KR101257918B1 - Sustained-release pharmaceutical composition comprising choline alfoscerate or pharmaceutically acceptable salt thereof and method for manufacturing the same - Google Patents
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Abstract
본 발명은 콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 서방형 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약물부, 상기 약물부 외면에 형성되는 코팅부, 및 약학적으로 허용되는 서방성 기재를 포함하는 서방형 약학 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a sustained release preparation comprising choline alfoscerate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a method for preparing the same. More specifically, the present invention provides a sustained-release pharmaceutical composition comprising a drug moiety comprising choline alfoscerate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a coating part formed on an outer surface of the drug moiety, and a pharmaceutically acceptable sustained-release substrate. A composition and a method for preparing the same.
Description
본 발명은 콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 서방형 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약물부, 상기 약물부 외면에 형성되는 코팅부, 및 약학적으로 허용되는 서방성 기재를 포함하는 서방형 약학 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
The present invention relates to a sustained release preparation comprising choline alfoscerate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a method for preparing the same. More specifically, the present invention provides a sustained-release pharmaceutical composition comprising a drug moiety comprising choline alfoscerate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a coating part formed on an outer surface of the drug moiety, and a pharmaceutically acceptable sustained-release substrate. A composition and a method for preparing the same.
콜린 알포세레이트(Choline alfoscerate)로 알려져 있는 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린(L-α-glyceryl phosphoryl choline, GPC)은, 하기 화학식 1의 구조를 가지는 콜린신경계 전구체 화합물로서, 뇌 신경세포 및 콜린 신경전달체계를 정상화시키는 기능이 있어서 뇌기능 개선제나 치매 치료제로 유용하게 사용되고 있다. L-α-glyceryl phosphoryl choline (GPC), also known as choline alfoscerate, is a choline nervous system precursor compound having a structure represented by the following Chemical Formula 1, and includes brain neurons and Because it has the function of normalizing the choline neurotransmitter system, it has been usefully used as an agent for improving brain function or treating dementia.
[화학식 1] [Formula 1]
현재 콜린 알포세레이트는 액상인 콜린 알포세레이트를 연질캡슐에 함유시킨 제형으로 시판되고 있다. 그러나 시판 연질캡슐 제제의 경우 활성성분이 시간 경과에 따라 수용성인 연질젤라틴 피막으로 이행할 가능성이 있고, 제조시 별도의 연질캡슐 제조설비가 필요하며, 연질캡슐 제제의 미생물 변질가능성을 줄이기 위하여 보존제를 사용해야 하는 경우가 많고, 젤라틴 캡슐이 습기와 열에 약하여 보관 중에 붕해 지연 등이 발생할 우려가 있으며, 특히 연하능력이 떨어지는 고연령층 환자의 경우 복용이 불편하다는 단점이 있다.Choline alfoscerate is currently marketed as a formulation containing liquid choline alfoscerate in soft capsules. However, in the case of commercially available soft capsule formulations, the active ingredient may transition to a water-soluble soft gelatin coating over time, and a separate soft capsule manufacturing facility is required for manufacturing, and a preservative may be used to reduce the possibility of microbial alteration of the soft capsule formulation. In many cases, gelatin capsules are weak against moisture and heat, which may cause disintegration delays during storage. In particular, older people with poor swallowing ability have disadvantages of taking them.
이와 관련하여, 국내특허출원 제10-2008-0013922호에서는 보관 안정성 및 복용 편의성을 개선시키기 위하여 콜로이드성 이산화규소에 흡착된 콜린 알포세레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 제제에 관한 기술을 제공하고 있으나, 액상인 콜린 알포세레이트를 고체상 형태로 제제화 시키기 위해 지나치게 많은 부형제를 사용하는 문제가 있다.In this regard, Korean Patent Application No. 10-2008-0013922 provides a technique for a preparation comprising a choline alfoscerate adsorbed on colloidal silicon dioxide to improve storage stability and ease of taking There is a problem of using too much excipient to formulate liquid choline alfoscerate in solid form.
또한, 콜린 알포세레이트가 연하능력이 떨어지는 고연령층 환자를 대상으로 하는 약물이기 때문에, 콜린 알포세레이트 또는 이의 염이 체내에서 서서히 방출되도록 함으로써 혈장 내 활성 성분의 농도를 일정하게 유지할 수 있으며 투약 횟수를 줄여 투여대상의 순응도를 높일 수 있는 서방형 제제가 요구되고 있으나, 콜린 알포세레이트는 고흡습성 물질로 고형제제화가 어렵기 때문에 콜린 알포세레이트의 서방형 제제에 대한 기술이 개발되지 못하고 있는 실정이다.In addition, since choline alfoscerate is a drug targeted at elderly patients with poor swallowing ability, choline alfoscerate or its salts can be released slowly in the body to maintain a constant concentration of the active ingredient in plasma and to reduce the number of doses. Sustained release formulations are required to reduce the compliance of the subjects, but since choline alfoscerate is a highly hygroscopic substance, it is difficult to formulate a sustained release formulation of choline alfoscerate. .
이에, 본 발명자들은 용출 안정성이 유지되고 장기간 보관 후에도 안정성에 변화가 없는 콜린 알포세레이트 함유 서방형 제제를 제조하기 위하여 노력한 결과, 콜린 알포세레이트 함유 약물부의 외면에 코팅부를 형성시킨 후 서방성 기재와 함께 제제화할 경우 우수한 용출 안정성 및 보관 안정성을 획득할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
Accordingly, the present inventors have endeavored to prepare choline alfoscerate-containing sustained-release preparations in which dissolution stability is maintained and stability does not change even after long-term storage. When formulated together, the present invention was completed by confirming that excellent dissolution stability and storage stability could be obtained.
