KR101203186B1 - 약물의 맛이 차폐된 경구용 약학 조성물 및 그 제조 방법 - Google Patents

약물의 맛이 차폐된 경구용 약학 조성물 및 그 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 약학적 활성 성분, 메타규산알루민산마그네슘(magnesium aluminometasilicate) 및 칼슘규산염(calcium silicate) 중 선택되는 하나 이상의 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 혼합물을 습식 과립화(wet granulation)하여 제조되는, 활성 성분의 맛을 차폐시킨 경구용 약학 조성물 및 그 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 경구용 약학 조성물은 고가의 특수 제조 시설 또는 첨가제를 사용하지 않고 제조할 수 있으면서도, 활성 약물의 불쾌한 맛을 차단하고 약효 발현에 필요한 적절한 약물 방출 양상을 나타낼 수 있다. 또한, 활성성분으로서 수용성 약물뿐만 아니라 수난용성 약물에도 적용할 수 있고, 생산 공정이 단순하고 경제성 및 생산성이 높아 산업적으로 적용하기 유리할 뿐만 아니라, 우수한 약제학적 특성을 갖는 정제 등의 다양한 고형 제제로 제조될 수 있다.

Description

약물의 맛이 차폐된 경구용 약학 조성물 및 그 제조 방법{Taste-masked pharmaceutical composition for oral administration and a process for the preparation thereof}
본 발명은 불쾌한 향미가 차폐된, 약학적 활성 성분 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 경구용 약학 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
일반적으로 시판되는 경구 의약의 투여 제형은 2가지 유형, 즉, 통상의 정제, 캡슐제 등과 같이 삼킬 수 있는 제형 및 저작정, 설하정과 같은 구강 내에서 용해시키는 제형이 존재한다. 전자의 경우 활성 성분의 좋지 못한 향미를 제거하거나 상당히 감소시킬 수 있으나, 후자의 제형은 활성 성분이 불쾌한 맛을 갖는 경우에 약제 복용에 대한 거부감을 증가시키고 복약 순응도를 감소시키는 문제점이 있다. 특히 환자 순응도가 상대적으로 낮은 소아의 경우에는 맛의 차폐가 어려운 액상 제제가 주로 사용되고, 정제의 경우에도 파쇄하여 물, 시럽액 등과 혼합하여 경구투여하는 것이 일반적이므로 이러한 문제점은 더욱 심각하다. 따라서, 불쾌한 맛, 예를 들면 쓴 맛 또는 아린 맛을 갖는 경구 의약에 있어서 고미의 차폐를 위한 다양한 방법이 종래에 제안되어 왔다.
특허문헌 1에서는 cGMP 분해를 억제하는 PDE 저해제를 투여하는 조성물을 개시하고 있으나, 그 조성물은 투여에 대한 거부감 때문에 환자의 순응도가 떨어지는 단점이 있다. 특허문헌 2 및 3에서는 쓴맛의 약물에 시클로덱스트린을 첨가하여 쓴맛을 차폐하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 이러한 기술을 적용하여 약물의 쓴맛을 부분적으로나마 감소시키기 위해서는 다량의 부형제를 사용해야 하므로 물 없이 먹는 속붕해정 또는 저작정의 개발이 사실상 불가능하였다. 특허문헌 4 내지 6에서는 쓴맛의 약물 입자를 셀룰로오스, 지질 또는 고분자 등으로 피복하여 불쾌한 맛을 차폐하는 방법을 개시하고 있다. 그러나 타정시 발생하는 피막의 부분적인 균열에 의해서 약물의 불쾌한 맛이 나타날 수 있으며, 제조과정이 복잡하고, 약물의 방출 및 흡수 속도를 통제하기 어려운 단점이 있다. 특허문헌 7에는 실데나필 구연산염의 쓴 맛이 차폐된 구강 내 붕해정을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 하지만, 상기 종래기술은 정제 제조 시 용해 저해제(solubilization inhibitor) 및 아스파탐 등의 감미제를 사용하여 구강 내에서의 쓴 맛을 차폐한 형태로, 용해 저해제로 인하여 체내에서 약물의 방출 및 흡수 속도에 영향을 미치는 문제점이 있었다.
특허문헌 8은 고미약물에 규산칼슘을 배합해 약물의 고미를 매스킹한 고형 제제 및 그 제조방법을 개시하고 있다. 이러한 기술에서는 고미약물을 용매에 용해시킨 액제를 규산칼슘과 혼합한 다음 건조시켜 분말화 함으로써, 규산칼슘 다공성 네트워크 내로 고미약물을 포집시켜 약물의 고미를 차폐시킨 고형 제제을 제조하였다. 이러한 방법에서는 약물이 완전히 용해되지 않은 상태로 상기 방법을 적용 시, 용해되지 않은 약물이 규산칼슘의 다공성 네트워크 내에 포집되지 못하고 구강 내에서 쓴맛을 발휘하게 된다. 그러므로, 수난용성 약물에 적용하기 어려우며, 수난용성 약물에 적용 시 막대한 양의 물을 필요로 하고, 추후 공정에 필요한 건조 시 많은 시간 및 에너지가 소요될 수 있다. 또한, 상기 방법은 고미약물의 용해, 규산칼슘과의 혼합, 및 분말화의 복잡한 단계가 필요하다. 따라서, 대량 생산이 어렵고 생산성(productivity) 및 경제성이 떨어져서 산업적으로 적용하기 어렵다. 더욱이, 상기 방법은 규산칼슘 다공성 네트워크 내로의 약물의 포집 효율이 매우 떨어져 과량의 규산칼슘의 사용이 필요하며, 규산칼슘을 과량 사용할 경우 솜사탕과 같은 형태의 밀도가 낮은 분말 형태를 띠게 되므로 타정성이 매우 떨어지고, 기타 필요한 부형제를 충분한 양으로 사용하기 어려우므로 우수한 제제학적 특성을 갖는 정제로 제제화하기 어렵다.
