MXPA06013252A

MXPA06013252A - Compuestos y composiciones para suministrar agentes activos.

Info

Publication number: MXPA06013252A
Application number: MXPA06013252A
Authority: MX
Inventors: David Gschneidner; Parshuram Rath; Maria Isabel Gomez-Orellana; Andrea Leone-Bay; Destardi Moye-Sherman; Stephen V Pusztay; Pingwah Tang; John J Weidner; Jianfeng Song
Original assignee: Emisphere Tech Inc
Priority date: 2004-05-14
Filing date: 2005-05-16
Publication date: 2007-02-28
Also published as: IL217713A; IL179106A; WO2005112633A3; EP1756039A2; EP2279732A3; US8273794B2; AU2005244904A1; CA2565188C; EP2279732A2; CA2565188A1; JP5254610B2; IL217713A0; JP2007537301A; NZ597499A; KR20070024604A; NZ551196A; EP1756039B1; IL179106A0; US20080255250A1; EP2279732B1

Abstract

Se proporcionan compuestos y composiciones para el suministro de agentes activos. Tambien se proporcionan metodos de administracion y preparacion.

Description

COMPUESTOS Y COMPOSICIONES PARA SUMINISTRAR AGENTES ACTIVOS Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/576,088, presentada el 1 de junio de 2004, de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/576,397, presentada el 1 de junio de 2004, de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/576,105, presentada el 1 de junio de 2004, de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/571,090, presentada el 14 de mayo de 2004, de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/571,092, presentada el 14 de mayo de 2004, de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/571,195, presentada el 14 de mayo de 2004, de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/571,194, presentada el 14 de mayo de 2004, de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/571,093, presentada el 14 de mayo de 2004, de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/571,055, presentada el 14 de mayo de 2004, de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/571,151, presentada el 14 de mayo de 2004, de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/571,315, presentada el 14 de mayo de 2004, de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/571,144, presentada el 14 de mayo de 2004, y de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/571,089, presentada el 14 de mayo de 2004, todas las cuales se incorporan a la presente como referencia. Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos y composiciones para suministrar agentes activos, tales como agentes biológicamente o químicamente activos, a un objetivo. Estos compuestos son muy adecuados para formar mezclas no covalentes con agentes activos para administración oral y otras vías de administración a animales. También se dan a conocer métodos para la preparación y administración de estas composiciones. Antecedentes de la Invención Los medios convencionales para suministrar agentes activos con frecuencia están severamente limitados por las barreras biológicas, químicas, y físicas. Típicamente, estas barreras son impuestas por el medio ambiente a través del cual ocurre el suministro, el medio ambiente del objetivo para el suministro, y/o el objetivo mismo. Los agentes biológicamente y químicamente activos son particularmente vulnerables a estas barreras. En el suministro a animales de agentes farmacológicos y terapéuticos biológicamente activos y químicamente activos, las barreras son impuestas por el cuerpo. Los ejemplos de las barreras físicas son la piel, el epitelio, las bicapas de lípido, y las membranas de diferentes órganos que son relativamente impermeables a ciertos agentes activos, pero que deben ser atravesadas antes de alcanzar un objetivo, tal como el sistema circulatorio. Las barreras químicas incluyen, pero no se limitan a, las variaciones del pH en el tracto gastrointestinal (Gl) y las enzimas de degradación. Estas barreras son de un significado particular en el diseño de sistemas de suministro oral. El suministro oral de muchos agentes activos sería la vía de elección para la administración a animales, si no fuera por las barreras biológicas, químicas, y físicas. Entre los numerosos agentes que típicamente no son susceptibles a la administración oral están los péptidos biológicamente o químicamente activos, tales como la calcitonina y la insulina; los polisacáridos, tales como los mucopolisacáridos, incluyendo, pero no limitándose a, heparina; heparinoides; antibióticos; y otras sustancias orgánicas. Estos agentes se pueden hacer rápidamente inefectivos o se pueden destruir en el tracto gastrointestinal por la hidrólisis de ácido, las enzimas, y similares. En adición, el tamaño y la estructura de los fármacos macromoleculares pueden prohibir la absorción. Los métodos anteriores para administrar oralmente agentes farmacológicos vulnerables se han apoyado en la co-administración de adyuvantes (por ejemplo, resorcinoles y tensoactivos no iónicos, tales como oleil-éter de polioxietileno y éter de n-hexadecil-polietileno), para aumentar artificialmente la permeabilidad de las paredes intestinales, así como en la co-administración de inhibidores enzimáticos (por ejemplo, inhibidores de la tripsina pancreática, fluoro-fosfato de di-isopropilo (DFF), y trasilol), para inhibir la degradación enzimática. Los liposomas también se han descrito como sistemas de suministro de fármacos para insulina y heparina. Sin embargo, se precluye el uso de amplio espectro de estos sistemas de suministro de fármacos debido a que: (1) los sistemas requieren de cantidades tóxicas de adyuvantes o inhibidores; (2) no hay cargas de bajo peso molecular adecuadas disponibles, es decir, agentes activos; (3) los sistemas exhiben una pobre estabilidad y una vida de anaquel inadecuada; (4) los sistemas son difíciles de fabricar; (5) los sistemas fracasan para proteger al agente activo (carga); (6) los sistemas alteran adversamente el agente activo; ó (7) los sistemas fracasan para permitir o promover la absorción del agente activo. Se han utilizado microesferas proteinoides para suministrar productos farmacéuticos. Ver, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 5,401,516; 5,443,841; y Re. 35,862. En adición, se han utilizado ciertos aminoácidos modificados para suministrar productos farmacéuticos. Ver, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 5,629,020; 5,643,957; 5,766,633; 5,776,888; y 5,866,536; y las Publicaciones de Patentes Internacionales Números W098/49135; WO00/06534; WO00/07979; WO00/40203; WO00/47188; WO00/50386; WO00/59863; WO01/32130, WO01/32596, WO01/44199, WO01/51454, WO02/02509, WO02/15959, WO02/16309, WO02/20466, WO02/19969, WO02/69937, y WO03/45306. Más recientemente, se ha conjugado un polímero con un aminoácido modificado o un derivado del mismo, por medio de un grupo de enlace, para proporcionar agentes de suministro poliméricos. El polímero modificado puede ser cualquier polímero, pero los polímeros preferidos incluyen, pero no se limitan a, polietilenglicol (PEG) y sus derivados. Ver, por ejemplo, La Publicación de Patente Internacional Número WO 00/40203. Sin embargo, todavía existe una necesidad de sistemas de suministro simples y económicos que se preparen fácilmente, y que puedan suministrar un amplio rango de agentes activos por diferentes vías. Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona compuestos y composiciones que facilitan el suministro de agentes activos. Los compuestos de agentes de suministro de la presente invención incluyen los compuestos mostrados en seguida, y sus sales farmacéuticamente aceptables: A en d onde: R ! es -(CH2)m-R8, en donde m = 0 ó 1 ; R2 - Re se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y ciano ; R7 se selecciona a partir de alq uilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 1 0 átomos de carbono, y alquinilo de 2 a 1 0 átomos de carbono; Rß se selecciona a partir de ciclopentilo, ciciohexilo, y fenilo, en donde, cuando R8 es fenilo, m = 1 ; y R8 está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, o hidroxilo, o una combinación de los mismos. En una modalidad , R7 es alquilo de 1 átomo de carbono. En otra modalidad , R7 es alquilo de 2 átomos de carbono. En otra modalidad , R7 es alquilo de 3 átomos de carbono. En otra modalidad, R7 es alquilo de 4 átomos de carbono. En otra modalidad , R7 es alquilo de 5 átomos de carbono. En otra modalidad, R7 es alquilo de 6 átomos de carbono. En otra modalidad , R7 es alquilo de 7 átomos de carbono. En otra modalidad , R7 es alquilo de 8 átomos de carbono. Los compuestos preferidos incluyen , pero no se limitan a , los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: (Compuesto 1) 10 25 (Compuesto 3) (Compuesto 4) (Compuesto 5) (Compuesto 6) 25 (Compuesto 7) (Compuesto 8) (Compuesto 9) (Compuesto 10) 20 25 (Compuesto 11) (Compuesto 12) (Compuesto 13) (Compuesto 14) 25 (Compuesto 15) (Compuesto 16) (Compuesto 17) (Compuesto 18) 20 25 (Compuesto 19) (Compuesto 20) (Compuesto 21) (Compuesto 22) Otros compuestos de agentes de suministro de la presente invención incluyen aquéllos de la fórmula: (Compuesto B) y sales farm acéuticamente aceptables de los m ism os, en donde : R i es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono , R2 - Re se seleccionan independientemente a partir del g rupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alq uinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y ciano, y R7 se selecciona a partir del grupo q ue consiste en alq uilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 1 0 átomos de carbono, y alquinilo de 2 a 1 0 átomos de carbono. En una modalidad , R2 - Re son independientemente hidrógeno, metilo, halógeno, metoxilo. En otra modalidad , R2 - R6 son independientemente hidrógeno, metilo, cloro, metoxilo. En otra modalidad , R2 - Re son independientemente hidrógeno, metilo, fl úor, metoxilo. En otra modal idad , R2 - R8 son independientemente hidrógeno, metilo, yodo, metoxilo. En otra modalidad , R2 - R6 son independientemente hidrógeno, metilo, bromo, metoxilo. En otra modalidad , Rt es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. En otra modalidad, Ri es metilo. En otra modalidad , Rt es etilo. En otra modalidad , R T es isopropilo.

E n otra m odalidad , R2 es metilo. En otra modalidad , R2 es halógeno. En otra modalidad , R2 es cloro. En otra modalidad , R2 es flúor. En otra modalidad , R4 es metilo. En otra modalidad , R4 es metoxilo. En otra modalidad , R4 es halógeno. En otra modalidad, R4 es cloro. En otra modalidad , R4 es flúor. En otra modalidad , R4 es ciano. En otra modalidad, R7 es alquilo de 1 átomo de carbono. En otra modalidad , R es alq uilo de 2 átomos de carbono. En otra modalidad , R7 es alqui lo de 2 átomos de carbono ramificado con un metilo. En otra modalidad , R7 es alquilo de 3 átomos de carbono. En otra modalidad , R7 es alquilo de 3 átomos de carbono ramificado con un metilo. En otra modalidad, R7 es alquilo de 4 átomos de carbono. En otra modalidad , R7 es alquilo de 5 átomos de carbono. . En otra modalidad, R7 es alquilo de 6 átomos de carbono. En otra modalidad , R7 es alquilo de 7 átomos de carbono. En otra modalidad , R7 es alquilo de 8 átomos de carbono. Los compuestos preferidos incluyen, pero no se limitan a , los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: Otros compuestos de agentes de suministro de la presente invención incluyen aquéllos de la fórmula: (Compuesto C) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: n = 1 a 9, y Ri a R5 son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, -NH-C(O)-CH3, u -O-C6H5. Los compuestos de agentes de suministro preferidos incluyen, pero no se limitan a, aquéllos que tienen las siguientes fórmulas, y sales de los mismos: En una modalidad, n = 2 a 8. En otra modalidad, n = 8. En otra modalidad, n = 7. En otra modalidad, n = 6. En otra modalidad, n = 5. En otra modalidad, n = 4. En otra modalidad, n = 3. En otra modalidad, n = 2, y los grupos R restantes son hidrógeno. En otra modalidad, n = 8, y los grupos R restantes son hidrógeno. En otra modalidad, n = 7, y los grupos R restantes son hidrógeno. En otra modalidad, n = 6, y los grupos R restantes son hidrógeno. En otra modalidad, n = 5, y los grupos R restantes son hidrógeno. En otra modalidad, n = 4, y los grupos R restantes son hidrógeno. En otra modalidad, n = 3, y los grupos R restantes son hidrógeno. En otra modalidad, n = 2, y los grupos R restantes son hidrógeno. En otra modalidad, Ri y R5 son hidrógeno.

En oí ra modalidad, Ri y R5 son hidrógeno, y n = 2. En oí tra modalidad, R3 es hidroxilo. En oí tra modalidad, R3 es hidroxilo, y n = 8. En oí tra modalidad, Ri es hidroxilo. En Oí tra modalidad, Ri es hidroxilo, y n = 8. En Oí tra modalidad, R3 es metoxilo. En Oí tra modalidad, R3 es metoxilo, y n = 2. En Oí tra modalidad, R3 es metoxilo, y n = 3. En Oí tra modalidad, R2 y R4 son halógeno, y n = 2. En Oí tra modalidad, R2 y R son flúor. En Oí tra modalidad, R2 y R son flúor, y n = 2. En Oí tra modalidad, Ri y R3 son metilo. En Oí tra modalidad, Ri y R3 son metilo, y n = 2. En o tra modalidad, R2 y R4 son metilo, R3 es metoxilo, y n = 4.

En Oí tra modalidad, R3 es isopropilo. En oí tra modalidad, R3 es isopropilo, y n = 3. En Oí tra modalidad, RT es metoxilo. En Oí tra modalidad, RT es metoxilo, y n = 2. En Oí tra modalidad, R3 es halógeno. En Oí ra modalidad, R3 es halógeno, y n = 2. En Oí ra modalidad, R3 es flúor, y n = 2. En oí ra modalidad, R3 es metoxilo. En oí ra modalidad, R3 es metoxilo, y n = 4. En oí ra modalidad, R2 y R4 son metilo. En oí ra modalidad, R y R son metilo, y n = 2.

En otra modal dad, R2 y R son metilo, y n = 4. En otra modal dad, R2 y R son metilo, y n = 6. En otra modal dad, R2 y R3 son metilo, y n = 4. En otra modal dad, R2 y R3 son metilo, y n = 2. En otra modal dad, R y R4 son metilo, y n = 2. En otra modal dad, R y R4 son halógeno. En otra modal dad, R y R4 son halógeno, y n = 2. En otra modal dad, R y R4 son halógeno, y n = 4. En otra modal dad, R y R4 son cloro. En otra modal dad, R y R4 son cloro, y n = 2. En otra modal dad, R y R4 son cloro, y n = 4. En otra modal dad, R y R4 son hidroxilo. En otra modal dad, R y R4 son hidroxilo, y n = 8. En una modalidad, se excluyen del compuesto C los compuestos 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 128, 129, 130, 132, 133, 134, 136, y/o 138. Los compuestos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los mostrados en seguida: Compuesto 111 Compuesto 112 10 Compuesto 113 15 Compuesto 114 20 Compuesto 115 25 Compuesto 116 Compuesto 117 15 Compuesto 119 20 Compuesto 120 25 Compuesto 122 10 Compuesto 123 20 Compuesto 125 25 Compuesto 128 Compuesto 129 Compuesto 130 25 Compuesto 132 Compuesto 133 Compuesto 134 Compuesto 136 20 25 Otros compuestos de agentes de suministro de la presente invención incluyen aquéllos de la fórmula: (Compuesto D) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R T a R4 son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueni lo de 2 a 4 átomos de carbono, halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o hidroxilo. En una modalidad , Ri a R4 son independientemente hidrógeno, metilo, metoxilo, halógeno, o isopropilo. En una modalidad , Ri a R4 son todos hidrógeno. En otra modalidad , R2 y R son halógeno, de preferencia bromo o preferiblemente cloro, o preferiblemente yodo, o preferiblemente flúor. En otra modalidad, R2 y R son halógeno, de preferencia bromo o preferiblemente cloro, o preferiblemente yodo, y Ri y R3 son hidrógeno. En otra modalidad preferida, R2 y R4 son isopropilo. En otra modalidad preferida , R2 y R son isopropilo , y R, y R3 son hidrógeno. En otra modalidad preferida , R4 es metilo. En otra modalidad preferida , R4 es metilo, y Ri a R3 son hid rógeno. E n otra mod alidad preferid a, R3 es halógeno, de preferencia cloro. En otra modalidad preferida, R3 es halógeno, de preferencia cloro, y R, , R2, y R4 son hidrógeno. En otra modalid ad preferida, R3 es metoxilo. En otra modal idad preferida , R3 es metoxilo, y R, , R2, y R4 son hidrógeno. En otra modalidad preferida, R2 es halógeno , de preferencia bromo. En otra modalidad preferida, R2 es halógeno, de preferencia bromo, y R L R2, y R son hidrógeno. En otra modalidad preferida , R2 es halógeno, de preferencia cloro. En otra modalidad preferida, R2 es halógeno, de preferencia cloro, y R1 t R3, y R4 son hidrógeno. En otra modalidad preferida, R2 es metoxilo. En otra modal idad preferida , R2 es metoxilo, y R, , R3, y R4 son hidrógeno. En otra modalidad preferida, R2 es metilo. En otra modalidad preferida , R2 es metilo, y R1 ? R3, y R son hidrógeno. Los compuestos de agentes de suministro preferidos incluyen, pero no se limitan a, aq uéllos que tienen las siguientes fórmulas, y sales de los mismos: Compuesto 140 Ácido 3-(2-hidroxi- benzoil-ami no)-butírico Compuesto 141 Ácido 3-(3, 5-dibromo-2- hidroxi-benzoil-amino)- butírico Compuesto 142 Ácido 3-(3, 5-dicloro-2- hidroxi-benzoil-amino)- butírico Com puesto 143 Ácido 3-(2-hidrox¡-3,5- diyodo-benzoil-amino)- butírico Compuesto 144 Ácido 3-(2-hidroxi-3- metil-benzoil-amino)- butírico Compuesto 145 Ácido 3-(4-cloro-2- 10 hidroxi-benzoil-amino)- butírico Com puesto 146 15 Ácido 3-(2-hidroxi-4- metoxi-benzoil-amino)- butírico 20 Com puesto 147 Ácido 3-(5-bromo-2- hidroxi-benzoil-amino)- butírico 25 Otros com puestos de agentes de sum in istro de la presente invención incluyen aq uéllos de la fórm u la : (Com puesto E) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: uno de Ri a R5 tiene la estructura genérica: -(CH2)n-COOH en donde n = 0 a 6; los cuatro miembros restantes de Ri a R5 son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono , o hidroxilo; y R6 a Rí o son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o hidroxilo. En una mod alidad , n = 0 a 4. En otra modalidad , n = 0. En otra modalidad , n = 1 . En otra modalidad, R T a R10 son de preferencia independientemente hidrógeno, halógeno, metilo, y metoxilo. En otra modalidad , R T a Río son de preferencia independientemente cloro, halógeno, metilo, y metoxilo. En otra modalidad, cuando la estructura genérica -(CH2)n-COOH está unida en Ri, el resto de los grupos R son hidrógeno. En otra modalidad, cuando la estructura genérica -(CH2)n-COOH está unida en R1f el resto de los grupos R son hidrógeno, y n = 0. En otra modalidad, cuando la estructura genérica -(CH2)n-COOH está unida en R,, el resto de los grupos R son hidrógeno, y n = 1. En otra modalidad, cuando la estructura genérica -(CH2)n- COOH está unida en R3, el resto de los grupos R son hidrógeno. En otra modalidad, cuando la estructura genérica -(CH2)n-COOH está unida en R3, el resto de los grupos R son hidrógeno, y n = 0. En otra modalidad, cuando la estructura genérica -(CH2)n- COOH está unida en R3, el resto de los grupos R son hidrógeno. En otra modalidad, cuando la estructura genérica -(CH2)n-COOH está unida en R3, el resto de los grupos R son hidrógeno, y n = 1. En otra modalidad, R5 es metoxilo cuando la estructura genérica -(CH2)n-COOH está unida en R2. En otra modalidad, R5 es metoxilo cuando la estructura genérica -(CH2)n-COOH está unida en R2, y el resto de los grupos R son hidrógeno. En otra modalidad, R5 es metoxilo cuando la estructura genérica -(C H2)n-COOH está unida en R2, y n = 0. En otra modalidad , R5 es metoxilo cuando la estructura genérica -(C H2)n-COOH está unida en R2, y n = 0, y el resto de los g rupos R son hidrógeno. En otra modalidad , Ri y R5 son metilo cuando la estructura genérica -(CH2)n-COOH está unida en R3. En otra modal idad , Ri y R5 son metilo cuando la estructura genérica -(CH2)n-COOH está unida en R3, y el resto de los grupos R son hidrógeno. En otra modalidad , Ri y R5 son metilo cuando la estructura genérica -(C H2)n-COOH está unida en R3, y n = 0. En otra modalidad , Ri y R5 son meti lo cuando la estructura genérica -(CH2)n-COOH está unida en R3 y n = 0, y el resto de los g rupos R son hidrógeno. En otra modalidad , Ri ó R5 son metoxilo cuando la estructura genérica -(CH2)n-COOH está unida en R3, y n = 0. En otra modalidad, Ri ó R5 son metoxilo cuando la estructura genérica -(CH2)n-COOH está unida en R3 y n = 0, y el resto de los grupos R son hidrógeno. En otra modalidad , R2 ó R4 son halógeno, de preferencia cloro, cuando la estructura genérica -(CH2)n-COOH está unida en R3. En otra modalidad , R2 ó R4 son halógeno, de preferencia cloro, cuando la estructura genérica -(CH2)n-COOH está unida en R3, y el resto de los grupos R son hidrógeno. En otra modalidad , R2 ó R4 son halógeno, de preferencia cloro, cuando la estructura genérica -(CH2)n-COOH está unida en R3, y n = 0. En otra modalidad, R2 ó R4 son halógeno, de preferencia cloro, cuando la estructura genérica -(CH2)n-COOH está unida en R3 y n = 0, y el resto de los grupos R son hidrógeno. En una modalidad, se excluyen del compuesto E los compuestos 152, 153, 154, 155, 156, 157, y/o 158. Los compuestos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: Compuesto 152 Ácido 2-benciloxi-fenil- acético Compuesto 153 Ácido 3-benciloxi-4- metoxi-benzoico Compuesto 154 Ácido 4-benciloxi-3,5- dimetil-benzoico Compuesto 155 Ácido (4-benciloxi-3- metoxi-fenil)-acético Compuesto 156 Ácido 4-(bencilox¡)-2- cloro-benzoico Compuesto 157 Ácido 4-benciloxi- benzoico Com puesto 1 58 Ácido (4-benciloxi-fenil)- acético Compuesto 1 59 Ácido 2-benciloxi- benzoico Otros compuestos de agentes de suministro de la presente ¡nvención incluyen aquéllos de la fórmula: Com puesto F y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: n = 1 a 9; y Ri a R9 son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueni lo de 2 a 4 átomos de carbono, halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o hidroxilo. De acuerdo con una modalidad preferida, n = 3 a 7; de preferencia, en una modalidad preferida, n = 3; preferiblemente, en otra modalidad preferida, n = 4; preferiblemente, en otra modalidad preferida, n = 5; de preferencia, en otra modalidad preferida, n = 6; y preferiblemente, en otra modalidad preferida, n = 7. De acuerdo con otra modalidad preferida, Ri a R8 son hidrógeno. De acuerdo con otra modalidad preferida, R3 es halógeno; de preferencia, en una modalidad, R3 es cloro; preferiblemente, en otra modalidad, R3 es bromo. De acuerdo con otra modalidad preferida, R2 es metoxilo. De acuerdo con otra modalidad preferida, R2 es metilo. De acuerdo con otra modalidad preferida, R3 es metoxilo. De acuerdo con otra modalidad preferida, R3 es metilo. De acuerdo con otra modalidad preferida, R6 es metoxilo. De acuerdo con otra modalidad preferida, R9 es hidrógeno. De acuerdo con otra modalidad preferida, R9 es hidroxilo. De acuerdo con otra modalidad preferida, R9 es halógeno; de preferencia, en una modalidad es cloro. De acuerdo con otra modalidad preferida, R3 y R6 son ambos metoxilo. De acuerdo con otra modalidad preferida, R3 y R6 son ambos metoxilo, y los grupos R restantes son hidrógeno. De acuerdo con otra modalidad preferida, R2 es metilo, y R3 es cloro . De acuerdo con otra modalidad preferida , R2 es metilo , y R3 es cloro, y los grupos R restantes son hid rógeno. De acuerdo con otra modalidad preferida, R2 es metilo, y R9 es cloro. De acuerdo con otra modalidad preferida, R2 es metilo, y R9 es cloro, y los g rupos R restantes son hid rógeno. De acuerdo con otra modalidad preferida, R3 es metilo, y R9 es cloro. De acuerdo con otra modalidad preferida, R3 es metilo, y R9 es cloro, y los g rupos R restantes son hid rógeno. Los compuestos de agentes de sumi nistro preferidos incluyen, pero no se limitan a, aq uéllos que tienen las siguientes fórmulas, y las sales de los mismos: Otros compuestos de agentes de suministro de la presente invención incluyen aquéllos de la fórmula: (Com puesto G) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Ri a R5 son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono , hidroxilo, u -O-(CH2)n-COOH (en donde n es de 1 a 1 2); cuando menos uno de Ri a R5 tiene la estructura genérica : -O-(CH2)n-COOH en donde = 1 a 1 2 ; y R6 a R1 0 son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o hidroxilo. De preferencia , solamente uno de Ri a R5 tiene la fórmula -O- (C H2)n-COOH . En otras palabras, cuatro miem bros de Ri a R5 son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o hidroxilo, y el miembro restante de Ri a R5 es -O-(CH2)n-COOH (en donde n es de 1 a 12) . En una modalidad preferida, n = 1 a 1 2. En otra modalidad preferida, n = 1 a 1 0. En otra modalidad preferida , n = 1 a 6. En otra modalidad preferida, n = 1 a 4. En otra modalidad preferida , n = 10. En otra modalidad preferida, n = 4. En otra modalidad preferida, n = 1 . Cuando la estructura genérica -(C H2)n-COOH está unida en R1 t todos los demás grupos R son hidrógeno. Cuando la estructura genérica -(CH2)n-COOH está unida en R, , todos los demás grupos R son hidrógeno, y n = 3. Cuando la estructura genérica -(CH2)n-COOH está unida en R3, todos los demás grupos R son hidrógeno. Cuando la estructura genérica -(CH2)n-COOH está unida en R3, todos los demás grupos R son hidrógeno, y n = 1 .

