JP2005029557A

JP2005029557A - 口腔内速崩壊性錠剤およびその製造方法

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Publication number: JP2005029557A
Application number: JP2004061769A
Authority: JP
Inventors: Takao Shimatani; 隆夫島谷; Kenichi Matsui; 謙一松井; Yasuhiro Morita; 泰弘森田
Original assignee: Teika Pharamaceutical Co Ltd
Current assignee: Teika Pharamaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-06-19
Filing date: 2004-03-05
Publication date: 2005-02-03

Abstract

【課題】複雑な製造工程や特殊な装置を使用しないで製造でき、且つ使用時に口腔内で速やかな崩壊性を有する医薬として優れた口腔内速崩壊性錠剤およびその製造方法を提供すること。
【解決手段】医薬有効成分と、下記の成分（ａ）〜（ｃ）を含有する医薬担体とを混合して混合品とし、次いでこれを圧縮成型することにより得られる口腔内速崩壊性錠剤およびその製造方法。
（ａ）トレハロースおよび／またはソルビトール
（ｂ）合成ケイ酸アルミニウム
（ｃ）崩壊剤
【選択図】なし

Description

本発明は、口腔内速崩壊性錠剤に関し、更に詳細には、医薬品、食品等の分野において利用される、水なしでも口腔内で良好な崩壊性を有する口腔内速崩壊性錠剤およびその製造方法に関する。

医薬品、食品の分野における経口固形製剤の剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が一般的に知られている。しかしながら、これらの剤形で取り扱い性が良く、かつ服用しやすいものは少ない。例えば、錠剤、カプセル剤はその形状が大きくなるにつれ飲み込みにくくなるため、特に老人や小児においては大きな問題となる。また、顆粒剤、散剤は服用時にむせたり、歯の間に入り込むといった問題がある。更に、これらの剤形はいずれも服用時に水を必要とし、緊急時や、重症患者が寝ながらにして服用することは困難であるという問題もある。

水なしで服用できる剤形としては、錠剤を噛み砕いて服用するチュアブル錠が知られているが、現在提供されているものは崩壊性が低く、咀嚼力の弱い老人、小児には適しているとは言い難いものである。

このような観点から、患者が水なしでも容易に服用することができ、また手軽に何時、何処でも随時服用することのできる口腔内速崩壊性錠剤の開発が要望されており、この目的を達成する技術もいくつか知られている。

このような口腔内速崩壊性錠剤を作る技術としては、従来医薬成分を水性溶媒に溶解または懸濁させた後、ブリスターパックの予め成型したポケットに充填し、この溶液を凍結乾燥により、あるいは真空乾燥により水分を除去して製造する方法（特許文献１〜３等参照）や、湿らせた顆粒を低圧で打錠した後、乾燥して製造する方法（特許文献４および特許文献５参照）が知られている。しかし、これらの製造方法は特別な製造設備を使用し、また製造に長時間を必要とすることから、工業生産性に劣るという欠点があった。

また、従来より、無機化合物と糖類とを含む速崩壊性錠剤(特許文献６参照)や、糖類および崩壊剤を含む速崩壊錠（特許文献７参照）は知られていたが、いずれの方法も噴霧乾燥工程や、磨砕型粉砕器による共粉砕物の配合などの特別な工程または製造機器を要するものであり、通常最も広く利用されている造粒法である湿式造粒、乾式造粒や流動層造粒によって製造可能な処方の開発が期待されていた。

このような観点から、通常の乾式打錠法により製造可能であり、かつ口腔内で優れた崩壊性と溶解性とを示すと共に製剤工程、更には流通過程において損傷することのない適度な強度を有する製剤の開発が望まれている。

特開昭５３−４４６１９号公報特公昭６２−５０４４５号公報特再平５−８１２７６９号公報特開平６−２１８０２８号公報特開平８−１９５８９号公報特開２０００−８６５３７号公報特開２００１−１６３７７０号公報

従って、本発明は複雑な製造工程や特殊な装置を使用しないで製造でき、且つ使用時に口腔内で速やかな崩壊性を有する医薬として優れた口腔内速崩壊性錠剤およびその製造方法の提供をその課題とするものである。