특허문헌 9는 고미약물에 탄닌산, 시트르산, 아세트산 등과 같은 산성 물질, 및 알칼리 토류금속염 및/또는 토류금속염을 정제수에 용해시켜 약물의 고미를 매스킹한 경구 조성물을 개시하고 있다. 이러한 방법은 다양한 종류의 염 형태로 제조된 약물에 산성물질 및 알칼리 토류금속염 등을 첨가함으로써 수용액 상에서 일종의 이온결합 반응을 일으켜 고미를 차폐하는 방법에 해당한다. 따라서, 상기 용해된 약물 용액을 건조시킬 경우 이온 결합에 의한 고미 차폐효과가 사라지므로, 고미 차폐효과를 유지하면서 고형 제제로 제제화하는 것이 불가능하다.
상기 방법 외에도 불쾌한 맛을 갖는 약물의 맛 차폐를 목적으로 하는 다양한 제법 및 제형이 제안된 바 있으나, 제조 공정이 복잡하거나, 품질 저하를 야기하거나, 일부 약물에만 한정적으로 적용되는 등 보편적이고 만족할만한 효과를 나타내지 않는 문제가 있었다. 따라서 광범위한 종류의 경구용 약물에 대하여 약효를 실질적으로 감소 또는 상실시키지 않고 불쾌한 맛을 차폐시킬 수 있으면서, 생산성이 높아 산업적 활용이 가능하며, 정제로 제형화 할 수 있는 고미 차폐 제제 및 그 제법의 개발이 필요하다.
1. 미국특허등록 6,740,306 2. 한국특허공개 2001-0014398 3. 한국특허공개 2004-0012696 4. 한국특허공개 1991-0004180 5. 한국특허공개 2001-0023384 6. 한국특허공개 2002-0002321 7. 미국특허공개 20060100214 8. 일본특허공개 1988-243035 9. 한국특허공개 2009-0113777
본 발명의 목적은 약학적 활성 성분의 체내 동태 및 효능에 영향을 미치지 않고 그의 불쾌한 향미를 효과적으로 차폐시킬 수 있으면서, 생산성 및 경제성이 높고 우수한 약제학적 특성을 갖는 정제로 제조될 수 있는, 고미가 차폐된 경구용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 경구용 약학 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 측면은 약학적 활성 성분, 메타규산알루민산마그네슘(magnesium aluminometasilicate) 및 칼슘규산염(calcium silicate) 중 선택되는 하나 이상의 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 혼합물을 습식 과립화(wet granulation)하여 제조되는, 활성 성분의 맛을 차폐시킨 경구용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은 약학적 활성 성분을, 메타규산알루민산마그네슘 및 칼슘규산염 중 하나 이상의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 습식 과립화(wet granulation)시키는 단계를 포함하는, 상기 본 발명에 따른 활성 성분의 맛을 차폐시킨 경구용 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
본 발명자들은 수용성 약물 뿐만 아니라 수난용성 약물에도 널리 적용될 수 있고, 생산성이 높으며, 정제로 제형화 할 수 있는 고미 차폐 제제의 개발을 위해 연구한 결과, 약학적 활성 성분을 메타규산알루민산마그네슘(magnesium aluminometasilicate) 및/또는 칼슘규산염(calcium silicate)과 배합하여 습식 조립에 의해 과립화할 경우, 소량의 메타규산알루민산마그네슘(magnesium aluminometasilicate) 및/또는 칼슘규산염(calcium silicate)을 사용하면서도 효과적으로 약학적 활성성분의 고미를 차폐할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 일 측면에 있어서, 약학적 활성 성분, 메타규산알루민산마그네슘(magnesium aluminometasilicate) 및 칼슘규산염(calcium silicate) 중 선택되는 1종 이상의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 혼합물을 습식 과립화(wet granulation)하여 제조되는, 활성 성분의 맛을 차폐시킨 경구용 약학 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 용어 "맛 차폐(taste-masking)"는 약학적 활성 성분의 좋지 않은 맛을 제거 또는 감소시키거나, 상기 맛의 인지를 감소시키는 것으로 정의된다. 상기 맛은 쓴 맛, 떫은 맛, 신 맛 등 환자에게 약제의 복용에 있어 거부감을 유발하는 불쾌한 향미를 모두 포함하는 의미로 사용된다.
본 발명의 경구용 약학 조성물은 약학적 활성 성분의 맛을 차폐하기 위한 첨가물질로서 메타규산알루민산마그네슘 및 칼슘규산염 중 1종 이상의 화합물을 함유한다.
본 발명의 경구용 약학 조성물은 습식 과립화에 의해 제조되므로 활성성분을 용매 중에 완전히 용해시킬 필요가 없어 활성성분으로서 수용성 약물뿐만 아니라 수난용성 약물에도 적용할 수 있다. 또한, 습식 과립화에 의해 제조되므로 과량의 물을 건조시켜야 할 필요성이 없고 생산 공정이 단순하여, 경제성 및 생산성이 높아 산업적으로 적용하기 유리한 장점이 있다. 뿐만 아니라, 본 발명의 약학 조성물은 습식 과립화에 의해 제조됨으로써 메타규산알루민산마그네슘 및/또는 칼슘규산염의 고미약물에 대한 차폐 효율이 높아, 메타규산알루민산마그네슘 및/또는 칼슘규산염을 소량 사용할 수 있고, 따라서 추가적인 제제화 작업에 의해 다른 고형 제제로 제조 시 필요한 약제학적 효과를 얻기 위한 붕해제, 감미제 등의 약제학적 담체를 충분히 사용할 수 있으므로 우수한 약제학적 특성을 갖는 정제 등의 다양한 고형 제제로 제조될 수 있다.
하기 실시예에서, 쓴맛을 나타내는 경구 약제인 실데나필 구연산염 (실시예 1 내지 7), 트라마돌 염산염(실시예 8), 수마트립탄(실시예 9), 라니티딘(실시예 10), 온단세트론(실시예 11), 펙소페나딘(실시예 12), 및 하이드로코돈/아세트아미노펜 복합제(실시예 13)에, 메타규산알루민산마그네슘, 칼슘규산염 또는 이들의 혼합물을 첨가하여 제조된 경구 제형에 대해 관능 평가를 실시하였다. 그 결과 각각의 동일한 활성 성분을 함유하는 시판 정제와 비교하여, 단맛의 인지는 증가한 반면, 쓴맛 및 신맛의 인지 정도는 현저하게 감소하였다 (표 4 및 5). 한편 상기 정제들을 대상으로 용출 시험을 수행한 결과 대조군인 시판 제제와 실질적으로 동일한 용출 양상을 보였으며 (도 1 및 도 3 내지 8), 생체 투여 후 활성성분의 혈중 농도 측정에 있어서도 유사한 약물동태 프로파일을 나타내어 (도 2), 약물의 인 비보 활성이 시판 제제와 동등하게 유지될 것으로 예측되었다.