본 발명의 하나의 목적은 콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 서방형 약학 조성물을 제공하는 것이다.One object of the present invention is to provide a sustained release pharmaceutical composition comprising choline alfoscerate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
본 발명의 또 하나의 목적은 상기 서방형 약학 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
It is another object of the present invention to provide a method for preparing the sustained release pharmaceutical composition.
상기 과제를 해결하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 서방형 약학 조성물에 관한 것이다.As one embodiment for solving the above problems, the present invention relates to a sustained-release pharmaceutical composition comprising choline alfoscerate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
본 발명의 서방형 약학 조성물은 활성성분을 포함하는 약물부의 외면에 형성되는 코팅부 및 서방성 기재를 포함하는 것을 특징으로 한다. The sustained release pharmaceutical composition of the present invention is characterized in that it comprises a coating portion and a sustained release substrate formed on the outer surface of the drug portion containing the active ingredient.
바람직한 양태로서, 본 발명은 In a preferred embodiment, the present invention
콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약물부; A drug moiety comprising choline alfoscerate or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
상기 약물부 외면에 형성되는 코팅부; 및A coating part formed on an outer surface of the drug part; And
약학적으로 허용되는 서방성 기재를 포함하는 서방형 약학 조성물에 관한 것이다.It relates to a sustained release pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable sustained release substrate.
본 발명에서 용어, "콜린 알포세레이트"란 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린(L-α-glyceryl phosphoryl choline, GPC) 이라고도 불리며, 하기 화학식 1의 구조를 가지는 화합물을 말한다:As used herein, the term "choline alfoscerate" is also referred to as L-α-glyceryl phosphoryl choline (GPC), and refers to a compound having the structure of Formula 1 below:
[화학식 1] [Formula 1]
또한 본 명세서 내에서 콜린 알포세레이트는, 콜린 알포세레이트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 모두 포함하는 의미로 사용되며, 또한 모든 형태의 콜린 알포세레이트를 포함하는 의미로 사용된다. 예를 들어, 본 발명의 콜린 알포세레이트는 무정형 콜린 알포세레이트 또는 결정형 콜린 알포세레이트 등의 결정다형체, 라세미체, 에난티오머, 동질이상체, 수화물, 무수물 및 용매화물의 형태일 수 있으며, 바람직하게는 콜린 알포세레이트 일수화물이나, 이에 제한되는 것은 아니다.In addition, choline alfoscerate is used herein to include all of choline alfoscerate or pharmaceutically acceptable salts thereof, and also to include all forms of choline alfoscerate. For example, the choline alfoscerate of the present invention may be in the form of crystalline polymorphs such as amorphous choline alfoscerate or crystalline choline alfoselate, racemates, enantiomers, polymorphs, hydrates, anhydrides and solvates And is preferably, but not limited to, choline alfoscerate monohydrate.
콜린 알포세레이트는 D-솔케탈로부터 합성하는 방법(예컨대, J. Am. Chem Soc. 70, 1394-1399, 1948), 콩에서 추출된 레시틴으로부터 가수분해하여 제조하는 방법(예컨대, 유럽특허 제217,765호, 미국특허 제5,250,719호) 등을 비롯하여 종래에 알려진 다양한 유기합성법에 의하여 화학적으로 제조할 수 있다.Choline alfoscerate is synthesized from D-Solketal (e.g. J. Am. Chem Soc. 70, 1394-1399, 1948), hydrolyzed from lecithin extracted from soybean (e.g. 217,765, U.S. Patent No. 5,250,719), and the like, and can be prepared chemically by various organic synthesis methods known in the art.
본 발명의 서방형 약학 조성물에 포함되는 콜린 알포세레이트의 함량은 약리 효과가 충분히 발휘되고 부작용을 발생하지 않는 일일 투여량 및 용매와의 용해도를 고려하여 결정할 수 있으며, 바람직하게는 약 400 mg 내지 1200 mg 으로 포함될 수 있다. 상기 콜린 알포세레이트의 함량이 400 mg 미만이면 콜린 알포세레이트의 농도가 적어 충분한 약리 효과를 발휘할 수 없고, 1200 mg 초과하면 콜린 알포세레이트의 농도가 높아 서방성을 조절하기 어려울 수 있다.The amount of choline alfoscerate included in the sustained-release pharmaceutical composition of the present invention may be determined in consideration of the daily dosage and the solubility with a solvent, in which the pharmacological effect is sufficiently exhibited and no side effects occur, and preferably about 400 mg to 1200 mg. If the content of choline alfoscerate is less than 400 mg, the concentration of choline alfoscerate may not be sufficient to exert sufficient pharmacological effect, and if it exceeds 1200 mg, it may be difficult to control the sustained release due to high concentration of choline alfoscerate.
본 발명에서 콜린 알포세레이트 함유 약물부는, 함습을 방지하기 위하여 수불용성 중합체 또는 수팽윤성 중합체를 포함하는 막 형성물질로 코팅되어 피막화된 입자로 제공됨을 특징으로 한다. 상기 코팅부는 약물의 함습을 방지할 뿐만 아니라 약물의 방출을 조절하는 역할도 할 수 있다.In the present invention, the choline alfoscerate-containing drug moiety is coated with a film-forming material including a water-insoluble polymer or a water-swellable polymer to prevent moisture. The coating may serve to prevent the infiltration of the drug as well as control the release of the drug.
