예에서, R3는 할로겐이고 N=2이다.
[88] 또 다른 구체예에서, R3는 불소이고 N=2이다.
[89] 또 다른 구체예에서, R3는 메톡시이다.
[90] 또 다른 구체예에서, R3는 메톡시이고 N=4이다.
[91] 또 다른 구체예에서, R2 및 R4는 메틸이다.
[92] 또 다른 구체예에서, R2 및 R4는 메틸이고 N=2이다.
[93] 또 다른 구체예에서, R2 및 R4는 메틸이고 N=4이다.
[94] 또 다른 구체예에서, R2 및 R4는 메틸이고 N=6이다.
[95] 또 다른 구체예에서, R2 및 R3는 메틸이고 N=2이다.
[96] 또 다른 구체예에서, R2 및 R3는 메틸이고 N=2이다.
[97] 또 다른 구체예에서, R1 및 R4는 메틸이고 N=2이다.
[98] 또 다른 구체예에서, R1 및 R4는 할로겐이다.
[99] 또 다른 구체예에서, R1 및 R4는 할로겐이고 N=2이다.
[100] 또 다른 구체예에서, R1 및 R4는 할로겐이고 N=4이다.
[101] 또 다른 구체예에서, R1 및 R4는 염소이다.
[102] 또 다른 구체예에서, R1 및 R4는 염소이고 N=2이다.
[103] 또 다른 구체예에서, R1 및 R4는 염소이고 N=4이다.
[104] 또 다른 구체예에서, R1 및 R4는 히드록실이다.
[105] 또 다른 구체예에서, R1 및 R4는 히드록실이고 N=8이다.
[106] 또 다른 구체예에서, 화합물 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 128, 129, 130, 132, 133, 134, 136 및/또는 138은 화합물 C로부터 제외된다.
[107] 바람직한 화합물로는 다음에 예시된 것을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
Figure 112006092801505-pct00024
Figure 112006092801505-pct00025
Figure 112006092801505-pct00026
Figure 112006092801505-pct00027
Figure 112006092801505-pct00028
Figure 112006092801505-pct00029
[108] 본 발명의 다른 전달제 화합물들로는 다음의 화학식을 갖는 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염들을 들 수 있다:
Figure 112006092801505-pct00030
식 중,
R1 내지 R4는 독립적으로 수소, C1 내지 C4 알킬, C2 내지 C4 알케닐, 할로겐, C1 to C4 알콕시, 또는 히드록실이다.
[109] 한가지 구체예에서, R1 내지 R4는 독립적으로 수소, 메틸, 메톡시, 할로겐, 또는 이소프로필이다.
[110] 한가지 구체예에서, R1 내지 R4는 모두 수소이다.
[111] 또 다른 구체예에서 R2 및 R4는 할로겐, 바람직하게는 브롬 또는 바람직하게는 염소, 또는 바람직하게는 요오드, 또는 바람직하게는 불소이다.
[112] 또 다른 구체예에서 R2 및 R4는 할로겐, 바람직하게는 브롬 또는 바람직하게는 염소, 또는 바람직하게는 요오드이고, R1 및 R3는 수소이다.
[113] 또 다른 바람직한 구체예에서 R2 및 R4는 이소프로필이다.
[114] 또 다른 바람직한 구체예에서 R2 및 R4는 이소프로필이고, R1 및 R3는 수소이다.
[115] 또 다른 바람직한 구체예에서 R4는 메틸이다.
[116] 또 다른 바람직한 구체예에서 R4는 메틸이고 R1 내지 R3는 수소이다.
[117] 또 다른 바람직한 구체예에서 R3는 할로겐, 바람직하게는 염소이다.
[118] 또 다른 바람직한 구체예에서 R3는 할로겐,, 바람직하게는 염소이고, R1, R2 및 R4는 수소이다.
[119] 또 다른 바람직한 구체예에서 R3는 메톡시이다.
[120] 또 다른 바람직한 구체예에서 R3는 메톡시이고, R1, R2 및 R4는 수소이다.
[121] 또 다른 바람직한 구체예에서 R2는 할로겐, 바람직하게는 브롬이다.
[122] 또 다른 바람직한 구체예에서 R2는 할로겐, 바람직하게는 브롬이고 R1, R2 및 R4는 수소이다.
[123] 또 다른 바람직한 구체예에서 R2는 할로겐, 바람직하게는 염소이다.
[124] 또 다른 바람직한 구체예에서 R2는 할로겐, 바람직하게는 염소이고, R1, R3 및 R4는 수소이다.
[125] 또 다른 바람직한 구체예에서 R2는 메톡시이다.
[126] 또 다른 바람직한 구체예에서 R2는 메톡시이고, R1, R3 및 R4는 수소이다.
[127] 또 다른 바람직한 구체예에서 R2는 메틸이다.
[128] 또 다른 바람직한 구체예에서 R2는 메틸이고, R1, R3 및 R4는 수소이다.
[129] 바람직한 전달제 화합물로는 다음 화학식을 갖는 화합물 및 그의 염을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
Figure 112006092801505-pct00031
Figure 112006092801505-pct00032
Figure 112006092801505-pct00033
Figure 112006092801505-pct00034
[130] 본 발명의 또 다른 전달제 화합물로는 다음 화학식을 갖는 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 들 수 있다:
Figure 112006092801505-pct00035
식 중,
R1 내지 R5 중 하나는 다음 일반식을 갖고,
-(CH2)n-COOH
식 중 n=0 - 6이다;
R1 내지 R5 중 나머지 4개는 독립적으로 수소, C1 내지 C4 알킬, C2 내지 C4 알케닐, 할로겐, C1 내지 C4 알콕시, 또는 히드록실이며;
R6-R10은 독립적으로 수소, C1 내지 C4 알킬, C2 내지 C4 알케닐, 할로겐, C1 내지 C4 알콕시, 또는 히드록실이다.
[131] 한가지 구체예에서, n=0 - 4이다.
[132] 또 다른 구체예에서, n=0이다.
[133] 또 다른 구체예에서, n=1이다.
[134] 또 다른 구체예에서, R1-R10은 바람직하게는 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸 및 메톡시이다.
[135] 또 다른 구체예에서, R1-R10은 바람직하게는 독립적으로 염소, 할로겐, 메틸 및 메톡시이다.
[136] 또 다른 구체예에서, 일반 구조식 -(CH2)n-COOH이 R1에 결합된 경우, 나머지 R기들은 수소이다.
[137] 또 다른 구체예에서, 일반 구조식 -(CH2)n-COOH이 R1에 결합된 경우, 나머지 R기들은 수소이고, n=0이다.
[138] 또 다른 구체예에서, 일반 구조식 -(CH2)n-COOH이 R1에 결합된 경우, 나머지 R기들은 수소이고, n=1이다.
[139] 또 다른 구체예에서, 일반 구조식 -(CH2)n-COOH이 R3에 결합된 경우, 나머지 R기들은 수소이다.
[140] 또 다른 구체예에서, 일반 구조식 -(CH2)n-COOH이 R3에 결합된 경우, 나머지 R기들은 수소이고, n=0이다.
[142] 또 다른 구체예에서, 일반 구조식 -(CH2)n-COOH이 R3에 결합된 경우, 나머지 R기들은 수소이고 n=1이다.
[143] 또 다른 구체예에서, 일반 구조식 -(CH2)n-COOH이 R2에 결합된 경우, R5는 메톡시이다.
[144] 또 다른 구체예에서, 일반 구조식 -(CH2)n-COOH이 R2에 결합되고, 나머지 R이 수소이면, R5는 메톡시이다.
[145] 또 다른 구체예에서, 일반 구조식 -(CH2)n-COOH이 R2에 결합되고 n=0이면, R5는 메톡시이다.
[146] 또 다른 구체예에서, 일반 구조식 -(CH2)n-COOH이 R2에 결합되고 n=0이며, 나머지 R기들이 수소이면, R5는 메톡시이다.
[147] 또 다른 구체예에서, 일반 구조식 -(CH2)n-COOH이 R3에 결합되면 R1 및 R5는 메틸이다.
[148] 또 다른 구체예에서, 일반 구조식 -(CH2)n-COOH이 R3에 결합되고, 나머지 R기들이 수소이면, R1 및 R5는 메틸이다.
[149] 또 다른 구체예에서, 일반 구조식 -(CH2)n-COOH이 R3에 결합되고 n=0이면, R1 및 R5는 메틸이다.
[150] 또 다른 구체예에서, 일반 구조식 -(CH2)n-COOH이 R3에 결합되고 n=0이며, 나머지 R기들이 수소이면, R1 및 R5는 메틸이다.
[151] 또 다른 구체예에서, 일반 구조식 -(CH2)n-COOH이 R3에 결합되고 n=0이면, R1 또는 R5는 메톡시이다.
[152] 또 다른 구체예에서, 일반 구조식 -(CH2)n-COOH이 R3에 결합되고 n=0이며, 나머지 R기들이 수소이면 R1 또는 R5는 메톡시이다.
[153] 또 다른 구체예에서, 일반 구조식 -(CH2)n-COOH이 R3에 결합되면 R2 또는 R4는 할로겐, 바람직하게는 염소이다.
[154] 또 다른 구체예에서, 일반 구조식 -(CH2)n-COOH이 R3에 결합되고 나머지 R기들이 수소이면 R2 또는 R4는 할로겐, 바람직하게는 염소이다.
[155] 또 다른 구체예에서, 일반 구조식 -(CH2)n-COOH이 R3에 결합되고 n=0이면 R2 또는 R4는 할로겐, 바람직하게는 염소이다.
[156] 또 다른 구체예에서, 일반 구조식 -(CH2)n-COOH이 R3에 결합되고 n=0이며, 나머지 R기들이 수소이면, R2 또는 R4는 할로겐, 바람직하게는 염소이다.
[157] 한가지 구체예에서, 화합물 152, 153, 154, 155, 156, 157, 및/또는 158은 화합물 E로부터 제외된다.
[158] 바람직한 화합물들로 다음 화학식을 갖는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
Figure 112006092801505-pct00036
Figure 112006092801505-pct00037
Figure 112006092801505-pct00038
[159] 본 발명의 다른 전달제 화합물들은 다음 화학식을 갖는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염들이다.
Figure 112006092801505-pct00039
식 중,
n=1 내지 9이고;
R1 내지 R9은 독립적으로 수소, C1 내지 C4 알킬, C2 내지 C4 알케닐, 할로겐, C1 to C4 알콕시, 또는 히드록실이다.
[160] 한가지 바람직한 구체예에서, n=3-7이고, 바람직한 한가지 구체에에서, n=3 이며, 바람직하게는 또 다른 구체예에서, n=4이다; 바람직하게는, 또 다른 구체예에서, n=5이고; 바람직하게는 또 다른 구체예에서, n=6이며; 바람직하게는 또 다른 구체예에서 n=7이다.
[161] 또 다른 바람직한 구체예에서, R1 - R8은 수소이다.
[162] 또 다른 바람직한 구체예에서, R3는 할로겐, 바람직하게는, 한가지 구체예에서 R3는 염소, 바람직하게는, 또 다른 구체예에서, R3는 브롬이다.
[163] 또 다른 바람직한 구체예에서, R2는 메톡시이다.
[164] 또 다른 바람직한 구체예에서, R2는 메톡시이다.
[165] 또 다른 바람직한 구체예에서, R3는 메톡시이다.
[166] 또 다른 바람직한 구체예에서, R3는 메틸이다.
[167] 또 다른 바람직한 구체예에서, R6는 메톡시이다.
[168] 또 다른 바람직한 구체예에서, R9은 수소이다.
[169] 또 다른 바람직한 구체예에서, R9은 수소이다.
[170] 또 다른 바람직한 구체예에서, R9은 히드록실이다.
[171] 또 다른 바람직한 구체예에서, R3 및 R6는 두가지 모두 메톡시이다.
[172] 또 다른 바람직한 구체예에서, R3 및 R6는 두가지 모두 메톡시이고 나머지 R기들은 수소이다.
[173] 또 다른 바람직한 구체예에서, R2는 메틸이고 R3는 염소이다.
[174] 또 다른 바람직한 구체예에서, R2는 메틸이고 R3는 염소이며 나머지 R기들은 수소이다.
[175] 또 다른 바람직한 구체예에서, R2는 메틸이고 R9는 염소이다.
[176] 또 다른 바람직한 구체예에서, R2는 메틸이고 R9는 염소이며 나머지 R기들은 수소이다.
[177] 또 다른 바람직한 구체예에서, R3는 메틸이고 R9는 염소이다.
[178] 또 다른 바람직한 구체예에서, R3는 메틸이고 R9는 염소이며 나머지 R기들은 수소이다.
[179] 바람직한 전달제 화합물들로는 다음 화학식을 갖는 화합물 및 그의 염들을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
Figure 112006092801505-pct00040
Figure 112006092801505-pct00041
Figure 112006092801505-pct00042
Figure 112006092801505-pct00043
[180] 본 발명의 다른 전달제 화합물들로는 다음 식을 갖는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염을 들 수 있다:
Figure 112006092801505-pct00044
식 중,
R1-R5는 독립적으로 수소, C1 내지 C4 알킬, C2 내지 C4 알케닐, 할로겐, C1 내지 C4 알콕시, 히드록실, 또는 -O-(CH2)n-COOH이고 (여기서 n은 1 내지 12이다);
R1 내지 R5 중 적어도 하나는 다음 일반 구조식을 갖는다:
-O-(CH2)n-COOH
식 중, n=1 -12이고;
R6-R10은 독립적으로 수소, C1 내지 C4 알킬, C2 내지 C4 알케닐, 할로겐, C1 내지 C4 알콕시, 또는 히드록실이다.
[181] 바람직하게는, R1 내지 R5 중 오직 하나만이 식 -O-(CH2)n-COOH을 갖는 것이 좋다. 달리 말하면, R1 내지 R5 중 4개는 독립적으로 수소, C1 내지 C4 알킬, C2 내지 C4 알케닐, 할로겐, C1 내지 C4 알콕시, 또는 히드록실이고, 나머지의 R1 내지 R5는 -O-(CH2)n-COOH (n은 1-12)인 것이 좋다.
[182] 한가지 바람직한 구체예에서, n=1-12이다.
[183] 또 다른 바람직한 구체예에서 n=1-10이다.
[184] 또 다른 바람직한 구체예에서 n=1-6이다.
[185] 또 다른 바람직한 구체예에서 n=1-4이다.
[186] 또 다른 바람직한 구체예에서 n=10이다.
[187] 또 다른 바람직한 구체예에서 n=4이다.
[188] 또 다른 바람직한 구체예에서 n=1-이다.
[189] 일반 구조식 -(CH2)n-COOH이 R1에 결합될 경우, 다른 모든 R기는 수소이다.
[190] 일반 구조식 -(CH2)n-COOH이 R1에 결합될 경우, 다른 모든 R기는 수소이고 n=3이다.
[191] 일반 구조식 -(CH2)n-COOH이 R3에 결합될 경우, 다른 모든 R기는 수소이다.
[192] 일반 구조식 -(CH2)n-COOH이 R3에 결합될 경우, 다른 모든 R기는 수소이고 n=1이다.
[193] 일반 구조식 -(CH2)n-COOH이 R3에 결합될 경우, 다른 모든 R기는 수소이고 n=4이다.
[194] 일반 구조식 -(CH2)n-COOH이 R3에 결합될 경우, 다른 모든 R기는 수소이고 n=10이다.
[195] 바람직한 화합물로는 다음 식을 갖는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
Figure 112006092801505-pct00045
[196] 이들 전달제 화합물들의 혼합물들도 사용할 수 있다.
[197] 본 발명은 또한 본 발명의 전달제 화합물과 적어도 1종의 활성제를 함유하는 조성물도 제공한다. 이러한 조성물들은 전달제 없이 활성제만을 투여하는 경우에 비해 활성제의 생체 이용성을 증가 또는 개선시키면서 선택된 생물계 내로 활성제를 전달시켜준다.
[198] 또한 상기 조성물을 함유하는 단위 투여 제형도 제공된다. 이러한 단위 제형은 액상 또는 분말제나 새쉐를 포함하여, 정제, 캡슐제, 입제와 같은 고상 형태일 수 잇다.
[199] 또 다른 구체예는 본 발명의 전달제 화합물 1종 이상과 활성제를 함유하는 조성물을 동물에게 투여함으로써, 동물에게 활성제를 투여하는 방법이다. 투여 경로는 경구, 결장내 및 폐 경로일 수 있다.
[200] 또 다른 구체예는 본 발명의 조성물을 투여함으로써 동물에서 목적하는 생리적 효과를 달성하기 위한 방법 또는 질병의 치료 방법이다.
[201] 또 다른 구체예는 본 발명의 조성물에 의해 이로움을 얻는 동물에게 본 발명의 조성물을 투여하거나 활성제를 필요로 하는 동물에게 조성물을 투여하는 것이다.
[202] 또 다른 구체예는 본 발명의 전달제 화합물 1종 이상을 1종 이상의 활성제와 혼합함으로써 본 발명의 조성물을 제조하는 방법이다.
정의
[203] 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서, 단수형 "a," "an," 및 "the"는 만일 문맥적으로 명백히 다른 것을 가리키지 않는다면 복수형도 포함한다. 따라서, 예컨대, "분자 (a molecule)"라는 표현은 그러한 분자를 하나 이상 가리키는 것이며, "시약 (a reagent)"라는 표현은 그러한 다른 시약을 하나 이상 포함하는 것이고, "그 방법 (the method)"이라는 표현은 당업자에게 본 명세서에 설명된 방법을 치환 또는 대체할 수 있는 것으로 알려진 동등한 단계 및 방법을 포함하는 것이다.
[204] "다형 (polymorph)"라는 표현은 어떤 물질의 결정학적으로 구별되는 형태를 가리킨다.
[205] 본 발명에서 "수화물"이라는 표현은 (i) 그 분자 형에 결합된 물을 함유하는 물질 및 (ii) 1개 이상의 결정수 분자를 함유하는 결정성 물질 또는 자유수를 함유하는 결정성 물질을 가리키나, 이에 한정되지 않는다.
[206] 본 발명에서 "용매화합물"이라는 표현은 용매 분자 또는 이온과 전달제 분자 또는 이온과의 분자 또는 이온 복합체를 가리키나 이에 한정되지 않는다.
[207] 본 발명에서 "전달제"라는 표현은 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하여, 본 발명에서 개시되거나 참조로 통합된 모든 전달제 화합물을 칭하는 것이다.
[208] "약학적 조성물의 유효량"이라는 표현은 일정 기간 동안 그 조성물이 투여될 경우 대상자의 병증을 치료 또는 예방하는데 효과적인 약학적 조성물의 양을 가리키는 것으로, 예컨대, 소망되는 투여 간격 동안 치료효과를 제공하는 양이다.
[209] "치료", "치료하다", 또는 "치료된"이라는 표현은 어떤 증상 (예컨대, 질병), 질병의 증상, 또는 그러한 증상의 예후를 예방학적으로 예방, 치유, 치료, 경감, 완화, 변경, 약화, 개선 또는 그에 영향을 미치는 것을 가리킨다.
[210] "전달제의 유효량"이라는 표현은 요구되는 활성제 양의 흡수를 촉진시키는 전달제의 양이다.
[211] "대상자"라는 표현은 설치류, 소, 돼지, 개, 고양이, 영장류 및 특히 인간을 비롯한 포유류를 포함한다.
[212] "AUC"라는 표현은 예컨대 24시간 간격의 완전한 투여 간격에 걸쳐, 사다리꼴 공식으로 계산한 경우의 혈장 농도-시간 곡선 아래의 면적을 가리킨다.
[213] "평균"이라는 표현은 약동학적 값 (예컨대, 평균 피크) 앞에서 사용될 경우, 달리 명시하지 않는 한, 그 약동학적 값의 산술 평균값을 의미한다.
[214] 본 발명에서 "약"이라는 표현은 주어진 값의 10% 이내, 바람직하게는 5% 이내, 더욱 바람직하게는 1% 이내의 값을 의미한다. 또는, "약"이라는 표현은 그러한 유형의 값에서 과학적으로 허용되는 오차 범위 내에 떨어지는 값을 의미하는 것으로, 이용가능한 도구에 의해 얼마나 정성적인 측정이 가능한지에 따라 달라질 수 있다.
[215] "적용(indication)"이라 함은 그 약물을 어떤 증상을 예방 또는 치료하기 위해 투여하기 위한 용도를 가리키는 것으로 "치료", "치료하다", "치료된"의 의미와 호환적으로 쓰일 수 있다.
[216] 본 발명에서 "치환된"이라는 용어는 다음 치환기들 중 어느 하나 또는 그의 조합에 의해 치환된 것을 가리키나 이에 한정되지 않는다: 할로겐, 히드록사이드, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 알콕시.
[217] "알킬", "알콕시", "알킬렌", "알케닐렌", "알킬(아릴렌)", 및 "아릴(알킬렌)"이라는 용어는 각각 직쇄형 또는 분지형 알킬, 알콕시, 알킬렌, 알케닐렌, 알킬(아릴렌), 및 아릴(알킬렌)기를 가리키나 이에 한정되지 않는다.