C uando la estructura genérica -(C H 2)n-COOH está unida en R3, todos los demás grupos R son hidrógeno, y n = 4. Cuando la estructura genérica -(C H2)n-COOH está unida en R3, todos los demás grupos R son hidrógeno, y n = 10. Los compuestos preferidos incluyen , pero no se limitan a , los siguientes compuestos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: También se pueden utilizar mezclas de estos compuestos de agentes de suministro. La invención tam bién proporciona una composición que comprende al compuesto de agente de suministro de la presente invención , y cuando menos un agente activo. Estas composiciones suministran los agentes activos a los sistemas biológicos seleccionados en una mayor o mejor biodisponi bilidad del agente activo, com parándose con la administración del agente activo sin el compuesto de agente de suministro. También se proporcionan formas unitarias de dosificación que comprenden a las composiciones. La unidad de dosificación puede estar en la forma de un l íquido o de u n sólido, tal como una tableta , cápsula, o partícula , incluyendo un polvo o bolsita . Otra modalidad es un método para ad ministrar un agente activo a un animal , med iante la admi nistración de una composición que comprenda cuando menos uno de los compuestos de agentes de suministro de la presente invención y el agente activo al animal. Las vías de administración incluyen la vía oral, intracolónica, y pulmonar.

Todavía otra modalidad es un método para el tratamiento de una enfermedad, o para lograr un efecto fisiológico deseado en un animal, mediante la administración de la composición de la presente invención. Todavía otra modalidad es la administración de la composición de la presente invención a un animal que se beneficie de la composición, y/o a un animal que necesite el agente activo. Todavía otra modalidad es un método para la preparación de una composición de la presente invención, mediante la mezcla de cuando menos un compuesto de agente de suministro de la presente invención, y cuando menos un agente activo. Descripción Detallada de la Invención Definiciones Como se utilizan en la presente y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "uno", y "el", incluyen a los referentes en plural, a menos que el contexto lo indique claramente de otra manera. Por consiguiente, por ejemplo, la referencia a "una molécula" incluye una o más de esas moléculas, "un reactivo" incluye uno o más de esos reactivos diferentes, y la referencia a "el método" incluye la referencia a pasos y métodos equivalentes conocidos por los expertos ordinarios en la técnica, que se podrían modificar o sustituir por los métodos descritos en la presente. El término "polimorfo" se refiere a una forma cristalográficamente distinta de una sustancia.

El término "hidrato", como se utiliza en la presente, ¡ncluye, pero no se limita a, (i) una sustancia que contiene agua combinada en la forma molecular, y (ii) una sustancia cristalina que contiene una o más moléculas de agua de la cristalización, o un material cristalino que contiene agua libre. El término "solvato", como se utiliza en la presente, ¡ncluye, pero no se limita a, un complejo molecular o ¡ónico de moléculas o iones de un solvente, con moléculas o ¡ones del agente de suministro. El término "agente de suministro" se refiere a cualquiera de los compuestos de agentes de suministro dados a conocer o incorporados como referencia a la presente, incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables. Una "cantidad efectiva de la composición farmacéutica" es una cantidad de la composición farmacéutica descrita, que es efectiva para tratar o prevenir una condición en un sujeto a quien se administre durante algún período de tiempo, por ejemplo, que proporciona un efecto terapéutico durante un intervalo de dosificación deseado. El término "tratar", "tratando", o "tratado", se refiere a prevenir profilácticamente, curar, sanar, aliviar, liberar, alterar, remediar, aminorar, mejorar, o afectar una condición (por ejemplo, una enfermedad), los síntomas de la condición, o la predisposición hacia la condición. Una "cantidad efectiva de agente de suministro" es una cantidad del agente de suministro que promueve la absorción de una cantidad deseada del agente activo. El término "sujeto" incluye mamíferos, tales como roedores, reses, cerdos, perros, gatos, primates, y en particular seres humanos. El término "AUC", como se utiliza en la presente, significa el área debajo de la curva de concentración en plasma-tiempo, calculada mediante la regla trapezoidal durante el intervalo de dosificación completo, por ejemplo un intervalo de 24 horas. El término "medio", cuando precede a un valor farmacocinético (por ejemplo, Pico medio), representa el valor medio aritmético del valor farmacocinético, a menos que se especifique de otra manera. Como se utiliza en la presente, el término "aproximadamente" significa dentro del 10 por ciento de un valor dado, de preferencia dentro del 5 por ciento, y más preferiblemente dentro del 1 por ciento de un valor dado. De una manera alternativa, el término "aproximadamente" significa que un valor puede caer dentro de un intervalo de error científicamente aceptable para ese tipo de valor, el cual dependerá de qué tan cualitativa pueda ser dada una medición mediante las herramientas disponibles. "Indicación" significa el uso para el cual se administra el fármaco, ya sea para prevenir o bien para tratar una condición, y se puede utilizar se una manera intercambiable con "tratar", "tratado", o "tratando". El término "sustituido", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, la sustitución con cualquiera o cualquier combinación de los siguientes sustituyentes: halógenos, hidróxido, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los términos "alquilo", "alcoxilo", "alquileno", "alquenileno", "alquil-(arileno)", y "aril-(alquileno)" incluyen, pero no se limitan a, los grupos alquilo, alcoxilo, alquileno, alquenileno, alquil-(arileno), y aril-(alquileno) lineales o ramificados, respectivamente. "Péptido YY" o "PYY" significa un polipéptido del Péptido YY obtenido o derivado a partir de cualquier especie. Por consiguiente, el término "PYY" incluye tanto al péptido de 36 aminoácidos humano de longitud completa como se estipula en la SEQ ID NO: 2 de la Publicación Internacional Número WO 02/47712 (la cual es la contraparte del TCP para la Publicación de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 2002/0141985, la cual se incorpora a la presente como referencia) y Tatemoto, Proc. Nati. Acad. Sci., E.U.A. 79: 2514-8, 1982, como las variaciones de especies de PYY, incluyendo, por ejemplo, PYY de murino, de hámster, de pollo, de bovino, de rata, y de perro, por ejemplo. "Agonista de PYY" significa cualquier compuesto que provoque un efecto de PYY para reducir la disponibilidad de nutrientes, por ejemplo un compuesto (1) que tenga actividad en la ingestión de alimento, en el vaciado gástrico, en la secreción pancreática, o en los ensayos de pérdida de peso descritos en los Ejemplos 1, 2, 5, ó 6 de la Publicación Internacional Número WO 02/47712 y Publicación de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 2002/0141985, y (2) que se enlace específicamente en un ensayo de receptor de Y (Ejemplo 10 de la Publicación Internacional Número WO 02/47712 y Publicación de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 2002/0141985), o en un ensayo de enlace competitivo con PYY marcado o PYY [3-36] de ciertos tejidos que tengan abundancia de receptores de Y, incluyendo, por ejemplo, área postrema (Ejemplo 9 de la Publicación Internacional Número WO 02/47712 y Publicación de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 2002/0141985), en donde el agonista de PYY no sea un polipéptido pancreático. De preferencia, los agonistas de PYY se enlazarían en estos ensayos con una afinidad mayor de aproximadamente 1 µM, y más preferiblemente con una afinidad mayor de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 nM. Estos agonistas pueden comprender un polipéptido que tenga un dominio PYY funcional, un fragmento activo de PYY, o un producto químico o molécula pequeña. Los agonistas de PYY pueden ser compuestos peptídicos o no peptídicos, e incluyen "análogos de agonistas de PYY", los cuales se refieren a cualquier compuesto estructuralmente similar a un PYY que tenga actividad de PYY típicamente en virtud del enlace a, o que de otra manera interactúe directa o indirectamente con, un receptor de PYY u otro receptor o receptores con los que el PYY mismo pueda interactuar para provocar una respuesta biológica. Estos compuestos incluyen derivados de PYY, fragmentos de PYY, moléculas de PYY extendidas que tengan más de 36 aminoácidos, moléculas de PYY truncadas que tengan menos de 36 aminoácidos, y moléculas de PYY sustituidas que tengan uno o más aminoácidos diferentes, o cualquier combinación de los anteriores. Estos compuestos también se pueden modificar mediante procesos tales como pegilación, amidación, glicosilación, acilación, sulfatación, fosforilación, acetilación, y ciclación. Un análogo de agonista de PYY es el PYY [3-36], identificado como la SEQ ID NO: 3 de la Publicación Internacional Número WO 02/47712 y Publicación de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 2002/0141985; Eberlein, Eysselein y colaboradores, Peptides 10: 797-803 (1989); y Grandy, Schimiczek y colaboradores, Regul. Pept. 51: 151-9 (1994). Los polipéptidos con números entre corchetes se refieren a los polipéptidos truncados que tienen la secuencia del péptido de longitud completa sobre las posiciones de los aminoácidos que están entre corchetes. Por consiguiente, PYY [3-36] tiene una secuencia idéntica a PYY sobre los aminoácidos 3 a 36. PYY [3-36] contiene aproximadamente el 40 por ciento del péptido total de inmuno-reactividad tipo YY en extractos intestinales humanos y caninos, y aproximadamente el 36 por ciento del péptido de plasma total de inmuno-reactividad YY en un estado en ayunas hasta ligeramente más del 50 por ciento en seguida de un alimento. Es aparentemente un producto de disociación de dipeptidil-peptidasa IV (DPP4) del péptido YY. Como se reporta, el péptido YY [3-36] es un ligando selectivo en los receptores Y2 y Y5, que parecen ser farmacológicamente únicos para preferir los análogos de neuropéptido Y N-terminalmente truncados (es decir, fragmentos C-terminales). Un agonista de PYY puede enlazarse a un receptor de PYY con una afinidad más alta o más baja, demuestra una vida media más larga o más corta in vivo o in vitro, o puede ser más o menos efectivo que el PYY nativo. Otros agonistas de PYY adecuados incluyen aquéllos descritos en la Publicación Internacional Número WO 98/20885, la cual se incorpora a la presente como referencia. El término "heparina", como se utiliza en la presente, se refiere a todas las formas de heparina, incluyendo, pero no limitándose a, heparina no fraccionada, heparinoides, dermatanos, condroitinas, heparina de bajo peso molecular (por ejemplo, tinzaparina dincluyendo tinzaparina-sodio)), heparina de muy bajo peso molecular, y heparina de ultra-bajo peso molecular. Los ejemplos no limitantes incluyen heparina no fraccionada, tal como heparina-sodio (por ejemplo, heparina-sodio USP, disponible en Scientific Protein Labs de Waunakee, Wl). La heparina tiene en general un peso molecular de aproximadamente 1,000 ó 5,000 a aproximadamente 30,000 Dáltones. El término "heparina de bajo peso molecular" se refiere en general a la heparina en donde cuando menos aproximadamente el 80 por ciento (en peso) de la heparina tiene un peso molecular de entre aproximadamente 3,000 y aproximadamente 9,000 Dáltones. Los ejemplos no limitantes de heparina de bajo peso molecular incluyen tinzaparina, enoxaprina, y daltiparina. La tinzaparina ha sido aprobada por la U.S. Food & Drug Administration (Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos) para el tratamiento de trombosis de vena profunda sintomática aguda con o sin embolia pulmonar, cuando se administra en conjunto con warfarina-sodio. La sal sódica de tinazaparina de Pharmion CorporationMR está disponible bajo la marca comercial registrada Innohep de Boulder, CO. El término "heparina de muy bajo peso molecular" se refiere en general a la heparina en donde cuando menos aproximadamente el 80 por ciento (en peso) de la heparina tiene un peso molecular de entre aproximadamente 1,500 y aproximadamente 5,000 Dáltones. Un ejemplo no limitante de la heparina de muy bajo peso molecular es la bemiparina. El término "heparina de ultra-bajo peso molecular" se refiere en general a la heparina en donde cuando menos aproximadamente el 80 por ciento (en peso) de la heparina tiene un peso molecular de entre aproximadamente 1,000 y aproximadamente 2,000 Dáltones. Un ejemplo no limitante de la heparina de ultra-bajo peso molecular es el fondiparinux. Agentes de Suministro Los agentes de suministro de la presente invención pueden estar en el ácido libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales orgánicas e inorgánicas, por ejemplo sales de metales alcalinos, tales como sodio, potasio, y litio; sales de metales alcalinotérreos, tales como magnesio, calcio, o bario; sales de amonio; aminoácidos básicos, tales como lisina o arginina; y aminas orgánicas, tales como dimetil-amina o piridina. En una modalidad, las sales son las sales de sodio. Las sales pueden ser sales mono- o multi-valentes, tales como las sales mono-sódicas y las sales di-sódicas. Las sales también pueden ser solvatos, incluyendo solvatos de etanol, e hidratos. Los ejemplos no limitantes de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sodio, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido acético, sulfato, fosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, ácido bromhídrico, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, y carbonato de potasio. Estas sales se pueden preparar mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, las sales de sodio se pueden preparar mediante la disolución del agente de suministro en etanol, y se agrega hidróxido de sodio acuoso. El agente de suministro se puede purificar mediante recristalización o mediante fraccionamiento sobre uno o más soportes cromatográficos sólidos, solos o ligados en fila. Los sistemas de solventes de recristalización adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetonitrilo, metanol, y tetrahidrofurano. El fraccionamiento se puede llevar a cabo (i) sobre un soporte cromatográfico adecuado, tal como alúmina, utilizando mezclas de metanol/propanol normal como la fase móvil, (ii) mediante cromatografía de fase inversa utilizando mezclas de ácido trifluoro-acético/acetonitrilo como la fase móvil, ó (iii) mediante cromatografía de intercambio de iones utilizando agua o un regulador apropiado como la fase móvil. Cuando se lleva a cabo cromatografía de intercambio de aniones, se emplea de preferencia un gradiente de cloruro de sodio de 0 a 500 mM. El agente de suministro puede contener un polímero conjugado con él mediante un grupo de enlace seleccionado a partir del grupo que consiste en -NHC(0)NH-, -C(0)NH-, -NHC(O), -OOC-, -COO-, -NHC(0)0-, -OC(0)NH-, -CH2NH-NHCH2-, -CH2NHC(O)O-, -OC(O)NHCH2-, -CH2NHCOCH2O-, -OCH2C(0)NHCH2-, -NHC(O)CH2O-, -OCH2C(O)NH-, -NH-, -O-, y enlace de carbono-carbono, con la condición de que el agente de suministro polimérico no es un polipéptido o un poli-aminoácido. El polímero puede ser cualquier polímero, incluyendo, pero no limitándose a, copolímeros alternados, copolímeros de bloques, y copolímeros aleatorios, los cuales son seguros para usarse en mamíferos. Los polímeros preferidos incluyen, pero no se limitan a, polietileno; poliacrilatos; polimetacrilatos; poli-(oxietileno); poli-(propileno); poli-propilen-glicol; polietilenglicol (PEG); y derivados de los mismos y combinaciones de los mismos. El peso molecular del polímero típicamente está en el intervalo de aproximadamente 100 a aproximadamente 200,000 Dáltones. El peso molecular del polímero de preferencia está en el intervalo de aproximadamente 200 a aproximadamente 10,000 Dáltones. En una modalidad, el peso molecular del polímero está en el intervalo de aproximadamente 200 a aproximadamente 600 Dáltones, y más preferiblemente está en el intervalo de aproximadamente 300 a aproximadamente 550 Dáltones.

La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,627,228 se incorpora a la presente como referencia en su totalidad. La cantidad de agente de suministro en la composición farmacéutica sólida es una cantidad efectiva del agente de suministro, y se puede determinar para la composición particular mediante métodos conocidos por los expertos en este campo. En general, la proporción en peso del agente de suministro al agente activo está en el intervalo de aproximadamente 0.1:1 a aproximadamente 1000:1, y de preferencia de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 300:1. La proporción en peso variará de acuerdo con el agente activo y con la indicación particular para la que se administre el agente activo. Otros agentes de suministro adecuados para la presente invención se describen en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 6,846,844, 6,699,467, 6,693,208, 6,693,208, 6,693,073, 6,663,898, 6,663,887, 6,646,162, 6,642,411, 6,627,228, 6,623,731, 6,610,329, 6,558,706, 6,525,020, 6,461,643, 6,461,545, 6,440,929, 6,428,780, 6,413,550, 6,399,798, 6,395,774, 6,391,303, 6,384,278, 6,375,983, 6,358,504, 6,346,242, 6,344,213, 6,331,318, 6,313,088, 6,245,359, 6,242,495, 6,221,367, 6,180,140, 5,541,155, 5,693,338, 5,976,569, 5,643,957, 5,955,503, 6,100,298, 5,650,386, 5,866,536, 5,965,121, 5,989,539, 6,001,347, 6,071,510, y 5,820,881. Los agentes de suministro de la presente invención también se describen en las Publicaciones de Solicitudes de Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 20050009748, 20040110839, 20040106825, 20040068013, 20040062773, 20040022856, 20030235612, 20030232085, 20030225300, 20030198658, 20030133953, 20030078302, 20030072740, 20030045579, 20030012817, 20030008900, 20020155993, 20020127202, 20020120009, 20020119910, 20020102286, 20020065255, 20020052422, 20020040061, 20020028250, 20020013497, 20020001591, 20010039258, y 20010003001. Los agentes de suministro de la presente invención también se describen en las Publicaciones Internacionales Números WO 2005/020925, WO 2004/104018, WO 2004/080401, WO 2004/062587, WO 2003/057650, WO 2003/057170, WO 2003/045331, WO 2003/045306, WO 2003/026582, WO 2002/100338, WO 2002/070438, WO 2002/069937, WO 02/20466, WO 02/19969, WO 02/16309, WO 02/15959, WO 02/02509, WO 01/92206, WO 01/70219, WO 01/51454, WO 01/44199, WO 01/34114, WO 01/32596, WO 01/32130, WO 00/07979, WO 00/59863, WO 00/50386, WO 00/47188, WO 00/40203, y WO 96/30036. Cada una de las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica y Solicitudes Internacionales Publicadas, se incorporan a la presente como referencia. Estos agentes de suministro se pueden preparar mediante los métodos conocidos en este campo, tales como aquéllos descritos en las patentes y solicitudes de patentes publicadas anteriormente mencionadas. Por ejemplo, el SNAC se puede preparar mediante los métodos conocidos en la técnica, tales como aquéllos descritos en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 5,650,386 y 5,866,536, y Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 2002/0065255. Agentes Activos Los agentes activos adecuados para utilizarse en la presente invención incluyen a los agentes biológicamente activos y a los agentes químicamente activos, incluyendo, pero no limitándose a, plaguicidas, agentes farmacológicos, y agentes terapéuticos. Los agentes activos adecuados incluyen aquéllos que se hacen menos efectivos, inefectivos, o que se destruyen en el tracto gastrointestinal, incluyendo mediante hidrólisis de ácido, enzimas, y similares. También se incluyen como agentes activos adecuados los agentes macromoleculares cuyas características físico-químicas, incluyendo el tamaño, la estructura, o la carga, prohiben o impiden la absorción cuando se dosifican oralmente. Por ejemplo, un agente que vaya a entrar al cuerpo, o que pueda beneficiarse de una mejor farmacocinética, incluyendo el suministro, por ejemplo cuando la biodisponibilidad oral es limitada o inexistente. Estos agentes son agentes biológicamente o químicamente activos para utilizarse en la presente invención, e incluyen, pero no se limitan a, macromoléculas, tales como péptidos, incluyendo proteínas y polipéptidos, incluyendo dipéptidos; hormonas; y sacáridos, incluyendo monosacáridos, polisacáridos, incluyendo disacáridos, mezclas de muco-polisacáridos; carbohidratos; lípidos; y moléculas orgánicas polares pequeñas (es decir, moléculas orgánicas polares que tengan un peso molecular de 500 Dáltones o menos); nucleósidos, otros compuestos orgánicos; y en particular los compuestos sin biodisponibilidad oral o con una biodisponibilidad oral limitada, incluyendo los compuestos que por sí mismos no pasen (o que pasen solamente una fracción de la dosis administrada) a través de la mucosa gastrointestinal y/o que sean susceptibles a la disociación química por ácidos y enzimas en el tracto gastrointestinal; o cualquier combinación de los mismos. Los ejemplos adicionales incluyen, pero no se limitan a, los siguientes, incluyendo las fuentes sintéticas, naturales, o recombinantes de los mismos: Amilina y agonistas de ami ina; Adrenocorticotropina; Antígenos; Antimicrobianos, incluyend o antibióticos agentes ant -bacterianos y anti-fúngicos; los ejemplos no lim tantes de los antibióticos incluyen los antibióticos de acción gram-positiva, bacteriocidas, lipopeptídicos, y peptídicos cíe icos, tales como daptomicina y análogos de la misma; Agentes anti-migraña, tales como BIBM-4096BS y otros antagonistas de proteínas relacionadas con el gen d e calcitonina , succinato de sumatriptano; Antivirales, incluyendo Aciclovir, V 'alacie ovir; Hormonas de crecimiento, incluyendo hormonas de crecimiento humanas (hGH), hormonas de crecimiento humanas recombinantes (rhGH), hormonas de crecimiento bovinas, y hormonas de crecimiento porcinas; Heparina, incluyendo heparina no fraccionada, heparinoides, dermatanos, condroitinas, heparina de bajo peso molecular, heparina de muy bajo peso molecular, heparina de ultra-bajo peso molecular, y heparinas sintéticas, incluyendo fondiparinux; Insulina, incluyendo porcina, bovina, humana, y humana recombinante, teniendo opcionalmente contra-iones, incluyendo zinc, sodio, calcio, y amonio; Factor de crecimiento tipo insulina, incluyendo IGF-1; Interferones, incluyendo (E.G., Interferón Alfacon-1 (disponible como Infergen® de Intermune, Inc. de Brisbane, CA)), ß, omega, y ?; lnterleucina-1 ; lnterleucina-2; lnterleucina-11 ; lnterleucina-21; Hormona luteinizante, y hormona liberadora de hormona luteinizante; Leptina (Proteína OB); Anticuerpos monoclonales, incluyendo retuxina, receptores de TNF-alfa solubles; Oxitocina; Hormona paratiroides (PTH), incluyendo sus fragmentos, incluyendo PTH 1-34 y PTH 1-38; Péptido YY (PYY), incluyendo agonistas de PYY, Fragmento 3-36; Prostaglandinas; Inhibidores de proteasa; Somatostatina; Trombopoietina; Vancomicina; Vasopresina; Vitaminas; Vacunas, incluyendo aquéllas contra ántrax ó Y.Pestis, Influenza, y Herpes.