상기 약물부 외면에 형성되는 코팅부는, 바람직하게는 에틸셀룰로오스, 메타아크릴산 공중합체, 폴리비닐알코올, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 수불용성 또는 수팽윤성 중합체를 포함할 수 있다.The coating part formed on the outer surface of the drug moiety is preferably one selected from the group consisting of ethyl cellulose, methacrylic acid copolymer, polyvinyl alcohol, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose phthalate. Or more water-insoluble or water-swellable polymers.
본 발명에서 용어, "수불용성 중합체(water insoluble polymer)" 는 pH에 상관없이 산성 또는 염기성에서도 불용성을 나타내는 pH-비의존성 중합체를 의미하며, 바람직하게는 에틸셀룰로오스 또는 메타아크릴산 공중합체를 포함하며, 보다 바람직하게는 에틸셀룰로오스(에토셀, 다우 케미컬, 미국) 를 포함한다. 메타아크릴산 공중합체로는 메타아크릴산 및 아크릴산에틸의 1:1 공중합체가 바람직하며, 상업적으로 시판되는 유드라짓?100, L12.5, L12.5P, L30D-55, L100-55 등(Rohm GmbH, 독일)을 사용할 수 있으며, 이중 pH 5.5 미만의 산성 조건에서 불용성인 가능한 유드라짓?L100-55를 바람직하게 사용할 수 있다.As used herein, the term "water insoluble polymer" refers to a pH-independent polymer exhibiting insolubility even in acidic or basic irrespective of pH, preferably including ethyl cellulose or methacrylic acid copolymer, More preferably ethyl cellulose (Ethocel, Dow Chemical, USA). The methacrylic acid copolymer is preferably a 1: 1 copolymer of methacrylic acid and ethyl acrylate, and commercially available Eudragit® 100, L12.5, L12.5P, L30D-55, L100-55 and the like (Rohm GmbH, Germany), of which possible Eudragit® L100-55, which is insoluble in acidic conditions below pH 5.5, is preferably used.
본 발명에서 용어, "수팽윤성 중합체(water swellable polymer)" 는 고흡수능과 강한 보수력을 가지며 수중에서 순간적으로 팽윤되어 겔화되는 성질을 가지는 중합체를 의미하며, 바람직하게는 폴리비닐알코올, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트를 포함한다.As used herein, the term "water swellable polymer" refers to a polymer having high water absorption ability, strong water holding capacity, and having a property of instantly swelling and gelling in water, preferably polyvinyl alcohol, hydroxypropylmethyl. Cellulose, hydroxypropylcellulose or hydroxypropylmethylcellulose phthalate.
상기 약물 코팅부는 약제학적으로 허용되는 부형제로서 결합제, 가소제, 윤활제 등을 더욱 포함할 수 있다. 결합제로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 플라스돈, 폴리비닐알코올, 잔탄검, 겔란 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용할 수 있다. 가소제는 코팅부 중합체의 분해를 촉진하며, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 및 트리아세틴 등의 글리세롤 유도체와 트리에틸시트레이트, 부티릴-n-헥실 시트레이트 등 지방산 시트레이트 유도체 등을 사용할 수 있다. 윤활제는 통상적으로 사용되는 탈크 및 스테아린산 마그네슘 등을 사용할 수 있다. 바람직하게, 약제학적으로 허용되는 부형제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 트리에틸시트레이트 및 탈크 중에서 선택되는 1종 이상을 사용할 수 있다. The drug coating unit may further include a binder, a plasticizer, a lubricant, and the like as a pharmaceutically acceptable excipient. As the binder, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, plasmon, polyvinyl alcohol, xanthan gum, gellan and the like can be used. Preferably, hydroxypropyl methyl cellulose can be used. The plasticizer promotes decomposition of the coating polymer, and glycerol derivatives such as polyethylene glycol, glycerol and triacetin, and fatty acid citrate derivatives such as triethyl citrate and butyryl-n-hexyl citrate may be used. Lubricants such as talc, magnesium stearate, and the like that are commonly used may be used. Preferably, at least one selected from hydroxypropylmethylcellulose, triethyl citrate and talc can be used as a pharmaceutically acceptable excipient.
상기 약물 코팅부를 형성하기 위하여 사용되는 코팅액은 수불용성 중합체 또는 수팽윤성 중합체를, 선택적으로 결합제, 가소제, 활택제 등과 함께 적절한 용매, 예를 들어 물, 아세톤, 에탄올, 또는 이들의 혼합용매에 분산시켜 제조할 수 있으며, 얻어진 코팅액을 상기 콜린 알포세레이트 약물부 상에 코팅함으로써 피막화된 약물 입자를 얻을 수 있다.The coating solution used to form the drug coating may be prepared by dispersing a water-insoluble polymer or water-swellable polymer in an appropriate solvent, such as water, acetone, ethanol, or a mixed solvent thereof, optionally with a binder, plasticizer, lubricant, and the like. It is possible to prepare, and by coating the obtained coating liquid on the choline alfoscerate drug moiety can be obtained a drug-coated particles.
상기 코팅액에 포함되는 수불용성 중합체 또는 수팽윤성 중합체의 함량은 콜린 알포세레이트 100 중량%에 대하여 5 내지 50 중량%로 포함되는 것이 바람직하다. 수용성 고분자의 함량이 5 중량% 미만이면 콜린 알포세레이트의 함습이 일어나 안정성이 저하될 수 있고, 50 중량% 를 초과하면 제제의 크기가 커지고 경구 복용성의 저하를 초래할 수 있다. The content of the water-insoluble polymer or water-swellable polymer included in the coating solution is preferably included in 5 to 50% by weight based on 100% by weight of choline alfoscerate. When the content of the water-soluble polymer is less than 5% by weight, the choline alfoscerate may be impregnated to reduce stability, and when the amount of the water-soluble polymer exceeds 50% by weight, the size of the preparation may be increased and the oral dose may be reduced.