発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、医薬有効成分と、トレハロースおよび／またはソルビトール、合成ケイ酸アルミニウムおよび崩壊剤を含有する医薬担体とを適当な比率で混合したものを圧縮成型することにより、複雑な製造工程や特殊な装置を使用することなく、硬度および崩壊時間の点において、公知の方法によって製造された製剤と同等もしくはそれ以上の性能を有する口腔内速崩壊性錠剤が製造可能であることを見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、医薬有効成分と、下記の成分（ａ）〜（ｃ）を含有する医薬担体とを混合して混合品とし、次いでこれを圧縮成型することにより得られる口腔内速崩壊性錠剤を提供するものである。
（ａ）トレハロースおよび／またはソルビトール
（ｂ）合成ケイ酸アルミニウム
（ｃ）崩壊剤

また、本発明は、医薬有効成分と、下記の成分（ａ）〜（ｃ）を含有する医薬担体とを混合して混合品とし、次いでこれを圧縮成型することを特徴とする口腔内速崩壊性錠剤の製造方法を提供するものである。
（ａ）トレハロースおよび／またはソルビトール
（ｂ）合成ケイ酸アルミニウム
（ｃ）崩壊剤

本発明の口腔内速崩壊性錠剤は、口腔内で優れた崩壊性と溶解性とを示すと共に製剤工程や流通過程において損傷することのない適度な硬度を有する製剤であった。また、医薬有効成分である薬物が苦みを有するものであっても、医薬担体中に含まれる糖類の強いもしくは清涼感のある甘味により軽減されるので、服用性にも優れたものである。

また、本発明は、複雑な製造工程や特殊な装置を使用しないで上記錠剤を製造できるため工業的な大規模生産に有用なものである。

従って、本発明によれば優れた成型性と崩壊性を兼ね備えた口腔内速崩壊性錠剤およびその製造方法を提供することができる。

本発明の口腔内速崩壊性錠剤（以下、「本錠剤」という）は、医薬有効成分と医薬担体により構成されるものである。

本錠剤の医薬有効成分は、口腔内で嚥下困難でない程度に、苦み、渋み等の不快感を有せず、経口投与可能な薬物であれば特に制限無く使用することができる。このような薬物としては鎮吐剤、催吐剤、鎮けい剤、鎮咳去たん剤、気管支拡張剤、不整脈用剤、強心剤、制酸剤、健胃消化剤、消化性潰瘍剤、整腸剤、止しゃ剤、利胆剤、滋養強壮薬、血管収縮剤、血管拡張剤、血圧降下剤、利尿剤、高脂血症用剤、解熱鎮痛消炎剤、鎮暈剤、催眠鎮静剤、抗うつ薬、抗不安薬剤、向精神薬、抗てんかん剤、抗ヒスタミン剤、糖尿病用剤、痛風治療剤、骨粗鬆症用剤、抗生物質、腫瘍用薬、化学療法剤、抗パーキンソン剤等から選ばれる薬物の１種または２種以上が挙げられる。これらの薬物は本発明の効果に支障のない範囲で配合することができ、その配合できる範囲は薬物の性質等によって異なるが
、本錠剤中に５０質量％以下配合することができる。