[218] "펩타이드 YY" 또는 "PYY"는 여하한 종으로부터 수득되거나 유도된 펩타이드 YY 폴리펩타이드를 의미한다. 따라서, "PYY"라는 용어는 국제 특허공개 WO 02/47712 (본 발명에 참조 통합된 미국 특허공개 2002/0141985의 PCT 대응 출원이기도 하다) 및 Tatemoto, Proc Natl Acad Sci U.S.A. 79:2514-8, 1982의 SEQ ID NO: 2에 개시된 인간의 전장 36 아미노산 펩타이드와, 예컨대, 마우스, 햄스터, 닭, 소, 래트, 및, 개의 PYY를 비롯한 여러가지 종의 PYY를 모두 포함한다. "PYY 작용제"라는 표현은 영양 이용성을 감소시키기 위해 PYY의 효과를 도출하는 여하한 화합물을 의미하는 것으로서, 예컨대 (1) WO 02/47712 및 미국특허공개 2002/0141985호의 실시예 1, 2,5 또는 6에 설명된 음식물 섭취, 공복, 췌장 분비, 또는 감량 분석시 활성을 갖는 화합물, 및 (2) Y 수용체 분석 (WO 02/47712 및 미국특허공개 2002/0141985호의 실시예 10) 또는, 예컨대 맨 아래 구역 (area postrema) (WO 02/47712 및 미국특허공개 2002/0141985호의 실시예 9)을 비롯하여 Y 수용체가 풍부한 특정 조직으로부터의 표지된 PYY 또는 PYY [3-36]을 이용한 경쟁적 면역 분석에서 특이적으로 결합하는 화합물을 의미하는 것올, 여기서 상기 PYY 작용제는 췌장 폴리펩타이드가 아니다. 바람직하게는 PYY 작용제는 이러한 분석시 약 1 μM를 초과하는 친화도, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 5 nM의 친화도로 겨합한다.
[219] 이러한 작용제는 기능성 PYY 도메인, PYY의 활성 단편 또는 화학적 또는 소형 분자를 갖는 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. PYY 작용제는 펩타이드 또는 비펩타이드 화합물일 수 있으며, "PYY 작용제 유사체"를 포함하는데, 여기서 이 유사체는, PYY와 구조적으로 유사하면서 PYY 수용체 또는 기타 수용체 또는 PYY 자신과 상호반응하여 생물학적 반응을 이끌어내는 수용체들과 직접 또는 간접적으로 상호반응하거나, 이러한 수용체와 결합하는 PYY 활성을 전형적으로 갖는 화합물들을 가리킨다. 이러한 화합물에는 PYY 유도체, PYY 단편, 36 아미노산보다 많은 연장된(extended) PYY 분자, 36 아미노산보다 적은 절단된(truncated) PYY 분자, 및 1개 이상의 다른 아미노산을 갖는 치환된 PYY 분자 또는 이들의 여하한 조합물이 포함된다. 이러한 화합물은 또한 페길화(pegylation), 아미드화, 글리코실화, 아실화, 설페이트화, 포스포릴화, 아세틸화 및 고리화와 같은 프로세스에 의해 변형될 수도 있다.
[220] 이러한 한가지 PYY 작용제 유사체는 WO 02/47712 및 미국 특허공개 2002/0141985; Eberlein, Eysselein 외, Peptides 10:797-803 (1989); 및 Grandy, Schimiczek 외, Regul Pept 51:151-9 (1994)에서 SEQ ID NO: 3으로 표시된 PYY [3-36]이다. 괄호 안에 숫자가 표시된 폴리펩타이드는 괄호 안의 아미노산 위치가 그 아미노산의 전장 펩타이드 서열에 대응하는 절단된 폴리펩타이드이다. 따라서, PYY [3-36]은 PYY의 아미노산 3 내지 36과 동일한 서열을 갖는 것이다. PYY [3-36]은 사람과 개의 소장 추출물에서 약 40%의 총 펩타이드 YY-유사 면역반응성을 가지며 공복 상태에서 약 36%의 총 혈장 펩타이드 YY 면역반응성을 가지며 식후에는 50%를 약간 상회한다. 이것은 펩타이드 YY의 디펩티딜 펩티다제-IV (DPP4) 절단 산물이다. 펩타이드 YY[3-36]은, 뉴로펩타이드 Y 유사체의 선호되는 N-말단 (즉, C 말단 단편의) 에서 절단된 약학적으로 독특한 것으로 나타나는 Y2 및 Y5 수용체에서 선택적인 리간드로 보고되었다. PYY 작용제는 높거나 낮은 친화도로 PYY 수용체와 결합하며, 이는 천연 PYY에 비해 생체내 또는 생체외 반감기가 길거나 짧음을 나타내거나 또는 더 또는 덜 효과적임을 나타낸다.
[221] 다른 적절한 PYY 작용제로는 본 발명에 참조 통합된 국제 공개 WO 98/20885에 설명된 것들을 들 수 있다.
[222] 본 발명에서 "헤파린"이라 함은 모든 형태의 헤파린, 미분획 헤파린, 헤파리노이드, 더마탄, 콘드로이틴, 저분자량 헤파린 (예컨대, 틴자파린 (틴자파린 소듐을 포함)), 매우 낮은 분자량 헤파린 및 초저분자량 헤파린을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 비제한적인 예에는 가령 헤파린 소듐 (예컨대, 헤파린 소듐 USP, 구득처 Scientific Protein Labs of Waunakee, WI) 같은 미분획 헤파린이 포함된다. 일반적으로 헤파린은 약 1,000 또는 5,000 내지 약 30,000 달톤의 분자량을 갖는다. "저분자량 헤파린(low molecular weight)"이라는 용어는 일반적으로 적어도 약 80%(중량으로)의 헤파린이 약 3000 내지 약 9000 달톤의 분자량을 갖는 헤파린을 말한다. 저분자량 헤파린의 비제한적인 예에는 틴자파린, 에녹사파린 및 달테파린을 들 수 있다. 틴자파린은 와파린나트륨과 함께 투여되었을 때 폐색전증을 동반하거나 동반하지 않은 급성증후성 깊은 정맥 혈전증의 치료제로서 미국 식품의약품안전청(U.S. Food & Drug Administration)의 승인을 받았다. 틴자파린의 나트륨 염은 Pharmion Corporation of Boulder, CO에서 Innohep™라는 상표로 시판된다. "매우 낮은 분자량(very low molecular weight) 헤파린"이라는 용어는 일반적으로 적어도 약 80%(중량으로)의 헤파린이 약 1500 내지 약 5000 달톤의 분자량을 갖는 헤파린을 의미한다. 매우 낮은 분자량 헤파린의 비제한적인 예에는 베미파린이 있다. "초저분자량 헤파린(ultra low molecular weight)"이라는 용어는 일반적으로 적어도 약 80%(중량으로)의 헤파린이 약 1000 및 약 2000 달톤의 분자량을 갖는 헤파린을 의미한다. 초저분자량 헤파린의 비제한적인 예에는 폰디파리눅스(fondiparinux)가 있다.
전달제
[223] 본 발명의 전달제는 유리산 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태일 수 있다. 적절한 약학적으로 허용가능한 염에는 유기 및 무기염, 예컨대 소듐, 칼륨 및 리튬과 같은 알칼리 금속염; 마그네슘, 칼슘 또는 바륨과 같은 알칼리토 금속염; 암모늄염; 라이신 또는 아르기닌과 같은 염기성 아미노산; 및 디메틸아민 또는 피리딘과 같은 유기 아민을 들 수 있다. 한가지 구체예에서, 염은 나트륨염이다. 염은 모노소듐염 및 디소듐염과 같은 일가 또는 다가염일 수 있다. 염은 또한 에탄올 용매화합물을 비롯한 용매화합물, 및 수화물일 수도 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 비제한적인 예로는 나트륨, 염산, 황산, 인산, 구연산, 아세트산, 설페이트, 포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 브롬산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄 및 탄산칼륨을 들 수 있다. 이러한 염들은 기술 분야에 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 예컨대, 나트륨염은 전달제를 에탄올에 용해시키고 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 제조할 수 있다. 전달제는 재결정에 의해, 또는 하나 이상의 고체 크로마토그래피 지지체를 단독으로 또는 일렬로 연결하여 분별함으로써 정제시킬 수 있다. 적당한 재결정 용매 시스템의 비제한적인 예로는 아세토나이트릴, 메탄올 및 테트라하이드로퓨란이 포함된다. 분별은 (i) 메탄올/n-프로판올 혼합물을 이동상으로 사용하여 알루미나와 같은 적당한 크로마토그래피 지지체에서, (ii) 트리플루오로아세트산/아세토나이트릴 혼합물을 이동상으로 사용하여 역상 크로마토그래피에 의해, 또는 (iii) 물 또는 적절한 버퍼를 이동상으로 사용한 이온 교환 크로마토그래피에 의해 수행할 수 있다. 음이온 교환 크로마토그래피를 수행할 때, 바람직하게는 0-500 mM 염화 나트륨 구배를 사용하는 것이 좋다.
[224] 전달제는 -NHC(O)NH-, -C(O)NH-,-NHC(O), -OOC-, -COO-, -NHC(O)O-, -OC(O)NH-, -CH2NH -NHCH2-, -CH2NHC(O)O-, -OC(O)NHCH2-,-CH2NHCOCH2O-, -OCH2C(O)NHCH2-, - NHC(O)CH2O-, -OCH2C(O)NH-, -NH-, -O-, 및 탄소-탄소 결합 중에서 선택된 결합기에 의해 그에 컨쥬게이트된 폴리머를 함유할 수 있으며, 단, 폴리머 전달제는 폴리펩타이드 또는 폴리아미노산이 아니다. 폴리머는 교대 코폴리머, 블록 코폴리머 및 랜덤 코폴리머를 비롯한 여하한 폴리머일 수 있으나 이에 한정되지 않으며, 포유류에 사용하기에 안정한 것이다. 바람직한 폴리머의 비제한적인 예로는 폴리에틸렌; 폴리아크릴레이트: 폴리메타크릴레이트; 폴리(옥시에틸렌); 폴리(프로필렌); 폴리프로필렌 글리콜; 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 및 그의 유도체 및 조합물을 들 수 있다. 폴리머의 분자량은 일반적으로 약 100 내지 약 200,000 달톤이다. 폴리머의 분자량은 바람직하게는 약 200 내지 약 10,000 달톤인 것이 좋다. 한가지 구체예에서, 폴리머의 분자량은 약 200 내지 약 600 달톤인 것이 좋고, 더욱 바람직하게는 약 300 내지 약 550 달톤인 것이 좋다. 미국특허 6,627,228호의 내용 전체가 본 발명에 참조로 통합된다.
[225] 고형 약학적 조성물 중의 전달제의 양은 전달제 유효량이며 당업자에게 공지인 방법에 의해 특정 조성물에 대해 결정할 수 있다. 일반적으로, 전달제 대 활성제의 중량비는 약 0.1:1 내지 약 1000:1이고 바람직하게는 약 1:1 내지 약 300:1이다. 중량비는 활성제 및 그 활성제가 투여되는 특정 적용용도에 따라 달라진다.
[226] 본 발명의 기타 적절한 전달제는 미국특허 6,846,844, 6,699,467, 6,693,208, 6,663,898, 6,663,887, 6,646,162, 6,642,411, 6,627,228, 6,623,731, 6,610,329, 6,558,706, 6,525,020, 6,461,643, 6,461,545, 6,440,929, 6,428,780, 6,413,550, 6,399,798, 6,395,774, 6,391,303, 6,384,278, 6,375,983, 6,358,504, 6,346,242, 6,344,213, 6,331,318, 6,313,088, 6,245,359, 6,242,495, 6,221,367, 6,180,140, 5,541,155, 5,693,338, 5,976,569, 5,643,957, 5,955,503, 6,100,298, 5,650,386, 5,866,536, 5,965,121, 5,989,539, 6,001,347, 6,071,510, 및 5,820,881에 설명되어 있다. 본 발명의 전달제는 또한 미국 특허 출원공개 20050009748, 20040110839, 20040106825, 20040068013, 20040062773, 20040022856, 20030235612, 20030232085, 20030225300, 20030198658, 20030133953, 20030078302, 20030072740, 20030045579, 20030012817, 20030008900, 20020155993, 20020127202, 20020120009, 20020119910, 20020102286, 20020065255, 20020052422, 20020040061, 20020028250, 20020013497, 20020001591, 20010039258, 및 20010003001에도 설명되어 있다. 본 발명의 전달제는 또한 국제 공개 WO 2005/020925, WO 2004/104018, WO 2004/080401, WO 2004/062587, WO 2003/057650, WO 2003/057170, WO 2003/045331, WO 2003/045306, WO 2003/026582, WO 2002/100338, WO 2002/070438, WO 2002/069937, WO 02/20466, WO 02/19969, WO 02/16309, WO 02/15959, WO 02/02509, WO 01/92206, WO 01/70219, WO 01/51454, WO 01/44199, WO 01/34114, WO 01/32596, WO 01/32130, WO 00/07979, WO 00/59863, WO 00/50386, WO 00/47188, WO 00/40203, 및 WO 96/30036에도 설명되어 있다. 전술한 미국 특허 및 미국 및 국제 공개 특허출원 각각은 모두 본 발명에 참조 통합되어 있다. 이들 전달제들은 전술한 특허 및 공개 특허 출원에 설명된 것들과 같이 본 발명에 참조로 통합된다. 에컨대, SNAC는 미국특허 제 5,650,386 및 5,866,536, 및 미국특허공개 제2002/0065255호에 설명된 것과 같은 방법에 의해 제조될 수 있다.
활성제
[227] 본 발명에서 사용하기에 적합한 활성제로는 생물학적 활성제와 화학적 활성제를 들 수 있으며, 비제한적인 예로 살충제, 약물, 및 치료제를 들 수 있다. 적절한 활성제는 산 가수분해, 효소 등을 비롯하여 위장관 내에서 효과가 저하되거나, 효과를 잃거나 또는 파괴되는 것들이다. 또한 크기, 구조 또는 전하를 비롯한 이화학적 특성으로 인해 경구 투여가 금지되거나 경구 투여시 흡수가 안되는 거대분자 제제들도 포함된다.
[228] 예컨대, 경구 생체이용성이 제한되거나 아예 없을 경우, 체내에 도입하고자 하는 활성제가 전달을 비롯한 개선된 약동학에 의해 이득을 받을 수 있다. 이러한 제제들은 본 발명에서 사용하기에 적합한 생물학적 또는 화학적 활성제로서, 단백질을 비롯한 펩타이드, 디펩타이드를 비롯한 폴리펩타이드; 호르몬; 및 단당류, 이당류를 비롯한 단당류, 점액다당류의 혼합물과 같은 당류; 탄수화물; 지질; 작은 극성 유기 분자(즉 500 달톤 이하의 분자량을 갖는 극성 유기 분자); 뉴클레오사이드, 다른 유기 화합물; 및 위장 점막을 통해 스스로 통과하지 못하고(또는 투여량의 일부만 통과하고)/또는 위장관에서 산 및 효소에 의해 화학적 절단 되기 쉬운 특정 화합물; 또는 그의 모든 조합물이 포함된다.
[229] 또 다른 비제한적인 예로는, 그의 합성, 천연 또는 재조합 소스를 비롯하여 다음을 들 수 있다:
Figure 112006092801505-pct00046
Figure 112006092801505-pct00047
[230] 이들 화합물의 분비촉진제, 유사체, 절편, 모방체 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)-변형 유도체; 또는 그 모든 조합을 포함한다.
전달계
[231] 본 발명의 조성물은 본 발명의 전달제 화합물 1종 이상과 활성제 1종 이상을 포함한다. 한가지 구체예에서, 1종 이상의 전달제 화합물 및 이들 화합물의 염, 또는 이들 화합물 또는 염이 1 이상의 단위를 형성하는 폴리 아미노산 또는 펩타이드는 투여 조성물 형성을 위해 투여 전에 활성제와 혼합하여 전달제로서 사용될 수 있다.
[232] 투여용 조성물을 액상 형태일 수 있다. 고체 매질은 물 (예컨대, 연어 칼시토닌, 부갑상선 호르몬, 및 에리트로포이에틴의 경우), 25% 수성 프로필렌 글리콜 (예컨대, 헤파린의 경우) 및 포스페이트 완충액 (예컨대, rhGH의 경우)일 수 있다. 다른 투여용 비히믈에는 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 투여 용액은 전달제 화합물 용액을 활성제 용액과 투여 직전에 혼합함으로써 만들 수 있다. 또는, 전달제 화합물 (또는 활성제)의 용액을 활성제 (또는 전달제 화합물)의 고체 형태와 혼합할 수 있다. 전달제 화합물 및 활성제 역시 건조 분말로서 혼합할 수 있다. 전달제 화합물과 활성제는 또한 제조 과정 중에 혼합할 수도 있다.
[233] 투여 용액은 필요에 따라 포스페이트 완충염, 구연산, 글리콜 또는 다른 분산제와 같은 첨가제를 함유할 수 있다. 안정화 첨가제를 바람직하게는 약 0.1 내지 20% (w/v)의 농도 범위로 혼입시킬 수 있다.
[234] 투여 조성물은 정제, 캡슐제, 또는 분말이나 새쉐와 같은 입제와 같은 고체 형태일 수 있다. 고체 투여 형태는 활성제의 고체 형태와 화합물의 고체 형태를 혼합함으로써 제조할 수 있다. 또는, 동결건조 (냉동건조), 침전, 결정 및 고체 침착과 같은 기술분야에 공지인 방법에 의해 활성제와 화합물 용액으로부터 고체를 얻을 수도 있다.
[235] 본 발명의 투여용 조성물은 또한 1종 이상의 효소 억제제를 함유할 수도 있다. 이러한 효소 억제제로는 악티노닌 또는 에피악티노닌 및 그의 유도체와 같은 화합물을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 다른 효소 억제제로는 아프로티닌 (Trasylol) 및 보우만-버크 억제제를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
[236] 본 발명의 투여용 조성물에서 사용되는 활성제의 양은 표적 증상에 대한 특정 활성제의 목적을 완수하는데 효과적인 양이다. 조성물 중 활성제의 양은 일반적으로, 약학적, 생물학적, 치료적 또는 화학적 유효량이다. 그러나, 이 양은 그 조성물이 단위 투여 형태로 사용될 경우 보다 적을 수 있는데, 이는 단위 투여 형태는 전달제 화합물/활성제 조성물을 복수개 함유하거나, 약학적, 생물학적, 치료적 또는 화학적 유효량을 분할된 양으로 함유할 수 있기 때문이다. 이렇게 해서 활성제 유효량을 전체적으로 누계하여 총유효량으로 복용시킬 수 있다.
[237] 활성제의 총사용량은 당업자에게 잘 알려진 방법으로 측정할 수 있다. 그러나, 본 발명의 조성물은 활성제를 단독으로 함유하는 조성물보다 활성제를 더 효과적으로 전달할 수 있기 때문에, 종래의 단위 투여 제형이나 전달계에서 사용되는 생물학적 또는 화학적 활성제의 양보다 더 적은 양으로 활성제를 함유하면서도 동일한 혈중 농도 및/또는 치료 효과를 유지하면서 활성제를 환자에게 전달할 수 있다.
[238] 본 발명에 개시된 전달제 화합물은 생물학적 및 화학적 활성제를 특히, 경구, 비강, 설하, 십이지장내, 피하, 볼내, 결장내, 직장내, 질내, 점막내, 폐속, 경피, 진피내, 비경구, 정맥내, 근육내 및 눈, 및 혈액-뇌 장벽을 통과하는 경로로 전다하는 것을 용이하게 해준다.
[239] 단위 투여 제형은 또한 부형제, 희석제, 붕괴제, 윤활제, 가소제, 색소, 향료, 맛차단제, 슈가, 감미료, 염, 및 비제한적인 예로서 물, 1,2-프로판 디옥, 에탄올, 올리브유 또는 이들의 조합물과 같은 투약용 비히클, 또는 이들의 조합물을 함유할 수도 있다.
[240] 본 발명의 화합물과 조성물은 생물학적 또는 화학적 활성제를 닭과 같은 조류; 설치류, 소, 돼지, 개, 고양이, 영장류 및 특히 인간과 같은 포유류; 및 곤충을 비롯한 모든 동물에게 전달하는데 유용하다.
[241] 본 발명의 전달계는 본 발명의 전달계에 의하지 않고서는 표적 부위 (즉 전달계 조성물 중의 활성제의 방출이 의도된 장소)에 도달하기 전에 맞닥뜨린 환경에 의해 파괴되거나 효능이 감소되거나, 또는 이들이 투여되는 동물의 체내에서 그 활성이 파괴 또는 효능이 감소되는 화학적 또는 생물학적 활성제를 전달하는데 특히 유리하다. 구체적으로, 본 발명의 화합물과 조성물은 활성제, 특히 보통 경구 경로로는 전달이 불가능하거나, 전달 효율의 개선이 요망되는 활성제를 경구 투여하는데 유용하다.
[242] 본 발명의 화합물과 활성제를 함유하는 조성물은, 전달제 없이 활성제를 단독으로 투여했을 경우에 비해 그 활성제의 생체이용성을 증가 또는 개선시키는 한편 선택된 생물학적 장소로 그 활성제를 전달하는데 유용하다. 일정 기간 동안 활성제를 더 많이 전달시키거나, 활성제를 특정 기간 (예컨대 전달을 보다 신속하게 또는 지연시키도록) 동안 전달하거나, 또는 활성제를 특정 시간대에 전달하거나, 또는 일정 기간 (지속 전달과 같이) 전달함으로써 전달을 개선시킬 수 있다.