Incluyendo secretagogos, análogos, fragmentos, miméticos, o derivados modificados por polietilenglicol (PEG) de estos compuestos; o cualquier combinación de los mismos. Sistemas de Suministro La composición de la presente invención comprende uno o más compuestos de agentes de suministro de la presente invención, y uno o más agentes activos. En una modalidad, se pueden utilizar uno o más de los compuestos de agentes de suministro, o sales de estos compuestos, o poli-aminoácidos, o péptidos, de los cuales, estos compuestos o sales forman una o más de las unidades de los mismos, como el agente de suministro, mediante su mezcla con el agente activo antes de su administración para formar una composición para administración. Las composiciones para administración pueden estar en la forma de un líquido. El medio de solución puede ser agua (por ejemplo, para la calcitonina de salmón, hormona paratiroides, y eritropoietina), propilenglicol acuoso al 25 por ciento (por ejemplo, para heparina), y regulador de fosfato (por ejemplo, para rhGH). Otros vehículos de dosificación incluyen polietilenglicol. Se pueden preparar soluciones para dosificación mediante la mezcla de una solución del compuesto de agente de suministro con una solución del agente activo, justo antes de su administración. De una manera alternativa, se puede mezclar una solución del compuesto de agente de suministro (o del agente activo) con la forma sólida del agente activo (o compuesto de agente de suministro). El compuesto de agente de suministro y el agente activo también se pueden mezclar como polvos secos. El compuesto de agente de suministro y el agente activo también se pueden mezclar durante el proceso de fabricación. Las soluciones para dosificación pueden contener opcionalmente aditivos, tales como sales reguladoras de fosfato, ácido cítrico, glicoles, u otros agentes dispersantes. Se pueden incorporar aditivos estabilizantes en la solución, de preferencia en una concentración en el intervalo de entre aproximadamente el 0.1 y el 20 por ciento (peso/volumen). Las composiciones para administración alternativamente pueden estar en la forma de un sólido, tal como una tableta, cápsula, o partícula, tal como un polvo o una bolsita. Las formas de dosificación sólidas se pueden preparar mediante la mezcla de la forma sólida del compuesto con la forma sólida del agente activo. De una manera alternativa, se puede obtener un sólido a partir de una solución del compuesto y el agente activo mediante métodos conocidos en este campo, tales como secado por congelación (liofilización), precipitación, cristalización, y dispersión sólida. Las composiciones para administración de la presente invención también pueden incluir uno o más inhibidores de enzimas. Estos inhibidores de enzimas incluyen, pero no se limitan a, compuestos tales como actinonina o epiactinonina y derivados de las mismas. Otros inhibidores de enzimas incluyen, pero no se limitan a, aprotinina (Trasylol) y el inhibidor de Bowman-Birk. La cantidad del agente activo utilizada en una composición para administración de la presente invención es una cantidad efectiva para llevar a cabo el propósito del agente activo particular para la indicación objetiva. La cantidad de agente activo en las composiciones típicamente es una cantidad farmacológicamente, biológicamente, terapéuticamente, o químicamente efectiva. Sin embargo, la cantidad pueden ser menor que la cantidad cuando se utiliza la composición en una forma unitaria de dosificación, debido a que la forma unitaria de dosificación puede contener una pluralidad de composiciones de compuesto de agente de suministro/agente activo, o puede contener una cantidad farmacológicamente, biológicamente, terapéuticamente, o químicamente efectiva dividida. La cantidad efectiva total puede entonces administrarse en unidades acumulativas que contengan, en total, una cantidad efectiva del agente activo. La cantidad total de agente activo que se va a utilizar se puede determinar mediante métodos conocidos por los expertos en este campo. Sin embargo, debido a que las composiciones de la ¡nvención pueden suministrar agentes activos de una manera más eficiente que las composiciones que contengan al agente activo solo, se pueden administrar al sujeto cantidades más bajas de los agentes biológicamente o químicamente activos que las empleadas en las formas unitarias de dosificación o sistemas de suministro anteriores, mientras que todavía se alcanzan los mismos niveles en sangre y/o los mismos efectos terapéuticos. Los compuestos de agentes de suministro que se dan a conocer en la presente, facilitan el suministro de agentes biológicamente y químicamente activos, en particular en el suministro oral, intranasal, sublingual, gástrico, intestinal, incluyendo intraduodenal, yeyunal, y al íleo; en sistemas subcutáneos, bucales, intracolónicos, rectales, vaginales, mucosales, pulmonares, transdérmicos, intradérmicos, parenterales, intravenosos, intramusculares, y oculares, así como para atravesar la barrera hematoencefálica. Las formas unitarias de dosificación también pueden incluir cualquiera o una combinación de excipientes, diluyentes, desintegrantes, lubricantes, plastificantes, colorantes, saborizantes, agentes enmascaradores del sabor, azúcares, edulcorantes, sales, y vehículos de dosificación, incluyendo, pero no limitándose a, agua, 1 ,2-propano-diol, etanol, aceite de olivo, o cualquier combinación de los mismos. Los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles para administrar agentes biológicamente o químicamente activos a cualesquiera animales, incluyendo, pero no limitándose a, aves, tales como pollos; mamíferos, tales como roedores, vacas, cerdos, perros, gatos, primates, y en particular seres humanos; e insectos. El sistema es particularmente conveniente para suministrar agentes químicamente o biológicamente activos que de otra manera se destruirían os e harían menos efectivo en las condiciones encontradas antes de que el agente activo llegue a su zona objetiva (es decir, el área en donde se vaya a liberar el agente activo de la composición de suministro), y dentro del cuerpo del animal al que se administren. En particular, los compuestos y composiciones de la presente ¡nvención son útiles para administrar oralmente los agentes activos, en especial aquéllos que ordinariamente no se pueden suministrar oralmente, o aquéllos para los que se desee un mejor suministro. Las composiciones que comprenden a los compuestos y agentes activos, tienen utilidad en el suministro de agentes activos a los sistemas biológicos seleccionados, y en una mejor biodisponibilidad del agente activo, comparándose con la administración del agente activo sin el agente de suministro. El suministro se puede mejorar mediante el suministro de más agente activo durante un período de tiempo, o en el suministro del agente activo en un período de tiempo particular (tal como para efectuar un suministro más rápido o demorado), o en el suministro del agente activo en un tiempo específico, o durante un período de tiempo (tal como el suministro sostenido). Otra modalidad de la presente invención es un método para el tratamiento o la prevención de una enfermedad, o para lograr un efecto fisiológico deseado, tal como los mencionados en la tabla que se encuentra más adelante, en un animal, mediante la administración de la composición de la presente invención. De preferencia, se administra una cantidad efectiva de la composición para el tratamiento o la prevención de la enfermedad deseada, o para lograr el efecto fisiológico deseado. Las indicaciones específicas para los agentes activos se pueden encontrar en: (1) The Physicians' Desk Reference (58a Edición, 2004, Medical Economics Company, Inc., Montvale, NJ), y (2) Fauci, A.S. y colaboradores, Harrison's Principies of Internal Medicine (14a Edición, 1998, McGraw-Hill Health Professions División, Nueva York), ambos de los cuales se incorporan a la presente como referencia. Los agentes activos de la tabla que se encuentra más adelante incluyen sus análogos, fragmentos, miméticos, y derivados modificados por polietilenglicol.

Agente Activo Enfermedad y Efecto Fisiológ ico Hormona liberadora de Disfunción ovulatoria (para gonadotropina estimular la ovulación) Oxitocina Disfunción del parto (para estimular las contracciones) Hormona l iberadora de h ormona Regular la función reprod uctiva l utei nizante; hormona es timulante de fol ículos Glucocerebrosidasa Enfermedad de Gaucher (para metabolizar la lipoproteína) Trombopoietina Trombocitopenia Filgrastim (factor estimul ante de Reducir la d uración de la colonias de granulocitos; ; GM- neutropenia inducida por CSF (sarg ramostim) q uimioterapia y, por lo tanto, tratar o prevenir la infección en pacientes de quimioterapia ; inhibir el crecimiento de, o aniquilar, la i nfección por Mycobacterium Intracellular A vium (MAC) Prostaglandinas H ipertensión Por ejemplo, u na modalidad de la presente i nvención es un método para el tratamiento de un paciente q ue tenga o que sea susceptible a la d iabetes, mediante la ad ministración de insulina en una formulación farmacéutica de la presente ¡nvención . Se pueden utilizar otros agentes activos, incluyendo los estipulados en la tabla anterior, en conjunto con las formu laciones farmacéuticas de la presente invención . En seguida de la administración , el agente activo presente en la composición o forma unitaria de dosificación se absorbe en la circulación . La biodisponibilidad del agente se puede evaluar fácilmente mid iendo una actividad farmacológica conocida en la sangre, por ejemplo un aumento en el tiempo de coagulación sanguínea causado por la heparina, o una disminución en los niveles de calcio circulante causada por la calcitonina. De una manera alternativa, se pueden medir directamente los niveles circulantes del agente activo mismo. Aditivos La composición farmacéutica sólida y la forma de dosificación unitaria de la presente invención pueden incluir otros agentes activos y aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como excipientes, vehículos, diluyentes, estabilizantes, plastificantes, aglutinantes, derrapantes, desintegrantes, agentes de volumen, lubricantes, plastificantes, colorantes, formadores de película, agentes saborizantes, agentes enmascaradores de sabor, azúcares, edulcorantes, conservadores, vehículos de dosificación, tensoactivos, y cualquier combinación de cualquiera de los anteriores. De preferencia, estos aditivos son aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como los descritos en Remington's, The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, A.R., Editor, 20a Edición, 2003, Mack Pub. Co.), el cual se incorpora a la presente como referencia. Los aglutinantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidón, gelatina, azúcares (tales como sacarosa, melaza, y lactosa), dihidrato de fosfato de calcio dibásico, gomas naturales y sintéticas (tales como acacia, alginato de sodio, carboxi-metil-celulosa, metil-celulosa, polivinil-pirrolidona, polietilenglicol, eti I-celulosa, y ceras.

Los derrapantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, talco y dióxido de silicio (sílice) (por ejemplo, sílice vaporizada y dióxido de silicio coloidal). Los desintegrantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidones, glicolato de almidón de sodio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, arcillas, celulosas (tales como celulosa purificada, metil-celulosa, y carboxi-metil-celulosa de sodio), alginatos, almidones de maíz pregelatinizados, y gomas (tales como ágar, guar, semilla de algarrobo, karaya, pectina, y gomas de tragacanto). Un desintegrante preferido es el glicolato de almidón de sodio. Los agentes de volumen adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidones (tales como almidón de arroz), celulosa microcristalina, lactosa (por ejemplo, monohidrato de lactosa), sacarosa, dextrosa, manitol, sulfato de calcio, sulfato de dicalcio, y sulfato de tricalcio. Los lubricantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido esteárico, estearatos (tales como estearato de calcio y estearato de magnesio), talco, ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, fumarato de sodio, cloruro de sodio, polietilenglicol, semilla de algodón hidrogenada, y aceites de ricino. Los tensoactivos adecuados incluyen, pero no se limitan a, lauril-sulfato de sodio, lecitina de soya hidroxilada, polisorbatos, y copolímeros de bloques de óxido de propileno y óxido de etileno. Formas de Dosificación La composición farmacéutica sólida de la presente invención, la cual incluye un agente activo y un agente de suministro, se puede formular como una forma de dosificación unitaria sólida. La forma de dosificación puede ser, por ejemplo, una tableta, una pastilla, o una cápsula, tal como una cápsula de gelatina dura o blanda. La forma de dosificación puede proporcionar una liberación inmediata, sostenida, o controlada del agente de suministro, heparina, y opcionalmente agentes activos adicionales. La composición farmacéutica sólida y la forma de dosificación unitaria sólida de la presente invención se pueden preparar como sigue. Se procesa un agente de suministro en forma sólida (tal como mediante molienda a través de un tamiz de malla 35), para proporcionar un polvo que tenga un tamaño de partículas relativamente pequeño y de preferencia uniforme. Entonces se mezcla el agente de suministro con un agente de suministro, y opcionalmente un relleno y/o un agente humectante con, por ejemplo, una mezcladora-V o aparato similar, para proporcionar, una mezcla de polvo. Por separado, se prepara una mezcla de agente humectante mezclando un agente humectante, heparina, y un agente de suministro. Por ejemplo, la mezcla también puede incluir agua. La formulación de la mezcla humectante se selecciona de tal manera que se humedezca la heparina cuando se mezcle con la mezcla de polvo anteriormente mencionada. De acuerdo con una modalidad preferida, la mezcla de agente humectante también se formula para solubilizar parcialmente el agente de suministro cuando se mezcle con la mezcla de polvo.

