KR101215164B1 - 신규 시클로펜타〔ｂ〕벤조푸란 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

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카이 테데
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Abstract

본 출원은 신규 시클로펜타[b]벤조푸란 유도체, 그의 제조 방법, 및 특히 증가된 세포성 스트레스, 국소적 또는 전신적 염증 과정, 또는 과다증식을 특징으로 하는 급성 또는 만성 장애의 예방 및/또는 치료용 약제 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다.
시클로펜타[b]벤조푸란 유도체, 세포성 스트레스, 전신적 염증 과정, 과다증식

Description

신규 시클로펜타〔ｂ〕벤조푸란 유도체 및 이의 용도 {NOVEL CYCLOPENTA[b]BENZOFURAN DERIVATIVES AND THE UTILIZATION THEREOF}
본 출원은 신규 시클로펜타[b]벤조푸란 유도체, 그의 제조 방법, 및 특히 증가된 세포성 스트레스, 국소적 또는 전신적 염증 과정, 또는 과다증식을 특징으로 하는 급성 또는 만성 장애의 예방 및/또는 치료용 약제 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 로카글라올/로카글라미드로서 지칭되고, 다양한 종의 아글라이아 (Aglaia) 식물로부터 추출될 수 있는 천연 생성물 부류로부터 유도된다. 로카글라미드로 지칭되는 디히드로시클로펜타벤조푸라놀 유도체의 최초 분리 이래로 (문헌 [J Chem . Soc ., Chem . Commun . 1982, 1150; US 4,539,414] 참조), 합성 제조된 것을 비롯한 여러 신규 유도체 및 그들의 생물 효과가 문헌 [예를 들어, J. Chem . Soc ., Chem . Commun . 1991, 1137; Phytochemistry 32, 307 (1993); WO 96/04284; Tetrahedron 52, 6931 (1996); Phytochemistry 44, 1455 (1997); Phytochemistry 45, 1579 (1997); Tetrahedron 53, 17625 (1997); JP 11012279; WO 97/08161; WO 00/07579; WO 00/08007; DE 199 34 952 A1]에 기술되어 있다.
핵 인자 카파 B (NF-κB)-매개 신호 도입의 억제제로서 시클로펜타벤조푸란 유도체의 효과가 문헌 [WO 00/08007; WO 00/07579; J. Biol . Chem . 277, 44791 (2002)]에 먼저 기술되었다. NF-κB는 염증 과정에서, 또한 발암에서 중요한 역할을 차지하는 전사 인자이다. 그의 활성 DNA-결합 형태는 NF-κB/Rel 족 단백질의 각종 부재들의 이량체 조합물로 구성되어 있다 (문헌 [Ann. Rev. lmmunol . 16, 225 (1998)] 참조). 기본적인 비-자극성 조건 하에서, NF-κB는 억제 단백질 (I-κB)에 대한 결합을 통해 세포질 불활성 형태가 된다. 자극에 이어서 I-κB 키나제에 의해 I-κB가 급속히 인산화되고, 그 결과로 I-κB가 단백질 분해된다. 이로써 NF-κB는 그의 활성 형태로 유리되고, 세포 핵으로의 그의 위치이동이 가능해진다. 전사 인자로서의 그의 특성 중, NF-κB는 각종 유전자, 특히 그의 생성물이 염증 반응 및 세포 성장과 분화를 담당하는 유전자의 발현을 활성화시키거나 조절한다 (문헌 [J. Biol . Chem . 274, 27339 (1999)] 참조).
현재 놀랍게도, 본 발명의 화합물이 제2 전사 인자 복합체인 활성화제 단백질-1 (AP-1)의 활성을 추가로 억제한다는 것이 밝혀졌다. AP-1은 Jun, Fos, Maf 및 ATF 족 단백질의 이량체로 구성되고 세포 핵에 국재되는 전사 인자이다. AP-1의 활성은 많은 매우 다양한 자극에 의해, 그 중에서도 시토킨, 박테리아 및 바이러스 감염에 의해, 및 각종 유형의 물리 또는 화학 스트레스에 의해 유도된다. 활성화 신호는 한편으로는 전사 인자의 개별 성분의 증가된 생성을 유도하나, 다른 한편으로는, 예를 들어 Jun 키나제와 같은 특정 키나제의 자극을 통해 특정 아미노산의 인산화를 유도한다. 두 과정 모두 AP-1과 그의 표적 유전자와의 향상된 상호작용을 유도하여 유전자의 발현 또는 조절을 가능하게 한다. 이들 유전자에는 그의 생성물이 염증 과정과 관련된 것 뿐만 아니라 세포 분할을 제어하거나 또는 세포 사멸 또는 생존의 조절자로서 작용하는 것들도 포함된다 (문헌 [Curr . Opin . Cell Biol . 9, 240 (1997); Nature Cell Biol . 4, E131 (2002)] 참조.)
다른 한편으로, 예를 들어 인터루킨-1 (IL-1) 또는 종양 괴사 인자 (TNF)와 같은 프로염증성 시토킨 및 산화 스트레스는 NF-κB- 및/또는 AP-1-매개 신호 도입의 강력한 활성화제이다. 다른 한편으로, NF-κB 및/또는 AP-1의 활성화는 각종 시토킨 (예를 들어, IL-1 및 TNF), 각종 케모킨 (예를 들어, 인터루킨-8 (IL-8) 및 단핵구 화학주성 단백질-1 (MCP-1)) 및 각종 효소 (예를 들어, 시클로옥시게나제-2 또는 산화질소 신타제-2 (NOS-2, iNOS))의 신규 생성을 야기한다. 신규 생성된 펩티드/단백질 또는 신규 생성된 효소의 활성으로부터 야기되는 최종 생성물의 주된 기능은 염증 세포의 동원 및 활성화이다. 따라서, NF-κB 및 AP-1은 염증 과정의 유도 및 유지에서의 중요한 인자이다.
많은 장애의 병인 또는 병리상태는 조직에 국한되거나 또는 사실상 전신적일 수 있는 급성, 과장성 또는 만성 염증 반응을 특징으로 한다. 이들 질환은 국소적으로 또는 전신적으로 증가된 시토킨 및/또는 케모킨 수준에 의해, 예를 들어 대식세포, 다형핵 백혈구, T 림프구 또는 B 세포와 같은 각종 유형의 염증 세포의 증가된 존재에 의해 구별된다. 이들 장애에는 만성 염증 및 자가면역 질환 (예를 들어, 크론병, 궤양성 대장염, 류마티스 관절염, 건선, 다발성 경화증, 루푸스, 천식, 당뇨병), 심혈관 장애 (예를 들어, 관상동맥질환, 심근경색증, 죽상동맥경화증, 재협착, 혈전증), 간 및 기타 기관의 섬유증 장애, 뇌혈관 장애 (예를 들어, 뇌졸중, 두부 외상, 척수 손상) 및 만성 신경퇴행 장애 (예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측색 경화증, 말초 신경병 및 만성 통증)가 포함된다. 이상조절되거나 또는 과장된 시토킨/케모킨 생성은 마찬가지로 방사선 손상, 이식 거부, 패혈증 및 패혈성 쇼크, 및 세균성 수막염의 발달 또는 후유증과 인과적으로 연결된다. 따라서, 본 발명의 화합물에 대해 기술한 바와 같이, NF-κB 및/또는 AP-1의 전사 활성의 억제 또는 조절은 상기 열거한 장애에 대해 기대되는 신규 치료 원리를 나타낸다.
염증 과정에서의 그들의 중요한 기능 외에, NF-κB 및 AP-1은 세포 분할, 세포 성장 및 세포 분화의 조절에서 사실상 중요하다. 종양의 형성 및 성장 동안, 정상 조건 하에서 세포 성장, 분화 및 기타 생물 과정을 제어하는 세포 신호전달 경로의 활성화가 존재한다. 많은 종양-유도 물질 및 인자 (예를 들어, 표피 성장 인자 (EGF), 포르볼 에스테르, UV 방사선)가 NF-κB 및/또는 AP-1의 활성화를 유도하고, NF-κB 및/또는 AP-1에 의해 제어되는 많은 유전자가 발암유전자 (예를 들어, c-myc, c-rel, 흑색종 성장 자극 활성 (MGSA))에 속한다. 따라서, NF-κB- 및/또는 AP-1-매개 신호 도입에 대한 억제/조절 활성을 통해, 본 발명의 화화물의 용도는 고형 종양 (예를 들어, 유방암, 폐암, 뇌 및 신경계의 종양, 피부암, 간암, 생식 기관의 종양, 소화기의 종양, 방광암, 비뇨기계의 종양, 각종 내분비선의 종양, 눈의 종양), 림프종 (예를 들어, 호지킨병, 중추신경계의 림프종), 육종 (예를 들어, 골육종, 림프육종) 및 백혈병 (예를 들어, 급성 골수성 백혈병, 림프아구성 백혈병, 골수성 백혈병)과 같은 과다증식성 장애를 치료하기 위한 신규 치료 원리를 나타낸다.
NF-κB 및 AP-1은 추가로 HIV, HTLV 및 엡스타인-바르 (Epstein-Barr) 바이러스와 같은 림프영양성 바이러스의 복제에 실질적인 역할을 한다. 복제에 필요한 바이러스 유전자의 활성화는 숙주 세포에서 NF-κB 및/또는 AP-1의 바이러스-매개 활성화에 의해 야기될 수 있다. 림프영양성 바이러스의 복제에 대한 중요성 외에, 또한 NF-κB/AP-1에 의한 시토메갈로바이러스 (CMV) 및 아데노바이러스에서의 유전자 발현에 긍정적인 영향이 존재하는 것이 아닌가 생각된다. 따라서, NF-κB 및/또는 AP-1 활성의 억제제/조절제도 항바이러스 효과를 발휘할 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 이의 염의 용매화물에 관한 것이다.
Figure 112006084332673-pct00001
식 중,
R1은 수소, 벤질옥시, 에톡시, n-프로폭시 또는 화학식 R8-C(=O)-NH-의 기이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 2번 또는 3번 위치에서, (C1-C6)- 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, (C3-C8)-시클로알킬아미노, N-(C3-C8)-시클로알킬-N-(C1-C6)-알킬아미노에 의해, 또는 N 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 헤테로사이클에 의해 치환될 수 있고,
여기서, 모노- 및 디-(C1-C6)-알킬아미노는 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있고,
여기서, R8은 (C1-C4)-알킬 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고,
R2는 수소, 에톡시 또는 n-프로폭시이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 2번 또는 3번 위치에서, (C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, (C3-C8)-시클로알킬아미노, N-(C3-C8)-시클로알킬-N-(C1-C6)-알킬아미노에 의해, 또는 N 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 헤테로사이클에 의해 치환될 수 있고,
여기서, 모노- 및 디-(C1-C6)-알킬아미노는 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있으나,
단, R1 및 R2는 동시에 수소는 아니고,
R3은 히드록시 또는 아미노이고,
R4는 수소이거나, 또는
R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 화학식 >C=O 또는 >C=N-OH의 기를 형성하고,
R5는 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐이고,
n은 숫자 0, 1, 2 또는 3이고,
R6은 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에 위치해 있고, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C6-C10)-아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 화학식 -NR9R10의 기이고,
여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 1회 내지 2회, 동일하게 또는 상이하게 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬술포닐 또는 화학식 -NR9R10의 기에 의해 치환될 수 있고,
여기서, R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, 페닐, 벤질 또는 피리딜메틸이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
R7은 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에, R6에 대해 오르토 위치에 위치해 있고, 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 화학식 -NR11R12의 기이고,
여기서, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, 페닐, 벤질 또는 피리딜메틸이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합된 페닐 고리와 함께 화학식
Figure 112006084332673-pct00002
의 기를 형성한다.
본 발명은 또한
R1이 수소, 벤질옥시, 에톡시, n-프로폭시 또는 화학식 R8-C(=O)-NH-의 기이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 2번 또는 3번 위치에서, (C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, (C3-C8)-시클로알킬아미노, N-(C3-C8)-시클로알킬-N-(C1-C6)-알킬아미노에 의해, 또는 N 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 헤테로사이클에 의해 치환될 수 있고,
여기서, 모노- 및 디-(C1-C6)-알킬아미노는 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 아미 노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있고,
여기서, R8은 (C1-C4)-알킬 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고,
R2가 수소, 에톡시 또는 n-프로폭시이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 2번 또는 3번 위치에서, (C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, (C3-C8)-시클로알킬아미노, N-(C3-C8)-시클로알킬-N-(C1-C6)-알킬아미노에 의해, 또는 N 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 헤테로사이클에 의해 치환될 수 있고,
여기서, 모노- 및 디-(C1-C6)-알킬아미노는 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있으나,
단, R1 및 R2는 동시에 수소는 아니고,
R3이 히드록시 또는 아미노이고,
R4가 수소이거나, 또는
R3 및 R4가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 화학식 >C=O 또는 >C=N-OH의 기를 형성하고,
R5가 수소이고,
n이 숫자 0, 1, 2 또는 3이고,
R6이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에 위치해 있고, (C6-C10)-아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 화학식 -NR9R10의 기이고,
여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 1회 내지 2회, 동일하게 또는 상이하게 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬술포닐 또는 화학식 -NR9R10의 기에 의해 치환될 수 있고,
여기서, R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, 페닐, 벤질 또는 피리딜메틸이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
R7이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에, R6에 대해 오르토 위치에 위치해 있고, 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 화학식 -NR11R12의 기이고,
여기서, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, 페닐, 벤질 또는 피리딜메틸이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하거나, 또는
R6 및 R7이 이들이 결합된 페닐 고리와 함께 화학식
Figure 112006084332673-pct00003
의 기를 형성하는
화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 이의 염의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한
R1이 수소, 벤질옥시, 에톡시, n-프로폭시 또는 화학식 R8-C(=O)-NH-의 기이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 2번 또는 3번 위치에서, (C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, (C3-C8)-시클로알킬아미노, N-(C3-C8)-시클로알킬-N-(C1-C6)-알킬아미노에 의해, 또는 N 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 헤테로사이클에 의해 치환될 수 있고,
여기서, 모노- 및 디-(C1-C6)-알킬아미노는 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있고,
여기서, R8은 (C1-C4)-알킬 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고,
R2가 수소, 에톡시 또는 n-프로폭시이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 2번 또는 3번 위치에서, (C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, (C3-C8)-시클로알킬아미노, N-(C3-C8)-시클로알킬-N-(C1-C6)-알킬아미노에 의해, 또는 N 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 헤테로사이클에 의해 치환될 수 있고,
여기서, 모노- 및 디-(C1-C6)-알킬아미노는 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있으나,
단, R1 및 R2가 동시에 수소는 아니고,
R3이 아미노이고,
R4가 수소이거나, 또는
R3 및 R4가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 화학식 >C=N-OH의 기를 형성하고,
R5가 수소이고,
n이 숫자 0, 1, 2 또는 3이고,
R6이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에 위치해 있고, 할로겐, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시이고,
R7이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에, R6에 대해 오르토 위치에 위치해 있고, 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 화학식 -NR11R12의 기이고,
여기서, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, 페닐, 벤질 또는 피리딜메틸이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하거나, 또는
R6 및 R7이 이들이 결합된 페닐 고리와 함께 화학식
Figure 112006084332673-pct00004
의 기를 형성하는
화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 이의 염의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한
R1이 수소, 벤질옥시, 에톡시, n-프로폭시 또는 화학식 R8-C(=O)-NH-의 기이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 2번 또는 3번 위치에서, (C1-C6)- 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, (C3-C8)-시클로알킬아미노, N-(C3-C8)-시클로알킬-N-(C1-C6)-알킬아미노에 의해, 또는 N 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 헤테로사이클에 의해 치환될 수 있고,
여기서, 모노- 및 디-(C1-C6)-알킬아미노는 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있고,
여기서, R8은 (C1-C4)-알킬 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고,
R2가 수소, 에톡시 또는 n-프로폭시이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 2번 또는 3번 위치에서, (C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, (C3-C8)-시클로알킬아미노, N-(C3-C8)-시클로알킬-N-(C1-C6)-알킬아미노에 의해, 또는 N 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 헤테로사이클에 의해 치환될 수 있고,
여기서, 모노- 및 디-(C1-C6)-알킬아미노는 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있으나,
단, R1 및 R2는 동시에 수소는 아니고,
R3이 히드록시이고,
R4가 수소이거나, 또는
R3 및 R4가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 화학식 >C=O의 기를 형성하고,
R5가 수소이고,
n이 숫자 0, 1, 2 또는 3이고,
R6이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에 위치해 있고, 할로겐, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시이고,
R7이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에, R6에 대해 오르토 위치에 위치해 있고, 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 화학식 -NR11R12의 기이고,
여기서, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, 페닐, 벤질 또는 피리딜메틸이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하거나, 또는
R6 및 R7이 이들이 결합된 페닐 고리와 함께 화학식
Figure 112006084332673-pct00005
의 기를 형성하는
화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 이의 염의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한
R1이 에톡시, n-프로폭시 또는 화학식 R8-C(=O)-NH-의 기이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 2번 또는 3번 위치에서, (C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, (C3-C8)-시클로알킬아미노, N-(C3-C8)-시클로알킬-N-(C1-C6)-알킬아미노에 의해, 또는 N 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 헤테로사이클에 의해 치환될 수 있고,
여기서, 모노- 및 디-(C1-C6)-알킬아미노는 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있고,
여기서, R8은 (C1-C4)-알킬 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고,
R2가 에톡시 또는 n-프로폭시이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 2번 또는 3번 위치에서, (C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, (C3-C8)-시클로알킬아미노, N-(C3-C8)-시클로알킬-N-(C1-C6)-알킬아미노에 의해, 또는 N 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 헤테로사이클에 의해 치환될 있고,
여기서, 모노- 및 디-(C1-C6)-알킬아미노는 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있고,
R3이 히드록시이고,
R4가 수소이거나, 또는
R3 및 R4가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 화학식 >C=O의 기를 형성하고,
R5가 수소이고,
n이 숫자 0, 1, 2 또는 3이고,
R6이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에 위치해 있고, 할로겐, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시이고,
R7이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에, R6에 대해 오르토 위치에 위치해 있고, 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 화학식 -NR11R12의 기이고,
여기서, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, 페닐, 벤질 또는 피리딜메틸이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하거나,
R6 및 R7이 이들이 결합된 페닐 고리와 함께 화학식
Figure 112006084332673-pct00006
의 기를 형성하는
화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 이의 염의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 화학식 I에 포함되고 이하에서 언급되는 화합물이 이미 염, 용매화물 또는 염의 용매화물이 아닌 한, 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물이고, 화학식 I에 포함되고 이하에서 언급되는 화학식의 화합물 및 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물이며, 화학식 I에 포함되고 예시 실시양태로서 이하에서 언급되는 화합물 및 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물이다.
본 발명에 따른 화합물은 그의 구조에 따라 입체이성질체 형태 (거울상이성질체, 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 이들 각각의 혼합물에 관한 것이다. 입체이성질체상 순수한 구성요소는 상기 거울상이성질체 및/또한 부분입체이성질체의 혼합물로부터 공지된 방식으로 분리될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 호변이성질체 형태로 발생될 수 있을 경우, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
본 발명의 목적에 바람직한 염은 본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되 는 염이다. 그러나, 그 자체가 제약 용도에 적합하진 않지만, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물을 분리 또는 정제하는데 사용될 수 있는 염도 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염에는 무기산, 카르복실산 및 술폰산의 산 첨가 염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염이 포함된다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염에는 전형적인 염기의 염, 예를 들어 및 바람직하게는, 알칼리금속 염 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리토금속 염 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘 염), 및 암모니아 또는 탄소 원자가 1 내지 16개인 유기 아민, 예를 들어 및 바람직하게는, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 및 N-메틸피페리딘으로부터 유도된 암모늄 염이 포함된다.
용매화물은 본 발명의 목적을 위해, 용매 분자와의 배위를 통해 고체 또는 액체 상태의 복합체를 형성하는 본 발명에 따른 화합물의 형태를 지칭한다. 수화물은 배위가 물과 함께 일어나는 용매화물의 특정 형태이다. 본 발명의 문맥에서 바람직한 용매화물은 수화물이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 전구약물을 포함한다. 용어 "전 구약물"은 그 자체가 생물학상 활성일 수 있거나 또는 불활성이지만 체내에서 그의 체류 시간 동안 본 발명에 따른 화합물로 (예를 들어, 대사 또는 가수분해에 의해) 전환되는 화합물을 포함한다.
본 발명의 문맥에서, 치환은 달리 구체화되지 않는 한 하기 의미를 갖는다:
( C 1 - C 6 )- 알킬 및 ( C 1 - C 4 )- 알킬은 본 발명의 문맥에서 탄소 원자가 각각 1 내지 6개 및 1 내지 4개인 직쇄 또는 분지 알킬 라디칼이다. 탄소 원자가 1 내지 4개인 직쇄 또는 분지 알킬 라디칼이 바람직하다. 바람직하게 언급될 수 있는 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, l-에틸프로필, n-펜틸 및 n-헥실이 있다.
( C 3 - C 8 )- 시클로알킬 및 ( C 3 - C 6 )- 시클로알킬은 본 발명의 문맥에서 탄소 원자가 각각 3 내지 8개 및 3 내지 6개인 단환식 또는 적당한 경우 이환식 시클로알킬기이다. 탄소 원자가 3 내지 6개인 단환식 시클로알킬 라디칼이 바람직하다. 바람직하게 언급될 수 있는 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 있다.
( C 6 - C 10 )- 아릴은 본 발명의 문맥에서 바람직하게는 탄소 원자가 6 내지 10개인 방향족 라디칼이다. 바람직한 아릴 라디칼은 페닐 및 나프틸이다.
( C 1 - C 6 )-알콕시 및 ( C 1 - C 4 )-알콕시는 본 발명의 문맥에서 탄소 원자가 각각 1 내지 6개 및 1 내지 4개인 직쇄 또는 분지 알콕시 라디칼이다. 탄소 원자가 1 내지 4개인 직쇄 또는 분지 알콕시 라디칼이 바람직하다. 바람직하게 언급될 수 있 는 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 tert-부톡시가 있다.
모노-( C 1 - C 6 )- 알킬아미노 및 모노-( C 1 - C 4 )- 알킬아미노는 본 발명의 문맥에서 탄소 원자가 각각 1 내지 6개 및 1 내지 4개인 직쇄 또는 분지 알킬 치환기를 갖는 아미노기이다. 탄소 원자가 1 내지 4개인 직쇄 또는 분지 모노알킬아미노 라디칼이 바람직하다. 바람직하게 언급될 수 있는 예로는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노 및 tert-부틸아미노가 있다.
디-( C 1 - C 6 )- 알킬아미노 및 디-( C 1 - C 4 )- 알킬아미노는 본 발명의 문맥에서 제각기 탄소 원자가 각각 1 내지 6개 및 1 내지 4개인 두 개의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 분지 알킬 치환기를 갖는 아미노기이다. 각 경우 탄소 원자가 1 내지 4개인 직쇄 또는 분지 알킬아미노 라디칼이 바람직하다. 바람직하게 언급될 수 있는 예로는 N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-메틸-N-n-프로필아미노, N-이소프로필-N-n-프로필아미노, N-tert-부틸-N-메틸아미노, N-에틸-N-n-펜틸아미노 및 N-n-헥실-N-메틸아미노가 있다.
모노- 또는 디-( C 1 - C 6 )- 알킬아미노카르보닐 및 모노- 또는 디-( C 1 - C 4 )- 알킬아미노카르보닐은 본 발명의 문맥에서 카르보닐기를 통해 연결되고, 각 경우 탄소 원자가 각각 1 내지 6개 및 1 내지 4개인, 각각 1개의 직쇄 또는 분지 또는 2개의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 분지 알킬 치환기를 갖는 아미노기이다. 바람직하게 언급될 수 있는 예로는 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, tert-부틸아미노카르보닐, N,N-디메틸아미노카르보닐, N,N-디에틸아미 노카르보닐, N-에틸-N-메틸아미노카르보닐 및 N-tert-부틸-N-메틸아미노카르보닐이 있다.
( C 3 - C 8 )- 시클로알킬아미노 및 ( C 3 - C 6 )- 시클로알킬아미노는 본 발명의 문맥에서 고리 탄소 원자가 각각 3 내지 8개 및 3 내지 6개인 단환식 또는 적당한 경우 이환식 시클로알킬 치환기를 갖는 아미노기이다. 고리 탄소 원자가 3 내지 6개인 단환식 시클로알킬 치환기가 바람직하다. 바람직하게 언급될 수 있는 예로는 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노, 시클로헥실아미노, 시클로헵틸아미노 및 시클로옥틸아미노가 있다.
( C 1 - C 4 )- 알킬술포닐은 본 발명의 문맥에서 탄소 원자가 1 내지 4개인 직쇄 또는 분지 알킬술포닐 라디칼이다. 탄소 원자가 1 내지 3개인 직쇄 또는 분지 알킬술포닐 라디칼이 바람직하다. 바람직하게 언급될 수 있는 예로는 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐 및 tert-부틸술포닐이 있다.
4- 내지 7-원 헤테로사이클은 본 발명의 문맥에서 고리 원자가 4 내지 7개인 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클이고, 고리 질소 원자를 포함하며, 그를 통해 연결되고, 일련의 N, O, S, SO 또는 SO2로부터의 헤테로원자를 더 포함할 수 있다. 일련의 N, O 또는 S로부터의 헤테로원자를 더 포함할 수 있는 4- 내지 7-원 포화 N-연결 헤테로사이클이 바람직하다. 바람직하게 언급될 수 있는 예로는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모 르폴리닐, 아제피닐 및 1,4-디아제피닐이 있다.
5- 내지 10-원 헤테로아릴은 본 발명의 문맥에서 일련의 N, O 및/또는 S로부터 4개 이하의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 갖는 단환식 또는 적당한 경우 이환식 방향족 헤테로사이클 (헤테로방향족계)이고, 헤테로방향족계의 고리 탄소 원자를 통해 또는 적당한 경우 고리 질소 원자를 통해 연결된다. 언급될 수 있는 예로는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐이 있다. 일련의 N, O 및/또는 S로부터 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 단환식 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼, 예를 들어 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐이 바람직하다.
할로겐은 본 발명의 문맥에서 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. 불소, 염소 또는 브롬이 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물 중 라디칼이 치환되는 경우, 라디칼은 달리 구체화되지 않는 한 1회 이상 치환될 수 있다. 본 발명의 문맥에서, 1회보다 많이 존재하는 모든 라디칼은 서로 독립적인 의미를 갖는다. 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기로의 치환이 바람직하다. 1개의 치환기로의 치환이 특히 바람직하다.
바람직하게는, 본 발명의 문맥에서
R1이 수소, 벤질옥시, 에톡시, n-프로폭시 또는 화학식 R8-C(=O)-NH-의 기이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 2번 또는 3번 위치에서, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C3-C6)-시클로알킬아미노, N-(C3-C6)-시클로알킬-N-(C1-C4)-알킬아미노에 의해, 또는 N 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 헤테로사이클에 의해 치환될 수 있고,
여기서, 모노- 및 디-(C1-C4)-알킬아미노는 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있고,
여기서, R8은 (C1-C4)-알킬 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고,
R2가 수소, 에톡시 또는 n-프로폭시이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 2번 또는 3번 위치에서, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C3-C6)-시클로알킬아미노, N-(C3-C6)-시클로알킬-N-(C1-C4)-알킬아미노에 의해, 또는 N 원자를 통해 결합된 4- 내지 6-원 헤테로사이클에 의해 치환될 수 있고,
여기서, 모노- 및 디-(C1-C4)-알킬아미노는 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 아미 노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있으나,
단, R1 및 R2는 동시에 수소는 아니고,
R3이 히드록시 또는 아미노이고,
R4가 수소이거나, 또는
R3 및 R4가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 화학식 >C=O 또는 >C=N-OH의 기를 형성하고,
R5가 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐이고,
n이 숫자 0, 1, 2 또는 3이고,
R6이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에 위치해 있고, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C6-C10)-아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 화학식 -NR9R10의 기이고,
여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 1회 내지 2회, 동일하게 또는 상이하게 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬술포닐 또는 화학식 -NR9R10의 기에 의해 치환될 수 있고,
여기서, R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, 페닐, 벤질 또는 피리딜메틸이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
R7이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에, R6에 대해 오르토 위치에 위치해 있고, 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 또는 화학식 -NR11R12의 기이고,
여기서, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, 페닐, 벤질 또는 피리딜메틸이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하거나, 또는
R6 및 R7이 이들이 결합된 페닐 고리와 함께 화학식
Figure 112006084332673-pct00007
의 기를 형성하는
화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 이의 염의 용매화물을 제공한다.
바람직하게는, 마찬가지로 본 발명의 문맥에서
R1이 수소, 벤질옥시, 에톡시, n-프로폭시 또는 화학식 R8-C(=O)-NH-의 기이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 2번 또는 3번 위치에서, (C1-C4)- 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C3-C6)-시클로알킬아미노, N-(C3-C6)-시클로알킬-N-(C1-C4)-알킬아미노에 의해, 또는 N 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 헤테로사이클에 의해 치환될 수 있고,
여기서, 모노- 및 디-(C1-C4)-알킬아미노는 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있고,
여기서, R8은 (C1-C4)-알킬 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고,
R2가 수소, 에톡시 또는 n-프로폭시이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 2번 또는 3번 위치에서, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C3-C6)-시클로알킬아미노, N-(C3-C6)-시클로알킬-N-(C1-C4)-알킬아미노에 의해, 또는 N 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 헤테로사이클에 의해 치환될 수 있고,
여기서, 모노- 및 디-(C1-C4)-알킬아미노는 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있으나,
단, R1 및 R2가 동시에 수소는 아니고,
R3이 히드록시 또는 아미노이고,
R4가 수소이거나, 또는
R3 및 R4가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 화학식 >C=O 또는 >C=N-OH의 기를 형성하고,
R5가 수소이고,
n이 숫자 0, 1, 2 또는 3이고,
R6이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에 위치해 있고, (C6-CIO)-아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 화학식 -NR9R10의 기이고,
여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 1회 내지 2회, 동일하게 또는 상이하게 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬술포닐 또는 화학식 -NR9R10의 기에 의해 치환될 수 있고,
여기서, R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, 페닐, 벤질 또는 피리딜메틸이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
R7은 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에, R6에 대해 오르토 위치에 위치해 있고, 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 또는 화학식 -NR11R12의 기이고,
여기서, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, 페닐, 벤질 또는 피리딜메틸이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합된 페닐 고리와 함께 화학식
Figure 112006084332673-pct00008
의 기를 형성하는
화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 이의 염의 용매화물을 제공한다.
바람직하게는, 마찬가지로 본 발명의 문맥에서
R1이 수소, 벤질옥시, 에톡시, n-프로폭시 또는 화학식 R8-C(=O)-NH-의 기이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 2번 또는 3번 위치에서, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C3-C6)-시클로알킬아미노, N-(C3-C6)-시클로알킬-N-(C1-C4)-알킬아미노에 의해, 또는 N 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 헤테로사이클에 의해 치환될 수 있고,
여기서, 모노- 및 디-(C1-C4)-알킬아미노는 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있고,
여기서, R8은 (C1-C4)-알킬 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고,
R2가 수소, 에톡시 또는 n-프로폭시이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 2번 또는 3번 위치에서, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C3-C6)-시클로알킬아미노, N-(C3-C6)-시클로알킬-N-(C1-C4)-알킬아미노에 의해, 또는 N 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 헤테로사이클에 의해 치환될 수 있고,
여기서, 모노- 및 디-(C1-C4)-알킬아미노는 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있으나,
단, R1 및 R2는 동시에 수소는 아니고,
R3이 아미노이고,
R4가 수소이거나, 또는
R3 및 R4가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 화학식 >C=N-OH의 기를 형성하고,
R5가 수소이고,
n이 숫자 0, 1, 2 또는 3이고,
R6이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에 위치해 있고, 할로겐, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시이고,
R7이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에, R6에 대해 오르토 위치에 위치해 있고, 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 또는 화학식 -NR11R12의 기이고,
여기서, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, 페닐, 벤질 또는 피리딜메틸이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하거나, 또는
R6 및 R7이 이들이 결합된 페닐 고리와 함께 화학식
Figure 112006084332673-pct00009
의 기를 형성하는
화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 이의 염의 용매화물에 관한 것이다.
바람직하게는, 마찬가지로 본 발명의 문맥에서
R1이 수소, 벤질옥시, 에톡시, n-프로폭시 또는 화학식 R8-C(=O)-NH-의 기이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 2번 또는 3번 위치에서, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C3-C6)-시클로알킬아미노, N-(C3-C6)-시클로알킬-N-(C1-C4)-알킬아미노에 의해, 또는 N 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 헤테로사이클에 의해 치환될 수 있고,
여기서, 모노- 및 디-(C1-C4)-알킬아미노는 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있고,
여기서, R8은 (C1-C4)-알킬 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고,
R2가 수소, 에톡시 또는 n-프로폭시이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 2번 또는 3번 위치에서, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C3-C6)-시클로알킬아미노, N-(C3-C6)-시클로알킬-N-(C1-C4)-알킬아미노에 의해, 또는 N 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 헤테로사이클에 의해 치환될 수 있고,
여기서, 모노- 및 디-(C1-C4)-알킬아미노는 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있으나,
단, R1 및 R2는 동시에 수소는 아니고,
R3이 히드록시이고,
R4가 수소이거나, 또는
R3 및 R4가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 화학식 >C=O의 기를 형성하고,
R5가 수소이고,
n이 숫자 0, 1, 2 또는 3이고,
R6이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에 위치해 있고, 할로겐, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시이고,
R7이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에, R6에 대해 오르토 위치에 위치해 있고, 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 또는 화학식 -NR11R12의 기이고,
여기서, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, 페닐, 벤질 또는 피리딜메틸이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하거나, 또는
R6 및 R7이 이들이 결합된 페닐 고리와 함께 화학식
Figure 112006084332673-pct00010
의 기를 형성하는
화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 이의 염의 용매화물을 제공한다.