具体的な薬物としては以下のものを挙げることができる。鎮吐剤としては、例えば塩酸オンダンセトロン、塩酸トロピセトロンなどが挙げられる。催吐剤としては、例えばメトクロプラミドなどが挙げられる。鎮けい剤としては、例えば塩酸パパベリン、バクロフェンなどが挙げられる。鎮咳去たん剤としては、例えば臭化水素酸デキストロメトルファン、グアヤコールスルホン酸カリウム、リン酸コデインなどが挙げられる。気管支拡張剤としては、例えばテオフィリン、硫酸サルブタモール、塩酸ツロブテロールなどが挙げられる。不整脈用剤としては、例えば塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノロールなどが挙げられる。強心剤としては、例えばジゴキシン、アミノフィリン、ユビデカレノンなどが挙げられる。制酸剤としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイトなどが挙げられる。健胃消化剤としては、例えばジアスターゼ、パンクレアチン、ケイヒ油などが挙げられる。消化性潰瘍剤としては、例えばファモチジン、ラニチジン、シメチジン、オメプラゾールなどが挙げられる。整腸剤としては、例えば塩化ベルベリン、有胞子性乳酸菌、ビフィズス菌などが挙げられる。止しゃ剤としては、例えば塩酸ロペラミドなどが挙げられる。利胆剤としては、例えばウルソデオキシコール酸などが挙げられる。滋養強壮薬としては、例えばビタミンＡ、ビタミンＢ類、ビタミンＣ、ビタミンＥなどのビタミン、アミノ酸、オリゴ糖、生薬などが含まれる。血管収縮剤としては、例えば塩酸フェニレフリン、塩酸エフェドリンなどが挙げられる。血管拡張剤としては、例えば硝酸イソソルビドなどが挙げられる。血圧降下剤としては、例えばカプトプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害薬、塩酸ラベタロールなどのα、β遮断薬、ニフェジピン、塩酸ジルチアゼムなどのカルシウム拮抗薬などが挙げられる。利尿剤としてはイソソルビド、フロセミドなどが挙げられ有。高脂血症用剤としては、例えばプラバスタチンナトリウム、シンバスタチンなどが挙げられる。解熱鎮痛消炎剤としては、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、ケトプロフェンなどが挙げられる。鎮暈剤としては、例えば塩酸メクリジン、ジメンヒドリナートなどが挙げられる。催眠鎮静剤としては、例えばエスタゾラム、ニトラゼパムなどが挙げられる。抗うつ薬としては、例えばイミプラミンなどが挙げられる。抗不安薬としては、例えばジアゼパムなどが挙げられる。向精神薬としては、例えばクロルプロマジン、レセルピンなどが挙げられる。抗てんかん剤としては、例えばカルバマゼピン、フェニトインなどが挙げられる。抗ヒスタミン剤としては、例えば塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、メキタジンなどが挙げられる。糖尿病用剤としては、例えばトルブタミド、トログリダゾン、アカルボースなどが挙げられる。痛風治療剤としては、例えば、コルヒチン、アロプリノールなどが挙げられる。骨粗鬆症用剤としては、例えばイプリフラボンなどが挙げられる。抗生物質としては、例えばセファクロル、アンピシリン、ジョサマイシン、ナリジスク酸などが挙げられる。腫瘍用薬としては、例えば、シクロホスファミド、フルオロウラシルなどが挙げられる。化学療法剤としては、例えばスルファメトキサゾールなどが挙げられる。抗パーキンソン剤としては、塩酸アマンタジン、レボドパなどが挙げられる。

一方、本錠剤の医薬担体のうち、成分（ａ）であるトレハロースおよび／またはソルビトールとしては、特に制約はなく、公知の方法により製造されたものを使用することができる。このトレハロースおよびソルビトールは、それぞれを単独で配合、使用しても、また、これらを組み合わせて配合、使用しても良い。組み合わせて使用する場合の好ましい配合割合は、それらの重量比で、トレハロース１に対し、ソルビトール０.５〜１.５である。このトレハロースおよび／またはソルビトールは、本錠剤中に１０〜９０質量％、好ましくは２０〜８０質量％配合することができる。

また、本錠剤の医薬担体のうち、成分（ｂ）である合成ケイ酸アルミニウムも特に制約なく使用することができ、市販の、重質、軽質、特軽質の各種グレードのいずれをも使用することができる。これは本錠剤中に１〜３０質量％、好ましくは５〜２５質量％配合することができる。

更に、本錠剤の医薬担体のうち、成分（ｃ）である崩壊剤は、製剤分野で一般的に使用され得る崩壊剤であればいずれをも使用することができる。これらの崩壊剤としては、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。これらの崩壊剤の中でもクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましく、クロスポビドンおよびクロスカルメロースナトリウムがより好ましく、クロスポピドンが特に好ましい。これらの崩壊剤は、本錠剤中に１〜３０質量％、好ましくは５〜２０質量％配合することができる。