[243] 본 발명의 또 다른 구체예는 본 발명의 조성물을 투여함으로써 아래 표에 수록된 바와 같이 질병을 치료 또는 예방하거나 요망되는 생리적 효과를 달성하기 위한 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 소망되는 생리적 효과를 달성하거나 목적하는 질병을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양으로 본 발명 조성물을 투여하는 것이 좋다. 활성제의 특이적인 용도는 (1) Physicians’Desk Reference (제58판, 2004, Medical Economics Company, Inc., Montvale, NJ) 및 (2) Fauci, AS 외 Harrison's Principles of Internal Medicine (14판, 1998, McGraw-Hill Health Professions Divisions, New York)에서 찾아볼 수 있으며 이들 두가지 문헌의 내용은 모두 본 발명에 참조 통합된다. 후술하는 표에 수록된 활성제들에는 그의 유사체, 단편, 모방체, 및 폴리에틸렌 글리콜로 수식된 유도체도 포함된다.
Figure 112006092801505-pct00048
Figure 112006092801505-pct00049
Figure 112006092801505-pct00050
Figure 112006092801505-pct00051
[244] 예컨대, 본 발명의 한가지 구체예는 본 발명의 약학적 포뮬레이션 중 인슐린을 투여함으로써 당뇨병에 걸렸거나 당뇨병에 걸리기 쉬운 환자를 치료하기 위한 방법이다. 상기 표에 제시된 제제들을 비롯한 기타 활성제들을, 본 발명의 약학적 포뮬레이션과 병용할 수 있다.
[245] 투여 후, 단위 투여 제형 중의 활성제는 순환계로 흡수된다. 활성제의 생체이용성은 공지의 혈중 약학 활성, 예컨대, 헤파린에 의해 야기되는 응혈 시간의 증가, 또는 칼시토닌에 의해 야기되는 순환 칼슘 농도의 감소 등에 의해 쉽게 평가할 수 있다. 또는 활성제 자체의 순환 농도를 직접 측정할 수도 있다.
첨가제
[246] 고상 투약 형태는 부형제, 담체, 희석제, 안정화제, 가소제, 바인더, 활택제, 붕괴제, 벌크화제, 윤활제, 가소제, 색소, 필름 형성제, 향료, 방부제, 투약 비히클, 계면활성제 및 전술한 성분들의 조합물과 같은 약학적으로 허용가능한 첨가제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 이들 첨가제는 Remington's, The Science and Practice of Pharmacy, (Gennaro, A.R., 편집, 제20판, 2003, Mack Pub. Co.) 에 설명된 첨가제들일 수 있으며, 상기 문헌의 내용은 본 발명에 참조로 통합되었다.
[247] 적절한 바인더의 예로는 전분, 젤라틴, 슈가 (예컨대 수크로스, 당밀 및 락토스), 이염기 칼슘 포스페이트 이수화물, 천연 및 합성검 (예컨대 아카시아, 알긴산나트륨, 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로스 및 왁스를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
[248] 적절한 활택제의 예로는 탈크, 및 이산화규소 (실리카) (예컨대, 흄드 실리카 및 콜로이드상 이산화규소)를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
[249] 적절한 붕괴제의 예로는 전분, 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스나트륨, 크로스포비돈, 점토, 셀룰로스 (예컨대 정제된 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 알기네이트, 예비젤라틴화 옥수수 전분, 및 검 (예컨대, 한천, 구아, 로커스트빈, 카라야, 펙틴 및 트라가칸트 검)을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 바람직한 붕괴제는 소듐 전분 글리콜레이트이다.
[250] 적절한 벌크화제로는 전분 (예컨대 쌀 전분), 미세결정성 셀룰로스, 락토스 (예컨대, 락토스 일수화물), 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 칼슘 설페이트, 황산이칼슘, 및 황산삼칼슘을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
[251] 적절한 윤활제의 예로는 스테아르산, 스테아레이트 (예컨대 칼슘 스테아레이트 및 마그네슘 스테아레이트), 탈크, 붕산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 푸마르산나트륨, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜, 수소첨가된 면실유 및 카스터유를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
[252] 적절한 계면활성제의 예로는 소듐 라우릴 설페이트, 수소첨가된 대두 레시틴, 폴리소르베이트 및 프로필렌 옥사이드와 에틸렌 옥사이드와의 블록 코폴리머를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
투여 형태
[253] 활성제 및 전달제를 포함하는 본 발명의 고상 약학적 조성물은 고체 단위 투여 제형로서 제조될 수 있다. 투여 형태는 예를 들어, 정제, 새쉐(sachet), 또는 가령 하드 또는 소프트 젤라틴 캡슐제와 같은 캡슐제일 수 있다. 투여 형태는 전달제, 헤파린, 및 임의로 부가적인 활성제를 속(immediate)방출, 지속 방출 또는 조절 방출시킬 수 있다.
[254] 본 발명의 약학적 고체 조성물 및 고체 단위 투여 제형은 다음과 같이 제조할 수 있다. 고체 형태의 전달 물질을 가공하여(가령 35 메쉬 스크린으로 분쇄함으로써) 비교적 작고, 바람직하게는 균등한 입도를 갖는 분말을 제공할 수 있다. 그 후 전달제를, 예를 들어 V-혼합기 또는 유사한 장치를 이용하여 전달제, 및 임의로 충전제 및/또는 습윤제와 혼합시켜 분말 혼합물을 제공한다.
[255] 별도로, 습윤제 혼합물은 습윤제, 헤파린 및 전달제를 혼합함으로써 제조된다. 또한 이 혼합물은 예를 들어 물을 포함하여도 좋다. 상기 습윤 혼합물 포뮬레이션은 전술한 분말 혼합물과 혼합시킬 때 헤파린을 습윤시키도록 선택된다. 하나의 바람직한 구체예에 따라, 습윤제 혼합물은 또한 분말 혼합물과 혼합시킬 경우 전달제를 부분적으로 용해시키도록 조성시킬 수도 있다.
[256] 분말 혼합물을 계속 혼합하면서 소량씩 증량시켜 습윤제 혼합물에 첨가한다. 모든 분말 혼합물을 첨가한 후 충분한 시간(예컨대, 15분) 동안 계속 혼합하여 균등한 조성물을 얻는다. 제조되는 조성물은 일반적으로 반고체, 젤, 또는 액체이다.
[257] 그 후 조성물은 당업계에 알려진 방법으로 캡슐제와 같은 투여 형태로 제조할 수 있다. 하나의 바람직한 구체예에 따르면, 제조되는 조성물은 소프트 젤라틴 캡슐 또는 하드 젤라틴 캡슐(예컨대, 크기 0 Licap Capsugel 하드 젤라틴 캡슐)에 담을 수 있다. 다른 적당한 방법은 미국 특허 제 6,605,298, 6,458,383, 6,261,601, 5,714,477 및 3,510,561호; 미국 특허 출원 공개 제 2003/0077303 및 2001/0024658호; 및 국제 공개 제 WO 88/10117호에 설명되어 있는데, 이는 모두 본 발명에 참고 통합되어 있다.
[258] 다음 실시예들은 본 발명을 제한 없이 설명해준다. 모든 백분율은 달리 언급하지 않는 한 중량 기준이다.
[259] 후술하는 화합물들에 대한 양자 핵자기 공명 (1H NMR) 분석은 달리 언급하지 않는 한 용매로서 디메틸 설폭사이드 (DMSO-d6)을 이용하여, 300 MHz Bruker
Figure 112006092801505-pct00052
분광광도계 (Bruker-Physik AG, 독일 실베슈트라이펜) 또는 400 MHz JEOl 분광광도계 (JEO USA, INc., 매사츄세츠 피바디) 로 수행하였다.
[260] 액상 크로마토그래피/질량 스펙트로메트리 (LC-MS) 분석은 다음 변수를 갖는 Agilent Technologies (캘리포니아 팔로 알토), LC/MSD 1100 (싱글 콰드)를 이용하여 수행하였다:
[261] 이동상 A: 50:950:5 아세토니트릴:물:아세트산 (v/v/v)
[262] 이동상 B: 950:50:5 아세토니트릴:물:아세트산 (v/v/v)
[263] 구배 용출: 4분 선형 구배 0-100%; 1회 인젝션 당 총 시간은 1분이다.
[264] 인젝션 용량: 5 uL.
[265] 컬럼: ZORBAX Rapid Resolution Catridge, SB-C18, 2.1 x 30 mm, 3.5 um.
[267] 입도, 카탈로그 # 873700-902.
[268] 컬럼 온도: 40℃.
[269] 244 nm에서 UV 검출.
[270] MSD 변수
[271] 소스: API-ES, 양성 극성
[272] 스캔 변수:
질량 범위: 125.00-600.00
프래그멘터: 60 V
수득치:1.0 EMV
역치: 150
스프레이 챔버:
가스 온도 350 deg. D
건조 가스: 12.0 l/min
Neb. 압력; 40 psig
VCap 4000V 포지티브/네가티브.
실시예 1 예고- 화합물 1-22의 제조
[273] 화합물 1-22를 본 명세서에 그 내용 전체가 참조되어 있는 미국 특허 제 6,384,278호에 따라 제조한다.
[274] 적절한 N-치환 아닐린을 적절한 디카르복실산 모노 에스테르와 혼합하고 크실렌 중 붕산촉매의 존재하에서 가열한다. 중간체 카보아미드를 가수분해하여 최종 산물을 얻는다.
실시예 2 화합물 23-34 및 59의 제조
[275] 건조시킨, 200 mL, 3-목(3-necked), 둥근 바닥 플라스크에 테프론-코팅 자석 막대(magnetic bar)를 장치하고 질소 흡입구(Nitrogen inlet)가 구비된 환류 응축기 최상부에 진공 재킷(jacketed) 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)을 장치하였다. 반응 용기를 N-이소프로필-N-페닐아민 (8.11 g, 60 mmol), 붕산 (0.93g, 15 mmol,), 및 크실렌 (88 mL)으로 채웠다. 교반한 반응 혼합물에 7-에톡시-7-옥소헵탄산 (11.29g, 60 mmol)을 한 번에 가하였다. 반응은 가열 맨틀을 사용하여 환류되도록 가열하였다. 공비(共沸) 혼합한 물이 분리되기 시작하였고 딘-스타크 트랩에 모아졌다. 16 시간 환류 후에, 물이 모아졌으면, 반응은 주위 온도 반응이 되도록 냉각시켰다. 반응 혼합물을 아세트산에틸 (100 mL)로 희석시키고, 2N HCl 수용액 (50 mL)으로 세척한 후, 중탄산나트륨 (60 mL) 용액으로 포화시켰다. 유기 용매의 대부분을 진공에서 제거하였다. 잔류물에 2 N 수산화나트륨 수용액 (60 mL)을 가하였다. 혼합물은 600℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 상온으로 식히면서, 혼합 물을 아세트산에틸 60 mL로 세척하였다. 수용액상(aqueous phase)은, 유기층으로부터 신중히 분리한 다음, 여하한 잔류 아세트산에틸을 제거하기 위하여 증발시켰다. 수용액에 얼음을 가한 후, HCl 수용액 (2N, 60 mL)을 가하여 흰색 고체 침전물을 얻었다. 소결 깔때기에 침전물을 모으기 전에 추가로 30 분 동안 계속 교반시켰다. 이어서, 모은 흰색 고체를 물 및 헥산으로 세척한 다음 진공에서 상온으로 12 시간 동안 두어 흰색 고체로 된 7-[이소프로필(페닐)아미노]-7-옥소헵탄산 7.49 g ( 45 %)을 얻었다. HPLC: 4.83 분에서 단일 피크; 녹는점: 62-63℃. 1H NMR (DMSO-d6,)δ: 0.95-0.97 (d, 6H), 1.08-1.10 (m, 2H), 1,34-1.40 (m, 4H), 1.76-1,79 (m, 2H), 2,09-2,13 (m, 2H), 4.81-4.85 (m, 1H), 7.18-7.20 (m, 2H), 7.44-7.46 (m, 3H). 질량 (M+1): 278. C16H23NO3의 정량분석: C, 69.29; H, 8.36; N5.05. 실측치: C, 69.06; H, 8.45; N, 4.99.
[276] 화합물 24-34 및 59은 같은 방법으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
화합물 (24)
[277] HPLC: 4,43 분에 단일 피크. 질량 (M+1): 264. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.95(d, 6H), 1.30(m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.80(m, 2H), 2.00(m, 2H), 4.80(m, 1H), 7.15(m, 2H), 7.40(m, 3H). 13C NMR (100MHz , DMSO-d6 ) δ: 21.0, 24.0, 24.5, 33.0, 34.0, 45.0, 128.0, 129.0, 130.0, 138.5, 170.5, 174.0.
화합물 (25)
[278] HPLC: 4,62 분에 단일 피크. 질량 (M+1): 264. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.78 (d, 3H), 0.94-0.95(d, 6H), 1.70-1.72(m, 1H), 1.80-1.92(m, 2H), 2.08-2.15(m, 1H), 2.20-2.30(m, 1H), 4.75-4.90(m, 1H), 7.10-7.20(m, 2H), 7.35-7.50(m, 3H). 13C NMR (100MHz, DMSO-d6 ) δ: 19.5, 21.0, 27.0, 40.5, 41.0, 45.0, 128.0, 129.0, 130.5, 138.5, 170.0, 174.0.
화합물 (26)
[279] HPLC: 4,19 분에 단일 피크. 질량 (M+1): 250. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.65 (d, 3H), 0.84-0.86(t, 3H), 1.80-1.90(m, 3H), 2.01-2.12(m, 2H), 3.49-3.53(q, 2H), 7.09-7.11(d, 2H), 7.20-7.25(m, 1H), 7.30-7.32(m, 2H). 13C NMR (100MHz, DMSO-d6) δ: 9.18, 15.87, 17.30, 23.35, 39.50, 123.98,124.72, 125.92, 138.39, 166.17, 168.27, 169.80.
화합물 (27)
[280] HPLC: 3.92 분에 단일 피크. 질량 (M+1): 250. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.13(m, 2H), 1.37-1.46(m, 4H), 1.99(m, 2H), 2.10-2.15(t, 2H), 3.15(s, 3H), 7.29-7.37(m, 3H), 7.42-7.47(m, 2H).
화합물 (28)
[281] HPLC: 3.72 분에 단일 피크. 질량 (M+1): 236. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.79-0.81 (d, 3H), 1.93-2.02(m, 3H), 2.16-2.30(m, 2H), 3.15(s, 3H), 7.27-7.37(m, 3H), 7.43-7.48(m, 2H).
화합물 (29)
HPLC: 3.88 분에 단일 피크. 질량 (M+1): 242. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.21(m, 2H), 2.49(m, 2H), 3.13(s, 3H), 7.37(m, 2H), 7.58(m, 2H), 12.10 ( br., 1H).
13C NMR (100MHz, DMSO-d6) δ: 28.81, 29.0, 36.5, 129.32, 129.58, 132.0, 142.66, 170.58, 173.63.
화합물 (30)
[282] HPLC: 4,82 분에 단일 피크. 질량 (M+1): 278. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.02(m, 4H), 1.32(m, 4H), 1.86(m, 2H), 2.05(m, 2H), 2.21(s, 3H), 3.00(s. 3H), 7.00(m, 2H), 7.12(m, 2H), 11.85(br., 1H).
화합물 (31)
[283] HPLC: 4,44 분에 단일 피크. 질량 (M+1): 294. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.10(m, 4H), 1.39(m, 4H), 1.93(m, 2H), 2.11(m, 2H), 3.07(s. 3H), 3.75(s 3H), 6.96(m, 2H), 7.20(m, 2H), 11.93(br., 1H).
화합물 (32)
[284] HPLC: 4.81 분에 단일 피크. 질량 (M+1): 278. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.97(t, 3H), 1.10(m, 4H), 1.39(m, 4H), 1.90(m, 2H), 2.13(m, 2H), 3.58-3.63(q, 2H), 7.09-7.24(d, 2H), 7.34(m, 1H), 7.41-7.45(m, 2H).
화합물 (33)
[285] HPLC: 5.48 분에 단일 피크. 질량 (M+1): 312. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.96(t, 3H), 1.10(m, 4H), 1.40(m, 4H), 1.91(m, 2H), 2.12(m, 2H), 3.60(q, 2H), 7.27(d, 2H), 7.46(m, 2H), 11.93(br., 1H).
화합물 (34)
[286] HPLC: 4,52 분에 단일 피크. 질량 (M+1): 282. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.09(m, 4H), 1.39(m, 4H), 1.93(m, 2H), 2.10-2.14(m, 2H), 3.09(s. 3H), 3.75(s 3H), 7.19(m, 2H), 7.30(m, 2H), 11.91(br., 1H).
화합물 (59)
[287] HPLC: 4,71 분에 단일 피크. 질량 (M+1): 284. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.90(t, 3H), 1.35-1.37(m, 4H), 1.87 (t, 2H), 2.04(t, 2H), 3.52-3.57(q, 2H), 7.25(m, 2H), 7.43(m, 2H), 11.94 (s, 1H).
실시예 3 화합물 111-139의 제조
(화합물 111) 4-옥소-4-페닐-부티르산:
[289] 10 mL 물에 3-벤조일프로피온산 (Sigma-Aldrich Co. 제품, St. Louis, MO) 10g (56 mmol)을 가하였다. 혼합물을 교반하고 28 mL의 2N 수산화나트륨 (수용액) 을 가하였다. 얻어진 용액을 2 시간 동안 교반하고 고체 생성물을 동결 건조법에 의하여 용액으로부터 모았다. 1H NMR (d6-DMSO): δ 7.9, d, 2H, (아릴H’s); δ 7.6, t, 1H, (아릴H’s); δ 7.5, t, 2H, (아릴H’s); δ 3.1, t, 2H (CH2 α to 카르보닐); δ 2.2, t, 2H (CH2 α to COOH); 시료 내 물 때문에 COOH 피크는 관찰되지 않았다.
(화합물 113) 10-(4-히드록시-페닐)-10-옥소-데칸산:
[290] 불활성 기체 하에서 환류 응축기를 장치한 500 mL 플라스크를 데칸디산(decanedioic acid) (20 g, 296 mmol) 및 무수 아세트산 (280 mL, 2.96 mol)으로 채웠다. 혼합물을 환류되도록 시간 동안 가열하였다. 감압하에서 아세트산 및 과량의 무수 아세트산을 제거하였다. 생성물은 추가적인 정제없이 사용하였다.
[291] 불활성 기체 하에서 기계 교반기를 장치한 500 mL 플라스크에 옥사시클로운데칸-2,11-디온 (20 g, 108.5 mmol), 페놀 (10.22 g, 108.5 mmol), 및 200 mL 이황화탄소를 담았다. 알루미늄 (III) 트리클로라이드 (72.34 g, 542 mmol)를 가하여 72 시간 동안 교반하여 반응시켰다. 이황화탄소를 따라내어 버리고 혼합물의 대부분이 용해될 때까지 얼음을 신중히 가하였다. 흡입 여과를 통하여 불용성 물질을 모으고 2 X 100 mL 물로 세척하였다. 그 다음에 고체를 100 mL 1 M 수산화나트륨 수용액에 용해시킨 후 pH = 7.5가 될 때까지 1 M 염산 수용액으로 신중히 산성화시켰다. 형성된 고체는 여과시켜 제거하고 모액(parent solution)은 계속하여 pH 2.5까지 산성화시켰다. 조질의 생성된 침전물을 여과시켜 모으고 1 X 100 mL 물로 세척하였다. 조질의 생성물을 100 mL 1 M 수산화나트륨 수용액에 용해시키고 pH = 7.5까지 1 M 염산 수용액으로 신중히 산성화한 다음 침전된 불순물은 여과시켜 제거하였다. 모액을 pH 2까지 더 산성화시켰다. 조질의 생성물을 여과시켜 모으고 2X 50 mL 물로 세척하였다. 생성물은 아세톤으로부터 재결정화시켰다. 분리된 생성물 (1.2 g, 4%)은 여과시켜 얻었다. 실측치 C 69.00, H 7.81 %; C16H22O4 에 필요한 C: 69.04, H: 7.97 % 1H NMR (d6-DMSO): δ 12.0, bs, 1H (COOH); δ 10.3, bs, 1H (아릴-히드록실); δ 7.8 d, 2H (아릴 H’s); δ 6.8, d, 2H, (아릴 H’s); δ 2.9, t, 2H (CH2 α to 카르보닐); δ 2.2, t, 2H (CH2 α to COOH); δ 1.5, 다중피크, 4H (CH2의 β to 카르보닐 & β to COOH), δ 1.3, 다중피크, 8H (나머지 CH2‘s).
(화합물 114) 10-(2-히드록시-페닐)-10-옥소-데칸산:
[293] 100 mL 플라스크에 메틸렌 클로라이드 (50 mL), 9-브로모노난올 (7.63 g, 34.2 mmol) 및 트리메틸실릴 클로라이드 (4.5 mL, 35.5 mmol)를 가하고 질소 하 에 20 분간 교반시켰다. 트리메틸 아민 (5.0 mL, 35.9 mmol)을 가하고 얻어진 반응 혼합물은 상온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 그 다음에 반응 혼합물을 80 mL 헥산으로 세척하고, 여과한 후, 감압하에 응축시켰다. 얻어진 잔류물을 다시 80 mL 헥산으로 세척하고, 여과한 후, 감압하에 응축시켜 9.7g (96%)의 황색 액체를 얻었고 이를 추가 정제없이 사용하였다.