바람직하게는, 마찬가지로 본 발명의 문맥에서
R1이 에톡시, n-프로폭시 또는 화학식 R8-C(=O)-NH-의 기이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 2번 또는 3번 위치에서, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C3-C6)-시클로알킬아미노, N-(C3-C6)-시클로알킬-N-(C1-C4)-알킬아미노에 의해, 또는 N 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 헤테로사이클에 의해 치환될 수 있고,
여기서, 모노- 및 디-(C1-C4)-알킬아미노는 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있고,
여기서, R8은 (C1-C4)-알킬 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고,
R2가 에톡시 또는 n-프로폭시이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로 폭시는 2번 또는 3번 위치에서, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C3-C6)-시클로알킬아미노, N-(C3-C6)-시클로알킬-N-(C1-C4)-알킬아미노에 의해, 또는 N 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 헤테로사이클에 의해 치환될 수 있고,
여기서, 모노- 및 디-(C1-C4)-알킬아미노는 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있으나,
R3이 히드록시이고,
R4가 수소이거나, 또는
R3 및 R4가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 화학식 >C=O의 기를 형성하고,
R5가 수소이고,
n이 숫자 0, 1, 2 또는 3이고,
R6이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에 위치해 있고, 할로겐, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시이고,
R7이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에, R6에 대해 오르토 위치에 위치해 있고, 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 또는 화학식 -NR11R12의 기이고,
여기서, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, 페닐, 벤질 또는 피리딜메틸이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하거나, 또는
R6 및 R7이 이들이 결합된 페닐 고리와 함께 화학식
Figure 112006084332673-pct00011
의 기를 형성하는
화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 이의 염의 용매화물을 제공한다.
특히 바람직하게는, 본 발명의 문맥에서
R1 및 R2가 서로 독립적으로 에톡시, n-프로폭시의 기이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 3번 위치에서, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 시클로프로필아미노, N-시클로프로필-N-메틸아미노, 아제티디노 또는 피롤리디노에 의해 치환되나,
단, R1 및 R2는 동시에 수소는 아니고,
R3이 히드록시 또는 아미노이고,
R4가 수소이고,
R5가 메틸아미노카르보닐 또는 디메틸아미노카르보닐이고,
n이 숫자 0 또는 1이고,
R6이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 파라 위치에 위치해 있고, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고,
R7이 수소인
화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 이의 염의 용매화물을 제공한다.
특히 바람직하게는, 마찬가지로 본 발명의 문맥에서
R1이 수소, 에톡시, n-프로폭시 또는 화학식 R8-C(=O)-NH-의 기이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 3번 위치에서, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 시클로프로필아미노, N-시클로프로필-N-메틸아미노, 아제티디노 또는 피롤리디노이고,
여기서, R8은 각각 메틸, 에틸, 불소 또는 염소로 치환될 수 있는, 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 티아디아졸릴이고,
R2가 수소, 에톡시 또는 n-프로폭시이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 3번 위치에서, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 시클로프로필아미노, N-시클로프로필-N-메틸아미노, 아제티디노 또는 피롤리디노에 의해 치환될 수 있으나,
단, R1 및 R2는 동시에 수소는 아니고,
R3이 히드록시 또는 아미노이고,
R4가 수소이고,
R5가 수소이고,
n이 숫자 0 또는 1이고,
R6이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에 위치해 있고, 페닐, 티에닐, 인돌릴, 퀴녹살리닐 또는 화학식 -NR9R10의 기이고,
여기서, 페닐, 티에닐 및 인돌릴은 각각 1회 내지 2회, 동일하게 또는 상이하게 불소, 염소, 브롬, 시아노 또는 아미노에 의해 치환될 수 있고,
여기서, R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 벤질 또는 피리딜메틸이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디노 고리를 형성하고,
R7이 수소인
화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 이의 염의 용매화물을 제공한다.
특히 바람직하게는, 마찬가지로 본 발명의 문맥에서
R1이 수소, 에톡시, n-프로폭시 또는 화학식 R8-C(=O)-NH-의 기이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 3번 위치에서, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 시클로프로필아미노, N-시클로프로필-N-메틸아미노, 아제티디노 또는 피롤리디노에 의해 치환될 수 있고,
여기서, R8은 각각 메틸, 에틸, 불소 또는 염소에 의해 치환될 수 있는 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 티아디아졸릴이고,
R2가 수소, 에톡시 또는 n-프로폭시이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 3번 위치에서, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 시클로프로필아미노, N-시클로프로필-N-메틸아미노, 아제티디노 또는 피롤리디노에 의해 치환될 수 있으나,
단, R1 및 R2는 동시에 수소는 아니고,
R3이 아미노이고,
R4가 수소이고,
R5가 수소이고,
n이 숫자 0 또는 1이고,
R6이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에 위치해 있고, 불소, 염소,-브롬, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고,
R7이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에, R6에 대해 오르토 위치에 위치해 있고, 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 화학식 -NR11R12의 기이고,
여기서, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 벤질 또는 피리딜메틸, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디노 또는 피페리디노 고리를 형성하거나, 또는
R6 및 R7이 이들이 결합된 페닐 고리와 함께 화학식
Figure 112006084332673-pct00012
의 기를 형성하는
화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 이의 염의 용매화물을 제공한다.
특히 바람직하게는, 마찬가지로 본 발명의 문맥에서
R1이 수소, 에톡시, n-프로폭시 또는 화학식 R8-C(=O)-NH-의 기이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 3번 위치에서, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 시클로프로필아미노, N-시클로프로필-N-메틸아미노, 아제티디노 또는 피롤리디노에 의해 치 환될 수 있고,
여기서, R8은 각각 메틸, 에틸, 불소 또는 염소에 의해 치환될 수 있는 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 티아디아졸릴이고,
R2가 수소, 에톡시 또는 n-프로폭시이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 3번 위치에서, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 시클로프로필아미노, N-시클로프로필-N-메틸아미노, 아제티디노 또는 피롤리디노에 의해 치환될 수 있고,
단, R1 또는 R2는 수소일 수 있으나, 둘 다 동시에 수소는 아니고,
R3이 히드록시이고,
R4가 수소이거나, 또는
R3 및 R4가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 화학식 >C=O의 기를 형성하고,
R5가 수소이고,
n이 숫자 0 또는 1이고,
R6이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에 위치해 있고, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고,
R7이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에, R6에 대해 오르토 위치에 위치해 있고, 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 화학식 -NR11R12의 기이고,
여기서, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 벤질 또는 피리딜메틸이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디노 또는 피페리디노 고리를 형성하거나, 또는
R6 및 R7이 이들이 결합된 페닐 고리와 함께 화학식
Figure 112006084332673-pct00013
의 기를 형성하는
화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 이의 염의 용매화물을 제공한다.
특히 바람직하게는, 마찬가지로 본 발명의 문맥에서
R1이 에톡시, n-프로폭시 또는 화학식 R8-C(=O)-NH-의 기이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 3번 위치에서, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 시클로프로필아미노, N-시클로프로필-N-메틸아미노, 아제티디노 또는 피롤리디노에 의해 치환될 수 있고,
여기서, R8은 각각 메틸, 에틸, 불소 또는 염소에 의해 치환될 수 있는 피리 딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 티아디아졸릴이고,
R2가 에톡시 또는 n-프로폭시이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 3번 위치에서, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 시클로프로필아미노, N-시클로프로필-N-메틸아미노, 아제티디노 또는 피롤리디노에 의해 치환될 수 있고,
R3이 히드록시이고,
R4가 수소이거나, 또는
R3 및 R4가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 화학식 >C=O의 기를 형성하고,
R5가 수소이고,
n이 숫자 0, 또는 1이고,
R6이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에 위치해 있고, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고,
R7이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에, R6에 대해 오르토 위치에 위치해 있고, 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 화학식 -NR11R12의 기이고,
여기서, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 벤질 또는 피리딜 메틸이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디노 또는 피페리디노 고리를 형성하거나, 또는
R6 및 R7이 이들이 결합된 페닐 고리와 함께 화학식
Figure 112006084332673-pct00014
의 기를 형성하는
화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 이의 염의 용매화물을 제공한다.
라디칼에 대한 개별의 조합물 또는 바람직한 조합물에서 구체적으로 나타낸 라디칼의 정의는 필요에 따라 상기 라디칼에 대해 나타낸 특정 조합물에 상관없이 기타 조합물의 라디칼의 정의로 대체된다.
상기 언급된 바람직한 범위의 둘 이상의 조합물이 매우 특히 바람직하다.
R5가 수소인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 주로 WO 00/08007에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 동 WO 00/08007의 내용, 특히 14-26쪽이 본원의 도입부에 포함되어 있다. 그러나, 화학식 I에서의 치환기, 특히 R1 및 R2의 구체적인 의미에 따라, 동 WO 00/08007에 기술된 개별 공정 단계는 수율이 매우 낮은 일부 경우에만 적용된다. 따라서, 본 발명은 또한 다음을 특징으로 하는, R5가 수소인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 신규 방법에 관한 것이다.
[A] 화학식 II의 화합물을 염기의 존재 하에 불활성 용매 중에서 화학식 III 의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하고, 이어서 염기 또는 산 가수분해에 의해 화학식 V의 카르복실산으로 전환시킨 다음, 이를 루이스 산의 존재하에 포스포릴 클로라이드로 활성화시킨 후에 화학식 VI의 화합물로 고리화시키거나, 또는
[B] 화학식 VII의 화합물을 처음에 통상의 방법에 의해 화학식 VIII의 페나실 브로마이드로 전환시킨 후에, 염기의 존재 하에 화학식 IX의 화합물로 고리화시킨 다음, 불활성 용매 중에서 브롬화하여 화학식 X의 화합물을 수득하고, 이를 통상의 방법에 의해 화학식 XI의 실릴 에놀 에테르로 전환시킨 다음, 적합한 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 불활성 용매 중에서 화학식 XII의 화합물과 반응시켜 화학식 XIII의 화합물을 수득하고, 이어서 통상의 방법에 의해 실릴기를 다시 제거하여 화학식 VI의 화합물을 수득한 다음, 각 경우에 생성된 화학식 VI의 화합물을 WO 00/08007에 기술된 방법에 의해 염기의 존재 하에 불활성 용매 중에서 화학식 XIV의 신남알데히드와 함께 화학식 XV의 화합물로 전환시키고, 이어서 그것을 추가로 동 WO 00/08007에 기술된 반응 순서에 따라 반응시키고, 필요한 경우 화학식 I의 화합물을 적합한 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산과 반응시켜 그의 용매화물, 염 및/또는 이의 염의 용매화물을 수득한다.
Figure 112006084332673-pct00015
(식 중, R1 및 R2는 각각 상기 나타낸 바와 같은 의미를 가짐)
Figure 112006084332673-pct00016
(식 중, R6 및 R7은 각각 상기 나타낸 바와 같은 의미를 갖고,
X1은 적합한 이탈기, 예를 들어 할로겐, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리 플레이트이고,
T1은 (C1-C4)-알킬임)
Figure 112006084332673-pct00017
(식 중, R1, R2, R6, R7 및 T1은 각각 상기 나타낸 의미를 가짐)
Figure 112006084332673-pct00018
(식 중, R1, R2, R6 및 R7은 각각 상기 나타낸 의미를 가짐)
Figure 112006084332673-pct00019
(식 중, R1, R2, R6 및 R7은 각각 상기 나타낸 의미를 가짐)
Figure 112006084332673-pct00020
(식 중, R1 및 R2는 각각 상기 나타낸 바와 같은 의미를 가짐)
Figure 112006084332673-pct00021
(식 중, R1 및 R2는 각각 상기 나타낸 바와 같은 의미를 가짐)
Figure 112006084332673-pct00022
(식 중, R1 및 R2는 각각 상기 나타낸 바와 같은 의미를 가짐)
Figure 112006084332673-pct00023
(식 중, R1 및 R2는 각각 상기 나타낸 바와 같은 의미를 가짐)
Figure 112006084332673-pct00024
(식 중, R1 및 R2는 각각 상기 나타낸 바와 같은 의미를 갖고,
T2, T3 및 T4는 동일하거나 상이하고, 각각 (C1-C4)-알킬 또는 페닐임)
Figure 112006084332673-pct00025
(식 중, R6 및 R7은 각각 상기 나타낸 바와 같은 의미를 갖고,
Z는 수소 또는 메틸이거나, 또는 두 개의 Z기는 함께 CH2CH2- 또는 C(CH3)2- C(CH3)2 연결을 형성함)
Figure 112006084332673-pct00026
(식 중, R1, R2, R6, R7, T2, T3 및 T4는 각각 상기 나타낸 의미를 가짐)
Figure 112006084332673-pct00027
(식 중, n은 상기 나타낸 의미를 가짐)
Figure 112006084332673-pct00028
(식 중, R1, R2, R6, R7 및 n은 각각 상기 나타낸 의미를 가짐).
공정 단계 (VII) → (IX)는 또한 화학식 XVI의 실릴 에놀 에테르를 통한 3단계 원-포트 공정으로 수행될 수 있고, N-브로모숙신이미드로 브롬화한 후에 수산화나트륨 용액의 존재 하에 화학식 IX로 고리화하는 통상의 방법에 의해 화학식 VII로부터 수득할 수 있다.
Figure 112006084332673-pct00029
(식 중, R1 및 R2는 각각 상기 나타낸 의미를 가짐)
화학식 II, III, VII, XII 및 XIV의 화합물은 시판되거나, 문헌에 개시되거나 또는 문헌에 개시된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
방법 단계 II + III → IV에 대한 불활성 용매로는, 예를 들어 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄, 1,2-디클로로에탄 또는 트리클로로에틸렌과 같은 할로탄화수소, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 석유 분획물과 같은 탄화수소, 또는 에틸 아세테이트, 아세톤, 2-부탄온, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 피리딘 또는 아세토니트릴과 같은 기타 용매가 있다. 마찬가지로, 언급된 용매들의 혼합물을 사용하는 것이 가능하다. 2-부탄온, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 톨루엔 또는 벤젠이 바람직하다.
방법 단계 II + III → IV에 적합한 염기는 통상적인 무기 또는 유기 염기이다. 이들에는 바람직하게는, 예를 들어 수산화리튬, 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리금속 수산화물, 탄산리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 세슘, 또는 중탄산나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리금속 또는 알칼리토금속 탄산염 또는 중탄산염, 수소화나 트륨과 같은 알칼리금속 수소화물, 나트륨 아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 아미드, 또는 피리딘, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, N-메틸모르폴린 또는 N-메틸피페리딘과 같은 유기 아민이 포함된다. 수산화나트륨 또는 칼륨, 탄산나트륨 또는 칼륨, 또는 수소화나트륨이 특히 바람직하다.
방법 단계 II + III → IV는 일반적으로 +20℃ 내지 +160℃, 바람직하게는 +60℃ 내지 +100℃의 온도에서 수행된다. 반응은 대기의 승압 또는 감압 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar) 하에서 수행될 수 있다. 일반적으로는 대기압 하에서 수행된다.
방법 단계 IV → V에 대한 불활성 용매로는, 예를 들어 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 또는 n-부탄올과 같은 알콜, 벤젠과 같은 탄화수소, 또는 아세톤, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 또는 아세토니트릴과 같은 기타 용매가 있다. 마찬가지로, 언급된 용매들의 혼합물을 사용하는 것이 가능하다. 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및/또는 물이 바람직하다.
방법 단계 IV → V에 적합한 염기는 통상적인 무기 염기이다. 이들에는 바람직하게는, 예를 들어 수산화리튬, 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리금속 수산화물, 탄산리튬, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘과 같은 알칼리금속 또는 알칼리토금속 탄산염, 또는 나트륨 또는 칼륨 메탄올레이트, 또는 나트륨 또는 칼륨 에탄올레이트 또는 칼륨 tert-부톡시드와 같은 알칼리금속 알콜레이트가 포함된다. 수산화나트륨 또는 칼륨, 또는 탄산나트륨 또는 칼륨이 특히 바람직하다.
방법 단계 IV → V에 적합한 산은 일반적으로 황산, 염화수소/염산, 브롬화수소/브롬화수소산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 트리플루오로메탄술폰산 또는 이들의 혼합물이고, 적당한 경우 물이 첨가된 것이다. tert-부틸 에스테르의 경우 염화수소 또는 트리플루오로아세트산, 및 메틸에스테르의 경우 염산 또는 황산이 바람직하다.
방법 단계 IV → V는 일반적으로 0℃ 내지 +100℃, 바람직하게는 +40℃ 내지 +80℃의 온도에서 수행된다. 반응은 대기의 승압 또는 감압 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar) 하에서 수행될 수 있다. 일반적으로는 대기압 하에서 수행된다.
방법 단계 V → VI은 바람직하게는 추가 용매 없이 수행된다. 상기 방법 단계에 적합한 루이스산은, 예를 들어 삼염화알루미늄, 삼염화철, 삼불화붕소, 삼염화붕소, 삼브롬화붕소, 사염화티타늄, 삼염화티타늄, 이염화주석, 사염화주석 또는 이염화아연과 같은 통상적인 무기 루이스산이다. 이염화아연이 바람직하다.
방법 단계 V → VI은 일반적으로 0℃ 내지 +100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +40℃의 온도에서 수행된다. 반응은 대기의 승압 또는 감압 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar) 하에서 수행될 수 있다. 일반적으로는 대기압 하에서 수행된다.
방법 단계 VII → VIII 및 IX → X에 대한 불활성 용매로는, 예를 들어 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄, 1,2-디클로로에탄 또는 트리클로로에틸렌과 같은 할로탄화수소, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르, 헥산 또는 시클로헥산과 같은 탄화수소, 또는 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드와 같은 기타 용매가 있다. 마찬가지로, 언급된 용매들의 혼합물을 사용하는 것이 가능하다. 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 트리클로로메탄 및/또는 테트라클로로메탄이 바람직하다.
방법 단계 VII → VIII 및 IX → X에 적합한 브롬화제는 통상적인 무기 또는 유기 시약이다. 이들에는 바람직하게는, 브롬, N-브로모숙신이미드, 이브롬화구리, 삼브롬화수소피리딘, 삼브롬화디메틸벤질암모늄 또는 삼브롬화페닐트리메틸암모늄이 포함된다. 브롬 및 이브롬화구리가 특히 바람직하다.
방법 단계 VII → VIII 및 IX → X은 일반적으로 -20℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +80℃의 온도에서 수행된다. 반응은 대기의 승압 또는 감압 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar) 하에서 수행될 수 있다. 일반적으로는 대기압 하에서 수행된다.
방법 단계 VIII → IX에 대한 불활성 용매로는, 예를 들어 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알콜, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄, 1,2-디클로로에탄 또는 트리클로로에틸렌과 같은 할로탄화수소, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 석유 분획물과 같은 탄화수소, 또는 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 피리딘 또는 아세토니트릴과 같은 기타 용매가 있다. 마찬가지로, 언급된 용매들의 혼합물을 사용하는 것 이 가능하다. 메탄올, 에탄올, 물 및/또는 테트라히드로푸란이 바람직하다.
방법 단계 VIII → IX에 적합한 염기는 통상적인 무기 또는 유기 염기이다. 이들에는 바람직하게는, 수산화리튬, 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리금속 수산화물, 탄산리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 세슘, 또는 중탄산나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리금속 또는 알칼리토금속 탄산염 또는 중탄산염, 또는 나트륨 또는 칼륨 메탄올레이트, 나트륨 또는 칼륨 에탄올레이트 또는 칼륨 tert-부톡시드와 같은 알칼리금속 알콜레이트, 아세트산나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리금속 아세트산염, 수소화나트륨과 같은 알칼리금속 수소화물, 나트륨 아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 아미드, 또는 피리딘, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, N-메틸모르폴린 또는 N-메틸피페리딘과 같은 유기 아민이 포함된다. 수산화나트륨 또는 칼륨 또는 아세트산나트륨이 특히 바람직하다.
방법 단계 VIII → IX는 일반적으로 0℃ 내지 +100℃, 바람직하게는 +20℃ 내지 +80℃의 온도에서 수행된다. 반응은 대기의 승압 또는 감압 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar) 하에서 수행될 수 있다. 일반적으로는 대기압 하에서 수행된다.
방법 단계 X → XI에 대한 불활성 용매로는, 예를 들어 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄, 1,2-디클로로에탄 또는 트리클로로에틸렌과 같은 할로탄화수소, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 석유 분획물과 같은 탄화수소, 또는 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 피리딘 또는 아세토니트릴과 같은 기타 용매가 있다. 마찬가지로, 언급된 용매들의 혼합물을 사용하는 것이 가능하다. 톨루엔, 헥산, 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란이 바람직하다.
방법 단계 X → XI에 적합한 염기는 통상적인 무기 또는 유기 염기이다. 이들에는 바람직하게는, 수소화나트륨과 같은 알칼리금속 수소화물, 나트륨 아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 아미드, 또는 피리딘, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, N-메틸모르폴린 또는 N-메틸피페리딘과 같은 유기 아민이 포함된다. 리튬 디이소프로필아미드, 트리에틸아민 또는 에틸디이소프로필아민이 특히 바람직하다.
방법 단계 X → XI은 일반적으로 -20℃ 내지 +50℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +30℃의 온도에서 수행된다. 반응은 대기의 승압 또는 감압 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar) 하에서 수행될 수 있다. 일반적으로는 대기압 하에서 수행된다.
방법 단계 XI + XII → XIII에 대한 불활성 용매로는, 예를 들어 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄, 1,2-디클로로에탄 또는 트리클로로에틸렌과 같은 할로탄화수소, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알콜, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 석유 분획물과 같은 탄화수소, 또는 에틸 아세테이트, 아세톤, 물, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 피리딘 또는 아세토니트릴과 같은 기타 용매가 있다. 마찬가지로, 언급된 용매들의 혼합물을 사용하는 것이 가능하다. 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디메틸포름아미드가 바람직하다.
방법 단계 XI + XII → XIII에 적합한 염기는 통상적인 무기 또는 유기 염기이다. 이들에는 바람직하게는, 예를 들어 수산화리튬, 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리금속 수산화물, 탄산은, 탈륨, 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘 또는 칼슘과 같은 알칼리금속, 알칼리토금속 또는 중금속 탄산염, 중탄산나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리금속 또는 알칼리토금속 중탄산염, 나트륨 또는 칼륨 메탄올레이트, 나트륨 또는 칼륨 에탄올레이트 또는 리튬, 나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드와 같은 알칼리금속 알콜레이트, 수소화나트륨과 같은 알칼리금속 수소화물, 나트륨 아미드, 리튬 또는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 아미드, 또는 피리딘, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 1,5-디아자비시클로[5,4,0]-운데크-5-엔 (DBU), N-메틸모르폴린 또는 N-메틸피페리딘과 같은 유기 아민이 포함된다. 탄산세슘 또는 나트륨, 수소화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 리튬 디이소프로필아미드, DBU, 트리에틸아민 또는 에틸디이소프로필아민이 특히 바람직하다.
방법 단계 XI + XII → XIII에 적합한 촉매는 스즈끼 반응 조건에 통상적인 팔라듐 촉매이다. 예를 들어, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 아세트산팔라듐(II) 또는 염화 비스(디페닐포스핀페로세닐)팔라듐(II)과 같은 촉매가 바람직하다. 적합한 촉매 리간드는 바람직하게는 스즈끼 반응에 통상적인 리간드, 예를 들어 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀, 트리부틸포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP), 1,1'-비스(디 페닐포스피노)페로센 (dppf) 또는 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (dppp)이다.
방법 단계 XI + XII → XIII은 일반적으로 +20℃ 내지 +200℃, 바람직하게는 +50℃ 내지 +150℃의 온도에서 수행된다. 반응은 대기의 승압 또는 감압 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar) 하에서 수행될 수 있다. 일반적으로는 대기압 하에서 수행된다.
방법 단계 XIII → VI에 대한 불활성 용매로는, 예를 들어 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄, 1,2-디클로로에탄 또는 트리클로로에틸렌과 같은 할로탄화수소, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알콜, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 또는 시클로헥산과 같은 탄화수소, 또는 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 또는 물과 같은 기타 용매가 있다. 마찬가지로, 언급된 용매들의 혼합물을 사용하는 것이 가능하다. 메탄올, 에탄올, 물, 테트라히드로푸란 또는 디옥산이 바람직하다.
방법 단계 XIII → VI에서 실릴기의 제거는 별법으로 염기를 이용하여 또는 산을 이용하여 통상적인 방법으로 수행될 수 있다. 적합한 염기는 바람직하게는 불화 테트라부틸암모늄, 피리딘 또는 트리에틸아민이고, 바람직한 산은 불화수소, 염화수소/염산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 톨루엔술폰산이다.
방법 단계 XIII → VI은 일반적으로 -80℃ 내지 +10O℃, 바람직하게는 O℃ 내지 +80℃의 온도에서 수행된다. 반응은 대기의 승압 또는 감압 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar) 하에서 수행될 수 있다. 일반적으로는 대기압 하에서 수행된다.
R5가 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐인 화학식 I의 본 발명에 따른 화합물은 먼저 하기 화학식 XVII의 화합물을 불활성 용매 중에서 메톡시마그네슘 메틸 카르보네이트를 이용하여 (문헌 [M. Stiles, J. Amer . Chem . Soc . 81 , 2598 (1959)] 참조) 하기 화학식 XVIII의 카르복실산으로 전환시키고, 이후 축합제 및 염기의 존재하에서 하기 화학식 XIX의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XX의 화합물을 제공하며, 이어서 적당한 경우 WO 00/08007에 기술된 반응 순서에 의해 이를 추가로 전환시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112006084332673-pct00030
(식 중, R1, R2, R6, R7 및 n은 각각 상기에 나타낸 의미를 가짐)
Figure 112006084332673-pct00031
(식 중, R1, R2, R6, R7 및 n은 각각 상기에 나타낸 의미를 가짐)
Figure 112006084332673-pct00032
(식 중, R13은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고, R14는 (C1-C6)-알킬임)
Figure 112006084332673-pct00033
(식 중, R1, R2, R6, R7, R13, R14 및 n은 각각 상기에 나타낸 의미를 가짐).
화학식 XVII의 화합물은 상기 또는 WO 00/08007에 기술된 방법에 의해 수득될 수 있다. 화학식 XIX의 화합물은 시판되거나 또는 문헌에 개시되어 있다.
방법 단계 XVII → XVIII에 대한 불활성 용매로는, 예를 들어 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄, 1,2-디클로로에탄 또는 트리클로로에틸렌과 같은 할로탄화수소, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르, 또는 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 또는 아세토니트릴과 같은 기타 용매가 있다. 마찬가지로, 언급된 용매들의 혼합물을 사용하는 것이 가능하다. 디메틸포름아미드가 바람직하다.
방법 단계 XVII → XVIII은 일반적으로 O℃ 내지 +200℃, 바람직하게는 +50℃ 내지 +150℃의 온도에서 수행된다. 반응은 대기의 승압 또는 감압 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar) 하에서 수행될 수 있다. 일반적으로는 대기압 하에서 수행된다.
방법 단계 XVIII + XIX → XX에 대한 불활성 용매로는, 예를 들어 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄, 1,2-디클로로에탄 또는 트리클로로에틸렌과 같은 할로탄화수소, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 석유 분획물과 같은 탄화수소, 또는 에틸 아세테이트, 아세톤, 2-부탄온, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴, N-메틸피롤리딘 또는 피리딘과 같은 기타 용매가 있다. 마찬가지로, 언급된 용매들의 혼합물을 사용하는 것이 가능하다. 디메틸포름아미드 및 테트라히드로푸란이 바람직하다.
방법 단계 XVIII + XIX → XX에서 아미드 형성에 적합한 축합제로는, 예를 들어 카르보디이미드, 예를 들어 N,N'-디에틸-, N,N'-디프로필-, N,N'-디이소프로필-, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), N-(3-디메틸아미노이소프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC), N-시클로헥실카르보디이미드-N'-프로필옥시메틸-폴리스티렌 (PS-카르보디이미드), 또는 포스겐 유도체, 예를 들어 N,N'-카르보닐디이미다졸, 또는 1,2-옥사졸리움 화합물, 예를 들어 2-에틸-5-페닐- 1,2-옥사졸리움 3-술페이트 또는 2-tert-부틸-5-메틸이속사졸리움 퍼클로레이트, 또는 아실아미노 화합물, 예를 들어 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린, 또는 이소부틸클로로포르메이트, 프로판포스폰산 무수물, 디에틸 시아노포스포네이트, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포릴 클로라이드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 2-(2-옥소-1-(2H)-피리딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU) 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)가 있고, 적당한 경우 추가 보조제, 예를 들어 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 또는 N-히드로숙신이미드 (HOSu), 및 염기로서 알칼리금속 탄산염, 예를 들어 탄산 또는 중탄산 나트륨 또는 칼륨, 또는 유기 아민 염기, 예를 들어 트리에틸아민, N-메틸포르폴린, N-메틸피페리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-N,N-디메틸아미노피리딘, 1,5-디아자비시클로[4,3,0]논-5-엔 (DBN) 또는 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 (DBU)과 조합된 것이 있다. BOP, PyBOP 또는 HATU, 이들 각각 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민과 조합된 것이 바람직하다.
방법 단계 XVIII + XIX → XX은 일반적으로 -20℃ 내지 +10O℃, 바람직하게는 O℃ 내지 +50℃의 온도에서 수행된다. 반응은 대기의 승압 또는 감압 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar) 하에서 수행될 수 있다. 일반적으로는 대기압 하에서 수행된 다.
또한, R1 및 R2가 각각 제2 또는 제3 위치에서, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, (C3-C8)-시클로알킬아미노, N-(C3-C8)-시클로알킬-N-(C1-C6)-알킬아미노에 의해, 또는 N 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 헤테로사이클에 의해 치환된 에톡시 또는 n-프로폭시인 화학식 I의 본 발명에 따른 화합물은 하기 화학식 XXI의 화합물을 불활성 용매 중에서 적당한 경우 보조 염기의 존재하에 하기 화학식 XXII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XXIII의 화합물을 제공하며, 이어서 적당한 경우 WO 00/08007에 기술된 반응 순서에 의해 그를 더 개질시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112006084332673-pct00034
(식 중, R3, R4, R5, R6, R7 및 n은 각각 상기에 나타낸 의미를 갖고,
X2는, 예를 들어 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 적합한 이탈기이며,
m은 2 또는 3임)
Figure 112006084332673-pct00035
(식 중,
R15는 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C8)-시클로알킬이고,
R16은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이거나,
R15 및 R16은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성함)
Figure 112006084332673-pct00036
(식 중, R3, R4, R5, R6, R7, R15, R16, m 및 n은 각각 상기에 나타낸 의미를 가짐)
화학식 XXI의 화합물은 상기 또는 WO 00/08007에 기술된 방법에 따라 수득될 수 있다. 화학식 XXII의 화합물은 시판되거나 또는 문헌에 개시되어 있다.
방법 단계 XXI + XXII → XXIII에 대한 불활성 용매로는, 예를 들어 테트라히드로푸란, 디옥산, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알콜, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소, 아세톤, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드와 같은 기타 용매가 있다. 마찬가지로, 언급된 용매들의 혼합물을 사용하는 것이 가능하다. 에탄올, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 또는 크실렌이 바람직하다.
방법 단계 XXI + XXII → XXIII에 적합한 보조 염기는 통상적인 무기 또는 유기 염기이다. 이들에는 바람직하게는, 예를 들어 수산화나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리금속 수산화물, 탄산나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리금속 또는 알칼리토금속 탄산염, 수소화나트륨과 같은 알칼리금속 수소화물, 또는 트리에틸아민 또는 에틸디이소프로필아민과 같은 유기 아민이 포함된다.
방법 단계 XXI + XXII → XXIII은 일반적으로 +20℃ 내지 +200℃, 바람직하게는 +70℃ 내지 +150℃의 온도에서 수행된다. 반응은 대기의 승압 또는 감압 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar) 하에서 수행될 수 있다. 일반적으로는 대기압 하에서 수행된다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 합당할 경우, 상기한 방법으로 수득되는 화학식 I의 화합물 중 개별 치환기의 관능기의 합성 변환에 의해 제조될 수 있다. 이러한 관능기의 변환은 문헌에 통상적인 방법으로 수행되고, 예를 들어 알킬화, 아실화, 아미노화, 에스테르화, 에스테르 절단, 수소화, 산화 및 환원 방법을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 제조를 하기 합성 반응식에 의해 예시할 수 있다:
Figure 112006084332673-pct00037
[X = 할로겐; a): 탄산칼륨, 2-부탄온, 80℃; b): 탄산칼륨, 메탄올/물, 65℃; c): 포스포릴 클로라이드, 염화아연, O℃ → RT].
Figure 112006084332673-pct00038
[d): 1. 리튬 헥사메틸디실라지드, 트리메틸실릴 클로라이드, THF, -78℃ → RT; 2. N-브로모숙신이미드, O℃ → RT; 3. 1 N의 수산화나트륨 용액, RT; 또는: 1. 브롬화구리(II), 에틸 아세테이트/클로로포름, 65℃; 2. 아세트산나트륨, 에탄올, 80℃; e): 브롬, 디옥산/디에틸에테르, -5℃ → O℃; 또는: 브롬화구리(II), 에틸 아세테이트/클로로포름, 65℃; f): tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트, 트리에틸아민, 디에틸에테르, O℃ → RT; g): 페닐붕소산 유도체, 탄산나트륨, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 톨루엔/물, 95℃; h): 디옥산 중의 염화수소, RT; 또는: 트리플루오로아세트산, RT].
Figure 112006084332673-pct00039
[m = 2 또는 3, X = 할로겐; i): 에탄올, 70℃].
Figure 112006084332673-pct00040
[j): 메톡시마그네슘 메틸 카르보네이트, DMF, 100℃; k): 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 디이소프로필에틸아민, 디메틸아민 히드로클로라이드, THF, O℃].