上記した各成分を用いて本錠剤を製造するには、上記医薬有効成分と医薬担体とを混合して混合品とし、次いで、これを圧縮成型するか、上記医薬有効成分と医薬担体とを混合した後、更に、混合品を造粒処理して造粒品を製造し、この造粒品を圧縮成型すればよい。

上記製造において混合品は、医薬有効成分と医薬坦体とを、対流混合、拡散混合または剪断混合等の混合法によって混合することにより得られる。これらの混合法においては、容器回転型混合機や容器固定型混合機等の混合装置が使用される。

斯くして得られる混合品の圧縮成型には、例えばロータリー式打錠機、油圧プレス機あるいは単発打錠機等の一般に錠剤の成型に使用される方法や装置を使用することができる。なお、この圧縮成型に先立ち混合品の粒度をスクリーンミル、ローミル、ハンマーミルを用いた整粒、振動ふるいを用いた篩過等の一般の製剤の製造に必要な操作に付すことにより整えてから実施すると比較的低い圧縮圧で成型することができる。具体的な圧縮圧としては５００ｋｇ／ｃｍ^２〜１０００ｋｇ／ｃｍ^２が挙げられる。

一方、上記製造において造粒品は上記混合品を造粒処理することにより得られる。この造粒処理としては湿式造粒処理、乾式造流処理および流動層造粒処理が挙げられる。これらの造粒処理の中でも湿式造流処理が好ましい。

湿式造粒処理は、医薬有効成分と医薬担体とを混合した後、これを溶媒と練合し、次いでこれを造粒する処理である。この処理においては、破砕造粒法、押出し造粒法、攪拌造粒法、転動造粒法等の一般的な製剤の製造に用いられる方法や装置を使用することができる。また、この処理で用いられる溶媒も、一般的な製剤の製造に用いられるエタノール、メタノール、イソプロパノール等のアルコール、水等の溶媒を使用することができる。

乾式造粒処理は、医薬有効成分と医薬担体とを混合した後、これを篩過し、次いでこれを造粒する処理である。この処理においては、圧縮造粒法等の一般的な製剤の製造に用いられる方法や装置を使用することができる。

流動層造粒処理は、医薬有効成分と医薬担体とを混合した後、これと溶媒もしくは溶媒と結合剤との混合液等を噴霧しながら造粒する処理である。この処理においては、流動層造粒法等の一般的な製剤の製造に用いられる方法や装置を使用することができる。

斯くして得られる造粒品の圧縮成型には、例えばロータリー式打錠機、油圧プレス機あるいは単発打錠機等の一般に錠剤の成型に使用される方法や装置を使用することができる。なお、この圧縮成型においても、混合品を圧縮成型する場合と同様に、圧縮成型に先立ち造粒品の粒度を整えてから実施すると比較的低い圧縮圧で成型することができる。具体的な圧縮圧としては５００ｋｇ／ｃｍ^２〜１０００ｋｇ／ｃｍ^２が挙げられる。

更に、本錠剤には発明の効果に支障のない限り、製剤分野で一般的に使用され得る添加剤を配合しても良い。これらの添加剤は、主に医薬担体中に配合されるが、湿式造粒後の造粒品に加えても良い。この添加剤の例としては、結合剤、嬌味剤、流動化剤、滑沢剤、着色剤、香料等が挙げられる。このうち、結合剤としては、例えばアラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース等が、矯味剤としては、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ｌ−メントール等が挙げられる。また、流動化剤としては、例えば含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル等が、着色剤としては、例えば食用赤色３号、食用黄色５号、食用青色１号等の食用色素等がそれぞれ挙げられる。更に、香料としては、例えばオレンジ、ストロベリー、ヨーグルト、バニラ、メントール等が、甘味剤としてはアスパルテーム、サッカリン、グリチルリチン酸二カリウム、ステビア等がそれぞれ挙げられる。これらの添加剤は単独あるいは混合して使用することができる。

斯くして得られる本錠剤は製剤工程、更には流通過程において損傷することのない適度な硬度、好ましくは３ｋｇ以上の硬度を有し、口腔内で優れた崩壊性を示するものである。また、本錠剤は日本薬局方による崩壊試験において崩壊時間が６０秒以内のものである。