또한, 본 발명의 서방형 약학 조성물은, 약학적으로 허용되는 서방성 기재를 더욱 포함한다. In addition, the sustained release pharmaceutical composition of the present invention further includes a pharmaceutically acceptable sustained release substrate.
상기 서방성 기재는 폴리에틸렌 옥사이드, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트-폴리비닐피롤리돈, 글리세릴베헤네이트, 잔탄검, 로커스트빈검, 알긴산나트륨 및 키토산으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것이 바람직하다. 서방성 기재는 전체 조성물 대비 약 5 내지 40 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 30 중량%의 함량으로 포함될 수 있다. 서방성 기재의 함량이 5중량% 미만이면 충분한 서방효과를 나타낼 수 없으며, 40중량% 이상일 경우 제제에서 콜린 알포세레이트가 충분히 방출되지 않아 원하는 약리효과를 나타낼 수 없다. The sustained-release substrate is preferably at least one selected from the group consisting of polyethylene oxide, ethyl cellulose, polyvinylacetate-polyvinylpyrrolidone, glyceryl behenate, xanthan gum, locust bean gum, sodium alginate and chitosan. The sustained release substrate may be included in an amount of about 5 to 40% by weight, preferably about 10 to 30% by weight relative to the total composition. If the content of the sustained-release substrate is less than 5% by weight can not exhibit a sufficient sustained release effect, when more than 40% by weight of the choline alfoscerate in the formulation is not sufficiently released can not exhibit the desired pharmacological effect.
서방성 기재로서 폴리에틸렌 옥사이드는 목적하는 용출률에 따라 적절한 분자량을 갖는 것을 선택하여 사용할 수 있으며, 분자량이 다른 둘 이상의 폴리에틸렌옥사이드를 혼합하여 사용할 수도 있다. 천연검은 형상 고정에 기여하여 위장관 운동과 같은 물리적 힘에 의한 용출속도의 차이를 감소시킬 수 있으며, 잔탄검, 로커스트빈검, 또는 이들을 혼합하여 사용할 수 있다. 폴리비닐아세테이트의 경우, 폴리비닐아세테이트 단독으로 또는 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐아세테이트의 혼합물 형태로 사용할 수 있으며, 예를 들어 시판되고 있는 Kollidon?SR (BASF, 독일)을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 글리세릴 베헤네이트는 예를 들어, 상표명 Compritol?888 ATO 로 알려진 글리세릴 베헤네이트를 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 알긴산나트륨은 초기 약물의 과다 방출 현상이 발생하는 것을 억제시킬 수 있으며, 예를 들어 Keltone?HVCR, Keltone?LVF, Kelcosol?(ISP, 미국) 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.As the sustained release substrate, polyethylene oxide may be selected and used having an appropriate molecular weight according to the desired dissolution rate, and may be used by mixing two or more polyethylene oxides having different molecular weights. Natural gums can contribute to shape fixation to reduce the difference in dissolution rate due to physical force, such as gastrointestinal movement, xanthan gum, locust bean gum, or a mixture thereof. In the case of polyvinylacetate, polyvinylacetate alone or in the form of a mixture of polyvinylpyrrolidone and polyvinylacetate may be used, for example, commercially available Kollidon® SR (BASF, Germany), but is not limited thereto. It doesn't happen. Glyceryl behenate may use, for example, but is not limited to, glyceryl behenate under the trade name Compritol® 888 ATO. Sodium alginate can suppress the occurrence of overdose of the initial drug, for example, may be used, such as, but not limited to, Keltone HVCR, Keltone LVF, Kelcosol (ISP, USA).
본 발명의 콜린 알포세레이트 함유 서방형 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 첨가제를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 첨가제는 이 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 적절히 선택될 수 있다. 약학적으로 허용되는 첨가제란 생물체를 상당히 자극하지 않고 투여 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 말한다. 또한, 상기 첨가제는 제제의 제조, 압축성, 외관 및 맛을 향상시킬 수 있으며, 예를 들면, 안정화제, 계면활성제, 활택제, 가용화제, 완충제, 감미제, 기제, 흡착제, 교미제, 결합제, 현탁화제, 경화제, 항산화제, 광택제, 착향제, 향미제, 안료, 코팅제, 습윤제, 습윤 조정제, 충전제, 소포제, 청량화제, 저작제, 정전 방지제, 착색제, 당의제, 등장화제, 연화제, 유화제, 점착제, 점증제, 발포제, pH조절제, 부형제, 분산제, 붕해제, 방수제, 방부제, 보존제, 용해 보조제, 용제, 유동화제 등을 필요에 따라 첨가할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 첨가제는 전체 조성물 대비 약 0.5 내지 30 중량%의, 바람직하게는 약 5 내지 20 중량%의 함량으로 포함될 수 있다. The choline alfoscerate-containing sustained release pharmaceutical composition of the present invention may further comprise a pharmaceutically acceptable additive, which may be appropriately selected by one of ordinary skill in the art. Pharmaceutically acceptable additives refer to carriers or diluents that do not significantly stimulate the organism and do not inhibit the biological activity and properties of the administered compound. In addition, the additives may improve the preparation, compressibility, appearance and taste of the formulation, and include, for example, stabilizers, surfactants, lubricants, solubilizers, buffers, sweeteners, bases, adsorbents, binders, binders, suspensions. Topical Agents, Curing Agents, Antioxidants, Brighteners, Flavoring Agents, Flavoring Agents, Pigments, Coatings, Wetting Agents, Wetting Agents, Fillers, Defoamers, Cooling Agents, Masticatory Agents, Antistatic Agents, Colorants, Dragees, Isotonic Agents, Softeners, Emulsifiers, Adhesives , Thickeners, blowing agents, pH adjusting agents, excipients, dispersants, disintegrants, waterproofing agents, preservatives, preservatives, dissolution aids, solvents, glidants and the like may be added as necessary. Pharmaceutically acceptable additives may be included in amounts of about 0.5 to 30% by weight, preferably about 5 to 20% by weight relative to the total composition.