본 발명에 따른 화합물은 가치있는 약물 특성을 갖고, 인간 및 동물의 장애를 예방 및 치료하는데 사용될 수 있다. 또한, 이들은 WO 00/08007에 기술된 화합물과 비교하여 증가된 대사 안정성에 의해 구별된다.
본 발명에 따른 화합물은 NF-κB 및/또는 AP-1 활성의 강력한 억제제/조절제이고, 예를 들어 특히 만성 염증 및 자가면역 질환 (예를 들어, 크론병, 궤양성 대장염, 류마티스 관절염, 건선, 다발성 경화증, 루푸스, 천식, 당뇨병), 심혈관 장애 (예를 들어, 관상동맥질환, 심근경색증, 죽상동맥경화, 재협착, 혈전증), 간 및 기타 기관의 섬유증 장애, 뇌혈관 장애 (예를 들어, 뇌졸중, 두부 외상, 척수 손상) 및 만성 신경퇴행 장애 (예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측색 경화증, 말초 신경병 및 만성 통증)의 치료에 특히 적합하다. 이들은 추가로 방사선 손상, 이식 거부, 패혈증 및 패혈성 쇼크, 및 세균성 수막염의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 NF-κB 및/또는 AP-1-매개 신호 도입에 대한 그들의 억제/조절 활성 때문에, 고형 종양 (예를 들어, 유방암, 폐암, 뇌 및 신경계의 종양, 피부암, 간암, 생식 기관의 종양, 소화기의 종양, 방광암, 비뇨기계의 종양, 각종 내분비선의 종양, 눈의 종양), 림프종 (예를 들어, 호지킨병, 중추신경계의 림프종), 육종 (예를 들어, 골육종, 림프육종) 및 백혈병 (예를 들어, 급성 골수성 백혈병, 림프아구성 백혈병, 골수성 백혈병)과 같은 과다증식성 장애를 치료하는데 적합하다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 바이러스 장애, 특히 HIV, HTLV, 엡스타인-바르 바이러스, 시토메갈로바이러스 (CMV) 및/또는 아데노바이러스에 의해 야기된 장애의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 장애, 특히 상기한 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 장애, 특히 상기한 장애의 치료 및/예방용 약물을 생성하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 1종 이상을 유효량으로 사용함으로써 장애, 특히 상기한 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 단독으로, 또는 필요할 경우 기타 활성 성분과 조합하여 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 특히 상기한 장애의 치료 및/또는 예방 을 위해, 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물 및 1종 이상의 추가 활성 성분을 포함하는 약제에 관한 것이다. 바람직하게 언급될 수 있는 적합한 조합 활성 성분의 예로는 세포증식억제성 또는 세포독성 활성을 갖는 물질, 항염증성 물질 (예를 들어, 코르티코스테로이드, NSAID) 및 신경보호 활성을 갖는 물질이 있다.
본 발명에 따른 화합물은 전신적으로 및/또는 국소적으로 작용할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 이들은, 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 코, 혀밑, 혀, 볼, 직장, 피부, 경피, 결막, 귀의 경로에 의해, 또는 이식 또는 스텐트 (stent)와 같이 적합한 방식으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 이들 투여 경로에 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
종래 기술에 따라 기능하고, 본 발명에 따른 화합물을 급속히 및/또는 변형된 형태로 전달하며, 본 발명에 따른 화합물을 결정 및/또는 비결정 및/또는 용해 형태, 예를 들어 정제 (코팅되지 않거나 또는 코팅된 정제, 예를 들어 장용성 코팅 또는 불용성이거나 본 발명에 따른 화합물의 방출을 지연 및 제어하면서 용해되는 코팅), 입안에서 급속이 붕해되는 정제, 막/웨이퍼 (wafer), 막/동결건조제, 캡슐 (예를 들어, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당의정, 과립, 펠렛, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액으로 함유하는 투여 형태가 경구 투여에 적합하다.
비경구 투여는 흡수 단계를 피하면서 (예를 들어, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내) 또는 흡수를 포함하면서 (예를 들어, 근육내, 피하, 피부내, 경피 또는 복막내) 일어날 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 무엇보다 도, 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조제 또는 무균 분말의 형태로 주사 및 주입하기 위한 제제이다.
예를 들어, 흡입용 제약 형태 (무엇보다도, 분말 흡입기, 호흡보조기), 비액, 용액 또는 분무액; 혀, 혀밑 또는 볼 투여용 정제, 막/웨이퍼 또는 캡슐, 좌약, 귀 또는 눈용 제제, 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 쉐이킹 혼합물), 친지성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들어, 패취), 유액, 페이스트, 발포체, 살포 분말, 이식 또는 스텐트가 기타 투여 경로에 적합하다.
경구 또는 비경구 투여, 특히 경구 투여가 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 설명한 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 그 자체로 불활성이고 비독성이며 제약상 적합한 부형제와 혼합됨으로써 공지된 방식으로 일어날 수 있다. 이들 부형제에는 무엇보다도, 담체 (예를 들어, 미결정 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들어, 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어, 나트륨 도데실 술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어, 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어, 알부민), 안정화제 (예를 들어, 아스코르브산과 같은 항산화제), 착색제 (예를 들어, 산화철과 같은 무기 안료) 및 감미 및/또는 방향 차폐제가 포함된다.
또한, 본 발명은 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물을, 통상적으로는 1종 이상의 불활성이고 비독성이며 제약상 적합한 부형제와 함께 포함하는 약제, 및 상기한 목적을 위한 그의 용도에 관한 것이다.
일반적으로는, 효과적인 결과를 달성하기 위해 체중의 약 0.001 내지 1 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5 mg/kg의 비경구 투여량으로 투여하는 것이 유리하다고 증명되었고, 경구 투여시 투여량은 체중의 약 0.01 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 20 mg/kg, 매우 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg이다.
그럼에도 불구하고, 적당한 경우, 특히 체중, 투여 경로, 활성 성분에 대한 개인의 반응, 제제의 성질 및 투여하는 시간 또는 간격의 함수로서 설명한 양으로부터 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 따라서, 일부 경우 상기한 최소량의 미만으로 수행하기에 충분할 수 있는 반면, 다른 경우 설명한 최고 한계를 초과할 것이 틀림없다. 대량 투여의 경우, 이들을 하루에 걸친 수회의 개별량으로 분할하는 것이 타당할 수 있다.
하기 예시적인 실시양태에서 본 발명을 예시한다. 본 발명은 실시예로 제한되는 것은 아니다.
하기 시험 및 실시예에서 백분율 데이타는 달리 지시하지 않는 한 중량백분율이고, 부는 중량부이다. 액체/액체 용액에 대한 용매 비, 희석 비 및 농도 비는 각 경우 부피를 기준으로 한다.
A. 실시예
약어
b.p. 비점
DCI 직접 화학적 이온화 (MS에서)
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
ESI 전기분무 이온화 (MS에서)
H 시간
HPLC 고압/고성능 액체 크로마토그래피
LC-MS 커플링된 액체 크로마토그래피-질량 분석기
분 분
MS 질량 분석기
NMR 핵자기공명 분광기
RF 환류
RT 실온 (20℃)
Rt 체류 시간 (HPLC에서)
TEA 트리에틸아민
tert. 3차
THF 테트라히드로푸란
UV 자외선
v/v 부피에 대한 부피 (액체/액체 혼합물에서)
HPLC 및 LC/MS 방법:
방법 1:
기기: HPLC 에질런트 시리즈 (Agilent series) 1100이 장착된 마이크로매스 플랫폼 (Micromass Platform) LCZ; 컬럼: 그롬-실 (Grom-Sil) 120 ODS-4 HE, 50 mm × 2.0 mm, 3 μm; 용리액 A: 물 1ℓ + 50％ 포름산 1 ml, 용리액 B: 아세토니트릴 1ℓ + 50％ 포름산 1 ml; 구배: 0.0분 100％ A → 0.2분 100％ A → 2.9분 30％ A → 3.1분 10％ A → 4.5분 10％ A; 오븐: 55℃; 유속: 0.8 ml/분; UV 검출: 208 내지 400 nm.
방법 2:
기기: HPLC 에질런트 시리즈 1100이 장착된 마이크로매스 쿼트로 (Micromass Quattro) LCZ; 컬럼: 그롬-실 120 ODS-4 HE, 50 mm × 2.0 mm, 3 μm; 용리액 A: 물 1ℓ + 50％ 포름산 1 ml, 용리액 B: 아세토니트릴 1ℓ + 50％ 포름산 1 ml; 구배: 0.0분 100％ A → 0.2분 100％ A → 2.9분 30％ A → 3.1분 10％ A → 4.5분 10％ A; 오븐: 55℃; 유속: 0.8 ml/분; UV 검출: 208 내지 400 nm.
방법 3:
MS 기기 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 유형: 워터스 얼라이언스 (Waters Alliance) 2790; 컬럼: 그롬-실 120 ODS-4 HE, 50 mm × 2 mm, 3.0 μm; 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.05％ 포름산, 용리액 A: 물 + 0.05％ 포름산; 구배: 0.0분 5％ B → 2.0분 40％ B → 4.5분 90％ B → 5.5분 90％ B; 오븐: 45℃; 유속: 0.0분 0.75 ml/분 → 4.5분 0.75 ml/분 → 5.5분 1.25 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 4:
MS 기기 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 유형: TSP P4000, TSP AS300, TSP UV3000; 컬럼: 그롬-실 120 ODS-4 HE, 50 mm × 2 mm, 3.0 μm; 용리액 A: 물 + 50％ 포름산 250 μm/ℓ, 용리액 B: 아세토니트릴 + 50％ 포름산 250 μm/ℓ; 구배: 0.0분 0％ B → 0.2분 0％ B → 2.9분 70％ B → 3.1분 90％ B → 4.5분 90％ B; 오븐: 50℃; 유속: 0.8 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 5:
MS 기기 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 유형: 워터스 얼라이언스 2790; 컬럼: 그롬-실 120 ODS-4 HE, 50 mm × 2 mm, 3.0 μm, 용리액 B: 아세토니트릴 + 50％ 포름산 500 μm/ℓ, 용리액 A: 물 + 50％ 포름산 500 μm/ℓ; 구배: 0.0분 0％ B → 0.2분 0％ B → 2.9분 70％ B → 3.1분 90％ B → 4.5분 90％ B; 오븐: 50℃; 유속: 0.8 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 6:
MS 기기 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 유형: 워터스 얼라이언스 2795; 컬럼: 페노메넥스 시너지 (Phenomenex Synergi) 2μ 히드로-RP (Hydro-RP) 머큐리 (Mercury) 20 mm × 4 mm; 용리액 A: 물 1ℓ + 50％ 포름산 0.5 ml, 용리액 B: 아세토니트릴 1ℓ + 50％ 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0분 90％ A, 유속 1 ml/분 → 2.5분 30％ A, 유속 2 ml/분 → 3.0분 5％ A, 유속 2 ml/분 → 4.5분 5％ A, 유속 2 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 7:
기기: HPLC 에질런트 시리즈 1100이 장착된 마이크로매스 LCZ; 컬럼: 페노메넥스 시너지 2μ 히드로-RP 머큐리 20 mm × 4 mm; 용리액 A: 물 1ℓ + 50％ 포름 산 0.5 ml, 용리액 B: 아세토니트릴 1ℓ + 50％ 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0분 90％ A, 유속 1 ml/분 → 2.5분 30％ A, 유속 2 ml/분 → 3.0분 5％ A, 유속 2 ml/분 → 4.5분 5％ A, 유속 2 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 8:
기기: HPLC 에질런트 시리즈 1100이 장착된 마이크로매스 플랫폼 LCZ; 컬럼: 그롬-실 120 ODS-4 HE, 50 mm × 2.0 mm, 3 μm; 용리액 A: 물 1ℓ + 50％ 포름산 1 ml, 용리액 B: 아세토니트릴 1ℓ + 50％ 포름산 1 ml; 구배: 0.0분 100％ A → 0.2분 100％ A → 2.9분 30％ A → 3.1분 10％ A → 4.5분 10％ A; 오븐: 55℃; 유속: 0.8 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 9:
MS 기기 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 유형: 워터스 얼라이언스 2795; 컬럼: 머크 크로모리트 스피드ROD (Merck Chromolith SpeedROD) RP-18e 50 mm × 4.6 mm; 용리액 A: 물 + 50％ 포름산 500 ㎕/ℓ, 용리액 B: 아세토니트릴 + 50％ 포름산 500 ㎕/ℓ; 구배: 0.0분 10％ B → 3.0분 95％ B → 4.0분 95％ B; 오븐: 35℃; 유속: 0.0분 1.0 ml/분 → 3.0분 3.0 ml/분 → 4.0분 3.0 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 10:
MS 기기 유형: 마이크로매스 TOF (LCT); HPLC 기기 유형: 2-컬럼 스위칭 (switching) 워터스 2690; 컬럼: YMC-ODS-AQ, 50 mm × 4.6 mm, 3.0 μm; 용리액 A: 물 + 0.1％ 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.1％ 포름산; 구배: 0.0분 100 ％ A → 0.2분 95％ A → 1.8분 25％ A → 1.9분 10％ A → 3.2분 10％ A; 오븐: 40℃; 유속: 3.0 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 11:
기기: HPLC 에질런트 시리즈 1100이 장착된 마이크로매스 쿼트로 LCZ; 컬럼: 업티스피어 (Uptisphere) HDO, 50 mm × 2.0 mm, 3 μm; 용리액 A: 물 1ℓ + 50％ 포름산 1 ml, 용리액 B: 아세토니트릴 1ℓ + 50％ 포름산 1 ml; 구배: 0.0분 100％ A → 0.2분 100％ A → 2.9분 30％ A → 3.1분 10％ A → 4.5분 10％ A; 오븐: 55℃; 유속: 0.8 ml/분; UV 검출: 208 내지 400 nm.
방법 12:
MS 기기 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 유형: 워터스 얼라이언스 2790; 컬럼: 업티스피어 C 18, 50 mm × 2 mm, 3.0 μm; 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.05％ 포름산, 용리액 A: 물 + 0.05％ 포름산; 구배: 0.0분 5％ B → 2.0분 40％ B → 4.5분 90％ B → 5.5분 90％ B; 오븐: 45℃; 유속: 0.0분 0.75 ml/분 → 4.5분 0.75 ml/분 → 5.5분 1.25 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 13:
MS 기기 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 유형: HP 1100 시리즈; UV DAD; 컬럼: 페노메넥스 시너지 2μ 히드로-RP 머큐리 20 mm × 4 mm; 용리액 A: 물 1ℓ + 50％ 포름산 0.5 ml, 용리액 B: 아세토니트릴 1ℓ + 50％ 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0분 90％ A → 2.5분 30％ A → 3.0분 5％ A → 4.5분 5％ A; 유속: 0.0분 1 ml/분 → 2.5분/3.0 분/4.5분 2 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 14:
MS 기기 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 유형: 워터스 얼라이언스 2795; 컬럼: 머크 크로모리트 스피드ROD RP-18e 50 mm × 4.6 mm; 용리액 A: 물 + 50％ 포름산 500 ㎕/ℓ, 용리액 B: 아세토니트릴 + 50％ 포름산 500 ㎕/ℓ; 구배: 0.0분 10％ B → 2.0분 95％ B → 4.0분 95％ B; 오븐: 35℃; 유속: 0.0분 1.0 ml/분 → 2.0분 3.0 ml/분 → 4.0분 3.0 ml/분; UV 검출: 210 nm.
키랄 HPLC 방법:
방법 15A (예비):
컬럼: 키랄 실리카겔 셀렉터 다이셀 키랄팩 (Chiral silica gel selector Daicel Chiralpak) AD; 10 μm, 250 × 20 mm; 용리액: i-헥산/에탄올 + 0.2％ 디에틸아민 40:60 (v/v); 유속: 20 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 30℃; i-헥산/에탄올 1:1 중의 시료 주입.
방법 15A (분석):
컬럼: 키랄 실리카겔 셀렉터 다이셀 키랄팩 AD; 10 μm, 250 × 4.6 mm; 용리액: i-헥산/에탄올 + 0.2％ 디에틸아민 40:60 (v/v); 유속: 0.7 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 30℃; 용리액 중의 시료 주입.
방법 16A (예비):
컬럼: 키랄 실리카겔 셀렉터 다이셀 키랄팩 AD-H; 5 μm, 250 × 20 mm; 용리액: 아세토니트릴/메탄올 + 0.2％ 디에틸아민 90:10 (v/v); 유속: 20 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 25℃; 아세토니트릴/메탄올 54:46 (v/v) 중의 시료 주입.
방법 16B (분석):
컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H; 5 μm, 250 × 20 mm; 용리액: 아세토니트릴/메탄올 + 0.2％ 디에틸아민 90:10 (v/v); 유속: 0.1 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 25℃; 용리액 중의 시료 주입.
방법 17A (예비):
컬럼: 키랄 실리카겔 셀렉터 다이셀 키랄팩 AD-H; 5 μm, 250 × 20 mm; 용리액: 아세토니트릴/메탄올 + 0.2％ 디에틸아민 85:15 (v/v); 유속: 20 ml/분; UV 검출: 230 nm; 온도: 25℃; 아세토니트릴 중의 시료 주입.
방법 17B (분석):
컬럼: 키랄 실리카겔 셀렉터 다이셀 키랄팩 AD-H; 5 μm, 250 × 4.6 mm; 용리액: 메탄올/아세토니트릴 + 0.5％ 디에틸아민 20:80 (v/v); 유속: 0.5 ml/분; UV 검출: 230 nm; 온도: 25℃; 용리액 중의 시료 주입.
방법 18A (예비):
컬럼: 키랄 실리카겔 셀렉터 다이셀 키랄팩 AD-H; 5 μm, 250 × 20 mm; 용리액: 아세토니트릴/메탄올 + 0.2％ 디에틸아민 60:40 (v/v); 유속: 20 ml/분; UV 검출: 230 nm; 온도: 25℃; 아세토니트릴/메탄올 58:42 (v/v) 중의 시료 주입.
방법 18B (분석):
컬럼: 키랄 실리카겔 셀렉터 다이셀 키랄팩 AD-H; 5 μm, 250 × 4.6 mm; 용리액: 메탄올/아세토니트릴 + 0.5％ 디에틸아민 20:80 (v/v); 유속: 1.0 ml/분; UV 검출: 230 nm; 온도: 30℃; 용리액 중의 시료 주입.
방법 19A (예비):
컬럼: 키랄 실리카겔 셀렉터 다이셀 키랄팩 AD; 10 μm, 250 × 10 mm; 용리액: 에탄올 + 0.2％ 디에틸아민; 유속: 10 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 40℃; 에탄올 중의 시료 주입.
방법 19B (분석):
컬럼: 키랄 실리카겔 셀렉터 다이셀 키랄팩 AD; 10 μm, 250 × 4.6 mm; 용리액: 에탄올 + 0.2％ 디에틸아민; 유속: 0.7 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 25℃; 용리액 중의 시료 주입.
방법 20A (예비):
컬럼: 셀렉터 폴리(N-메타크릴로일-L-류신 디시클로프로필아미드)를 기재로 한 키랄 실리카겔 셀렉터 KBD 5326A; 10 μm, 250 × 20 mm; 용리액: 이소헥산/메틸 tert-부틸 에테르 1:1 (v/v); 유속: 25 ml/분; UV 검출: 254 nm; 온도: 24℃; 이소헥산/메틸 tert-부틸 에테르 1:1 중의 시료 주입.
방법 20B (분석):
컬럼: 키랄 실리카겔 셀렉터 KBD 5326A; 10 μm, 250 × 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/메틸 tert-부틸 에테르 2:3 (v/v); 유속: 1 ml/분; UV 검출: 254 nm; 온도: 25℃; 용리액 중의 시료 주입.
방법 21A (예비):
컬럼: 셀렉터 폴리(N-메타크릴로일-L-류신 디시클로프로필아미드)를 기재로 한 키랄 실리카겔 셀렉터 KBD 5326A; 10 μm, 250 × 20 mm; 용리액: 이소헥산/메 틸 tert-부틸 에테르 2:3 (v/v); 유속: 25 ml/분; UV 검출: 254 nm; 온도: 24℃; 이소헥산/메틸 tert-부틸 에테르 1:1 중의 시료 주입.
방법 21B (분석):
컬럼: 키랄 실리카겔 셀렉터 KBD 5326A; 10 μm, 250 × 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/메틸 tert-부틸 에테르 2:3 (v/v); 유속: 1 ml/분; UV 검출: 254 nm; 온도: 25℃; 용리액 중의 시료 주입.
방법 22A (예비):
컬럼: 셀렉터 폴리(N-메타크릴로일-L-류신 1-멘틸아미드)를 기재로 한 키랄 실리카겔 셀렉터 KBD 8361; 10 μm, 250 × 20 mm; 용리액: 이소헥산/메틸 tert-부틸 에테르 3:2 (v/v); 유속: 25 ml/분; UV 검출: 254 nm; 온도: 24℃; 이소헥산/메틸 tert-부틸 에테르 3:2 중의 시료 주입.
방법 22B (분석):
컬럼: 키랄 실리카겔 셀렉터 KBD 5326A; 10 μm, 250 × 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/메틸 tert-부틸 에테르 2:3 (v/v); 유속: 1 ml/분; UV 검출: 254 nm; 온도: 25℃; 용리액 중의 시료 주입.
방법 23A (예비):
컬럼: 크로마실 (Kromasil) 100 C18; 5 μm, 250 × 20 mm; 유속: 25 ml/분; 운전 시간: 20분; 용리액 A: 물 + 0.2％ 트리플루오로아세트산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 5％ B (0분) → 95％ B (15분) → 5％ B (15.1분) → 5％ B (20분); UV 검출: 210 nm; 온도: 40℃; 아세토니트릴/물 2:1 (v/v) 중의 시료 주입.
방법 23B (분석):
컬럼: 크로마실 100 C18; 5 μm, 250 × 4 mm; 유속: 1.0 ml/분; 운전 시간: 20분; 용리액 A: 물 + 0.2％ 트리플루오로아세트산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 5％ B (0분) → 95％ B (10분) → 95％ B (15.0분) → 5％ B (15.1분) → 5％ B (20분); UV 검출: 210 nm; 온도: 40℃; 아세토니트릴/물 2:1 (v/v) 중의 시료 주입.
방법 24A (예비):
컬럼: 키랄 실리카겔 셀렉터 다이셀 키랄팩 AD; 10 μm, 250 × 20 mm; 용리액: i-헥산/에탄올 + 0.2％ 디에틸아민 90:10 (v/v); 유속: 25 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 25℃; i-헥산/에탄올 5:1 (v/v) 중의 시료 주입.
방법 25A (예비):
컬럼: 키랄 실리카겔 셀렉터 다이셀 키랄팩 AD; 20 μm, 500 × 40 mm; 용리액: 이소프로판올/메탄올 + 0.1％ 디에틸아민 85:15 (v/v); 유속: 100 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 30℃; 이소프로판올 중의 시료 주입.
방법 25B (분석):
컬럼: 키랄 실리카겔 셀렉터 다이셀 키랄팩 AD; 10 μm, 250 × 4.6 mm; 용리액: 이소프로판올/메탄올 + 0.1％ 디에틸아민 85:15 (v/v); 유속: 1.0 ml/분; UV 검출: 250 nm; 온도: 25℃; 용리액 중의 시료 주입.
방법 26A (예비):
컬럼: 키랄 실리카겔 셀렉터 다이셀 키랄팩 AD; 20 μm, 350 × 30 mm; 용리 액: 이소프로판올/메탄올 + 0.1％ 디에틸아민 75:25 (v/v); 유속: 50 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 25℃; 이소프로판올/메탄올 75:25 (v/v) 중의 시료 주입.
방법 26B (분석):
컬럼: 키랄 실리카겔 셀렉터 다이셀 키랄팩 AD; 10 μm, 250 × 4.6 mm; 용리액: 이소프로판올/메탄올 + 0.2％ 디에틸아민 85:15 (v/v); 유속: 1.0 ml/분; UV 검출: 250 nm; 온도: 25℃; 용리액 중의 시료 주입.
방법 27A (예비):
컬럼: 키랄 실리카겔 셀렉터 다이셀 키랄팩 AD; 20 μm, 500 × 40 mm; 용리액: 이소프로판올/메탄올 + 0.1％ 디에틸아민 75:25 (v/v); 유속: 50 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 25℃; 이소프로판올/메탄올 75:25 (v/v) 중의 시료 주입.
방법 27B (분석):
컬럼: 키랄 실리카겔 셀렉터 다이셀 키랄팩 AD; 10 μm, 250 × 4.6 mm; 용리액: 이소프로판올/메탄올 + 0.2％ 디에틸아민 85:15 (v/v); 유속: 1.0 ml/분; UV 검출: 250 nm; 온도: 25℃; 용리액 중의 시료 주입.
방법 28A (예비):
컬럼: 키랄 실리카겔 셀렉터 다이셀 키랄팩 AD; 20 μm, 500 × 40 mm;; 용리액: 이소프로판올/메탄올 + 0.1％ 디에틸아민 85:15 (v/v); 유속: 50 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 25℃; 이소프로판올/메탄올 85:15 (v/v) 중의 시료 주입.
방법 28B (분석):
컬럼: 키랄 실리카겔 셀렉터 다이셀 키랄팩 AD; 10 μm, 250 × 4.6 mm; 용 리액: 이소프로판올/메탄올 + 0.1％ 디에틸아민 5:1 (v/v); 유속: 1 ml/분; UV 검출: 250 nm; 온도: 25℃; 용리액 중의 시료 주입.
방법 29A (예비):
컬럼: 키랄 실리카겔 셀렉터 다이셀 키랄팩 AD; 10 μm, 250 × 20 mm; 용리액: i-헥산/에탄올 + 0.2％ 디에틸아민 85:15 (v/v); 유속: 25 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 25℃; 에탄올 중의 시료 주입.
방법 29B (분석):
컬럼: 키랄 실리카겔 셀렉터 다이셀 키랄팩 AD; 10 μm, 250 × 4.6 mm; 용리액: 이소프로판올/메탄올 + 0.1％ 디에틸아민 5:1 (v/v); 유속: 1 ml/분; UV 검출: 250 nm; 온도: 25℃; 용리액 중의 시료 주입.
방법 30A (예비):
컬럼: 셀렉터 폴리(N-메타크릴로일-L-페닐알라닌 d-네오멘틸아미드)를 기재로 한 키랄 실리카겔 셀렉터 ZWE 803AB; 10 μm, 250 × 20 mm; 용리액: 이소헥산/메틸 tert-부틸 에테르 1:4 (v/v); 유속: 25 ml/분; UV 검출: 254 nm; 온도: 24℃; 메틸 tert-부틸 에테르 중의 시료 주입.
방법 30B (분석):
컬럼: 키랄 실리카겔 셀렉터 ZWE 803AB; 10 μm, 250 × 4.6 mm; 용리액: 메틸 tert-부틸 에테르; 유속: 1 ml/분; UV 검출: 254 nm; 온도: 25℃; 용리액 중의 시료 주입.
출발 화합물 및 중간체:
실시예 1A
3,5-디에톡시페놀
Figure 112006084332673-pct00041
염화수소 기체를 환류 하에서 5 시간 동안 에탄올 600 ml 중의 플로로글루시놀 188 g (1.49 mol) 용액 속으로 흘렸다. 냉각 후 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이어서, 염화수소 기체를 5시간 동안 환류 하에서 다시 흘렸다. 냉각 후, 반응 혼합물을 농축시켰고, 디클로로메탄 및 물 중에 잔류물을 넣었다. 유기상을 분리하였고, 수성 상은 디클로로메탄으로 두번 추출하였고, 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 진공 (비점: 145 내지 150℃/0.5 mbar)에서 증류시켰다. 증류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 5％ 농도의 탄산칼륨 수용액으로 5회 추출하여 5-에톡시레조르시놀을 제거하였고, 유기상은 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 생성물 156 g (이론치의 57％)을 얻었다.
LC-MS (방법 1): Rt = 3.32 분.
MS (ESIpos): m/z = 183 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.35 (s, 1 H), 5.90 (s, 3 H), 3.91 (q, 4 H), 1.27 (t, 6 H).
실시예 2A
메틸(4-브로모페닐)-(3,5-디에톡시페녹시)아세테이트
Figure 112006084332673-pct00042
3,5-디에톡시페놀 20.0 g (110 mmol) 및 메틸 브로모(4-브로모페닐)아세테이트 30.7 g (99.8 mmol)을 실온에서 아르곤 하에 2-부타논 39 ml에 용해시키고, 탄산칼륨 31.0 g (225 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 침전물을 흡입과 함께 여과시키고, 2-부타논으로 세척하고 여과물을 농축시켰다. 실리카겔 60 (이동상: 톨루엔) 상의 크로마토그래피 결과, 생성물 33.1 g (이론치의 81％)을 얻었다.
LC-MS (방법 2): Rt = 4.64 분.
MS (ESIpos): m/z = 409 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.66-7.60 (m, 2 H), 7.53-7.46 (m, 2 H), 6.11 (d, 2 H), 6.09 (t, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 3.95 (q, 4 H), 3.66 (s, 3 H), 1.28 (t, 6 H).
실시예 3A
(4-브로모페닐)-(3,5-디에톡시페녹시)아세트산
Figure 112006084332673-pct00043
메틸 (4-브로모페닐)-(3,5-디에톡시페녹시)아세테이트 16.9 g (41.3 mmol)을 실온에서 아르곤 하에 메탄올 80 ml 및 물 8 ml에 용해시키고, 탄산칼륨 7.99 g (57.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 침전물을 여과시키고, 여과물을 농축시키고, 물에 잔류물을 넣고 용액을 디에틸 에테르로 4번 추출하였다. 수성 상을 10％ 농도의 염산을 첨가하여 pH 2로 조정하고, 에틸 아세테이트로 3번 추출하고, 합한 에틸 아세테이트 상을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 생성물 16.1 g (이론치의 99％)을 얻었다.
LC-MS (방법 4): Rt = 3.85 분.
MS (ESIpos): m/z = 395 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.37 (s, 1 H), 7.66-7.58 (m, 2 H), 7.53-7.45 (m, 2 H), 6.11- 6.06 (m, 3 H), 5.83 (s, 1 H), 3.95 (q, 4 H), 1.28 (t, 6 H).
실시예 4A
2-(4-브로모페닐)-4,6-디에톡시벤조푸란-3(2H)-온
Figure 112006084332673-pct00044
염화포스포릴 38 ml (407 mmol)을 실온에서 아르곤 하에 (4-브로모페닐)-(3,5-디에톡시페녹시)아세트산 16.1 g (40.7 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 염화아연 8.32 g (61.0 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 얼음수조를 제거하고 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 많은 양의 얼음물에 넣고 15분 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 상을 분리시키고, 유기상을 물로 세척시키고, 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 농축시켰다. 실리카겔 60 상의 구배 (gradient) 크로마토그래피 (이동상: 톨루엔/에틸 아세테이트) 결과, 생성물 10.2 g (이론치의 67％)을 얻었다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.04 분.
MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.64-7.58 (m, 2 H), 7.28-7.23 (m, 2 H), 6.46 (d, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 5.72 (s, 1 H), 4.22-4.05 (m, 4 H), 1.39-1.26 (m, 6 H).
실시예 5A
(S*,R*)-3-[2-(4-브로모페닐)-4,6-디에톡시-3-옥소-2,3-디히드로벤조푸란-2-일]-3-페닐프로판알
Figure 112006084332673-pct00045
아르곤 하에서, 2-(4-브로모페닐)-4,6-디에톡시벤조푸란-3-온 20.9 g (55.4 mmol)을 탈기시킨 메탄올 422 ml 및 탈기시킨 톨루엔 100 ml에 용해시켰다. 실온에서, 30％ 농도의 메탄올 나트륨 메톡시드 용액 2.00 g (11.1 mmol)을 첨가하였다. 1분 후, 탈기된 톨루엔 111 ml에 용해된 신남알데히드 (9.52 g, 72.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 이어서 48 시간 동안 방치하였다. 이어서, 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 3번 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 농축시켰다. 실리카겔 60 상의 컬럼 크로마토그래피 (이동상: 톨루엔/에틸 아세테이트 95:5) 결과, 라세미 혼합물로서 표제 화합물 10.7 g (이론치의 38％), 및 라세미 혼합물로서 부분입체 이성질체 (R*,R*)-3-[2-(4-브로모페닐)-4,6-디에톡시-3-옥소-2,3-디히드로벤조푸란-2-일]-3-페닐프로판알 6.00 g (이론치의 21％)을 얻었다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.19 분.
MS (ESIpos): m/z = 509 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.32 (d, 1 H), 7.69-7.62 (m, 2 H), 7.61-7.54 (m, 2 H), 7.31- 7.10 (m, 5 H), 6.48 (d, 1 H), 5.97 (d, 1 H), 4.24 (dd, 1 H), 4.12 (q, 2 H), 4.01-3.81 (m, 2 H), 3.02 (ddd, 1 H), 2.57-2.44 (m, 1 H), 1.33 (t, 3 H), 1.18 (t, 3 H).
실시예 6A
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(4-브로모페닐)-6,8-디에톡시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00046
THF 중의 이요오드화사마륨 0.1 M 용액 178 ml (17.9 mmol)을 아르곤 하에 0℃로 냉각시키고, 탈기시킨 THF 30 ml 중의 (S*,R*)-3-[2-(4-브로모페닐)-4,6-디에톡시-3-옥소-2,3-디히드로벤조푸란-2-일]-3-페닐프로판알 2.60 g (5.10 mmol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 10％ 탄산칼륨이 있는, 얼음으로 냉각된 포화 나트륨 칼륨 타르트레이트 용액을 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 3번 추출하고, 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 실리카겔 60 상의 컬럼 크로마토그래피 (이동상: 톨루엔/에틸 아세테이트 95:5) 결과, 라세미 혼합물로서 생성물 1.55 g (이론치의 58％)을 얻었다.