"메타규산알루민산마그네슘(magnesium aluminometasilicate)"은 실로드레이트(Silodrate) 또는 시말드레이트(Simaldrate)로도 불리는 백색 분말로, 화학식 Al2O2.2Mg.3O3Si로 표시된다. 백색 분말로 물에 용해되지 않으며, 70% 이상의 상대습도 조건에서 흡습성을 갖는다. 의약 분야에서는 항궤양제와 같은 위장질환의 치료제 또는 분말 유동성을 개선시키기 위한 고체 제형의 부형제로 사용되고 있으며, 대표적인 시판 제제로 Neusilin® (Fuji Chemical Industry)가 이용가능하다.
"칼슘규산염/규산칼슘(calcium silicate)"은 화학식 Ca2SiO4 또는 2CaO.SiO2.로 표시되며, 산화칼슘과 실리카를 다양한 비율로 반응시켜 제조되는 일련의 화합물 군을 지칭한다. 칼슘 규산염은 광범위하게는 3CaO.SiO2, Ca3SiO5; 2CaO.SiO2, Ca2SiO4; 3CaO.2SiO2, Ca3Si2O7 및 CaO.SiO2, CaSiO3로 표시되는 화합물들을 포함할 수 있다. 표준 상태에서 낮은 부피 밀도(bulk density)를 갖는 백색 분말의 고체 상태로 존재하며, 상온 상압에서 안정하다. 의약학적으로는 케이킹 방지제(anti-caking agent) 및 제산제로서 사용되나, 맛의 차폐 용도로는 사용된 바 없다. 칼슘규산염은 공지된 방법에 의해 용이하게 합성하거나, 또는 셀(Mico-cel), 칼실(Calsil), 플로리트 R(Florite R), 마리메트 45(Marimet 45), 마크로칼 RT(Microcal ET), 실렌 EF(Silene EF), 실모스 T(Silmos T), 솔렉스(Solex), 스탈렉스(Starlex L)과 같은 다수의 시판 제제가 이용가능하다.
상기 조성물 중 메타규산알루민산마그네슘 및/또는 칼슘규산염의 함량은 약학적 활성 성분의 종류, 투여 제형 등에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 화합물들은 상기 조성물 총량의 1 중량% 내지 80 중량%로 존재할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 예를 들면, 상기 경구용 약학 조성물은 메타규산알루민산마그네슘, 칼슘규산염 또는 이들의 혼합물을 조성물 총량의 1 중량% 내지 60 중량%, 바람직하게는 1 중량% 내지 50 중량%, 보다 바람직하게는 2 중량% 내지 30 중량%의 양으로 포함한다. 가장 바람직한 경우, 상기 메타규산알루민산마그네슘, 칼슘규산염 또는 이들의 혼합물은 조성물 총량의 3 중량% 내지 20 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "약학적 활성 성분"은 치료 목적의 약물학적 활성제뿐만 아니라, 진단, 예방 등의 목적으로 인체에 투여될 수 있는 모든 시약 기타 의료용 제제를 포함할 수 있다. 또한 상기 용어는 광범위하게는, 인체의 구조 및 기능에 대해 영양소를 조절하거나 생리학적 작용을 수행하는 등 보건 용도로 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취되는 원료, 성분 또는 그의 가공 제제로서 건강 기능성 식품 제제를 포함할 수 있다.
상기 약학적 활성 성분은 또한, 본 발명에서 목적하는 경구용 제형으로 제제화하기에 적합한 물리적 및 화학적 물성을 갖는 것이 바람직하다. 예를 들면, 본 발명의 조성물은 습식과립법에 의한 조립 과정을 거치므로, 상기 활성 성분은 결합액(용매 또는 결합제 용액)으로 사용되는 수성 또는 유성 용매와 반응하거나 활성이 소실되지 않을 것이 요구된다. 또한, 정제로 제제화되는 경우, 상기 약학적 활성 성분은 정제기에 의한 압축 등과 같은 기계적 압력에 대해 안정한 성질을 갖는 것이 바람직하다.
일 구체예에서, 상기 약학적 활성 성분은 경구로 섭취가능한 물질로서, 펩타이드, 단백질, 효소, DNA, RNA, 영양 보충제, 항염증약물, 항생 약물, 항히스타민 약물, 항박테리아 약물, 항곰팡이 약물, 충혈 완화제, 항우울제, 항정신병 약물, 항바이러스성 약물, 항-종양분해 약물, 백신, 항-간질병 약물, 항-천식 약물, 항산화제 및 식물의 추출물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다. 특히, 불쾌한 향미를 나타내어 경구 섭취가 곤란한 약학적 활성 성분이 본 발명에 사용하기에 적합하며, 그의 예는 실데나필 구연산염, 트라마돌 염산염, 수마트립탄, 온단세트론, 펙소페나딘, 라니티딘, 파모티딘, 시메티딘, 하이드로코돈, 아세트아미노펜, 아스피린, 아부프로펜, 덱시부프로펜 리시네이트, 나프록센, 케토프로펜, 락탐, 귀놀론, 마크롤리드, 로페라미드, 이베르사르탄, 캅토프릴, 리시노프릴, 네프조돈, 부스피론, 클로르페닐아민, 아스테미졸, 슈도에페드린, 메디콘, 아니피린, 악티린, 니돌린, 아스코르브산, 하이드로코르티손, 5-플루오로우라실, 시스플라틴, 파클리탁셀, 암피실린, 세파트록실, 클린다마이신, 네오마이신, 니스타틴, 폴리페놀, 하이드로퀴논, 레티날 A, 아연 글루코네이트, 구리 글루코네이트, 카르비녹즈민 말레이트, 덱스트로메토판 하이드로브로마이드, 글리세릴 구아이아콜레이트 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 예를 들면, 본 발명의 조성물은 유효 성분으로서 실데나필 구연산염, 트라마돌 염산염, 수마트립탄, 온단세트론, 펙소페나딘, 라니티딘, 하이드로코돈 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 약학적 활성 성분을 포함하여, 이들의 쓴맛을 차폐시킨 경구 제형으로 제제화할 수 있다.