[294] 5.69 g (19.3 mmol) (9-브로모-노닐록시)-트리메틸-실란을 불활성 기체 하에서 마그네슘 금속 (0.59 g, 24.3 mmol), 20 mL 테트라히드로퓨란 및 그리냐르 반응을 개시시키기 위하여 사용되는 요오드의 소결정을 포함하는 50mL 플라스크에 적가하였다. 불활성 기체하에서 100 mL 플라스크에 살리실릴알데히드 (2.1 mL, 19.7 mmol)의 20 mL 테트라히드로퓨란 용액을 담아 외부 아이스배쓰로 냉각시켰다. 그 다음에, 냉각된 알데히드 용액을 1.0 M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (20.0 mL, 20 mmol)로 반응시켰다. 그리냐르 반응물은 1 시간 동안 교반한 후 외부 얼음 배스로 냉각시켰다. 그 다음에 냉각된 그리냐르를 알데히드 용액에 계속 교반하면서 5 분에 걸쳐 캐뉼러를 통해 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물은 상온이 되도록 두고 하룻밤 동안 계속 교반시켰다. 반응물을 40 mL 아세트산에틸에 붓고 포화된 중탄산나트륨 수용액 15 mL를 가하여 식혔다(quenched). 유기층을 분리하고 2 X 25 mL 4% 염산 수용액으로 세척한 후 1 X 20 mL 염수(brine)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류 살리실알데히드를 쿠겔로어(Kugelrohr) 증류를 통해 제거하고 얻어진 잔류물은 추가 정제없이 사용하였다.
[295] 100 mL 플라스크를 1-(2-히드록시-페닐)-운데칸-1,11-디올 (5.0 g, 18.9 mmol) 및 50 mL 디메틸 포름아미드로 채웠다. 여기에 피리디늄 디크로메이트 (32.9 g, 87.5mmol)를 가하였다. (첨가 반응은 온화한 발열반응이었다.) 반응 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 50 mL 아세트산에틸에 붓고 200 mL 물, 30 mL 4% 염산 수용액, 30 mL 물, 끝으로 30 mL 염수로 세척하였다. 그 다음에 유기층을 10 g 실리카겔과 함께 15 분간 교반시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켜, 감압하에서 용매를 제거하였다. 회백색의 조질의 생성물을 에탄올/물로부터 재결정화시켰다. 생성물 (0.5 g, 10%)은 회백색의 고체로서 분리되었고, 녹는점 85-87℃이었다. 연소 분석: 실측치 C 69.01, H 8.36 %; C16H22O4에 필요한 C: 69.54, H: 8.02 % 1H NMR (d6-DMSO): δ 12.0, s, 1H (COOH); δ 7.9 dd, 1H (아릴 H); δ 7.5, dt, 1H, (아릴 H); δ 6.9, 복잡한 다중피크, 2H (아릴 H’s), 3.1, t, 2H (CH2 α to 카르보닐); δ 2.2, t, 2H (CH2 α to COOH); δ 1.6, 다중피크, 2H (CH2 β to 카르보닐), δ 1.5, 다중피크, 2H (CH2 β to COOH), δ 1.3, 다중피크, 8H (나머지 CH2‘s).
(화합물 115) 4-(4-메톡시-페닐)-4-옥소-부티르산:
[296] 불활성 기체 (질소 기체) 하에서 자기 교반기 막대가 구비된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 5.25 mL (48.3 mmol) 아니솔, 4.83 g (48.3 mmol) 무수 숙신산, 125 mL 1,1,2,2-테트라클로로에탄 및 125 mL 니트로벤젠을 채웠다. 반응 용기를 외부 얼음 배스로 냉각시키고 30 분간 교반시켰다. 알루미늄 트리클로라이드 (14.2 g, 106.4 mmol)를 연한 황색 용액에 가하였더니, 어두운 적갈색으로 변하였다. 얼음 배스를 제거하고, 상온에서 36 시간 동안 반응이 일어나게 두었다. 반응물을 다시 외부 얼음 배스로 냉각시켰다. 얼음으로 가득 찬 100 mL 비커에 1N 염화수소 용액을 부어 산성 용액을 제조하였다. 이 용액을 반응 혼합물에 신중히 가하되, 처음에는 반응물이 흰색 침전으로 맑게될 때까지 적가하였다. 그 지점을 지난 후에 10 mL 만큼을 반응성 시험을 위하여 신중히 가한 다음, 남은 얼음/산성 혼합물을 가하였다. 두 번째 100 mL 얼음/산성 혼합물을 가하고, 외부 얼음 배스를 제거한 후 연한색의 에멀젼을 2 시간 동안 교반시켰다. 흰색 침전물을 흡입 여과를 통하여 에멀젼으로부터 모았다. 이 고체를 300 mL 0.3 M 수산화나트륨에 용해시키고, 100 mL 아세트산에틸로 세척하고, ~pH 1까지 1 M 염산으로 산성화시켰다. 진공 여과로 모은 흰색 침전물을 3 X 100 mL 이온을 제거한 물로 세척하고 건조시켰다. 생성물 (4.7 g, 47%)은 흰색 고체로 분리되었고, 녹는점은 149-150℃이었다. 연소 분석: 실측치 C 63.52, H 5.78%; C11H12O4에 필요한 C: 63.45, H: 5.81 % 1H NMR (d6-DMSO): δ 12.2, s, 1H (COOH); δ 7.9 d, 2H (아릴 H’s); δ 7.0, d, 2H, (아릴H’s); δ 3.8, s, 3H (OMe H’s); δ 3.2, t, 2H (CH2 α to 카르보닐); δ 2.5, t, 2H (CH2 α to COOH).
(화합물 116) 5-(4-메톡시-페닐)-5-옥소-펜탄산:
[297] 화합물 116은 무수 숙신산 대신에 무수 글루타르산을 사용하는 것을 제외하고는 화합물 115와 유사한 방법으로 제조하였다. 녹는점 141-142℃, 실측치 C 64.65, H 6.34%; C12H14O4에 필요한 C: 64.85, H: 6.35 % 1H NMR (d6-DMSO): δ 12.2, s, 1H (COOH); δ 7.9 d, 2H (아릴 H’s); δ 7.0, d, 2H, (아릴H’s); δ 3.8, s, 3H (OMe H’s); δ 3.0, t, 2H (CH2 α to 카르보닐); δ 2.3, t, 2H (CH2 α to COOH) ); δ 1.8 5중 피크, 2H (다른 둘 사이의 CH2).
[298] 화합물 117은 Aldrich (St. Louis, MO), 카탈로그 번호 514683을 구입하였다.
[299] 화합물 118은 Aldrich (St. Louis, MO), 카탈로그 번호 B12687을 구입하였다.
[300] 화합물 119는 Aldrich (St. Louis, MO), 카탈로그 번호 S346810을 구입하였다.
[301] 화합물 120은 Reike, Aldrich (St. Louis, MO), 카탈로그 번호 7013D를 구입하였다.
[302] 화합물 121은 Reike, Aldrich (St. Louis, MO), 카탈로그 번호 7148C를 구입하였다 그리고
(화합물 121) 5-(4-이소프로필-페닐)-5-옥소-펜탄산 나트륨염:
[303] 5-(4-이소프로필-페닐)-5-옥소-펜탄산 (5 g, 21.3 mmol)을 250 mL 플라스크에서 75 mL 에탄올에 용해시켰다. 수산화나트륨 ( 0.85 g, 21.3 mmol)을 가하고 회전 증발기 상에서 하룻밤 동안 교반하며 반응시켰다. 고체는 진공 하에서 건조시키고 추가 정제없이 사용하였다. 실측치 C 60.24, H 6.66, Na 9.21 %; C14H17O3Na에 피필요한 C: 61.28, H: 6.98, Na 8.38 %
1H NMR (D2O): δ 7.7, d, 2H (아릴-H’s); δ 7.2 d, 2H (아릴 H’s); δ 2.9, t, 2H (CH2 α to 카르보닐); δ 2.8, 다중피크, 1H, (이소프로필기의 CH); δ 2.1, t, 2H (CH2 α to COOH); δ 1.8, q, 2H (CH2 β to both 카르보닐 & COOH), δ 1.1, d, 6H (이소프로필기의 CH3‘s).
[304] 화합물 122는 Aldrich (St. Louis, MO), 카탈로그 번호 B13802 제품을 구입하였다.
[305] 화합물 123은 Reike, Aldrich (St. Louis, MO), 카탈로그 번호 7060B 제품을 구입하였다.
[306] 화합물 124는 Fischer-Scientific (Hampton, NH), Acros, 카탈로그 번호 17.522.62 제품을 구입하였다.
[300] 화합물 125는 Reike, Aldrich (St. Louis, MO), 카탈로그 번호 7011D 제품을 구입하였다.
[301] 화합물 126은 Reike, Aldrich (St. Louis, MO),카탈로그 번호 7036B 제품을 구입하였다.
[302] 화합물 128은 Reike, Aldrich (St. Louis, MO), 카탈로그 번호 7012D를 구입하였다.
[303] 화합물 129는 Reike, Aldrich (St. Louis, MO), 카탈로그 번호 7012B 제품을 구입하였다.
[304] 화합물 130은 Reike, Aldrich (St. Louis, MO), 카탈로그 번호 7055B 제품을 구입하였다.
[305] 화합물 132는 Reike, Aldrich (St. Louis, MO), 카탈로그 번호 7005b 제품을 구입하였다.
[306] 화합물 133은 Reike, Aldrich (St. Louis, MO), 카탈로그 번호 7036F 제품을 구입하였다.
[307] 화합물 134는 Reike, Aldrich (St. Louis, MO), 카탈로그 번호 7144D 제품을 구입하였다.
[308] 화합물 136은 Reike, Aldrich (St. Louis, MO), 카탈로그 번호 7144B 제품을 구입하였다.
[309] 화합물 138은 Reike, Aldrich (St. Louis, MO), 카탈로그 번호 7036D 제품을 구입하였다.
(화합물 139)10-(2,5-디히드록시-페닐)-10-옥소-데칸산:
[310] 불활성 기체하에서 환류 응축기가 구비된 500 mL 플라스크에 데칸디산(decanedioic acid) (20 g, 296 mmol) 및 무수 아세트산 (280 mL, 2.96 mol)을 채웠다. 혼합물을 환류되도록 5 시간 동안 가열하였다. 아세트산 및 과량의 무수 아세트산은 감압하에서 제거하였다. 생성물은 추가 정제없이 사용하였다.
[311] 불활성 기체하에서 기계 교반기가 구비된500 mL 플라스크에 앞서 만든 옥사시클로운데칸-2,11-디온 (37.95 g, 206 mmol), 1,4-디아세트옥시-벤젠 (20 g, 103 mmol), 및 200 mL 이황화탄소를 가하였다. 알루미늄 (III) 트리클로라이드 (68.7 g, 515 mmol)를 가하고 반응물을 72 시간 동안 교반시켰다. 이황화탄소를 따라내어 버리고, 대부분의 혼합물이 용해될 때까지 얼음을 신중히 가하였다. 불용성 물질을 흡입 여과를 통해 모으고 2 X 100 mL 물로 세척하였다. 그 다음에 고체를 50 mL 1 M 수산화나트륨 수용액에 용해시키고 1 시간 동안 교반시켰다. 용액을 pH=2까지 1 M 염산 수용액으로 산성화시켰다. 여과로 모은 조질의 생성된 침전물을 아세토니트릴 (50 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (15 mL)에 다시 용해시키고 1 주에 걸쳐 천천히 침전시켰다. 얻어진 갈색 분말을 여과를 통해 모으고 10:3 아세트산:물로부터 재결정화시켰다. 생성물 (0.8 g, 3%)을 여과를 통해 분리하였다. 실측치 C 65.55, H 7.69 %; C16H22O5에 필요한 C: 65.29, H: 7.53 % 1H NMR (d6-DMSO): δ 12.0, s, 1H (COOH); δ 11.4, s, 1H (아릴-히드록실); δ 9.2, s, 1H (아릴-히드록실); δ 7.2 d, 1H (아릴 H); δ 7.0, dd, 1H, (아릴H); δ 6.8, d, 1H (아릴 H’s), 3.0, t, 2H (CH2 α to 카르보닐); δ 2.2, t, 2H (CH2 α to COOH); δ 1.6, 다중피크, 2H (CH2 β to 카르보닐), δ 1.5, 다중피크, 2H (CH2 β to COOH), δ 1.3, 다중피크, 8H (나머지 CH2‘s).
실시예 4 - 화합물 140-151의 제조
[312] 일반적으로는, 상기 화합물을 4 단계 공정으로 제조하였다. 첫째로, 적절한 치환된 살리실산 및 3-아미노 부티르산 에틸 에스테르를 이염화에틸렌 (EDC)/ 히드록시벤조트리아졸 (HOBt)/디클로로메탄 (DCM)과 혼합하였다. 둘째로, 염기 이온 ㄱ교환 수지 A-15/A-21 (Rohm and Haas 제품, Philadelphia, PA)를 가하 였다. 셋째로, 부분적인 워크업(workup) 후에, 생성물을 포타슘 트리메틸실라놀레이트 (KOTMS)/테트라히드로퓨란 (THF)과 반응시켰다. 넷째로, IRC-50 수지 (Rhohm & Haas, Philadelphia, PA)를 가하였다.
[313] 신틸레이션 유리병들에 살리실산 (4.57mmol), DCM (10 mL), EDC (1.05 g, 5.48 mmol), HOBt (838 mgs, 5.48 mmol), DMF (2 mL), 및 에틸-3-아미노부티레이트 (600 mgs, 4.57 mmol)을 각각 가하였다. 모든 유리병은 단단히 막고, J-Kem 반응 블록 (J-Kem Scientific Inc., St. Lois, MO) 상에 위치시킨 후, 하룻밤 동안 진동시키면서 가열하였다 (150 rpm, 35℃). TLC 상에서, 모든 반응은 하나의 우세한 점(spot)을 갖는다. 각 유리병에 Amberlyst-21 및 Amberlyst-15 수지 (대략 2.5 g, 11 mmol)을 가하고 주위온도에서 하룻밤 동안 계속 진동시켰다. 반응물을 세척하고, 수지를 DCM (2 x 5 mL)로 세척하고, 각 반응의 결합된 여과물을 새로운 신틸레이션 유리병에 모았다. 여과물을 질소 기류 하에서 대략 2 mL의 부피로 블로우다운(blown down)시켰다.
[314] 각 유리병에 포타슘 트리메틸실라놀레이트 (KOTMS)의 THF (10 mL, 12 mmol) 1.2 M 용액을 가하였다. 진동가능한 슬러리를 얻을 필요가 있는 반응의 경우에는 THF를 더 가하였다. 모든 유리병은 단단히 막고, J-Kem 반응 블록 상에 위치시킨 후, 하룻밤 동안 진동시키면서 가열하였다 (150 rpm, 60℃, 6 시간). 반응 블록을 냉각시키고, 칼륨염을 적셔 식히기 위하여 IRC-50 수지 (3 g, 30 mmol)를 각 유리병에 가하였다. 수지를 유지(suspend)시키고 진동을 용이하게 하기 위하여 DCM을 가하였다. 반응물은 하룻밤 동안 진동시켰다. 반응물을 여과하고, 수지를 DCM (2 x 5 mL)으로 세척하고, 고체를 용해시키기 위하여 필요한 경우 DMF로 세척하고, 각 반응물의 결합된 여과물을 중량을 잰(tared) 새로운 신틸레이션 유리병에 모았다. 이 때 소량(small aliquots)의 여과물을 덜어내어 LC-MS를 위하여 1:1 ACN/H2O로 희석시켰다. 여과물을 질소 기류 하에서 블로우다운시켰다. 잔류 DMF를 제거하기 위하여, 유리병을 50℃ 진공 오븐에 두었다.
[315] LC-MS 분석 상, 일부 반응 혼합물에는 여전히 상당량의 에스테르가 포함되어 있었다. 이러한 것들은 KOTMS로 재처리하였다. 각 유리병은 단단히 막고, Pierce 반응 블록 상에 위치시킨 후, 교반시키면서 가열하였다 (60℃, 5 시간). 반응 블록을 냉각시키고, 칼륨염을 적셔 식히기 위하여 IRC-50 수지 (2 g, 20 mmol)를 각 유리병에 가하였다. 수지를 유지시키고 교반을 용이하게 하기 위하여 DCM을 가하였다. 반응물을 주말에 걸쳐 교반시켰다. 반응물을 실리카 플러그(plug)를 통해 여과시키고, 수지 및 실리카를 DCM (1 x 5 mL)으로 세척한 다음, 2:5 MeOH/DCM (3 x 7mL)으로 세척하고 각 반응물의 결합된 여과물을 중량을 잰 새로운 신틸레이션 유리병에 모았다. 이 때 소량의 여과물을 덜어내어 LC-MS를 위하여 1:1 ACN/H2O로 희석시켰다. 여과물을 질소 기류 하에서 블로우다운시켰다.
[316] 처음 KOTMS 처리로 얻은 모든 다른 반응 혼합물에 10:1 DCM/MeOH를 가하고 실리카 플러그를 통해 여과시키고, 10:1 DCM/MeOH를 더 가하여 용해 분리(eluting)시켰다. 이 때 소량의 여과물을 덜어내어 LC-MS를 위하여 1:1 ACN/H2O로 희석시켰다. 여과물을 질소 기류 하에서 블로우다운시켰다.
화합물 140-151의 다른 제조 방법:
Figure 112006092801505-pct00053
[317] 1 L 둥근 바닥 플라스크에 3,5-디이소프로필살리실산 (25.0 g, 112.5 mmol), Hㄴt (20.6 g, 135.0 mmol), 에틸-3-아미노부티레이트 (18.0 g, 123.7 mmol) 및 디옥산 (400 mL)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 주위온도에서 교반시켰다. EDC (25.9 g, 135.0 mmol)를 수차례 나누어 가하고 하룻밤 동안 계속 교반하였다. 이 때의 반응 혼합물의 HPLC는 HOBt를 보였는데, 아마도 출발 살리실산의 흔적일 것이고, 새로운 주 생성물의 하나일 것이다. EDC (5 g, 26.0 mmol)의 또 다른 포션(portion)을 가하고 하룻밤 동안 계속 교반하였다. 또 다른 HPLC에서는 기본적으로는 변화가 보이지 않았다. 반응물을 물 (400 mL)에 넣어 식히고 디옥산은 회전 증발기를 통해 제거시켰다. 얻어진 오일/물 혼합물을 1L 분별 깔때기에 붓고 DCM (400 mL)을 가하였다. 많은 양의 흰색 고체가 생성되었다. 층 분리를 위한 시도로 EtOAc를 가하였으나, 성공하지 못하였다. 분별 깔때기를 배수시키고 회전 증발기에서 혼합물의 유기물을 제거하였다(stripped). 물/오일 혼합물을 EtOAc (500 mL, 그 다음에 200 mL)로 추출하였다. 결합된 EtOAc 층을 HCl 수용액 (10%, 2 x 200 mL), NaOH 수용액 (10%, 2 x 200 mL) 및 염수 (50 mL, 그 다음에 200 mL)로 세척하였다. 유기물은 Na2SO4로 건조시키고 회전 증발기 상에서 소량의 흰색 고체를 포함하는 갈색 오일로 제거시켰다(stripped down). HPLC 분석 결과는 흰색 고체는 잔류 HOBt이 고, 갈색 오일은 목적 생성물임을 보여준다. 플라스크에서 갈색 오일을 가능한 한 흰색 고체를 최대한 피하면서 피펫으로 뽑아내었다. 갈색 오일을 EtOAc (500 mL)에 가하고, NaOH (10%, 2 x 200 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. EtOAc를 회전 증발기 상에서 제거시켜 갈색 오일을 얻었다. 이 때의 HPLC는 하나의 우세한 피크를 나타내며 HOBt는 나타나지 않는다.
[318] 점성 오일을 THF (200 mL)에 용해시키고 KOTMS (31.7 g, 247.4 mmol)를 가하였다. 얻어진 점성 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. HPLC는 하나의 피크로 반응 완료를 가리켰다. 수지를 유지하기 위하여 IRC-50 수지 (37 g, 370 mmol, 1.5 eq.) 및 100 mL DCM을 가한 다음, 몇 시간 동안 교반시켰다. 여과한 후, 수지를 DCM (3 x 50 mL)으로 세척하고, 회전 증발기 상에서 갈색 오일로 응축시켰다. ACN/아세톤으로부터 재결정화 시키려는 시도는 성공적이지 못하였다. 이 지점에서의 용해도에 기초하여 판단할 때, 얻어진 물질은 주로 칼륨염이었다. 오일을 H2O/ACN에 가하고, 맑아질 때까지 가열하고, 뜨거울 동안 여과시킨 후, 주위 온도로 냉각시켰다. 여과물은 HCl 수용액으로 처리하고 얻어진 고체 침전물을 분리하고 분말로 빻아 E1528을 얻었다: 9.13 g, HPLC rt 6.7 분 100%, KF 0.47, NMR은 구조와 일치하였음, 기초 분석 이론치 C:66.11, H:8.21, N:4.54, 실험치 C:65.62, H:8.19, N:4.46.