LC-MS (방법 3): Rt = 4.62 분.
MS (ESIpos): m/z = 511 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.35-7.28 (m, 2 H), 7.24-7.02 (m, 5 H), 6.91-6.84 (m, 2 H), 6.28 (d, 1 H), 6.14 (d, 1 H), 5.81 (d, 1 H), 4.84 (s, 1 H), 4.71 (ddd, 1 H), 4.13-3.98 (m, 4 H), 3.32-3.18 (m, 1 H), 2.58-2.41 (m, 1 H), 2.15 (dt, 1 H), 1.35 (t, 3 H), 1.33 (t, 3 H).
실시예 7A
(3S*,3aR*,8bR*)-3a-(4-브로모페닐)-6,8-디에톡시-8b-히드록시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1-온
Figure 112006084332673-pct00047
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(4-브로모페닐)-6,8-디에톡시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트 라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올 2.60 g (5.08 mmol)을 아르곤 하에 DMSO 19 ml에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. TEA 7.80 ml (55.9 mmol) 및 DMSO 9.60 ml 중의 삼산화황-피리딘 착제 2.43 g (15.3 mmol) 용액을 적가하고, 혼합물을 실온이 되게하고 밤새도록 교반하였다. 이어서, 얼음으로 냉각된 포화 염화암모늄 용액을 혼합하여 30분 동안 교반하였다. 침전물을 흡입과 함께 여과시켰고, 소량의 물로 세척하였다. 실리카겔 60 상의 구배 크로마토그래피 (이동상: 톨루엔/에틸 아세테이트) 결과, 라세미 혼합물로서 생성물 2.00 g (이론치의 77％)을 얻었다.
LC-MS (방법 5): Rt = 4.02 분.
MS (ESIpos): m/z = 509 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.39-6.90 (m, 9 H), 6.43 (d, 1 H), 6.17 (d, 1 H), 5.82 (s, 1 H), 4.20-3.93 (m, 4 H), 3.70 (dd, 1 H), 3.12 (dd, 1 H), 2.93 (dd, 1 H), 1.34 (t, 3 H), 1.30 (t, 3 H).
실시예 8A
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(4-브로모페닐)-6,8-디에톡시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00048
빙초산 1.2 ml를 아세토니트릴 1.2 ml 중의 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로히드리드 814 mg (3.09 mmol)에 아르곤 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 아세토 니트릴 12 ml 중의 용액으로서 (3S*,3aR*,8bR*)-3a-(4-브로모페닐)-6,8-디에톡시-8b-히드록시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1-온 105 mg (0.21 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반시켰다. 0℃에서, 포화 중탄산나트륨 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 두번 추출하고, 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 여과시키고 농축시킨다. 실리카겔 60 상의 구배 크로마토그래피 (이동상: 톨루엔/에틸 아세테이트) 결과, 라세미 혼합물로서 생성물 77 mg (이론치의 71％)을 얻었다.
LC-MS (방법 1): Rt = 4.20 분.
MS (ESIpos): m/z = 512 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.27-7.18 (m, 2 H), 7.15-6.96 (m, 7 H), 6.24 (d, 1 H), 6.10 (d, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 4.54-4.46 (m, 1 H), 4.42 (d, 1 H), 4.13-3.89 (m, 5 H), 2.70 (dt, 1 H), 2.01 (dd, 1 H), 1.33 (t, 3 H), 1.31 (t, 3 H).
거울상이성질체로의 라세메이트의 예비 분리는 방법 22A에 의한 키랄상의 HPLC에 의해 수행되었다.
분석 자료 (방법 22B):
거울상이성질체 A: Rt=3.66분, 거울상이성질체 B: Rt=4.30분.
실시예 9A
(2R*,3S*,3aR*,8bR*)-3a-(4-브로모페닐)-6,8-디에톡시-8b-히드록시-1-옥소-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-2-카르복실산
Figure 112006084332673-pct00049
표제 화합물을 실시예 7A로부터 출발하여 실시예 17A의 합성과 유사하게 제조하였다. 추가의 측정없이 다음 단계에서 화합물을 직접 사용하였다.
실시예 10A
(4-메틸클로로페닐)-(3,5-디에톡시페녹시)아세테이트
Figure 112006084332673-pct00050
표제 화합물을 메틸 브로모(4-클로로페닐)아세테이트로부터 출발하여 실시예 2A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 96％.
LC-MS (방법 2): Rt = 3.33 분.
MS (ESIpos): m/z = 365 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.58-7.47 (m, 4 H), 6.12-6.08 (m, 4 H), 3.95 (q, 4 H), 3.66 (s, 3 H), 1.28 (t, 3 H).
실시예 11A
(4-클로로페닐)-(3,5-디에톡시페녹시)아세트산
Figure 112006084332673-pct00051
표제 화합물을 실시예 10A로부터 출발하여 실시예 3A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 91％.
LC-MS (방법 1): Rt = 3.80 분.
MS (ESIpos): m/z = 351 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13.26 (br. s, 1 H), 7.57 (d, 2 H), 7.48 (d, 2 H), 6.11-6.09 (m, 3 H), 5.85 (s, 1 H), 3.95 (q, 2 H), 1.28 (t, 3 H).
실시예 12A
2-(4-클로로페닐)-4,6-디에톡시벤조푸란-3(2H)-온
Figure 112006084332673-pct00052
표제 화합물을 실시예 11A로부터 출발하여 실시예 4A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 85％.
LC-MS (방법 1): Rt = 4.00 분.
MS (ESIpos): m/z = 333 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.48 (d, 2 H), 7.31 (d, 2 H), 6.47 (d, 1 H), 6.20 (d, 1 H), 5.75 (s, 1 H), 4.22-4.04 (m, 4 H), 1.39-1.37 (m, 6 H).
실시예 13A
(S*,R*)-3-[2-(4-클로로페닐)-4,6-디에톡시-3-옥소-2,3-디히드로벤조푸란-2-일]-3-페닐프로판알
Figure 112006084332673-pct00053
표제 화합물을 실시예 12A로부터 출발하여 실시예 5A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 35％ (순수한 부분입체 이성질체).
LC-MS (방법 4): Rt = 4.09 분.
MS (ESIpos): m/z = 465 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.32 (d, 1 H), 7.64 (d, 2 H), 7.51 (d, 2 H), 7.28-7.25 (m, 2 H), 7.19-7.08 (m, 3 H), 6.46 (d, 1 H), 5.97 (d, 1 H), 4.23 (dd, 1 H), 4.12 (q, 2 H), 3.98-3.85 (m, 2 H), 3.01 (ddd, 1 H), 2.54-2.47 (m, 1 H), 1.33 (t, 3 H), 1.17 (t, 3 H).
실시예 14A
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(4-클로로페닐)-6,8-디에톡시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드록시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00054
표제 화합물을 실시예 13A로부터 출발하여 실시예 6A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 55％.
LC-MS (방법 3): Rt = 3.79 분.
MS (ESIpos): m/z = 467 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.26-7.05 (m, 7 H), 6.89-6.85 (m, 2 H), 6.28 (d, 1 H), 6.14 (d, 1 H), 5.81 (d, 1 H), 4.84 (s, 1 H), 4.76-4.67 (m, 1 H), 4.12-3.99 (m, 4 H), 3.31-3.19 (m, 1 H), 2.47-2.42 (m, 1 H), 2.23-2.04 (m, 1 H), 1.39-1.30 (m, 6 H).
실시예 15A
(3S*,3aR*,8bR*)-3a-(4-클로로페닐)-6,8-디에톡시-8b-히드록시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1-온
Figure 112006084332673-pct00055
표제 화합물을 실시예 14A로부터 출발하여 실시예 7A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 93％.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.27 분.
MS (ESIpos): m/z = 465 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.19-6.97 (m, 9 H), 6.43 (d, 1 H), 6.16 (d, 1 H), 5.78 (s, 1 H), 4.12-3.95 (m, 4 H), 3.71 (dd, 1 H), 3.15-2.89 (m, 2 H), 1.34 (t, 3 H), 1.30 (t, 3 H).
실시예 16A
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(4-클로로페닐)-6,8-디에톡시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00056
표제 화합물을 실시예 15A로부터 출발하여 실시예 8A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 83％.
LC-MS (방법 2): Rt = 4.59 분.
MS (ESIneg): m/z = 465 (M-H)-
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.20-6.96 (m, 9 H), 6.24 (d, 1 H), 6.10 (d, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 4.54-4.47 (m, 1 H), 4.42 (d, 1 H), 4.13-3.89 (m, 5 H), 2.70 (dt, 1 H), 2.01 (dd, 1 H), 1.33 (t, 3 H), 1.31 (t, 3 H).
거울상이성질체로의 라세메이트의 예비 분리는 방법 21A에 의한 키랄상의 HPLC에 의해 수행되었다.
분석 자료 (방법 21B):
거울상이성질체 A: Rt = 4.52 분, 거울상이성질체 B: Rt = 7.56 분.
실시예 17A
(2R*,3S*,3aR*,8bR*)-3a-(4-클로로페닐)-6,8-디에톡시-8-히드록시-3-페닐- 2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-2-카르복실산
Figure 112006084332673-pct00057
(3S*,3aR*,8bR*)-3a-(4-클로로페닐)-6,8-디에톡시-8b-히드록시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1-온 (실시예 15A) 500 mg (1.08 mmol) 및 DMF 중의 메톡시마그네슘 메틸 카르보네이트 2M 용액 1.08 ml (2.15 mmol)의 혼합물을 폐쇄된 용기에서 16시간 동안 100℃에서 교반하면서 가열하였다. 이어서, 생성된 현탁액을 얼음물로 냉각된 5 N 염산 및 에틸 아세테이트 혼합물에 부었다. 유기상을 분리시키고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 흡입과 함께 여과시키고 농축시켰다. 조 (crude) 생성물 531 mg을 다음 단계에서 추가 측정없이 직접 사용하였다.
실시예 18A
3,5-비스-(2-메톡시에톡시)-페놀
Figure 112006084332673-pct00058
염화수소 기체를 80℃에서 4시간에 걸쳐 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 500 ml 중의 플로로글루시놀 50.0 g (397 mmol) 용액에 통과시켰다. 추가 에틸렌 글리 콜 모노메틸 에테르 300 ml를 첨가하고, 이어 환류 하에서 가열하면서 2시간 동안 염화수소 기체를 지속적으로 통과시켰다. 혼합물을 냉각시키고 농축시키고, 잔류물을 DMF 200 ml에 넣고, 탄산칼륨 10.9 g (79.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가열하였다. 이어서, 2-브로모메틸 메틸 에테르 10.9 g (78.2 mmol)을 DMF 100 ml 중의 용액으로서 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 및 물의 혼합물에 넣고, 상을 분리시키고, 수성 상을 디에틸 에테르로 두번 추출하였다. 수성 상을 진한 염산으로 pH 5로 조정하고 디에틸 에테르로 3번 추출하였다. 합한 유기상은 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 실리카겔 60 상의 구배 크로마토그래피 (이동상: 톨루엔/에틸 아세테이트) 결과, 생성물 9.20 g (이론치의 10％)을 얻었다.
LC-MS (방법 9): Rt = 1.60 분.
MS (ESIpos): m/z = 243 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.35 (s, 1 H), 5.97-5.91 (m, 3 H), 4.01-3.96 (m, 4 H), 3.63-3.58 (m, 4 H), 3.29 (s, 6 H).
실시예 19A
메틸[3,5-비스-(2-메톡시에톡시)-페녹시]-(4-브로모페닐)아세테이트
Figure 112006084332673-pct00059
표제 화합물을 실시예 18A로부터 출발하여 실시예 2A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 73％.
LC-MS (방법 3): Rt = 4.17 분.
MS (ESIpos): m/z = 470 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.66-7.60 (m, 2 H), 7.52-7.46 (m, 2 H), 6.17-6.13 (m, 3 H), 6.07 (s, 1 H), 4.05-4.00 (m, 4 H), 3.66 (s, 3 H), 3.63-3.59 (m, 4 H), 3.29 (s, 6 H).
실시예 20A
[3,5-비스-(2-메톡시에톡시)-페녹시]-(4-브로모페닐)아세트산
Figure 112006084332673-pct00060
표제 화합물을 실시예 19A로부터 출발하여 실시예 3A의 합성과 유사하게 제 조하였다.
수율: 이론치의 86％.
LC-MS (방법 3): Rt = 3.68 분.
MS (ESIpos): m/z = 456 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13.3 (s, 1 H), 7.65-7.59 (m, 2 H), 7.53-7.47 (m, 2 H), 6.14 (s, 3 H), 5.86 (s, 1 H), 4.05-4.00 (m, 4 H), 3.64-3.59 (m, 4 H), 3.29 (s, 6 H).
실시예 21A
4,6-비스-(2-메톡시에톡시)-2-(4-브로모페닐)-벤조푸란-3(2H)-온
Figure 112006084332673-pct00061
표제 화합물을 실시예 20A로부터 출발하여 실시예 4A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 19％.
LC-MS (방법 2): Rt = 4.29 분.
MS (ESIpos): m/z = 438 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.64-7.58 (m, 2 H), 7.29-7.23 (m, 2 H), 6.50 (d, 1 H), 6.26 (d, 1 H), 5.74 (s, 1 H), 4.27-4.15 (m, 4 H), 3.71-3.62 (m, 4 H), 3.32 (s, 3 H), 3.31 (s, 3 H).
실시예 22A
(S*,R*)-3-[4,6-비스-(2-메톡시에톡시)-2-(4-브로모페닐)-3-옥소-2,3-디히드로벤조푸란-2-일]-3-페닐프로판알
Figure 112006084332673-pct00062
표제 화합물을 실시예 21A로부터 출발하여 실시예 5A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 30％.
LC-MS (방법 2): Rt = 4.48 분.
MS (ESIpos): m/z = 570 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.32 (d, 1 H), 7.67-7.62 (m, 2 H), 7.61-7.55 (m, 2 H), 7.29-7.23 (m, 2 H), 7.20-7.09 (m, 3 H), 6.51 (d, 1 H), 6.04 (d, 1 H), 4.24 (dd, 1 H), 4.22-4.17 (m, 2 H), 4.08-3.93 (m, 2 H), 3.68-3.63 (m, 2 H), 3.54-3.49 (m, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 3.22 (s, 3 H), 3.01 (ddd, 1 H), 2.56-2.46 (m, 1 H).
실시예 23A
3,5-비스-(2-클로로에톡시)페놀
Figure 112006084332673-pct00063
염화수소 기체를 5시간에 걸쳐 80℃에서 2-클로로에탄올 1000 ml 중의 플로로글루시놀 150 g (1.19 mol)의 용액에 통과시켰다. 냉각시킨 후 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 가열시키면서, 2시간 동안 염화수소 기체에서 지속적으로 통과시켰다. 혼합물을 냉각시키고 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 물의 혼합물에 넣고, 상을 분리시키고, 수성 상을 디클로로메탄으로 두번 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 실리카겔 60 상의 컬럼 크로마토그래피 (이동상: 톨루엔/에틸 아세테이트 95:5) 결과, 생성물 81.2 g (이론치의 27％)을 얻었다.
LC-MS (방법 4): Rt = 3.27 분.
MS (ESIpos): m/z = 252 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9.51 (s, 1 H), 6.03-5.96 (m, 3 H), 4.20-4.13 (m, 4 H), 3.94-3.86 (m, 4 H).
실시예 24A
메틸[3,5-비스-(2-클로로에톡시)페녹시]-(4-클로로페닐)아세테이트
Figure 112006084332673-pct00064
표제 화합물을 실시예 23A로부터 출발하여 실시예 2A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 76％.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.05 분.
MS (ESIpos): m/z = 433 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.59-7.54 (m, 2 H), 7.52-7.46 (m, 2 H), 6.23-6.18 (m, 3 H), 6.13 (s, 1 H), 4.24-4.19 (m, 4 H), 3.93-3.88 (m, 4 H), 3.67 (s, 3 H).
실시예 25A
[3,5-비스-(2-클로로에톡시)페녹시]-(4-클로로페닐)아세트산
Figure 112006084332673-pct00065
표제 화합물을 실시예 24A로부터 출발하여 실시예 3A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 92％.
LC-MS (방법 4): Rt = 3.91 분.
MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 13.4 (s, 1 H), 7.61-7.53 (m, 2 H), 7.52-7.45 (m, 2 H), 6.19 (s, 3 H), 5.92 (s, 1 H), 4.25-4.16 (m, 4 H), 3.96-3.88 (m, 4 H).
실시예 26A
4,6-비스-(2-클로로에톡시)-2-(4-클로로페닐)-벤조푸란-3(2H)-온
Figure 112006084332673-pct00066
표제 화합물을 실시예 25A로부터 출발하여 실시예 4A의 합성과 유사하게 제 조하였다.
수율: 이론치의 55％.
LC-MS (방법 3): Rt = 3.82 분.
MS (ESIpos): m/z = 401 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.51-7.45 (m, 2 H), 7.36-7.30 (m, 2 H), 6.57 (d, 1 H), 6.32 (d, 1 H), 5.79 (s, 1 H), 4.45-4.35 (m, 4 H), 4.02-3.89 (m, 4 H).
실시예 27A
(S*,R*)-3-[4,6-비스-(2-클로로에톡시)-2-(4-클로로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로벤조푸란-2-일]-3-페닐프로판알
Figure 112006084332673-pct00067
표제 화합물을 실시예 26A로부터 출발하여 실시예 5A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 48％.
LC-MS (방법 4): Rt = 3.72 분.
MS (ESIpos): m/z = 533 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9.33 (d, 1 H), 7.68-7.62 (m, 2 H), 7.54-7.48 (m, 2 H), 7.29-7.24 (m, 2 H), 7.19-7.09 (m, 3 H), 6.57 (d, 1 H), 6.09 (d, 1 H), 4.40-4.35 (m, 2 H), 4.30-4.09 (m, 3 H), 3.99-3.94 (m, 2 H), 3.81-3.76 (m, 2 H), 3.02 (ddd, 1 H), 2.56-2.46 (m, 1 H).
실시예 28A
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-6,8-비스-(2-클로로에톡시)-3a-(4-클로로페닐)-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00068
표제 화합물을 실시예 27A로부터 출발하여 실시예 6A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 31％.
LC-MS (방법 5): Rt = 4.01 분.
MS (ESIpos): m/z = 535 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.26-7.15 (m, 4 H), 7.10-7.03 (m, 3 H), 6.92-6.86 (m, 2 H), 6.38 (d, 1 H), 6.25 (d, 1 H), 5.68 (d, 1 H), 4.83 (s, 1 H), 4.82-4.73 (m, 1 H), 4.36-4.28 (m, 4 H), 4.02-3.93 (m, 4 H), 3.29-3.23 (m, 1 H), 2.51-2.43 (m, 1 H), 2.17 (ddd, 1 H).
실시예 29A
(3S*,3aR*,8bR*)-6,8-비스-(2-클로로에톡시)-3a-(4-클로로페닐)-8b-히드록시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1-온
Figure 112006084332673-pct00069
표제 화합물을 실시예 28A로부터 출발하여 실시예 7A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 71％.
LC-MS (방법 2): Rt = 3.40 분.
MS (ESIpos): m/z = 533 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.21-7.15 (m, 2 H), 7.12-7.05 (m, 3 H), 7.02-6.96 (m, 4 H), 6.54 (d, 1 H), 6.30 (d, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 4.36-4.26 (m, 4 H), 3.99-3.94 (m, 2 H), 3.90-3.85 (m, 2 H), 3.73 (dd, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 2.93 (dd, 1 H).
실시예 30A
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-6,8-비스-(2-클로로에톡시)-3a-(4-클로로페닐)-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00070
표제 화합물을 실시예 29A로부터 출발하여 실시예 8A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 85％.
LC-MS (방법 1): Rt = 4.09 분.
MS (ESIpos): m/z = 535 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.11-6.98 (m, 9 H), 6.33 (d, 1 H), 6.21 (d, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 4.55-4.50 (m, 1 H), 4.36 (d, 1 H), 4.32-4.26 (m, 4 H), 4.02-3.90 (m, 5 H), 2.72 (ddd, 1 H), 2.03 (ddd, 1 H).
실시예 31A
메틸[3,5-비스-(2-클로로에톡시)페녹시]-(4-브로모페닐)아세테이트
Figure 112006084332673-pct00071
표제 화합물을 실시예 23A로부터 출발하여 실시예 2A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 48％.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.11 분.
MS (ESIpos): m/z = 477 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.68-7.60 (m, 2 H), 7.54-7.45 (m, 2 H), 6.23-6.18 (m, 3 H), 6.13 (s, 1 H), 4.25-4.17 (m, 4 H), 3.95-3.87 (m, 4 H), 3.66 (s, 3 H).
실시예 32A
[3,5-비스-(2-클로로에톡시)페녹시]-(4-브로모페닐)아세트산
Figure 112006084332673-pct00072
표제 화합물을 실시예 31A로부터 출발하여 실시예 3A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 99％.
LC-MS (방법 2): Rt = 4.33 분.
MS (ESIpos): m/z = 463 (MfH)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13.4 (s, 1 H), 7.64-7.58 (m, 2 H), 7.52-7.46 (m, 2 H), 6.21-6.16 (m, 3 H), 5.85 (s, 1 H), 4.24-4.18 (m, 4 H), 3.93-3.88 (m, 4 H).
실시예 33A
4,6-비스-(2-클로로에톡시)-2-(4-브로모페닐)벤조푸란-3(2H)-온
Figure 112006084332673-pct00073
표제 화합물을 실시예 32A로부터 출발하여 실시예 4A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 16％.
LC-MS (방법 4): Rt = 3.96 분.
MS (ESIpos): m/z = 446 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.66-7.57 (m, 2 H), 7.30-7.22 (m, 2 H), 6.58 (d, 1 H), 6.32 (d, 1 H), 5.79 (s, 1 H), 4.46-4.34 (m, 4 H), 4.04-3.88 (m, 4 H).
실시예 34A
(S*,R*)-3-[4,6-비스-(2-클로로에톡시)-2-(4-브로모페닐)-3-옥소-2,3-디히드로벤조푸란-2-일]-3-페닐프로판알
Figure 112006084332673-pct00074
표제 화합물을 실시예 33A로부터 출발하여 실시예 5A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 35％.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.05 분.
MS (ESIpos): m/z = 578 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9.33 (d, 1 H), 7.70-7.63 (m, 2 H), 7.62-7.54 (m, 2 H), 7.31- 7.09 (m, 5 H), 6.58 (d, 1 H), 6.10 (d, 1 H), 4.42- 4.33 (m, 2 H), 4.31-4.07 (m, 3 H), 4.02-3.93 (m, 2 H), 3.83-3.76 (m, 2 H), 3.03 (ddd, 1 H), 2.58-2.44 (m, 1 H).
실시예 35A
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-6,8-비스-(2-클로로에톡시)-3a-(4-브로모페닐)-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00075
표제 화합물을 실시예 34A로부터 출발하여 실시예 6A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 30％.
LC-MS (방법 2): Rt = 4.60 분.
MS (ESIpos): m/z = 579 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.34-7.28 (m, 2 H), 7.18-7.12 (m, 2 H), 7.09-7.03 (m, 3 H), 6.92-6.87 (m, 2 H), 6.37 (d, 1 H), 6.25 (d, 1 H), 5.68 (d, 1 H), 4.83 (s, 1 H), 4.81-4.73 (m, 1 H), 4.35-4.27 (m, 4 H), 4.01-3.93 (m, 4 H), 3.28-3.23 (m, 1 H), 2.54-2.42 (m, 1 H), 2.17 (ddd, 1 H).
실시예 36A
메틸(4-클로로페닐)-(3-에톡시페녹시)아세테이트
Figure 112006084332673-pct00076
표제 화합물을 3-에톡시페놀로부터 출발하여 실시예 2A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 97％.
LC-MS (방법 5): Rt = 3.86 분.
MS (ESIpos): m/z = 321 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.57 (d, 2 H), 7.49 (d, 2 H), 7.19-7.13 (m, 1 H), 6.54-6.52 (m, 3 H), 6.07 (s, 1 H), 3.98 (q, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 1.29 (t, 3 H).
실시예 37A
(4-클로로페닐)(3-에톡시페녹시)아세트산
Figure 112006084332673-pct00077
표제 화합물을 실시예 36A로부터 출발하여 실시예 3A의 합성과 유사하게 제 조하였다.
수율: 이론치의 96％.
LC-MS (방법 4): Rt= 3.18 분.
MS (ESIpos): m/z = 307 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.58 (d, 2 H), 7.48 (d, 2 H), 7.20-7.12 (m, 1 H), 6.55-6.50 (m, 3 H), 5.88 (s, 1 H), 3.98 (q, 2 H), 1.30 (t, 3 H).
실시예 38A
2-(4-클로로페닐)-6-에톡시벤조푸란-3(2H)-온
Figure 112006084332673-pct00078
표제 화합물을 실시예 37A로부터 출발하여 실시예 4A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 26％.
LC-MS (방법 2): Rt = 3.37 분.
MS (ESIpos): m/z = 289 (M+H)+.
실시예 39A
(S*,R*)-3-[2-(4-클로로페닐)-6-에톡시-3-옥소-2,3-디히드로벤조푸란-2-일]- 3-페닐프로판알
Figure 112006084332673-pct00079
표제 화합물을 실시예 38A로부터 출발하여 실시예 5A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 19％ (순수한 부분입체 이성질체).
LC-MS (방법 12): Rt = 4.53 분.
MS (ESIpos): m/z = 421 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.34 (s, 1 H), 7.69 (d, 2 H), 7.52 (d, 2 H), 7.24 (d, 2 H), 7.18-7.06 (m, 4 H), 6.90 (s, 1 H), 6.50 (dd, 1 H), 4.28 (dd, 1 H), 4.14 (q, 2 H), 3.12-3.04 (m, 1 H), 2.57-2.52 (m, 1 H), 1.34 (t, 3 H).
실시예 40A
(2R*,3S*,3aR*,8bR*)-3a-(4-클로로페닐)-6-에톡시-8b-히드록시-1-옥소-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로-1H-시클로펜타[b]벤조푸란-2-카르복실산
Figure 112006084332673-pct00080
표제 화합물을 실시예 24A로부터 출발하여 실시예 17A의 합성과 유사하게 제조하였다. 화합물은 다음 단계에서 추가의 측정없이 직접 사용된다.
실시예 41A
4-(2-클로로에톡시)-2-히드록시아세토페논
Figure 112006084332673-pct00081
2,4-디히드록시아세토페논 300 g (1.97 mol), 2-클로로에탄올 238 g (2.96 mol) 및 트리페닐포스핀 776 g (2.96 mol)을 THF 4800 ml에 도입하였다. 실온에서 THF 1200 ml 중의 용액으로서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 380 g (2.96 mol)을 적가하였다. 혼합물을 환류 하에서 16시간 동안 가열시키고, 이어서 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 2N 수산화나트륨 용액과 함께 교반하고 흡입과 함께 여과시켰다. 고형물을 에틸 아세테이트로 교반하고, 흡입과 함께 여과시키고 에틸 아세테이트로 세척한 후 고형물을 건조시켰다. 고형물을 4 N 염산 및 에틸 아세테이트 혼합물에 넣고, 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 한번 더 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건 조하고 여과하고 농축시켰다. 실리카겔 60 상에서의 2회 컬럼 크로마토그래피 (제1 이동상: 톨루엔, 제2 이동상: 시클로헥산) 결과, 생성물 232 g (이론치의 55％)을 얻었다.
LC-MS (방법 13): Rt = 2.41 분.
MS (ESIpos): m/z = 215 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 12.6 (s, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 6.57 (dd, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 4.38-4.30 (m, 2 H), 4.00-3.92 (m, 2 H), 2.57 (s, 3 H).
실시예 42A
6-(2-클로로에톡시)-벤조푸란-3-온
Figure 112006084332673-pct00082
4-(2-클로로에톡시)-2-히드록시아세토페논 76.0 g (354 mmol)을 아르곤 하에서 -78℃의 THF 1050 ml에 도입하고, 리튬 헥사메틸디실라지드 148 g (885 mmol)을 THF 750 ml 중의 용액으로서 적가하였다. 실온으로 되게 하고 클로로트리메틸실란 96.2 g (885 mmol)을 첨가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 0℃에서 N-브로모숙신이미드 65.6 g (369 mmol)을 나누어 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 1N 수산화나트륨 369 ml을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 포화 염화암 모늄 용액의 첨가 후, 수성 상을 디에틸 에테르로 수차례 추출하고, 합한 유기상은 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 실리카겔 60 상의 구배 크로마토그래피 (이동상: 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트) 결과, 생성물 59.0 g (이론치의 78％)을 얻었다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.80 분.
MS (ESIpos): m/z = 213 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.54 (d, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 4.41-4.36 (m, 2 H), 4.00-3.95 (m, 2 H).
실시예 43A
2-브로모-6-(2-클로로에톡시)벤조푸란-3-온
Figure 112006084332673-pct00083
방법 a):
6-(2-클로로에톡시)벤조푸란-3-온 127 g (597 mmol)을 디옥산 1850 ml 및 디에틸 에테르 1850 ml에 실온에서 아르곤 하에 용해시키고 -5℃로 냉각시켰다. 격렬하게 교반하면서 브롬 95.6 g (597 mmol)을 천천히 적가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 얼음물에 첨가하고, 상을 분리시키고, 수성 상을 디클로로메탄으로 두번 추출하고, 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 실리카겔 60 상의 컬럼 크로마토그래피 (이동상: 톨루엔)결과, 수화물로서 생성물 150 g (이론치의 86％)을 얻었다.
방법 b):
클로로포름 30 ml 중의 6-(2-클로로에톡시)벤조푸란-3-온 5.00 g (23.5 mmol)을 에틸 아세테이트 60 ml 중의 구리(II) 브로마이드 10.5 g (47.0 mmol) 비등 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에서 밤새도록 가열하였다. 냉각 후, 고형물을 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과되고 농축시켰다. 실리카겔 60 상의 구배 크로마토그래피 (이동상: 톨루엔/시클로헥산) 결과, 수화물로서 생성물 1.50 g (이론치의 20％)을 얻었다.
LC-MS (방법 2): Rt = 4.13 분.
MS (ESIpos): m/z = 291 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.52 (d, 1 H), 7.30 (s, 2 H), 6.75 (d, 1 H), 6.70 (dd, 1 H), 5.57 (s, 1 H), 4.42-4.37 (m, 2 H), 4.00-3.95 (m, 2 H).
실시예 44A
2-브로모-3-tert-부틸디메틸실릴옥시-6-(2-클로로에톡시)벤조푸란
Figure 112006084332673-pct00084
공비적으로 물을 제거하기 위하여 2-브로모-6-(2-클로로에톡시)벤조푸란-3-온의 수화물 (실시예 43A) 1.50 g (5.15 mmol)을 아르곤 하에서 톨루엔에 함께 3번 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 디에틸 에테르 25 ml에 아르곤 하에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. TEA 0.79 ml (5.66 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 1.30 ml (5.66 mmol)을 이어서 천천히 적가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시키고 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 디에틸 에테르 상을 분리시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 두번 추출하고, 합한 디에틸 에테르 상을 농축시켰다. 실리카겔 60 상의 컬럼 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산) 결과, 생성물 2.00 g (이론치의 96％)을 얻었다.
LC-MS (방법 2): Rt = 4.92 분.
MS (ESIpos): m/z = 405 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.36 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 4.32-4.27 (m, 2 H), 3.98-3.93 (m, 2 H), 1.03 (s, 9 H), 0.23 (s, 6 H).
실시예 45A
3-tert-부틸디메틸실릴옥시-6-(2-클로로에톡시)-2-(4-클로로페닐)-벤조푸란
Figure 112006084332673-pct00085
방법 a)
2-브로모-3-tert-부틸디메틸실릴옥시-6-(2-클로로에톡시)벤조푸란 2.00 g (4.93 mmol)을 아르곤 하에서 톨루엔 41 ml에 용해시키고, 4-클로로페닐붕산 0.92 g (5.91 mmol) 및 물 5.4 ml 중의 탄산나트륨 1.15 g (10.8 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 두번 탈기 및 환기시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔리듐(0) 0.28 g (0.25 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 두시간 동안 95℃에서 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시킨 포화 염화암모늄 용액 및 디에틸 에테르의 혼합물에 붓고, 상을 분리시키고, 수성 상을 디에틸 에테르로 2번 추출하고, 합한 유기상을 물 및 포화 소금물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 실리카겔 60 상의 컬럼 크로마토그래피 (이동상: 톨루엔/시클로헥산 1:1) 결과, 생성물 1.69 g (이론치의 78％)을 얻었다.
방법 b)
공비적으로 물을 제거하기 위하여 2-브로모-6-(2-클로로에톡시)벤조푸란-3-온의 수화물 (실시예 43A) 39.4 g (135 mmol)을 아르곤 하에서 톨루엔과 함께 3번 농축시켰다. 이어서 잔류물을 아르곤 하에서 톨루엔 1200 ml에 용해시키고 -10℃로 냉각시켰다. TEA 22.7 ml (162 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 34.2 ml (149 mmol)을 연속적으로 천천히 적가하고, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 및 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 하부의 트리에틸아민 트리플루오로메탄술폰산 염 상을 분리시키고, 상청액을 추가의 정제없이 아르곤 하에서 4-클로로페닐붕산 25.4 g (162 mmol)에 첨가하였다. 물 148 ml 중의 용 액으로서 탄산나트륨 31.6 g (298 mmol)을 첨가한 후 진공의 적용 및 아르곤으로의 환기로 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 7.82 g (6.76 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 탈기 및 환기시켰다. 95℃에서 가열하면서 2시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 냉각 후, 상을 분리시키고, 유기상은 포화 염화암모늄 용액으로 3번, 물로 1번, 다시 포화 염화나트륨 용액으로 3번 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 실리카겔 60 상의 컬럼 크로마토그래피 (이동상: 톨루엔/시클로헥산 1:1) 결과, 여전히 9％의 4,4'-디클로로비페닐로 오염된 생성물 53.1 g (이론치의 90％)을 얻었다.
