KR101194968B1 - Ｐｔｐ 1-ｂ 저해제로서의 1,1’-(1,2-에틴디일)비스-벤젠유도체 - Google Patents

Ｐｔｐ 1-ｂ 저해제로서의 1,1’-(1,2-에틴디일)비스-벤젠유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR101194968B1
KR101194968B1 KR1020067022922A KR20067022922A KR101194968B1 KR 101194968 B1 KR101194968 B1 KR 101194968B1 KR 1020067022922 A KR1020067022922 A KR 1020067022922A KR 20067022922 A KR20067022922 A KR 20067022922A KR 101194968 B1 KR101194968 B1 KR 101194968B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
amino
methyl
ethynyl
benzyl
butylphenyl
Prior art date
Application number
KR1020067022922A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20070008675A (ko
Inventor
도미니크 스위넨
캐더린 조란드-레브룬
패트릭 게르버
제롬 곤잘레스
아그네스 봄브룬
Original Assignee
메르크 세로노 에스.에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 메르크 세로노 에스.에이. filed Critical 메르크 세로노 에스.에이.
Publication of KR20070008675A publication Critical patent/KR20070008675A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101194968B1 publication Critical patent/KR101194968B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/60—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in meta- or para- positions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/64—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/31—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/26—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/04—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/28—Alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
    • C07C51/31—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation of cyclic compounds with ring-splitting
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/66—Polycyclic acids with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

Figure 112006079979595-pct00297
본원 발명은 구조식 (I)의 카르복시산 및 인슐린 저항성 또는 고혈당증에 의하여 매개되는, 타입 I 및/또는 II 당뇨병, 부적절한 글루코오스 내성, 인슐린 저항성, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 다낭성 난소증후군 (PCOS)을 포함한 비만 및/또는 대사성 질병의 치료 및/또는 예방의 이들의 용도예 관계한다. 특히, 본원 발명은 PTP의 활성도를 조정하기 위한, 특히 저해하기 위한 구조식 (I)의 카르복시산의 용도에 관계한다.