상기 약학적 활성성분으로서 수용성 약물 뿐만 아니라 수용성 약물 내지 수난용성 약물에까지 적용될 수 있어 바람직하다. 본 명세서에서 "수난용성"이란 약제학적으로 "조금 녹는다(sparingly soluble)" 내지 "매우 녹기 어렵다(very slightly soluble)"의 범위에 해당하는 용해도를 의미한다. 상기 "조금 녹는다(Sparingly soluble)"는 약물 1g을 녹이는데 물 30 ~ 100 ml가 소요되는 것을 의미하여, "매우 녹기 어렵다 (Very slightly soluble)"는 약물 1g을 녹이는데 물 1000 ~ 10,000 ml가 소요되는 것을 의미한다. 최근 개발 또는 판매되고 있는 약물의 대부분은 물에 대해 낮은 용해도를 나타내므로, 수용성 약물뿐만 아니라 물에 용해되기 어려운 수난용성 약물까지 적용될 수 있는 본 발명의 약학 조성물은 고미 차폐를 위해 광범위하게 적용할 수 있어 바람직하다. 이러한 수난용성 약물로는 예를 들어, 실데나필 구연산염, 수마트립탄, 펙소페나딘, 하이드로코돈 및 아세트아미노펜의 복합제 등이 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)"는 약학적 활성 성분 및 맛 차폐를 위해 첨가되는 메타규산알루민산마그네슘 및 칼슘규산염을 제외한 임의의 구성 성분을 지칭하기 위해 사용된다. "약제학적으로 허용가능한"은 조성물 중에 존재하는 다른 구성 성분들과 상호작용하여 (예를 들면, 담체들 상호 간 또는 약학적 활성 성분과 담체 간의 상호작용) 약제학적으로 바람직하지 않은 변화를 야기하지 않는 성질을 의미한다. 상기 약제학적으로 허용가능한 담체의 선택은 특정한 투여 제형의 특성, 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 상기 담체의 효과와 같은 인자에 따라 달라질 수 있다.
일 구체예에서, 상기 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용가능한 담체는 희석제, 결합제, 활택제(또는 윤활제), 붕해제, 안정화제, 용해보조제, 감미제, 착색제, 착향제로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
희석제(diluent)는 조성물의 부피를 증량하여 제형에 따른 적절한 크기로 만들기 위해 첨가되는 임의의 부형제를 지칭한다. 상기 희석제는, 전분 (예를 들면, 감자전분, 옥수수전분, 밀전분, 전젤라틴화 전분), 미세결정성 셀룰로오스 (예를 들면, 저수화 미결정셀룰로오스), 유당 (예를 들면, 유당 일수화물, 무수유당, 분무유당), 포도당, 소르비톨, 만니톨, 수크로오스, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜 및 디칼슘포스페이트, 무수인산수소칼슘, 이산화규소 등을 단독으로 또는 혼합물로서 사용할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서 상기 부형제는 상기 약학 조성물 총량에 대해 5 중량% 내지 50 중량% 범위로 사용될 수 있으며, 정제화 및 품질 유지를 위해 예를 들면, 조성물 총량에 대해 10 중량% 내지 35 중량%로 사용될 수 있다.
결합제(binder)는 분말상의 물질에 점착성을 부여하여 압착을 용이하게 하고 유동성을 개선하기 위해 사용되는 물질을 지칭한다. 상기 결합제는 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 락토스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 유도체 (예를 들면, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스), 천연검, 합성검, 포비돈, 코포비돈 및 젤라틴로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서 상기 결합제는 상기 약학 조성물 총량에 대해 2 중량% 내지 15 중량%로 사용될 수 있으며, 정제화 및 품질 유지를 위해 예를 들면, 1 중량% 내지 3 중량%로 사용될 수 있다.
붕해제(disintegant)는 생체 투여 후 고체 제형의 붕괴 또는 붕해를 용이하게 하기 위해 첨가되는 물질을 지칭한다. 상기 붕해제는 나트륨전분글리콜레이트, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화전분와 같은 전분 또는 변성전분, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검(veegum) 과 같은 클레이(clay), 미세결정성셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스, 알긴산나트륨 또는 알긴산과 같은 알긴류, 크로스카르멜로스(croscarmellose) 나트륨과 같은 가교 셀룰로오스, 구아검, 잔탄검과 같은 검, 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone)과 같은 가교 중합체, 중탄산나트륨, 시트르산과 같은 비등성 제제를 단독 또는 혼합 사용할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서 상기 붕해제를 약학 조성물 총량에 대해 2 중량% 내지 15 중량% 내외로 사용할 수 있으며, 예를 들면, 정제화 및 품질 유지를 위해 4 중량% 내지 10 중량%로 사용될 수 있다.
활택제(glidant) 또는 윤활제(lubricant)는 압착 설비에 대한 분말의 부착을 방지하고 과립의 유동을 개선시키는 기능을 수행하는 물질을 지칭한다. 상기 활택제는 경질 무수 규산, 탈크, 스테아린산, 스테아린산의 금속염(마그네슘염 또는 칼슘염 등), 라우릴설페이트나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 푸마르산스테아릴나트륨, 글리세릴비헤네이트, 글리세릴모노스테아레이트 또는 폴리에틸렌글리콜을 단독 또는 혼합 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서 상기 활택제는 약학 조성물 총량에 대해 0.1 중량% 내지 5 중량%로 사용될 수 있으며, 예를 들면, 정제화 및 품질 유지를 위해 1 중량% 내지 3 중량%로 사용될 수 있다.