以下、実施例と比較例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を何ら限定するものではない。

なお、実施例および比較例で得られた錠剤は下記試験法によって、その物性を評価した。
（１）硬度試験：
試験は錠剤硬度計（ＫＨＴ−２０：藤原製作所製）を用いて実施した。試験数は１０錠とし、その硬度の平均値で評価した。
（２）崩壊試験：
日本薬局方による崩壊試験を参考に、試験は崩壊試験器（ＮＴ−１ＨＭ：富山産業製）を用いて実施した。試験数は６錠とし、崩壊までに要した時間の平均値で評価した。

実施例１
錠剤の製造（１）：
塩酸メクリジン６２.５ｇ、トレハロース７２２.５ｇ、合成ケイ酸アルミニウム１５０ｇ、アスパルテーム５ｇ、アセスルファムカリウム５ｇおよびクロスポビドン５０ｇを撹拌造粒装置で混合した後、エタノール３５０ｇを徐々に加えて練合し、練合物を得た。この練合物を押出し造粒装置で造粒した後、棚式乾燥装置で乾燥して造粒品を得た。この造粒品を整粒した後、ステアリン酸マグネシウム５ｇを加えて混合して混合物を得た。この混合物をロータリー式の打錠装置を用いて、圧縮圧７００ｋｇ／ｃｍ^２で打錠して、１錠あたり塩酸メクリジンを２５ｍｇ含む４００ｍｇの錠剤を得た。

実施例２
錠剤の製造（２）：
塩酸メクリジン６２.５ｇ、ソルビトール７２２.５ｇ、合成ケイ酸アルミニウム１５０ｇ、アスパルテーム５ｇ、アセスルファムカリウム５ｇおよびクロスポビドン５０ｇを撹拌造粒装置で混合した後、エタノール３５０ｇを徐々に加えて練合し、練合物を得た。この練合物を押出し造粒装置で造粒した後、棚式乾燥装置で乾燥して造粒品を得た。この造粒品を整粒した後、ステアリン酸マグネシウム５ｇを加えて混合して混合物を得た。この混合物をロータリー式の打錠装置を用いて、圧縮圧７００ｋｇ／ｃｍ^２で打錠して、１錠あたり塩酸メクリジンを２５ｍｇ含む４００ｍｇの錠剤を得た。

比較例１
比較錠剤の製造（１）：
塩酸メクリジン６２.５ｇ、エリスリトール７２２.５ｇ、合成ケイ酸アルミニウム１５０ｇ、アスパルテーム５ｇ、アセスルファムカリウム５ｇおよびクロスポビドン５０ｇを撹拌造粒装置で混合した後、エタノール３５０ｇを徐々に加えて練合し、練合物を得た。この練合物を押出し造粒装置で造粒した後、棚式乾燥装置で乾燥して造粒品を得た。この造粒品を整粒した後、ステアリン酸マグネシウム５ｇを加えて混合した混合物を得た。この混合物をロータリー式の打錠装置を用いて、圧縮圧７００ｋｇ／ｃｍ^２で打錠して、１錠あたり塩酸メクリジンを２５ｍｇ含む４００ｍｇの錠剤を得た。

比較例２
比較錠剤の製造（２）：
塩酸メクリジン６２.５ｇ、粉末還元麦芽糖水飴７２２.５ｇ、合成ケイ酸アルミニウム１５０ｇ、アスパルテーム５ｇ、アセスルファムカリウム５ｇおよびクロスポビドン５０ｇを撹拌造粒装置で混合した後、エタノール３５０ｇを徐々に加えて練合し、練合物を得た。この練合物を押出し造粒装置で造粒した後、棚式乾燥装置で乾燥して造粒品を得た。この造粒品を整粒した後、ステアリン酸マグネシウム５ｇを加えて混合して混合物を得た。この混合物をロータリー式の打錠装置を用いて、圧縮圧７００ｋｇ／ｃｍ^２で打錠して、１錠あたり塩酸メクリジンを２５ｍｇ含む４００ｍｇの錠剤を得た。