MS (DCI): m/z = 437 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.83-7.77 (m, 2 H), 7.56-7.51 (m, 2 H), 7.43 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 4.35-4.30 (m, 2 H), 3.99-3.94 (m, 2 H), 1.02 (s, 9 H), 0.12 (s, 6 H).
실시예 46A
6-(2-클로로에톡시)-2-(4-클로로페닐)벤조푸란-3(2H)-온
Figure 112006084332673-pct00086
3-tert-부틸메틸실릴옥시-6-(2-클로로에톡시)-2-(4-클로로페닐)벤조푸란 66.5 g (152 mmol)을 디옥산 중의 4 M 염산 용액 500 ml에 실온의 아르곤 하에서 용해시키고 1.5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축하여, 잔류물 49.2 g을 얻었고, 이를 아르곤 하에 저장하고 추가의 정제없이 반응시켰다.
LC-MS (방법 5): Rt = 3.77 분.
MS (ESIpos): m/z = 323 (M+H)+.
실시예 47A
(S*,R*)-3-[6-(2-클로로에톡시)-2-(4-클로로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로벤조푸란-2-일]-3-페닐프로판알
Figure 112006084332673-pct00087
표제 화합물을 실시예 46A로부터 출발하여 실시예 5A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 31％.
LC-MS (방법 4): Rt = 3.73 분.
MS (ESIpos): m/z = 455 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9.34 (d, 1 H), 7.75-7.66 (m, 2 H), 7.58-7.49 (m, 2 H), 7.30-7.05 (m, 6 H), 6.98 (d, 1 H), 6.56 (dd, 1 H), 4.43-4.34 (m, 2 H), 4.30 (dd, 1 H), 4.02-3.94 (m, 2 H), 3.09 (ddd, 1 H), 2.55 (dd, 1 H).
실시예 48A
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-6-(2-클로로에톡시)-3a-(4-클로로페닐)-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00088
표제 화합물을 실시예 47A로부터 출발하여 실시예 6A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 94％.
LC-MS (방법 6): Rt = 2.73 분.
MS (ESIpos): m/z = 457 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.32-7.02 (m, 8 H), 6.96-6.88 (m, 2 H), 6.72 (d, 1 H), 6.62 (dd, 1 H), 5.86 (d, 1 H), 5.07 (s, 1 H), 4.45 (q, 1 H), 4.34-4.25 (m, 2 H), 4.00-3.93 (m, 2 H), 3.40-3.25 (m, 1 H), 2.49-2.36 (m, 1 H), 2.20 (ddd, 1 H).
실시예 49A
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-6-(2-아지도에톡시)-3a-(4-클로로페닐)-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00089
나트륨 아지드 56.9 mg (0.87 mmol)을 아르곤 하에 DMF 4 ml 중의 (1S*,3S*,3aR*,8bS*)-6-(2-클로로에톡시)-3a-(4-클로로페닐)-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올 (실시예 48A) 200 g (0.44 mmol)에 첨가하였고, 혼합물을 100℃에서 밤새도록 가열하였다. 냉각 및 농축 후, 잔류물을 물 및 디클로로메탄에 넣고, 상을 분리시키고, 수성 상을 디클로로메탄으로 두번 추출시키고, 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 실리카겔 60 상의 구배 크로마토그래피 (이동상: 톨루엔/에틸 아세테이트) 결과, 생성물 190 mg (이론치의 94％)을 얻었다.
LC-MS (방법 9): Rt = 2.66 분.
MS (ESIpos): m/z = 464 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.29 (d, 1 H), 7.26-7.02 (m, 7 H), 6.96-6.90 (m, 2 H), 6.71 (d, 1 H), 6.61 (dd, 1 H), 5.83 (d, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 4.49-4.41 (m, 1 H), 4.24-4.19 (m, 2 H), 3.69-3.63 (m, 2 H), 3.34-3.25 (m, 1 H), 2.50-2.40 (m, 1 H), 2.21 (ddd, 1 H).
거울상이성질체로의 라세메이트의 예비 분리는 방법 25A에 의한 키랄상의 HPLC에 의해서 수행되었다.
분석 방법 (방법 25B):
거울상이성질체 A: Rt = 5.52 분, 거울상이성질체 B: Rt = 8.56 분.
실시예 50A
(3S*,3aR*,8bR*)-6-(2-클로로에톡시)-3a-(4-클로로페닐)-8b-히드록시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1-온
Figure 112006084332673-pct00090
표제 화합물을 실시예 48A로부터 출발하여 실시예 7A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 92％.
LC-MS (방법 4): Rt = 3.54 분.
MS (ESIpos): m/z = 455 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.29-7.00 (m, 10 H), 6.89 (d, 1 H), 6.66 (dd, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 4.36-4.28 (m, 2 H), 4.02-3.94 (m, 2 H), 3.65 (dd, 1 H), 3.42-3.20 (m, 1 H), 2.84 (dd, 1 H).
실시예 51A
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-6-(2-클로로에톡시)-3a-(4-클로로페닐)-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00091
표제 화합물을 실시예 50A로부터 출발하여 실시예 8A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 99％.
LC-MS (방법 2): Rt = 4.24 분.
MS (ESIneg): m/z = 501 (M-H)-
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.32 (d, 1 H), 7.14-6.91 (m, 9 H), 6.66 (d, 1 H), 6.55 (dd, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 5.17 (d, 1 H), 4.62-4.51 (m, 1 H), 4.32-4.24 (m, 2 H), 4.00-3.92 (m, 2 H), 3.90-3.77 (m, 1 H), 2.66 (dt, 1 H), 1.98-1.83 (m, 1 H).
실시예 52A
(2R*,3S*,3aR*,8bR*)-6-(2-클로로에톡시)-3a-(4-클로로페닐)-8b-히드록시-1-옥소-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-2-카르복실산
Figure 112006084332673-pct00092
표제 화합물을 실시예 50A로부터 출발하여 실시예 17A의 합성과 유사하게 제조하였다. 화합물은 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용되었다.
실시예 53A
(2R*,3S*,3aR*,8bR*)-6-(2-클로로에톡시)-3a-(4-클로로페닐)-2-디메틸카르바미드-8b-히드록시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1-온
Figure 112006084332673-pct00093
표제 화합물을 실시예 52A로부터 출발하여 실시예 16의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 14％ (실시예 50A로부터 출발함).
LC-MS (방법 13): Rt = 2.71 분.
MS (ESIpos): m/z = 526 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.23-7.16 (m, 5 H), 7.14-7.05 (m, 3 H), 7.02-6.94 (m, 2 H), 6.89 (d, 1 H), 6.64 (dd, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 4.79 (d, 1 H), 4.38-4.29 (m, 2 H), 4.19 (d, 1 H), 4.02-3.94 (m, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 2.77 (s, 3 H).
실시예 54A
(1R*,2R*,3S*,3aR*,8bS*)-6-(2-클로로에톡시)-3a-(4-클로로페닐)-2-디메틸카르바미드-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00094
표제 화합물을 실시예 53A로부터 출발하여 실시예 17A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 81％.
LC-MS (방법 6): Rt = 2.31 분.
MS (ESIpos): m/z = 528 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.36 (d, 1 H), 7.23-7.10 (m, 4 H), 7.06-6.96 (m, 3 H), 6.86-6.79 (m, 2 H), 6.70 (d, 1 H), 6.55 (dd, 1 H), 5.50 (d, 1 H), 5.32 (s, 1 H), 4.92-4.82 (m, 1 H), 4.34-4.23 (m, 2 H), 4.20-3.93 (m, 4 H), 3.20 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H).
실시예 55A
(3S*,3aR*,8bR*)-6-(2-클로로에톡시)-3a-(4-클로로페닐)-8b-히드록시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1-옥심
Figure 112006084332673-pct00095
표제 화합물을 실시예 50A로부터 출발하여 실시예 14의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 82％.
LC-MS (방법 6): Rt = 2.55 분.
MS (ESIneg): m/z = 468 (M-H)-
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 11.1 (s, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.23-7.06 (m, 7 H), 7.02-6.97 (m, 2 H), 6.79 (d, 1 H), 6.65 (dd, 1 H), 5.78 (s, 1 H), 4.34-4.28 (m, 2 H), 3.99-3.93 (m, 2 H), 3.45 (t, 1 H), 3.03 (d, 2 H).
실시예 56A
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-6-(2-클로로에톡시)-3a-(4-클로로페닐)-8b-히드록시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1-아민
Figure 112006084332673-pct00096
표제 화합물을 실시예 55A로부터 출발하여 실시예 15의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 89％.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.89 분.
MS (ESIpos): m/z = 456 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.27-6.90 (m, 10 H), 6.69 (d, 1 H), 6.58 (dd, 1 H), 4.32-4.24 (m, 2 H), 3.99-3.92 (m, 2 H), 3.62 (dd, 1 H), 3.43 (dd, 1 H), 2.44-2.31 (m, 1 H), 2.25-2.02 (m, 1 H).
실시예 57A
4-벤질옥시-6-히드록시아세토페논
Figure 112006084332673-pct00097
벤질 브로마이드 41 ml (345 mmol) 및 탄산칼륨 47.69 g (345 mmol)을 DMF 500 ml 중의 2,4-디히드록시아세토페논 50.00 g (329 mmol) 용액에 첨가하고, 생성 된 현탁액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이어서 고체를 유리 플릿을 통해 흡입과 함께 여과시키고, 여과물을 물 200 ml 및 에틸 아세테이트 200 ml에 부었다. 상을 분리시키고, 유기상을 포화 염화암모늄 용액, 물, 포화 중탄산나트륨 용액, 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 디에틸 에테르/페트롤리움 에테르 혼합물로부터의 결정화 결과, 분홍 색상의 결정으로서 표제 물질 56.40 g (이론치의 71％)을 얻었다.
LC-MS (방법 1): Rt = 3.70 분.
MS (ESIpos): m/z = 243 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.60 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.48-7.31 (m, 5 H), 6.60 (dd, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 5.19 (s, 2 H), 2.56 (s, 3 H).
실시예 58A
6-벤질옥시-벤조푸란-3-온
Figure 112006084332673-pct00098
클로로포름 30 ml 중에 현탁된 4-벤질옥시-6-히드록시아세토페논 10 g (41.28 mmol)을 에틸 아세테이트 70 ml 중의 구리 (II) 브로마이드 18.44 g (82.55 mmol)의 비등 현탁액에 첨가하고, 현탁액을 환류 하에서 밤새도록 가열하였다. 이어서 여전히 뜨거운 용액을 여과시키고, 여과기 케이크를 에틸 아세테이트로 세척 한다. 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 150 ml에 용해시키고, 나트륨 아세테이트 삼수화물 7.72 g (94.06 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 환류 하에 한시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음에 첨가하고, 에탄올을 제거하였다. 수성 잔류물을 에틸 아세테이트로 3번 추출하고, 합한 유기상을 1N 수산화나트륨 용액, 1N 염산 및 이어서 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 실리카겔 60 상의 컬럼 크로마토그래피 (이동상: 톨루엔 → 톨루엔/에틸 아세테이트 1:1) 결과, 베이지 색상의 결정으로서 생성물 5.52 g (이론치의 56％)을 얻었다.
LC-MS (방법 4): Rt = 3.53 분.
MS (ESIpos): m/z = 241 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.56-7.35 (m, 6 H), 6.91 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 5.23 (s, 2 H), 4.77 (s, 2 H).
실시예 59A
2-브로모-6-벤질옥시-벤조푸란-3(2H)-온
Figure 112006084332673-pct00099
표제 화합물을 실시예 58A로부터 출발하여 실시예 43A의 합성과 유사하게 제 조하였다.
수율: 이론치의 40％.
LC-MS (방법 12): Rt = 4.12 분.
MS (ESIpos): m/z = 319 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.54-7.37 (m, 5 H), 6.81-6.71 (m, 2 H), 5.56 (s, 1 H), 5.24 (s, 2 H).
실시예 60A
3-tert-부틸디메틸실릴옥시-6-벤질옥시-2-(4-클로로페닐)벤조푸란
Figure 112006084332673-pct00100
표제 화합물을 실시예 59A로부터 출발하여 실시예 44A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 77％.
LC-MS (방법 4): Rt = 5.20 분.
MS (ESIpos): m/z = 465 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.85 (d, 2 H), 7.59-7.20 (m, 9 H), 7.04 (dd, 1 H), 5.22 (s, 2 H), 1.07 (s, 9 H), 0.17 (s, 3 H), 0.04 (s, 3 H).
실시예 61A
(S*,R*)-3-[6-벤질옥시-2-(4-클로로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로벤조푸란-2-일]-3-페닐프로판알
Figure 112006084332673-pct00101
표제 화합물 (부분입체 이성질체의 혼합물로서)을 실시예 60A로부터 출발하여 실시예 5A의 합성과 유사하게 제조하였다.
실시예 62A
2-(2-클로로에톡시)-6-히드록시아세토페논
Figure 112006084332673-pct00102
표제 화합물을 2,6-디히드록시아세토페논으로부터 출발하여 실시예 41A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 90％.
LC-MS (방법 2): Rt = 2.86 분.
MS (ESIpos): m/z = 215 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 12.1 (s, 1 H), 7.34 (t, 1 H), 6.56 (dd, 1 H), 6.52 (dd, 1 H), 4.36-4.29 (m, 2 H), 4.05-3.97 (m, 2 H), 2.61 (s, 3 H).
실시예 63A
4-(2-클로로에톡시)-벤조푸란-3-온
Figure 112006084332673-pct00103
표제 화합물을 실시예 62A로부터 출발하여 실시예 42A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 69％.
LC-MS (방법 2): Rt = 2.42 분.
MS (ESIpos): m/z = 213 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.61 (t, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 4.70 (s, 2 H), 4.43-4.35 (m, 2 H), 4.00-3.93 (m, 2 H).
실시예 64A
2-브로모-4-(2-클로로에톡시)-벤조푸란-3(2H)-온
Figure 112006084332673-pct00104
표제 화합물을 실시예 63A로부터 출발하여 실시예 43A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 86％.
LC-MS (방법 4): Rt = 2.90 분.
MS (ESIpos): m/z = 291 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.62 (t, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 5.47 (s, 1 H), 4.42-4.37 (m, 2 H), 3.98-3.93 (m, 2 H).
실시예 65A
2-브로모-3-tert-부틸디메틸실릴옥시-4-(2-클로로에톡시)벤조푸란
Figure 112006084332673-pct00105
표제 화합물을 실시예 64A로부터 출발하여 실시예 44A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 46％.
LC-MS (방법 9): Rt = 2.14 분.
MS (ESIpos): m/z = 292 [M+H-Si(CH3)2C(CH3)3]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.22 (t, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 6.84 (dd, 1 H), 4.43-4.38 (m, 2 H), 3.99-3.94 (m, 2 H), 1.03 (s, 9 H), 0.26 (s, 6 H).
실시예 66A
3-tert-부틸디메틸실릴옥시-4-(2-클로로에톡시)-2-(4-클로로페닐)벤조푸란
Figure 112006084332673-pct00106
표제 화합물을 실시예 65A로부터 출발하여 실시예 45A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 75％.
LC-MS (방법 4): Rt = 3.29 분.
MS (ESIpos): m/z = 437 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.82-7.77 (m, 2 H), 7.57-7.52 (m, 2 H), 7.26 (t, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 4.45-4.41 (m, 2 H), 4.02-3.98 (m, 2 H), 1.03 (s, 9 H), -0.02 (s, 6 H).
실시예 67A
4-(2-클로로에톡시)-2-(4-클로로페닐)벤조푸란-3-온
Figure 112006084332673-pct00107
표제 화합물을 실시예 66A로부터 출발하여 실시예 46A의 합성과 유사하게 제조하였다. 화합물은 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용되었다.
실시예 68A
(S*,R*)-3-[4-(2-클로로에톡시)-2-(4-클로로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로벤조푸란-2-일]-3-페닐프로판알
Figure 112006084332673-pct00108
표제 화합물을 실시예 67A로부터 출발하여 실시예 5A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 28％.
LC-MS (방법 9): Rt = 2.68 분.
MS (ESIpos): m/z = 455 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.33 (dd, 1 H), 7.70-7.65 (m, 2 H), 7.57 (t, 1 H), 7.55-7.49 (m, 2 H), 7.30-7.25 (m, 2 H), 7.17-7.06 (m, 3 H), 6.93 (d, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 4.29 (dd, 1 H), 4.28-4.10 (m, 2 H), 3.83-3.77 (m, 2 H), 3.07 (ddd, 1 H), 2.53 (ddd, 1 H).
실시예 69A
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-8-(2-클로로에톡시)-3a-(4-클로로페닐)-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00109
표제 화합물을 실시예 68A로부터 출발하여 실시예 6A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 55％.
LC-MS (방법 2): Rt = 3.47 분.
MS (ESIpos): m/z = 457 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.28 (t, 1 H), 7.25-7.20 (m, 2 H), 7.20-7.15 (m, 2 H), 7.12-7.03 (m, 3 H), 6.91-6.86 (m, 2 H), 6.72 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 5.72 (d, 1 H), 4.91 (s, 1 H), 4.80 (ddd, 1 H), 4.36-4.31 (m, 2 H), 4.03-3.97 (m, 2 H), 3.30-3.24 (m, 1 H), 2.54-2.42 (m, 1 H), 2.19 (ddd, 1 H).
실시예 70A
(3S*,3aR*,8bR*)-8-(2-클로로에톡시)-3a-(4-클로로페닐)-8b-히드록시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1-온
Figure 112006084332673-pct00110
표제 화합물을 실시예 69A로부터 출발하여 실시예 7A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 63％.
LC-MS (방법 9): Rt = 2.70 분.
MS (ESIpos): m/z = 455 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.40 (t, 1 H), 7.22-7.17 (m, 2 H), 7.14-7.05 (m, 3 H), 7.04-6.96 (m, 4 H), 6.87 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 4.40-4.24 (m, 2 H), 3.93-3.86 (m, 2 H), 3.70 (dd, 1 H), 3.14 (dd, 1 H), 2.95 (dd, 1 H).
실시예 71A
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-8-(2-클로로에톡시)-3a-(4-클로로페닐)-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00111
표제 화합물을 실시예 70A로부터 출발하여 실시예 8A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 70％.
LC-MS (방법 8): Rt = 3.67 분.
MS (ESIpos): m/z = 457 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.24 (t, 1 H), 7.16-6.98 (m, 9 H), 6.68 (d, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 5.11 (s, 1 H), 4.60-4.53 (m, 1 H), 4.50 (d, 1 H), 4.33-4.25 (m, 2 H), 4.03-3.90 (m, 3 H), 2.75 (dt, 1 H), 2.05 (dd, 1 H).
실시예 72A
4-히드록시벤조푸란-3-온
Figure 112006084332673-pct00112
표제 화합물을 2,6-디히드록시아세토페논으로부터 출발하여 실시예 42A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 54％.
LC-MS (방법 4): Rt = 2.04 분.
MS (ESIpos): m/z = 151 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.8 (s, 1 H), 7.43 (t, 1 H), 6.56 (dd, 1 H), 6.44 (dd, 1 H), 4.64 (s, 2 H).
실시예 73A
4-(2-메톡시에톡시)벤조푸란-3-온
Figure 112006084332673-pct00113
표제 화합물을 실시예 72A로부터 출발하여 실시예 18A의 합성과 유사하게 제 조하였다.
수율: 이론치의 68％.
LC-MS (방법 4): Rt = 2.23 분.
MS (ESIpos): m/z = 209 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.59 (t, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 4.68 (s, 2 H), 4.25-4.20 (m, 2 H), 3.71-3.66 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H).
실시예 74A
2-브로모-4-(2-메톡시에톡시)벤조푸란-3-온
Figure 112006084332673-pct00114
표제 화합물을 실시예 73A로부터 출발하여 실시예 43A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 84％.
LC-MS (방법 4): Rt = 2.63 분.
MS (ESIpos): m/z = 287 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.24 (s, 2 H), 7.61 (t, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 5.45 (s, 1 H), 4.25-4.20 (m, 2 H), 3.71-3.65 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H).
실시예 75A
2-브로모-3-tert-부틸디메틸실릴옥시-4-(2-메톡시에톡시)벤조푸란
Figure 112006084332673-pct00115
표제 화합물을 실시예 74A로부터 출발하여 실시예 44A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 99％.
LC-MS (방법 14): Rt = 2.43 분.
MS (ESIpos): m/z = 401 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.21 (t, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 4.25-4.20 (m, 2 H), 3.72-3.66 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 1.02 (s, 9 H), 0.24 (s, 6 H).
실시예 76A
3-tert-부틸디메틸실릴옥시-2-(4-클로로페닐)-4-(2-메톡시에톡시)벤조푸란
Figure 112006084332673-pct00116
표제 화합물을 실시예 75A로부터 출발하여 실시예 45A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 68％.
LC-MS (방법 9): Rt = 3.58 분.
MS (ESIpos): m/z = 433 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.85-7.79 (m, 2 H), 7.58-7.53 (m, 2 H), 7.26 (t, 1 H), 7.14 (dd, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 4.27-4.22 (m, 2 H), 3.75-3.70 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 1.02 (s, 9 H), -0.02 (s, 6 H).
실시예 77A
2-(4-클로로페닐)-4-(2-메톡시에톡시)벤조푸란-3-온
Figure 112006084332673-pct00117
표제 화합물을 실시예 76A로부터 출발하여 실시예 46A의 합성과 유사하게 제 조하였다. 화합물은 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용되었다.
실시예 78A
(S*,R*)-3-[2-(4-클로로페닐)-4-(2-메톡시에톡시)-3-옥소-2,3-디히드로벤조푸란-2-일]-3-페닐프로판알
Figure 112006084332673-pct00118
표제 화합물을 실시예 77A로부터 출발하여 실시예 5A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 8％.
LC-MS (방법 9): Rt = 2.58 분.
MS (ESIpos): m/z = 451 (M+H)+.
실시예 79A
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-6-(3-클로로프로폭시)-3a-(4-클로로페닐)-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00119
표제 화합물을 2,4-디히드록시아세토페논 및 3-클로로프로판올로부터 출발하여 실시예 41A 내지 48A의 합성과 유사하게 제조하였다.
LC-MS (방법 13) : Rt = 3.02 분.
MS (ESIneg): m/z = 469 (M-H)-
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.32-7.01 (m, 8 H), 6.94-6.92 (m, 2 H), 6.69 (d, 1 H), 6.60 (dd, 1 H), 5.81 (d, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 4.48-4.42 (m, 1 H), 4.13 (t, 2 H), 3.80 (t, 2 H), 3.35-3.27 (m, 1 H), 2.47-2.41 (m, 1 H), 2.30-2.14 (m, 3 H).
실시예 80A
N-(3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일)-아세트아미드
Figure 112006084332673-pct00120
1,2-디클로로에탄 100 ml의 염화알루미늄 64.6 g (0.484 mol) 용액에 0℃ 아르곤 하에서 염화클로로아세틸 32.6 g (0.181 mol)을 첨가하고, 이어서 15분 안에 N-(3-메톡시페닐)아세타미드 20 g (0.121 mol)을 첨가하였다. 이 동안 온도는 10℃로 올랐다. 이어서, 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고 밤새도록 교반하였다. 갈색 혼합물을 얼음물에 첨가하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 격렬한 교반 후, N-(3-메톡시-4-클로로아세틸페닐)아세타미드을 침전시키고, 흡입과 함께 여과시키고, 고진공 하에서 건조시켰다. 생성된 고체를 에탄올 140 ml에 도입시키고, 나트륨 아세테이트 13.2 g (0.154 mol)을 첨가한 후, 밤새도록 환류 하에 가열시하였다. 냉각한 후, 물을 첨가하고, 에탄올을 회전식 증발기에서 제거하였다. 침전된 고체를 플릿 상에서 흡입과 함께 여과하고 건조하였다. 생성물 9.35 g (이론치의 40％)이 엷은 붉은 색을 지닌 고체로서 생성되었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.5 (s, 1 H), 7.7 (s, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.1 (s, 1 H), 4.8 (s, 2 H), 3.3 (s, 3 H).
실시예 81A
6-아미노-1-벤조푸란-3(2H)-온
Figure 112006084332673-pct00121
1N 염산 5 ml는 메탄올 5 ml 중의 N-(3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일)아세타미드 500 mg (2.62 mmol) 용액에 첨가하고 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 얼음물, 포화 중탄산나트륨 용액 및 에틸 아세테이트 혼합물에 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 목표 화합물 318 mg (이론치의 61％)이 순도 75％의 갈색 분말로서 생성되었다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.71 분.
MS (ESIpos): m/z = 150 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.24 (s, 1 H), 6.51 (br. s, 2 H), 6.32 (dd, 1 H), 6.12 (d, 1 H), 4.75 (s, 2 H).
실시예 82A
벤질(3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일)카르바메이트
Figure 112006084332673-pct00122
디이소프로필에틸아민 54.7 ml (314 mmol) 및 벤질 클로로포르메이트 28.3 ml (188 mmol)을 0℃에서 THF 400 ml 중의 6-아미노-1-벤조푸란-3(2H)-온 23.42 g (157 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반시킨다. 이어서, 벤질 클로로포르메이트 4.7 ml (31 mmol)을 추가로 첨가하고 혼합물을 밤새도록 교반시켰다. 혼합물을 얼음물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 실리카겔 60 상의 크로마토그래피 (이동상: 디 클로로메탄 →디클로로메탄/에틸 아세테이트 5:1) 결과, 무색의 결정으로서 생성물 30.80 g (이론치의 64％)을 얻었다.
LC-MS (방법 4): Rt = 3.43 분.
MS (ESIpos): m/z = 284 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.38 (s, 1 H), 7.56-7.31 (m, 7 H), 7.12 (dd, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 4.74 (s, 1 H).
실시예 83A
벤질[(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(4-클로로페닐)-1,8b-디히드록시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로-1H-벤조[b]시클로펜타[d]푸란-6-일]카르바메이트
Figure 112006084332673-pct00123
표제 화합물을 실시예 82A로부터 출발하여 실시예 43A (방법 a), 44A, 45A, 46A, 5A 및 6A의 합성과 유사하게 제조하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 2.90 분.
MS (ESIneg): m/z = 526 (M-H)-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.88 (s, 1 H), 7.46-6.91 (m, 17 H), 5.87 (d, 1 H), 5.18 (m, 2 H), 5.07 (s, 1 H), 4.45-4.44 (m, 1 H), 3.35-3.28 (m, 1 H), 2.48-2.43 (m, 1 H), 2.25-2.20 (m, 1 H).
실시예 84A
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-6-아미노-3a-(4-클로로페닐)-3-페닐-1,2,3,3a-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00124
활성탄 상의 10％ 팔라듐 1 g을 메탄올 100 ml 중의 벤질[(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(4-클로로페닐)-1,8b-디히드록시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로-1H-벤조[b]시클로펜타[d]푸란-6-일]카르바메이트 8.18 g (15.5 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 2 bar하에서 2시간 동안 수소화시켰다. 촉매 제거 후, 잔류물을 농축시켜 불순물로서 상응하는 탈할로겐화 화합물 약 7％를 함유하는 표제 화합물 6.06 g (이론치의 92％)을 얻었다.
LC-MS (방법 13): Rt = 2.34 분.
MS (ESIpos): m/z = 394 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.22-6.87 (m, 10 H), 6.24-6.21 (m, 2 H), 5.73 (d, 1 H), 5.19 (s, 2 H), 4.78 (s, 1 H), 4.44-4.37 (m, 1 H), 3.35-3.24 (m, 1 H), 2.48-2.40 (m, 1 H), 2.27-2.11 (m, 1 H).
실시예 85A
브로모-(4-클로로페닐)아세트산
Figure 112006084332673-pct00125
4-클로로페닐아세트산 80.0 g (469 mmol)을 아르곤 하에 테트라클로로에탄 200 ml에 용해시키고, 환류 하에 가열하였다. 끓는 동안, N-브로모숙신이미드 100 g (563 mmol) 및 2,2'-아조비스-2-메틸프로판니트릴 7.70 g (46.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새도록 가열하였다. 이어서, 0℃로 냉각시키고 흡입과 함께 여과시키고, 침전물을 차가운 테트라클로로메탄으로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 포화 중탄산염 수용액으로 3번 추출하였다. 합한 수성 상을 진한 염산으로 pH 1로 조정하고 디에틸 에테르로 4번 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축하여, 생성물 83.0 g (이론치의 71％)을 얻었고, 이는 추가 정제없이 더 반응시켰다.
LC-MS (방법 11): Rt = 3.42 분.
MS (ESIneg): m/z = 249 (M-H)-
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13.5 (s, 1 H), 7.61-7.55 (m, 2 H), 7.49-7.43 (m, 2 H), 5.80 (s, 1 H).
실시예 86A
(4-클로로페닐)-(3,5-디프로폭시페녹시)아세트산
Figure 112006084332673-pct00126
광유 중의 60％ 분산액으로서 수소화나트륨 4.37 g (109 mmol)을 아르곤 하에 THF 150 ml 중의 3,5-디프로폭시페놀 10.0 g (47.6 mmol) 및 브로모-(4-클로로페닐)아세트산 11.9 g (47.6 mmol) 용액에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0.5 시간 동안 실온에서 교반시키고 환류 하에서 밤새도록 가열하였다. 이어서 얼음에서 냉각시키면서 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 3번 추출하고, 합한 유기상을 1N 수산화나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시키고 농축시켰다 (잔류물 1). 합한 수성 상을 진한 염산으로 pH 1로 조정하고 디에틸 에테르로 3번 추출시켰다. 합한 유기상은 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다 (잔류물 2). 실리카겔 60 상에서의 합한 잔류물 1 및 2의 크로마토그래피 (제1 이동상: 미반응 3,5-디프로폭시페놀을 제거하기 위한 톨루엔/에틸 아세테이트 9:1, 제2 이동상: 디클로로메탄/메탄올 9:1) 결과 생성물 12.1 g (이론치의 67％) 을 얻었다.
LC-MS (방법 1): Rt = 4.21 분.
MS (ESIpos): m/z = 379 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.54 (d, 2 H), 7.38 (d, 2 H), 6.09-6.01 (m, 3 H), 5.41 (s, 1 H), 3.84 (t, 4 H), 1.67 (sext, 4 H), 0.94 (t, 6 H).
실시예 87A
2-(4-클로로페닐)-4,6-디프로폭시벤조푸란-3(2H)-온
Figure 112006084332673-pct00127
표제 화합물을 실시예 86A로부터 출발하여 실시예 4A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 44％
LC-MS (방법 12): Rt = 4.75 분.
MS (ESIpos): m/z = 361 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.50-7.44 (m, 2 H), 7.35-7.30 (m, 2 H), 6.46 (d, 1 H), 6.21 (d, 1 H), 5.74 (s, 1 H), 4.11-3.98 (m, 4 H), 1.82-1.64 (m, 4 H), 0.99 (t, 3 H), 0.96 (t, 3 H).
실시예 88A
(S*,R*)-3-[2-(4-클로로페닐)-4,6-디프로폭시-3-옥소-2,3-디히드로벤조푸란-2-일]-3-페닐-프로판알
Figure 112006084332673-pct00128
표제 화합물을 실시예 87A로부터 출발하여 실시예 5A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 49％
LC-MS (방법 12): Rt = 4.93 분.
MS (ESIpos): m/z = 493 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9.32 (d, 1 H), 7.69-7.61 (m, 2 H), 7.55-7.47 (m, 2 H), 7.31-7.09 (m, 5 H), 6.47 (d, 1 H), 5.98 (d, 1 H), 4.24 (dd, 1 H), 4.02 (t, 2 H), 3.90-3.74 (m, 2 H), 3.02 (ddd, 1 H), 2.57-2.43 (m, 1 H), 1.73 (sext, 2 H), 1.57 (sext, 2 H), 0.97 (t, 3 H), 0.84 (t, 3 H).
전형적인 실시양태:
실시예 1
(3S*,3aR*,8bR*)-3a-(4-브로모페닐)-6,8-디에톡시-8b-히드록시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1-옥심
Figure 112006084332673-pct00129
표제 화합물을 실시예 7A로부터 출발하여 실시예 14의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 51％
LC-MS (방법 4): Rt= 3.66 분.
MS (ESIneg): m/z = 522 (M-H)-
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 11.0 (s, 1 H), 7.36-7.30 (m, 2 H), 7.14-7.05 (m, 3 H), 7.00-6.94 (m, 4 H), 6.35 (d, 1 H), 6.14 (d, 1 H), 5.25 (s, 1 H), 4.11-3.95 (m, 4 H), 3.52 (t, 1 H), 3.02-2.93 (m, 2 H).
실시예 2
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(3'-아미노비페닐-4-일)-6,8-디에톡시-3-페닐- 2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00130
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(4-브로모페닐)-6,8-디에톡시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올 (실시예 8A) 51.1 mg (0.10 mmol), 3-아미노페닐 붕산 15.5 mg (0.10 mmol), 탄산나트륨 10.6 mg (0.10 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 5.8 mg (0.005 mmol)을 물 0.1 ml 및 디옥산 0.5 ml의 혼합물 중에서 80℃, 아르곤 하에서 밤새도록 가열하였다. 이어서 혼합물을 DMSO로 희석시키고 여과시키고, 여과물을 예비 HPLC로 정제하였다. 생성물 17.4 mg (이론치의 25％)을 얻었다.
LC-MS (방법 10): Rt = 2.07 분.
MS (ESIpos): m/z = 524 (M+H)+.
실시예 3
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-6,8-디에톡시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로-3a-(4-티오펜-3-일페닐)-시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00131
표제 화합물을 실시예 2의 합성과 유사하게 제조하였다.
LC-MS (방법 10): Rt = 2.41 분.
MS (ESIpos): m/z = 515 (M+H)+.