흡착제(adsorbant)는 함수이산화규소, 경질무수규산, 콜로이달실리콘디옥사이드(상품명 : Aerosil, 데구사), 메타규산알루민산마그네슘, 미결정셀룰로오스, 유당 또는 가교 폴리비닐피롤리돈을 단독 또는 혼합 사용할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
안정화제(stabilizer)는 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 카로틴, 레티놀, 아스코르빈산, 토코페롤, 토코페롤폴리에틸렌글리콜 숙신산 또는 프로필갈레이트와 같은 항산화제, 사이클로덱스트린, 카르복시에틸 사이클로덱스트린, 히드록시프로필 사이클로덱스트린, 술포부틸에테르 또는 사이클로덱스트린와 같은 당류의 환상화합물, 인산, 젖산, 초산, 구연산, 주석산, 숙신산, 말레인산, 푸마르산, 글리콜산, 프로피온산, 글루콘산 또는 글루쿠론산과 같은 유기산 중 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
선택적으로, 활성 성분의 맛을 차폐하는 것 외에도 미각을 돋구어 기호성을 증진시키기 위한 공지의 첨가제가 포함될 수 있다. 예를 들면, 수크랄로오스, 수크로오스, 프럭토오스, 에리스리톨, 아세설팜 칼륨, 당 알코올, 벌꿀, 소르비톨 또는 아스파르탐과 같은 감미제를 첨가하여, 쓴맛을 보다 효과적으로 은폐시키고 제제의 안정성 및 품질을 유지할 수 있다. 또한, 구연산, 구연산 나트륨과 같은 산미제, 매실향, 레몬향, 파인애플향, 허브향 등의 천연향료, 천연과즙, 클로로필린, 플라보노이드 등의 천연색소가 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 약학적 활성 성분, 약제학적으로 허용가능한 담체 및 메타규산알루민산마그네슘 및 칼슘규산염 중 하나 이상의 화합물을 함께 습식과립법에 의해 과립화하여 제조된다.
본 명세서에서 용어 "과립화(granulation)"는 작은 입자들의 영구 응집에 의해 제제의 총 입자 크기를 증가시키는 가공 기법을 의미한다. 용어 "습식 과립화(wet granulation)" 또는 "습식 과립법(wet granulation method)"은 작은 입자들이 상호간 점착될 수 있도록 용매 또는 결합제 용액으로 습윤시킴으로써 이루어지는 과립화 공정을 의미한다. 습식과립화에 의할 경우, 건식 과립법에 의해 제조된 과립에 비해 분말의 응집력 및 압착성이 향상되고, 미분된 저용량 약물의 분포가 균일해지고, 건조 후에도 온전한 형태를 유지하여 성분들의 분리가 방지되는 이점을 가진다. 본 발명에 따른 조성물에서 약학적 활성 성분의 맛 차폐는 습식 과립화 단계에서 메타규산알루민산마그네슘 또는 칼슘규산염이 활성 성분과 상호작용함으로써 야기되는 효과인 것으로 파악된다.
습식 과립의 소규모 제조는, 모르타르 또는 스텐레스 스틸 용기 내에서 재료들을 혼합한 후 적절한 용매에 습윤시킴으로써 수행될 수 있다. 보다 다량의 제조시에는 더블쉘 배합기, 더블콘 배합기, 차동식 혼합기, 회전식 과립화기, 고전단 믹서(high-shear mixer), 스프레이드라이어(Spary dryer) 및 유동층 과립화 장치를 사용할 수 있다. 통상의 과립화 방법은 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms(Volume 2). Ed. H.A. Lieberman, L. Lachman. J.B. Schwartz(1990), Marcel Dekker Inc., New York and Basel, pp. 1～71]에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 습식 과립법에 의해 제조되므로, 약학적 활성성분을 적절한 용매에 습윤시키는 방법을 이용하게 되므로, 수용성 약물 뿐만 아니라 수난용성 약물에도 적용할 수 있어 바람직하다. 또한, 과량의 용매를 사용하지 않고, 과량의 용매를 건조시키는 과정이 필요하지 않으므로 생산성이 높고 경제적이므로, 산업적으로 적용할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 습식과립법에 의해 제조된 과립 자체이거나, 또는 상기 과립에 추가적인 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 제제화 작업을 가하여 제조된 다른 투여 제형일 수 있다. 예를 들면, 경구 투여 제형은 경구 투여를 위한 고형 제제, 반고형 제제 또는 액상 제제일 수 있다. 경구 투여를 위한 고형 제제는 예를 들면, 정제, 환제, 경질 또는 연질 캡슐제, 산제, 세립, 과립, 용액 또는 현탁액 재구성용 분말, 로젠지, 웨이퍼, 구강필름 (oral strip) 드라제(dragee) 및 츄잉검(chewable gum) 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 경구 투여를 위한 액상 제제는 액제, 현탁제, 에멀젼, 시럽제, 엘릭서제, 주정제, 방향수제, 레모네이드제, 엑스제, 침전제, 틴크제 및 약유제를 포함한다. 반고형 제제는 에어로졸, 크림, 겔(gel) 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
일 구체예에서, 본 발명의 조성물은 경구 투여를 위한 고형 제제, 특히 정제로 제제화될 수 있다. 상기 정제는 압축정, 다중압축정(multiple compressed tablet), 내복정, 저작정, 트로키정, 설하정, 박칼정(buccal tablet), 발포정, 속붕정, 확산정(dispersible tablet), 구강붕해정(oral disintegrating tablet) 또는 구강필름 (oral strip) 등과 같이, 당업계에 공지되어 있는 임의의 정제 제형을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특히, 경구 섭취시 구강 내에서 신속한 용해 및 흡수가 이루어져 활성 성분의 맛을 차폐할 필요가 있는 저작정, 트로키정, 설하정, 박칼정, 발포정, 속붕정, 확산정, 구강붕해정 등의 경우에 본 발명의 조성물에 의한 맛 차폐 효과가 유용하게 활용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 메타규산알루민산마그네슘 및/또는 칼슘규산염의 고미약물에 대한 차폐 효율이 높아, 메타규산알루민산마그네슘 및/또는 칼슘규산염을 소량 사용할 수 있으므로, 추가적인 제제화 작업에 의해 다른 고형 제제, 특히 정제로 제조 시 필요한 약제학적 효과를 얻기 위한 약제학적 담체를 충분히 사용할 수 있어 바람직하다.