試験例１
性能試験（１）：
実施例１〜２の錠剤および比較例１〜２の錠剤の成分組成並びにこれらの錠剤の硬度試験および崩壊性試験結果を併せて表１に示した。

この結果より、トレハロースまたはソルビトールを使用した錠剤（実施例１および２）は、３ｋｇ以上の硬度と６０秒以内の崩壊時間という、口腔内速崩壊型錠剤として優れた特性を示すことが分かった。しかしながら、エリスリトールまたは粉末還元麦芽糖水飴を使用した錠剤（比較例１および２）は、硬度の上昇と崩壊時間の遅延が生じ、口腔内速崩壊型錠剤としての特性を満たすことができないことが分かった。

比較例３
比較錠剤（３）：
塩酸メクリジン６２.５ｇ、トレハロース７２２.５ｇ、結晶セルロース１５０ｇ、アスパルテーム５ｇ、アセスルファムカリウム５ｇおよびクロスポビドン５０ｇを撹拌造粒装置で混合した後、エタノール３５０ｇを徐々に加えて練合し、練合物を得た。この練合物を押出し造粒装置で造粒した後、棚式乾燥装置で乾燥して造粒品を得た。この造粒品を整粒した後、ステアリン酸マグネシウム５ｇを加えて混合して混合物を得た。この混合物をロータリー式の打錠装置を用いて、圧縮圧７００ｋｇ／ｃｍ^２で打錠して、１錠あたり塩酸メクリジンを２５ｍｇ含む４００ｍｇの錠剤を得た。

比較例４
比較錠剤（４）：
塩酸メクリジン６２.５ｇ、トレハロース７２２.５ｇ、部分アルファー化デンプン１５０ｇ、アスパルテーム５ｇ、アセスルファムカリウム５ｇおよびクロスポビドン５０ｇを撹拌造粒装置で混合した後、エタノール３５０ｇを徐々に加えて練合し、練合物を得た。この練合物を押出し造粒装置で造粒した後、棚式乾燥装置で乾燥して造粒品を得た。この造粒品を整粒した後、ステアリン酸マグネシウム５ｇを加えて混合して混合物を得た。この混合物をロータリー式の打錠装置を用いて、圧縮圧７００ｋｇ／ｃｍ^２で打錠して、１錠あたり塩酸メクリジンを２５ｍｇ含む４００ｍｇの錠剤を得た。

比較例５
比較錠剤（５）：
塩酸メクリジン６２.５ｇ、トレハロース７２２.５ｇ、ヒドロキシプロピルスターチ１５０ｇ、アスパルテーム５ｇ、アセスルファムカリウム５ｇおよびクロスポビドン５０ｇを撹拌造粒装置で混合した後、エタノール３５０ｇを徐々に加えて練合し、練合物を得た。この練合物を押出し造粒装置で造粒した後、棚式乾燥装置で乾燥して造粒品を得た。この造粒品を整粒した後、ステアリン酸マグネシウム５ｇを加えて混合して混合物を得た。この混合物をロータリー式の打錠装置を用いて、圧縮圧７００ｋｇ／ｃｍ^２で打錠して、１錠あたり塩酸メクリジンを２５ｍｇ含む４００ｍｇの錠剤を得た。

試験例２
性能試験（２）：
比較例３〜５の成分組成およびこれらの錠剤と実施例１の錠剤の硬度試験および崩壊性試験を行った結果とを併せて表２に示した。

この結果より、実施例１の錠剤の合成ケイ酸アルミニウムに代えて、結晶セルロース、部分アルファー化デンプンおよびヒドロキシプロピルスターチを使用した場合（比較例３〜５）、硬度上昇と崩壊時間の遅延が認められ、口腔内速崩壊型錠剤としての特性を満たすことができなくなることが分かった。

実施例３
錠剤の製造（３）：
塩酸メクリジン６２.５ｇ、トレハロース７２２.５ｇ、合成ケイ酸アルミニウム１５０ｇ、アスパルテーム５ｇ、アセスルファムカリウム５ｇおよびクロスカルメロースナトリウム５０ｇを撹拌造粒装置で混合した後、エタノール３５０ｇを徐々に加えて練合し、練合物を得た。この練合物を押出し造粒装置で造粒した後、棚式乾燥装置で乾燥して造粒品を得た。この造粒品を整粒した後、ステアリン酸マグネシウム５ｇを加えて混合して混合物を得た。この混合物をロータリー式の打錠装置を用いて、圧縮圧７００ｋｇ／ｃｍ^２で打錠して、１錠あたり塩酸メクリジンを２５ｍｇ含む４００ｍｇの錠剤を得た。