La mezcla de polvo se agrega a la mezcla de agente humectante en pequeños incrementos bajo mezcla continua. Se continúa la mezcla durante un tiempo suficiente (por ejemplo, 15 minutos), después de que se haya agregado toda la mezcla de polvo, para obtener una composición uniforme. La composición resultante es típicamente un semi-sólido, un gel, o un líquido. Entonces la composición se puede formular en una forma de dosificación, tal como una cápsula, mediante métodos conocidos en la técnica. De conformidad con una modalidad preferida, la composición resultante se empaca en una cápsula de gelatina blanda o en una cápsula de gelatina dura (por ejemplo, Cápsulas de Gelatina Dura Licap Capsugel Tamaño 0). Otros métodos adecuados se describen en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 6,605,298, 6,458,383, 6,261,601, 5,714,477, y 3,510,561; en las Publicaciones de Solicitudes de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Números 2003/0077303 y 2001/0024658; y en la Publicación Internacional Número WO 88/10117, todas las cuales se incorporan como referencia. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención sin limitación. Todos los porcentajes son en peso, a menos que se especifique de otra manera. Los análisis de resonancia magnética nuclear de protones (1H RMN) para los compuestos enlistados más adelante, se condujeron en un espectrómetro Bruker® de 300 MHz (Bruker-Physik AG, Silberstreifen, Alemania) o en un espectrómetro JEOL de 400 MHz (JEOL USA, Inc., Peabody, MA), utilizando sulfóxido de dimetilo (DMSO-d6) como el solvente, a menos que se indique de otra manera. Los análisis de cromatografía de líquidos/espectrometría de masas (LC-MS) se llevaron a cabo con un Agilent Technologies (Palo Alto, California), LC/MSD 1100 (un solo cuad.) con los siguientes parámetros: Fase Móvil A: 50:950:5 de acetonitrilo:agua:ácido acético (volumen/volumen/volumen). Fase Móvil B: 950:50:5 de acetonitrilo:agua:ácido acético (volumen /volumen/volumen). Gradiente de Elución: gradiente lineal de 4 minutos con el 0 al 100 por ciento de B; el tiempo total por inyección es de 11 minutos. Volumen de inyección: 5 microlitros. Columna: Cartucho de Resolución Rápida ZORBAX, SB-C18, 2.1 x 30 milímetros, 3.5 mieras. Tamaño de partículas, catálogo # 873700-902. Temperatura de la columna: 40°C. Detección Ultravioleta a 244 nanómetros. Parámetros MSD: Fuente: API-ES, polaridad positiva. Parámetros de Exploración: Intervalo de masas: 125.00-600.00 Fragmentador: 60 V Ganancia: 1.0 EMV Umbral: 150 Cámara de Pulverización: Temperatura del gas: 350°C Gas de secado: 12.0 litros/minuto Presión de nebulización: 2.8 kg/cm: VCap 4,000 V positivo/negativo Ejemplo 1 - Preparación de los Compuestos 1 a 22 Los compuestos 1 a 22 se hacen de acuerdo con el método de la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,384,278, la cual se incorpora a la presente como referencia en su totalidad. Se mezcla una anilina N-sustituida apropiada con un mono-éster de ácido dicarboxílico apropiado, y se calienta en la presencia de un catalizador de ácido bórico en xileno. La carboamida intermediaria se hidroliza para obtener el producto final. Ejemplo 2 - Preparación de los Compuestos 23 a 34 y 59 Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de 200 mililitros, seco, se equipó con una barra magnética recubierta con Teflón y una trampa Dean-Stark encamisada al vacío, la cual se cubrió con un condensador de reflujo adaptado con una entrada de nitrógeno. El recipiente de reacción se cargó con N-isopropil-N-fenil-amina (8.11 gramos, 60 milimoies), ácido bórico (0.93 gramos, 15 milimoies), y xileno (88 mililitros). A la mezcla de reacción agitada se le agregó ácido 7-etoxi-7-oxo-heptanoico (11.29 gramos, 60 milimoies) en una porción. La reacción se calentó a reflujo utilizando un manto de calentamiento. El agua azeotropizada empezó a separarse y se recolectó en la trampa Dean-Stark. Después de 16 horas de reflujo, se recolectó el agua, y se permitió que la reacción se enfriara para reaccionar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mililitros), y se lavó con una solución acuosa 2 N de HCl (50 mililitros), y fue seguida por una solución saturada de bicarbonato de sodio (60 mililitros). La mayor parte del solvente orgánico se removió al vacío. Al residuo se le agregó una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (60 mililitros). La mezcla se calentó a 60°C durante 4 horas. Al enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se lavó con 60 mililitros de acetato de etilo. Después de separarse cuidadosamente de la capa orgánica, la fase acuosa se sometió a evaporación para remover cualquier acetato de etilo residual. Se agregó hielo a la solución acuosa, seguido por una solución acuosa de HCl (2 N, 60 mililitros), conduciendo a la precipitación de un sólido blanco. La agitación se continuó durante 30 minutos adicionales antes de recolectar el precipitado con un embudo sinterizado. El sólido blanco recolectado se lavó exitosamente con agua y hexano antes de ponerse al vacío a temperatura ambiente durante 12 horas para proporcionar 7.49 gramos (45 por ciento) del ácido 7-[isopropil-(fenil)-amino]-7-oxo-heptanoico como un sólido blanco. HPLC: un solo pico en 4.83 minutos; p.f.: 62-63°C. 1H RMN (DMSO-d6,) d: 0.95 - 0.97 (d, 6H), 1.08 - 1.10 (m, 2H), 1,34 - 1.40 (m, 4H), 1.76 - 1.79 ( m, 2H), 2.09 - 2.13 (m, 2H), 4.81 - 4.85 (m, 1H), 7.18 - 7.20 (m, 2H), 7.44 - 7.46 (m, 3H). Masa (M + 1): 278. Análisis calculado para C?6H23NO3: C, 69.29; H, 8.36; N, 5.05. Encontrado: C, 69.06; H, 8.45; N, 4.99. Los compuestos 24 a 34 y 59 se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados, empleando el mismo procedimiento. Compuesto (24) HPLC: un solo pico en 4.43 minutos. Masa (M + 1): 264. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0.95 (d, 6H), 1.30 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.40 (m, 3H). 13C RMN (100 MHz , DMSO-d6) d: 21.0, 24.0, 24.5, 33.0, 34.0, 45.0, 128.0, 129.0, 130.0, 138.5, 170.5, 174.0. Compuesto (25) HPLC: un solo pico en 4.62 minutos. Masa (M + 1): 264. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0.78 (d, 3H), 0.94 - 0.95 (d, 6H), 1.70 - 1.72 (m, 1H), 1.80 - 1.92 (m, 2H), 2.08 - 2.15 (m, 1H), 2.20 - 2.30 (m, 1H), 4.75 - 4.90 (m, 1H), 7.10 - 7.20 (m, 2H), 7.35 - 7.50 (m, 3H). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) d: 19.5, 21.0, 27.0, 40.5, 41.0, 45.0, 128.0, 129.0, 130.5, 138.5, 170.0, 174.0. Compuesto (26) HPLC: un solo pico en 4.19 minutos. Masa (M + 1): 250. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0.65 (d, 3H), 0.84 - 0.86 (t, 3H), 1.80 - 1.90 (m, 3H), 2.01 - 2.12 (m, 2H), 3.49 - 3.53 (q, 2H), 7.09 - 7.11 (d, 2H), 7.20 - 7.25 (m, 1H), 7.30 - 7.32 (m, 2H). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) d: 9.18, 15.87, 17.30, 23.35, 39.50, 123.98, 124.72, 125.92, 138.39, 166.17, 168.27, 169.80. Compuesto (27) HPLC: un solo pico en 3.92 minutos. Masa (M + 1): 250. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.13 (m, 2H), 1.37 - 1.46 (m, 4H), 1.99 (m, 2H), 2.10 - 2.15 (t, 2H), 3.15 (s, 3H), 7.29 - 7.37 (m, 3H), 7.42 - 7.47 (m, 2H). Compuesto (28) HPLC: un solo pico en 3.72 minutos. Masa (M + 1): 236. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0.79 - 0.81 (d, 3H), 1.93 - 2.02 (m, 3H), 2.16 - 2.30 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 7.27 - 7.37 (m, 3H), 7.43 - 7.48 (m, 2H). Compuesto (29) HPLC: un solo pico en 3.88 minutos. Masa (M + 1): 242. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.21 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 12.10 (br., 1H). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) d: 28.81, 29.0, 36.5, 129.32, 129.58, 132.0, 142.66, 170.58, 173.63. Compuesto (30) HPLC: un solo pico en 4.82 minutos. Masa (M + 1): 278. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.02 (m, 4H), 1.32 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 7.00 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 11.85 ( br., 1H). Compuesto (31) HPLC: un solo pico en 4.44 minutos. Masa (M + 1): 294. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.10 (m, 4H), 1.39 (m, 4H), 1.93 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 3.07 (s. 3H), 3.75 (s 3H), 6.96 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 11.93 (br., 1H). Compuesto (32) HPLC: un solo pico en 4.81 minutos. Masa (M + 1): 278. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0.97 (t, 3H), 1.10 (m, 4H), 1.39 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 3.58 - 3.63 (q, 2H), 7.09 - 7.24 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.41 - 7.45 (m, 2H). Compuesto (33) HPLC: un solo pico en 5.48 minutos. Masa (M + 1): 312. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0.96 (t, 3H), 1.10 (m, 4H), 1.40 (m, 4H), 1.91 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 3.60 (q, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.46 (m, 2H), 11.93 (br., 1H). Compuesto (34) HPLC: un solo pico en 4.52 minutos. Masa (M + 1): 282. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.09 (m, 4H), 1.39 (m, 4H), 1.93 (m, 2H), 2.10 - 2.14 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 7.19 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 11.91 (br., 1H). Compuesto (59) HPLC: un solo pico en 4.71 minutos. Masa (M + 1): 284. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0.90 (t, 3H), 1.35 - 1.37 (m, 4H), 1.87 (t, 2H), 2.04 (t, 2H), 3.52 - 3.57 (q, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 11.94 (s, 1H). Ejemplo 3 - Preparación de los Compuestos 111 a 139 (Compuesto 111). Ácido 4-oxo-4-fenil-butírico: Se agregaron 10 gramos (56 milimoies) de ácido 3-benzoil- propiónico (disponible en Sigma-Aldrich Co., St. Louis, MO) a 10 mililitros de agua. La mezcla se agitó, y se agregaron 28 mililitros de hidróxido de sodio 2 N (acuoso). La solución resultante se agitó durante 2 horas, y el producto sólido se recolectó después de que se liofilizó la solución. 1H RMN (DMSO-d6): d 7.9, d, 2H, (aril-Hs); d 7.6, t, 1H, (aril-Hs); d 7.5, t, 2H, (aril-Hs); d 3.1, t, 2H (CH2 a para carbonilo); d 2.2, t, 2H (CH2 a para carbonilo); no se observó pico de COOH debido al agua presente en la muestra. (Compuesto 113). Ácido 10-(4-hidroxi-fenil)-10-oxo-decanoico: Un matraz de 500 mililitros, equipado con un condensador de reflujo y bajo una atmósfera inerte, se cargó con ácido decanodioico (20 gramos, 296 milimoies) y anhídrido acético (280 mililitros, 2.96 moles). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. El ácido acético y el exceso de anhídrido acético se removieron bajo presión reducida. El producto se utilizó sin mayor purificación. A un matraz de 500 mililitros, equipado con agitador mecánico y bajo una atmósfera inerte, se le agregaron oxa-ciclo-undecano-2,11-diona (20 gramos, 108.5 milimoies), fenol (10.22 gramos, 108.5 milimoies), y 200 mililitros de disulfuro de carbono. Se agregó tricloruro de aluminio(lll) (72.34 gramos, 542 milimoies), y la reacción se agitó durante 72 horas. El disulfuro de carbono se decantó, y se agregó cuidadosamente hielo hasta que se disolvió la mayor parte de la mezcla. El material insoluble se recolectó mediante filtración con succión, y se lavó con 100 mililitros de agua 2 veces. Entonces el sólido se disolvió en 100 mililitros de hidróxido de sodio acuoso 1 M, y luego se acidificó cuidadosamente con ácido clorhídrico acuoso 1 M hasta un pH = 7.5. Los sólidos que se formaron se removieron mediante filtración, y la solución progenitora se continuó acidificando hasta un pH de 2.5. El precipitado del producto crudo se recolectó mediante filtración y se lavó con 100 mililitros de agua 1 vez. El producto crudo se disolvió en 100 mililitros de hidróxido de sodio acuoso 1 M, y luego se acidificó cuidadosamente con ácido clorhídrico acuoso 1 M hasta un pH = 7.5, y se filtraron las impurezas que se precipitaron. La solución progenitora se acidificó adicionalmente hasta un pH de 2. El producto crudo se recolectó mediante filtración y se lavó con 50 mililitros de agua 2 veces. El producto se recristalizó a partir de acetona. El producto aislado (1.2 gramos, 4 por ciento) se recolectó mediante filtración. Encontrado: C 69.00, H 7.81 %; C16H22O4 requiere C: 69.04, H: 7.97 %. 1H RMN (d6-DMSO): d 12.0, bs, 1H (COOH); d 10.3, bs, 1H (aril-hidroxilo); d 7.8 d, 2H (aril-Hs); d 6.8, d, 2H, (aril-Hs); d 2.9, t, 2H (CH2 para carbonilo); d 2.2, t, 2H (CH2 a para COOH); d 1.5, multiplete, 4H (CH2s ß para carbonilo y ß para COOH), d 1.3, multiplete, 8H (resto de CH2s). (Compuesto 114). Ácido 10-(2-hidroxi-fenil)-10-oxo-decanoico: A un matraz de 100 mililitros se le agregaron cloruro de metileno (50 mililitros), 9-bromo-nonanol (7.63 gramos, 34.2 milimoies), y cloruro de trimetil-sililo (4.5 mililitros, 35.5 milimoies), y se dejaron agitándose bajo nitrógeno durante 20 minutos. Entonces se agregó trietil-amina (5.0 mililitros, 35.9 milimoies), y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Luego la mezcla de reacción se diluyó con 80 mililitros de hexano, se filtró, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante nuevamente se diluyó con 80 mililitros de hexano, se filtró, y entonces se concentró bajo presión reducida, para dar 9.7 gramos (96 por ciento) de un líquido amarillo, el cual se utilizó sin mayor purificación. Se agregaron por goteo 5.69 gramos (19.3 milimoies) de (9-bromo-noniloxi)-trimetil-silano a un matraz de 50 mililitros bajo una atmósfera inerte que contenía metal de magnesio (0.59 gramos, 24.3 milimoies), 20 mililitros de tetrahidrofurano, y se utilizó un pequeño cristal de yodo para iniciar la reacción de Grignard. En un matraz de 100 mililitros bajo una atmósfera inerte, una solución de salicilil-aldehído (2.1 mililitros, 19.7 milimoies) en 20 mililitros de tetrahidrofurano, se enfrió con un baño de hielo externo. Entonces la solución de aldehido enfriada se trató con bis-(trimetil-silil)-amida de litio 1.0 M (20.0 mililitros, 20 milimoies). La reacción de Grignard se enfrió con un baño de hielo externo después de agitar durante 1 hora. Entonces la reacción de Grignard enfriada se agregó por goteo por medio de una cánula a la solución de aldehido durante un período de 5 minutos con agitación constante. La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a temperatura ambiente, y se continuó agitando durante la noche. La reacción se vertió en 40 mililitros de acetato de etilo, y se apagó con 15 mililitros de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y se lavó con 2 porciones de 25 mililitros de ácido clorhídrico acuoso al 4 por ciento, seguidas por una porción de 20 mililitros de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida. El salicil-aldehído residual se removió mediante destilación Kugelrohr, y el residuo resultante se utilizó sin mayor purificación. Un matraz de 100 mililitros se cargó con 1 -(2-hidroxi-fenil)-undecano-1 ,11-diol (5.0 gramos, 18.9 milimoies) y 50 mililitros de dimetil-formamida. A esto se le agregó dicromato de piridinio (32.9 gramos, 87.5 milimoies). (La adición fue levemente exotérmica). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en 50 mililitros de acetato de etilo, y se lavó con 200 mililitros de agua, 30 mililitros de ácido clorhídrico acuoso al 4 por ciento, 30 mililitros de agua, y finalmente con 30 mililitros de salmuera. Entonces la capa orgánica se agitó con 10 gramos de gel de sílice durante 15 minutos, se secó con sulfato de sodio, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto grisáceo crudo se recristalizó a partir de etanol/agua. El producto (0.5 gramos, 10 por ciento) se aisló como un sólido grisáceo; p.f. 85-87°C. Análisis de combustión: Encontrado: C 69.01, H 8.36 %; C?6H22O4 requiere C: 69.54, H: 8.02 % 1H RMN (d6-DMSO): d 12.0, s, 1H (COOH); d 7.9 dd, 1H (aril-H); d 7.5, dt, 1H, (aril-H); d 6.9, multiplete complejo, 2H (aril-Hs), 3.1, t, 2H (CH2 a para carbonilo); d 2.2, t, 2H (CH2 a para COOH); d 1.6, multiplete, 2H (CH2 ß para carbonilo), d 1.5, multiplete, 2H (CH2 ß para COOH), d 1 .3 , m ultiplete, 8H (resto de C H 2s). (Com puesto (1 1 5). Ácido 4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-butírico: U n matraz de fondo redondo de 500 mililitros, eq uipado con una barra de agitación magnética y una atmósfera inerte (gas de nitrógeno) , se cargó con 5.25 mili litros (48.3 milimoies) de anisol , 4.83 gramos (48.3 milimoies) de anh íd rido succínico, 1 25 mililitros de 1 , 1 , 2,2-tetracloro-etano, y 1 25 mililitros de nitrobenceno. El recipiente de reacción se enfrió con un baño de hielo externo, y se agitó d urante 30 mi nutos. Se agregó tricloruro de aluminio (14.2 gramos, 1 06.4 milimoies) a la solución amarilla pálida, la cual luego se convirtió en un color café rojizo oscuro. Se removió el baño de hielo, y la reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente durante 36 horas. La reacción se enfrió nuevamente con un baño de hielo externo. La solución acida se preparó vertiendo una solución de cloruro de hidrógeno 1 N en un vaso de precipitados de 1 00 mililitros llenado con hielo. Esta solución se agregó a la mezcla de reacción cuidadosamente por goteo al princi pio, hasta que la reacción se hizo transparente con un precipitado blanco. Después de ese punto, se agregó cuidadosamente una porción de 1 0 mililitros para probar la reactividad , y luego se agregó el resto de la mezcla de hielo/ácido. Se agregó una segunda mezcla de 1 00 mililitros de hielo/ácido, se removió el baño de hielo externo, y la emulsión pálida se agitó durante 2 horas. Se recolectó un precipitado blanco de la emulsión mediante filtración con succión. Este sólido se disolvió en 300 mililitros de hidróxido de sodio 0.3 M , se lavó con 1 00 mililitros de acetato de etilo, y se acidificó a un pH de aproximadamente 1 con ácido clorhídrico 1 M. El precipitado blanco que se recolectó después de la filtración al vacío se lavó con 100 mililitros de agua desionizada 3 veces, y se secó. El producto (4.7 gramos, 47 por ciento) se aisló como un sólido blanco; p.f. 149-150°C. Análisis de combustión: Encontrado: C 63.52, H 5.78 %; CnH12O4 requiere C: 63.45, H: 5.81 %. 1H RMN (d6-DMSO): d 12.2, s, 1H (COOH); d 7.9 d, 2H (aril-Hs); d 7.0, d, 2H, (aril-Hs); d 3.8, s, 3H (OMe Hs); d 3.2, t, 2H (CH2 a para carbonilo); d 2.5, t, 2H (CH2 para COOH). (Compuesto 116). Ácido 5-(4-metoxi-fenil)-5-oxo-pentanoico: El Compuesto 116 se preparó de una manera similar al Compuesto 115, excepto que se utilizó anhídrido glutárico en lugar del anhídrido succínico, p.f. 141-142°C. Encontrado: C 64.65, H 6.34%; C?2H?4O4 requiere C: 64.85, H: 6.35 %. 1H RMN (d6-DMSO): d 12.2, s, 1H (COOH); d 7.9 d, 2H (aril-Hs); d 7.0, d, 2H, (aril-Hs); d 3.8, s, 3H (OMe Hs); d 3.0, t, 2H (CH2 para carbonilo); d 2.3, t, 2H (CH2 para COOH) ); d 1.8 quintuplete, 2H (CH2 entre los otros dos). Compuesto 117, se adquirió en Aldrich (St. Louis, MO), número de catálogo 514683. Compuesto 118, se adquirió en Aldrich (St. Louis, MO), número de catálogo B12687. Compuesto 119, se adquirió en Aldrich (St. Louis, MO), número de catálogo S346810. Compuesto 120, se adquirió en Reike, Aldrich (St. Louis, MO), número de catálogo 7013D. Compuesto 121, se adquirió en Reike, Aldrich (St. Louis, MO), número de catálogo 7148C, y (Compuesto 121). Sal sódica del ácido 5-(4-isopropil-fenil)-5-oxo-pentanoico: El ácido 5-(4-isopropil-fenil)-5-oxo-pentanoico (5 gramos, 21.3 milimoies) se disolvió en 75 mililitros de etanol en un matraz de 250 mililitros. Se agregó hidróxido de sodio (0.85 gramos, 21.3 milimoies), y la reacción se agitó durante la noche bajo presión reducida sobre un evaporador giratorio. El sólido se secó al vacío, y se utilizó sin mayor purificación. Encontrado: C 60.24, H 6.66, Na 9.21 %; C?4H17O3Na requiere C: 61.28, H: 6.98, Na 8.38 %. 1H RMN (D2O): d 7.7, d, 2H (aril-Hs); d 7.2 d, 2H (aril-Hs); d 2.9, t, 2H (CH2 a para carbonilo); d 2.8, multiplete:, 1H, (CH del grupo isopropilo); d 2.1, t, 2H (CH2 a para COOH); d 1.8, q, 2H (CH2 ß para tanto carbonilo como COOH), d 1.1, d, 6H (CH3s del grupo isopropilo). Compuesto 122, se adquirió en Aldrich (St. Louis, MO), número de catálogo B13802. Compuesto 123, se adquirió en Reike, Aldrich (St. Louis, MO), número de catálogo 7060B. Compuesto 124, se adquirió en Fischer-Scientific (Hampton, NH), Acros, número de catálogo 17.522.62. Compuesto 125, se adquirió en Reike, Aldrich (St. Louis, MO), número de catálogo 7011D.

Compuesto 126, se adquirió en Reike, Aldrich (St. Louis, MO), número de catálogo 7036B. Compuesto 128, se adquirió en Reike, Aldrich (St. Louis, MO), número de catálogo 7012D. Compuesto 129, se adquirió en Reike, Aldrich (St. Louis, MO), número de catálogo 7012B. Compuesto 130, se adquirió en Reike, Aldrich (St. Louis, MO), número de catálogo 7055B. Compuesto 132, se adquirió en Reike, Aldrich (St. Louis, MO), número de catálogo 7005b. Compuesto 133, se adquirió en Reike, Aldrich (St. Louis, MO), número de catálogo 7036F. Compuesto 134, se adquirió en Reike, Aldrich (St. Louis, MO), número de catálogo 7144D. Compuesto 136, se adquirió en Reike, Aldrich (St. Louis, MO), número de catálogo 7144B. Compuesto 138, se adquirió en Reike, Aldrich (St. Louis, MO), número de catálogo 7036D. (Compuesto 139). Ácido 10-(2,5-dihidroxi-fenil)-10-oxo-decanoico: Un matraz de 500 mililitros, equipado con un condensador de reflujo y bajo una atmósfera inerte, se cargó con ácido decanodioico (20 gramos, 296 milimoies) y anhídrido acético (280 mililitros, 2.96 moles). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. El ácido acético y el exceso de anhídrido acético se removieron bajo presión reducida. El producto se utilizó sin mayor purificación. A un matraz de 500 mililitros, equipado con agitador mecánico y bajo una atmósfera inerte, se le agregaron la oxa-ciclo-undecano-2,11-diona previamente hecha (37.95 gramos, 206 milimoies), 1,4-diacetoxi-benceno (20 gramos, 103 milimoies), y 200 mililitros de disulfuro de carbono. Se agregó tricloruro de aluminio(lll) (68.7 gramos, 515 milimoies), y la reacción se agitó durante 72 horas. El disulfuro de carbono se decantó, y se agregó cuidadosamente hielo hasta que se disolvió la mayor parte de la mezcla. El material insoluble se recolectó mediante filtración con succión, y se lavó con 100 mililitros de agua 2 veces. Entonces el sólido se disolvió en 50 mililitros de hidróxido de sodio acuoso 1 M, y se agitó durante 1 hora. La solución se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 1 M hasta un pH = 2. El precipitado del producto crudo se recolectó mediante filtración, y se volvió a disolver en acetonitrilo (50 mililitros) y cloruro de metileno (15 mililitros), y se dejó precipitar lentamente durante una semana. El polvo color café resultante se recolectó mediante filtración, y se recristalizó a partir de 10:3 de ácido acético:agua. El producto (0.8 gramos, 3 por ciento) se aisló mediante filtración. Encontrado: C 65.55, H 7.69 %; C16H22O5 requiere C: 65.29, H: 7.53 %. 1H RMN (d6-DMSO): d 12.0, s, 1H (COOH); d 11.4, s, 1H (aril-hidroxilo); d 9.2, s, 1H (aril-hidroxilo); d 7.2 d, 1H (aril-H); d 7.0, dd, 1H, (aril-H); d 6.8, d, 1H (aril-Hs), 3.0, t, 2H (CH2 a para carbonilo); d 2.2, t, 2H (CH2 a para COOH); d 1.6, multiplete, 2H (CH2 ß para carbonilo), d 1.5, multiplete, 2H (CH2 ß para COOH), d 1.3, multiplete, 8H (resto de CH2s). Ejemplo 4 - Preparación de los Compuestos 140 a 151 En términos generales, los compuestos se prepararon en un proceso de cuatro pasos. Primero, se mezclaron el ácido salicílico sustituido apropiado y el etil-éster del ácido 3-amino-butírico con dicloruro de etileno (EDC)/hidroxi-benzotriazol (HOBt)/diclorometano (DCM). Segundo, se agregó la resina de intercambio de iones básica A-15/A-21 (disponible en Rohm and Haas, Filadelfia, PA). Tercero, después de un procesamiento parcial, el producto se hizo reaccionar con trimetil-silanoato de potasio (KOTMS)/tetrahidrofurano (THF). Cuarto, se agregó la resina IRC-50 (Rohm and Haas, Filadelfia, PA).

A cada frasco de cintilación se le agregaron ácido salicílico (4.57 milimoies), diclorometano (10 mililitros), dicloruro de etileno (1.05 gramos, 5.48 milimoies), hidroxi-benzotriazol (838 miligramos, 5.48 milimoies), dimetil-formamida (2 mililitros), y 3-amino-butirato de etilo (600 miligramos, 4.57 milimoies). Todos los frascos se taparon herméticamente, se colocaron sobre un bloque de reacción J-Kem (J-Kem Scientific Inc., St. Louis, MO), y se agitaron y se calentaron (150 revoluciones por minuto, 35°C) durante la noche. Basándose en la cromatografía de capa fina, todas las reacciones tienen un punto predominante. A cada frasco se le agregaron resinas Amberlyst-21 y Amberlyst-15 (aproximadamente 2.5 gramos, 11 milimoies), y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante la noche. Las reacciones se filtraron, las resinas se lavaron con diclorometano (5 mililitros, 2 veces), y los filtrados combinados de cada reacción se recolectaron en un frasco de cintilación fresco. Los filtrados se ventilaron bajo una corriente de nitrógeno hasta un volumen de aproximadamente 2 mililitros. A cada frasco se le agregó una solución 1.2 M de trimetil-silanoato de potasio (KOTMS) en tetrahidrofurano (10 mililitros, 12 milimoies). Se agregó más tetrahidrofurano a algunas reacciones, como fue necesario para obtener pastas agitables. Todos los frascos se taparon herméticamente, se colocaron sobre un bloque de reacción J-Kem, y se agitaron y se calentaron (150 revoluciones por minuto, 60°C, 6 horas). El bloque de reacción se enfrió, y se agregó la resina IRC-50 (3 gramos, 30 milimoies) a cada frasco para apagar la sal de potasio. Se agregó diclorometano como fue necesario para suspender la resina y facilitar la agitación. Las reacciones se agitaron durante la noche. Las reacciones se filtraron, las resinas se lavaron con diclorometano (5 mililitros, 2 veces), cuando fue necesario se lavaron con dimetil-formamida para disolver los sólidos, y los filtrados combinados de cada reacción se recolectaron en un frasco de cintilación destarado fresco. En este punto, se tomaron pequeñas alícuotas de los filtrados, y se diluyeron con 1:1 de ACN/H2O para la cromatografía de líquidos-espectrometría de masas. Los filtrados se ventilaron bajo una corriente de nitrógeno. Con el fin de remover las trazas de dimetil-formamida, los frascos se colocaron en un horno al vacío a 50°C. Basándose en el análisis de cromatografía de líquidos-espectrometría de masas, algunas mezclas de reacción todavía contenían cantidades considerables de éster. Estos miembros de la biblioteca se volvieron a tratar con trimetil-silanoato de potasio. A cada frasco se le agregó una solución 1.2 M de trimetil-silanoato de potasio en tetrahidrofurano (8 mililitros, 9.6 milimoies). Todos los frascos se taparon herméticamente, se pusieron en un bloque de reacción Pierce, se agitaron, y se calentaron (60°C, 5 horas). El bloque de reacción se enfrió, y se agregó la resina IRC-50 (2 gramos, 20 milimoies) a cada frasco para apagar la sal de potasio. Se agregó diclorometano como fue necesario para suspender la resina y facilitar la agitación. Las reacciones se agitaron durante el fin de semana. Las reacciones se filtraron a través de un tapón de sílice, las resinas y la sílice se lavaron con diclorometano (5 mililitros, 1 vez), luego 2:5 de MeOH/DCM (7 mililitros, 3 veces), y los filtrados combinados de cada reacción se recolectaron en un frasco de cintilación destarado fresco. En este punto, se tomaron pequeñas alícuotas de los filtrados, y se diluyeron con 1:1 de ACN/H2O para la cromatografía de líquidos-espectrometría de masas. Los filtrados se ventilaron bajo una corriente de nitrógeno. Todas las otras mezclas de reacción del primer tratamiento con trimetil-silanoato de potasio se pusieron en 10:1 de DCM/MeOH, y se filtraron a través de un tapón de sílice, eluyendo con más de 10:1 de DCM/MeOH. En este punto, se tomaron pequeñas alícuotas de los filtrados, y se diluyeron con 1:1 de ACN/H2O para la cromatografía de líquidos-espectrometría de masas. Los filtrados se ventilaron bajo una corriente de nitrógeno.

Preparación Alternativa de los Com puestos 140 a 1 51 A un matraz de fondo redondo de 1 litro, se le agregaron ácido 3,5-di-isopropil-salicílico (25.0 gramos , 1 1 2.5 milimoies) , HOBt (20.6 gramos, 1 35.0 mili moies) , 3-amino-butirato de etilo ( 18.0 gramos, 1 23.7 milimoies) , y dioxano (400 mililitros) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Se agregó dicloruro de etileno (25.9 g ramos, 1 35.0 milimoies) en porciones, y se continuó la agitación durante la noche. En este punto, una H PLC de la mezcla de reacción mostró hidroxi-benzotriazol , tal vez una traza del ácido salicílico de partida , y un nuevo producto predominante. Se agregó otra porción de dicloruro de etileno (5 gramos, 26.0 milimoies) , y se continuó la agitación d urante la noche. Otra H PLC esencialmente no mostró cambios. La reacción se apagó con ag ua (400 mililitros) , y el dioxano se separó mediante el evaporador giratorio. La mezcla de aceite/ag ua resultante se vertió en un embudo de separación de 1 litro, y se agregó diclorometano (400 mililitros) . Se formaron lotes de un sólido blanco. Se agregó EtOAc en un intento por obtener la separación de las capas, sin éxito. El embudo de separación se escurrió, y la mezcla se separó de los orgánicos sobre el evaporador g iratorio. La mezcla de agua/aceite se extrajo con EtOAc (500 mili litros, luego 200 mililitros). Las capas combi nadas de EtOAc se 11 lavaron con HCl acuoso (10 por ciento, 200 mililitros, 2 veces), NaOH acuoso (10 por ciento, 200 mililitros, 2 veces), y salmuera (50 mililitros, luego 200 mililitros). Los orgánicos se secaron sobre Na2SO4, y se separaron sobre el evaporador giratorio, hasta obtener un aceite color café que contenía pequeñas cantidades de un sólido blanco. El análisis de HPLC indica que el sólido blanco es HOBt residual, y el aceite color café es el producto deseado. El aceite color café se pasó por pipeta hacia afuera del matraz, evitando tanto como fuera posible del sólido blanco. El aceite color café se absorbió en EtOAc (500 mililitros), se lavó con NaOH (10 por ciento, 200 mililitros, 2 veces), y se secó sobre Na2SO4. El EtOAc se separó sobre el evaporador giratorio para obtener el aceite color café. En este punto, la HPLC indica un pico predominante y nada de hidroxibenzotriazol. El aceite viscoso se disolvió en tetrahidrofurano (200 mililitros), y se agregó trimetil-silanoato de potasio (31.7 gramos, 247.4 milimoies). La mezcla viscosa resultante se agitó durante la noche. La HPLC indicó la terminación de la reacción hasta un pico. Se agregaron resina IRC-50 (37 gramos, 370 milimoies, 1.5 equivalentes), y 100 mililitros de diclorometano para suspender la resina, y luego se agitaron durante varias horas. La resina se filtró, se lavó con diclorometano (50 mililitros, 3 veces), y se concentró sobre el evaporador giratorio hasta obtener un aceite color café. Un intento por recristalizar a partir de ACN/acetona no tuvo éxito. Basándose en la solubilidad, en este punto se determinó que el material era predominantemente la sal de potasio. El aceite se absorbió en H2O/ACN, se calentó hasta quedar transparente, se filtró mientras estaba caliente, y se enfrió a temperatura ambiente. El filtrado se trató con HCl acuoso, y el precipitado sólido resultante se aisló y se molió hasta tener un polvo, para obtener el E1528: 9.13 gramos, HPLC, temperatura ambiente, 6.7 minutos, 100 por ciento, KF 0.47, RMN consistente con la estructura. Análisis elemental teórico: C: 66.11, H: 8.21, N: 4.54. Encontrado: C: 65.62, H: 8.19, N: 4.46. 13 14 Ejemplo 5 - Obtención de los Compuestos 152 a 160 Compuesto 152 - se adquirió en Transworid Chemical (South Molbourne, Australia). Compuesto 153 - se adquirió en Lancaster (Windham, NH).