실시예 4
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(3'-시아노비페닐-4-일)-6,8-디에톡시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00132
표제 화합물을 실시예 2의 합성과 유사하게 제조하였다.
LC-MS (방법 10): Rt = 2.38 분.
MS (ESIpos): m/z = 534 (M+H)+.
실시예 5
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-6,8-디에톡시-3a-[4-(1H-인돌-5-일)-페닐]-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00133
표제 화합물을 실시예 2의 합성과 유사하게 제조하였다.
LC-MS (방법 10): Rt = 2.31 분.
MS (ESIpos): m/z = 548 (M+H)+.
실시예 6
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-6,8-디에톡시-3a-(3'-에틸술포닐비페닐-4-일)-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00134
표제 화합물을 실시예 2의 합성과 유사하게 제조하였다.
LC-MS (방법 10): Rt = 2.26 분.
MS (ESIpos): m/z = 601 (M+H)+.
실시예 7
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(5'-아미노-2'-플루오로비페닐-4-일)-6,8-디에톡시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00135
표제 화합물을 실시예 2의 합성과 유사하게 제조하였다.
LC-MS (방법 10): Rt = 2.05 분.
MS (ESIpos): m/z = 542 (M+H)+.
실시예 8
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(4-퀴녹살린-6-일페닐)-6,8-디에톡시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00136
표제 화합물을 실시예 2의 합성과 유사하게 제조하였다.
LC-MS (방법 10): Rt = 2.29 분.
MS (ESIpos): m/z = 561 (M+H)+.
실시예 9
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-6,8-디에톡시-3-페닐-(4-피롤리딘-1-일페닐)-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00137
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(4-브로모페닐)-6,8-디에톡시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올 (실시예 8A) 51.1 mg (0.10 mmol), 피롤리딘 4.7 mg (0.07 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 7.1 mg (0.07 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 1.2 mg (0.001 mmol), 및 rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 1.7 mg (0.003 mmol)을 톨루엔 0.6 ml 중에서 밤새도록 아르곤 하에 80℃에서 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고 DMSO에 넣고, 여과시키고, 여과물을 예비 HPLC로 정제시켰다. 생성물 14.5 mg (이론치의 43％)을 얻었다.
LC-MS (방법 10): Rt = 2.38 분.
MS (ESIpos): m/z = 502 (M+H)+.
실시예 10
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-[4-(벤질-메틸아미노)페닐]-6,8-디에톡시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00138
표제 화합물을 실시예 9의 합성과 유사하게 제조하였다.
LC-MS (방법 10): Rt = 2.44 분.
MS (ESIpos): m/z = 552 (M+H)+.
실시예 11
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-6,8-디에톡시-3a-[4-(메틸-피리딘-4-일메틸아미노)페닐]-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00139
표제 화합물을 실시예 9의 합성과 유사하게 제조하였다.
LC-MS (방법 10): Rt = 1.73 분.
MS (ESIpos): m/z = 553 (M+H)+.
실시예 12
(2R*,3S*,3aR*,8bR*)-3a-(4-브로모페닐)-6,8-디에톡시-2-디메틸카르바미드-8b-히드록시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1-온
Figure 112006084332673-pct00140
표제 화합물을 실시예 9A로부터 출발하여 실시예 16의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 29％.
LC-MS (방법 4): Rt = 3.53 분.
MS (ESIpos): m/z = 581 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.37-7.29 (m, 2 H), 7.15-6.90 (m, 7 H), 6.43 (d, 1 H), 6.16 (d, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 4.64 (d, 1 H), 4.28 (d, 1 H), 4.15-3.91 (m, 4 H), 3.30 (s, 3 H), 2.77 (s, 3 H), 1.35 (t, 3 H), 1.22 (t, 3 H).
실시예 13
(1R*,2R*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(4-브로모페닐)-6,8-디에톡시-2-디메틸카르바미드-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00141
표제 화합물을 실시예 12로부터 출발하여 실시예 17의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 80％.
LC-MS (방법 5): Rt = 3.61 분.
MS (ESIpos): m/z = 583 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.27-7.19 (m, 2 H), 7.12-6.95 (m, 5 H), 6.88-6.80 (m, 2 H), 6.29 (d, 1 H), 6.12 (d, 1 H), 5.20 (s, 1 H), 4.84-4.76 (m, 1 H), 4.60 (d, 1 H), 4.29 (d, 1 H), 4.13-3.97 (m, 5 H), 3.26 (s, 3 H), 2.75 (s, 3 H), 1.34 (t, 3 H), 1.31 (t, 3 H).
실시예 14
(3S*,3aR*,8bS*)-3a-(4-클로로페닐)-6,8-디에톡시-8b-히드록시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1-옥심
Figure 112006084332673-pct00142
첫번째로 피리딘 20 ml 및 이어서 염화히드록실암모늄 90 mg (1.30 mmol)을 실온에서 에탄올 20 ml에 용해된 (3S*,3aR*,8bR*)-3a-(4-클로로페닐)-6,8-디에톡시-8b-히드록시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1-온 (실시예 15A) 500 mg (1.08 mmol)에 첨가하고, 용액을 하루 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 회전식 증발기에서 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 이어서, 유기상을 1N 염산, 포화 중탄산나트륨 용액, 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 라세미 생성물 515 mg (이론치의 100％)이 무색 결정으로서 생성되었다.
LC-MS (방법 9): Rt = 2.66 분.
MS (ESIneg): m/z = 478 (M-H)-
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 11.01 (s, 1 H), 7.21-6.94 (m, 9 H), 6.35 (d, 1 H), 6.14 (d, 1 H), 5.25 (s, 1 H), 4.10-3.99 (m, 4 H), 3.55-3.49 (m, 1 H), 3.00-2.94 (m, 2 H), 1.36-1.30 (m, 6 H).
실시예 15
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-1-아미노-3a-(4-클로로페닐)-6,8-디에톡시-8b-히드록시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란
Figure 112006084332673-pct00143
0℃에서, (3S*,3aR*,8bR*)-3a-(4-클로로페닐)-6,8-디에톡시-8b-히드록시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1-옥심 (실시예 14) 115 mg (1.07 mmol)을 디에틸 에테르 6 ml을 추가한 디에틸 에테르 중의 리튬 알루미늄 수소화물 1N 용액 3.22 ml (3.22 mmol)의 교반 용액에 나누어 첨가하였다. 기체 방출이 종료된 후, 혼합물을 환류 하에 30분 동안 가열시켰다. 이어서, 0℃에서 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1N 수산화나트륨 용액을 적가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고 이어서 상을 분리시켰다. 수성 상은 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄, 디에틸 에테르 및 페트롤리움 에테르의 혼합물로부터 결정화시켰다. 생성된 결정을 유리 플릿을 통해 흡입과 함께 여과시키고 건조시켰다. 라세미 생성물 155 mg (이론치의 31％)이 무색의 결정으로서 생성되었다.
LC-MS (방법 8): Rt = 2.62 분.
MS (ESIneg): m/z = 464 (M-H)-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.13-7.03 (m, 7 H), 6.91 (d, 2 H), 6.24 (d, 1 H), 6.11 (d, 1 H), 4.06-4.00 (m, 4 H), 3.75 (dd, 1 H), 3.34 (dd, 1 H), 2.41-2.35 (m, 1 H), 2.15-2.05 (m, 1 H), 1.35-1.31 (m, 1 H).
거울상이성질체로의 라세메이트의 예비 분리는 방법 29A에 의한 키랄상의 HPLC에 의해 수행되었다.
분석 자료 (방법 29B):
거울상이성질체 A: Rt = 3.89 분, 거울상이성질체 B: Rt = 6.09 분.
실시예 16
(2R*,3S*,3aR*,8bR*)-3a-(4-클로로페닐)-6,8-디에톡시-2-디메틸카르바미드-8-히드록시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1-온
Figure 112006084332673-pct00144
벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 674 mg (1.30 mmol), 디메틸아민 염산염 106 mg (1.30 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸 아민 0.47 ml (2.70 mmol)을 0℃에서 THF 중의 (2R*,3S*,3aR*,8bR*)-3a-(4-클로로페닐)-6,8-디에톡시-8-히드록시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-2-카르복실산 (실시예 17A) 550 mg (1.08 mmol) 용액에 첨가하고, 이어서 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액, 얼음물 및 에틸 아세테이트 50 ml 혼합물에 부었다. 유기상을 제거한 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 합한 유기상을 물, 포화 중탄산나트륨 용액, 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 60 (이동상: 톨루엔/에틸 아세테이트 10:1, 6:1, 4:1) 상에서 정제하였다. 라세미 생성물 159 mg (이론치의 27％)이 무색의 발포체로서 생성되었다.
LC-MS (방법 2): Rt = 3.41 분.
MS (ESIpos): m/z = 536 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.25-6.94 (m, 9 H), 6.43 (d, 1 H), 6.16 (d, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 4.63 (d, 1 H), 4.29 (d, 1 H), 4.13-3.94 (m, 4 H), 3.30 (s, 3 H), 2.77 (s, 3 H), 1.35 (t, 3 H), 1.22 (t, 3 H).
실시예 17
(1R*,2R*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(4-클로로페닐)-6,8-디에톡시-2-디메틸카르바미드-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00145
아세토니트릴 1.5 ml 및 빙초산 1.5 ml 중의 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로히드리드 1104 mg (4.20 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. (2R*,3S*,3aR*,8bR*)-3a-(4-클로로페닐)-6,8-디에톡시-2-디메틸카르바미드-8-히드록시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로펜타[b]벤조푸란-1-온 150 mg (0.28 mmol)을 아세토니트릴 13.5 ml 중의 용액으로서 첨가하고 두 시간 동안 실온에서 교반하였다. 0℃에서, 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3번 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 디에틸 에테르에서 분리된 결정을 흡입과 함께 여과시키고, 디에틸 에테르/페트롤리움 에테르 1:1로 세척하고 건조시켰다. 생성물 94 mg (이론치의 62％)이 라세미 혼합물로서 생성되었다.
LC-MS (방법 8): Rt = 3.23 분.
MS (ESIpos): m/z = 538 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.15-6.94 (m, 7 H), 6.85-6.82 (m, 2 H), 6.29 (d, 1 H), 6.12 (d, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 4.82-4.79 (m, 1 H), 4.56 (d, 1 H), 4.29 (d, 1 H), 4.08-3.99 (m, 4 H), 3.25 (s, 3 H), 2.76 (s, 1 H), 1.36-1.29 (m, 6 H).
거울상이성질체로의 라세메이트의 예비 분리는 방법 26A에 의한 키랄상의 HPLC에 의해 수행되었다.
분석 자료 (방법 26B):
거울상이성질체 A: Rt = 3.96 분, 거울상이성질체 B: Rt = 15.29 분.
실시예 18
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-6,8-비스(2-메톡시에톡시)-3a-(4-브로모페닐)-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00146
표제 화합물을 실시예 22A로부터 출발하여 실시예 6A의 합성과 유사하게 제조한다 (이 유형의 다른 반응과 다르게, 본 경우의 결과는 트랜스 디올임).
수율: 이론치의 72％.
LC-MS (방법 2): Rt = 4.38 분.
MS (ESIpos): m/z = 572 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.27-7.22 (m, 2 H), 7.13-7.04 (m, 5 H), 7.00-6.95 (m, 2 H), 6.29 (d, 1 H), 6.18 (d, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 4.56-4.51 (m, 1 H), 4.41 (d, 1 H), 4.22-4.09 (m, 4 H), 3.86 (dd, 1 H), 3.70-3.64 (m, 4 H), 3.34 (s, 6 H), 2.70 (ddd, 1 H), 1.96 (dd, 1 H).
실시예 19
(3S*,3aR*,8bR*)-6,8-비스(2-메톡시에톡시)-3a-(4-브로모페닐)-8b-히드록시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1-온
Figure 112006084332673-pct00147
표제 화합물을 실시예 18로부터 출발하여 실시예 7A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 33％.
LC-MS (방법 3): Rt = 4.30 분.
MS (ESIpos): m/z = 569 (M+H)+.
실시예 20
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-6,8-비스(2-디메틸아미노에톡시)-3a-(4-클로로페닐)-3- 페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00148
표제 화합물을 실시예 28A로부터 출발하여 실시예 32의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 87％.
LC-MS (방법 5): Rt = 2.12 분.
MS (ESIpos): m/z = 553 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.23-7.03 (m, 7 H), 6.93-6.88 (m, 2 H), 6.44 (d, 1 H), 6.30 (d, 1 H), 4.98 (s, 1 H), 4.67 (t, 1 H), 4.38-4.30 (m, 4 H), 3.48-3.23 (m, 5 H), 2.76 (s, 6 H), 2.70 (s, 6 H), 2.53-2.42 (m, 1 H), 2.21 (ddd, 1 H).
거울상이성질체로의 라세메이트의 예비 분리는 방법 15A에 의한 키랄상의 HPLC에 의해 수행되었다.
분석 자료 (방법 15B):
거울상이성질체 A: Rt = 7.23 분, 거울상이성질체 B: Rt = 9.41 분.
실시예 21
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-6,8-비스(2-디메틸아미노에톡시)-3a-(4-클로로페닐)-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00149
표제 화합물을 실시예 30A로부터 출발하여 실시예 32의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 82％.
LC-MS (방법 2): Rt = 2.03 분.
MS (ESIpos): m/z = 553 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.20-6.95 (m, 9 H), 6.27 (d, 1 H), 6.20 (d, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 4.49 (d, 1 H), 4.26-4.11 (m, 1 H), 4.11-4.02 (m, 4 H), 3.84 (dd, 1 H), 2.86-2.55 (m, 5 H), 2.24 (s, 6 H), 2.19 (s, 6 H), 1.95 (dd, 1 H).
거울상이성질체로의 라세메이트의 예비 분리는 방법 15A에 의한 키랄상의 HPLC에 의해 수행되었다.
분석 자료 (방법 15B):
거울상이성질체 A: Rt = 6.78 분, 거울상이성질체 B: Rt = 8.18 분.
실시예 22
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-6,8-비스(2-디메틸아미노에톡시)-3a-(4-브로모페닐)-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00150
표제 화합물을 실시예 35A로부터 출발하여 실시예 32의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 59％.
LC-MS (방법 4): Rt = 2.19 분.
MS (ESIpos): m/z = 597 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.34-7.29 (m, 2 H), 7.18-7.12 (m, 2 H), 7.11-7.04 (m, 3 H), 6.94-6.88 (m, 2 H), 6.48 (d, 1 H), 6.32 (d, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 4.68 (t, 1 H), 4.43-4.37 (m, 4 H), 3.66-3.45 (m, 5 H), 2.87 (s, 6 H), 2.85 (s, 6 H), 2.55-2.43 (m, 1 H), 2.31-2.15 (m, 1 H).
실시예 23
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(4-클로로페닐)-6-에톡시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00151
표제 화합물을 실시예 39A로부터 출발하여 실시예 6A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 73％.
LC-MS (방법 3): Rt = 3.57 분.
MS (ESIneg): m/z = 421 (M)-
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.28-6.90 (m, 10 H), 6.66 (d, 1 H), 6.57 (dd, 1 H), 5.84 (d, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 4.49-4.39 (m, 1 H), 4.05 (q, 3 H), 3.31-3.25 (m, 1 H), 2.49-2.38 (m, 1 H), 2.24-2.15 (m, 1 H), 1.34 (t, 3 H).
거울상이성질체로의 라세메이트의 예비 분리는 방법 30A에 의한 키랄상의 HPLC에 의해 수행되었다.
분석 자료 (방법 30B):
거울상이성질체 A: Rt = 3.90 분, 거울상이성질체 B: Rt = 5.46 분.
실시예 24
(3S*,3aR*,8bR*)-3a-(4-클로로페닐)-6-에톡시-8b-히드록시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1-온
Figure 112006084332673-pct00152
표제 화합물을 실시예 23로부터 출발하여 실시예 7A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 81％.
LC-MS (방법 9): Rt = 2.66 분.
MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H-H2O]+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.25-7.01 (m, 10 H), 6.82 (d, 1 H), 6.62 (dd, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 4.08 (q, 2 H), 3.69-3.58 (m, 1 H), 3.42-3.22 (m, 1 H), 2.93-2.79 (m, 1 H), 1.35 (t, 3 H).
실시예 25
(3S*,3aR*,8bR*)-3a-(4-클로로페닐)-6-에톡시-8b-히드록시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1-옥심
Figure 112006084332673-pct00153
표제 화합물을 실시예 24로부터 출발하여 실시예 14의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 99％.
LC-MS (방법 9): Rt = 2.57 분.
MS (ESIneg): m/z = 434 (M-H)-
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 11.12 (s, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.20 (d, 2 H), 7.11-7.09 (m, 5 H), 7.01-6.98 (m, 2 H), 6.73 (d, 1 H), 6.60 (dd, 1 H), 5.74 (s, 1 H), 4.07 (dq, 2 H), 3.40-3.38 (m, 1 H), 3.04-3.01 (m, 2 H), 1.34 (t, 3 H).
실시예 26
(1R*,3S*,3aR*,8bR*)-1-아미노-3a-(4-클로로페닐)-6-에톡시-8b-히드록시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란
Figure 112006084332673-pct00154
표제 화합물을 실시예 25로부터 출발하여 실시예 15의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 50％.
LC-MS (방법 9): Rt = 1.96 분.
MS (ESIpos): m/z = 422 (M-H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.19 (d, 1 H), 7.12-6.94 (m, 9 H), 6.62 (d, 1 H), 6.52 (dd, 1 H), 5.90 (br. s, 1 H), 4.04 (q, 2 H), 3.61 (dd, 1 H), 3.42 (dd, 1 H), 2.43-2.35 (m, 1 H), 2.19-2.07 (m, 1 H), 1.33 (t, 3 H).
거울상이성질체로의 라세메이트의 예비 분리는 방법 27A에 의한 키랄상의 HPLC에 의해 수행되었다.
분석 자료 (방법 27B):
거울상이성질체 A: Rt = 4.22 분, 거울상이성질체 B: Rt = 7.38 분.
실시예 27
(2R*,3S*,3aR*,8bR*)-3a-(4-클로로페닐)-6-에톡시-2-디메틸카르바미드-8-히드록시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1-온
Figure 112006084332673-pct00155
표제 화합물을 실시예 40A로부터 출발하여 실시예 16의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 26％.
LC-MS (방법 9): Rt = 2.49 분.
MS (ESIpos): m/z = 492 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.25-6.96 (m, 10 H), 6.82 (d, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 4.77 (d, J = 13.41 Hz, 1 H), 4.19 (d, J = 13.41 Hz, 1 H), 4.14-4.05 (m, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 2.77 (s, 3 H), 1.38-1.33 (m, 3 H).
실시예 28
(1R*,2R*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(4-클로로페닐)-6-에톡시-2-디메틸카르바미드-3- 페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00156
표제 화합물을 실시예 27로부터 출발하여 실시예 17의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 61％.
LC-MS (방법 9): Rt = 2.31 분.
MS (ESIpos): m/z = 494 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.34 (d, 1 H), 7.22-6.80 (m, 9 H), 6.64 (d, 1 H), 6.50 (dd, 1 H), 5.48 (d, 1 H), 5.29 (s, 1 H), 4.91-4.84 (m, 1 H), 4.24-3.95 (m, 4 H), 3.20 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 1.34 (t, 3 H).
거울상이성질체로의 라세메이트의 예비 분리는 방법 28A에 의한 키랄상의 HPLC에 의해 수행되었다.
분석 자료 (방법 28B):
거울상이성질체 A: Rt = 4.48 분, 거울상이성질체 B: Rt = 10.97 분.
실시예 29
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(4-브로모페닐)-6-에톡시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00157
표제 화합물을 3-에톡시페놀로부터 출발하여 실시예 2A 내지 6A의 합성과 유사하게 제조하였다.
LC-MS (방법 12): Rt = 4.39 분.
MS (ESIpos): m/z = 489 (M+Na)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.32-7.23 (m, 3 H), 7.16-7.06 (m, 5 H), 6.95-6.91 (m, 2 H), 6.66-6.54 (m, 2 H), 5.83 (d, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 4.49-4.39 (m, 1 H), 4.05 (q, 2 H), 3.36-3.26 (m, 1 H), 2.51-2.09 (m, 2 H), 1.34 (t, 3 H).
실시예 30
(3S*,3aR*,8bR*)-3a-(4-브로모페닐)-6-에톡시-8b-히드록시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1-온
Figure 112006084332673-pct00158
표제 화합물을 실시예 29로부터 출발하여 실시예 7A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 85％.
LC-MS (방법 11): Rt = 4.5 분.
MS (ESIneg): m/z = 463 (M)-
1H-NMR (30O MHz, DMSO-d6): δ = 7.33-7.02 (m, 10 H), 6.81 (d, 1 H), 6.61 (dd, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 4.12-4.05 (m, 2 H), 3.68-3.61 (m, 1 H), 3.40-3.23 (m, 1 H), 2.91-2.82 (m, 1 H), 1.35 (t, 3 H).
실시예 31
(1R*,3S*,3aR*,8bR*)-3a-(4-브로모페닐)-6-에톡시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00159
표제 화합물을 실시예 30으로부터 출발하여 실시예 8A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 79％.
LC-MS (방법 11): Rt = 4.2 분.
MS (ESIneg): m/z = 465 (M-H)-
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.32-7.23 (m, 3 H), 7.11-6.94 (m, 7 H), 6.60 (d, 1 H), 6.50 (dd, 1 H), 5.22 (s, 1 H), 5.14 (d, 1 H), 4.56 (br. s, 1 H), 4.09-3.98 (m, 2 H), 3.89-3.79 (m, 1 H), 2.74-2.57 (m, 1 H), 1.96-1.84 (m, 1 H), 1.34 (t, 3 H).
실시예 32
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(4-브로모페닐)-6-(2-디메틸아미노에톡시)-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00160
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-6-(2-클로로에톡시)-3a-(4-클로로페닐)-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올 (실시예 48A) 100 mg을 33％ 농도 에탄올 디메틸아민 용액 10 ml 중에서 70℃ 아르곤 하에 폐쇄된 장비에서 밤새도록 가열하였다. 냉각 후 농축시켰다. 실리카겔 60 상의 컬럼 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민 95:5:1) 결과, 라세미 혼합물로서 생성물 89 mg (이론치의 87％)이 생성되었다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.90 분.
MS (ESIpos): m/z = 466 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.30-7.02 (m, 8 H), 6.96-6.88 (m, 2 H), 6.69 (d, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 4.51-4.38 (m, 1 H), 4.14-4.04 (m, 2 H), 3.38-3.23 (m, 1 H), 2.73-2.64 (m, 2 H), 2.50-2.37 (m, 1 H), 2.26 (s, 6 H), 2.24-2.10 (m, 1 H).
거울상이성질체로의 라세메이트의 예비 분리는 방법 19A에 의한 키랄상의 HPLC에 의해 수행되었다.
분석 자료 (방법 19B):
거울상이성질체 A: Rt = 10.52 분, 거울상이성질체 B: Rt = 12.53 분.
실시예 33
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(4-클로로페닐)-6-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00161
표제 화합물을 아민 성분으로서 피롤리딘을 사용하여 실시예 32의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 99％.
LC-MS (방법 2): Rt = 2.29 분.
MS (ESIpos): m/z = 492 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.30-7.02 (m, 8 H), 6.96-6.88 (m, 2 H), 6.68 (d, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 4.51-4.38 (m, 1 H), 4.09 (t, 2 H), 3.37-3.24 (m, 1 H), 2.79 (t, 2 H), 2.57-2.37 (m, 5 H), 2.20 (ddd, 1 H), 1.73-1.65 (m, 4 H).
거울상이성질체로의 라세메이트의 예비 분리는 방법 18A에 의한 키랄상의 HPLC에 의해 수행되었다.
분석 자료 (방법 18B):
거울상이성질체 A: Rt = 6.53 분, 거울상이성질체 B: Rt = 8.48 분.
실시예 34
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(4-클로로페닐)-6-(2-메틸아미노에톡시)-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00162
표제 화합물을 아민 성분으로서 메틸아민을 사용하여 실시예 32의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 95％.
LC-MS (방법 2): Rt = 2.19 분.
MS (ESIpos): m/z = 452 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.79 (s, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.24-7.13 (m, 4 H), 7.12-7.01 (m, 3 H), 6.95-6.90 (m, 2 H), 6.73 (d, 1 H), 6.64 (dd, 1 H), 5.89 (d, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 4.49-4.41 (m, 1 H), 4.22 (t, 2 H), 3.36-3.18 (m, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 2.52-2.40 (m, 1 H), 2.22 (ddd, 1 H).
거울상이성질체로의 라세메이트의 예비 분리는 방법 16A에 의한 키랄상의 HPLC에 의해 수행되었다.
분석 자료 (방법 16B):
거울상이성질체 A: Rt = 9.31 분, 거울상이성질체 B: Rt = 13.90 분.
실시예 35
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(4-클로로페닐)-6-(2-디에틸아미노에톡시)-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00163
표제 화합물을 아민 성분으로서 디에틸아민을 사용하여 실시예 32의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 56％.
LC-MS (방법 4): Rt = 2.34 분.
MS (ESIpos): m/z = 494 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.26 (d, 1 H), 7.23-7.14 (m, 4 H), 7.11-7.01 (m, 3 H), 6.94-6.90 (m, 2 H), 6.67 (d, 1 H), 6.58 (dd, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 4.48-4.41 (m, 1 H), 4.06 (t, 2 H), 3.37-3.26 (m, 1 H), 2.86-2.73 (m, 2 H), 2.63-2.54 (m, 4 H), 2.49-2.40 (m, 1 H), 2.20 (ddd, 1 H), 1.00 (t, 6 H).
실시예 36
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(4-클로로페닐)-6-(2-에틸아미노에톡시)-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00164
표제 화합물을 아민 성분으로서 에틸아민을 사용하여 실시예 32의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 31％.
LC-MS (방법 13): Rt = 1.97 분.
MS (ESIpos): m/z = 466 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.27 (d, 1 H), 7.24-7.13 (m, 4 H), 7.12-7.03 (m, 3 H), 6.95-6.90 (m, 2 H), 6.69 (d, 1 H), 6.61 (dd, 1 H), 5.85 (s, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 4.45 (t, 1 H), 4.10 (t, 2 H), 3.31 (dd, 1 H), 3.00 (t, 2 H), 2.72 (q, 2 H), 2.48-2.40 (m, 1 H), 2.28-2.14 (m, 1 H), 1.08 (t, 3 H).
실시예 37
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(4-클로로페닐)-6-(2-이소프로필아미노에톡시)-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00165
표제 화합물을 아민 성분으로서 이소프로필아민을 사용하여 실시예 32의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 26％.
LC-MS (방법 13): Rt= 1.97 분.
MS (ESIpos): m/z = 480 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.28 (d, 1 H), 7.24-7.13 (m, 4 H), 7.12-7.03 (m, 3 H), 6.95-6.90 (m, 2 H), 6.69 (d, 1 H), 6.61 (dd, 1 H), 5.85 (s, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 4.45 (t, 1 H), 4.10 (t, 2 H), 3.36-3.27 (m, 1 H), 3.00 (t, 2 H), 2.95 (sept, 1 H), 2.48-2.40 (m, 1 H), 2.31-2.14 (m, 1 H), 1.08 (d, 6 H).
실시예 38
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-6-(2-아제티딘-1-일에톡시)-3a-(4-클로로페닐)-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00166
표제 화합물을 아민 성분으로서 아제티딘을 사용하여 실시예 32의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 58％.
LC-MS (방법 13): Rt = 1.96 분.
MS (ESIpos): m/z = 478 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.25 (d, 1 H), 7.23-7.13 (m, 4 H), 7.12-7.02 (m, 3 H), 6.95-6.90 (m, 2 H), 6.64 (d, 1 H), 6.56 (dd, 1 H), 5.82 (s, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 4.44 (t, 1 H), 3.95 (t, 2 H), 3.36-3.27 (m, 1 H), 3.23 (t, 4 H), 2.74 (t, 2 H), 2.48-2.39 (m, 1 H), 2.28-2.14 (m, 1 H), 1.99 (quint, 2 H).
실시예 39
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(4-클로로페닐)-6-(2-모르폴린-4-일에톡시)-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00167
표제 화합물을 아민 성분으로서 모르폴린을 사용하여 실시예 32의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 82％.
LC-MS (방법 9): Rt = 1.76 분.
MS (ESIpos): m/z = 508 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.29-7.02 (m, 8 H), 6.96-6.87 (m, 2 H), 6.69 (d, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 4.50-4.38 (m, 1 H), 4.12 (t, 2 H), 3.63-3.54 (m, 4 H), 3.44-2.98 (m, 5 H), 2.70 (t, 2 H), 2.48-2.36 (m, 1 H), 2.32-2.07 (m, 1 H).
실시예 40
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(4-클로로페닐)-6-(2-시클로프로필아미노에톡시)-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올 히드로포르메이트
Figure 112006084332673-pct00168
표제 화합물을 아민 성분으로서 시클로프로필아민을 사용하여 실시예 32의 합성과 유사하게 제조하였다. 조 생성물을 예비 HPLC (RP 18 컬럼, 이동상: 아세토니트릴/물 구배 5:95→95:5 (0.1％ 포름산 포함))로 정제하였다.
수율: 이론치의 48％.
LC-MS (방법 13): Rt = 1.94 분.
MS (ESIpos): m/z = 478 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.17 (s, 1 H), 7.30-7.02 (m, 8 H), 6.96-6.88 (m, 2 H), 6.68 (d, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 5.76 (s, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 4.50-4.38 (m, 1 H), 4.05 (t, 2 H), 3.48-3.25 (m, 1 H), 2.95 (t, 2 H), 2.47-2.35 (m, 1 H), 2.28-2.08 (m, 2 H), 0.45-0.32 (m, 2 H), 0.30-0.20 (m, 2 H).
실시예 41
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(4-클로로페닐)-6-[2-(2-디메틸아미노에틸아미노)에톡시]-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올 디히드로포르메이트
Figure 112006084332673-pct00169
표제 화합물을 아민 성분으로서 2-디메틸아미노에틸아민을 사용하여 실시예 32의 합성과 유사하게 제조하였다. 조 생성물을 예비 HPLC (RP 18 컬럼, 이동상: 아세토니트릴/물 구배 5:95→95:5 (0.1％ 포름산 포함))로 정제하였다.
수율: 이론치의 85％.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.37 분.
MS (ESIpos): m/z = 509 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.22 (s, 2 H), 7.30-7.02 (m, 8 H), 6.95-6.90 (m, 2 H), 6.70 (d, 1 H), 6.60 (dd, 1 H), 4.45 (t, 1 H), 4.12 (t, 2 H), 3.31 (dd, 1 H), 3.02 (t, 2 H), 2.81 (t, 2 H), 2.47-2.36 (m, 1 H), 2.25 (s, 6 H), 2.24-2.14 (m, 3 H).
실시예 42
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-6-(2-아미노에톡시)-3a-(4-클로로페닐)-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00170
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-6-(2-아지도에톡시)-3a-(4-클로로페닐)-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올 (실시예 49A) 210 mg (0.45 mmol)을 에탄올 34 ml에 용해시켰다. 활성탄 상의 10％ 팔라듐 56 mg을 첨가하고 대기압에서 실온 및 수소하에서 15분 동안 교반시켰다. 여과 및 농축으로부터의 잔류물을 실리카겔 60을 통해 여과시켰다. 세척을 위해 톨루엔을 사용하고 1:1 디클로로메탄/에탄올 혼합물을 용리를 위해 사용하였다. 농축 결과 생성물 179 mg (이론치의 90％)이 생성되었고, 이를 방법 23A로 최종적으로 정제하였다.
LC-MS (방법 9): Rt = 1.74 분.
MS (ESIpos): m/z = 438 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.33-6.84 (m, 10 H), 6.70 (d, 1 H), 6.61 (dd, 1 H), 5.89 (s, 1 H), 5.76 (s, 2 H), 5.05 (s, 1 H), 4.52-4.38 (m, 1 H), 4.02 (t, 2 H), 3.39-3.20 (m, 1 H), 2.98 (t, 2 H), 2.50-2.36 (m, 1 H), 2.34-2.10 (m, 1 H).
HPLC (방법 23B): Rt = 8.76 분.
거울상이성질체로의 라세메이트의 예비 분리는 방법 24A에 의한 키랄상의 HPLC에 의해 수행되었다 (거울상이성질체 A: Rt = 11.0 분, 거울상이성질체 B: Rt = 23.6 분).
실시예 43
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(4-클로로페닐)-6-(2-디메틸아미노에톡시)-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00171
표제 화합물을 실시예 51A로부터 출발하여 실시예 32의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 94％.
LC-MS (방법 5): Rt = 2.41 분.
MS (ESIpos): m/z = 466 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.32 (d, 1 H), 7.19-7.02 (m, 7 H), 6.99-6.91 (m, 2 H), 6.60 (d, 1 H), 6.54 (dd, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 5.18 (d, 1 H), 4.62-4.52 (m, 1 H), 4.16 (t, 2 H), 3.83 (dd, 1 H), 3.02-2.88 (m, 2 H), 2.75-2.57 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 1.98-1.82 (m, 1 H).
실시예 44
(1R*,2R*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(4-클로로페닐)-6-(2-디메틸아미노에톡시)-2-디메틸카르바미드-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00172
표제 화합물을 실시예 54A로부터 출발하여 실시예 32의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 64％.
LC-MS (방법 2): Rt = 2.10 분.
MS (ESIpos): m/z = 537 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.39 (d, 1 H), 7.25-6.98 (m, 7 H), 6.86-6.78 (m, 2 H), 6.75 (d, 1 H), 6.57 (dd, 1 H), 5.54 (d, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 4.96-4.84 (m, 1 H), 4.34-4.12 (m, 3 H), 4.10-3.94 (m, 1 H), 3.48-3.28 (m, 2 H), 3.20 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 2.74-2.62 (m, 6 H).