実施例４
錠剤の製造（４）：
塩酸メクリジン６２.５ｇ、トレハロース７２２.５ｇ、合成ケイ酸アルミニウム１５０ｇ、アスパルテーム５ｇ、アセスルファムカリウム５ｇおよびカルメロースカルシウム５０ｇを撹拌造粒装置で混合した後、エタノール３５０ｇを徐々に加えて練合し、練合物を得た。この練合物を押出し造粒装置で造粒した後、棚式乾燥装置で乾燥して造粒品を得た。この造粒品を整粒した後、ステアリン酸マグネシウム５ｇを加えて混合して混合物を得た。この混合物をロータリー式の打錠装置を用いて、圧縮圧７００ｋｇ／ｃｍ^２で打錠して、１錠あたり塩酸メクリジンを２５ｍｇ含む４００ｍｇの錠剤を得た。

実施例５
錠剤の製造（５）：
塩酸メクリジン６２.５ｇ、トレハロース７２２.５ｇ、合成ケイ酸アルミニウム１５０ｇ、アスパルテーム５ｇ、アセスルファムカリウム５ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５０ｇを撹拌造粒装置で混合した後、エタノール３５０ｇを徐々に加えて練合し、練合物を得た。この練合物を押出し造粒装置で造粒した後、棚式乾燥装置で乾燥して造粒品を得た。この造粒品を整粒した後、ステアリン酸マグネシウム５ｇを加えて混合して混合物を得た。この混合物をロータリー式の打錠装置を用いて、圧縮圧７００ｋｇ／ｃｍ^２で打錠して、１錠あたり塩酸メクリジンを２５ｍｇ含む４００ｍｇの錠剤を得た。

比較例６
比較錠剤（６）：
塩酸メクリジン６２.５ｇ、トレハロース７７２.５ｇ、合成ケイ酸アルミニウム１５０ｇ、アスパルテーム５ｇおよびアセスルファムカリウム５ｇを撹拌造粒装置で混合した後、エタノール３５０ｇを徐々に加えて練合し、練合物を得た。この練合物を押出し造粒装置で造粒した後、棚式乾燥装置で乾燥して造粒品を得た。この造粒品を整粒した後、ステアリン酸マグネシウム５ｇを加えて混合して混合物を得た。この混合物をロータリー式の打錠装置を用いて、圧縮圧７００ｋｇ／ｃｍ^２で打錠して、１錠あたり塩酸メクリジンを２５ｍｇ含む４００ｍｇの錠剤を得た。

試験例３
性能試験（３）：
実施例３〜５および比較例６の成分組成並びにこれらの錠剤と実施例１の錠剤の硬度試験および崩壊性試験を行った結果を併せて表３に示した。

この結果より、実施例１の錠剤の崩壊剤であるクロスポビドンに代えて、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの何れの崩壊剤を使用した場合（実施例３〜５）でも、３ｋｇ以上の硬度と６０秒以内の崩壊時間という、口腔内速崩壊型錠剤として優れた特性を示すことが分かった。しかしながら、崩壊剤を配合しない場合（比較例６）では、崩壊時間が６０秒以上となり、口腔内速崩壊型錠剤としての特性を満たすことができないことが分かった。

以上の試験結果から、本発明の口腔内速崩壊型錠剤には、トレハロースおよび／またはソルビトール、合成ケイ酸アルミニウム、崩壊剤の配合が必須であることが判明した。

実施例６
錠剤の製造（６）：
塩酸メクリジン６２.５ｇ、トレハロース７２２.５ｇ、合成ケイ酸アルミニウム１５０ｇ、アスパルテーム５ｇ、アセスルファムカリウム５ｇ、クロスポビドン５０ｇおよびステアリン酸マグネシウム５ｇを撹拌装置で混合して混合物を得た。この混合物を整粒した後、ロータリー式の打錠装置を用いて、圧縮圧７００ｋｇ／ｃｍ^２で打錠して、１錠あたり塩酸メクリジンを２５ｍｇ含む４００ｍｇの錠剤を得た。