Compuesto 154 - se adquirió en Avocado (Heysham, Lancashire, Inglaterra). Compuesto 155 - se adquirió en Aldrich bajo el número de catálogo 42919 (St. Louis, MO). Compuesto 156 - se adquirió en Sigma-Aldrich (St. Louis, MO). Compuesto 157 - se adquirió en Sigma (St. Louis, MO). Compuesto 158 - se adquirió en Matrix Scientific (Columbia, SC). 15 Compuesto 160: Se molió hidróxido de potasio (10.37 gramos, 184.8 milimoies) hasta obtener un polvo con mortero y pistilo, y se agregó a un matraz de 250 mililitros que contenía 75 mililitros de sulfóxido de dimetilo, y metil-éster del ácido 2-hidroxi-benzoico (7.03 gramos, 46.2 milimoies). A esta mezcla se le agregó bromuro de bencilo (7.91 gramos, 46.2 milimoies), y se dejó mezclándose durante 4 horas con agitación. Se agregó agua (100 mililitros), y la reacción se agitó durante 30 minutos adicionales. Entonces la reacción se enfrió con un baño de hielo externo a 0°C, y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado hasta un pH de 1. La mezcla se extrajo con 230 mililitros de acetato de etilo, 3 veces. Las capas orgánicas se combinaron y el solvente se removió bajo presión reducida. El líquido 16 amarillo resultante se disolvió en acetato de etilo (50 mililitros), y se lavó con 30 mililitros de agua, 2 veces, seguidos por 30 mililitros de salmuera, 2 veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida. El líquido amarillo resultante se secó al vacío durante varios días, y se formó un sólido cristalino blanco. El producto sólido se recolectó y se secó adicionalmente al vacío. El producto (8.04 gramos, 76 por ciento) se aisló como un sólido cristalino blanco, p.f. 67-70°C. Análisis de combustión: Encontrado: C 73.08, H 5.37 %; C14H12O3 requiere C 73.45, H 5.32 %. Ejemplo 6 - Preparación de los Compuestos 160 a 167 El Compuesto F se preparó de acuerdo con el esquema general, en donde se alquiló una 2-hidroxi-benzofenona con un bromo-alquil-éster en la presencia de una base, seguido por la disociación de la fracción de éster utilizando trimetil-silanoato de potasio. (Compuesto 160). Ácido 6-(2-(2-hidroxi-benzoil)-fenoxi)-hexanoico: Un matraz de fondo redondo de 250 mililitros equipado con una barra de agitación magnética y un condensador de reflujo, se cargó con 10.32 gramos (48.2 milimoies) de 2,2'-dihidroxi-benzofenona y 100 mililitros de sulfóxido de dimetilo (DMSO). A la solución transparente se le agregó el hidróxido de potasio (2.91 gramos, 51.9 milimoies) que se había molido hasta tener un polvo. La mezcla de reacción se calentó a 45°C, hasta que se disolvió la mayor parte del sólido. La pasta roja resultante se trató con 8.80 mililitros (11.04 gramos, 49.5 milimoies) de 6-bromo-hexanoato de etilo. Después de agitar durante 20 horas a 25°C, la mezcla de reacción transparente se diluyó con ácido clorhídrico acuoso al 1 por ciento y metil-terbutil-éter (MTBE). Las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (50 mililitros, 2 veces) y salmuera (40 mililitros, 1 vez), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. El residuo se absorbió en 100 mililitros de tetrahidrofurano (THF), y se trató con trimetil-silanoato de potasio (15.09 gramos, 118 milimoies). La solución color naranja se agitó durante 20 horas a 25°C, se diluyó con ácido clorhídrico acuoso al 4 por ciento a un pH de 7.5, y se lavó con metil-terbutil-éter. La fase orgánica se extrajo con una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 3 por ciento. Las fases acuosas combinadas se acidificaron a un pH de 2 con ácido clorhídrico acuoso al 4 por ciento, y se extrajeron con 60 mililitros de metil-terbutil-éter. Esta fase orgánica se lavó con salmuera (40 mililitros, 1 vez), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando el 80 por ciento de hexanos/acetato de etilo (salpicado con ácido acético al 0.5 por ciento). E producto (4.2 gramos, 27 por ciento) se aisló como un sólido grisáceo, p.f. 89-91°C. Análisis de combustión: Encontrado: C 69.50, H 6.04 %; C19H2oO5 requiere C: 69.50, H: 6.14 %. 1H RMN (de-DMSO): d 12.0, bs, 1H (COOH); d 11.5, bs, 1H (OH); d 7.5, t, 2H, (aril-Hs); d 7.4, dd, 1H (aril-H); d 7.3, dd, 1H (aril-H); d 7.15, d, 1H (aril-H); d 7.1, t, 1H (aril-H); d 7.0, d, 1H (aril-H); d 6.9, i, 1H (aril-H); d 3.9, t, 2H, (CH2 a para O); d 2.05, t, 2H (CH2 para COOH); d 1.4, m, 4H (otros dos CH2s); d 1.0, p, 2H (CH2 a la mitad de la cadena). Los siguientes compuestos se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados, empleando el mismo procedimiento: Compuesto 161, Compuesto 162, Compuesto 163, Compuesto 164, Compuesto 165, Compuesto 166, y Compuesto 167.

(Compuesto 161). 8-(2-(2-hidroxi-benzoil)-fenox¡)-octanoato de sodio: Empezando a partir de 2,2'-dihidroxi-benzofenona y 8-bromo-octanoato de etilo, se preparó el compuesto del título, y luego se convirtió en la sal sódica como sigue: el ácido libre (3.56 gramos, 9.99 milimoies) se disolvió en 40 mililitros de isopropanol, y se trató con una solución de hidróxído de sodio (1.7 mililitros) preparada a partir de hidróxido de sodio (0.90 gramos, 22.5 milimoies) y agua (3.7 mililitros). Se agregaron isopropanol y metil-terbutil-éter haciendo que se precipitara un sólido. El calentamiento de esta mezcla hizo que se disolviera la mayor parte del sólido. Los sólidos restantes se removieron mediante filtración. El sólido grisáceo que se formó al enfriarse con hielo seco se aisló mediante filtración, y se secó bajo presión reducida. Análisis de combustión: Encontrado: C 65.02 %, H 6.22 %; C21H23O5Na requiere C 66.00, H 6.65 %, 1H RMN (d6-DMSO): d 12.6, bs, 1H (OH); d 7.41, t, 1H, (aril-H); d 7.31, t, 1H (aril-H); d 7.27, dd, 1H (aril-H); d 7.15, dd, 1H (aril-H); d 7.03, d, 1H (aril-H); d 6.97, t, 1H (aril-H); d 6.91, d, 1H (aril-H); d 6.65, t, 1H (aril-H); d 3.83, t, 2H, (CH2 a para O); d 1.82, t, 2H (CH2 a para COONa); d 1.3, m, 4H (otros dos CH2s); d 1.0, m, 6H (CH2s a la mitad de la cadena). 13C RMN (d6-DMSO): 198.59, 177.35, 161.35, 156.10, 134.56, 131.98, 131.78, 129.55, 128.57, 123.57, 120.18, 118.00, 117.09, 112.51, 67.74, 37.87, 28.83, 28.35, 28.27, 25.84, 24.87. (Compuesto 162). Ácido 5-(2-(2-hidroxi-benzoil)-4-metoxi-fenoxi)-valérico (datos del isómero mayor reportados): Análisis LC-MS: m + 1 pico confirmado (345). Análisis de 1H RMN: (de-DMSO): d 12.4, bs, 1H (COOH); d 11.9, bs, 1H (OH); d 7.47, t, 1H, (aril-H); d 7.26, dd, 1H (aril-H); d 7.14, d, 1H (aril-H); d 7.13, d, 1H (aril-H); d 7.03, t, 1H (aril-H); d 6.49, d, 1H (aril-H); d 6.42, dd, 1H (aril-H); d 3.95, t, 2H, (CH2 a para O); d 3.79, s, 3H, (CH3O); d 2.07, t, 2H (CH2 a para COOH); d 1.48, p, 2H (CH2 en la cadena); d 1.34, p, 2H (CH2 en la cadena). 13C RMN (d6-DMSO): 199.60, 174.18, 165.97, 163.34, 155.14, 135.14, 131.77, 128.29, 127.83, 120.46, 114.06, 112.69, 107.41, 100.70, 67.51, 55.76, 33.05, 27.80, 20.77. (Compuesto 163). Ácido 5-(2-(2-hidroxi-benzoil)-fenoxi)-valérico: Análisis LC-MS: m + 1 pico confirmado (315). Análisis de 1H-RMN: (de-DMSO): d 11.9, bs, 1H (COOH); d 11.5, bs, 1H (OH); d 7.50, dt, 1H, (aril-H); d 7.48, dt, 1H, (aril-H); d 7.35, dd, 1H (aril-H); d 7.25, dd, 1H (aril-H); d 7.14, d, 1H (aril-H); d 7.06, t, 1H (aril-H); d 6.96, d, 1H (aril-H); d 6.85, t, 1H (aril-H); d 3.93, t, 2H, (CH2 a para O); d 2.06, t, 2H (CH2 a para COOH); d 1.42, p, 2H (CH2 en la cadena); d 1.29, p, 2H (CH2 en la cadena). 13C RMN (d6-DMSO): 200.59, 174.15, 160.43, 155.71, 135.94, 132.69, 132.22, 128.58, 128.02, 121.50, 120.46, 119.06, 117.30, 112.67, 67.50, 33.05, 27.75, 20.70. (Compuesto 164). Ácido 5-(2-(2-hidroxi-5-metoxi-benzoil)-4-m etoxi -fenoxi) -valérico: Análisis LC-MS: m + 1 pico confirmado (375). Análisis 1H RMN: (d6-DMSO): d 12.4, bs, 1H (COOH); d 12.0, bs, 1H (OH); d 7.25, d, 1H, (aril-H); d 7.21, d, 1H, (aril-H); d 6.66, d, 1H (aril-H); d 6.62, dd, 1H (aril-H); d 6.48, d, 1H (aril-H); d 6.42, dd, 1H (aril-H); d 3.96, t, 2H, (CH2 a para O); d 3.81, s, 3H, (CH3O); d 3.80, s, 3H, (CH30); d 2.08, t, 2H (CH2 a para COOH); d 1.48, p, 2H (CH2 en la cadena); d 1.34, p, 2H (CH2 en la cadena). 13C RMN (d6-DMS0): 198.85, 174.20, 165.62, 164.14, 162.54, 157.11, 135.18, 130.22, 120.60, 114.44, 107.04, 105.51, 100.63, 99.24, 67.55, 55.69, 55.48, 33.06, 27.75, 20.77. (Compuesto 166). Ácido 4-(2-(2-hidroxi-benzoil)-fenoxi)-butírico: Análisis LC-MS: m + 1 pico confirmado (333). Análisis 1H RMN: (d6-DMSO): d 12.0, bs, 1H (COOH); d 7.46, m, 2H (aril-Hs); d 7.33, dt, 1H (aril-H); d 7.29, d, 1H (aril-H); d 6.82, t, 1H (aril-H); d 3.77, t, 2H, (CH2 a para O); d 1.85, t, 2H (CH2 a para COOH); d 1.35, p, 2H (mitad CH2 en la cadena). 13C RMN (d6-DMSO): 200.47, 173.92, 160.40, 155.57, 135.97, 132.64, 132.27, 128.64, 128.00, 121.52, 120.56, 119.10, 117.34, 112.62, 66.99, 29.55, 23.92. (Compuesto 167). Ácido 4-(2-clorobenzoil-4-metil-fenoxi)-butírico: Análisis LC-MS: m + 1 pico confirmado (333). Análisis 1H RMN: (de-DMSO): d 12.4, bs, 1H (COOH); d 12.0, bs, 1H (OH); d 7.23, d, 1H (aril-H, o para O); d 3.74, t, 2H, (CH2 a para O); d 2.25, s, 3H, CH3); d 1.84, t, 2H (CH2 a para COOH); d 1.33, p, 2H (mitad CH2 en la cadena). 13C RMN (d6-DMSO): 198.76, 173.97, 165.63, 164.10, 162.58, 156.99, 135.11, 130.29, 120.55, 114.45, 107.14, 105.67, 100.67, 99.16, 67.03, 55.69, 55.50, 29.56, 23.85. Ejemplo de Preparación de los Compuestos 168 a 173 (Compuesto 168). Ácido 4-(2-benzoil-5metoxi-fenoxi)-butírico: Un tubo de mino-bloque de 100 mililitros equipado con una barra de agitación magnética se cargó con 4.56 gramos (20.0 milimoies) de 2-hidroxi-4-metoxi-benzofenona, 2.70 mililitros (3.68 gramos, 18.9 milimoies) de 4-bromo-butirato de etilo y 40 mililitros de dimetil-formamida (DMF). Se agregó carbonato de potasio (2.96 gramos, 21.4 milimoies) a la solución transparente. La mezcla de reacción se calentó a 80°C. Después de agitar durante 20 horas a 25°C, la mezcla de reacción transparente se diluyó con agua. El sólido resultante se aisló mediante filtración. Este sólido se absorbió en 30 mililitros de tetrahidrofurano (THF), y se trató con 3.10 gramos (24.0 milimoies) de trimetil-silanoato de potasio. La solución color naranja se agitó durante 20 horas a 25°C, se diluyó con ácido clorhídrico acuoso al 4 por ciento a un pH de 7.5, y se lavó con metil-terbutil-éter. La fase orgánica se extrajo con una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 3 por ciento. Las fases acuosas combinadas se acidificaron a un pH de 2 con ácido clorhídrico acuoso al 4 por ciento, y se extrajeron con 60 mililitros de metil-terbutil-éter. Esta fase orgánica se lavó con salmuera (40 mililitros, 1 vez), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. El sólido resultante se purificó mediante trituración utilizando metil-terbutil-éter/hexanos. Se aisló más del producto a partir del licor madre. Análisis LC-MS: m + 1 pico confirmado (315). Análisis 1H RMN: (de-DMSO): d 12.0, bs, 1H (COOH); d 7.6, d, 2H, (fenil-Hs, o para CO); d 7.56, t, 1H (fenil-H, p para CO); d 7.44, t, 2H (fenil-Hs, m para CO); d 7.35, d, 1H (aril-H, o para CO); d 6.64, m, 2H (aril-Hs, m para CO); d 3.88, t, 2H, (CH2 a para O); d 3.82, s, 3H, (CH3O); d 1.84, t, 2H (CH2 a para COOH); d 1.53, p, 2H (mitad CH2 en la cadena). 13C RMN (de-DMSO): 195.08, 173.91, 163.17, 158.33, 138.84, 132.37, 131.37, 128.67, 128.24, 120.87, 105.87, 99.02, 66.89, 55.53, 29.45, 23.79. Se hicieron otros agentes de suministro con el mismo procedimiento: Compuesto 169, Compuesto 170, Compuesto 171, Compuesto 172, y Compuesto 173. (Compuesto 169). Ácido 4-(2-benzoil-4-cloro-fenoxi)-butírico: Análisis LC-MS: m + 1 pico confirmado (319). Análisis 1H RMN: (de-DMSO): d 11.9, bs, 1H (COOH); d 7.64, d, 2H, (fenil-Hs, o para CO); d 7.59, t, 1H (fenil-H, p para CO); d 7.51, dd, 1H (aril-H, p para CO); d 7.45, t, 2H (fenil-Hs, m para CO); d 7.36, d, 1H (aril-H, o para CO); d 7.14, d, 1H (aril-H, m para CO); d 3.87, t, 2H, (CH2 a para O); d 1.84, t, 2H (CH2 para COOH); d 1.53, p, 2H (mitad CH2 en la cadena). 13C RMN (d6-DMSO): 194.37, 173.82, 154.74, 136.96, 133.42, 131.56, 130.05, 128.97, 128.62, 128.29, 124.48, 114.61, 67.38, 29.37, 23.79. (Compuesto 170). Ácido 4-(2-benzoil-4-bromo-fenoxi)-butírico: Análisis LC-MS: m + 1 pico confirmado (363). Análisis 1H RMN: (d6-DMSO): d 11.9, bs, 1H (COOH); d 7.6, m, 3H, (aril-Hs); d 7.60, t, 1H (fenil-H, p para CO); d 7.49, dd, 1H (aríl-H, o para CO); d 7.46, t, 2H (fenil-Hs, m para CO); d 7.09, d, 1H (aril-H, m para CO); d 3.89, t, 2H, (CH2 a para O); d 1.82, t, 2H (CH2 a para COOH); d 1.53, p, 2H (mitad CH2 en la cadena). 13C RMN (d6-DMS0): 194.28, 173.81, 155.19, 136.97 134.48, 133.42, 131.06, 130.48, 128.97, 128.62, 115.08, 112.02, 67.33, 29.35, 23.77. (Compuesto 171). Ácido 4-(2-(2-cloro-benzoil-5-metil-fenoxi)-butírico: Análisis LC-MS: m + 1 pico confirmado (333). Análisis 1H RMN: (de-DMSO): d 12.0, bs, 1H (COOH); d 7.54, d, 1H, (aril-H); d 7.4, m, 2H (aril-Hs); d 7.33, dt, 1H (aril-H); d 7.29, d, 1H (aril-H); d 6.86, m, 2H (aril-Hs, o para O); d 3.77, t, 2H, (CH2 a para O); d 2.31, s, 3H, CH3); d 1.85, t, 2H (CH2 a para COOH); d 1.35, p, 2H (mitad CH2 en la cadena). 3C RMN (d6-DMSO): 193.31, 173.81, 158.34, 145.98, 141.38, 130.99, 130.56, 129.48, 129.43, 128.38, 127.00, 123.95, 121.46, 113.43, 66.95, 29.65, 23.70, 21.48. (Compuesto 172). Ácido 4-(2-(2-cloro-benzoil-4-metil-fenoxi)-butírico: Análisis LC-MS: m + 1 pico confirmado (333). Análisis 1H RMN: (de-DMSO): d 11.95, bs, 1H (COOH); d 7.43, m, 3H, (aril-Hs); d 7.34, m, 3H (aril-Hs); d 6.92, d, 1H (aril-H, o para O); d 3.74, t, 2H, (CH2 a para O); d 2.25, s, 3H, (CH3); d 1.84, t, 2H (CH2 a para COOH); dl.33, p, 2H (mitad CH2 en la cadena). 3C RMN (d6-DMSO): 193.92, 173.81, 156.15, 140.95, 135.37, 131.24, 130.40, 129.65, 129.56, 129.49, 128.62, 127.02, 126.45, 112.95, 67.07, 29.65, 23.75, 19.80.