또한, 본 발명의 서방형 제제는 경구 제제이면 특별히 한정되지는 않지만, 정제, 캡슐제, 과립제, 세립제 또는 펠렛 형태로 제제화될 수 있으며, 노인성 치매의 예방 및 치료, 특히 알츠하이머 질환의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다.In addition, the sustained-release preparation of the present invention is not particularly limited as long as it is an oral preparation, but may be formulated in the form of tablets, capsules, granules, granules, or pellets, and may be used for the prevention and treatment of senile dementia, in particular, the prevention and treatment of Alzheimer's disease. Can be used for
본 발명의 서방형 제제 투여의 특정 형식 및 투여량은 환자의 특성, 특히 연령, 체중, 생활 방식, 증상의 수준 및 경우에 따라 주치의에 의해 선택될 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 서방형 제제는 혈장 내 활성 성분의 농도를 일정하게 유지하고 투약 횟수를 줄여 투여대상이 순응 가능하도록 1일 1회 투약하기에 적합한 형태로 제공될 수 있다.The particular form and dosage of sustained release formulation administration of the invention may be selected by the attending physician depending on the characteristics of the patient, in particular age, weight, lifestyle, level of symptoms and case. Preferably, the sustained release preparation of the present invention may be provided in a form suitable for once-daily administration so that the concentration of the active ingredient in the plasma is constant and the number of administrations is reduced so that the administration subject is compatible.
본 발명의 서방형 약학 조성물은 경구 투약한 후 적어도 12시간, 바람직하게는 18시간, 더욱 바람직하게는 24시간 동안 지속되는 것임을 특징으로 한다. 본 발명의 구체적인 실험예에 의하면, 본 발명의 서방형 제제는 콜린 알포세레이트의 효과적인 1일 1회 복용을 위해 서서히 용출되어 약 24시간 후에 100% 의 용출률을 나타냄을 알 수 있다 (실험예의 표 3 및 표 4 참조). 또한, 본 발명의 서방형 약학 조성물은 장기보존 조건(25 ℃, 60% 상대습도) 및 가속 조건(40 ℃, 75% 상대습도) 하에도 용출률에 큰 변화 없이 용출 안정성을 유지함을 특징으로 한다 (실험예의 표 5 참조). 따라서, 본 발명의 조성물은 복용의 편의성과 보관의 안정성 측면에서 우수한 효과를 가진다.The sustained release pharmaceutical composition of the present invention is characterized in that it lasts for at least 12 hours, preferably 18 hours, more preferably 24 hours after oral administration. According to the specific experimental example of the present invention, the sustained release formulation of the present invention was slowly eluted for effective daily dose of choline alfoscerate, and it showed that the dissolution rate was 100% after about 24 hours. 3 and Table 4). In addition, the sustained-release pharmaceutical composition of the present invention is characterized by maintaining dissolution stability without long change in dissolution rate even under long-term storage conditions (25 ℃, 60% relative humidity) and accelerated conditions (40 ℃, 75% relative humidity) ( See Table 5 in Experimental Example). Therefore, the composition of the present invention has an excellent effect in terms of ease of taking and stability of storage.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 콜린 알포세레이트 또는 이의 염을 함유하는 서방형 약학 조성물의 제조방법에 관한 것이다.As another aspect, the present invention relates to a method for preparing a sustained release pharmaceutical composition containing the choline alfoscerate or a salt thereof.
구체적으로, 본 발명은Specifically, the present invention provides
(a) 콜린 알포세레이트를 유동시키면서 상기 코팅액을 분사하여 피막화된 약물 입자를 제조하는 단계; 및(a) spraying the coating liquid while flowing choline alfoscerate to prepare encapsulated drug particles; And
(b) 상기 피막화된 약물 입자에 약학적으로 허용되는 서방성 기재를 첨가 및 혼합하는 단계를 포함하는 서방형 약학 조성물의 제조방법에 관한 것이다.(b) a method of preparing a sustained release pharmaceutical composition comprising adding and mixing a pharmaceutically acceptable sustained release substrate to the encapsulated drug particles.
일반적으로 약물 입자를 코팅할 때에는 결정 셀룰로오스나 백당으로 이루어지는 핵 입자 상에 약물을 적층한 후 코팅을 실시하게 되므로, 본 발명과 같이 약물의 고함량 제제를 제조하는 경우에는 제제의 크기가 커지는 경향이 있고, 경구 복용성의 저하를 초래하게 된다. 따라서, 본 발명의 제조방법의 경우 결정 셀룰로오스나 백당으로 이루어지는 핵 입자를 사용하지 않고, 바로 콜린 알포세레이트 함유 약물부에 코팅을 형성함으로써 부형제의 사용을 줄여 약물의 효율을 높이는 것이 바람직하다.In general, when the drug particles are coated, the drug is deposited on the nucleus particles made of crystalline cellulose or white sugar, followed by coating. Thus, when a high content formulation of the drug is prepared as in the present invention, the size of the drug tends to increase. And lowering the oral dose. Therefore, in the manufacturing method of the present invention, it is preferable to reduce the use of excipients to increase the efficiency of the drug by forming a coating directly on the drug part containing choline alfoscerate without using nuclear particles made of crystalline cellulose or white sugar.