실시예 45
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(4-클로로페닐)-8b-히드록시-3-페닐-6-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1-아민 디히드로포르메이트
Figure 112006084332673-pct00173
표제 화합물을 실시예 56A로부터 출발하여 실시예 32의 합성과 유사하게 제조하였다. 조 생성물을 예비 HPLC (RP 18 컬럼, 이동상: 아세토니트릴/물 구배 5:95→95:5 (0.1％ 포름산 포함))로 정제하였다.
수율: 이론치의 67％.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.20 분.
MS (ESIpos): m/z = 491 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.21 (s, 2 H), 7.36 (d, 1 H), 7.21-7.04 (m, 7 H), 6.99-6.94 (m, 2 H), 6.67 (d, 1 H), 6.58 (dd, 1 H), 4.10 (t, 2 H), 3.80-3.70 (m, 1 H), 3.50 (dd, 1 H), 2.82 (t, 2 H), 2.59-2.53 (m, 4 H), 2.48-2.37 (m, 1 H), 2.35-2.18 (m, 1 H), 1.73-1.67 (m, 4 H).
실시예 46
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(4-클로로페닐)-6-(2-디메틸아미노에톡시)-8b-히드록시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1-아민 디히드로포르메이트
Figure 112006084332673-pct00174
표제 화합물을 실시예 56A로부터 출발하여 실시예 32의 합성과 유사하게 제조하였다. 조 생성물을 예비 HPLC (RP 18 컬럼, 이동상: 아세토니트릴/물 구배 5:95→95:5 (0.1％ 포름산 포함))로 정제하였다.
수율: 이론치의 36％.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.22 분.
MS (ESIpos): m/z = 465 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.23 (s, 2 H), 7.35 (d, 1 H), 7.21-7.02 (m, 7 H), 6.99-6.94 (m, 2 H), 6.68 (d, 1 H), 6.58 (dd, 1 H), 4.08 (t, 2 H), 3.75 (dd, 1 H), 3.50 (dd, 1 H), 2.64 (t, 2 H), 2.47-2.37 (m, 1 H), 2.34-2.23 (m, 1 H), 2.23 (s, 6 H).
실시예 47
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-6-벤질옥시-3a-(4-클로로페닐)-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00175
표제 화합물을 실시예 61A로부터 출발하여 실시예 6A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 54％.
LC-MS (방법 3): Rt = 4.85 분.
MS (ESIneg): m/z = 483 (M-H)-
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.46-7.12 (m, 13 H), 6.88-6.85 (m, 2 H), 6.60-6.55 (m, 2 H), 5.64 (d, 1 H), 5.08-5.06 (m, 3 H), 4.16-4.15 (m, 1 H), 4.07-3.99 (m, 1 H), 1.94-1.91 (m, 2 H).
실시예 48
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(4-클로로페닐)-3-페닐-8-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00176
표제 화합물을 실시예 69A로부터 출발하여 실시예 32의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 70％.
LC-MS (방법 7): Rt = 2.10 분.
MS (ESIpos): m/z = 492 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.26 (t, 1 H), 7.21-7.17 (m, 2 H), 7.16-7.11 (m, 2 H), 7.10-7.02 (m, 3 H), 6.99-6.94 (m, 2 H), 6.68 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.49 (br. s, 1 H), 4.95 (br. s, 1 H), 4.54 (dd, 1 H), 4.28-4.19 (m, 1 H), 4.16-4.06 (m, 1 H), 3.41-3.25 (m, 1 H), 3.10-2.95 (m, 1 H), 2.75-2.51 (m, 5 H), 2.47-2.37 (m, 1 H), 2.32-2.18 (m, 1 H), 1.79-1.71 (m, 4 H).
거울상이성질체로의 라세메이트의 예비 분리는 방법 17A에 의한 키랄상의 HPLC에 의해 수행되었다.
분석 자료 (방법 17B):
거울상이성질체 A: Rt = 8.60 분, 거울상이성질체 B: Rt = 9.55 분.
실시예 49
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(4-클로로페닐)-8-(2-디메틸아미노에톡시)-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00177
표제 화합물을 실시예 69A로부터 출발하여 실시예 32의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 81％.
LC-MS (방법 9): Rt = 1.88 분.
MS (ESIpos): m/z = 466 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.26 (t, 1 H), 7.22-7.17 (m, 2 H), 7.16-7.11 (m, 2 H), 7.10-7.02 (m, 3 H), 6.99-6.93 (m, 2 H), 6.68 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.52 (br. s, 1 H), 4.92 (br. s, 1 H), 4.55 (dd, 1 H), 4.23-4.15 (m, 1 H), 4.14-4.05 (m, 1 H), 3.38-3.26 (m, 1 H), 2.87-2.76 (m, 1 H), 2.60-2.38 (m, 2 H), 2.32-2.17 (m, 1 H), 2.25 (s, 6 H).
실시예 50
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(4-클로로페닐)-8-(2-메틸아미노에톡시)-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00178
표제 화합물을 실시예 69A로부터 출발하여 실시예 32의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 17％.
LC-MS (방법 9): Rt = 1.88 분.
MS (ESIpos): m/z = 452 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.30 (t, 1 H), 7.26-7.14 (m, 4 H), 7.13-7.04 (m, 3 H), 6.95-6.89 (m, 2 H), 6.74 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 4.64 (dd, 1 H), 4.36-4.19 (m, 2 H), 3.41-3.25 (m, 1 H), 2.62 (s, 3 H), 2.48-2.39 (m, 1 H), 2.33-2.21 (m, 1 H).
실시예 51
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(4-클로로페닐)-8-(2-디메틸아미노에톡시)-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00179
표제 화합물을 실시예 71A로부터 출발하여 실시예 32의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 65％.
LC-MS (방법 4): Rt = 2.24 분.
MS (ESIpos): m/z = 466 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.23 (t, 1 H), 7.19-7.14 (m, 2 H), 7.13-6.98 (m, 7 H), 6.63 (d, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 5.30 (br. s, 1 H), 4.54 (d, 1 H), 4.29-4.12 (m, 3 H), 3.88 (dd, 1 H), 2.74 (dt, 1 H), 2.72-2.58 (m, 2 H), 2.23 (s, 6 H), 1.99 (dd, 1 H).
실시예 52
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(4-클로로페닐)-3-페닐-8-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00180
표제 화합물을 실시예 71A로부터 출발하여 실시예 32의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 47％.
LC-MS (방법 4): Rt = 2.29 분.
MS (ESIpos): m/z = 492 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.22 (t, 1 H), 7.18-7.12 (m, 2 H), 7.11-6.99 (m, 7 H), 6.63 (d, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 5.42 (br. s, 1 H), 4.51 (d, 1 H), 4.31-4.13 (m, 3 H), 3.91 (dd, 1 H), 2.90-2.65 (m, 2 H), 2.75 (dt, 1 H), 2.63-2.45 (m, 4 H), 1.99 (dd, 1 H), 1.71-1.60 (m, 4 H).
실시예 53
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(4-클로로페닐)-8-(2-메톡시에톡시)-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00181
표제 화합물을 실시예 78A로부터 출발하여 실시예 6A의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 12％.
LC-MS (방법 4): Rt = 3.50 분.
MS (ESIpos): m/z = 453 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.24 (t, 1 H), 7.15-6.94 (m, 9 H), 6.66 (d, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 4.62-4.51 (m, 2 H), 4.22-4.14 (m, 2 H), 3.89 (dd, 1 H), 3.73-3.66 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 2.74 (ddd, 1 H), 1.98 (dd, 1 H).
실시예 54
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(4-클로로페닐)-6-(3-메틸아미노프로폭시)-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00182
표제 화합물을 실시예 79A로부터 출발하여 실시예 32의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 94％.
LC-MS (방법 7): Rt = 1.83 분.
MS (ESIpos): m/z = 466 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.63 (br. s, 1 H), 7.32-6.90 (m, 10 H), 6.70 (d, 1 H), 6.60 (dd, 1 H), 5.92 (d, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 4.49-4.40 (m, 1 H), 4.13-4.07 (m, 2 H), 3.35-3.20 (m, 1 H), 3.08-3.00 (m, 2 H), 2.58 (s, 3 H), 2.55-2.03 (m, 4 H).
실시예 55
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(4-클로로페닐)-6-(3-디메틸아미노프로폭시)-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00183
표제 화합물을 실시예 79A로부터 출발하여 실시예 32의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 99％.
LC-MS (방법 7): Rt = 1.86 분.
MS (ESIpos): m/z = 480 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.30-6.90 (m, 10 H), 6.68 (d, 1 H), 6.58 (dd, 1 H), 5.89 (d, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 4.50-4.44 (m, 1 H), 4.08-4.01 (m, 2 H), 3.35-3.25 (m, 1 H), 2.71-2.64 (m, 2 H), 2.39 (s, 6 H), 2.29-2.11 (m, 2 H), 2.02-1.91 (m, 2 H).
실시예 56
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(4-클로로페닐)-3-페닐-6-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00184
표제 화합물을 실시예 79A로부터 출발하여 실시예 32의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 99％.
LC-MS (방법 7): Rt = 1.91 분.
MS (ESIpos): m/z = 506 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.32-6.90 (m, 10 H), 6.70 (d, 1 H), 6.60 (dd, 1 H), 5.91 (d, 1 H), 5.05 (s, 1 H), 4.50-4.40 (m, 1 H), 4.13-4.07 (m, 2 H), 3.35-3.19 (m, 7 H), 2.50-1.92 (m, 8 H).
실시예 57
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-6-(3-아제티딘-1-일프로폭시)-3a-(4-클로로페닐)-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올
Figure 112006084332673-pct00185
표제 화합물을 실시예 79A로부터 출발하여 실시예 32의 합성과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치의 69％.
LC-MS (방법 13): Rt = 1.97 분.
MS (ESIpos): m/z = 492 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.27-7.03 (m, 8 H), 6.94-6.91 (m, 2 H), 6.64 (d, 1 H), 6.57 (dd, 1 H), 5.82 (d, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 4.48-4.41 (m, 1 H), 4.02-3.98 (m, 2 H), 3.12 (m, 4 H), 2.49-2.40 (m, 2 H), 2.26-2.14 (m, 1 H), 1.96 (t, 2 H), 1.70 (t, 2 H), 0.86-0.81 (m, 2 H).
실시예 58
N-[(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(4-클로로페닐)-1,8b-디히드록시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로-1H-벤조[b]시클로펜타[d]푸란-6-일]-2-플루오로니코틴아미드
Figure 112006084332673-pct00186
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-6-아미노-3a-(4-클로로페닐)-3-페닐-1,2,3,3a-테트라히드로시클로펜타[b]벤조푸란-1,8b-(1H)-디올 (실시예 84A) 39.4 mg (0.1 mmol), 2-플루오로피콜린 14.1 mg (0.1 mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 41.7 mg (0.13 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 25.8 mg (0.2 mmol)을 DMSO 0.5 ml 중에서 혼합시키고 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이어서 고형물을 여과시키고, 예비 HPLC로 여과물을 정제하였다.
수율: 19.7 mg (이론치의 38％).
LC-MS (방법 10): Rt = 2.21 분.
MS (ESIpos): m/z = 517 (M+H)+.
실시예 59
N-[(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(4-클로로페닐)-1,8b-디히드록시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로-1H-벤조[b]시클로펜타[d]푸란-6-일]-6-플루오로피리딘-2-카르복사미드
Figure 112006084332673-pct00187
표제 화합물을 실시예 84A로부터 출발하여 실시예 58의 합성과 유사하게 제조하였다.
LC-MS (방법 10): Rt = 2.35 분.
MS (ESIneg): m/z = 515 (M-H)-.
실시예 60
N-[(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(4-클로로페닐)-1,8b-디히드록시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로-1H-벤조[b]시클로펜타[d]푸란-6-일]-1-에틸-1H-피라졸-3-카르복사미드
Figure 112006084332673-pct00188
표제 화합물을 실시예 84A로부터 출발하여 실시예 58의 합성과 유사하게 제조하였다.
LC-MS (방법 10): Rt = 2.25 분.
MS (ESIpos): m/z = 516 (M+H)+.
실시예 61
N-[(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(4-클로로페닐)-1,8b-디히드록시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로-1H-벤조[b]시클로펜타[d]푸란-6-일]-1,2,3-티아디아졸-4-카르복사미드
Figure 112006084332673-pct00189
표제 화합물을 실시예 84A로부터 출발하여 실시예 58의 합성과 유사하게 제조하였다.
LC-MS (방법 10): Rt = 2.23 분.
MS (ESIneg): m/z = 504 (M-H)-.
실시예 62
N-[(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(4-클로로페닐)-1,8b-디히드록시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로-1H-벤조[b]시클로펜타[d]푸란-6-일]피리딘-2-카르복사미드
Figure 112006084332673-pct00190
표제 화합물을 실시예 84A로부터 출발하여 실시예 58의 합성과 유사하게 제조하였다.
LC-MS (방법 10): Rt = 2.38 분.
MS (ESIpos): m/z = 499 (M+H)+.
실시예 63
N-[(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3a-(4-클로로페닐)-1,8b-디히드록시-3-페닐-2,3,3a,8b-테트라히드로-1H-벤조[b]시클로펜타[d]푸란-6-일]-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르복사미드
Figure 112006084332673-pct00191
표제 화합물을 실시예 84A로부터 출발하여 실시예 58의 합성과 유사하게 제조하였다.
LC-MS (방법 10): Rt = 2.00 분.
MS (ESIpos): m/z = 489 (M+H)+.
B. 약물 활성 평가
본 발명에 따른 화합물의 약물 효과를 하기 분석에서 볼 수 있다:
1. NF -κB- 및 AP-1 억제 효과의 시험관내 결정
1.a) 인간 내피 세포로부터의 인터루킨-8 (IL-8) 방출의 억제
인간 IL-8 유전자의 발현은 유전자의 프로모토 영역 위에 위치하는 다양한 조절 및 증강인자 요소들에 의해 제어된다. 이들 요소는 전사 인자에 대한 결합 부위를 포함하며, IL-8 유전자의 효율적인 전사는 그의 DNA 결합 부위의 상호작용을 통해서만 가능하다. 대응하는 전사 인자의 활성은 각종 자극 (예를 들어, 인터루킨-1β, 종양 괴사 인자)에 의해 유도될 수 있고, 각종 신호 도입 경로에 의해 조절될 수 있다 (문헌 [H. Holtmann et al., Mol . Cell. Biol . 19, 6742-6753 (1999)] 참조).
IL-8의 최대 발현을 위해, 두 가지 상이한 전사 인사의 활성이 필수적이다: NF-κB 및 AP-1 (문헌 [Y.H. Chang et al., Exp . Cell Res. 278, 166-174 (2000)] 참조). 따라서, 시토킨-유도성 IL-8 합성은 NF-κB 및 AP-1이 그들의 DNA 결합 부위에 직접적으로 또는 간접적으로 결합하는 것을 억제하는 시험 물질을 확인하고 특정화하는 시험 시스템으로서 사용될 수 있다.
실험 절차:
인간 탯줄 내피 세포 (HUVEC)를 셀시스템즈 (CellSystems) (독일 세인트 카 타리넨 소재)로부터 구입하고, 공급자의 추천에 따라 165 ㎠ 조직 배양 용기 중 성장 첨가제를 포함하는 EGM-2 배지 (독일 세인트 카타리넨 소재의 셀시스템즈)에서 배양하였다. 세포 잔디가 60-80％ 전면생장에 도달한 후, 세포를 트립신 처리하여 용기의 기저로부터 떼어내고, 기계적으로 분리시키고, 96-웰 마이크로타이터 플레이트 (독일 비에스바덴 소재의 코닝 (Corning))에 5000 세포/웰의 세포 밀도로 시딩하였다. 3일 후, 배양 배지를 웰 당 170 ㎕의 새로운 배지로 완전히 대체시켰다. 세포를 다음날 실험을 위해 사용하였다.
IL-8 방출에 대한 본 발명에 따른 물질의 억제 효과를 결정하기 위해, 이들을 먼저 1％ DMSO를 포함하는 배지에서 시험 중에 목적하는 최종 농도보다 10배 더 높은 농도로 용해시켰다. 이 후, 20 ㎕의 물질 용액을 웰마다 첨가하였다. 이어서, IL-8의 형성 및 방출을 인터루킨-1β (IL-1β, 최종 농도 10 ng/ml; 독일 솔린겐 소재의 바이오소스 게엠베하 (Biosource GmbH))를 첨가함으로써 유도하고, 세포를 37℃의 CO2 인큐베이터에서 6시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 150 ㎕의 세포 상층액을 제거하고, IL-8 함량을 ELISA (독일 솔린겐 소재의 바이오소스 게엠베하)로 측정할 때까지 -20℃에서 냉동시켰다. ELISA를 수행하기 위해, 샘플을 해동하고, 1:10으로 희석하고, 제조자 설명서에 따라 시험을 수행하였다. IL-8 방출에 대한 본 발명에 따른 화합물의 억제 효과를 비히클-처리된 세포와 비교하여 확인하였다.
본 발명에 따른 화합물의 효과에 대한 대표적인 데이타를 하기 표 1에 열거 하였다.
Figure 112006084332673-pct00192
[IC50 = IL-8 방출을 그의 최대 효과에 대해 50％ 억제하는 활성 물질의 농도]
1.b) 성상세포 배양물 중 AP-1 활성의 억제
AP-1은 Jun, Fos 및 ATF 족의 동형- 또는 이형이량체로부터 형성되는 전사 인자이고, 세포 핵에 국재된다. 활성화 신호는 한편으로는 개별 성분의 증가된 합성을 유도하고, 다른 한편으로는 Jun 또는 ATF 하위단위의 특정 인산화를 유도한다. 두 과정은 단백질 복합체와 그의 표적 유전자와의 증대된 상호작용을 유도하고, 그 결과 그의 발현을 가능하게 한다. 따라서, 예를 들어 c-Jun의 자극-유도성 인산화는 AP-1 활성화의 지표로서 사용될 수 있다. AP-1 활성화에 대한 본 발명에 따른 화합물의 영향은 하기한 C-Jun 인산화의 면역세포화학적 감지를 이용하여 조사될 수 있다.
실험 절차:
혼합된 신경교 세포 배양물을 하루된 래트 (위스타 (Wistar))의 뇌로부터 제조하였다. 상기 목적을 위하여, 동물을 참수하여 희생시키고, 뇌를 제거하여 차가운 한크스 (Hank's) 염 용액 (HBSS, 독일 칼스루에 소재의 기브코 (Gibco))에 수집하였다. 뇌간 및 소뇌를 제거하고, 대뇌 반구를 수막으로부터 유리시키고, 파파인 (파파인 (Papain) 분리 키트, 독일 세인트 카타리넨 소재의 셀시스템즈)의 존재하에서 조직편을 기계적으로 분리시켰다. 세포를 450 x g로 원심분리하여 수집하고, 175 ㎠ 조직 배양 용기에 도말하였다. 세포를 DMEM/Ham's F12 배지, 10％의 소태아 혈청, 100 ㎍/ml의 페니실린/스트렙토마이신 (독일 타우프키르헨 소재의 시그마 (Sigma))에서 12-14일 동안 배양하였다. 이어서, 세포 잔디의 표면에서 성장하는 세포 단편 및 소교세포와 희돌기교세포를 쉐이커로 2시간 동안 쉐이킹하여 제거하고, 잔존하는 성상세포를 트립신 처리하여 용기의 기저로부터 떼어내었다. 세포를 기계적으로 분리시키고, 450 x g로 원심분리하여 수집하고, 다시 기계적으로 분리시키고, 폴리-D-리신-코팅된 8-챔버 슬라이드 (NUNC, 덴마크)에 100,000 세포/웰의 밀도로 분포시켰다. 상기 방법으로 농축된 성상세포를 페놀 레드-무함유 DMEM/Ham's F12 배지, 10％ 소태아 혈청, 100 ㎍/ml의 페니실린/스트렙토마이신 (독일 타우프키르헨 소재의 시그마)에서 배양하였다. 이들을 실험에 사용하기 하루 전, 배지 중 소태아 혈청 함량을 1％로 감소시켰다.
AP-1 활성화에 대한 본 발명에 따른 화합물의 효과를 조사하기 위해, 이들을 배양 배지에 대해 목적하는 농도 (시험에서 최종 농도는 통상적으로 1 μM임)로 첨가하였다. 이 후, AP-1 신호전달 경로 (c-Jun 인산화)를 최종 농도 100 ng/ml의 리포다당류 (LPS, 독일 타우프키르헨 소재의 시그마)를 첨가함으로써, 또는 최종 농도 30 ng/ml의 인터루킨-1β (IL-1β, 독일 솔린겐 소재의 바이오소스 게엠베하)를 첨가함으로써 자극시켰다. 90분 후, 세포를 인산염-완충 식염수 (PBS)로 간단히 세척한 후, PBS 중 4％의 파라포름알데히드 용액에서 10분 동안 고정시켰다. 이 후, 세포를 -20℃에서 5분 동안 메탄올로 침투시키고, PBS, 5％ 수크로스, 0.3％ 트리톤X (TritonX)-100에서 세척하고, 블로킹 완충액 (PBS, 1％ 염소 혈청, 2％ BSA) 중에 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 성상세포-특이 단백질 GFAP (신경교 소섬유 산성 단백질; 마우스 모노클로날 항체, 독일 타우프키르헨 소재의 시그마) 및 c-Jun의 세린-63-인산화 형태 (래빗 폴리클로날 항체, 독일 바드소덴 소재의 칼바이오켐 (Calbiochem))에 대해 형성된 1차 항체들을 동일한 혼합물 중에 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 블로킹 완충액에서 GFAP에 대한 항체를 1:400으로 희석하고, 포스포-c-Jun에 대한 항체를 1:50으로 희석하였다. 이 후, 초과 항체를 PBS, 5％ 수크로스, 0.3％ 트리톤X-100에서 3회 세척하여 제거하고, 세포를 블로킹 완충액 중에 희석된 각각의 2차 종-특이 항체 (항-마우스 Cy2-접합된 항체, 1:500, 독일 프라이부르크 소재의 아메르샴 바이오사이언시즈 (Amersham Biosciences); 항-래빗 Cy3-접합된 항체, 1:800, 독일 타우프키르헨 소재의 시그마)와 함께 실온에서 1시간의 각 시간 동안 연속적으로 인큐베이션하였다. 이어서, 초과 항체를 PBS, 5％ 수크로스, 0.3％ 트리톤X-100에서 3회 세척하여 제거하고, 세포를 Hoechst 33258 (PBS 중 4 ㎍/ml)과 함께 10분 동안 인큐베이션함으로써 세포 핵을 염색하였다. 마지막에, 세포를 다시 PBS로 5분 동안 2회 세척하고, 8-챔버 슬라이드의 밀봉 고리를 제거하고, 세포를 커버 슬립을 이용하여 내장 배지 (독일 타우프키르헨 소재의 시그마)에 묻었다. 실험 결과를 형광 현미경 (대물 확대 25 x)을 이용하여 평가할 수 있었다.
인산화된 c-Jun 단백질은 포스포-c-Jun에 대해 형성된 감지 1차 항체에 Cy3-접합된 2차 항체가 결합하기 때문에 세포 핵에 위치하는 적색 형광으로 확인할 수 있었다. 세포 핵은 청색 형광 현상을 나타내었다. 성상세포는 Cy2-매개된 녹색 형광 GFAP 염색으로 확인할 수 있었다.
기본적인 조건 하에서, 단지 일부 세포 핵만이 인산화된 c-Jun을 함유하였다. LPS의 첨가는 80％가 넘는 세포 핵이 적색을 띠는 형광을 나타내도록, 즉 포스포-c-Jun을 함유하도록 AP-1-매개 신호 도입을 유도하였다. 적색 착색은 본 발명에 따른 화합물의 첨가로 현저히 감소되었는데, 처음에는 색 강도의 감소로, 두번째는 착색된 핵의 감소로 표현되었다. 성상세포에서 과정의 동시국재화는 녹색, 적색 및 청색 형광 영상을 겹쳐 놓음으로써 가능하였다.
2. 대사 안정성 결정
간 마이크로좀과 함께 시험관내 인큐베이션 :
간 마이크로좀 안정성은 다양한 종의 간 마이크로좀과 함께 본 발명에 따른 물질을 인큐베이션함으로써 결정된다. 물질의 인규베이션 농도는 시험 혼합물 중 마이크로좀 단백질의 농도 (바람직하게는 인큐베이션 혼합물 ml 당 마이크로좀 단백질 0.2 mg)와 같이, 가능한 한 낮게 (바람직하게는 1 μM 미만) 유지된다. 상기 절차는 대부분의 화합물에 대해 미캘리스-멘텐 속도론 (Michaelis-Menten kinetics)의 선형 영역에서 수행되도록 할 수 있다. 샘플을 다양한 시간에 (총 7회) 인큐베이션 혼합물로부터 취하여 잔존하는 물질의 농도를 결정한다. 시험 물질의 제거율 (CL) 및 최대 생체이용율 (Fmax)은 각각의 종에 대해 인큐베이션 혼합물 중 물질의 반감기로부터 계산된다. 유기 가용화제의 함량은 마이크로좀 효소에 대한 효과를 최소화하기 위해 1％ 아세토니트릴 또는 0.2％ DMSO를 초과하지 않는다.
실험 절차:
실험을 문헌 [J.B. Houston and D.J. Carlile, Drug Metab . Rev. 29, 891-922 (1997)]에 상세하게 기술된 바와 같이 수행하였다.
표 2에 열거된 화합물의 예를 통해 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 물질은 간 마이크로좀 제제에서 WO 00/08007에 기술된 화합물과 비교하여 증가된 안정성을 나타내었다.
Figure 112006084332673-pct00193
3. 종양 세포의 시험관내 증식
각종 유형의 암은 전이 및 종양의 발달을 유도하는, 각종 세포 유형의 제어되지 않은 초과 증식을 특징으로 한다. 과다증식성 장애 치료용으로 가능한 본 발명에 따른 물질의 용도는 시험관내 종양 세포의 세포 분할율에 대한 그의 활성으로 조사될 수 있다. 시험관내 항증식 효과와 임상 항종양 효과 사이의 지표는 잘 확립되어 있다. 예를 들어, 탁솔 (Taxol) [Silvestrini et al., Stem Cells 11, 528-535 (1993)], 탁소테레 (Taxotere) [Bissery et al., Anti Cancer Drugs 6, 339 (1995)] 또는 토포이소머라제 억제제 [Edelman et al., Cancer Chemother . Pharmacol. 37, 385-393 (1996)]의 치료적 이용가능성은 시험관내 종양 세포 증식 분석에서 그의 활성을 통해 증명되었다.
실험 절차:
예를 들어, MDA-MB-231 세포 (인간 유방 선암세포), H460 세포 (인간 폐 암세포) 또는 HCT-15 세포 (인간 대장 선암세포)와 같은 종양 세포주를 공급자 (예를 들어, 독일 베젤 소재의 LGC 프로모켐 (LGC Promochem))에서 추천하는 적당한 성장 배지 (독일 타우프기르헨 소재의 시그마)에 펼쳤다. 본 발명에 따른 화합물을 첨가하기 하루 전, 세포를 깨끗한 베이스와 함께 검은 96-웰 마이크로타이터 플레이트 상에서 100㎕의 성장 배지에 3,000 세포/웰의 밀도로 분배시켰다. 시험 물질을 첨가하는 날, 각 종양 세포주에 대한 하나의 마이크로타이터 플레이트를 웰에 존재하는 초기 세포 개수 결정에 사용하였다. 성장 배지 및 DMSO 중에 희석된 본 발명에 따른 물질을 관련된 플레이트에 첨가하였다. 시험 물질을 통상적으로는 분석에서 10 μM의 최종 농도로 시작하는 다양한 농도로 첨가하였다. 분석에서 DMSO 농도는 0.1％이었다. 물질의 첨가 후 24시간에, 각 웰당 세포 개수를 셀타이터-글로® 발광 세포 생존력-시험 (CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability-Tests) (독일 만하임 소재의 프로메가 게엠베하 (Promega GmbH))을 사용하여 결정하였다. 시험을 제조자 설명서에 따라 수행하고, 발광분석기를 사용하여 평가하였다. 본 발명에 따른 화합물의 항증식 활성을 확인하기 위해, 관련된 플레이트에 물질을 첨가하기 전 결정된 세포 개수를 제외하고, 물질-처리된 세포와 비히클-처리된 세포 사이의 세포 개수 변화의 백분율 차이를 결정하였다. 각기 다른 시험 물질의 상대 활성도를 그의 최대 효과의 50％를 야기하는 농도 (IC50)와 비교하여 결정하였다.
본 발명에 따른 화합물 효과에 대한 대표적인 데이타를 하기 표 3에 열거하였다.
Figure 112006084332673-pct00194
[IC50 = 종양 세포 증식을 그의 최대 효과에 대해 50％ 억제하는 활성 물질의 농도]
4. 파킨슨병의 마우스 MPTP 동물 모델
파킨슨병은 신경전달물질인 도파민을 합성하는 흑색질 신경 세포 군의 선택적인 상실에 의해 조직병리상태학적으로 특정화된다. 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (MPTP)은 1980년대 초에 확인된 합성 약물의 불순물이며, 이는 인간에서 파킨슨병의 징후와 도파민 작용성 뉴런의 특정 퇴행을 유도한다. 예를 들어, 마우스 또는 원숭이와 같은 다양한 종에서의 MPTP 투여는 인간 장애의 작용 및 조직병리상태학적 변화에 필적하는 변화를 유도한다. 따라서, 마우스 MPTP 동물 모델은 파킨슨병의 타당한 모델로서 및 시험 물질의 신경보호 효과 특성을 조사하는데 적합한 것으로서 여겨진다.
실험 절차:
필수적으로 문헌 [E. Bezard et al., Neurosci . Lett . 234, 47-50 (1997)]에 기술된 바와 같이 실험을 수행하였다. 8주된 수컷 C57/BL6 마우스 각각에게 3일 연속으로 4 mg/kg의 MPTP를 i.p. 투여하였다. 본 발명에 따른 물질을 최초 MPTP를 투여 직전 시작하여 매일 또는 하루에 2회 경구 투여하였다. 최초 MPTP 투여 후 11일에, 동물을 마취시키고, 처음에 0.9％ 식염수 25 ml에 이어 4％ 파라포름알데히드 용액 75 ml이 심장내에 풍부하도록 하고, 뇌를 조직학적 처리를 위해 제거하였다. 문헌 [E. Bezard et al., Neurosci . Lett . 234, 47-50 (1997)]에 기술된 바와 같이, 상기 목적을 위해 도파민 작용성 뉴런을 도파민 대사에 필수적인 티로신 히드록실라제 효소를 함유하는 세포로서 면역조직화학적으로 가시화하였다. 잔존하는 도파민 작용성 뉴런의 수를 흑색질 중앙을 통해 한 면의 부분이 나타나는, 각 동물에 대한 각기 다른 세 부분에서 컴퓨터 프로그램을 이용하여 정량적으로 확인하였다 (문헌 [Nelson et al., J. Comp. Neurol . 369, 361-371 (1996)] 참조). 시험 물질의 신경보호 활성을 비히클-처리된 MPTP 동물과 완전히 처리되지 않은 동물을 비교함으로써 결정하였다.
5. 외상성 두부 손상의 동물 모델로서 래트 에서의 경막아래 혈종
여러 외상성 두부 손상은 종종 수막 아래의 혈액 축적을 수반한다. 경막아래의 혈액 축적은 뇌에 인접한 피질 영역에서 뇌혈류량의 국소적 감소와 함께 글루코스 소비 및 세포외 흥분성 아미노산 (예를 들어, 글루타메이트)의 동시 증가를 유도한다. 혈종에 인접하는 뇌의 영역은 국소빈혈상태가 되어 신경 세포의 손상 및 사멸을 유도한다. 래트 뇌의 피질 영역에서 자가 피를 경막아래 주사하는 것은 인간에서의 외상성 두부 손상을 모의실험하기 위한 동물 모델로서 사용된다. 동물 모델은 본 발명에 따른 물질의 신경보호 활성을 조사하는데 적합하다.
실험 절차:
수컷 위스타 래트에 대한 외과수술 절차 및 자가 피의 일측성 투여를 문헌 [M. Eijkenboom et al., Neuropharm . 39, 817-834 (2000)]에 상세하게 기술된 바와 같이 수행하였다. 본 발명에 따른 물질을 상처 봉합 후 즉시 및 2시간과 4시간 후에 목적하는 투여량으로 정맥내 주사하였다. 실시 후 7일에, 동물을 희생시키고, 뇌를 제거하고, 경색부 부피를 문헌 [M. Eijkenboom et al., Neuropharm . 39, 817-834 (2000)]에 기술된 바와 같이 결정하였다. 본 발명에 따른 물질의 신경보호 활성을 비히클-처리된 동물과 비교하여 결정하였다.
C. 제약 조성물의 예시 실시양태
본 발명에 따른 화합물을 하기 방법으로 제약 제제로 전환시킬 수 있다:
정제:
조성:
본 발명에 따른 화합물 100 mg, 락토스 (일수화물) 50 mg, 옥수수 전분 (천연) 50 mg, 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25) (독일 루드빅샤펜 소재의 바스프 (BASF)) 10 mg 및 스테아린산마그네슘 2 mg.
정제의 중량 212 mg, 직경 8 mm, 곡률반경 12 mm.
제조:
본 발명에 따른 화합물, 락토스 및 전분의 혼합물을 물 중 5％ 농도의 PVP 용액 (m/m)으로 과립화하였다. 과립을 건조시키고, 5분 동안 스테아린산마그네슘과 혼합하였다. 상기 혼합물을 전형적인 정제 프레스에서 압착시켰다 (정제의 형태에 대해서는 상기 참조). 압착에 대한 지침 압착력은 15 kN이었다.