(Compuesto 173). Ácido 4-(2-benzoil-4-cloro-5-metil-fenoxi)-butírico: Análisis LC-MS: m + 1 pico confirmado (333). Análisis 1H RMN: (d6-DMSO): d 11.9, bs, 1H (COOH); d 7.61, d, 2H, (fenil-Hs, o para CO); d 7.57, t, 1H (fenil-H, p para CO); d 7.44, t, 2H (fenil-Hs, m para CO); d 7.33, s, 1H (aril-H, o para CO); d 7.14, s, 1H (aril-H, m para CO); d 3.87, t, 2H, (CH2 a para O); d 2.33, s, 3H, (CH3); d 1.81, t, 2H (CH2 a para COOH); d 1.49, p, 2H (mitad CH2 en la cadena). 13C RMN (d6-DMSO): 194.31, 173.83, 154.78, 139.80, 137.39, 133.17, 128.91, 128.84, 128.51, 127.55, 124.69, 115.57, 67.32, 29.37, 23.80, 20.03. Preparación Alternativa del Compuesto F El Compuesto F se puede preparar alternativamente de acuerdo con la acilación de Friedel-Crafts de los compuestos aromáticos: Tomando el fenol sustituido apropiado, y mezclándolo con el brom o-éster apropiado , utiliza ndo K2CO3 como la base, se hace reaccionar el producto con el cloruro de ácido aromático apropiado en la presencia de AICI3; o tomando el ácido salicílico sustituido apropiado, y mezclándolo con el bromo-éster apropiado, utilizando K2CO3 como la base, el producto se convierte en el cloruro de ácido SOCI2, el cual entonces se hace reaccionar con el benceno sustituido apropiado en la presencia de AICI3. Ejem plo 8 - Preparación del Com puesto 1 74 El Compuesto 174 se preparó en tres pasos: A. Ácido O-acetil-5-cloro-salicílico. Se pesaron 1 0 gramos (57.9 milimoies) del ácido 5-cloro-salicílico en un matraz de fondo redondo de 1 00 mililitros, seguido por la adición de anh ídrido acético ( 1 2.8 mililitros, 1 1 5.9 milimoies) . La mezcla se agitó durante 5 minutos antes de agregar ácido sulfúrico concentrado (2 gotas). La reacción se puso a reflujo durante 3 horas. El prog reso de la reacción se monitoreó mediante H PLC . La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se vertió en un vaso de precipitados que conten ía H Cl 2N (200 mililitros), para precipitar el producto. El producto se recolectó mediante filtración al vacío. Una verificación de pureza mediante H PLC reveló la presencia de impurezas. El precipitado se ag itó en agua ( 1 50 mililitros) durante la noche en un matraz de fondo redondo de 200 mililitros. El sólido insoluble se recolectó mediante filtración al vacío . Una verificación de impureza mediante H PLC reveló que el producto crudo estaba libre de las impurezas. El prod ucto se secó durante la noche al vacío para dar 12 gramos del ácido O-acetil-5-cloro-salicílico (56 milimoies, rendimiento del 97 por ciento). B. Cloruro de O-acetil-5-cloro-saliciloílo. El cloruro de tionilo (aproximadamente 100 mililitros) se cargó en un matraz de fondo redondo de 250 mililitros, y se agitó en un baño de hielo durante 15 minutos. Se agregó lentamente ácido O-acetil-5-cloro-salicílico (6.0 gramos, 27.9 milimoies) al cloruro de tionilo enfriado, y se agregó dimetil-formamida (2 gotas) a la mezcla de reacción para ayudar a la disolución del ácido. La reacción se agitó durante la noche para dar una solución homogénea. El exceso de cloruro de tionilo se destiló al vacío. El residuo restante se secó al vacío durante la noche. C. Ácido 3-(N-2-hidroxi-5-cloro-benzoil)-amino-propiónico. Se pesó ß-alanina (2.5 gramos, 28.0 milimoies) en un matraz de fondo redondo de 250 mililitros. Se agregó cloruro de metileno (100 mililitros) al matraz, y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se agregó por goteo cloro-trimetil-silano (6.06 gramos, 55.7 milimoies) al matraz. La reacción se calentó a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se colocó en un baño de hielo durante 15 minutos. Al matraz enfriado se le agregó lentamente trietil-amina (8.5 gramos, 84.0 milimoies). Se disolvió cloruro de O-acetil-5-cloro-saliciloílo (7.6 gramos, 27.9 milimoies) en cloruro de metileno (30 mililitros), y se agregó a la reacción durante 0.5 horas. La reacción se agitó durante la noche, y se dejó calentar a temperatura ambiente. El progreso de la reacción fue confirmado mediante HPLC. El solvente se evaporó al vacío. El residuo restante se agitó en NaOH 2 N (aproximadamente 100 mililitros) durante 2 horas, y se calentó lentamente a 60CC. La solución se enfrió a temperatura ambiente, y luego se filtró mediante filtración por gravedad. El filtrado se acidificó lentamente con HCl concentrado, hasta que se formaron precipitados. El producto crudo se recolectó cuando la mezcla estuvo a un pH de 6. El producto se recristalizó utilizando MeOH-H2O. La verificación de pureza mediante HPLC reveló la presencia de impurezas. El producto se sometió a varios pasos de purificación y recristalización, hasta que se obtuvo un compuesto puro. El producto final se agitó durante la noche en cloruro de metileno, se recolectó mediante filtración, y se secó al vacío durante la noche, para dar un polvo rosado pálido (3.98 gramos, 16.3 milimoies, rendimiento del 58.5 por ciento); p.f. 181-183°C; 1H RMN (DMSO-d6): d 2.47 - 2.58 (t, 2H), 3.44 - 3.54 (q, 2H), 6.93 - 6.98 (d, 1H), 7.39 - 7.44 (dd, 1H), 7.91 - 7.96 (d, 1H), 8.93 -9.01 (t, 1H), 12.1 - 12.3 (s, 1H). Valor KF = 1.615%. Análisis para calculado C10H10NO4CI*0.2220H2O: C, 48.50; H, 4.25; N, 5.66. Encontrado: C, 48.20; H, 4.03; N, 5.43. Ejemplo 9 - Preparación de los Compuestos 175 a 178 Compuesto 175 - Ácido 4-(2-benciloxi-fenoxi)-butírico: A un matraz de 250 mililitros, equipado con un condensador de reflujo, agitador magnético, y bajo una atmósfera inerte, se le agregaron 2-benciloxi-fenol (8.0 gramos, 40 milimoies), etil-éster del ácido 4-bromo-butanoico (5.7 mililitros, 40 milimoies), carbonato de potasio (7.2 gramos, 52 milimoies), y etanol (100 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a reflujo con agitación durante 8 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el subproducto insoluble se removió mediante filtración con succión. Se agregó hidróxido de sodio acuoso 2 N (30 mililitros) al filtrado. Esta solución se calentó a 50°C durante 2 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, el etanol se removió bajo presión reducida, y la solución resultante se ajustó a un pH de 9. La solución acuosa se lavó con acetato de etilo (30 mililitros, 2 veces), y el acetato de etilo residual se removió bajo presión reducida. La solución se enfrió a 0°C con un baño de hielo externo, y luego se acidificó a un pH de 2 con ácido clorhídrico acuoso 6 N. El producto precipitado se recolectó mediante filtración con succión, y se secó al vacío. El producto (7.2 gramos, 63 por ciento) se aisló como un polvo blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 12.0, s, 1H (COOH); d 7.4, multiplete, 5H (arilo bencílico-Hs); d 7.0, multiplete, 2H (aril-Hs); d 6.9, multiplete, 2H (aril-Hs); d 5.0, s, 2H (CH2 bencílico); d 4.0, t, 2H (CH2 a para fenoxilo); d 2.4, t, 2H (CH2 para COOH); d 1.9, multiplete, 2H (grupo CH2 restante). Compuesto 176 - El ácido (4-benciloxi-fenoxi)-acético se adquirió en Lancaster. Compuesto 177 - Ácido 11-(2-benciloxifenoxi)undecanoico: A un matraz Erlenmeyer de 250 mililitros, se le agregaron hidróxido de potasio recién molido (4.2 gramos, 74.91 milimoies) y 100 mililitros de sulfóxido de dimetilo. Se agregaron 2-benciloxi-fenol (5 gramos, 24.97 milimoies) y metil-éster del ácido 11-bromo-undecanoico (7 gramos, 25.07 milimoies), y la mezcla se dejó agitándose a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua (75 mililitros), y la solución se calentó a 85°C, con agitación, durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a un pH de 2. La solución acidificada se enfrió a 4°C durante 2 horas, y entonces el precipitado se recolectó mediante filtración con succión. El producto se recristalizó a partir de etanol/agua. El producto (8.88 gramos, 93 por ciento) se aisló como un sólido color café claro, p.f. 62-63°C. Análisis de combustión: Encontrado: C 74.71; H 8.08 %; C24H32O requiere C 74.97; H 8.39 %. Compuesto 178 - Ácido 5-(4-benciloxi-fenoxi)-pentanoico: A un matraz de 3 cuellos, de 500 mililitros, equipado con un condensador de reflujo y bajo una atmósfera inerte, se le agregaron 4-benciloxi-fenol (30.64 gramos, 150 milimoies), etil-éster del ácido 5-bromo-pentanoico (31.99 gramos, 150 milimoies), carbonato de potasio (22.80 gramos, 165 millmoles), y 270 mililitros de 2-butanona. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 23 horas, se enfrió, y luego se diluyó con acetato de etilo (150 mililitros), y se extrajo contra agua (500 mililitros). La capa orgánica se lavó con agua (250 mililitros, 1 vez) y salmuera (250 mililitros, 1 vez), y el solvente se removió bajo presión reducida. El aceite resultante se secó al vacío durante la noche para producir cristales blancos. El producto se recristalizó a partir de 1:1 de etanol:agua, y se recolectó mediante filtración con succión y se secó al vacío. Este producto se utilizó sin mayor purificación. A un matraz de fondo redondo de 1 litro, equipado con un condensador de reflujo, se le agregaron etil-éster del ácido 5-(4-benciloxi-fenoxi)-pentanoico (15.13 gramos, 46 milimoies), e hidróxido de sodio acuoso 2 N (47 mililitros). La mezcla se dejó agitándose durante 30 minutos. Se agregó agua (200 mililitros). La mezcla se agitó durante 20 minutos, y luego se calentó a reflujo durante 2 horas, para formar una solución color café. La solución se enfrió rápidamente a temperatura ambiente mediante la adición de hielo. La solución enfriada se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 2 N (50 mililitros), y el precipitado blanco resultante se recolectó mediante filtración con succión, se lavó con agua (100 mililitros, 2 veces), hexanos (100 mililitros, 2 veces), y se secó al vacío durante la noche. El polvo se molió finamente y se lavó con hexanos (250 mililitros, 1 vez) y dietil-éter (250 mililitros, 1 vez), para proporcionar un polvo blanco. Este polvo se disolvió en una mezcla de acetato de etilo (300 mililitros) y dietil-éter (200 mililitros) en un vaso de precipitados de 1 litro. La solución se calentó durante 10 minutos, se agregó metanol (5 mililitros), se calentó durante 10 minutos adicionales, y luego se filtró a través de un tapón de Celite, para dar una solución amarilla transparente. El producto se cristalizó mediante la adición lenta de hexanos. El primer cultivo de cristales se recolectó mediante filtración, y se agregaron hexanos (200 mililitros) al licor madre. Entonces la solución se concentró bajo presión reducida hasta un volumen de 400 mililitros, y se dejó reposar. El segundo lote de cristales se recolectó mediante filtración, y se combinó con el primero. El producto (8.92 gramos, 65 por ciento) se aisló como un material cristalino blanco, p.f. 127-128°C. Análisis de combustión: Encontrado: C 71.01; H 6.98 %; C18H20O requiere C 71.98; H 6.71 %.

Ejemplo 10 - Suministro Oral Sólido de PYYT3-361 en Ratas Se utilizó una solución de suministro de PYY [3-36] (80 miligramos/mililitro), preparada con agua desionizada (PYY disponible en Bachem California Inc. de Torrance, CA). Se agregaron aproximadamente 0.08 miligramos/tableta (aproximadamente 0.3 miligramos/kilogramo) de PYY (aproximadamente 1 microlitro), y se mezclaron con aproximadamente 13.5 ó bien 27 miligramos/tableta (50 ó 100 miligramos/kilogramo) del ácido libre o de la sal sódica del Compuesto de Agente de Suministro, como se indica más adelante. La perforadora superior, la perforadora inferior, y el dado de la prensa de granulos manual Carver 4350, con un modelo en forma de Caplet vendido por Natoli Engineering Company, Inc. (St. Charles, Missouri), se trataron con estearato de magnesio (0.1 por ciento). Se alimentaron aproximadamente 13.58 ó aproximadamente 27.08 miligramos de polvo mixto en el dado, y se hizo una tableta en forma de mini-perla a una presión de aproximadamente 70 kg/cm2. La forma de dosificación sólida resultante es de aproximadamente el tamaño de una cápsula estándar tamaño 9 (de aproximadamente 2.65 milímetros de diámetro, y de aproximadamente 8.40 milímetros de longitud) para el tamaño de 27.08 miligramos, y de aproximadamente 2.65 milímetros de diámetro y aproximadamente 4.20 milímetros de longitud para el sólido de 13.58 miligramos. Las ratas machos Sprague Dawley (de aproximadamente 260 a aproximadamente 280 gramos) se pusieron en ayunas durante la noche, y luego se anestesiaron mediante la técnica de inhalación de CO2 convencional durante aproximadamente 10 a 30 segundos, dando como resultado un estado anestesiado durante aproximadamente menos de un minuto, de preferencia durante aproximadamente 10 a aproximadamente 30 segundos. Se utilizó un tubo de dosificación oral. El tubo de dosificación se insertó en la boca de la rata, y se bajó cuidadosamente por la faringe y el esófago de las ratas por aproximadamente 8 centímetros a aproximadamente 15 centímetros, dependiendo del peso de la rata (típicamente aproximadamente 11 centímetros). La forma de dosificación sólida se suministró hacia dentro del esófago distal y/o el estómago oprimiendo el émbolo del tubo de dosificación oral. Se recolectaron muestras de sangre retro-orbitalmente, típicamente en el tiempo = 0, 15, 30, 60 y 90 minutos. Se cuantificaron las concentraciones de PYY en suero utilizando un radioinmunoensayo de PYY [3-36] (Catálogo # RK-059-02 de Phoenix Pharmaceuticals, Inc., Belmont, CA). Los resultados de los animales de cada grupo se promediaron para cada punto del tiempo. En seguida se reporta el máximo de estos promedios (es decir, la concentración pico promedio de PYY [3-36] en suero +_ desviación estándar (SD)). Tabla 1. Administración oral de PYY [3-36] en ratas.

Ejem plo 1 1 - S um i nistro Oral Líqu ido de PYY T3-361 en Ratas Las sol uciones de dosificación para intubación oral (PO) del compuesto de agente de suministro y los resid uos 3-36 del Péptido PYY (PYY [3-36]) (disponible en Bachem Cal ifornia I nc. de Torrance, CA) en agua desion izada, se prepararon como sigue: La solución de suministro de PYY [3-36] (80 miligramos/ mili litro) se preparó con agua desionizada. Se prepararon composiciones de dosificación oral conteniendo 200 milig ramos/ kilogramo del compuesto de agente de suministro, y 0.3 miligramos/ kilogramo de PYY en solución acuosa. Se hace una solución del compuesto 23 con un equivalente de hidróxido de sodio, para convertir el agente de suministro de ácido libre en su sal sódica. Las ratas Sprag ue-Dawley machos, con un peso de entre 240 y 320 gramos, se pusieron en ayunas hasta un máximo de 24 horas antes de los experimentos, y se les administraron quetamina (44 miligramos/kilogramo) y torazina (1.5 miligramos/kilogramo) mediante inyección intramuscular antes de la administración del artículo de prueba. Posteriormente, a los animales anestesiados se les administró el artículo de prueba mediante intubación oral. A un grupo de dosificación de cinco animales se les administró una de las soluciones de dosificación. Para la intubación oral (PO), se adaptó un catéter Rusch 8 French de 11 centímetros a una jeringa de 1 mililitro con una punta de pipeta. La jeringa se rellenó con la solución de dosificación extrayendo la solución a través del catéter, el cual luego se limpió para secarlo. El catéter se colocó bajando por el esófago, dejando 1 centímetro de tubería pasando por los incisores. La solución de dosificación se administró oprimiendo el émbolo de la jeringa. Se recolectaron muestras de sangre en seria de la arteria de la cola, o mediante punción cardíaca, típicamente en los tiempos = 0, 15, 30, 45, 60, y 90 minutos. Se cuantificaron las concentraciones de PYY en suero utilizando un radioinmunoensayo de PYY [3-36] (Catálogo # RK-059-02 de Phoenix Pharmaceuticals, Inc., Belmont, CA). Los resultados de los animales de cada grupo que promediaron para cada punto del tiempo. El máximo de estos promedios (es decir, la concentración de PYY [3-36] pico promedio en suero +_ desviación estándar (SD)) se reporta más adelante en la Tabla 2. No se detectó PYY [3-36] significativo en sangre cuando los animales se dosificaron oralmente con PYY [3-36] solo.

Tabla 2. Administración Oral de PYY [3-36] (Líquido) en Ratas.

Ejem plo 1 2 - S umi nistro Oral de I nsulina H umana Recom bi nante en Ratas La insulina (humana recombina te) se obtuvo en I CN Biomedicals (Aurora, OH) como un polvo a g ranel . Con el fin de preparar las soluciones de suministro, se disolvió la insulina en ag ua desionizada (pH de aproximadamente 6.5) , para obtener una concentración de 1 5 miligramos/mililitro. Las sol uciones de suministro se mantuvieron congeladas a -20°C en al ícuotas de 1 .0 mililitros hasta utilizarse. Para las soluciones de dosificación , se disolvió el compuesto de agente de suministro en agua desionizada , con el objeto de obtener una concentración final de 200 miligramos/ mililitro. La forma de ácido libre del agente de suministro se convirtió hasta la sal sódica mediante la adición de un equivalente de hidróxido de sodio. Las soluciones se pusieron en vórtex, se sonicaron , y se calentaron, y si era necesario, se agregó hidróxido de sodio adicional en cantidades de microlitros, para alcanzar una solubil idad uniforme. Las soluciones se ajustaron a un pH de 3.5 a 8.5 mediante la adición de ácido clorhídrico o bien hidróxido de sodio. Entonces se agregó un suministro de insulina (típicamente 66.7 microlitros) a la solución de agente de sumi nistro, para obtener una concentración final de 0.5 miligramos/mililitro. Después de la solubilización y de la adición del fármaco, las soluciones se llevaron hasta un volumen final mediante la adición de agua desionizada. Se administró insulina a ratas Sprag ue-Dawley machos, ya sea sola o en combinación con un agente de suministro Emisphere, mediante intubación oral (PO). Típicamente, las ratas se pusieron en ayunas durante 18 a 24 horas antes de la dosificación. Para la dosificación, el catéter Rusch 8 French se cortó hasta 11 centímetros de longitud, y se adaptó para ajustarse en una jeringa de 1 mililitro. La jeringa se rellenó con la solución de dosificación, y el catéter se limpió para secar el exceso de solución. El catéter se insertó en la boca de la rata, y se bajó por el esófago (10.0 centímetros). La solución de dosificación se suministró oprimiendo el émbolo de la jeringa mientras se sostenía a la rata en una posición erecta. Recolección y manejo de muestras: Insulina Durante el muestreo de sangre, las ratas se expusieron brevemente (aproximadamente 10 segundos) a dióxido de carbono hasta postrarse, inmediatamente antes de cada punto del tiempo de muestreo. Para el muestreo de sangre, se insertó un tubo capilar de 77 milímetros en el seno retro-orbital. Típicamente, se recolectaron muestras de sangre antes de la dosificación (tiempo 0) y a los 15, 30, 45, y 60 minutos después de la dosificación. Las muestras se recolectaron en tubos CAPIJECT® (Terumo Corporation, Tokio, Japón), que contenían un activador de coágulo (tubos separadores de suero con la parte superior roja). Las muestras se dejaron coagular durante aproximadamente 20 minutos a 4°C. Después de la coagulación, las muestras se centrifugaron a 10,000 revoluciones por minuto durante 4 minutos a 6°C, con el objeto de separar el suero. El suero se recolectó en tubos Eppendorf, y se congeló a -20°C hasta ensayarse.

Recolección v manejo de muestras: Glucosa en sangre entera Con el objeto de determinar la respuesta farmacodinámica, se utilizó un glucómetro manual (OneTouch Ultra, LifeScan® (Johnson & Johnson, New Brunswick, Nueva Jersey)), con el fin de medir la glucosa en sangre entera después de la administración de insulina, o de insulina y agente de suministro. Las muestras se recolectaron ya sea del seno retro-orbital (ver Recolección y manejo de muestras: Insulina), o bien de la arteria de la cola (es decir, sujetador de cola). Para la sujeción de la cola, la punta de la cola se cortó a aproximadamente 5 milímetros desde la punta, utilizando un escalpelo. Después de desechar la primera gota de sangre, se tocó una pequeña muestra (de aproximadamente 5 a 10 microlitros) con la tira de prueba del glucómetro (OneTouch Ultra, LifeScan), y se generó una lectura de glucosa en sangre mediante el medidor. Para cada punto del tiempo de muestro subsecuente, se rompió el coágulo formado en la punta de la cola, y se recolectó una muestra fresca. Típicamente, las muestras se recolectaron antes de la dosificación (tiempo 0), y a los 15, 30, 45, y 60 minutos después de la dosificación.

Tabla 3. Administración Oral de Insulina (Dosis Líquida) a Ratas.

Ejemplo 13 - Insulina de Zinc Humana - Suministro Oral Se prepararon composiciones de dosificación oral (PO) del compuesto de agente de suministro e insulina de zinc humana (mínimo 26 Unidades Internacionales/miligramo, disponible en Calbiochem - Novabiochem Corp., La Jolla, CA) en agua desionizada. Se agregaron 500 miligramos del compuesto de agente de suministro a 1.5 mililitros de agua. El ácido libre del compuesto de agente de suministro se convirtió hasta la sal sódica mediante la agitación de la solución resultante y la adición de un equivalente de hidróxido de sodio. La solución se puso en vórtex, luego se calentó (a aproximadamente 37°C), y se sónico. El pH se ajustó a aproximadamente 7 a 8.5 con NaOH ó HCl. Se agregó NaOH adicional, si era necesario, para lograr una solubilidad uniforme, y el pH se reajustó a aproximadamente 7 a 8.5. Luego se agregó agua para llevar el volumen total a aproximadamente 2.4 mililitros, y se puso en vórtex. Se agregaron a la solución aproximadamente 1.25 miligramos de insulina a partir de una solución de suministro de insulina (15 miligramos/mililitro hecha a partir de 0.5409 gramos de insulina y 18 mililitros de agua desionizada, ajustando con HCl y NaOH a un pH de 8.15, para obtener una solución transparente utilizando 40 mililitros de HCl concentrado, 25 mililitros de NaOH 10N, y 50 mililitros de NaOH 1N), y se mezclaron mediante inversión. Se enlista la dosis final del compuesto de agente de suministro, la dosis de insulina, y las cantidades en volumen de dosis. Las ratas Sprague-Dawley machos, con un peso de entre aproximadamente 200 y 250 gramos, se pusieron en ayunas durante 24 horas, y se administraron quetamina (44 miligramos/kilogramo) y clorpromazina (1.5 miligramos/kilogramo) 15 minutos antes de la dosificación, y nuevamente como fue necesario para mantener la anestesia. A un grupo de dosificación de cinco animales se le administró una de las soluciones de dosificación. Para la dosificación oral, un catéter Rusch 8 French de 11 centímetros se adaptó a una jeringa de 1 mililitro con una punta de pipeta. La jeringa se rellenó con la solución de dosificación extrayendo la solución a través del catéter, el cual entonces se limpió para secarse. El catéter se colocó bajando por el esófago, dejando 1 centímetro de tubería pasando por los incisores. La solución de dosificación se administró oprimiendo el émbolo de la jeringa. Se recolectaron muestras de sangre en serie a partir de la arteria de la cola, típicamente en los tiempos = 15, 30, 60, 120, y 180 minutos. Los niveles de insulina en suero se determinaron con un Kit de Prueba ELISA de Insulina (Kit # DSL-10-1600 de Diagnostic Systems Laboratories, Inc., Webster, TX), modificando el protocolo convencional con el objeto de optimizar la sensibilidad y el intervalo lineal de la curva estándar para los volúmenes y las concentraciones de las muestras utilizadas en el presente protocolo. Se midieron las concentraciones de insulina humana en suero (micro-Unidades/mililitro) para cada punto del tiempo para cada uno de los cinco animales en cada grupo de dosificación. Los cinco valores para cada punto del tiempo se promediaron, y los resultados se graficaron como concentración de insulina en suero contra el tiempo. (Los experimentos previos no revelaron niveles mensurables de insulina humana en seguida de la dosificación oral con la insulina humana sola). El máximo (pico) y el área debajo de la curva (AUC) se reportan más adelante en la Tabla 5. Para el porcentaje de cambio desde la línea base para Glucosa en Sangre, se utilizó el ONE TOUCH® (Life Sean, Johnson & Johnson, New Brunswick, Nueva Jersey). Tabla 4 - Insulina - Suministro Orai Ejem plo 14 - I nsulina - S uministro Pu lmonar Se prepararon composiciones de dosificación del compuesto de agente de suministro e insulina humana en agua . Típicamente, a 1 .5 miligramos del compuesto de agente de suministro , se les agregó agua desionizada para llevar el volumen hasta 1 .0 mililitros, y la solución se puso en vórtex. Se utilizó la sal sód ica del compuesto de agente de suministro o bien se convirtió el ácido l ibre hasta la sal sód ica mediante la agitación de la sol ución resultante y la adición de un eq uivalente de hidróxido de sodio ( 1 0 N), y diluyendo con ag ua. La sol ución se puso en vórtex, luego se calentó (a aproximadamente 37°C) y se sónico. El pH se ajustó hasta entre aproximadamente 7.0 y 8.5 con NaOH ó HCl. Se agregaron 75 microlitros de la solución de suministro de insulina humana (2 milig ramos/mililitro) a la solución . (La solución de suministro se hizo como sigue: A 0.02 gramos de insulina se les agregaron 3 mililitros de una solución de HCl a un pH de 3.0 en agua desionizada. El pH de la solución resultante se llevó hasta debajo de 3.0 (aproximadamente 2.6) con HCl y NaOH, hasta que la solución estuvo transparente. Entonces se elevó el pH hasta 7.6 utilizando NaOH y HCl. El volumen final se llevó hasta 10 mililitros con agua desionizada a un pH de 7.5. pH final de 7.59). Entonces se agregó agua para llevar el volumen total hasta 2.0 mililitros, y la solución se invirtió suavemente varias veces. La solución se puede utilizar en el protocolo de dosificación inmediatamente, o de una manera alternativa, la solución se puede colocar en un baño de agua a 37°C durante. una hora antes de la dosificación. Más adelante, en la Tabla 4, se enlistan la dosis final del compuesto de agente de suministro, la dosis de insulina, y las cantidades de dosis por volumen. La dosificación típica y los protocolos de muestreo fueron como sigue. A las ratas Sprague-Dawley machos con un peso de entre 200 y 250 gramos, se pusieron en ayunas durante 24 horas, y se les administraron quetamina (44 miligramos/kilogramo) y clorpromazina (3.0 miligramos/kilogramo), 15 minutos antes de la dosificación, y nuevamente como fue necesario para mantener la anestesia (utilizando la misma cantidad de quetamina y 1.5 miligramos/kilogramo de clorpromazina). Típicamente, a un grupo de dosificación de cinco animales se les administró una de las soluciones de dosificación. A un grupo de control de cinco animales se le dosificó insulina sola. Un instilador traqueal para roedores, equipado con luz (disponible en Penn Century, Inc., Pittsburgh, PA) se rellenó con la solución de dosificación, y se insertó bajando por la garganta hasta que la aguja entró en la tráquea (confirmado visualmente). La solución de dosificación se administró oprimiendo el émbolo. Se recolectaron muestras de sangre de cada animal en serie a partir de la arteria de la cola, típicamente a los 5, 15, 30, 60, y 120 minutos después de la dosificación. Los niveles de insulina en suero se determinaron con un Kit de Prueba ELISA de Insulina (Kit # DSL-10-1600 de Diagnostic Systems Laboratories, Inc., Webster, TX), modificando el protocolo convencional con el objeto de optimizar la sensibilidad y el intervalo lineal de la curva estándar para los volúmenes y las concentraciones de las muestras utilizadas en el presente protocolo. Se midieron las concentraciones de insulina en suero (micro-Unidades/mililitro) para cada punto del tiempo para cada uno de los cinco animales en cada grupo de dosificación. Se promediaron los cinco valores para cada punto del tiempo, y los resultados se graficaron como concentración de insulina en suero contra el tiempo. Más adelante se reporta la proporción del área debajo de la curva (AUC) para el grupo de prueba contra aquélla del grupo de control. También se reporta en seguida la proporción de la máxima concentración de insulina en suero (Cmax) para el grupo de prueba contra aquélla del grupo de control.

Tabla 5 - Sumi nistro Pulmonar de Insuli na.