상기 제조방법에 있어서, 약물 코팅부를 형성시키는 단계는 코팅액을 약물부 상에 약제학 분야의 통상의 방법에 따라 코팅함으로써 수행할 수 있다. 예를 들어, 유동층 과립기 등을 사용하여 약물부 상에 수불용성 중합체 또는 수팽윤성 중합체를 포함하는 코팅액을 제조하여 용액 상태로 분사한 후 건조하여 용매를 제거함으로써 제조할 수 있다. 상기 코팅액은 에틸셀룰로오스, 메타아크릴산 공중합체, 폴리비닐알코올, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이 용매에 용해된 것이 바람직하다. 이때, 코팅 공정에서 사용되는 상기 용매는 메틸렌 클로라이드, 에탄올, 아세톤, 물 등을 하나 이상 혼합한 것이 가능하고 분산액의 안정성을 높이기 위해 별도의 첨가제를 첨가할 수 있다.In the manufacturing method, the step of forming the drug coating may be carried out by coating the coating solution on the drug portion in accordance with the conventional methods in the pharmaceutical field. For example, a coating liquid containing a water-insoluble polymer or a water swellable polymer may be prepared on the drug moiety using a fluidized bed granulator or the like, sprayed into a solution state, and then dried to remove the solvent. The coating solution is preferably one or more selected from the group consisting of ethyl cellulose, methacrylic acid copolymer, polyvinyl alcohol, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose phthalate dissolved in a solvent. In this case, the solvent used in the coating process may be a mixture of one or more methylene chloride, ethanol, acetone, water and the like may be added to the additive additive to increase the stability of the dispersion.
또한, 상기와 같이 제조된 서방형 약학 조성물은 통상의 제제화 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 직접타정 방법에 의해 제조하는 경우, 콜린 알포세레이트의 피막화된 입자를 서방성 기재 및 약학적으로 허용되는 첨가제와 혼합하여 타정함으로써 경구 제제화할 수 있다. 또한, 압축과립 방법에 의해 제조하는 경우, 콜린 알포세레이트의 피막화된 입자를 서방성 기재 및 약학적으로 허용되는 첨가제와 혼합한 후 압축과립기(예를 들어, roller compacter)로 과립을 제조 하여 체과한 후 타정함으로써 제조할 수 있다. 이 외에도, 당업계에 알려진 방법에 따라 상기 서방형 약학 조성물을 정제, 캡슐제, 과립제, 세립제 또는 펠렛 등의 형태로 제조할 수 있다.
In addition, the sustained release pharmaceutical composition prepared as described above may be prepared according to a conventional formulation method. For example, when prepared by a direct tableting method, the coated particles of choline alfoscerate may be orally formulated by mixing and tableting with a sustained release substrate and a pharmaceutically acceptable additive. In addition, when prepared by the compressed granulation method, the coated particles of choline alfoscerate are mixed with a sustained release substrate and a pharmaceutically acceptable additive, and then granulated by a compressed granulator (eg, roller compacter). It can be manufactured by zipping and then zipping. In addition, the sustained-release pharmaceutical composition may be prepared in the form of tablets, capsules, granules, fine granules or pellets according to methods known in the art.
본 발명에 서방형 제제는 고흡습성을 지닌 콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 방출 속도를 효과적으로 제어하여 복용 편의성이 증대(1일 1회 제형)시켜 투여대상의 순응도를 높일 수 있으므로 대상 질환의 개선된 치료 또는 예방효과를 나타낼 수 있다. 특히 본 발명의 서방형 제제는 장기간 조건 및 가속조건 하에서도 용출률의 변화가 없는 등 다양한 용출 조건 하에서 현저히 향상된 용출 안정성을 가진다.
In the present invention, the sustained-release preparation is effective in controlling the release rate of choline alfoscerate or a pharmaceutically acceptable salt thereof having high hygroscopicity, thereby increasing the convenience of administration (once daily formulation), thereby increasing the compliance of the subject. May result in improved treatment or prophylaxis of the disease. In particular, the sustained release formulation of the present invention has significantly improved dissolution stability under various dissolution conditions such as no change in dissolution rate even under long-term and accelerated conditions.
도 1은 실시예 6 내지 실시예 8의 서방형 정제와 비교예에 의해 제조된 연질캡슐제제의 시간(h)에 따른 용출율(중량%)을 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 9 내지 실시예 12의 서방형 정제 의 시간(h)에 따른 용출율(중량%)을 나타낸 것이다.Figure 1 shows the dissolution rate (wt%) according to the time (h) of the sustained-release tablet of Example 6 to Example 8 and the soft capsule preparation prepared by the comparative example.
Figure 2 shows the dissolution rate (wt%) according to the time (h) of the sustained release tablet of Examples 9 to 12.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
Hereinafter, the present invention will be described in detail by way of examples. However, the following examples are illustrative of the present invention, and the present invention is not limited by the following examples.