본 발명은 다른 측면에 있어서, 약학적 활성 성분을 메타규산알루민산마그네슘 및 칼슘규산염 중 하나 이상의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 습식과립화(wet granulation)하는 단계를 포함하는, 활성 성분의 맛을 차폐시킨 경구 투여 제형의 제조 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 상기 제조 방법은
i) 약학적 활성 성분, 메타규산알루민산마그네슘 및 칼슘규산염 중 하나 이상의 화합물, 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 단계; 및
ii) 상기 혼합물에 용매 또는 결합제 용액을 가하여 연합시킨 후 건조 및 정립을 통해 과립을 제조하는 단계를 포함한다.
상기 단계 i)는 분말 혼합물을 제조하는 단계로, 혼합물 중 상기 약학적 활성 성분, 메타규산알루민산마그네슘 및/또는 칼슘규산염의 함량 및 비율은 전술된 바와 같다. 과립 제조시 첨가되는 상기 담체의 종류 및 함량은 당업계에 잘 알려져 있으며, 당업자가 필요에 따라 적절하게 선택 및 조절할 수 있다.
상기 단계 ii)는 과립을 제조하는 단계로서, 당업계에 공지된 제립기를 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들면, 상기 과립화는 고전단 믹서(high-shear mixer) 과립기, 스프레이드라이어 또는 유동층 과립기를 사용하여 수행할 수 있다. 단계 i)의 혼합물의 연합을 위해 용매를 단독으로 사용하거나, 용매에 결합제 및 기타 첨가제를 혼합한 결합제 용액을 사용할 수 있다. 바람직하게는, 상기 과립화 단계는 수성 습식과립법에 의해 이루어지며, 상기 용매는 물일 수 있다. 이 경우, 필요에 따라 안정화제 또는 결합제를 상기 용매에 첨가할 수 있다. 제조된 연합물을 온수순환건조기 또는 유동층건조기와 같은 건조기에 의해 건조시키고, 일정한 크기 분포를 갖는 입자로 체과하는 정립을 진행한다. 특히, 건조 공정에서 건조가 부족할 경우에는 타정시 장애가 발생할 가능성이 있고, 건조가 과하게 되었을 경우에는 수분이 재흡습되어 유통 보관 중에 문제가 발생할 가능성이 높다. 상기 연합물의 건조 후 수분 함유율은 예를 들면, 0.5 중량% 내지 3.0 중량%일 수 있다.
상기와 같이 제조된 과립은 그 자체로서 경구 투여 제형으로 사용될 수 있으나, 추가적인 공정을 거쳐 다른 경구 투여 제형으로 제제화할 수 있다. 후자의 경우, 본 발명의 제조 방법은 상기 단계 ii)에서 제조된 과립에, 약제학적으로 허용가능한 첨가제 및 추가적인 메타규산알루민산마그네슘 및/또는 칼슘규산염을 첨가하여 목적하는 투여 제형을 위한 최종 혼합물을 제조하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 최종 혼합물을 예를 들면 캡슐에 충진하거나, 정제로 압축하여 고형 경구 제형을 제조하거나, 또는 적절한 용매에 녹이거나 분산시켜 구강 필름 (oral strip) 제형을 제조할 수 있다.
일 구체예에 따르면, 본 발명에 따른 경구 투여 제형의 제조 방법은 약학적 활성 성분, 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 메타규산알루민산마그네슘 및 칼슘규산염 중 하나 이상의 화합물을 혼합하는 단계;
상기 혼합물에 용매 또는 결합제 용액을 가하여 연합시킨 후 건조 및 정립을 통해 과립을 제조하는 단계;
상기 과립을 붕해제, 안정화제, 활택제와 같은 약학적으로 허용가능한 첨가제 및 추가적인 메타규산알루민산마그네슘 및/또는 칼슘규산염과 혼합하는 단계; 및
얻어진 최종 혼합물로 제조된 경구 투여 제형을 수득하는 단계를 포함할 수 있다. 본 구체예에서, 상기 최종 혼합물로 제조되는 경구 투여 제형은 정제일 수 있다. 이 경우, 상기 마지막 단계는 최종 혼합물을 타정하여 정제를 제조하는 단계일 수 있다. 상기 정제는 예를 들면, 압축정, 다중압축정, 내복정, 당의정, 저작정, 트로키정, 설하정, 박칼정, 발포정, 속붕정, 확산정 또는 구강붕해정 등일 수 있으며, 그의 제조 방법은 당업계에 공지되어 있다. 따라서 제형에 따라 필요한 추가 공정 또는 특이적 공정이 당업자에 의해 용이하게 적용, 변경 또는 부가될 수 있다.
상기 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 경구용 약학 조성물은 고가의 특수 제조 시설 또는 첨가제를 사용하지 않고 제조할 수 있으면서도, 활성 약물의 불쾌한 맛을 차단하고 약효 발현에 필요한 적절한 약물 방출 양상을 나타낼 수 있다. 또한, 활성성분으로서 수용성 약물뿐만 아니라 수난용성 약물에도 적용할 수 있고, 생산 공정이 단순하고 경제성 및 생산성이 높아 산업적으로 적용하기 유리할 뿐만 아니라, 우수한 약제학적 특성을 갖는 정제 등의 다양한 고형제제로 제조될 수 있다.
도 1은 실데나필 구연산염(sildenafil citrate)을 함유하는 시판 정제(비아그라정, 100 mg, 한국 화이자)와 비교한, 실시예 1 내지 7에 따라 제조된 실데나필 구연산염 경구투여제형의 용출시험 결과를 도시한 그래프이다.
도 2는 실데나필 구연산염을 함유하는 시판 정제(비아그라정, 100 mg, 한국 화이자)와 비교한, 실시예 2에 따라 제조된 실데나필 구연산염 경구투여 제형의 경구 투여 후 혈중 농도 변화를 도시한 그래프이다.
도 3은 트라마돌 염산염(trimadol hydrochloride)을 함유하는 시판 정제(트리돌솔루블정 50 mg, 유한양행)와 비교한, 실시예 8에 따라 제조된 정제의 용출시험 결과를 도시한 그래프이다.
도 4는 수마트립탄(sumatriptan)을 함유하는 시판 정제(이미그란정 50 mg, 명인제약)와 비교한, 실시예 9에 따라 제조된 정제의 용출시험 결과를 도시한 그래프이다.