경구 투여할 수 있는 현탁액:
조성:
본 발명에 따른 화합물 1000 mg, 에탄올 (96％) 1000 mg, 로디겔® (Rhodigel®) (미국 펜실베니아주 소재의 FMC의 잔탄검) 400 mg 및 물 99 g.
경구 현탁액 10 ml은 본 발명에 따른 화합물 100 mg의 1회 투여량에 대응한다.
제조:
로디겔을 에탄올 중에 현탁시키고, 본 발명에 따른 화합물을 현탁액에 첨가하였다. 물을 교반하면서 첨가하였다. 로디겔의 팽창이 끝날때까지 혼합물을 6시간 동안 교반하였다.
경구 투여할 수 있는 용액:
조성:
본 발명에 따른 화합물 500 mg, 폴리소르베이트 2.5 g 및 폴리에틸렌 글리콜 400 97 g. 경구 용액 20 g은 본 발명에 따른 화합물 100 mg의 1회 투여량에 대응한다.
제조:
본 발명에 따른 화합물을 폴리에틸렌 글리콜과 폴리소르베이트의 혼합물 중에 교반하면서 현탁시켰다. 본 발명에 따른 화합물이 완전히 용해될 때까지 교반 과정을 계속하였다.
i.v. 용액:
본 발명에 따른 화합물을 생리학상 내성 용매 (예를 들어, 등장 식염수, 5％ 글루코스 용액 및/또는 30％ PEG 400 용액)에서 포화 용해도 미만의 농도로 용해시켰다. 용액을 여과에 의해 멸균하고, 무균 및 발열물질-무함유 주사 용기에 충전하는데 사용하였다.

Claims (21)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 이의 염의 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112012047752091-pct00226
    식 중,
    R1은 수소, 벤질옥시, 에톡시, n-프로폭시 또는 화학식 R8-C(=O)-NH-의 기이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 2번 또는 3번 위치에서, (C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, (C3-C8)-시클로알킬아미노, N-(C3-C8)-시클로알킬-N-(C1-C6)-알킬아미노에 의해, 또는 N 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 헤테로사이클에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, 모노- 및 디-(C1-C6)-알킬아미노는 또한 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, R8은 (C1-C4)-알킬 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고,
    R2는 수소, 에톡시 또는 n-프로폭시이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 2번 또는 3번 위치에서, (C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, (C3-C8)-시클로알킬아미노, N-(C3-C8)-시클로알킬-N-(C1-C6)-알킬아미노에 의해, 또는 N 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 헤테로사이클에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, 모노- 및 디-(C1-C6)-알킬아미노는 또한 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있고,
    단, R1 및 R2는 동시에 수소는 아니고,
    R3은 히드록시 또는 아미노이고,
    R4는 수소이거나, 또는
    R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 화학식 >C=O 또는 >C=N-OH의 기를 형성하고,
    R5는 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐이고,
    n은 숫자 0, 1, 2 또는 3이고,
    R6은 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에 위치해 있고, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C6-C10)-아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 화학식 -NR9R10의 기이고,
    여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 또한 각각 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬술포닐 또는 화학식 -NR9R10의 기에 의해 1회 내지 2회, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있고, R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, 페닐, 벤질 또는 피리딜메틸이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
    R7은 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에, 그리고 R6에 대해 오르토 위치에 위치해 있고, 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 화학식 -NR11R12의 기이고,
    여기서, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, 페닐, 벤질 또는 피리딜메틸이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하거나, 또는
    R6 및 R7은 이들이 결합된 페닐 고리와 함께 화학식
    Figure 112012047752091-pct00227
    의 기를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, 벤질옥시, 에톡시, n-프로폭시 또는 화학식 R8-C(=O)-NH-의 기이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 2번 또는 3번 위치에서, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C3-C6)-시클로알킬아미노, N-(C3-C6)-시클로알킬-N-(C1-C4)-알킬아미노에 의해, 또는 N 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 헤테로사이클에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, 모노- 및 디-(C1-C4)-알킬아미노는 또한 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, R8은 (C1-C4)-알킬 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고,
    R2가 수소, 에톡시 또는 n-프로폭시이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 2번 또는 3번 위치에서, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C3-C6)-시클로알킬아미노, N-(C3-C6)-시클로알킬-N-(C1-C4)-알킬아미노에 의해, 또는 N 원자를 통해 결합된 4- 내지 6-원 헤테로사이클에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, 모노- 및 디-(C1-C4)-알킬아미노는 또한 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있고,
    단, R1 및 R2는 동시에 수소는 아니고,
    R3이 히드록시 또는 아미노이고,
    R4가 수소이거나, 또는
    R3 및 R4가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 화학식 >C=O 또는 >C=N-OH의 기를 형성하고,
    R5가 모노 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐이고,
    n이 숫자 0, 1, 2 또는 3이고,
    R6이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에 위치해 있고, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C6-C10)-아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 화학식 -NR9R10의 기이고,
    여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 또한 각각 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬술포닐 또는 화학식 -NR9R10의 기에 의해 1회 내지 2회, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있고, R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, 페닐, 벤질 또는 피리딜메틸이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
    R7이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에, 그리고 R6에 대해 오르토 위치에 위치해 있고, 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 또는 화학식 -NR11R12의 기이고,
    여기서, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, 페닐, 벤질 또는 피리딜메틸이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하거나, 또는
    R6 및 R7이 이들이 결합된 페닐 고리와 함께 화학식
    Figure 112012047752091-pct00228
    의 기를 형성하는, 화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 이의 염의 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1 및 R2가 서로 독립적으로 수소, 에톡시, 또는 n-프로폭시이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 3번 위치에서, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 시클로프로필아미노, N-시클로프로필-N-메틸아미노, 아제티디노 또는 피롤리디노에 의해 치환되나,
    단, R1 및 R2는 동시에 수소는 아니고,
    R3이 히드록시 또는 아미노이고,
    R4가 수소이고,
    R5가 메틸아미노카르보닐 또는 디메틸아미노카르보닐이고,
    n이 숫자 0 또는 1이고,
    R6이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 파라 위치에 위치해 있고, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고,
    R7이 수소인, 화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 이의 염의 용매화물.
  4. 화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 이의 염의 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112012047752091-pct00229
    식 중,
    R1이 수소, 벤질옥시, 에톡시, n-프로폭시 또는 화학식 R8-C(=O)-NH-의 기이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 2번 또는 3번 위치에서, (C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, (C3-C8)-시클로알킬아미노, N-(C3-C8)-시클로알킬-N-(C1-C6)-알킬아미노에 의해, 또는 N 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 헤테로사이클에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, 모노- 및 디-(C1-C4)-알킬아미노는 또한 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, R8은 (C1-C4)-알킬 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고,
    R2가 수소, 에톡시 또는 n-프로폭시이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 2번 또는 3번 위치에서, (C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, (C3-C8)-시클로알킬아미노, N-(C3-C8)-시클로알킬-N-(C1-C6)-알킬아미노에 의해, 또는 N 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 헤테로사이클에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, 모노- 및 디-(C1-C6)-알킬아미노는 또한 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있고,
    단, R1 및 R2는 동시에 수소는 아니고,
    R3이 히드록시 또는 아미노이고,
    R4가 수소이거나, 또는
    R3 및 R4가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 화학식 >C=O 또는 >C=N-OH의 기를 형성하고,
    R5가 수소이고,
    n이 숫자 0, 1, 2 또는 3이고,
    R6이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에 위치해 있고, (C6-C10)-아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 화학식 -NR9R10의 기이고,
    여기서 아릴 및 헤테로아릴은 또한 각각 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬술포닐 또는 화학식 -NR9R10의 기에 의해 1회 내지 2회, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있고, R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, 페닐, 벤질 또는 피리딜메틸이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
    R7이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에, 그리고 R6에 대해 오르토 위치에 위치해 있고, 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 화학식 -NR11R12의 기이고,
    여기서, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, 페닐, 벤질 또는 피리딜메틸이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하거나, 또는
    R6 및 R7이 이들이 결합된 페닐 고리와 함께 화학식
    Figure 112012047752091-pct00230
    의 기를 형성한다.
  5. 제4항에 있어서,
    R1이 수소, 벤질옥시, 에톡시, n-프로폭시 또는 화학식 R8-C(=O)-NH-의 기이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 2번 또는 3번 위치에서, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C3-C6)-시클로알킬아미노, N-(C3-C6)-시클로알킬-N-(C1-C4)-알킬아미노에 의해, 또는 N 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 헤테로사이클에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, 모노- 및 디-(C1-C4)-알킬아미노는 또한 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, R8은 (C1-C4)-알킬 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고,
    R2가 수소, 에톡시 또는 n-프로폭시이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 2번 또는 3번 위치에서, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C3-C6)-시클로알킬아미노, N-(C3-C6)-시클로알킬-N-(C1-C4)-알킬아미노에 의해, 또는 N 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 헤테로사이클에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, 모노- 및 디-(C1-C4)-알킬아미노는 또한 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있고,
    단, R1 및 R2는 동시에 수소는 아니고,
    R3이 히드록시 또는 아미노이고,
    R4가 수소이거나, 또는
    R3 및 R4가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 화학식 >C=O 또는 >C=N-OH의 기를 형성하고,
    R5가 수소이고,
    n이 숫자 0, 1, 2 또는 3이고,
    R6이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에 위치해 있고, (C6-C10)-아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 화학식 -NR9R10의 기이고,
    여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 또한 각각 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬술포닐 또는 화학식 -NR9R10의 기에 의해 1회 내지 2회, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있고, R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, 페닐, 벤질 또는 피리딜메틸이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
    R7이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에, 그리고 R6에 대해 오르토 위치에 위치해 있고, 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 또는 화학식 -NR11R12의 기이고,
    여기서, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, 페닐, 벤질 또는 피리딜메틸이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하거나, 또는
    R6 및 R7이 이들이 결합된 페닐 고리와 함께 화학식
    Figure 112012047752091-pct00231
    의 기를 형성하는, 화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 이의 염의 용매화물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    R1이 수소, 에톡시, n-프로폭시 또는 화학식 R8-C(=O)-NH-의 기이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 3번 위치에서, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 시클로프로필아미노, N-시클로프로필-N-메틸아미노, 아제티디노 또는 피롤리디노이고,
    여기서, R8은 각각 메틸, 에틸, 불소 또는 염소로 치환될 수 있는, 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 티아디아졸릴이고,
    R2가 수소, 에톡시 또는 n-프로폭시이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 3번 위치에서, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 시클로프로필아미노, N-시클로프로필-N-메틸아미노, 아제티디노 또는 피롤리디노에 의해 치환될 수 있고,
    단, R1 및 R2는 동시에 수소는 아니고,
    R3이 히드록시 또는 아미노이고,
    R4가 수소이고,
    R5가 수소이고,
    n이 숫자 0 또는 1이고,
    R6이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에 위치해 있고, 페닐, 티에닐, 인돌릴, 퀴녹살리닐 또는 화학식 -NR9R10의 기이고,
    여기서, 페닐, 티에닐 및 인돌릴은 또한 각각 불소, 염소, 브롬, 시아노 또는 아미노에 의해 1회 내지 2회, 동일하게 또는 상이하게 치환될 수 있고,
    R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 벤질 또는 피리딜메틸이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디노 고리를 형성하고,
    R7이 수소인, 화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 이의 염의 용매화물.
  7. 화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 이의 염의 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112012047752091-pct00232
    식 중,
    R1이 수소, 벤질옥시, 에톡시, n-프로폭시 또는 화학식 R8-C(=O)-NH-의 기이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 2번 또는 3번 위치에서, (C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, (C3-C8)-시클로알킬아미노, N-(C3-C8)-시클로알킬-N-(C1-C6)-알킬아미노에 의해, 또는 N 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 헤테로사이클에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, 모노- 및 디-(C1-C6)-알킬아미노는 또한 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, R8은 (C1-C4)-알킬 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고,
    R2가 수소, 에톡시 또는 n-프로폭시이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 2번 또는 3번 위치에서, (C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, (C3-C8)-시클로알킬아미노, N-(C3-C8)-시클로알킬-N-(C1-C6)-알킬아미노에 의해, 또는 N 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 헤테로사이클에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, 모노- 및 디-(C1-C6)-알킬아미노는 또한 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있고,
    단, R1 및 R2는 동시에 수소는 아니고,
    R3이 아미노이고,
    R4가 수소이거나, 또는
    R3 및 R4가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 화학식 >C=N-OH의 기를 형성하고,
    R5가 수소이고,
    n이 숫자 0, 1, 2 또는 3이고,
    R6이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에 위치해 있고, 할로겐, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시이고,
    R7이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에, 그리고 R6에 대해 오르토 위치에 위치해 있고, 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 화학식 -NR11R12의 기이고,
    여기서, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, 페닐, 벤질 또는 피리딜메틸이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하거나, 또는
    R6 및 R7이 이들이 결합된 페닐 고리와 함께 화학식
    Figure 112012047752091-pct00233
    의 기를 형성한다.
  8. 제7항에 있어서,
    R1이 수소, 벤질옥시, 에톡시, n-프로폭시 또는 화학식 R8-C(=O)-NH-의 기이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 2번 또는 3번 위치에서, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C3-C6)-시클로알킬아미노, N-(C3-C6)-시클로알킬-N-(C1-C4)-알킬아미노에 의해, 또는 N 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 헤테로사이클에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, 모노- 및 디-(C1-C4)-알킬아미노는 또한 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, R8은 (C1-C4)-알킬 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고,
    R2가 수소, 에톡시 또는 n-프로폭시이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 2번 또는 3번 위치에서, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C3-C6)-시클로알킬아미노, N-(C3-C6)-시클로알킬-N-(C1-C4)-알킬아미노에 의해, 또는 N 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 헤테로사이클에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, 모노- 및 디-(C1-C4)-알킬아미노는 또한 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있고,
    단, R1 및 R2는 동시에 수소는 아니고,
    R3이 아미노이고,
    R4가 수소이거나, 또는
    R3 및 R4가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 화학식 >C=N-OH의 기를 형성하고,
    R5가 수소이고,
    n이 숫자 0, 1, 2 또는 3이고,
    R6이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에 위치해 있고, 할로겐, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시이고,
    R7이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에, 그리고 R6에 대해 오르토 위치에 위치해 있고, 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 또는 화학식 -NR11R12의 기이고,
    여기서, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, 페닐, 벤질 또는 피리딜메틸이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하거나, 또는
    R6 및 R7이 이들이 결합된 페닐 고리와 함께 화학식
    Figure 112012047752091-pct00234
    의 기를 형성하는, 화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 이의 염의 용매화물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    R1이 수소, 에톡시, n-프로폭시 또는 화학식 R8-C(=O)-NH-의 기이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 3번 위치에서, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 시클로프로필아미노, N-시클로프로필-N-메틸아미노, 아제티디노 또는 피롤리디노이고,
    여기서, R8은 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 티아디아졸릴이고, 이들 각각은 메틸, 에틸, 불소 또는 염소로 치환될 수 있고,
    R2가 수소, 에톡시 또는 n-프로폭시이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 3번 위치에서, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 시클로프로필아미노, N-시클로프로필-N-메틸아미노, 아제티디노 또는 피롤리디노에 의해 치환될 수 있고,
    단, R1 및 R2는 동시에 수소는 아니고,
    R3이 아미노이고,
    R4가 수소이고,
    R5가 수소이고,
    n이 숫자 0 또는 1이고,
    R6이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에 위치해 있고, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고,
    R7이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에, 그리고 R6에 대해 오르토 위치에 위치해 있고, 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 화학식 -NR11R12의 기이고,
    여기서, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 벤질 또는 피리딜메틸이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디노 또는 피페리디노 고리를 형성하거나, 또는
    R6 및 R7이 이들이 결합된 페닐 고리와 함께 화학식
    Figure 112012047752091-pct00235
    의 기를 형성하는, 화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 이의 염의 용매화물.
  10. 화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 이의 염의 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112012047752091-pct00236
    식 중,
    R1이 수소, 벤질옥시, 에톡시, n-프로폭시 또는 화학식 R8-C(=O)-NH-의 기이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 2번 또는 3번 위치에서, (C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, (C3-C8)-시클로알킬아미노, N-(C3-C8)-시클로알킬-N-(C1-C6)-알킬아미노에 의해, 또는 N 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 헤테로사이클에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, 모노- 및 디-(C1-C6)-알킬아미노는 또한 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, R8은 (C1-C4)-알킬 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고,
    R2가 수소, 에톡시 또는 n-프로폭시이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 2번 또는 3번 위치에서, (C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, (C3-C8)-시클로알킬아미노, N-(C3-C8)-시클로알킬-N-(C1-C6)-알킬아미노에 의해, 또는 N 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 헤테로사이클에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, 모노- 및 디-(C1-C6)-알킬아미노는 또한 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있고,
    단, R1 또는 R2는 수소이나, 둘 다 동시에 수소는 아니고,
    R3이 히드록시이고,
    R4가 수소이거나, 또는
    R3 및 R4가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 화학식 >C=O의 기를 형성하고,
    R5가 수소이고,
    n이 숫자 0, 1, 2 또는 3이고,
    R6이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에 위치해 있고, 할로겐, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시이고,
    R7이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에, 그리고 R6에 대해 오르토 위치에 위치해 있고, 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 화학식 -NR11R12의 기이고,
    여기서, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, 페닐, 벤질 또는 피리딜메틸이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하거나, 또는
    R6 및 R7이 이들이 결합된 페닐 고리와 함께 화학식
    Figure 112012047752091-pct00237
    의 기를 형성한다.
  11. 제10항에 있어서,
    R1이 수소, 벤질옥시, 에톡시, n-프로폭시 또는 화학식 R8-C(=O)-NH-의 기이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 2번 또는 3번 위치에서, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C3-C6)-시클로알킬아미노, N-(C3-C6)-시클로알킬-N-(C1-C4)-알킬아미노에 의해, 또는 N 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 헤테로사이클에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, 모노- 및 디-(C1-C4)-알킬아미노는 또한 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, R8은 (C1-C4)-알킬 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고,
    R2가 수소, 에톡시 또는 n-프로폭시이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 2번 또는 3번 위치에서, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C3-C6)-시클로알킬아미노, N-(C3-C6)-시클로알킬-N-(C1-C4)-알킬아미노에 의해, 또는 N 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 헤테로사이클에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, 모노- 및 디-(C1-C4)-알킬아미노는 또한 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있고,
    단, R1 또는 R2는 수소이나, 둘 다 동시에 수소는 아니고,
    R3이 히드록시이고,
    R4가 수소이거나, 또는
    R3 및 R4가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 화학식 >C=O의 기를 형성하고,
    R5가 수소이고,
    n이 숫자 0, 1, 2 또는 3이고,
    R6이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에 위치해 있고, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시이고,
    R7이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에, 그리고 R6에 대해 오르토 위치에 위치해 있고, 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 또는 화학식 -NR11R12의 기이고,
    여기서, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, 페닐, 벤질 또는 피리딜메틸이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하거나, 또는
    R6 및 R7이 이들이 결합된 페닐 고리와 함께 화학식
    Figure 112012047752091-pct00238
    의 기를 형성하는, 화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 이의 염의 용매화물.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서,
    R1이 수소, 에톡시, n-프로폭시 또는 화학식 R8-C(=O)-NH-의 기이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 3번 위치에서, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 시클로프로필아미노, N-시클로프로필-N-메틸아미노, 아제티디노 또는 피롤리디노이고,
    여기서, R8은 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 티아디아졸릴이고, 이들 각각은 메틸, 에틸, 불소 또는 염소로 치환될 수 있고,
    R2가 수소, 에톡시 또는 n-프로폭시이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 3번 위치에서, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 시클로프로필아미노, N-시클로프로필-N-메틸아미노, 아제티디노 또는 피롤리디노에 의해 치환될 수 있고,
    단, R1 또는 R2는 수소이나, 둘 다 동시에 수소는 아니고,
    R3이 히드록시이고,
    R4가 수소이고,
    R3 및 R4가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 화학식 >C=O의 기를 형성하고,
    R5가 수소이고,
    n이 숫자 0 또는 1이고,
    R6이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에 위치해 있고, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고,
    R7이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에, 그리고 R6에 대해 오르토 위치에 위치해 있고, 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 화학식 -NR11R12의 기이고,
    여기서, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 벤질 또는 피리딜메틸이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디노 또는 피페리디노 고리를 형성하거나, 또는
    R6 및 R7이 이들이 결합된 페닐 고리와 함께 화학식
    Figure 112012047752091-pct00239
    의 기를 형성하는, 화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 이의 염의 용매화물.
  13. 화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 이의 염의 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112012047752091-pct00240
    식 중,
    R1이 에톡시, n-프로폭시 또는 화학식 R8-C(=O)-NH-의 기이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 2번 또는 3번 위치에서, (C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, (C3-C8)-시클로알킬아미노, N-(C3-C8)-시클로알킬-N-(C1-C6)-알킬아미노에 의해, 또는 N 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 헤테로사이클에 의해 치환되고,
    여기서, 모노- 및 디-(C1-C6)-알킬아미노는 또한 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, R8은 (C1-C4)-알킬 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고,
    R2가 에톡시 또는 n-프로폭시이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 2번 또는 3번 위치에서, (C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, (C3-C8)-시클로알킬아미노, N-(C3-C8)-시클로알킬-N-(C1-C6)-알킬아미노에 의해, 또는 N 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 헤테로사이클에 의해 치환되고,
    여기서, 모노- 및 디-(C1-C6)-알킬아미노는 또한 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있고,
    R3이 히드록시이고,
    R4가 수소이거나, 또는
    R3 및 R4가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 화학식 >C=O의 기를 형성하고,
    R5가 수소이고,
    n이 숫자 0, 1, 2 또는 3이고,
    R6이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에 위치해 있고, 할로겐, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시이고,
    R7이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에, 그리고 R6에 대해 오르토 위치에 위치해 있고, 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 화학식 -NR11R12의 기이고,
    여기서, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, 페닐, 벤질 또는 피리딜메틸이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하거나, 또는
    R6 및 R7이 이들이 결합된 페닐 고리와 함께 화학식
    Figure 112012047752091-pct00241
    의 기를 형성한다.
  14. 제13항에 있어서,
    R1이 에톡시, n-프로폭시 또는 화학식 R8-C(=O)-NH-의 기이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 2번 또는 3번 위치에서, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C3-C6)-시클로알킬아미노, N-(C3-C6)-시클로알킬-N-(C1-C4)-알킬아미노에 의해, 또는 N 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 헤테로사이클에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, 모노- 및 디-(C1-C4)-알킬아미노는 또한 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, R8은 (C1-C4)-알킬 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고,
    R2가 에톡시 또는 n-프로폭시이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 2번 또는 3번 위치에서, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C3-C6)-시클로알킬아미노, N-(C3-C6)-시클로알킬-N-(C1-C4)-알킬아미노에 의해, 또는 N 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 헤테로사이클에 의해 치환되고,
    여기서, 모노- 및 디-(C1-C4)-알킬아미노는 또한 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있고,
    R3이 히드록시이고,
    R4가 수소이거나, 또는
    R3 및 R4가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 화학식 >C=O의 기를 형성하고,
    R5가 수소이고,
    n이 숫자 0, 1, 2 또는 3이고,
    R6이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에 위치해 있고, 할로겐, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시이고,
    R7이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에, 그리고 R6에 대해 오르토 위치에 위치해 있고, 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 또는 화학식 -NR11R12의 기이고,
    여기서, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, 페닐, 벤질 또는 피리딜메틸이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하거나, 또는
    R6 및 R7이 이들이 결합된 페닐 고리와 함께 화학식
    Figure 112012047752091-pct00242
    의 기를 형성하는, 화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 이의 염의 용매화물.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서,
    R1이 에톡시, n-프로폭시 또는 화학식 R8-C(=O)-NH-의 기이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 3번 위치에서, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 시클로프로필아미노, N-시클로프로필-N-메틸아미노, 아제티디노 또는 피롤리디노이고,
    여기서, R8은 각각 메틸, 에틸, 불소 또는 염소로 치환될 수 있는, 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 티아디아졸릴이고,
    R2가 에톡시 또는 n-프로폭시이고, 여기서 에톡시는 2번 위치에서, n-프로폭시는 3번 위치에서, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 시클로프로필아미노, N-시클로프로필-N-메틸아미노, 아제티디노 또는 피롤리디노에 의해 치환될 수 있고,
    R3이 히드록시이고,
    R4가 수소이거나, 또는
    R3 및 R4가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 화학식 >C=O의 기를 형성하고,
    R5가 수소이고,
    n이 숫자 0 또는 1이고,
    R6이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에 위치해 있고, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고,
    R7이 트리사이클에 대한 페닐 고리의 연결점에 대해 메타 또는 파라 위치에, 그리고 R6에 대해 오르토 위치에 위치해 있고, 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 화학식 -NR11R12의 기이고,
    여기서, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 벤질 또는 피리딜메틸이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디노 또는 피페리디노 고리를 형성하거나, 또는
    R6 및 R7이 이들이 결합된 페닐 고리와 함께 화학식
    Figure 112012047752091-pct00243
    의 기를 형성하는, 화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 이의 염의 용매화물.
  16. [A] 화학식 II의 화합물을 염기의 존재하에 불활성 용매 중에서 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하고, 이어서 염기 또는 산 가수분해에 의해 화학식 V의 카르복실산으로 전환시킨 다음, 이것을 루이스 산의 존재하에 포스포릴 클로라이드로 활성화시킨 후에 고리화하여 화학식 VI의 화합물을 수득하거나, 또는
    [B] 화학식 VII의 화합물을 처음에 통상의 방법에 의해 화학식 VIII의 페나실 브로마이드로 전환시킨 후에, 이것을 염기의 존재 하에 화학식 IX의 화합물로 고리화시킨 다음, 불활성 용매 중에서 브롬화하여 화학식 X의 화합물을 수득하고, 이를 통상의 방법에 의해 화학식 XI의 실릴 에놀 에테르로 전환시킨 다음, 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 불활성 용매 중에서 화학식 XII의 화합물과 반응시켜 화학식 XIII의 화합물을 수득하고, 이어서 통상의 방법에 의해 실릴기를 다시 제거하여 화학식 VI의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 화학식 VI의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 VI>
    Figure 112012047752091-pct00244
    (식 중, R1, R2, R6 및 R7은 각각 제1항, 제2항, 제4항, 제5항, 제7항, 제8항, 제10항, 제11항, 제13항 및 제14항 중 어느 한 항에 나타낸 의미를 가짐)
    <화학식 II>
    Figure 112012047752091-pct00245
    (식 중, R1 및 R2는 각각 제1항, 제2항, 제4항, 제5항, 제7항, 제8항, 제10항, 제11항, 제13항 및 제14항 중 어느 한 항에 나타낸 의미를 가짐)
    <화학식 III>
    Figure 112012047752091-pct00246
    (식 중, R6 및 R7은 각각 제1항, 제2항, 제4항, 제5항, 제7항, 제8항, 제10항, 제11항, 제13항 및 제14항 중 어느 한 항에 나타낸 바와 같은 의미를 갖고,
    X1은 이탈기, 예를 들어 할로겐, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트이고,
    T1은 (C1-C4)-알킬임)
    <화학식 IV>
    Figure 112012047752091-pct00247
    (식 중, R1, R2, R6, R7 및 T1은 각각 제1항, 제2항, 제4항, 제5항, 제7항, 제8항, 제10항, 제11항, 제13항 및 제14항 중 어느 한 항에 나타낸 의미를 가짐)
    <화학식 V>
    Figure 112012047752091-pct00248
    (식 중, R1, R2, R6 및 R7은 각각 제1항, 제2항, 제4항, 제5항, 제7항, 제8항, 제10항, 제11항, 제13항 및 제14항 중 어느 한 항에 나타낸 의미를 가짐)
    <화학식 VI>
    Figure 112012047752091-pct00249
    (식 중, R1, R2, R6 및 R7은 각각 제1항, 제2항, 제4항, 제5항, 제7항, 제8항, 제10항, 제11항, 제13항 및 제14항 중 어느 한 항에 나타낸 의미를 가짐)
    <화학식 VII>
    Figure 112012047752091-pct00250
    (식 중, R1 및 R2는 각각 제1항, 제2항, 제4항, 제5항, 제7항, 제8항, 제10항, 제11항, 제13항 및 제14항 중 어느 한 항에 나타낸 바와 같은 의미를 가짐)
    <화학식 VIII>
    Figure 112012047752091-pct00251
    (식 중, R1 및 R2는 각각 제1항, 제2항, 제4항, 제5항, 제7항, 제8항, 제10항, 제11항, 제13항 및 제14항 중 어느 한 항에 나타낸 바와 같은 의미를 가짐)
    <화학식 IX>
    Figure 112012047752091-pct00252
    (식 중, R1 및 R2는 각각 제1항, 제2항, 제4항, 제5항, 제7항, 제8항, 제10항, 제11항, 제13항 및 제14항 중 어느 한 항에 나타낸 바와 같은 의미를 가짐)
    <화학식 X>
    Figure 112012047752091-pct00253
    (식 중, R1 및 R2는 각각 제1항, 제2항, 제4항, 제5항, 제7항, 제8항, 제10항, 제11항, 제13항 및 제14항 중 어느 한 항에 나타낸 바와 같은 의미를 가짐)
    <화학식 XI>
    Figure 112012047752091-pct00254
    (식 중, R1 및 R2는 각각 제1항, 제2항, 제4항, 제5항, 제7항, 제8항, 제10항, 제11항, 제13항 및 제14항 중 어느 한 항에 나타낸 바와 같은 의미를 갖고,
    T2, T3 및 T4는 동일하거나 상이하고, 각각 (C1-C4)-알킬 또는 페닐임)
    <화학식 XII>
    Figure 112012047752091-pct00255
    (식 중, R6 및 R7은 각각 제1항, 제2항, 제4항, 제5항, 제7항, 제8항, 제10항, 제11항, 제13항 및 제14항 중 어느 한 항에 나타낸 바와 같은 의미를 갖고,
    Z는 수소 또는 메틸이거나, 또는 두 개의 Z기는 함께 CH2CH2- 또는 C(CH3)2- C(CH3)2 연결을 형성함)
    <화학식 XIII>
    Figure 112012047752091-pct00256
    (식 중, R1, R2, R6, R7, T2, T3 및 T4는 각각 제1항, 제2항, 제4항, 제5항, 제7항, 제8항, 제10항, 제11항, 제13항 및 제14항 중 어느 한 항에 나타낸 의미를 가짐)
  17. 제1항, 제2항, 제4항, 제5항, 제7항, 제8항, 제10항, 제11항, 제13항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 질병의 치료 또는 예방, 또는 치료 및 예방을 위한 화합물.
  18. 삭제
  19. 제1항, 제2항, 제4항, 제5항, 제7항, 제8항, 제10항, 제11항, 제13항 및 제14항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 화합물을 불활성, 비-독성, 제약상 부형제와 조합하여 포함하는, 염증성 및 자가면역 질환, 신경퇴행성 장애 및 과다증식성 장애의 예방 또는 치료, 또는 예방 및 치료를 위한 약제.
  20. 삭제
  21. 삭제
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
EP1771169A1 (en) 2004-07-14 2007-04-11 PTC Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis c
EP1693059A1 (en) * 2005-02-22 2006-08-23 Deutsches Krebsforschungszentrum Use of rocaglamide derivatives as NF-AT-specific inhibitors for the treatment of certain inflammatory diseases
EP2189453A1 (en) * 2008-11-25 2010-05-26 Université Louis Pasteur Rocaglaol derivatives as cardioprotectant agents
EP2457907A1 (en) * 2010-11-16 2012-05-30 Université de Strasbourg Flavagline derivatives as neuroprotective agents
WO2013016658A1 (en) * 2011-07-27 2013-01-31 The Ohio State University Research Foundation Silvestrol, silvestrol analogs and uses thereof
FR3023290B1 (fr) 2014-07-04 2016-08-19 Pf Medicament Derives de flavaglines
MX2018006443A (es) 2015-11-25 2019-08-01 Effector Therapeutics Inc Compuestos que inhiben eif4a y métodos relacionados a los mismos.
EP3639820A1 (en) * 2018-10-16 2020-04-22 Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz Flavagline derivatives for inhibition of kras oncogene activation
CN110646616B (zh) * 2019-09-05 2023-05-30 桂林理工大学 一种检测血清中人cTnI的超敏荧光猝灭免疫传感器及检测方法
CN110776486B (zh) * 2019-10-23 2022-05-20 中国药科大学 一种苯并呋喃类小分子p2y14受体抑制剂，及其制备和应用
WO2023030685A1 (en) 2021-09-01 2023-03-09 KHR Biotec GmbH (I. GR.) Novel ras inhibitors
CN115385924B (zh) * 2022-10-06 2023-10-13 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室(贵州医科大学天然产物化学重点实验室) 一种具有抗肿瘤活性的环戊烷苯并呋喃类化合物及其应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000007579A2 (de) * 1998-08-05 2000-02-17 Bayer Aktiengesellschaft VERWENDUNG VON CYCLOPENTABENZOFURANDERIVATEN ZUR BEKÄMPFUNG VON NF-λB-ABHÄNGIGEN KRANKHEITEN
WO2000008007A2 (de) * 1998-08-05 2000-02-17 Bayer Aktiengesellschaft Cyclopentabenzofuran-derivate und ihre verwendung

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19934952A1 (de) * 1998-07-30 2000-02-03 Novartis Ag Cyclopentabenzofuran-Derivate
DE10158561A1 (de) * 2001-11-29 2003-06-12 Bayer Ag Neue Verwendung von Cyclopentabenzofuranen

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000007579A2 (de) * 1998-08-05 2000-02-17 Bayer Aktiengesellschaft VERWENDUNG VON CYCLOPENTABENZOFURANDERIVATEN ZUR BEKÄMPFUNG VON NF-λB-ABHÄNGIGEN KRANKHEITEN
WO2000008007A2 (de) * 1998-08-05 2000-02-17 Bayer Aktiengesellschaft Cyclopentabenzofuran-derivate und ihre verwendung

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