실시예Example 1. 액상 콜린 1. Liquid Choline 알포세레이트의Alfoscerate 고체화 Solidification
수분 17.0%가 포함된 오일상의 콜린 알포세레이트 10.0g에 에탄올 50ml를 가하여 40 ℃로 가열 완전히 용해하고 아세톤 30ml를 천천히 적가하여 결정을 생성시키고, 10~15 ℃ 에서 2시간 교반 한 다음 결정을 여과하고 25 ℃에서 8시간 진공건조하여 8.0g의 콜린 알포세레이트 일수화물을 얻었다 (수율 80.0%, 수분 7.0%). 50 ml of ethanol was added to 10.0 g of oily choline alfoscerate containing 17.0% of water, completely dissolved at 40 ° C., completely dissolved in 30 ml of acetone. It was then dried under vacuum at 25 ℃ for 8 hours to give 8.0 g of choline alfoscerate monohydrate (yield 80.0%, water 7.0%).
1H NMR (D2O,300MHz): δ 3.22(s,9H), 3.42(m,4H), 3.85(m,4H), 4.26(m,2H). 13C NMR (D2O, 100MHz): δ 53.86, 59.36, 61.91, 65.90, 66.46, 70.55
1 H NMR (D 2 O, 300 MHz): δ 3.22 (s, 9H), 3.42 (m, 4H), 3.85 (m, 4H), 4.26 (m, 2H). 13 C NMR (D2O, 100 MHz): δ 53.86, 59.36, 61.91, 65.90, 66.46, 70.55
실시예Example 2. 콜린 2. Choline 알포세레이트의Alfoscerate 에틸셀룰로오스로With ethyl cellulose 피막화된Encapsulated 입자의 제조 Manufacturing of particles
에틸셀룰로오스(Ethocel 7cps, Dow) 50g, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(Methocel 5cps, Dow) 5g 및 탈크 0.5g 을 에탄올 450g에 분산시켜 코팅액을 제조하였다. 콜린 알포세레이트 500g을 유동층 과립기(Fluid bed granulator, Glatt)에 넣고 입자 온도가 50 ℃가 될 때까지 챔버 내에서 유동시켰다. 온도가 50 ℃에 도달했을 때, 상기에서 제조한 코팅액을 분사하여 피막화된 입자를 제조하였다. 이때, 흡기 온도는 70 ℃, 배기 온도는 40 ℃, 분사압력 1.8bar로 유지하였다. 얻어진 입자의 피막화율은 활성성분(콜린 알포세레이트) 대비 10중량%이었다.
50 g of ethyl cellulose (Ethocel 7 cps, Dow), 5 g of hydroxypropyl methyl cellulose (
실시예Example 3. 콜린 3. Choline 알포세레이트의Alfoscerate 에틸셀룰로오스로With ethyl cellulose 피막화된Encapsulated 입자의 제조 Manufacturing of particles
에틸셀룰로오스(Ethocel 7cps, Dow) 125g, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(Methocel 5cps, Dow) 12.5g 및 탈크 1.25g 을 에탄올 1150g에 분산시켜 코팅액을 제조하였다. 상기 코팅액을 이용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 피막화된 입자를 제조하였으며, 얻어진 입자의 피막화율은 활성성분(콜린 알포세레이트) 대비 25중량%이었다.
125 g of ethyl cellulose (Ethocel 7 cps, Dow), 12.5 g of hydroxypropyl methyl cellulose (
실시예Example 4. 콜린 4. Choline 알포세레이트의Alfoscerate 에틸셀룰로오스로With ethyl cellulose 피막화된Encapsulated 입자의 제조 Manufacturing of particles
에틸셀룰로오스(Ethocel 7cps, Dow) 250g, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(Methocel 5cps, Dow) 25.0g 및 탈크 2.5g 을 에탄올 2300g 에 분산시켜 코팅액을 제조하였다. 상기 코팅액을 이용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 피막화된 입자를 제조하였으며, 얻어진 입자의 피막화율은 활성성분(콜린 알포세레이트) 대비 50중량%이었다.
250 g of ethyl cellulose (Ethocel 7 cps, Dow), 25.0 g of hydroxypropyl methyl cellulose (
실시예Example 5. 콜린 5. Choline 알포세레이트의Alfoscerate 메타아크릴산Methacrylic acid 공중합체로 With copolymer 피막화된Encapsulated 입자의 제조 Manufacturing of particles
메타아크릴산 공중합체(Eudragit L100-55, Rohm GmbH) 150g, 트리에틸시트레이트 30.0g 및 탈크 10.0g 을 에탄올/아세톤 혼합용매 1200g에 분산시켜 코팅액을 제조하였다. 상기 코팅액을 이용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 피막화된 입자를 제조하였으며, 얻어진 입자의 피막화율은 활성성분(콜린 알포세레이트) 대비 30중량%이었다.
A coating solution was prepared by dispersing 150 g of methacrylic acid copolymer (Eudragit L100-55, Rohm GmbH), 30.0 g of triethyl citrate, and 10.0 g of talc in 1200 g of an ethanol / acetone mixed solvent. Using the coating solution, the coated particles were prepared in the same manner as in Example 1, the film formation rate of the obtained particles was 30% by weight relative to the active ingredient (choline alfoscerate).
실시예Example 6-12 6-12
실시예 1 내지 5에서 제조한 피막화된 입자와 함께, 부형제를 첨가하고, 아래 표에 나온 조합으로 혼합하여, 직접타정법으로 정제를 제조하였다 (단위 : mg).With the encapsulated particles prepared in Examples 1-5, excipients were added and mixed in the combinations shown in the table below to prepare tablets by direct tableting (unit: mg).