화합물 번호 및 명칭 분자량 MS
(M+H) 		LC-MS에 기초한
대략적인 순도
(%)
화합물 140
3-(2-히드록시-벤조일아미노)-부티르산		 223.2306 224 83
화합물 141
3-(3,5-Di브로모-2-히드록시-벤조일아미노)-부티르산		 381.0326 382 71
화합물 142
3-(3,5-디클로로-2-히드록시-벤조일아미노)-부티르산		 292.1206 292 77
화합물 143
3-(2-히드록시-3,5-디요오도-벤조일아미노)-부티르산		 475.0234 476 82
화합물 144
3-(2-히드록시-3-메틸-벤조일아미노)-부티르산		 237.2577 238 75
화합물 145
3-(4-클로로-2-히드록시-벤조일아미노)-부티르산		 257.6756 258 82
화합물 146
3-(2-히드록시-4-메톡시-벤조일아미노)-부티르산		 253.2571 254 75
화합물 147
3-(5-브로모-2-히드록시-벤조일아미노)-부티르산		 302.1316 303 82
화합물 148
3-(5-클로로-2-히드록시-벤조일아미노)-부티르산		 257.6756 258 78
화합물 149
3-(2-히드록시-5-메톡시-벤조일아미노)-부티르산		 253.2571 254 77
화합물 150
3-(2-히드록시-5-메틸-벤조일아미노)-부티르산		 237.2577 238 82
화합물 151
3-(2-히드록시-3,5-디이소프로필-벤조일아미노)-부티르산		 307.3931 308 89
실시예 5 - 화합물 152-160의 제조
[319] 화합물 152는 Transworld Chemical (South Melborne, AUSTRALIA) 제품을 구입하였다.
[320] 화합물 153은 Lancaster (Windham, NH) 제품을 구입하였다.
[321] 화합물 154는 Avocado (Heysham, Lancashire, 영국) 제품을 구입하였다.
[322] 화합물 155는 Aldrich (St. Louis, MO)의 카탈로그 번호 42919 제품을 구입하였다.
[323] 화합물 156은 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) 제품을 구입하였다.
[324] 화합물 157은 Sigma (St. Louis, MO) 제품을 구입하였다.
[325] 화합물 158은 Matrix Scientific (Columbia, SC) 제품을 구입하였다.
화합물 HPLC
유지시간 		HPLC
프로토콜 		KF
값 		녹는점
범위 		CHNC
C 		CHNC
H 		CHNF
C 		CHNF
H
152 5.41 0
153 5.1 분 0.1% TFA 0 69.76 5.46
154 6.2 분 0.1% TFA 0 74.98 6.29
155 5.21 0
156 5.82 분 0.1% TFA 0
157 5.42 0 184-186 73.67 5.3 72.56 4.91
158 5.47 0 110-112 74.36 5.82 74.39 5.66
159 5.56 분 63.47 5.39 62.65 5.13
160 5.30 0.3 67-70 73.45 5.32 73.08 5.37
화합물 160:
[326] 수산화칼륨 (10.37 g, 184.8 mmol)을 막자사발에서 분말로 빻아 75 mL 디메틸 술폭사이드 및 2-히드록시-벤조산 메틸 에스테르 (7.03 g, 46.2 mmol)를 포함하는 250 mL 플라스크에 가하였다. 이 혼합물에 벤질 브로마이드 (7.91 g, 46.2 mmol)를 가하고 교반하며 4 시간 동안 혼합되도록 두었다. 물 (100 mL)을 가하고 반응물을 추가로 30 분간 교반시켰다. 그 다음에 반응물을 외부 얼음 배스로 0℃까지 냉각시키고 농축 염산으로 pH 1까지 산성화시켰다. 혼합물을 3 x 230 mL 아세트산에틸을 사용하여 추출하였다. 유기층이 결합되었고 감압하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 황색 액체를 아세트산에틸 (50 mL)에 용해시키고 2 X 30 mL 물로 세척한 다음 이어서 2 X 30 mL 염수로 세척하였다. 유기층은 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 황색 액체를 진공 하에서 며칠동안 건조시켰더니, 흰색 결정질 고체가 형성되었다. 고체 생성물을 모으고 진공 하에서 더 건조시켰다. 생성물 (8.04 g, 76%)은 흰색 결정질 고체로 분리되었고, 녹는점은 67-70℃이었다. 연소 분석: 실측치 C 73.08, H 5.37%; C14H12O3에 필요한 C 73.45, H 5.32 %이다;
실시예 6 - 화합물 160-167의 제조
[326] 화합물 F를 일반적 반응식에 따라 제조하였고, 여기서 2-히드록시벤조페논을 염기의 존재 하에 브로모알킬 에스테르로 알킬화시키고, 그 다음에 포타슘 트리메틸실라노에이트를 사용하여 에스테르의 반(moiety)을 분열시켰다.
[327] (화합물 160) 6-(2-(2-히드록시벤조일)페녹시)헥산산: 자기 교반기 막대 및 환류 응축기가 구비된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 10.32 g (48.2 mmol) 2,2'-디히드록시벤조페논 및 100 mL 디메틸술폭사이드 (DMSO)를 채웠다. 분말로 빻은 수산화칼륨 (2.91 g, 51.9 mmol)을 맑은 용액에 가하였다. 고체의 대부분이 용해될 때까지 반응 혼합물은 45℃까지 가열하였다. 얻어진 적색 슬러리를 8.80 mL (11.04 g, 49.5 mmol) 에틸 6-브로모헥사노에이트로 처리하였다. 20 시간동안 25℃에서 교반시킨 후에, 맑은 반응 혼합물을 1 % 염산 수용액 및 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE)로 희석시켰다. 층분리가 되었다. 유기상은 물 (2 X 50 mL) 및 염수 (1 X 40 ML)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 응축시켰다. 잔류물을 100 mL 테트라히드로퓨란 (THF)에 가하고 포타슘 트리메틸실라노에이트 (15.09 g, 118 mmol)로 처리하였다. 오렌지색 용액은 20 시간 동안 25℃에서 교반시키고, pH 7.5까지 4% 염산 수용액으로 희석시키고 MTBE로 세척하였다. 유기상은 3% 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 결합된 수성상은 pH 2까지 4% 염산 수용액으로 산성화시키고 60 mL MTBE로 추출하였다. 이 유기상을 염수 (1 X 40 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 응축시켰다. 잔류물은 80% 헥산/아세트산 에틸 (0.5% 아세트산을 첨가(spiked))을 사용하여 섬광 크로마토그래피(flash chromatography)로 정제하였다. 생성물 (4.2 g, 27 %)은 조질의 흰색 고체로 분리되었고, 녹는점은 89-91℃이었다. 연소 분석: 실측치 C 69.50, H 6.04%; C19H20O5에 필요한 C: 69.50, H: 6.14 % 1H NMR (d6-DMSO): δ 12.0, bs, 1H (COOH); δ 11.5, bs, 1H (OH); δ 7.5, t, 2H, (아릴H’s); δ 7.4, dd, 1H (아릴H); δ 7.3, dd, 1H (아릴H); δ 7.15, d, 1H (아릴H); δ 7.1, t, 1H (아릴H); δ 7.0, d, 1H (아릴H); δ 6.9, t, 1H (아릴H);δ 3.9, t, 2H, (CH2 α to O); δ 2.05, t, 2H (CH2 α to COOH); δ1.4, m, 4H (다른 2 개의 CH2’s); δ1.0, p, 2H (사슬 중간의 CH2).
[328] 다음의 화합물을 적절한 출발 물질로부터 상기와 같은 방법으로 제조하였다: 화합물 161, 화합물 162, 화합물 163, 화합물 164, 화합물 165, 화합물 166 및 화합물 167.
[329] (화합물 161) 소듐 8-(2-(2-히드록시벤조일)페녹시)옥타노에이트: 2,2'-디히드록시벤조페논 및 에틸 8-브로모옥타노에이트로부터 출발하여, 제목과 같은 화합물을 제조한 후 다음과 같은 나트륨염으로 전환시켰다: 자유산 (3.56 g, 9.99 mmol)을 40 mL 이소프로판올에 용해시키고, 수산화나트륨 (0.90 g, 22.5 mmol) 및 물 (3.7 mL)로 제조되는 수산화나트륨 용액 (1.7 mL)으로 처리하였다. 고체가 침전되도록 이소프로판올 및 MTBE를 가하였다. 이 혼합물을 가열하여 고체의 대부분이 용해되도록 하였다. 남은 고체는 여과를 통해 제거하였다. 드라이아이스로 냉각시키는 과정에서 형성되는 조질-흰색 고체를 여과를 통해 분리하고 감압하에서 건조시켰다. 연소 분석: 실측치 C 65.02%, H 6.22%; C21H23O5Na에 필요한 C 66.00, H 6.65%, 1H NMR (d6-DMSO): δ 12.6, bs, 1H (OH); δ 7.41, t, 1H, (아릴H); δ 7.31, t, 1H (아릴H); δ 7.27, dd, 1H (아릴H); δ 7.15, dd, 1H (아릴H); δ 7.03, d, 1H (아릴H); δ 6.97, t, 1H (아릴H); δ 6.91, d, 1H (아릴H); δ 6.65, t, 1H (아릴H); δ 3.83, t, 2H, (CH2 α to O); δ 1.82, t, 2H (CH2 α to COONa); δ1.3, m, 4H (다른 2 개의 CH2’s); δ1.0, m, 6H (사슬 중간의 CH2’s). 13C NMR (d6-DMSO): 198.59, 177.35, 161.35, 156.10, 134.56, 131.98, 131.78, 129.55, 128.57, 123.57, 120.18, 118.00, 117.09, 112.51, 67.74, 37.87, 28.83, 28.35, 28.27, 25.84, 24.87.
[330] (화합물 162) 5-(2-(2-히드록시벤조일)-4-메톡시페녹시)발레르산 (주요 이성질체 데이터 보고): LC-MS 분석: m + 1 피크 확인 (345). 1H NMR 분석: (d6-DMSO): δ 12.4, bs, 1H (COOH); δ 11.9, bs, 1H (OH); δ 7.47, t, 1H, (아릴H); δ 7.26, dd, 1H (아릴H); δ 7.14, d, 1H (아릴H); δ 7.13, d, 1H (아릴H); δ 7.03, t, 1H (아릴H); δ 6.49, d, 1H (아릴H); δ 6.42, dd, 1H (아릴H); δ 3.95, t, 2H, (CH2 α to O); δ 3.79, s, 3H, (CH3O); δ 2.07, t, 2H (CH2 α to COOH); δ1.48, p, 2H (사슬 내 CH2); δ1.34, p, 2H (사슬 내 CH2). 13C NMR (d6-DMSO): 199.60, 174.18, 165.97, 163.34, 155.14, 135.14, 131.77, 128.29, 127.83, 120.46, 114.06, 112.69, 107.41, 100.70, 67.51, 55.76, 33.05, 27.80, 20.77.
[331] (화합물 163) 5-(2-(2-히드록시벤조일)페녹시)발레르산: LC-MS 분석: m + 1 피크 확인 (315). 1H NMR 분석: (d6-DMSO): δ 11.9, bs, 1H (COOH); δ 11.5, bs, 1H (OH); δ 7.50, dt, 1H, (아릴H); δ 7.48, dt, 1H, (아릴H); δ 7.35, dd, 1H (아릴H); δ 7.25, dd, 1H (아릴H); δ 7.14, d, 1H (아릴H); δ 7.06, t, 1H (아릴H); δ 6.96, d, 1H (아릴H); δ 6.85, t, 1H (아릴H); δ 3.93, t, 2H, (CH2 α to O); δ 2.06, t, 2H (CH2 α to COOH); δ1.42, p, 2H (사슬 내 CH2); δ1.29, p, 2H (사슬 내 CH2). 13C NMR (d6-DMSO): 200.59, 174.15, 160.43, 155.71, 135.94, 132.69, 132.22, 128.58, 128.02, 121.50, 120.46, 119.06, 117.30, 112.67, 67.50, 33.05, 27.75, 20.70.
[332] (화합물 164) 5-(2-(2-히드록시-5-메톡시벤조일)-4-메톡시페녹시)발레르산: LC-MS 분석: m + 1 피크 확인 (375). 1H NMR 분석: (d6-DMSO): δ 12.4, bs, 1H (COOH); δ 12.0, bs, 1H (OH); δ 7.25, d, 1H, (아릴H); δ 7.21, d, 1H, (아릴H); δ 6.66, d, 1H (아릴H); δ 6.62, dd, 1H (아릴H); δ 6.48, d, 1H (아릴 H); δ 6.42, dd, 1H (아릴H); δ 3.96, t, 2H, (CH2 α to O); δ 3.81, s, 3H, (CH3O); δ 3.80, s, 3H, (CH3O); δ 2.08, t, 2H (CH2 α to COOH); δ1.48, p, 2H (사슬 내 CH2); δ1.34, p, 2H (사슬 내 CH2). 13C NMR (d6-DMSO): 198.85, 174.20, 165.62, 164.14, 162.54, 157.11, 135.18, 130.22, 120.60, 114.44, 107.04, 105.51, 100.63, 99.24, 67.55, 55.69, 55.48, 33.06, 27.75, 20.77.
[333] (화합물 166) 4-(2-(2-히드록시벤조일)페녹시)부티르산: LC-MS 분석: m + 1 피크 확인 (333). 1H NMR 분석: (d6-DMSO): δ 12.0, bs, 1H (COOH); δ 7.46, m, 2H (아릴H’s); δ 7.33, dt, 1H (아릴H); δ 7.29, d, 1H (아릴H); δ 6.82, t, 1H (아릴H); δ 3.77, t, 2H, (CH2 α to O); δ 1.85, t, 2H (CH2 α to COOH); δ1.35, p, 2H (사슬 내 중간 CH2). 13C NMR (d6-DMSO): 200.47, 173.92, 160.40, 155.57, 135.97, 132.64, 132.27, 128.64, 128.00, 121.52, 120.56, 119.10, 117.34, 112.62, 66.99, 29.55, 23.92.
[334] (화합물 167) 4-(2-클로로벤조일-4-메틸페녹시)부티르산: LC-MS 분석: m + 1 피크 확인 (333). 1H NMR 분석: (d6-DMSO): δ 12.4, bs, 1H (COOH); δ 12.0, bs, 1H (OH); δ 7.23, d, 1H (아릴H, o to O); δ 3.74, t, 2H, (CH2 α to O); δ 2.25, s, 3H, CH3); δ 1.84, t, 2H (CH2 α to COOH); δ1.33, p, 2H (사슬 내 중간 CH2). 13C NMR (d6-DMSO): 198.76, 173.97, 165.63, 164.10, 162.58, 156.99, 135.11, 130.29, 120.55, 114.45, 107.14, 105.67, 100.67, 99.16, 67.03, 55.69, 55.50, 29.56, 23.85.
실시예 화합물 168-173의 제조
[335] (화합물 168) 4-(2-벤조일-5-메톡시페녹시)부티르산: 자기 교반 막대가 구비된 100 mL 미니-블록 튜브에 4.56 g (20.0 mmol) 2-히드록시-4-메톡시벤조페논, 2.70 mL (3.68 g, 18.9 mmol) 에틸 4-브로모부티레이트 및 40 mL 디메틸포름아미드 (DMF)를 채웠다. 탄산칼륨 (2.96 g, 21.4 mmol)을 맑은 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하였다. 25℃로 20 시간 동안 교반시킨 후, 맑은 반응 혼합물을 물로 희석시켰다. 얻어진 고체는 여과를 통해 분리시켰다. 상기 고체를 30 mL 테트라히드로퓨란 (THF)에 가하고 3.10 g (24.0 mmol) 포타슘 트리메틸실라노에이트로 처리하였다. 오렌지색 용액을 25℃로 20 시간 동안 교반시킨 후, pH 7.5까지 4% 염산 수용액으로 희석하고 MTBE로 세척하였다. 유기상은 3% 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 결합된 수성상은 pH 2까지 4% 염산 수용액으로 산성화시키고 60 mL MTBE로 추출하였다. 이 유기상을 염수 (1 X 40 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 응축시켰다. 얻어진 고체를 MTBE/헥산을 사용하여 트리튜레이션(trituration)함으로써 정제시켰다. 모액(mother liquor)으로부터 더 많은 생성물이 분리되었다. LC-MS 분석: m + 1 피크 확인 (315). 1H NMR 분석: (d6-DMSO): δ 12.0, bs, 1H (COOH); δ 7.6, d, 2H, (페닐H’s, o to CO); δ 7.56, t, 1H (페닐H, p to CO); δ 7.44, t, 2H (페닐H’s, m to CO); δ 7.35, d, 1H (아릴H, o to CO); δ 6.64, m, 2H (아릴H’s, m to CO); δ 3.88, t, 2H, (CH2 α to O); δ 3.82, s, 3H, (CH3O); δ 1.84, t, 2H (CH2 α to COOH); δ1.53, p, 2H (사슬 내 중간 CH2). 13C NMR (d6-DMSO): 195.08, 173.91, 163.17, 158.33, 138.84, 132.37, 131.37, 128.67, 128.24, 120.87, 105.87, 99.02, 66.89, 55.53, 29.45, 23.79.
[336] 다른 전달 제제들을 상기와 같은 방법으로 제조하였다: 화합물 169, 화합물 170, 화합물 171, 화합물 172 및 화합물 173.
[337] (화합물 169) 4-(2-벤조일-4-클로로페녹시)부티르산: LC-MS 분석: m + 1 피크 확인 (319). 1H NMR 분석: (d6-DMSO): δ 11.9, bs, 1H (COOH); δ 7.64, d, 2H, (페닐H’s, o to CO); δ 7.59, t, 1H (페닐H, p to CO); δ 7.51, dd, 1H (아릴H, p to CO); δ 7.45, t, 2H (페닐H’s, m to CO); δ 7.36, d, 1H (아릴H, o to CO); δ 7.14, d, 1H (아릴H, m to CO); δ 3.87, t, 2H, (CH2 α to O); δ 1.84, t, 2H (CH2 α to COOH); δ1.53, p, 2H (사슬 내 중간 CH2). 13C NMR (d6-DMSO): 194.37, 173.82, 154.74, 136.96, 133.42, 131.56, 130.05, 128.97, 128.62, 128.29, 124.48, 114.61, 67.38, 29.37, 23.79.
[338] (화합물 170) 4-(2-벤조일-4-브로모페녹시)부티르산: LC-MS 분석: m + 1 피크 확인 (363). 1H NMR 분석: (d6-DMSO): δ 11.9, bs, 1H (COOH); δ 7.6, m, 3H, (아릴H’s); δ 7.60, t, 1H (페닐H, p to CO); δ 7.49, dd, 1H (아릴H, o to CO); δ 7.46, t, 2H (페닐H’s, m to CO); δ 7.09, d, 1H (아릴H, m to CO); δ 3.89, t, 2H, (CH2 α to O); δ 1.82, t, 2H (CH2 α to COOH); δ1.53, p, 2H (사슬 내 중간 CH2). 13C NMR (d6-DMSO): 194.28, 173.81, 155.19, 136.97 134.48, 133.42, 131.06, 130.48, 128.97, 128.62, 115.08, 112.02, 67.33, 29.35, 23.77.
[339] (화합물 171) 4-(2-(2-클로로벤조일-5-메틸페녹시)부티르산: LC-MS 분석: m + 1 피크 확인 (333). 1H NMR 분석: (d6-DMSO): δ 12.0, bs, 1H (COOH); δ 7.54, d, 1H, (아릴H); δ 7.4, m, 2H (아릴H’s); δ 7.33, dt, 1H (아릴H); δ 7.29, d, 1H (아릴H); δ 6.86, m, 2H (아릴H’s, o to O); δ 3.77, t, 2H, (CH2 α to O); δ 2.31, s, 3H, CH3); δ 1.85, t, 2H (CH2 α to COOH); δ1.35, p, 2H (사슬 내 중간 CH2). 13C NMR (d6-DMSO): 193.31, 173.81, 158.34, 145.98, 141.38, 130.99, 130.56, 129.48, 129.43, 128.38, 127.00, 123.95, 121.46, 113.43, 66.95, 29.65, 23.70, 21.48.
[340] (화합물 172) 4-(2-(2-클로로벤조일-4-메틸페녹시)부티르산: LC-MS 분석: m + 1 피크 확인 (333). 1H NMR 분석: (d6-DMSO): δ 11.95, bs, 1H (COOH); δ 7.43, m, 3H, (아릴H’s); δ 7.34, m, 3H (아릴H’s); δ 6.92, d, 1H (아릴H, o to O); δ 3.74, t, 2H, (CH2 α to O); δ 2.25, s, 3H, CH3); δ 1.84, t, 2H (CH2 α to COOH); δ1.33, p, 2H (사슬 내 중간 CH2). 13C NMR (d6-DMSO): 193.92, 173.81, 156.15, 140.95, 135.37, 131.24, 130.40, 129.65, 129.56, 129.49, 128.62, 127.02, 126.45, 112.95, 67.07, 29.65, 23.75, 19.80.
[341] (화합물 173) 4-(2-벤조일-4-클로로-5-메틸페녹시)부티르산: LC-MS 분석: m + 1 피크 확인 (333). 1H NMR 분석: (d6-DMSO): δ 11.9, bs, 1H (COOH); δ 7.61, d, 2H, (페닐H’s, o to CO); δ 7.57, t, 1H (페닐H, p to CO); δ 7.44, t, 2H (페닐H’s, m to CO); δ 7.33, s, 1H (아릴H, o to CO); δ 7.14, s, 1H (아릴H, m to CO); δ 3.87, t, 2H, (CH2 α to O); δ 2.33, s, 3H, CH3); δ 1.81, t, 2H (CH2 α to COOH); δ1.49, p, 2H (사슬 내 중간 CH2). 13C NMR (d6-DMSO): 194.31, 173.83, 154.78, 139.80, 137.39, 133.17, 128.91, 128.84, 128.51, 127.55, 124.69, 115.57, 67.32, 29.37, 23.80, 20.03.