도 5는 라니티딘(ranitidine)을 함유하는 시판 정제(잔탁정 150 mg, 한국 GSK)와 비교한, 실시예 10에 따라 제조된 정제의 용출시험 결과를 도시한 그래프이다.
도 6은 온단세트론(ondansetron)을 함유하는 시판 정제(조프란정 8 mg, 한국 GSK)와 비교한, 실시예 11에 따라 제조된 정제의 용출시험 결과를 도시한 그래프이다.
도 7은 펙소페나딘(fexofenadine)을 함유하는 시판 정제(알레그라정 180 mg, 한독약품)와 비교한, 실시예 12에 따라 제조된 정제의 용출시험 결과를 도시한 그래프이다.
도 8은 하이드로코돈(hydrocodone)/아세트아미노펜(acetaminophen)을 함유하는 시판 정제(Norco Tablet 5/325 mg)와 비교한, 실시예 13에 따라 제조된 정제의 용출시험 결과를 도시한 그래프이다.
이하 하나 이상의 구체예를 하기 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 상기 구체예들을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 7 : 메타규산알루민산마그네슘 및 칼슘규산염을 포함하는 실데나필 구연산염 정제의 제조
실데나필 구연산염과 메타규산알루민산마그네슘, 무수 인산일수소칼슘, 스프레이화 된 D-만니톨과 크로스카르멜로스 나트륨 혼합물, 크로스포비돈, 아세설팜 포타슘, 아스파탐을 균일하게 혼합시킨 후, 25~35 메쉬체(mesh sieve)를 이용하여 균일한 크기로 분쇄하고 체질하였다. 분쇄하고 체질한 혼합물에 히드록시프로필셀룰로오스 및 정제수를 첨가하여 과립이 형성될 때까지 혼합하고, 건조시킨 후 다시 25~35 메쉬체를 이용하여 균일한 크기로 분쇄하고 체질하였다.
상기 과립물에 박하향, 메타규산알루민산마그네슘 또는 칼슘규산염, 크로스포비돈, 스프레이화 된 D-만니톨과 크로스카르멜로스 나트륨 혼합물, 효소처리 스테비아, 탈크, 스테아린산 마그네슘, 아세설팜 칼륨 등을 추가하여 혼합하였다. 이를 적당한 형태로 압축하여 경구 고형 제제 적정수준의 경도(kp)를 갖는 정제를 제조하였다.
Figure 112012027102717-pat00001
실시예 8 내지 13 : 메타규산알루민산마그네슘 및 칼슘규산염을 포함하는 다양한 약물에 대한 적용
실시예 8 내지 13에서는 당업계에서 구강 내 붕해정 및 구강 내 저작정으로의 개발이 필요하다고 여겨지는 트라마돌 염산염, 수마트립탄, 라니티딘, 온단세트론, 펙소페나딘, 하이드로코돈/아세트아미노펜(복합제형)을 유효성분으로 함유하는 정제를 제조하였다. 실시예 1 내지 7에서 확인한 최적의 제형 (실시예 2 또는 5)을 실데나필 대신 상기 약물에 대하여 적용하였다. 하기 표 2에 제시된 메타규산알루민산마그네슘 및 칼슘규산염, 그 외 약학적으로 허용가능한 부형제, 감미제, 붕해제를 사용하여 전술된 실시예 1 내지 7과 마찬가지의 방법으로 정제를 제조하였다.
Figure 112012027102717-pat00002
비교예 1 및 2
실시예 1 내지 7에 대한 비교예로서, 메타규산알루민산마그네슘 또는 칼슘규산염 대신, 합성규산알루미늄 및 경질무수규산 (에어로펄;Aeropearl 300)을 사용하여 실데나필 구연산염을 유효성분으로 갖는 정제를 제조하였다. 하기 표 3에 기재된 조성에 따라, 상기 실시예에서와 마찬가지 방법으로 실데나필 구연산염 정제를 제조하여 하기 실험예에서 사용하였다.
Figure 112012027102717-pat00003
실험예 1 : 관능 평가 ( 쓴 맛의 차폐 효과 평가)
상기 실시예 1내지 7에 따라 제조된 제형을 20명의 피험자를 대상으로 관능테스트를 진행하였다. 각 피험자는 항목별로 점수(1~10)를 기록하였으며 그 점수를 평균화하여 하기 표 4에 기록하였다. 각 항목의 점수가 높을수록 그 인지 정도가 강함을 나타낸다.
Figure 112012027102717-pat00004
평가 결과, 메타규산알루민산마그네슘 및/또는 칼슘규산염을 사용한 본 발명의 제형의 경우 쓴 맛 및 신 맛의 인지는 현저하게 감소하고, 단 맛의 인지는 증가한 것을 확인하였다. 반면, 비교예 1 및 2의 합성규산알루미늄 및 경질무수규산을 사용한 경우 쓴 맛의 차폐 효과를 얻을 수 없었다. 이로부터, 활성 성분인 실데나필 구연산염을 메타규산알루민산마그네슘 및/또는 칼슘규산염과 함께 혼합하여 습식과립화한 제형의 경우 불쾌한 맛의 차폐 효과가 얻어지는 것을 확인하였다.
실험예 2 : 실시예 1 내지 7의 용출 시험
본 발명의 경구 투여 제형이 약물 발현에 필요한 적절한 체내 거동을 나타내는지 확인하기 위하여, 실시예 1 내지 7의 정제와 시판 제제인 실데나필 구연산염의 필름코팅정 (비아그라 100 mg, 한국 화이자)의 비교 용출 시험을 실시하였다.
정제의 방출 양상을 USP 용출시험장치(VK7020, Varian, 미국)를 이용하여 관찰하였다. 물, 제2형 패들(paddle type II), 50 rpm/900 mL 조건에서 시간에 따른 실데나필 구연산염의 용출율을 측정하였다. 그 결과, 실시예 1 내지 7의 제형은 비아그라와 동등한 수준의 용출율을 나타내는 것을 확인하였다 (도 1).
실험예 3: 실데나필 구연산염 저작정의 체내동태 평가
실시예 2에 따라 제조된 실데나필 구연산염 정제(시험약)와 실데나필 구연산염을 함유한 시판 제제인 비아그라정 100 mg (대조약)을 12명의 건강한 남성 피험자에게 투여하여 약물의 체내 동태를 평가하였다.