Ejem plo 1 5 - Sumi nistro Oral e I ntracolónico de Hepari na Se prepararon soluciones de dosificación para i ntubación oral (PO) y/o intracolónica (IC) conteniendo un compuesto de agente de suministro y heparina-sod io USP en propilenglicol acuoso al 25 por ciento. Se utilizó la sal sódica del compuesto. Típicamente, se mezclaron el compuesto de agente de suministro y la heparina (de aproximadamente 1 66 a 1 82 Unidades I nternacionales/miligramo) mediante vórtex como polvos secos. Esta mezcla seca se disolvió en propileng licol acuoso al 25 por ciento por volumen/volumen, se puso en vórtex, y se colocó en un sonicador (a aproximadamente 37°C). El pH se ajustó a aproximadamente 7 (de 6.5 a 8.5) con NaOH acuoso (2N) . La solución de dosificación se sónico para prod ucir una solución transparente. El volumen final se ajustó a 3.0 mililitros. Más adelante , en la Tabla 6, se enlistan la dosis final del compuesto de agente de sumi nistro, la dosis de heparina, y las cantidades de dosis en volumen. La dosificación típica y los protocolos de m uestreo fueron como sigue. Las ratas Sprague-Dawley machos con un peso de entre 275 y 350 gramos, se pusieron en ayunas durante 24 horas, y se anestesiaron con clorhidrato de quetamina (88 miligramos/kilogramo) intramuscularmente inmediatamente antes de la dosificación. A un grupo de dosificación de cinco ratas se le administró una de las soluciones de dosificación. Para la dosificación para intubación oral (PO), un catéter Rusch 8 French de 11 centímetros se adaptó a una jeringa de 1 mililitro con una punta de pipeta. La jeringa se rellenó con la solución de dosificación extrayendo la solución a través del catéter, el cual entonces se limpió para secarse. El catéter se colocó bajando por el esófago, dejando 1 centímetro de tubería pasando por los incisores de la rata. La solución se administró oprimiendo el émbolo de la jeringa. Para la dosificación intracolónica (IC), un catéter Rusch 8 French de 7.5 centímetros se adaptó a una jeringa de 1 mililitro con una punta de pipeta. El catéter de dosificación se insertó en el colon a través del ano hasta que ya no fue visible el tubo. La solución de dosificación se inyectó lentamente en el colon.

Se recolectaron muestras de sangre citratada mediante punción cardíaca en seguida de la administración de quetamina (88 miligramos/kilogramo), típicamente en los tiempos de - 0.25, 0.5, 1.0, y 1.5 horas. La actividad de heparina se determinó utilizando el tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) de acuerdo con el método de Henry, J. B., Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, Filadelfia, PA, W.B. Saunders (1979). Los estudios previos indicaron los valores de la línea base de aproximadamente 20 segundos. Los resultados de las cinco ratas de cada grupo se promediaron para cada punto del tiempo. El máximo se reporta en seguida en la Tabla 6. Tabla 6 - Suministro Oral/lntracolónico de Heparina Ejem plo 1 6 - S um i nistro de Hormona Paratiroides (PTH 1 -34) - Suministro Oral/l ntracolónico Se prepararon soluciones de dosificación para intubación oral (PO) y/o intracolónica (I C) del compuesto de agente de suministro y los residuos 1 -34 de hormona paratiroides humana ( PTH) en agua. Se utilizó la sal sódica del compuesto de agente de suministro. Típicamente , se preparó una solución del compuesto en agua y se agitó, agregando un equivalente de hidróxido de sod io ( 1 .0 N) cuando se hizo la sal sódica. Las soluciones finales de dosificación se prepararon mezclando el compuesto con una sol ución de suministro de PTH (PTH obtenida en Eli Lil ly and Co. , I ndianapolis, I N) (típicamente en una concentración de 5 miligramos de PTH/ mililitro), y diluyendo hasta el volumen deseado (usualmente 3.0 mililitros) . Más adelante, en la Tabla 7, se enlistan la cantidades del compuesto final , PTH , y de la dosis en volumen . La dosificación típica y los protocolos de muestreo fueron como sigue. Las ratas Sprag ue-Dawley machos con un peso de entre 200 y 250 gramos, se pusieron en ayunas durante 24 horas , y se les administraron quetamina (44 milig ramos/kilogramo) y clorpromazina ( 1 .5 miligramos/kilogramo) 1 5 minutos antes de la dosificación. A un grupo de dosificación de cinco ratas se le ad ministró una de las soluciones de dosificación. Para la dosificación para intubación oral (PO) , un catéter Rusch 8 French de 1 1 centímetros se adaptó a una jeringa de 1 mililitro con una punta de pipeta . La jeringa se rellenó con la solución de dosificación extrayendo la solución a través del catéter, el cual entonces se limpió para secarse. El catéter se colocó bajando por el esófago, dejando 1 centímetro de tubería pasando por los incisores de la rata. La solución se administró oprimiendo el émbolo de la jeringa. Para la dosificación intracolónica (IC), un tubo de catéter Rusch de 7.5 centímetros (French 8 ó 6) se adaptó a una jeringa con una punta de pipeta Eppendorf. La jeringa se rellenó con la solución de dosificación extrayendo la solución a través del tubo del catéter. El tubo del catéter se limpió para secarse. Se aplicó jalea K-Y a la punta, evitando el contacto con el ojo del tubo, y el tubo se insertó en el colon a través del ano hasta que ya no fue visible el tubo. La solución de dosificación se inyectó oprimiendo el émbolo de la jeringa, y se removió el tubo. Se recolectaron muestras de sangre en serie a partir de la arteria de la cola, típicamente en los tiempos de - 0, 15, 30, 45, 60, y 90 minutos para la dosificación oral, y de 0, 10, 20, 30, 60, y 90 minutos para la dosificación intracolónica. Se cuantificaron las concentraciones de PTH en suero mediante un kit de radioinmunoensayo de PTH (Kit # RIK 6101 de Península Laboratories, Inc., San Carlos, CA). Los estudios previos indicaron los valores de la línea base de aproximadamente cero. Los resultados de las cinco ratas de cada grupo se promediaron para cada punto del tiempo. El máximo se reporta en seguida en la Tabla 7.

Tabla 7 - Suministro Oral/lntracolónico de PTH en Ratas.

Ejemplo 17 - Interferón - Suministro Oral Se prepararon soluciones de dosificación del compuesto de agente de suministro e interferón alfacon-1 (IFN) (disponible como Infergen® de InterMune, Inc. de Brisbane, CA) en agua desionizada. El ácido libre del compuesto de agente de suministro se convirtió hasta la sal sódica con un equivalente de hidróxido de sodio. Típicamente, se preparó una solución del compuesto de agente de suministro en agua, y se agitó, agregando un equivalente de hidróxido de sodio (1.0 N) cuando se hizo la sal sódica. Esta mezcla se puso en vórtex y se colocó en un sonicador (a aproximadamente 37°C). El pH se ajustó a aproximadamente 7.0 a 8.5 con NaOH acuoso. La mezcla se puso en vórtex para producir una suspensión o solución uniforme, empleando también sonicación y calor si era necesario. Se agregó NaOH adicional, si fuera necesario, para lograr una solubilidad uniforme, y el pH se reajustó a aproximadamente 7.0 a 8.5. La solución del compuesto de agente de suministro se mezcló con una solución de suministro de IFN (de aproximadamente 22.0 a 27.5 miligramos/mililitro en suero regulado con fosfato), y diluyendo hasta el volumen deseado (usualmente 3.0 mililitros). Más adelante, en la Tabla 8, se enlistan las dosis finales del compuesto de agente de suministro y de IFN, y los volúmenes de dosis. La dosificación típica y los protocolos de muestreo fueron como sigue. Las ratas Sprague-Dawley machos con un peso de entre 200 y 250 gramos, se pusieron en ayunas durante 24 horas, y se les administraron quetamina (44 miligramos/kilogramo) y clorpromazina (1.5 miligramos/kilogramo), 15 minutos antes de la dosificación, y nuevamente como fue necesario para mantener la anestesia. A un grupo de dosificación de cinco animales se le administró una de las soluciones de dosificación. Un catéter Rusch 8 French de 11 centímetros se adaptó a una jeringa de 1 mililitro con una punta de pipeta. La jeringa se rellenó con la solución de dosificación extrayendo la solución a través del catéter, el cual entonces se limpió para secarse. El catéter se colocó bajando por el esófago, dejando 1 centímetro de tubería pasando por los incisores. La solución de dosificación se administró oprimiendo el émbolo de la jeringa. Se recolectaron muestras de sangre en serie a partir de la arteria de la cola, típicamente en los tiempos de - 0, 15, 30, 45, 60, y 90 minutos. Las concentraciones de IFN en suero se cuantificaron utilizando el Kit de Inmunoensayo Cytoscreen para IFN-alfa humano (catálogo # KHC4012 de Biosource International, Camarillo, CA). Los estudios previos indicaron los valores de la línea base de aproximadamente cero. Los resultados de los animales de cada grupo se promediaron para cada punto del tiempo. El máximo de estos promedios (es decir, la concentración de IFN pico promedio en suero) se reporta en seguida en la Tabla 8. Tabla 8 - Interferón - Suministro Oral.

Ejemplo 18 - Suministro Oral de Calcitonina de Salmón (sCT) Se prepararon composiciones de dosificación oral (PO) del compuesto de agente de suministro y calcitonina de salmón (sCT) en agua. Típicamente, se agregaron 450 miligramos del compuesto de agente de suministro a 2.0 mililitros de agua. Se utilizó la sal sódica del compuesto, o bien el ácido libre se convirtió hasta la sal sódica mediante la agitación de la solución resultante, y agregando un equivalente de hidróxido de sodio (1.0 N) y diluyendo con agua. La solución se puso en vórtex, luego se calentó (a aproximadamente 37°C), y se sónico. El pH se ajustó a aproximadamente 7 (de 6.5 a 8.5) con NaOH o HCl. Se agregaron a la solución 90 microgramos de calcitonina de salmón a partir de una solución de suministro. Luego se agregó agua para llevar el volumen total hasta aproximadamente 3.0 mililitros (varía dependiendo de la solubilidad del compuesto de agente de suministro). Más adelante, en la Tabla 9, se enlistan las dosis finales del compuesto de agente de suministro, de la dosis de calcitonina de salmón, y de las cantidades de dosis en volumen. Las ratas Sprague-Dawley machos con un peso de entre 200 y 250 gramos, se pusieron en ayunas durante 24 horas, y se les administraron quetamina (44 miligramos/kilogramo) y clorpromazina (1.5 miligramos/kilogramo), 15 minutos antes de la dosificación. A un grupo de dosificación de cinco ratas se le administró una de las soluciones de dosificación. Para la dosificación oral, un catéter Rusch 8 French de 11 centímetros se adaptó a una jeringa de 1 mililitro con una punta de pipeta. La jeringa se rellenó con la solución de dosificación extrayendo la solución a través del catéter, el cual entonces se limpió para secarse. El catéter se colocó bajando por el esófago, dejando 1 centímetro de tubería pasando por los incisores de la rata. La solución se administró oprimiendo el émbolo de la jeringa. Se recolectaron muestras de sangre en serie a partir de la arteria de la cola, típicamente en los tiempos de - 0, 10, 20, 30, 60, y 90 minutos. La calcitonina de salmón en suero se determinó mediante la prueba con un kit EIA (Kit # EIAS-6003 de Península Laboratories, Inc., San Carlos, CA), modificando el protocolo estándar del kit como sigue: se incubó con 50 microlitros de anticuerpo peptídico durante 2 horas con agitación en la oscuridad, se lavó el plato, se agregó suero y péptido biotinilado, y se diluyó con 4 mililitros de regulador, y se agitó durante la noche en la oscuridad. Los números se ajustaron de acuerdo con los valores de la línea base obtenidos en el tiempo = 0. Los resultados de las cinco ratas de cada grupo de dosificación se promediaron para cada punto del tiempo. El máximo se reporta en seguida en la Tabla 9.

Tabla 9 - Suministro Oral de Calcitonina de Salmón (sCT).

Ejem plo 19 - Sum inistro Oral/lntracolónico de Hormona de Crecim iento Humana Recombi nante (rhG H) Se prepararon soluciones de dosificación para intubación oral ( PO) y/o intracolónica (I C) del compuesto de agente de suministro y rhGH en regulador de fosfato (rhGH disponible en Novartis, Basilea, Suiza) . La sal sódica del compuesto de agente de suministro se obtuvo haciendo reaccionar el ácido libre con un equivalente de hidróxido de sodio. Las sol uciones finales de dosificación se prepararon mezclando el compuesto con una solución de suministro de rhGH ( 1 5 miligramos de rhG H/mililitro) , y diluyendo hasta el volumen deseado (usualmente 3.0 mi lilitros) . Más adelante, en la Tabla 1 0, se enlistan las cantidades de dosis de los compuestos y de rhGH . La dosificación típica y los protocolos de muestreo fueron como sigue. Las ratas Sprague-Dawley machos con un peso de entre 200 y 250 gramos, se pusieron en ayunas durante 24 horas, y se les administraron quetamina (44 miligramos/kilogramo) y clorpromazina ( 1 .5 milig ramos/kilogramo) , 1 5 minutos antes de la dosificación . A un grupo de dosificación de cinco ratas se le administró una de las soluciones de dosificación. Para la dosificación para intubación oral (PO) , un catéter Rusch 8 French de 1 1 centímetros se adaptó a una jeringa de 1 mililitro con una punta de pi peta . La jeringa se rellenó con la solución de dosificación extrayendo la solución a través del catéter, el cual entonces se limpió para secarse. El catéter se colocó bajando por el esófago, dejando 1 centímetro de tubería pasando por los incisores de la rata. La solución se administró oprimiendo el émbolo de la jeringa. Para la dosificación intracolónica (IC), un tubo de catéter Rusch de 7.5 centímetros (French 8 ó 6) se adaptó a una jeringa con una punta de pipeta Eppendorf. La jeringa se rellenó con la solución de dosificación extrayendo la solución a través del tubo del catéter. El tubo del catéter se limpió para secarse. Se aplicó jalea K-Y a la punta, evitando el contacto con el ojo del tubo, y el tubo se insertó en el colon a través del ano, hasta que ya no fue visible el tubo. La solución se inyectó oprimiendo el émbolo de la jeringa, y se removió el tubo. Se recolectaron muestras de sangre en serie a partir de la arteria de la cola o del seno retro-orbital, típicamente en los tiempos de - 0, 15, 30, 45, 60, y 90 minutos para la dosificación oral, y de 0, 10, 20, 30, 60, y 90 minutos para la dosificación intracolónica. Las muestras se recolectaron en tubos CAPIJECT® (Terumo Corporation, Tokio, Japón) conteniendo un activador de coagulación (tubos separadores de suero con la parte superior roja). Las muestras se dejaron coagularse durante aproximadamente 20 minutos a 4°C. Las concentraciones de rhGH en suero se cuantificaron mediante un kit de prueba de inmunoensayo de rhGH (Kit # K1F4015 de Genzyme Corporation Inc., Cambridge, MA). Las cinco muestras de cada período de tiempo se reservaron. Los estudios previos indicaron los valores de la línea base de aproximadamente cero. La máxima concentración para cada grupo se reporta en seguida en la Tabla 10.

Tabla 10 - Sumi nistro Oral/l ntracolónico de rhG H en Ratas.

Todas las publicaciones, referencias, patentes, y solicitudes de patente publicadas referidas en la presente se incorporan como referencia .