화합물 F의 다른 제조 방법
[342] 화합물 F는 방향족 화합물의 프리델-크라프트 아실화반응에 따라 제조할 수도 있다:
[343] 적절한 치환된 페놀을 선택하여, 적절한 브로모에스테르와 혼합하고, K2CO3를 염기로 사용하여, 생성물을 AlCl3의 존재 하에 적절한 방향족산 염화물과 반응시키거나; 적절한 치환된 살리실산을 선택하여, 적절한 브로모에스테르와 혼합하고, K2CO3를 염기로 사용한다. 생성물은 산 염화물 SOCl2로 전환시킨 다음, AlCl3 의 존재 하에 적절한 치환된 벤젠과 반응시킨다.
실시예 8 화합물 174의 제조
[344] 화합물 174를 3 단계로 제조하였다:
A. O-아세틸-5-클로로살리실산
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 10 g (57.9 mmol) 5-클로로살리실산을 무게를 재어 넣고, 무수 아세트산 (12.8 mL, 115.9 mmol)을 가하였다. 혼합물을 농축 술푸르산 (2 방울)을 가하기 전에 5 분간 교반시켰다. 반응물을 3 시간 동안 환류시켰다. 반응의 진행을 HPLC로 관찰하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 생성물을 침전시켜 내기 위하여 2N HCl (200 mL)이 담긴 비커에 부었다. 생성물은 진공 여과를 통하여 모았다. HPLC로 순도를 검사한 결과 불순물의 존재가 나타났다. 침전물을 물 (150 mL)이 담긴 200-mL 둥근 바닥 플라스크에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 불용성 고체를 진공 여과를 통하여 모았다. HPLC로 불순물 검사를 한 결과 조질의 생성물에는 불순물이 없음을 확인하였다. 생성물을 진공에서 하룻밤 동안 건조시켜 12 g O-아세틸-5-클로로살리실산 (56 mmol, 97% 수율)을 얻었다.
B. O-아세틸-5-클로로살리코일 클로라이드
티오닐 클로라이드 (~100mL)를 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 채우고 얼음 배스에서 15 분간 교반시켰다. O-아세틸-5-클로로살리실산 (6.0 g, 27.9 mmol)을 냉각된 티오닐 클로라이드에 천천히 가하였다. 산의 용해를 돕기 위하여 DMF (2 방울)를 반응 혼합물에 가하였다. 반응물을 하룻밤 동안 교반하여 균질 용액을 얻었다. 과량의 티오닐 클로라이드는 진공에서 증류해 내었다. 남아있는 잔류물을 하룻 밤 동안 진공에서 건조시켰다.
C. 3-(N-2-히드록시-5-클로로벤조일)아미노propionic acid
250-mL 둥근 바닥 플라스크에 β-알라닌 (2.5 g, 28.0 mmol)을 무게를 재어 담았다. 메틸렌 클로라이드 (100 mL)를 플라스크에 가하고 혼합물을 5 분간 교반시켰다. 클로로트리메틸실란 (6.06 g, 55.7 mmol)을 플라스크에 적가하였다. 반응물을 환류시키기 위하여 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각되도록 놓아두고 얼음 배스에 15 분간 두었다. 트리에틸아민 (8.5 g, 84.0 mmol)을 냉각된 플라스크에 천천히 가하였다. O-아세틸-5-클로로살리코일 클로라이드 (7.6 g, 27.9 mmol)를 메틸렌 클로라이드 (30 mL)에 용해시키고 반응물에 반응물에 0.5 시간에 걸쳐 가하였다. 반응물을 하룻밤 동안 교반시키고, 상온으로 덥혔다. 반응의 진행을 HPLC로 확인하였다. 용매는 진공에서 증발시켰다. 남아있는 잔류물을 2N NaOH (~100 mL)에서 2 시간 동안 교반하고 60℃로 천천히 가열하였다. 용액을 상온으로 냉각시킨 후 중력 여과를 통하여 여과시켰다. 여과물을 침전이 형성될 때까지 농축 HCl로 천천히 산성화시켰다. 반응물의 pH가 6일 때 조질의 생성물을 모았다. 생성물은 MeOH-H2O을 사용하여 재결정화시켰다. HPLC로 순도 검사를 한 결과 불순물의 존재가 발견되었다. 순수한 화합물을 얻을 때까지 생성물에 대하여 몇 가지 정제 및 재결정화 단계를 거쳤다. 최종 산물을 메틸렌 클로라이드에서 하룻밤 동안 교반시키고, 여과를 통해 모은 후, 진공 하에서 하룻밤 동안 건조시켜 연한 분홍색 분말 (3.98 g, 16.3 mmol, 58.5% 수율)을 얻었다; 녹는점 181-183℃; 1HNMR (DMSO- d6) δ 2.47-2.58 (t, 2H), 3.44-3.54 (q, 2H), 6.93-6.98 (d, 1H), 7.39-7.44 (dd, 1H), 7.91-7.96 (d, 1H), 8.93-9.01 (t, 1H), 12.1-12.3 (s, 1H). KF 값= 1.615%. 이론 분석 C10H10NO4Cl*0.2220H2O: C, 48.50, H, 4.25, N, 5.66. 실측치 C, 48.20; H, 4.03; N, 5.43.
실시예 9 화합물 175-178의 제조
[345] 화합물 175 - 4-(2-벤질옥시-페녹시)-부티르산:
[346] 환류 응축기, 자기 교반기가 구비된 250 mL 플라스크에, 불활성 기체하에서, 2-벤질옥시-페놀 (8.0 g, 40 mmol), 4-브로모부탄산 에틸 에스테르 (5.7 mL, 40 mmol), 탄산칼륨 (7.2 g, 52 mmol), 및 에탄올 (100 mL)을 가하였다. 반응 혼합물이 환류되도록 교반시키면서 8 시간 동안 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각시키고 불용성 부산물을 흡입 여과를 통하여 제거하였다. 2N 수산화나트륨 수용액 (30 mL)을 여과물에 가하였다. 이 용액을 50℃로 2 시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 상온으로 냉각시킨 후, 감압하에서 에탄올을 제거하고, 얻어진 용액의 pH를 9로 맞추었다. 수용액을 아세트산에틸 (2 X 30 mL)로 세척하고 잔류 아세트산에틸을 감압하에서 제거하였다. 용액을 외부 얼음 배스를 사용하여 0℃로 냉각한 다음 6N 염산 수용액을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 침전된 생성물을 흡입 여과를 통하여 모으고 진공 하에서 건조시켰다. 생성물 (7.2 g, 63%)은 흰색 분말로 분리되었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.0, s, 1H (COOH); δ 7.4, 다중피크, 5H (벤질릭 아릴 H’s); δ 7.0, 다중피크, 2H (아릴 H’s); δ 6.9, 다중피크, 2H (아릴 H’s); δ 5.0, s, 2H (벤질릭 CH2); δ 4.0, t, 2H (CH2 α to 페녹시); δ 2.4, t, 2H (CH2 α to COOH); δ 1.9, 다중피크, 2H (나머지 CH2기).
[347] 화합물 176 - (4-벤질옥시-페녹시)-아세트산은 Lancaster 제품을 구입하였다.
[348] 화합물 177 - 11-(2-벤질옥시페녹시)운데칸산:
250 mL 어얼렌마이어 플라스크에 직전에 빻은 수산화칼륨 (4.2 g, 74.91 mmol) 및 100 mL 디메틸 술폭사이드를 가하였다. 2-벤질옥시-페놀 (5 g, 24.97 mmol) 및 11-브로모운데칸산 메틸 에스테르 (7 g, 25.07 mmol)를 가하고 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물 (75 mL)을 가하고 용액을 교반시키면서 85℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각시키고 농축 염산을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 산성화된 용액을 4℃로 2 시간 동안 냉각시킨 후, 침전물을 흡입 여과를 통하여 모았다. 생성물을 에탄올/물로부터 재결정화시켰다. 생성물 (8.88 g, 93%)은 밝은 갈색 고체로 분리되었고, 녹는점은 62-63℃이었다. 연소 분석: 실측치 C 74.71 H 8.08%; C24H32O4에 필요한 C 74.97, H 8.39 %;
[350] 화합물 178 - 5-(4-벤질옥시-페녹시)-펜탄산:
[351] 불활성 기체하에서 환류 응축기가 구비된 500 mL 3-목(3-necked) 플라스크에, 4-벤질옥시-페놀 (30.64 g, 150 mmol), 5-브로모펜탄산 에틸 에스테르 (31.99 g, 150 mmol), 탄산칼륨 (22.80 g, 165 mmol), 및 270 mL 2-부탄온을 가하였다. 반응 혼합물은 환류되도록 23 시간 동안 가열하고, 냉각시킨 후, 아세트산에 틸 (150mL)로 희석시키고 물 (500 mL)에서 추출하였다. 유기층을 물 (1 X 250 mL) 및 염수 (1 X 250 mL)로 세척하고 용매를 감압하에서 제거시켰다. 얻어진 오일을 진공 하에서 4 일 동안 건조시켰고, 그 기간 동안에 흰색 결정이 형성되었다. 흰색 결정을 아세트산에틸 (100 mL)에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (3 X 50 mL)으로 세척하고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 얻어진 오일을 진공 하에서 하룻밤 동안 건조시켜 흰색 결정을 제조하였다. 생성물을 1:1 에탄올:물로부터 재결정화시키고 진공 하에서 건조시켰다. 상기 생성물은 추가 정제 없이 사용하였다.
[352] 환류 응축기가 구비된 1 L 둥근 바닥 플라스크에, 5-(4-벤질옥시-페녹시)-펜탄산 에틸 에스테르 (15.13 g, 46 mmol) 및 2N 수산화나트륨 수용액 (47 mL)을 가하였다. 혼합물을 30 분간 교반시켰다. 물 (200 mL)을 가하였다. 혼합물을 20 분간 교반시킨 후 환류되도록 2 시간 동안 가열하여 갈색 용액을 제조하였다. 용액에 얼음을 가하여 상온으로 빠르게 냉각시켰다. 냉각된 용액은 2N 염산 수용액 (50 mL)으로 산성화시키고 얻어진 흰색 침전물을 흡입 여과를 통하여 모은 후, 물 (2 X 100 mL), 헥산 (2 X 100 mL)으로 세척하고, 진공 하에서 하룻밤 동안 건조시켰다. 분말을 곱게 빻고 헥산 (1 X 250 mL) 및 디에틸 에테르 (1 X 250 mL)로 세척하여 흰색 분말을 얻었다. 상기 분말을 1 L 비커에서 아세트산에틸 (300 mL) 및 디에틸 에테르 (200 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 10 분간 가열한 후, 메탄올 (5 mL)을 가하고, 추가로 10 분간 가열한 다음, 셀라이트 플러그를 통하여 여과시켜 맑은 황색 용액을 얻었다. 생성물에 헥산을 천천히 가하여 결정화시켰다. 처음 얻어지는 결정을 여과를 통하여 모으고 모액에 헥산 (200 mL)을 가하였다. 그 다음에 감압하에서 용액을 400 mL 부피로 응축시키고 가만히 두었다. 두 번째 얻어지는 결정을 여과를 통하여 모으고 처음 결정과 합하였다. 생성물 (8.92 g, 65%)은 흰색 결정질 물질로 분리되었고, 녹는점은 127-128℃이었다. 연소 분석: 실측치 C 71.01 H 6.98%; C18H20O4에 필요한 C 71.98, H 6.71 %;
화합물 순번 HPLC 유지 시간 KF 값 녹는점 범위 CHNC C CHNC H CHNF C CHNF H
175 5.93 분
176 5.54 0 69.76 5.46
176 5.54 0 69.76 5.46
177 9.19 0 62-63 74.97 8.39 74.71 8.08
178 6.12 0 127-128 71.98 6.71 71.01 6.98
실시예 10 - 래트에서의 PYY[3-36]의 고체 경구 전달
[353] 탈이온수를 이용하여 조제한 PYY[3-36] 원액 (80 mg/ml)을 이용하였다(PYY는 캘리포니아 토렌스에 소재하는 Bachem California Inc.로부터 구입).
[354] 약 0.08 mg/정제 (약 0.3 mg/kg)의 PYY (약 1 ㎕)를 첨가하고 후술한 전달제 화합물 (Delivery Agent Compound)의 유리산 또는 나트륨염 약 13.5 또는 27 mg/정제 (50 또는 100 mg/kg)을 혼합하였다. Natoli Engineering Company, Inc. (미주리, 세인트 챨스)가 시판하는 Caplet형 모델을 이용하여 Carver 4350 수동 펠렛 프레스의 상부 펀치, 하부 펀치 및 다이를 스테아르산 마그네슘 (0.1%)로 처리하였다. 약 13.58 또는 약 27.08 mg의 혼합 분말을 다이 내로 주입하고 비니 비드 형상의 정제를 약 1000 psi bar 압력하에서 제조하였다. 얻어진 고상 투여 제형은 27.08 mg 크기의 경우 표준 캡슐 사이즈 9 (약 2.65 mm 직경 및 약 8.40 mm 길이)이고 13.58 mg 고체의 경우 약 2.65 mm 직경 및 약 4.20 mm 길이이다.
[355] 수컷 스프라그 다울리종 래트 (약 260 내지 약 280 g)을 밤새 단식시 킨 다음 약 10 내지 30초간 표준 CO2 흡입 기술에 의해 마취시켜 1분 이하, 바람직하게는 약 10 내지 30초간 마취상태로 만들었다.
[356] 경구 투여용 튜브를 이용하였다. 투여용 튜브를 래트의 입 안에 삽입하고 래트의 무게에 따라 약 8 cm 내지 약 15 cm (대개는 약 11 cm) 래트의 인두와 식도를 따라 조심스럽게 꿰었다. 고상 투여 제형을 경구 투여용 튜브의 플런저를 압박함으로써 원위 식도 및/또는 위장 내로 전달하였다.
[357] 눈 뒤쪽에서 (retro-orbitally) 혈액 샘플을 제0분, 제15분, 제30분, 제60분 및 제90분에 채혈하였다. 혈청 PYY 농도를 PYY[3-36] 방사능면역분석법 (캘리포니아 벨몬트에 소재하는 Phoenix Pharmaceuticals, Inc.의 카탈로그 #RK-059-02)을 이용하여 정량하였다. 각 군에서 동물로부터의 결과를 각 시점마다 평균내었다. 이들 평균값의 최대치 (즉, 평균 피크 혈청 PYY[3-36] 농도 ± 표준 편차 (SD))는 다음과 같이 보고되었다.
Figure 112006092801505-pct00054
실시예 11 래트에 있어서 PYY[3-36] 액체 경구 전달
[358] 탈이온수 중 전달제 화합물과 펩타이드 YY 잔기3-36 (PYY[3-36]) (캘리포니아 토렌스에 소재하는 Bachem California Inc.로부터 구입가능)의 경구 급식용 (PO) 투여 용액을 다음과 같이 제조하였다.
[359] 탈이온수를 이용하여 PYY [3-36] 원액 (80 mg/ml)을 제조하였다. 수용액 중 전달제 화합물 200 mg/kg과 PYY 0.3 mg/kg을 함유하는 경구 투여용 조성물을 제조하였다. 화합물 23의 용액을 수산화나트륨에 대해 1당량 제조하여 유리산 전달제를 그의 나트륨염으로 전환시켰다.
[360] 실험 전 24시간 동안 240-320 g 중량의 수컷 스프라그-다울리종 래트들을 절식시키고 시험물질 투여에 앞서, 케타민 (44 mg/kg)과 쏘라진 (1.5 mg/kg)을 근육내 주사하였다. 그 후, 마취시킨 동물에게 경구 급식을 통해 테스트 물질을 투여하였다. 5마리로 이루어진 투여군에게 투여 용액 중 하나를 투여하였다. 경구 급식 (PO)를 위해, 11 cm Rusch 8 French 카테테르를 피펫 팁을 이용하여 1 ml 시린지에 장착시켰다. 카테테르를 통해 용액을 유도시킴으로써 투여 용액으로 시린지를 충전시킨 다음, 이것을 닦아서 건조하게 만들었다. 앞니 튜빙을 거쳐 1 cm를 남겨두고 카테테르를 식도까지 삽관하였다. 시린지 플런져를 압박하여 투여 용액을 투여시켰다.
[361] 대체로 제 0분, 제15분, 제30분, 제45분, 제60분 및 제90분에 꼬리 동맥으로부터, 또는 심장 천공에 의해 혈액 샘플을 연속 수집하였다. 혈청 PYY 농도를 PYY[3-36] 방사능면역분석법 (캘리포니아 벨몬트에 소재하는 Phoenix Pharmaceuticals, Inc.의 카탈로그 #RK-059-02)을 이용하여 정량하였다. 각 군의 동물로부터 얻은 결과를 각 시점마다 평균내었다. 이들 평균값의 최대치 (즉, 평균 피크 혈청 PYY[3-36] 농도 ± 표준 편차 (SD))를 다음 표 2에 나타내었다. 동물들에게 PYY PYY[3-36]을 단독으로 경구 투여한 경우에는 혈액에거 유의적인 PYY[3-36]이 검출되지 않았다.
Figure 112006092801505-pct00055
실시예 12 - 래트에 있어서 인간 재조합 인슐린의 경구 전달
[362] 인슐린 (인간 재조합)을 ICN Biomedicals (오하이오 오로라)로부터 벌크 분말로서 구입하였다. 원액 제조를 위해, 인슐린을 탈이온수 (pH~6.5)에 용해시켜 15 mg/ml의 농도로 만들었다. 사용 전까지 원액을 1.0-ml 분주액 상태로 -20℃에서 냉동 보관하였다. 용액을 투여하기 위해, 전달제 화합물을 탈이온수에 용해시켜 최종 농도 200 mg/ml로 만들었다. 수산화나트륨 1 당량을 첨가함으로써 전달제의 유리산 형태를 나트륨염으로 전환시켰다. 용액을 보텍스하고, 초음파 처리한 다음 가열하고, 필요한 경우, 부가적으로 수산화나트륨을 ㎕ 량으로 첨가하여 균질한 용해도를 확보하였다. 염산이나 수산화나트륨을 첨가함으로써 용액의 pH를 pH 3.5-8.5로 조정하였다. 인슐린 원액 (전형적으로 66.7 ㎕)을 전달제 용액에 첨가하여 최종 농도 0.5 mg/ml로 만들었다. 용해시킨 다음 약물을 첨가한 후, 탈이온수를 첨가하여 용액을 최종 부피로 만들었다.
[363] 수컷, 스프라그-다울리종 래트에게 인슐린을 단독으로, 또는 Emisphere 전달제와 병용하여 경구 급식 (PO)에 의해 투여하였다. 일반적으로, 투여에 앞서 래트들을 18-24시간 동안 절식시켰다. 투여를 위해, Rusch 8 French 카테테르를 11 cm길이로 절단하여 1-ml 시린지에 맞게 장착시켰다. 이 시린지에 투여 용액을 충전시키고 과도한 용액을 닦아내어 카테테르를 건조시켰다. 이 카테테르를 래트의 입에 삽입하고 식도로 삽입하였다 (10.0 cm). 래트를 직립 자세로 유지시키면서 시린지 플런저를 압박하여 투여 용액을 전달하였다.
샘플의 수집 및 조작: 인슐린
[364] 혈액을 채혈하는 동안, 각 채혈 시점 직전에, 래트들을 짧게 (~ 10초) 이산화탄소에 프로스테이트까지 노출시켰다. 채혈을 위해, 77- mm 모세관을 안와후방굴 (retroorbital sinus)에 삽입하였다. 일반적으로, 혈액 샘플은 투여 후 제15분, 제30분, 제45분 및 제60분에 투여 (제0) 전에 수집하였다. 응혈 활성화제를 함유하는 CAPIJECT
Figure 112006092801505-pct00056
튜브 (Terumo Corporation, 일본, 도쿄) 내로 샘플을 수집하였다 (레드 톱, 혈청 분리 튜브). 4℃에서 ~20분간 샘플들을 응혈시켰다. 응혈 후, 혈청 분리를 위해 혈액 샘플을 6℃에서 4분간 10,000 rpm에서 원심분리시켰다. 혈청을 에펜도르프 튜브 내로 수집하여 분석 전까지 -20℃에서 보관하였다.
샘플의 수집 및 조작: 전혈 포도당
[365] 약동학 반응을 측정하기 위하여, 핸드-헬드식 혈당측정기 (OneTouch Ultra, LifeScan
Figure 112006092801505-pct00057
(Johnson & Johnson, 뉴 저지, 뉴 브룬스윅)를 이용하여 인슐린이나 인슐린과 전달제 투여 후 전혈 포도당을 측정하였다. 안화후방굴로부터 (샘플 수집 및 조작: 인슐린 란 참조), 또는 꼬리 동맥 (즉, 꼬리 클립)으로부터 샘플을 수집하였다. 꼬리 클리핑을 위해, 꼬리 끝을 스칼펠 블레이드를 이용하여 꼬리 끝으로부터 약 5 mm를 절단하였다. 혈액 첫방울을 버린 후, 소량의 샘플 (~5-10 ㎕)을 혈당측정기 테스트 스트립 (OneTouch Ultra, LifeScan)에 묻혀서, 미터기로 혈중 포도당 판독값을 읽었다. 각각의 채혈 시점 후, 꼬리 끝에 형성된 응혈을 부숴서 신선한 샘플을 모았다. 일반적으로, 투여 후 제15분, 제30분, 제45분 및 제60분에 투여 (0시)에 앞서 샘플을 수거하였다.