두 약물의 경구 섭취 후 시간에 따른 평균 혈중 농도 프로파일을 작성한 결과, Test/Reference ratio는 각각 Cmax = 1.008, AUC = 1.069로 확인되었다 (도 2). 즉, 두 제제 간의 체내 동태에 실질적인 차이가 없음을 알 수 있다. 따라서 본 발명의 실데나필 구연산염을 함유하는 제형과 시판되는 실데나필 구연산염 제형은 생체 투여시 실질적으로 동등한 수준의 약효를 발현할 것으로 예측할 수 있다.
실험예 4: 실시예 8 내지 13의 관능 평가
상기 실시예 8 내지 13에 따라 제조된 제형을 20명의 피험자를 대상으로 관능테스트를 진행하였다. 각 피험자는 항목별로 점수(1~10)를 기록하였으며 그 점수를 평균화하여 하기 표 5에 기록하였다. 각 항목의 점수가 높을수록 그 인지 정도가 강함을 나타낸다.
Figure 112012027102717-pat00005
본 발명의 제형을 활용한 결과, 쓴 맛을 나타내는 여러 가지 약물에 대하여 강한 차폐 효과가 있음을 확인하였다.
실험예 5: 실시예 8 내지 13의 용출 시험
실시예 8 내지 13에 따른 경구 투여 제형이 약물 발현에 필요한 적절한 체내 거동을 나타내는지 확인하기 위하여, 시판되고 있는 각 약물의 대조약 (트리돌솔루블정(500 mg, 유한양행), 이미그란 정(50 mg, 명인제약), 잔탁 정(150 mg, 한국 GSK), 조프란 정 (8 mg, 한국 GSK), 알레그라 정(180 mg, 한독약품), 하이드로코돈/아세트아미노펜(5/325 mg, Norco Tablet))과 비교 용출 시험을 실시하였다.
정제의 방출 양상을 USP 용출시험장치(VK7020, Varian, 미국)를 이용하여 관찰하였다. 물, 제2형 패들(paddle type II), 50 rpm/900 mL 조건에서 시간에 따른 활성 성분의 용출율을 측정하였다. 그 결과, 실시예 8 내지 13의 제형은 각각의 대조약과 동등한 수준의 용출율을 나타내는 것을 확인하였다 (도 3 내지 도 8).

Claims (12)

  1. 약학적 활성 성분, 메타규산알루민산마그네슘(magnesium aluminometasilicate) 및 칼슘규산염(calcium silicate) 중 선택되는 하나 이상의 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하되, 약학적 활성 성분의 맛을 차폐하기 위한 첨가물질로서 산성물질을 포함하지 않는 혼합물을 습식 과립화(wet granulation)하여 제조되는, 활성 성분의 맛을 차폐시킨 경구용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 메타규산알루민산마그네슘 및 칼슘규산염 중 하나 이상의 화합물은 조성물 총 중량의 1 중량% 내지 80 중량%의 양으로 존재하는 경구용 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 메타규산알루민산마그네슘 및 칼슘규산염 중 하나 이상의 화합물은 조성물 총 중량의 3 중량% 내지 20 중량%의 양으로 존재하는 경구용 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체는 희석제, 결합제, 윤활제, 활택제, 붕해제, 용해보조제 및 안정화제로부터 선택되는 1종 이상인 경구용 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 약학적 활성 성분은 수난용성 약물인 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 약학적 활성 성분은 실데나필 구연산염, 트라마돌 염산염, 수마트립탄, 온단세트론, 펙소페나딘, 라니티딘, 파모티딘, 시메티딘, 하이드로코돈, 아세트아미노펜, 아스피린, 아부프로펜, 덱시부프로펜 리시네이트, 나프록센, 케토프로펜, 락탐, 귀놀론, 마크롤리드, 로페라미드, 이베르사르탄, 캅토프릴, 리시노프릴, 네프조돈, 부스피론, 클로르페닐아민, 아스테미졸, 슈도에페드린, 메디콘, 아니피린, 악티린, 니돌린, 아스코르브산, 하이드로코르티손, 5-플루오로우라실, 시스플라틴, 파클리탁셀, 암피실린, 세파트록실, 클린다마이신, 네오마이신, 니스타틴, 폴리페놀, 하이드로퀴논, 레티날 A, 아연 글루코네이트, 구리 글루코네이트, 카르비녹즈민 말레이트, 덱스트로메토판 하이드로브로마이드, 글리세릴 구아이아콜레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 경구용 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 약학적 활성 성분은 실데나필 구연산염, 트라마돌 염산염, 수마트립탄, 온단세트론, 펙소페나딘, 라니티딘, 하이드로코돈 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군으로부터 선택되는 경구용 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 약학적 활성 성분은 실데나필 구연산염인 경구용 약학 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 정제, 환제, 경질 또는 연질 캡슐제, 산제, 세립, 과립, 현탁액 재구성용 분말, 로젠지, 웨이퍼, 드라제(dragee), 구강 필름 (oral strip) 제형 및 츄잉검(chewable gum)으로 이루어진 군으로부터 선택된 경구 제형인 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 정제는 압축정, 다중압축정(multiple compressed tablet), 내복정, 저작정, 트로키정, 설하정, 박칼정(buccal tablet), 발포정, 속붕정, 확산정(dispersible tablet) 및 구강붕해정(oral disintegrating tablet)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  11. 약학적 활성 성분을, 메타규산알루민산마그네슘 및 칼슘규산염 중 하나 이상의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 습식 과립화(wet granulation)시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 활성 성분의 맛을 차폐시킨 경구용 약학 조성물의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    약학적 활성 성분, 메타규산알루민산마그네슘 및 칼슘규산염 중 하나 이상의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 단계;
    상기 혼합물에 용매 또는 결합제 용액을 가하여 연합시킨 후 건조 및 정립을 통해 과립을 제조하는 단계;
    상기 과립을 약학적으로 허용가능한 첨가제 및 추가적인 메타규산알루민산마그네슘 또는 칼슘규산염과 혼합하는 단계; 및
    얻어진 최종 혼합물로 제조된 경구 투여 제형을 수득하는 단계를 포함하는 것인 제조 방법.
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