実施例７
錠剤の製造（７）：
塩酸メクリジン６２.５ｇ、ソルビトール７２２.５ｇ、合成ケイ酸アルミニウム１５０ｇ、アスパルテーム５ｇ、アセスルファムカリウム５ｇ、クロスポビドン５０ｇおよびステアリン酸マグネシウム５ｇを撹拌装置で混合して混合物を得た。この混合物を整粒した後、ロータリー式の打錠装置を用いて、圧縮圧７００ｋｇ／ｃｍ^２で打錠して、１錠あたり塩酸メクリジンを２５ｍｇ含む４００ｍｇの錠剤を得た。

試験例４
性能試験（４）：
実施例１、２、６、および７の成分組成並びにこれらの錠剤と実施例１の錠剤の硬度試験および崩壊性試験を行った結果を併せて表４に示した。

この結果より、実施例１または実施例２と処方がそれぞれ同一で、造粒工程を経ていない実施例６または実施例７は、いずれも、３ｋｇ以上の硬度と６０秒以内の崩壊時間という、口腔内速崩壊型錠剤として優れた特性を示すことが分かった。

以上の試験結果から、本発明の口腔内速崩壊型錠剤は造粒工程を行わなくとも、造粒工程を経て得られる錠剤と同等の性能を有することが分かった。

本発明の口腔内速崩壊性錠剤は、口腔内で優れた崩壊性と溶解性とを示すと共に製剤工程や流通過程において損傷することのない適度な硬度を有する製剤となる。また、前記錠剤は複雑な製造工程や特殊な装置を使用しないで製造することができる。

従って、本発明は口腔内速崩壊性錠剤の工業的な大規模生産に極めて有用なものである。

以上

Claims

医薬有効成分と、下記の成分（ａ）〜（ｃ）を含有する医薬担体とを混合して混合品とし、次いでこれを圧縮成型することにより得られる口腔内速崩壊性錠剤。
（ａ）トレハロースおよび／またはソルビトール
（ｂ）合成ケイ酸アルミニウム
（ｃ）崩壊剤
医薬有効成分と、下記の成分（ａ）〜（ｃ）を含有する医薬担体とを造粒処理して造粒品を製造し、次いでこれを圧縮成型することにより得られる口腔内速崩壊性錠剤。
（ａ）トレハロースおよび／またはソルビトール
（ｂ）合成ケイ酸アルミニウム
（ｃ）崩壊剤
成分（ａ）のトレハロースおよび／またはソルビトールを１０〜９０質量％、成分（ｂ）の合成ケイ酸アルミニウムを１〜３０質量％、成分（ｃ）の崩壊剤を１〜３０質量％含むものである請求項１または２記載の口腔内速崩壊性錠剤。
成分（ｃ）の崩壊剤が、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースより選択される崩壊剤の１種以上である請求項１ないし３の何れかに記載の口腔内速崩壊性錠剤。
錠剤硬度が、３ｋｇ以上である請求項１ないし４の何れかに記載の口腔内速崩壊性錠剤。
日本薬局方による崩壊試験における崩壊時間が、６０秒以内である請求項１ないし５の何れかに記載の口腔内速崩壊性錠剤。
医薬有効成分と、下記の成分（ａ）〜（ｃ）を含有する医薬担体とを混合して混合品とし、次いでこれを圧縮成型することを特徴とする口腔内速崩壊性錠剤の製造方法。
（ａ）トレハロースおよび／またはソルビトール
（ｂ）合成ケイ酸アルミニウム
（ｃ）崩壊剤
医薬有効成分と、下記の成分（ａ）〜（ｃ）を含有する医薬担体とを造粒処理して造粒品を製造し、次いでこれを圧縮成型することを特徴とする口腔内速崩壊性錠剤の製造方法。
（ａ）トレハロースおよび／またはソルビトール
（ｂ）合成ケイ酸アルミニウム
（ｃ）崩壊剤