Figure 112006092801505-pct00058
Figure 112006092801505-pct00059
실시예 13 - 인간의 아연 인슐린 - 경구 전달
전달제 화합물과 인간의 아연 인슐린 (캘리포니아 라 욜라에 소재하는 Calbiochem-Novabiochem Corp사로부터 최소 26 IU/mg 구입가능)의 경구 투여용 (PO) 조성물을 탈이온수 중에 조제하였다. 전달제 화합물 500 mg을 물 1.5 ml에 첨가하였다. 결과적인 용액을 교반하고 수산화나트륨 1 당량을 첨가함으로써 전달제 화합물의 유리산을 나트륨염으로 전환시켰다. 용액을 보텍스시킨 다음 가열 (약 37℃)한 후 초음파처리하였다. pH를 약 7 내지 8.5로 조정하였다. 이어서 물을 첨가하여 총 부피를 약 2.4 ml로 만들고 보텍스시켰다. 인슐린 원액 (15 mg/ml, 인슐린0.5409 g 및 탈이온수 18 ml로부터 조제함. HCl과 NaOH를 이용하여 pH 8.15로 조정하고 40 ml 진한 HCl, 25 ml 10N NaOH 및 50 ml 1N NaOH를 이용하여 맑은 용액을 얻었다)으로부터 약 1.25 mg의 인슐린을 용액에 첨가한 다음 역전시켜 혼합하였다. 최종 전달제 화합물 투여량, 인슐린 투여량 및 볼륨 투여량을 적었다.
약 200-250 g의 수컷 스프라그-다울리종 래트들을 24시간 동안 절식시키고 투약 15분 전에 케타민 (44 mg/kg)과 클로르프로마진 (1.5 mg/kg)을 투여하고 마취상태를 유지시키기 위해 필요에 따라 더 투여하였다. 5마리로 이루어진 투약군에게 투여 용액 중 한가지를 투약하였다. 경구 투여를 위해, Rusch 8 French 카테테르를 11 cm 길이로 절단하여 1-ml 시린지에 맞게 장착시켰다. 카테테르를 통해 용액을 유도시킴으로써 이 시린지에 투여 용액을 충전시키고 과도한 용액을 닦아내어 카테테르를 건조시켰다. 이 카테테르를 앞니 1 cm 전방까지 튜빙하여 식도로 삽입하였다. 시린지 플런저를 압박하여 투약 용액을 투여하였다.
일반적으로 제15분, 제30분, 제60분, 제120분 및 제180분에 꼬리 동맥으로부터 혈액 샘플을 연속 수집하였다. 본 프로토콜에서 사용된 샘플의 부피와 농도에 대한 표준 곡선의 선형 범위 및 감도를 최적화하기 위해 표준 프로토콜을 변형시켜, Insulin ELISA Test Kit (Kit # DSL-10-1600, 텍사스 웹스터에 소재하는 Diagnostic Systems Laboratories, Inc. 제품)를 이용하여 혈청 인슐린 농도를 측정하였다. 각 투약군에서 5마리 동물 각각에 대해 각 시점마다 사람의 혈청 인슐린 농도 (μU/ml)를 측정하였다. 각 시점에서 얻어진 5가지 값을 평균내어 혈청 인슐린 농도 대 시간에 대해 그 결과를 플롯팅하였다 (앞서의 실험에서는 사람의 인슐린을 단독으로 경구 투여한 후에는 사람 인슐린 농도를 측정할 수 없었다). 최대 (피크) 및 곡선하 면적 (AUC)를 표 4에 나타내었다. 혈당 베이스라인으로부터의 % 변화는 ONE TOUCH
Figure 112006092801505-pct00060
(Life Scan, Johnson & Johnson, New Brunswick, New Jersey)을 이용하여 측정하였다.
Figure 112006092801505-pct00061
실시예 14 - 인슐린 - 폐 전달
물 중의 전달제 화합물과 인간 인슐린의 투약 조성물을 일반적으로, 전달제 화합물 1.5 mg을 탈이온수에 첨가하여 부피를 1.0 ml로 만들고, 이 용액을 보텍스시켰다. 전달제 화합물의 나트륨염을 이용하거나 또는 얻어진 용액을 교반하고 1 당량의 수산화나트륨 (10 N)을 첨가하고 물로 희석함으로서 유리산을 나트륨염으로 전환시켰다. 용액을 보텍스시킨 다음 가열 (약 37℃) 시킨 다음 초음파 처리하였다. NaOH 또는 HCl을 이용하여 pH를 약 7.0 내지 8.5로 조정하였다. 이 용액에 75 ㎕의 인간 인슐린 원액 (2 mg/ml)을 첨가하였다 (원액은 다음과 같이 조제하였다. 인슐린 0.02 g에 3 ml의 pH 3.0 HCl 용액을 탈이온수에 첨가하였다. 얻어진 용액의 pH를 HCl과 NaOH를 이용하여, 용액이 맑아질 때까지 3.0 (약 2.6)으로 맞추었다. 이어서 NaOH와 HCl을 이용하여 pH를 7.6으로 상승시켰다. pH 7.5의 탈이온수를 이용하여 최종 부피를 10 ml로 맞추었다. 최종 pH 7.59). 이어서 물을 첨가하여 총부피를 2.0 ml로 만들고, 이 용액을 수차례에 걸쳐 살살 뒤흔들었다. 이 용액은 투약 프로토콜에 즉시 이용할 수도 있고, 또는 투약에 앞서 1시간 동안 37℃의 수조에 넣어 둘 수도 있다. 최종 전달제 화합물 투여량, 인슐린 투여량 및 볼륨 투여량을 표 5에 나타내었다.
일반적인 투약 및 샘플링 프로토콜은 다음과 같았다. 200-250 g의 수컷 스프라그-다울리종 래트들을 24시간 동안 절식시키고 투약 15분 전에 케타민 (44 mg/kg)과 클로르프로마진 (3.0 mg/kg)을 투여하고, 마취상태를 유지시키기 위해 필요에 따라 이들을 더 투여하였다 (케타민 동량과 클로르프로마진 1.5 mg/kg을 이용함). 일반적으로, 5마리 동물의 투여군에게 투여 용액 중 어느 한가지를 투여하였다. 5마리 동물의 대조군에게는 인슐린만을 투여하였다. 라이트가 장착된 설치류용 기관지 점적기 (펜실베니아 피츠버그에 소재하는 Penn Century, Inc.로부터 구입가능)에 투약 용액을 충전하고 바늘이 기관지에 닿을 때까지 목구멍 안으로 삽입하였다 (육안으로 확인함). 플런저를 압박하여 투약 용액을 투여하였다.
일반적으로 투약 후 제5분, 제15분, 제30분, 제60분 및 제120분에 꼬리 동맥으로부터 혈액 샘플을 각 동물로부터 연속 수집하였다. 본 프로토콜에서 사용된 샘플의 부피와 농도에 대한 표준 곡선의 선형 범위 및 감도를 최적화하기 위해 표준 프로토콜을 변형시켜, Insulin ELISA Test Kit (Kit # DSL-10-1600, 텍사스 웹스터에 소재하는 Diagnostic Systems Laboratories, Inc. 제품)를 이용하여 혈청 인슐린 농도를 측정하였다. 각 투약군에서 5마리 동물 각각에 대해 각 시점마다 사람의 혈청 인슐린 농도 (μU/ml)를 측정하였다. 각 시점에서 얻어진 5가지 값을 평균내어 혈청 인슐린 농도 대 시간에 대해 그 결과를 플롯팅하였다. 테스트군 대 대조군의 곡선 아래 면적 (AUC)의 비율을 다음에 나타내었다. 테스트군 대 대조군에 있어서의 최대 혈청 인슐린 농도 (Cmax)의 비율도 다음에 나타내었다.
Figure 112006092801505-pct00062
실시예 15 - 헤파린의 경구 및 결장내 전달
[371] 25% 수성 프로필렌 글리콜 중 전달제 화합물 및 헤파린 나트륨 USP를 함유하는 경구 급식 (PO) 및/또는 결장내 (IC) 투약 조성물을 제조하였다. 화합물의 나트륨염을 이용하였다. 일반적으로, 전달제 화합물과 헤파린 (약 166-182 IU/mg)을 건조 분말로서 보텍스에 의해 혼합하였다. 이 건조 혼합물을 25% v/v 수성 프로필렌 글리콜에 용해시키고, 보텍스시킨 다음 소니케이터 (약 37℃)로 처리하였다. pH를 수성 NaOH (2N)를 이용하여 약 7 (6.5 내지 8.5)로 조정하였다. 투약 용액을 초음파처리하여 맑은 용액을 얻었다. 최종 부피를 3.0 mL가 되도록 조정하였다. 최종 전달제 화합물 투여량, 헤파린 투여량 및 볼륨 투여량을 표 6에 나타내었다.
[372] 전형적인 투여량 및 샘플링 프로토콜은 다음과 같았다. 275-350 g의 수컷 스프라그-다울리종 래트를 24시간 동안 절식시키고 투약 직전에 케타민 염산염 (88 mg/kg)을 근육내로 주사하여 마취시켰다. 5마리 래트로 이루어진 투약군에게 투약 용액 중 한가지를 투여하였다. 경구 급식 (PO)를 위해, Rusch 8 French 카테테르를 11 cm 길이로 절단하여 피펫 팁을 이용, 1-ml 시린지에 맞게 장착시켰다. 카테테르를 통해 용액을 유도시킴으로써 이 시린지에 투여 용액을 충전시키고 과도한 용액을 닦아내어 카테테르를 건조시켰다. 이 카테테르를 래트의 앞니 1 cm 전방까지 튜빙하여 식도로 삽입하였다. 시린지 플런저를 압박하여 투약 용액을 투여하였다. 결장내 (IC) 투여를 위해, 7.5 cm 8 fr Rusch 카테테르를 피펫 팁을 이용하여 1 ml 시린지에 장착시켰다. 튜브가 안 보일 때까지 항문을 통해 결장 내로 투약 카테테르를 삽입하였다. 투약 용액을 결장 내로 서서히 주입하였다.
[373] 대체로 -0.25시간, 0.5시간, 1.0시간 및 1.5시간에 케타민 (88 mg/kg) 투여에 이어 심장을 천공함으로써 시트레이트화 혈액 샘플을 수집하였다. Henry, J.B., Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, Philadelphia, PA, W.B. Saunders (1979) 방법에 따라, 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 (APTT)를 이용하여 헤파린 활성을 측정하였다. 앞서의 연구 결과 베이스라인 값은 약 20초로 나타났다. 각 군의 5마리 래트로부터 얻어진 결과들을 각 시점에서 평균내었다. 최대값을 표 6에 나타내었다.
Figure 112006092801505-pct00063
실시예 16 - 부갑상선 호르몬 전달 (PTH1-34) 경구/결장내 전달
[374] 물 중에서 전달제 화합물과 인간의 부갑상선 호르몬 잔기 1-34 (PTH)의 경구 급식 (PO) 및/또는 결장내 (IC) 투약 용액을 제조하였다. 전달제 화합물의 나트륨염을 사용하였다. 일반적으로, 화합물의 용액을 물에서 제조하고 교반한 다음, 1 당량의 수산화나트륨 (1.0N)을 가하여 나트륨염을 만들었다. 최종 투약 용액은 화합물을 PTH 원액 (인디애나주 인디애나폴리스에 소재하는 Eli Lilly and Co.사로부터 구입한 PTH) (대개 5 mg PTH/ml의 농도임)과 혼합한 다음 소망 부피 (대개 3.0 ml)가 될 때까지 희석하여 제조하였다. 최종 화합물, PTH 및 볼륨 투여량을 다음 표 7에 나타내었다.
[375] 전형적인 투약 및 샘플링 프로토콜은 다음과 같았다. 200-250 g의 수컷 스프라그-다울리종 래트들을 24시간 동안 절식시키고 투약 15분 전에 케타민 (44 mg/kg)과 클로르프로마진 (1.5 mg/kg)을 투여하였다. 래트 5마리로 이루어진 투약 군에게 투약 용액 중 어느 한가지를 투약하였다. 경구 급식 (PO) 투약을 위해, 11 cm Rusch 8 French 카테테르를 피펫 팁을 이용, 1-ml 시린지에 맞게 장착시켰다. 카테테르를 통해 용액을 유도시킴으로써 이 시린지에 투여 용액을 충전시키고 닦아서 건조시켰다. 이 카테테르를 래트의 앞니 1 cm 전방까지 튜빙하여 식도로 삽입하였다. 시린지 플런저를 압박하여 투약 용액을 투여하였다. 결장내 (IC) 투여를 위해, 7.5 cm Rusch 카테테르 튜브 (French 8 또는 6)를 에펜도르프 피펫 팁을 이용하여 시린지에 장착시켰다. 카테테르 튜브를 통하여 용액을 유도시킴으로써 시린지를 투약 용액으로 충전시켰다. 카테테르 튜브를 건조하도록 닦아내었다. K-Y 젤리를 팁에 묻히고, 튜브의 아이와 접촉을 피한 다음, 튜브가 안 보일 때까지 항문을 통해 결장 내로 투약 카테테르를 삽입하였다. 시린지 플런저를 압박하여 투약 용액을 주입한 다음 튜브를 제거하였다.
[376] 일반적으로 경구 투약의 경우에는 제0분, 제15분, 제30분, 제45분, 제60분 및 제90분, IC 투약의 경우에는 제0분, 제10분, 제20분, 제30분, 제60분 및 제90분에 혈액 샘플을 꼬리 동맥으로부터 연속 수집하였다. PTH 방사능면역분석 키트 (캘리포니아 산카를로스에 소재하는 Peninsula Laboratories, Inc.사의 Kit # RIK 6101)에 의해 혈청 PTH 농도를 정량하였다. 전술한 연구에 의하면 베이스라인 값은 약 0이었다. 각 그룹의 5마리 래트로부터 얻은 결과를 각 시점마다 평균내었다. 최대값을 표 7에 나타내었다.
Figure 112006092801505-pct00064
실시예 17 인터페론-경구 전달
[377] 탈이온수 중에서 전달제 화합물과 인터페론 알파콘-1 (IFN)(캘리포니아 브리즈번에 소재하는 InterMune, Inc.사의 Infergen
Figure 112006092801505-pct00065
으로서 구입가능)의 투약 용액을 제조하였다. 수산화나트륨 1 당량을 이용하여 전달제 화합물의 유리산을 나트륨염으로 전환시켰다. 나트륨염을 제조할 때는 일반적으로, 전달제 화합물 용액을 물에서 제조하고 교반한 다음, 수산화나트륨 1 당량 (1.0 N)을 첨가하였다. 이 혼합물을 보텍스시키고 소니케이터 (약 37℃)에 넣었다. pH를 수성 NaOH를 이용하여 약 7.0 내지 8.5로 조정하였다. 역시 초음파 처리 및 필요한 경우 가열시켜, 혼합물을 보텍스하여 균일한 현탁액 또는 용액을 얻었다. 필요하다면 NaOH를 부가적으로 첨가하여 용해도를 균일하게 하고, 약 7.0 내지 8.5로 pH를 재조정하였다. 전달제 화합물 용액을 IFN 원액 (인삼염 완충염수 중 약 22.0 내지 27.5 mg/ml)과 함꼐 혼합한 다음 소망 부피로 희석하였다 (대개 3.0 ml). 최종 전달제 화합물과 IFN 투여량, 및 볼륨 투여량을 다음 표 8에 나타내었다.
[378] 일반적인 투여 및 샘플링 프로토콜은 다음과 같다. 200-250 g의 수컷 스프라그-다울리종 래트들을 24시간 동안 절식시키고 투약 15분 전에 케타민 (44 mg/kg)과 클로르프로마진 (1.5 mg/kg)을 투여하고 마취상태를 유지시키기 위해 필요하면 더 투여하였다. 5마리 동물로 된 투약군에게 투약 용액 중 한가지를 투여하였다. 11 cm Rusch 8 French 카테테르를 피펫 팁을 이용, 1-ml 시린지에 맞게 장착시켰다. 카테테르를 통해 용액을 유도시킴으로써 이 시린지에 투여 용액을 충전시키고 닦아서 건조시켰다. 이 카테테르를 래트의 앞니 1 cm 전방까지 튜빙하여 식도로 삽입하였다. 시린지 플런저를 압박하여 투약 용액을 투여하였다.
[379] 전형적으로 제0분, 제15분, 제30분, 제45분, 제60분 및 제90분에 꼬리 동맥으로부터 혈액 샘플을 연속 수집하였다. 인간 IFN-알파 (캘리포니아 카마릴로에 소재하는 Biosource International사의 카탈로그 # KHC4012)에 대해 Cytoscreen Immunoassay Kit를 이용하여 혈청 IFN 농도를 정량하였다. 전술한 연구결과 베이스라인 값은 약 0으로 나타났다. 각 군의 동물로부터 얻은 결과를 각 시점마다 평균내었다. 이들 값의 최대치 (즉, 평균 피크 혈청 IFN 농도)를 다음 표 8에 나타내었다.
Figure 112006092801505-pct00066
실시예 18 - 연어 칼시토닌 (sCT)의 경구 전달
[380] 물에서 전달제 화합물과 연어 칼시토닌 (sCT)의 경구 투약 (PO) 조성물을 제조하였다. 약 450 mg의 전달제 화합물을 물 2.0 mL에 첨가하였다. 화합물의 나트륨염을 이용하거나 또는, 얻어진 용액을 교반하고 수산화나트륨 1 당량 (1.0 N)을 첨가하고 물로 희석하여 나트륨염으로 전환시켰다. 용액을 보텍스시킨 다음 가열 (약 37℃)한 다음 초음파처리하였다. NaOH 또는 HCl을 이용하여 pH를 약 7 (6.5 내지 8.5)로 조정하였다. 원액으로부터 90 ㎍ sCT를 용액에 첨가하였다. 이어서 물을 첨가하여 총부피를 약 3.0 mL로 만들었다 (전달제 화합물의 용해도에 따라 달라진다). 최종 전달제 화합물 투여량, sCT 투여량 및 볼륭 투여량을 다음 표 9에 나타내었다.
[381] 200-250 g의 수컷 스프라그-다울리종 래트들을 24시간 동안 절식시키고 투약 15분 전에 케타민 (44 mg/kg)과 클로르프로마진 (1.5 mg/kg)을 투여하였다. 5마리 래트로 된 투약군에게 투약 용액 중 한가지를 투여하였다. 경구 투여를 위해, 11 cm Rusch 8 French 카테테르를 피펫 팁을 이용, 1-ml 시린지에 맞게 장착시켰다. 카테테르를 통해 용액을 유도시킴으로써 이 시린지에 투여 용액을 충전시키고 닦아서 건조시켰다. 이 카테테르를 래트의 앞니 1 cm 전방까지 튜빙하여 식도로 삽입하였다. 시린지 플런저를 압박하여 투약 용액을 투여하였다.
[382] 전형적으로 제0분, 제10분, 제20분, 제30분, 제60분 및 제90분에 꼬리 동맥으로부터 혈액 샘플을 연속 수집하였다. 다음과 같이 키트로부터 표준 프로토콜을 변형하여 EIA kit (캘리포니아 산 카를로스에 소재하는 Peninsula Laboratories, Inc.로부터 구입한 Kit # EIAS-6003)를 이용하여 테스트함으로써 혈청 sCT를 측정하였다: 암실에서 진탕시키면서 2시간 동안 50 ㎕ 펩타이드 항체와 함께 인큐베이션시킨 다음 플레이트를 세정하고, 혈청 및 바이오티닐화된 펩타이드를 첨가하고, 4 mL 완충액으로 희석한 다음 암실에서 밤새 진탕시켰다. 제0시에 얻어진 베이스라인 값에 따라 넘버를 조정하였다. 각 투약군의 5마리 래트로부터 얻은 결과들을 각 시점마다 평균내었다. 최대값을 표 9에 나타내었다.
Figure 112006092801505-pct00067
실시예 19 - 재조합 인간 성장 호르몬 (rhGH)의 경구/결장내 전달
[383] 인산염 완충액 중 전달제 화합불과 rhGH의 경구 급식 (PO) 및/또는 결장내 (IC) 투약 용액을 제조하였다 (rhGH는 스위스 바젤의 Novartis사로부터 구입 가능). 전달제 화합물의 나트륨염은 유리산을 수산화나트륨 1 당량과 반응시킴으로써 수득하였다. 최종 투약용 용액을 화합물과 rhGH 원액 (15 mg rhGH/ml)를 혼합한 다음 소망 부피 (대개 3.0 ml)로 희석함으로써 조제하였다. 이 화합물과 rhGH 투여량을 표 10에 표시하였다.