Claims

REIVINDICACIONES Un compuesto seleccionado partir de: 10 (Compuesto 1) (Compuesto 2) 25 (Compuesto 3) (Compuesto 4) (Compuesto 5) (Compuesto 6) 25 (Compuesto 7) (Compuesto 8) (Compuesto 9) (Compuesto 10) 25 (Compuesto 11) (Compuesto 12) (Compuesto 13) (Compuesto 14) 25 (Compuesto 15) (Compuesto 16) (Compuesto 17) (Compuesto 18) 20 25 (Compuesto 19) (Compuesto 20) (Compuesto 21) (Compuesto 22) y sales de los mismos.
2. Una composición que comprende: (A) cuando menos un agente activo; y (B) un compuesto de la reivindicación 1.
3. La composición de la reivindicación 2, en donde el agente activo se selecciona a partir del grupo que consiste en un agente biológicamente activo, un agente químicamente activo, o una combinación de los mismos.
4. La composición como se define en la reivindicación 2, en donde el agente biológicamente activo comprende cuando menos un péptido, mucopolisacárido, carbohidrato, o lípido.
5. La composición de la reivindicación 4, en donde el agente biológicamente activo comprende un péptido.
6. La composición de la reivindicación 4, en donde el agente biológicamente activo comprende un mucopolisacárido.
7. La composición de la reivindicación 2, en donde el agente biológicamente activo se selecciona a partir del grupo que consiste en: Amilina y agonistas de amilina; Adrenocorticotropina; Antígenos; Antimicrobianos, incluyendo antibióticos, agentes anti-bacterianos y anti-fúngicos; los ejemplos no limitantes de los antibióticos incluyen los antibióticos de acción gram-positiva, bacteriocidas, lipopeptídicos, y peptídicos cíclicos, tales como daptomicina y análogos de la misma; Agentes anti-migraña, tales como BIBM-4096BS y otros antagonistas de proteínas relacionadas con el gen de calcitonina, succinato de sumatriptano; Antivirales, incluyendo Aciclovir, Valaciclovir; Factor natriurético auricular; Bisfosfonatos, incluyendo alendronato, clodronato, etidronato, ibandronato, incadronato, minodronato, neridronato, olpadronato, pamidronato, risedronato, tiludronato, zoledronato, EB1053, e YH529; Calcitonina, incluyendo de salmón, de anguila, porcina, y humana; Colequistoquinina (CCK) y agonistas de CCK, incluyendo CCK-8; Cromolín-Sodio (cromoglicato de sodio o de disodio); Ciclosporina; Desferrioxamina (DFO); Eritropoietina; Exendina y agonistas de exendina, incluyendo Exendina-3, Exendina-4; Filgrastim; Hormona estimulante de folículos (recombinante y natural); Péptido tipo glucagon 1 (GLP-1), glucagon, y péptido tipo glucagon 2 (GLP-2); Glucocerebrosidasa; Hormona liberadora de gonadotropina; Factor de liberación de hormona de crecimiento; Hormonas liberadoras de hormona de crecimiento; Hormonas de crecimiento, incluyendo hormonas de crecimiento humanas (hGH), hormonas de crecimiento humanas recombinantes (rhGH), hormonas de crecimiento bovinas, y hormonas de crecimiento porcinas; Heparina, incluyendo heparina no fraccionada, heparinoides, dermatanos, condroitinas, heparina de bajo peso molecular, heparina de muy bajo peso molecular, heparina de ultra-bajo peso molecular, y heparinas sintéticas, incluyendo fondiparinux; Insulina, incluyendo porcina, bovina, humana, y humana recombinante, teniendo opcionalmente contra-iones, incluyendo zinc, sodio, calcio, y amonio; Factor de crecimiento tipo insulina, incluyendo IGF-1; Interferones, incluyendo a (E.G., Interferón Alfacon-1 (disponible como Infergen® de Intermune, Inc. de Brisbane, CA)), ß, omega, y ?; lnterleucina-1 ; lnterleucina-2; lnterleucina-11 ; lnterleucina-21 ; Hormona luteinizante, y hormona liberadora de hormona luteinizante; Leptina (Proteína OB); Anticuerpos monoclonales, incluyendo retuxina, receptores de TNF-alfa solubles; Oxitocina; Hormona paratiroides (PTH), incluyendo sus fragmentos, incluyendo o cualesquiera combinaciones de los mismos.
8. La composición de la reivindicación 7, en donde el agente biológicamente activo comprende una hormona de crecimiento humana, interferón, insulina, heparina, heparina de bajo peso molecular, cromolín-sodio, PYY, un agente anti-microbiano, calcitonina, hormona paratiroides, eritropoietina, y combinaciones de los mismos.
9. La composición de la reivindicación 8, en donde el agente biológicamente activo comprende hormona de crecimiento humana.
10. La composición de la reivindicación 8, en donde el agente biológicamente activo comprende interferón.
11. La composición de la reivindicación 8, en donde el agente biológicamente activo comprende insulina.
12. La composición de la reivindicación 8, en donde el agente biológicamente activo comprende heparina.
13. La composición de la reivindicación 8, en donde el agente biológicamente activo comprende heparina de bajo peso molecular.
14. La composición de la reivindicación 8, en donde el agente biológicamente activo comprende cromolín-sodio.
15. La composición de la reivindicación 8, en donde el agente biológicamente activo comprende PYY.
16. La composición de la reivindicación 8, en donde el agente biológicamente activo comprende un agente anti-microbiano.
17. La composición de la reivindicación 8, en donde el agente biológicamente activo comprende calcitonina.
18. La composición de la reivindicación 8, en donde el agente biológicamente activo comprende hormona paratiroides.
19. La composición de la reivindicación 8, en donde el agente biológicamente activo comprende eritropoietina.
20. Un método para administrar un agente biológicamente activo a un animal que necesite dicho agente, comprendiendo este método administrar oralmente a este animal la composición de la reivindicación 2.
21. Un compuesto seleccionado a partir de: y sales de los mismos.
22. Una composición que comprende: (A) cuando menos un agente activo; y (B) un compuesto de la reivindicación 21.
23. La composición de la reivindicación 22, en donde el agente activo se selecciona a partir del grupo que consiste en un agente biológicamente activo, un agente químicamente activo, o una combinación de los mismos.
24. La composición como se define en la reivindicación 23, en donde el agente biológicamente activo comprende cuando menos un péptido, mucopolisacárido, carbohidrato, o lípido.
25. La composición de la reivindicación 23, en donde el agente biológicamente activo se selecciona a partir del grupo que consiste en: Amilina y agonistas de amilina; Adrenocorticotropina; Antígenos; Antimicrobianos, incluyendo antibióticos, agentes anti-bacterianos y anti-fúngicos; los ejemplos no limitantes de los antibióticos incluyen los antibióticos de acción gram-positiva, bacteriocidas, lipopeptídicos, y peptídicos cíclicos, tales como daptomicina y análogos de la misma; Agentes anti-migraña, tales como BIBM-4096BS y otros antagonistas de proteínas relacionadas con el gen de calcitonina, succinato de sumatriptano; Antivirales, incluyendo Aciclovir, Valaciclovir; Factor natriurético auricular; Bisfosfonatos, incluyendo alendronato, clodronato, etidronato, ibandronato, incadronato, minodronato, neridronato, olpadronato, pamidronato, risedronato, tiludronato, zoledronato, EB1053, e YH529; Calcitonina, incluyendo de salmón, de anguila, porcina, y humana; Colequistoquinina (CCK) y agonistas de CCK, incluyendo CCK-8; Cromolín-Sodío (cromoglicato de sodio o de disodio); Ciclosporina; Desferrioxamina (DFO); Eritropoietina; Exendina y agonistas de exendina, incluyendo Exendina-3, Exendina-4; Filgrastim; Hormona estimulante de folículos (recombinante y natural); Péptido tipo glucagon 1 (GLP-1), glucagon, y péptido tipo glucagon 2 (GLP-2); Glucocerebrosidasa; Hormona liberadora de gonadotropina; Factor de liberación de hormona de crecimiento; Hormonas liberadoras de hormona de crecimiento; Hormonas de crecimiento, incluyendo hormonas de crecimiento humanas (hGH), hormonas de crecimiento humanas recombinantes (rhGH), hormonas de crecimiento bovinas, y hormonas de crecimiento porcinas; Heparina, incluyendo heparina no fraccionada, heparinoides, dermatanos, condroitinas, heparina de bajo peso molecular, heparina de muy bajo peso molecular, heparina de ultra-bajo peso molecular, y heparinas sintéticas, incluyendo fondiparinux; Insulina, incluyendo porcina, bovina, humana, y humana recombinante, teniendo opcionalmente contra-iones, incluyendo zinc, sodio, calcio, y amonio; Factor de crecimiento tipo insulina, incluyendo IGF-1; Interferones, incluyendo a (E.G., Interferón Alfacon-1 (disponible como Infergen® de Intermune, Inc. de Brisbane, CA)), ß, omega, y ?; lnterleucina-1 ; lnterleucina-2; lnterleucina-11 ; lnterleucina-21 ; Hormona luteinizante, y hormona liberadora de hormona luteinizante; Leptina (Proteína OB); Anticuerpos monoclonales, incluyendo retuxina, receptores de TNF-alfa solubles; Oxitocina; Hormona paratiroides (PTH), incluyendo sus fragmentos, incluyendo PTH 1-34 y PTH 1-38; Péptido YY (PYY), incluyendo agonistas de PYY, Fragmento 3-36; Prostaglandinas; Inhibidores de proteasa; Somatostatina; Trombopoietina; Vancomicina; Vasopresina; Vitaminas; Vacunas, incluyendo aquéllas contra ántrax ó Y.Pestis, Influenza, y Herpes. o cualquier combinación de los mismos.
26. La composición de la reivindicación 25, en donde el agente biológicamente activo comprende una hormona de crecimiento humana, interferón, insulina, heparina, heparina de bajo peso molecular, cromolín-sodio, PYY, un agente anti-microbiano, calcitonina, hormona paratiroides, eritropoietina, y combinaciones de los mismos.
27. La composición de la reivindicación 26, en donde el agente biológicamente activo comprende hormona de crecimiento humana.
28. La composición de la reivindicación 26, en donde el agente biológicamente activo comprende interferón.
29. La composición de la reivindicación 26, en donde el agente biológicamente activo comprende insulina.
30. La composición de la reivindicación 26, en donde el agente biológicamente activo comprende heparina.
31. La composición de la reivindicación 26, en donde el agente biológicamente activo comprende heparina de bajo peso molecular.
32. La composición de la reivindicación 26, en donde el agente biológicamente activo comprende cromolín-sodio.
33. La composición de la reivindicación 26, én donde el agente biológicamente activo comprende PYY.
34. La composición de la reivindicación 26, en donde el agente biológicamente activo comprende un agente anti-microbiano.
35. La composición de la reivindicación 26, en donde el agente biológicamente activo comprende calcítonina.
36. La composición de la reivindicación 26, en donde el agente biológicamente activo comprende hormona paratiroides.
37. La composición de la reivindicación 26, en donde el agente biológicamente activo comprende eritropoietina.
38. Un método para administrar un agente biológicamente activo a un animal que necesite dicho agente, comprendiendo este método administrar oralmente a este animal la composición de la reivindicación 23.
39. Un compuesto seleccionado a partir de: Compuesto 140 Ácido 3-(2-hidrox¡- benzoil-amino)-butírico Compuesto 141 Ácido 3-(3,5-dibromo-2- hidroxi-benzoil-amino)- butírico Compuesto 142 Ácido 3-(3,5-dicloro-2- hidroxi-benzoil-amino)- butírico Compuesto 143 Ácido 3-(2-hidroxi-3,5- d iyod o-benzoil -a mino)- butírico Compuesto 144 Ácido 3-(2-hidroxi-3- metil-benzoil-amino)- butírico Compuesto 145 Ácido 3-(4-cloro-2- hidroxi-benzoil-amino)- butírico Compuesto 146 Ácido 3-(2-hidroxi-4- metoxi-benzoil-amino)- butírico Compuesto 147 Ácido 3-(5-bromo-2- hidroxi-benzoil-amino)- butírico y sales de los mismos.
40. Una composición que comprende: (A) cuando menos un agente activo; y (B) un compuesto de la reivindicación 39.
41. La composición de la reivindicación 40, en donde el agente activo se selecciona a partir del grupo que consiste en un agente biológicamente activo, un agente químicamente activo, o una combinación de los mismos.
42. La composición como se define en la reivindicación 41, en donde el agente biológicamente activo comprende cuando menos un péptido, mucopolisacárido, carbohidrato, o lípido.
43. La composición de la reivindicación 42, en donde el agente biológicamente activo se selecciona a partir del grupo que consiste en: Amilina y agonistas de amilina; Adrenocorticotropina; Antígenos; Antimicrobianos, incluyendo antibióticos, agentes anti-bacterianos y anti-fúngicos; los ejemplos no limitantes de los antibióticos incluyen los antibióticos de acción gram-positiva, bacteriocidas, lipopeptídicos, y peptídicos cíclicos, tales como daptomicina y análogos de la misma; Agentes anti-migraña, tales como BIBM-4096BS y otros antagonistas de proteínas relacionadas con el gen de calcitonina, succinato de sumatriptano; Antivirales, incluyendo Aciclovir, Valaciclovir; Factor natriurético auricular; Bisfosfonatos, incluyendo alendronato, clodronato, etidronato, ibandronato, incadronato, minodronato, neridronato, olpadronato, pamidronato, risedronato, tiludronato, zoledronato, EB1053, e YH529; Calcitonina, incluyendo de salmón, de anguila, porcina, y humana; Colequistoquinina (CCK) y agonistas de CCK, incluyendo CCK-8; Cromolín-Sodio (cromoglicato de sodio o de disodio); Ciclosporina; Desferrioxamina (DFO); Eritropoietina; Exendina y agonistas de exendina, incluyendo Exendina-3, Exendina-4; Filgrastim; Hormona estimulante de folículos (recombinante y natural); Péptido tipo glucagon 1 (GLP-1), glucagon, y péptido tipo glucagon 2 (GLP-2); Glucocerebrosidasa; Hormona liberadora de gonadotropina; Factor de liberación de hormona de crecimiento; Hormonas liberadoras de hormona de crecimiento; Hormonas de crecimiento, incluyendo hormonas de crecimiento humanas (hGH), hormonas de crecimiento humanas recombinantes (rhGH), hormonas de crecimiento bovinas, y hormonas de crecimiento porcinas; Heparina, incluyendo heparina no fraccionada, heparinoides, dermatanos, condroitinas, heparina de bajo peso molecular, heparina de muy bajo peso molecular, heparina de ultra-bajo peso molecular, y heparinas sintéticas, incluyendo fondiparinux; Insulina, incluyendo porcina, bovina, humana, y humana recombinante, teniendo opcionalmente contra-iones, incluyendo zinc, sodio, calcio, y amonio; Factor de crecimiento tipo insulina, incluyendo IGF-1; Interferones, incluyendo a (E.G., Interferón Alfacon-1 (disponible como Infergen® de Intermune, Inc. de Brisbane, CA)), ß, omega, y ?; lnterleucina-1 ; lnterleucina-2; lnterleucina-11 ; lnterleucina-21 ; Hormona luteinizante, y hormona liberadora de hormona luteinizante; Leptina (Proteína OB); Anticuerpos monoclonales, incluyendo retuxina, receptores de TNF-alfa solubles; Oxitocina; Hormona paratiroides (PTH), incluyendo sus fragmentos, incluyendo PTH 1-34 y PTH 1-38; Péptido YY (PYY), incluyendo agonistas de PYY, Fragmento 3-36; Prostaglandinas; Inhibidores de proteasa; Somatostatina; Trombopoietina; Vancomicina; Vasopresina; Vitaminas; Vacunas, incluyendo aquéllas contra ántrax ó Y.Pestis, Influenza, y Herpes. o cualquier combinación de los mismos.
44. La composición de la reivindicación 43, en donde el agente biológicamente activo comprende una hormona de crecimiento humana.
45. La composición de la reivindicación 43, en donde el agente biológicamente activo comprende interferón.
46. La composición de la reivindicación 43, en donde el agente biológicamente activo comprende insulina.
47. La composición de la reivindicación 43, en donde el agente biológicamente activo comprende heparina.
48. La composición de la reivindicación 43, en donde el agente biológicamente activo comprende cromolín-sodio.
49. La composición de la reivindicación 43, en donde el agente biológicamente activo comprende PYY.
50. La composición de la reivindicación 43, en donde el agente biológicamente activo comprende un agente anti-microbiano.
51. La composición de la reivindicación 43, en donde el agente biológicamente activo comprende calcitonina.
52. La composición de la reivindicación 43, en donde el agente biológicamente activo comprende hormona paratiroides.
53. La composición de la reivindicación 43, en donde el agente biológicamente activo comprende eritropoietina.
54. Un método para administrar un agente biológicamente activo a un animal que necesite dicho agente, comprendiendo este método administrar oralmente a este animal la composición de la reivindicación 40.
55. Un compuesto que comprende: Compuesto 159 Ácido 2-benciloxi-benzoico y sales del mismo.
56. Una composición que comprende: (A) cuando menos un agente activo; y (B) un compuesto seleccionado a partir de: Compuesto 152 Ácido 2-benciloxi-fenil- acético Compuesto 153 Ácido 3-benciloxi-4- metoxi-benzoico Compuesto 154 Ácido 4-benciloxi-3, 5- dimetil-benzoico Compuesto 1 55 Ácido (4-bencilox¡-3- metoxi-fenil)-acético Compuesto 1 56 Ácido 4-(benciloxi)-2- cloro-benzoico Compuesto 1 57 Ácido 4-benciloxi- benzoico Compuesto 1 58 Ácido (4-benciloxi-fenil)- acético Com puesto 1 59 Ácido 2-benciloxi- benzoico y sales de los mismos.
57. La composición de la reivindicación 56, en donde el agente activo se selecciona a partir del grupo que consiste en un agente biológicamente activo, un agente q uímicamente activo, o una combinación de los mismos.
58. La composición como se define en la reivindicación 57, en donde el agente biológicamente activo comprende cuando menos un péptido, mucopolisacárido, carbohidrato, o l ípido.
59. La composición de la reivindicación 58, en donde el agente biológicamente activo se selecciona a partir del grupo que consiste en: Amilina y agonistas de amilina; Adrenocorticotropina; Antígenos; Antimicrobianos, incluyendo antibióticos, agentes anti-bacterianos y anti-fúngicos; los ejemplos no limitantes de los antibióticos incluyen los antibióticos de acción gram-positiva, bacteriocidas, lipopeptídicos, y peptídicos cíclicos, tales como daptomicina y análogos de la misma; Agentes anti-migraña, tales como BIBM-4096BS y otros antagonistas de proteínas relacionadas con el gen de calcitonina, succinato de sumatriptano; Antivirales, incluyendo Aciclovir, Valaciclovir; Factor natriurético auricular; Bisfosfonatos, incluyendo alendronato, clodronato, etidronato, ibandronato, incadronato, minodronato, neridronato, olpadronato, pamidronato, risedronato, tiludronato, zoledronato, EB1053, e YH529; Calcitonina, incluyendo de salmón, de anguila, porcina, y humana; Colequistoquinina (CCK) y agonistas de CCK, incluyendo CCK-8; Cromolín-Sodio (cromoglicato de sodio o de disodio); Ciclosporina; Desferrioxamina (DFO); Eritropoietina; Exendina y agonistas de exendina, incluyendo Exendina-3, Exendina-4; Filgrastim; Hormona estimulante de folículos (recombinante y natural); Péptido tipo glucagon 1 (GLP-1), glucagon, y péptido tipo glucagon 2 (GLP-2); Glu coceré b ros id asa; Hormona liberadora de gonadotropina; Factor de liberación de hormona de crecimiento; Hormonas liberadoras de hormona de crecimiento; Hormonas de crecimiento, incluyendo hormonas de crecimiento humanas (hGH), hormonas de crecimiento humanas recombinantes (rhGH), hormonas de crecimiento bovinas, y hormonas de crecimiento porcinas; Heparina, incluyendo heparina no fraccionada, heparinoides, dermatanos, condroitinas, heparina de bajo peso molecular, heparina de muy bajo peso molecular, heparina de ultra-bajo peso molecular, y heparinas sintéticas, incluyendo fondiparinux; Insulina, incluyendo porcina, bovina, humana, y humana recombinante, teniendo opciona mente contra-iones, incl uyendo zinc, sodio, calcio, y amonio; Factor de crecimiento tipo insu lina incluyendo IG F-1 ; Interferones, incluyendo a (E • G., Interferón Alfacon-1 (dis ponible como Infergen® de Intermune, Inc. de Brisbane, CA)), ß, orne ga, y ?; lnterleucina-1 ; lnterleucina-2; I nter leucina-11; lnterleucina-21 Hormona luteinizante, y hormona liberadora de h ormona luteinizante; Leptina (Proteína OB); Anticuerpos monoclonales, inc luyendo retuxina, receptores d e TNF-alfa solubles; Oxitocina; Hormona paratiroides (PTH), inclu yendo sus fragmentos incl uyendo PTH 1-34 y PTH 1-38; Péptido YY (PYY), incluyendo agonistas de PYY, Fragme nto 3 -36; Prostaglandinas; Inhibidores de proteasa; Somatostatina; Trombopoietina; Vancomicina; Vasopresina; Vitaminas; Vacunas, incluyendo aquéllas contra ántrax ó Y.Pestis, Influenza, y Herpes. o cualquier combinación de los mismos.
60. La composición de la reivindicación 59, en donde el agente biológicamente activo comprende una hormona de crecimiento humana.
61. La composición de la reivindicación 59, en donde el agente biológicamente activo comprende interferón.
62. La composición de la reivindicación 59, en donde el agente biológicamente activo comprende insulina.
63. La composición de la reivindicación 59, en donde el agente biológicamente activo comprende heparina.
64. La composición de la reivindicación 59, en donde el agente biológicamente activo comprende heparina de bajo peso molecular.
65. La composición de la reivindicación 59, en donde el agente biológicamente activo comprende cromolín-sodio.
66. La composición de la reivindicación 59, en donde el agente biológicamente activo comprende PYY.
67. La composición de la reivindicación 59, en donde el agente biológicamente activo comprende un agente anti-microbiano.
68. La composición de la reivindicación 59, en donde el agente biológicamente activo comprende calcitonina.
69. La composición de la reivindicación 59, en donde el agente biológicamente activo comprende hormona paratiroides.
70. La composición de la reivindicación 59, en donde el agente biológicamente activo comprende eritropoietina.
71. Un método para administrar un agente biológicamente activo a un animal que necesite dicho agente, comprendiendo este método administrar oralmente a este animal la composición de la reivindicación 57.
72. Un compuesto que comprende: Com puesto 174 y sales de los mismos.
73. Una composición q ue comprende: (A) cuando menos un agente activo; y (B) un compuesto de la reivindicación 72.
74. La composición de la reivindicación 73, en donde el agente activo se selecciona a partir del grupo que consiste en un agente biológicamente activo, un agente q u ímicamente activo, o una combinación de los mismos.
75. La composición como se defi ne en la reivindicación 73, en donde el agente biológicamente activo comprende cuando menos un péptido, mucopolisacárido, carbohidrato, o l ípido.
76. La composición de la reivindicación 73, en donde el agente biológicamente activo se selecciona a partir del grupo q ue consiste en: Amilina y agonistas de amilina ; Adrenocorticotropina; Antígenos; Antimicrobianos, incluyendo antibióticos, agentes anti-bacterianos y anti-fúngicos; los ejemplos no limitantes de los antibióticos incluyen los antibióticos de acción gram-positiva, bacteriocidas, lipopeptídicos, y peptídicos cíclicos, tales como daptomicina y análogos de la misma; Agentes anti-migraña, tales como BIBM-4096BS y otros antagonistas de proteínas relacionadas con el gen de calcitonina, succinato de sumatriptano; Antivirales, incluyendo Aciclovir, Valaciclovir; Factor natriurético auricular; Bisfosfonatos, incluyendo alendronato, clodronato, etidronato, ibandronato, incadronato, minodronato, neridronato, olpadronato, pamidronato, risedronato, tiludronato, zoledronato, EB1053, e YH529; Calcitonina, incluyendo de salmón, de anguila, porcina, y humana; Colequistoquinina (CCK) y agonistas de CCK, incluyendo CCK-8; Cromolín-Sodio (cromoglicato de sodio o de disodio); Ciclosporina; Desferrioxamina (DFO); Eritropoietina; Exendina y agonistas de exendina, incluyendo Exendina-3, Exendina-4; Filgrastim; Hormona estimulante de folículos (recombinante y natural); Péptido tipo glucagon 1 (GLP-1), glucagon, y péptido tipo glucagon 2 (GLP-2); Glucocerebrosidasa; Hormona liberadora de gonadotropina; Factor de liberación de hormona de crecimiento; Hormonas liberadoras de hormona de crecimiento; Hormonas de crecimiento, incluyendo hormonas de crecimiento humanas (hGH), hormonas de crecimiento humanas recombinantes (rhGH), hormonas de crecimiento bovinas, y hormonas de crecimiento porcinas; Heparina, incluyendo heparina no fraccionada, heparinoides, dermatanos, condroitinas, heparina de bajo peso molecular, heparina de muy bajo peso molecular, heparina de ultra-bajo peso molecular, y heparinas sintéticas, incluyendo fondiparinux; Insulina, incluyendo porcina, bovina, humana, y humana recombinante, teniendo opcionalmente contra-iones, incluyendo zinc, sodio, calcio, y amonio; Factor de crecimiento tipo insulina, incluyendo IGF-1; Interferones, incluyendo a (E.G., Interferón Alfacon-1 (disponible como Infergen® de Intermune, Inc. de Brisbane, CA)), ß, omega, y ?; lnterleucina-1 ; lnterleucina-2; lnterleucina-11 ; Interleuciné -21; Hormona luteinizante, y hormona liberad ora de hormona luteinizante; Leptina (Proteína OB); Anticuerpos monoclonales, incluyendo retuxina, receptores de TNF-alfa solubles; Oxitocina; Hormona paratiroides (PTH), ncluyendo sus fragmentos, incluyendo PTH 1-34 y PTH 1-38; Péptido YY (PYY), incluyendo agonistas de PYY, Fragmen to 3-36; Prostaglandinas; Inhibidores de proteasa; Somatostatina; Trombopoietina; Vancomicina; Vasopresina; Vitaminas; Vacunas, incluyendo aquéllas contra ántrax ó Y Pestis, I nfluenza, y Herpes. o cualquier combinación de los mismos.
77. La composición de la reivindicación 76, en donde el agente biológicamente activo comprende una hormona de crecimiento humana.
78. La composición de la reivindicación 76, en donde el agente biológicamente activo comprende interferón.
79. La composición de la reivindicación 76, en donde el agente biológicamente activo comprende insulina.
80. La composición de la reivindicación 76, en donde el agente biológicamente activo comprende heparina.
81. La composición de la reivindicación 76, en donde el agente biológicamente activo comprende heparina de bajo peso molecular.
82. La composición de la reivindicación 76, en donde el agente biológicamente activo comprende cromolín-sodio.
83. La composición de la reivindicación 76, en donde el agente biológicamente activo comprende PYY.
84. La composición de la reivindicación 76, en donde el agente biológicamente activo comprende un agente anti-microbiano.
85. La composición de la reivindicación 76, en donde el agente biológicamente activo comprende calcitonina.
86. La composición de la reivindicación 76, en donde el agente biológicamente activo comprende hormona paratiroides.
87. La composición de la reivindicación 76, en donde el agente biológicamente activo comprende eritropoietina.
88. Un método para administrar un agente biológicamente activo a un animal que necesite dicho agente, comprendiendo este método administrar oralmente a este animal la composición de la reivindicación 73.
89. Un compuesto seleccionado a partir de: o una sal de los mismos.
90. Una composición que comprende: (A) cuando menos un agente activo; y (B) un compuesto de la reivindicación 89.
91 . La composición de la reivindicación 90, en donde el agente activo se selecciona a partir del grupo que consiste en un agente biológicamente activo, un agente qu ímicamente activo, o una combinación de los mismos.
92. La composición de la reivindicación 90, en donde el agente biológicamente activo comprende cuando menos un péptido, mucopolisacárido, carbohidrato, o l ípido.
93. La composición de la reivindicación 90, en donde el agente biológicamente activo se selecciona a partir del grupo q ue consiste en: Amilina y agonistas de amilina; Adrenocorticotropina; Antígenos; Antimicrobianos, incluyendo antibióticos, agentes anti-bacterianos y anti-fúngicos; los ejemplos no limitantes de los antibióticos incluyen los antibióticos de acción gram-positiva, bacteriocidas, lipopeptídicos, y peptídicos cíclicos, tales como daptomicina y análogos de la misma; Agentes anti-migraña, tales como BIBM-4096BS y otros antagonistas de proteínas relacionadas con el gen de calcitonina, succinato de sumatriptano; Antivirales, incluyendo Aciclovir, Valaciclovir; Factor natriurético auricular; Bisfosfonatos, incluyendo alendronato, clodronato, etidronato, ibandronato, incadronato, minodronato, neridronato, olpadronato, pamidronato, risedronato, tiludronato, zoledronato, EB1053, e YH529; Calcitonina, incluyendo de salmón, de anguila, porcina, y humana; Colequistoquinina (CCK) y agonistas de CCK, incluyendo CCK-8; Cromolín-Sodio (cromoglicato de sodio o de disodio); Ciclosporina; Desferrioxamina (DFO); Eritropoietina; Exendina y agonistas de exendina, incluyendo Exendina-3, Exendina-4; Filgrastim; Hormona estimulante de folículos (recombinante y natural); Péptido tipo glucagon 1 (GLP-1), glucagon, y péptido tipo glucagon 2 (GLP-2); G luco cerebros id asa; Hormona liberadora de gonadotropina; Factor de liberación de hormona de crecimiento; Hormonas liberadoras de hormona de crecimiento; Hormonas de crecimiento, incluyendo hormonas de crecimiento humanas (hGH), hormonas de crecimiento humanas recombinantes (rhGH), hormonas de crecimiento bovinas, y hormonas de crecimiento porcinas; Heparina, incluyendo heparina no fraccionada, heparinoides, dermatanos, condroitinas, heparina de bajo peso molecular, heparina de muy bajo peso molecular, heparina de ultra-bajo peso molecular, y heparinas sintéticas, incluyendo fondiparinux; Insulina, incluyendo porcina, bovina, humana, y humana recombinante, teniendo opcionalmente contra-iones, incluyendo zinc, sodio, calcio, y amonio; Factor de crecimiento tipo insulina, incluyendo IGF-1; Interferones, incluyendo a (E.G., Interferón Alfacon-1 (disponible como Infergen® de Intermune, Inc. de Brisbane, CA)), ß, omega, y ?; lnterleucina-1 ; lnterleucina-2; lnterleucina-11 ; In terleucina-21 ; Hormona luteinizante, y hormona liberadora de hormona luteinizante; Leptina (Proteína OB); Anticuerpos monoclonales, in cluyendo retuxina, receptores de TNF-alfa solubles; Oxitocina; Hormona paratiroides (PTH), incluyendo sus fra gmentos, incluyendo PTH 1-34 y PTH 1-38; Péptido YY (PYY), incluyendo agonistas de PYY Fragmento 3-36; Prostaglandinas; Inhibidores de proteasa; Somatostatina; Trombopoietina; Vancomicina; Vasopresina; Vitaminas; Vacunas, incluyendo aquéllas contra ántrax ó Y .Pestis, nfluenza, y Herpes. o cualquier combinación de los mismos.
94. La composición de la reivindicación 93, en donde el agente biológicamente activo comprende una hormona de crecimiento humana.
95. La composición de la reivindicación 93, en donde el agente biológicamente activo comprende interferón.
96. La composición de la reivindicación 93, en donde el agente biológicamente activo comprende insulina.
97. La composición de la reivindicación 93, en donde el agente biológicamente activo comprende heparina.
98. La composición de la reivindicación 93, en donde el agente biológicamente activo comprende heparina de bajo peso molecular.
99. La composición de la reivindicación 93, en donde el agente biológicamente activo comprende cromolín-sodio.
100. La composición de la reivindicación 93, en donde el agente biológicamente activo comprende PYY.
101. La composición de la reivindicación 93, en donde el agente biológicamente activo comprende un agente anti-microbíano.
102. La composición de la reivindicación 93, en donde el agente biológicamente activo comprende calcitonina.
103. La composición de la reivindicación 93, en donde el agente biológicamente activo comprende hormona paratiroides.
104. La composición de la reivindicación 93, en donde el agente biológicamente activo comprende eritropoietina.
105. Un método para administrar un agente biológicamente activo a un animal que necesite dicho agente, comprendiendo este método administrar oralmente a este animal la composición de la reivindicación 90. RESU ME N Se proporcionan compuestos y composiciones para el suministro de agentes activos. También se proporcionan métodos de administración y preparación. * * * * *