비교예Comparative example
시판되는 콜린 알포세레이트 연질캡슐제제(글리아티린?, 대웅제약)을 사용하였다.
A commercial choline alfoscerate soft capsule formulation (gliatirin ?, Daewoong pharmaceutical) was used.
실험예Experimental Example 1. 용출 시험 1. Dissolution test
실시예 6 내지 실시예 8의 서방형 정제와 비교예에 의해 제조된 연질캡슐제제에 대하여 용출시험을 실시하였다. 용출 시험은 용해 매질로서 물 900㎖를 사용하여 37 ℃에서 대한약전 제2법인 패들법에 따라 50 rpm의 패들을 회전시키며 각 정제의 용출 양상을 시험하였다. 실시예 9 내지 실시예 12의 서방형 정제에 대해서도 같은 방법으로 용출 양상을 시험하였다.A dissolution test was carried out for the sustained-release tablets of Examples 6 to 8 and the soft capsule preparations prepared in Comparative Example. The dissolution test was carried out using a 900 ml of water as the dissolution medium to rotate the paddle at 50 rpm in accordance with the Korean Pharmacopoeia Paddle Method at 37 ℃ to test the dissolution of each tablet. The elution pattern was tested in the same manner for the sustained release tablets of Examples 9-12.
그 결과를 표 3 및 표 4에 나타내었다 (단위 : 중량%). 또한 상기 결과를 도 1 및 도 2에 도식화하였다. The results are shown in Table 3 and Table 4 (unit: wt%). The results are also illustrated in FIGS. 1 and 2.
실험예Experimental Example 2. 안정성 실험 2. Stability Experiment
본 제제의 안정성을 확인하기 위하여 기존 콜린 알포세레이트 제제인 연질캡슐과 본 발명에 따른 서방정제인 실시예 7에 대하여 장기보존 조건(25 ℃, 60% 상대습도) 및 가속 조건(40 ℃, 75% 상대습도)에서 보관하여 시간 경과에 따른 함량 변화를 통하여 안정성을 평가하였다. 콜린알포세레이트의 함량시험은 고속액체크로마토그래피(HPLC)로 측정하였다. 이때 컬럼은 안지름 약 4.6mm, 길이 250mm인 스테인리스강관에 5~10um의 아크릴아마이드화한 실리카겔을 충전한 것을 사용하였으며, 검출기는 굴절률 검출기를 사용하였다In order to confirm the stability of the present formulation, long-term storage conditions (25 ° C., 60% relative humidity) and accelerated conditions (40 ° C., 75%) for the existing capsules of soft capsule, which is a choline alfoscerate formulation, and Example 7, the sustained-release tablet according to the present invention. Relative humidity) to evaluate the stability through the change in content over time. The content test of choline alfoscerate was measured by high performance liquid chromatography (HPLC). At this time, the column was filled with 5-10um acrylamide silica gel in a stainless steel pipe having an inner diameter of about 4.6 mm and a length of 250 mm, and a refractive index detector was used.
실시예에 의해 제조된 서방정제의 경우 24주 경과 후에도 함량 변화가 미미하였으나, 액상 주성분을 이용하는 연질캡슐의 경우 함습되어 함량 변화가 일어나는 것을 알 수 있다.In the case of the sustained-release tablet prepared according to the example, the content change was insignificant even after 24 weeks, but in the case of the soft capsule using the liquid main component, it can be seen that the change in content occurs.
Claims (10)
상기 약물부의 외면에 형성되며, 에틸셀룰로오스, 메타아크릴산 공중합체, 폴리비닐알코올, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 코팅부; 및
상기 코팅부의 외부에 위치하며, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트-폴리비닐피롤리돈, 글리세릴베헤네이트, 잔탄검, 로커스트빈검, 알긴산나트륨 및 키토산으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 서방성 기재를 포함하는 서방형 약학 조성물.
A drug moiety comprising choline alfoscerate or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
It is formed on the outer surface of the drug portion, coating comprising one or more selected from the group consisting of ethyl cellulose, methacrylic acid copolymer, polyvinyl alcohol, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose phthalate part; And
Located outside of the coating, it is selected from the group consisting of hydroxypropyl methyl cellulose, polyethylene oxide, ethyl cellulose, polyvinylacetate-polyvinylpyrrolidone, glyceryl behenate, xanthan gum, locust bean gum, sodium alginate and chitosan A sustained release pharmaceutical composition comprising at least one sustained release substrate.
The sustained release pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the content of choline alfoscerate is 400 to 1200 mg.
The sustained release pharmaceutical composition of claim 1, wherein the sustained release of the drug lasts for 12 hours after oral administration.
The sustained release pharmaceutical composition of claim 1, wherein the sustained release of the drug lasts for 18 hours after oral administration.
The sustained release pharmaceutical composition of claim 1, wherein the sustained release of the drug lasts for 24 hours after oral administration.
(b) 상기 피막화된 약물 입자에 약학적으로 허용되는 서방성 기재를 첨가 및 혼합하는 단계를 포함하는, 제1항의 서방형 약학 조성물의 제조방법.
(a) spraying the coating liquid while flowing choline alfoscerate to prepare encapsulated drug particles; And
(b) adding and mixing a pharmaceutically acceptable sustained release substrate to the encapsulated drug particles.
The method of claim 8, wherein the coating solution is at least one selected from the group consisting of ethyl cellulose, methacrylic acid copolymer, polyvinyl alcohol, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose phthalate to the solvent. The method of manufacture that is dissolved.
Priority Applications (3)
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