[384] 전형적인 투여 및 샘플링 프로토콜은 다음과 같았다. 200-250 g의 수컷 스프라그-다울리 래트를 24시간 절식시키고 투약 15분 전에 케타민 (44 mg/kg)과 클로르프로마진(1.5 mg/kg)을 투여하였다. 5마리로 된 투여군에게 투약 용액 중 한가지를 투여하였다. 경구 급식 (PO) 투약을 위해, 11 cm Rusch 8 French 카테테르를 피펫 팁을 이용, 1 ml 시린지에 맞게 장착시켰다. 카테테르를 통해 용액을 유도시킴으로써 이 시린지에 투여 용액을 충전시키고 닦아서 건조시켰다. 이 카테테르를 래트의 앞니 1 cm 전방까지 튜빙하여 식도로 삽입하였다. 시린지 플런저를 압박하여 투약 용액을 투여하였다. 결장내 (IC) 투여를 위해, 7.5 cm Rusch 카테테르 튜브 (French 8 또는 6)를 에펜도르프 피펫 팁을 이용하여 시린지에 장착시켰다. 카테테르 튜브를 통하여 용액을 유도시킴으로써 시린지를 투약 용액으로 충전시켰다. 카테테르 튜브를 건조하도록 닦아내었다. K-Y 젤리를 팁에 묻히고, 튜브의 아이와 접촉을 피한 다음, 튜브가 안 보일 때까지 항문을 통해 결장 내로 투약 카테테르를 삽입하였다. 시린지 플런저를 압박하여 투약 용액을 주입한 다음 튜브를 제거하였다.
[385] 일반적으로 경구 투약의 경우에는 제0분, 제15분, 제30분, 제45분, 제60분 및 제90분, IC 투약의 경우에는 제0분, 제10분, 제20분, 제30분, 제60분 및 제90분에 혈액 샘플을 꼬리 동맥으로부터 연속 수집하였다. 응혈 활성화제를 함유하는 CAPIJECT
Figure 112006092801505-pct00068
튜브 (Terumo Corporation, 일본, 도쿄) 내로 샘플을 수집하였다 (레드 톱, 혈청 분리 튜브). 4℃에서 ~20분간 샘플들을 응혈시켰다. rHGH 방사능면역분석 테스트 키트 (매사츄세츠 캠브리지에 소재하는 Genzyme Corporation Inc.사의 캘리포니아 산카를로스에 소재하는 Peninsula Laboratories, Inc.사의 Kit #K1F4015)에 의해 혈청 rHGH 농도를 정량하였다. 각 기간마다 5가지 샘플을 모았다. 전술한 연구에 의하면 베이스라인 값은 약 0이었다.
[386] 각 그룹의 최대 농도를 다음 표 10에 나타내었다.
Figure 112006092801505-pct00069
본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 참조문헌, 특허문헌 및 공개특허문헌의 내용은 본 발명에 참조 통합된다.

Claims (104)

  1. 하기의 화합물 3-4, 6-8, 10-16, 18-21, 23-27, 30-35, 38-39, 41-49, 51-55, 57-59, 61-65, 67-69, 71-78, 80-85, 87-88, 90-96, 98-104, 106-108, 110 및 141-143으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염:
    Figure 112012056788045-pct00070
    Figure 112012056788045-pct00071
    Figure 112012056788045-pct00072
    Figure 112012056788045-pct00073
    Figure 112012056788045-pct00074
    Figure 112012056788045-pct00075
    Figure 112012056788045-pct00076
    Figure 112012056788045-pct00077
    Figure 112012056788045-pct00078
    Figure 112012056788045-pct00079
    Figure 112012056788045-pct00080
    Figure 112012056788045-pct00081
    Figure 112012056788045-pct00082
    Figure 112012056788045-pct00083
    .
  2. (A) 적어도 1종의 생물학적 활성 약제; 및
    (B) 제1항의 화합물
    을 포함하는 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 생물학적 활성 약제는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 조성물:
    아밀린, 아밀린 작용제, 아드레노코르티코트로핀, 항원, 항미생물제, 항생제, 항균제, 항진균제, 편두통약, 칼시토닌 유전자 연관 단백질 길항제, 수마트립탄 숙시네이트, 항바이러스제, 삼방성 나트륨 이뇨인자, 비스포스포네이트, 연어 칼시토닌, 뱀장어 칼시토닌, 돼지 칼시토닌, 인간 칼시토닌, 콜레시스토키닌(CCK), CCK 작용제, 크로몰린 소듐, 시클로스포린, 데스페리옥사민(DFO), 에리트로포이에틴, 엑세딘, 엑세딘 작용제, 필그라스팀, 난포 자극 호르몬, 글루카곤-유사 펩타이드 1(GLP-1), 글루카곤, 글루카곤-유사 펩타이드 2(GLP-2), 글루코세레브로시다제, 고나도트로핀 방출 호르몬, 성장 호르몬 방출 인자; 성장 호르몬 방출 호르몬, 성장 호르몬, 인간 성장 호르몬(hGH), 재조합 인간 성장 호르몬(rhGH), 소 성장 호르몬, 돼지 성장 호르몬, 헤파린, 비분획화 헤파린, 헤파리노이드, 더마탄, 콘드로이틴, LMWH(Low Molecular Weight Heparin), VLMWH(Very Low Molecular Weight Heparin), ULMWH(Ultra Low Molecular Weight Heparin), 합성 헤파린, 돼지 인슐린, 소 인슐린, 인간 인슐린, 인간 재조합 인슐린, 인슐린 유사 성장 인자, IGF-1, 인터페론, 인터페론 알파(α-인터페론), 인터페론 베타(β-인터페론), 인터페론 오메가(θ-인터페론), 인터페론 감마(γ-인터페론), 인터류킨-1, 인터류킨-2, 인터류킨-11, 인터류킨-21, 황체 형성 호르몬, 황체 형성 호르몬 분비 호르몬, 렙틴, 모노클로날 항체, TNF-알파 가용성 수용체, 옥시토신, 부갑상선 호르몬(PTH), PTH 단편, PTH 1-34, PTH 1-38, 펩타이드 YY(PYY), PYY 작용제, 프로스타글란딘, 프로테아제 억제제, 소마토스타틴, 트롬보포이에틴, 반코마이신, 바소프레신, 비타민, 백신 및 이들의 조합.
  4. 제2항에 있어서, 상기 생물학적 활성 약제는 재조합 인간 성장 호르몬인 것인 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 상기 생물학적 활성 약제는 인슐린인 것인 조성물.
  6. 제2항에 있어서, 상기 생물학적 활성 약제는 헤파린인 것인 조성물.
  7. 제2항에 있어서, 상기 생물학적 활성 약제는 칼시토닌인 것인 조성물.
  8. 제2항에 있어서, 상기 생물학적 활성 약제는 인터페론인 것인 조성물.
  9. 제2항에 있어서, 상기 생물학적 활성 약제는 크로몰린 소듐인 것인 조성물.
  10. 제2항에 있어서, 상기 생물학적 활성 약제는 PYY[3-36](펩타이드 YY의 아미노산 3 내지 36에 해당하는 단편)인 것인 조성물.
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5452843B2 (ja) 2003-01-06 2014-03-26 エミスフィアー テクノロジーズ インコーポレイテッド 夜間の経口インスリン治療
US20050203001A1 (en) 2004-03-05 2005-09-15 Emisphere Technologies, Inc. Oral insulin therapies and protocol
FR2880887B1 (fr) * 2005-01-14 2009-01-30 Merck Sante Soc Par Actions Si Derives d'hydroxyphenols, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et applications en therapeutique
US8030271B2 (en) 2005-07-05 2011-10-04 Emisphere Technologies, Inc. Compositions and methods for buccal delivery of human growth hormone
US20090239796A1 (en) 2005-08-19 2009-09-24 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating diabetes and reducing body weight
WO2007121318A2 (en) 2006-04-12 2007-10-25 Emisphere Technologies, Inc. Formulations for delivering insulin
CA2649932A1 (en) 2006-05-02 2007-11-15 Actogenix Nv Microbial intestinal delivery of obesity related peptides
WO2007133944A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Emisphere Technologies, Inc. Topical administration of acyclovir
AU2007285827A1 (en) * 2006-08-17 2008-02-21 Wellstat Therapeutics Corporation Combination treatment for metabolic disorders
EP2114145B1 (en) * 2007-02-08 2017-11-01 Emisphere Technologies, Inc. Phenylalkylcarboxylic acid delivery agents
WO2009143285A2 (en) 2008-05-21 2009-11-26 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendins to lower cholestrol and triglycerides
EP2461803B1 (en) * 2009-08-03 2018-10-17 Emisphere Technologies, Inc. Fast-acting naproxen composition with reduced gastrointestinal effects
RU2600440C3 (ru) 2010-12-16 2021-12-10 Ново Нордиск А/С Твердые композиции, содержащие агонист glp-1 и соль n-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты
CN106117344B (zh) 2011-04-12 2020-11-03 诺沃—诺迪斯克有限公司 双酰化glp-1衍生物
US10941109B2 (en) 2011-06-13 2021-03-09 Ergon Pharmaceuticals Llc Compositions and methods of treatment using a BCAT1 inhibitor
EP2717869B1 (en) * 2011-06-13 2019-02-27 Ergon Pharmaceuticals LLC Methods of treatment using a bcat1 inhibitor
HRP20231613T1 (hr) 2012-03-22 2024-03-15 Novo Nordisk A/S Pripravci koji sadrže sredstvo za unošenje i njihova priprava
ES2715308T3 (es) 2012-03-22 2019-06-03 Novo Nordisk As Composiciones que comprenden un agente de suministro y su preparación
US10933120B2 (en) * 2012-03-22 2021-03-02 Novo Nordisk A/S Compositions of GLP-1 peptides and preparation thereof
EP2863895B1 (en) 2012-06-20 2021-04-14 Novo Nordisk A/S Tablet formulation comprising a peptide and a delivery agent
US9950992B2 (en) 2016-03-14 2018-04-24 West Virginia University Water soluble haloanilide calcium-release calcium channel inhibitory compounds and methods to control bone erosion and inflammation associated with arthritides
JP2021512051A (ja) 2018-01-23 2021-05-13 ギラ セラピューティクス インコーポレイテッドＧｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． ペプチドｙｙ薬学的調剤物、組成物、および方法
EP3746111B1 (en) 2018-02-02 2023-07-19 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist, a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid and a lubricant

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3046301A (en) 1959-10-29 1962-07-24 Burroughs Wellcome Co Method of making chlorambucil

Family Cites Families (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US35862A (en) 1862-07-08 Improved portable evaporator for saccharine jutces
GB842998A (en) * 1956-11-16 1960-08-04 Ici Ltd Process for the production of carboxylic acids by the oxidation of organic compounds
US3072473A (en) * 1959-10-07 1963-01-08 Us Rubber Co Plant growth regulants
US3510561A (en) 1965-05-20 1970-05-05 Canada Packers Ltd Sulfone-enhanced heparin absorption through mucous membranes
FR2420522A1 (fr) * 1978-03-20 1979-10-19 Unicler Derives de l'acide (m-benzoyl-phenoxy)-2 propionique et leurs applications comme medicaments
US4666902A (en) 1983-06-20 1987-05-19 Cassella Aktiengesellschaft Tetrahydropyridazinone derivatives, processes for their preparation and their use
USRE35862E (en) 1986-08-18 1998-07-28 Emisphere Technologies, Inc. Delivery systems for pharmacological agents encapsulated with proteinoids
FI875101A (fi) * 1986-12-03 1988-06-04 Tanabe Seiyaku Co Laktamderivat och preparat innehaollande dessa.
FR2616661B1 (fr) 1987-06-19 1991-06-07 Doutremepuich Christian Composition a base de mucopolysaccharides hepariniques, active par voie orale
US5578323A (en) 1992-06-15 1996-11-26 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof
US6221367B1 (en) 1992-06-15 2001-04-24 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US6331318B1 (en) 1994-09-30 2001-12-18 Emisphere Technologies Inc. Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems
US5693338A (en) 1994-09-29 1997-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Diketopiperazine-based delivery systems
US5714167A (en) 1992-06-15 1998-02-03 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5443841A (en) 1992-06-15 1995-08-22 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid microspheres and methods for preparation and use thereof
US5629020A (en) 1994-04-22 1997-05-13 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for drug delivery
US5541155A (en) 1994-04-22 1996-07-30 Emisphere Technologies, Inc. Acids and acid salts and their use in delivery systems
US6916489B2 (en) 1992-06-15 2005-07-12 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5366519A (en) * 1992-12-18 1994-11-22 Chevron Research And Technology Company Fuel additive compositions containing poly(oxyalkylene) hydroxyaromatic esters and poly(oxyalkylene) amines
US5401516A (en) 1992-12-21 1995-03-28 Emisphere Technologies, Inc. Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof
US5709861A (en) * 1993-04-22 1998-01-20 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
US5643957A (en) 1993-04-22 1997-07-01 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US20010003001A1 (en) 1993-04-22 2001-06-07 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6461643B2 (en) 1993-04-22 2002-10-08 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
US20040062773A1 (en) 1993-04-22 2004-04-01 Emisphere Technologies Inc. Compositions for the delivery of antigens
AU6819294A (en) * 1993-04-22 1994-11-08 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
SE9302135D0 (sv) 1993-06-18 1993-06-18 Kabi Pharmacia Ab New pharmaceutical composition
US5965121A (en) 1995-03-31 1999-10-12 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5650386A (en) 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
US6001347A (en) 1995-03-31 1999-12-14 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
CN1151836C (zh) 1995-03-31 2004-06-02 艾米斯菲尔技术有限公司 用作传送活性剂的化合物和组合物
US5866536A (en) 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5989539A (en) 1995-03-31 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5820881A (en) 1995-04-28 1998-10-13 Emisphere Technologies, Inc. Microspheres of diamide-dicarboxylic acids
US5750147A (en) 1995-06-07 1998-05-12 Emisphere Technologies, Inc. Method of solubilizing and encapsulating itraconazole
SI9720025A (sl) 1996-03-29 1999-08-31 Emishphere Technologies, Inc. Spojine in sestavki za prenos aktivne snovi
EP0904065A4 (en) 1996-06-14 2000-06-14 Emisphere Tech Inc MICRO-ENCLOSED FRAGRANCES AND PRODUCTION METHOD
AU1159897A (en) 1996-11-13 1998-06-03 University Of Cincinnati, The Analogs of peptide yy and uses thereof
CA2243643A1 (en) 1996-11-18 1998-05-28 Susan Haas Methods and compositions for inducing oral tolerance in mammals
US5776888A (en) 1997-02-07 1998-07-07 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6313088B1 (en) 1997-02-07 2001-11-06 Emisphere Technologies, Inc. 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents
US6358504B1 (en) 1997-02-07 2002-03-19 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
CA2279331C (en) * 1997-02-07 2010-04-20 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5773647A (en) * 1997-02-07 1998-06-30 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5863944A (en) 1997-04-30 1999-01-26 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
CA2295239A1 (en) * 1997-06-27 1999-01-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide compounds and medicinal use thereof
IN186245B (ko) 1997-09-19 2001-07-14 Ranbaxy Lab Ltd
EP1059941B1 (en) 1998-03-05 2004-05-26 Phares Pharmaceutical Research N.V. Pharmaceutical compositions and their use
DE69939689D1 (de) * 1998-03-19 2008-11-20 Vertex Pharma Caspase inhibitoren
ES2242412T3 (es) 1998-07-27 2005-11-01 Emisphere Technologies, Inc. Compuestos que permiten administrar agentes activos y composiciones a base de estos compuestos.
US6440929B1 (en) 1998-07-27 2002-08-27 Emisphere Technologies, Inc. Pulmonary delivery of active agents
WO2000007979A2 (en) * 1998-08-07 2000-02-17 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
WO2000022909A2 (en) * 1998-10-19 2000-04-27 Biotech Australia Pty. Limited Systems for oral delivery
TR200101398T2 (tr) * 1998-11-20 2001-09-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Pirolidin türevleri-CCR-3 reseptörü antagonistleri.
WO2000040203A2 (en) 1999-01-08 2000-07-13 Emisphere Technologies, Inc. Polymeric delivery agents and delivery agent compounds
CA2361716C (en) 1999-02-05 2009-04-28 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing alkylated salicylamides
WO2000047188A1 (en) 1999-02-11 2000-08-17 Emisphere Technologies, Inc. Oxadiazole compounds and compositions for delivering active agents
AU3378100A (en) 1999-02-26 2000-09-14 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
ES2235854T3 (es) 1999-04-05 2005-07-16 Emisphere Technologies, Inc. Sales disodicas, monohidratos y solvatos etanolicos para aportar agentes activos.
JP2003500439A (ja) * 1999-05-28 2003-01-07 アボット・ラボラトリーズ 脂質調節剤を含む新規調合物
US6458383B2 (en) 1999-08-17 2002-10-01 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage form for oral administration of hydrophilic drugs, particularly low molecular weight heparin
ATE427925T1 (de) 1999-11-05 2009-04-15 Emisphere Tech Inc Phenoxycarbonsaureverbindungen und zusammensetzungen zur verabreichung aktiver wirkstoffe
AU1594801A (en) 1999-11-12 2001-06-06 Emisphere Technologies, Inc. Liquid heparin formulation
WO2001044199A1 (en) 1999-12-16 2001-06-21 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
EP1246792B1 (en) 2000-01-13 2014-08-13 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6384278B1 (en) 2000-02-04 2002-05-07 Emisphere Technologies, Inc. Boron-mediated amidation of carboxylic acids
SE0000774D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
EP1284724B1 (en) 2000-03-21 2012-04-18 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing alkylated salicylamides via a dicarboxylate intermediate
AU2001275231A1 (en) 2000-06-02 2001-12-11 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing salicylamides
AU2001273153B2 (en) 2000-06-29 2005-11-17 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6451814B1 (en) * 2000-07-17 2002-09-17 Wyeth Heterocyclic β-3 adrenergic receptor agonists
US6446795B1 (en) 2000-07-31 2002-09-10 The Gillette Company Towelette packaging
JP4707931B2 (ja) * 2000-08-18 2011-06-22 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 活性剤デリバリー用化合物および組成物
US7138546B2 (en) 2000-08-18 2006-11-21 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US7115663B2 (en) 2000-09-06 2006-10-03 Emisphere Technologies, Inc. Cyanophenoxy carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
AU2001296865A1 (en) 2000-09-06 2002-03-22 Emisphere Technologies, Inc. (5-(2-hydroxy-4-chlorobenzoyl) aminovaleric acid and salts thereof and compositions containing the same for delivering active agents
CA2431800C (en) 2000-12-14 2014-07-08 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide yy and peptide yy agonists for treatment of metabolic disorders
EP2308479A3 (en) 2001-03-01 2012-10-24 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
CA2438848C (en) 2001-03-01 2011-05-03 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for delivering bisphosphonates
US20030225300A1 (en) 2001-04-19 2003-12-04 Emisphere Technologies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US7034059B2 (en) * 2001-07-02 2006-04-25 Sepracor Inc. Methods of using norfluoxetine
US7411084B2 (en) 2001-09-26 2008-08-12 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing phenoxy alkanoic, alkenoic, and alkynoic acids and salts thereof via a dicarboxylate intermediate
US7297794B2 (en) 2001-11-13 2007-11-20 Emisphere Technologies, Inc. Phenoxy amine compounds and compositions for delivering active agents
CA2466863A1 (en) 2001-11-29 2003-06-05 Emisphere Technologies, Inc. Oral pharmaceutical compositions comprising cromolyn sodium and an acylated amino acid
US20030198666A1 (en) 2002-01-07 2003-10-23 Richat Abbas Oral insulin therapy
EP1469827B1 (en) 2002-01-09 2017-12-27 Emisphere Technologies, Inc. Polymorphs of sodium 4- (4-chloro-2-hydroxybenzoyl)amino butanoate
US7153983B2 (en) * 2002-03-25 2006-12-26 Council Of Scientific And Industrial Research Chemo-enzymatic process for the preparation of opticaly enriched β-benzyl-γ-butyrolactones
US20050054557A1 (en) * 2002-05-09 2005-03-10 Goldberg Michael M. Compositions for delivering parathyroid hormone and calcitonin
AU2003265832A1 (en) * 2002-08-29 2004-03-19 American Diagnostica, Inc. METHODS OF SCREENING FOR COMPOUNDS THAT MODULATE TAFIa ACTIVITY, COMPOUNDS, AND METHODS OF USING THE COMPOUNDS
JP5452843B2 (ja) * 2003-01-06 2014-03-26 エミスフィアー テクノロジーズ インコーポレイテッド 夜間の経口インスリン治療
JP2006519881A (ja) * 2003-03-06 2006-08-31 エミスフィアー テクノロジーズ インコーポレイテッド 経口インスリン治療及びプロトコール
EP1605895A4 (en) 2003-03-06 2011-08-24 Emisphere Tech Inc ORAL INSULIN THERAPY AND PROTOCOL
BRPI0411165A (pt) 2003-05-14 2006-07-11 Emisphere Tech Inc composição farmacêutica, forma de unidade de dosagem e métodos para preparar seu uso
US20070005005A1 (en) 2003-08-29 2007-01-04 Wang Fang N Method and apparatus for dosing solids
AU2005240206B2 (en) * 2004-05-06 2011-04-07 Emisphere Technologies, Inc. Solid dosage form of wetted heparin
CN101014360A (zh) * 2004-08-03 2007-08-08 埃米斯菲尔技术公司 抗糖尿病口服胰岛素－双胍组合物
WO2006076692A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for buccal delivery of parathyroid hormone

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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US3046301A (en) 1959-10-29 1962-07-24 Burroughs Wellcome Co Method of making chlorambucil

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