Description

ＰＴＰ 1-Ｂ 저해제로서의 1,1’-(1,2-에틴디일)비스-벤젠 유도체 {1,1’-(1,2-ETHYNEDIYL)BIS-BENZENE DERIVATIVES AS PTP 1-B INHIBITORS}
발명의 분야
본원 발명은 타입 I 및/또는 II 당뇨병, 부적절한 글루코오스 내성, 인슐린 저항성, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 다낭성 난소증후군(PCOS)을 포함하는, 인슐린 저항성 또는 고혈당증에 의하여 매개되는 비만 및/또는 대사성 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 구조식 (I)의 카르복시산에 관계한다. 본원 발명의 화합물은 특히 타입 II 당뇨병의 치료, 비만 또는 식욕의 조절에 유용하다. 구체적으로, 본원 발명은 PTP의 조절, 특히 PTP1B의 활성도를 저해하기 위한 카르복시산에 관계한다.
발명의 배경
글루코오스 내성의 대상물에서 인슐린 저항성의 우세함은 잘 알려져 있다. Reaven 등(American Journal of Medicine, 60, 80 (1976))은 다양한 비-비만성, 비-케톤성 대상물의 그룹에서 인슐린 저항성이 존재함을 증명하기 위하여 글루코오스와 인슐린 (인슐린/글루코오스 클램프 기술)의 연속적 주입, 비-경구 글루코오스 내성 테스트를 사용하였다. 이러한 대상물들의 범위는 경계선 글루코오스 내성으로 부터 명백한 공복시의 고혈당증에까지 이른다. 이러한 연구에서 당뇨병 그룹은 인슐린 의존성(IDDM) 및 비-인슐린 의존성(NIDDM) 대상물을 모두 포함한다.
확증된 인슐린 저항성과 동시에 더욱 용이하게 고인슐린혈증이 결정되는데, 이는 대상물의 플라즈마에서 순환하는 플라즈마 인슐린 농도의 정확한 결정에 의하여 측정될 수 있다. 고인슐린혈증은 비만 및/또는 당뇨병 (NIDDM) 대상물 및/또는 글루코오스 내성의 대상물, 또는 IDDM 대상물에서와 같이, 내분비 췌장에 의한 호르몬의 통상적인 생리학적 방출에 비하여 인슐린의 과다한 주입으로 인한 인슐린 저항성의 결과로서 존재할 수 있다. 대형 혈관의 허혈성 질병(예컨대, 죽상동맥경화) 및 비만과 고인슐린혈증 및 인슐린 저항성의 관계는 수많은 실험적, 임상적 및 전염병학적 연구(Stout, Metabolism, 34, 7 (1985))에 의하여 잘 입증되어 왔다. 통계학적으로 경구 글루코오스를 부하한 후 1시간 및 2시간에서 플라즈마 인슐린 상승은 관상 동맥 질환의 위험 증가와 관련이 있다.
이러한 연구들 대부분이 실제적으로 당뇨병 대상물을 제외시켰기 때문에, 당뇨병 조건에 대한 죽상동맥경화 질병의 위험과 관계된 데이타는 많지 않으나, 비-당뇨병 대상물에 관한 경향과 동일한 경향을 나타낸다. 그러나 당뇨병 인구 중에서 사망률 및 사망자수 통계에서 죽상동맥경화 질병의 발생률은 비당뇨병 인구 중에서의 발생률을 넘어선다 (Pyorala 등; Jarrett Diabetes / Metabolism Reviews, 5, 547 (1989)).
또한 다낭성 난소증후군 (PCOS)과 고인슐린혈증 및 인슐린 저항성의 관계도 잘 알려져 있다(iamanti-Kandarakis 등; Therapeutic effects of Mat Insuline resistance and hyperandrogenism in Polycystic ovary Syndrome; European Journal of Endocrinology 138, 269-274 (1998), Andrea Dunaif; Insulin Resistance and the Polycystic Ovary Syndrome : Mechanism and Implications for Pathogenesis; Endocrine Reviews 18(6), 774-800 (1997)).
죽상동맥경화 질병에 관한 독립적 위험 요인들인 비만 및 고혈압증도 또한 인슐린 저항성과 관계된다. 인슐린/글루코오스 클램프, 추적자 글루코오스 주입 및 간접적 열량측정법의 조합을 이용하여, 본질적인 고혈압증의 인슐린 저항성이 말초 조직 (원칙적으로 근육)에 위치하며 고혈압증의 위험과 직접적으로 관계되어 있음을 증명하였다(DeFronzo and Ferrannini, Diabates Care, 14, 173 (1991)). 비만인 사람들의 고혈압증에서, 인슐린 저항성은 고인슐린혈증을 생성하는데, 이것은 체내의 열발생을 통하여 또다른 중량 증가를 제한하기 위한 메카니즘으로서 보충되지만, 인슐린은 또한 신장 나트륨 재흡수를 증가시키고 신장, 심장, 및 맥관구조에서 교감신경계를 자극하여, 고혈압증을 생성한다. 인슐린 저항성은 통상적으로 이후에 인슐린이 수용체에 결합하는 부위에서 인슐린 수용체 신호전달 시스템에서의 결함의 결과인 것으로 추정된다. 인슐린에 대하여 반응하는 주요 조직들(근육, 간, 동물성 지방)에서 인슐린 저항성을 증명하는 축적된 과학적 증거는, 인슐린 신호 전환 면에서의 결점은 이러한 단계의 초기 단계, 구체적으로는 감소되는 것으로 나타나는 인슐린 수용체 키나아제 활성도에서 존재함을 강하게 제시한다 (Mounib Elchebly, Alan Cheng, Mich.el L. Tremblay; Modulation of insulin signaling by protein tyrosine phsphatases; J. MoI. Med. 78, 473-482 (2000)).
단백질-티로신 포스파타아제 (PTPs)는 단백질의 인산화의 조절에 중요한 역할을 하며, 키나아제의 대응부를 나타낸다. 전형적인 PTP 중에서, 두 가지 타입이 있다 : (i) 비-수용체 또는 세포내 PTP와 (ii) 수용체-형 PTP. 대부분의 세포내 PTP는 하나의 촉매 영역만을 함유하는 반면, 대부분의 수용체-형 효소는 두 개의 촉매 영역을 함유한다. 촉매 영역은 약 250개의 아미노산으로 구성된다 (Niels Peter Hundahl Moller 등. Protein tyrosine phsphatases (PTPs) as drug targets: Inhibitors of PTP-IB for the treatment of diabates; Current Opinion in Drug Discovery & Development 3(5), 527-540 (2000)).
인슐린과 그의 수용체와의 상호작용은 수용체 단백질 내에서 특정 티로신 분자의 인산화를 초래하여, 수용체 키나아제를 활성화시킨다. PTP는 활성화된 인슐린 수용체를 인산화시키고, 티로신 키나아제 활성도를 감소시킨다. PTP는 또한 인슐린 수용체 키나아제의 세포 기질의 탈인산화를 촉매화함으로써 후-수용체 신호를 조정할 수도 있다. 인슐린 수용체와 가장 밀접하게 관계된 것으로 보여, 가장 인슐린 수용체 키나아제 활성도를 조절할 것 같은 효소들에는 PTP1B, LAR, PTP-알파 및 SH-PTP2가 있다(Lori Klaman 등.; Increased Energy Expenditure, Decreased Adiposity, and Tissue-specific Insulin Sensitivity in Protein-Tyrosine phsphatases IB-Deficient Mice; Molecular and Cellular Biology, 5479-5489 (2000)).
PTP1B는 PTP군의 멤버이다. PTP1B 50 kDa의 단백질은 30-278 만큼의 잔량으로 보존된 포스파타아제 영역을 함유하며, 이것은 35개의 C-말단 잔기에 의하여 소 포체의 세포질 면에 국한된다. 그밖의 다른 단백질과 PTP1B의 상호작용은 프롤린-풍부 구역 및 SH2 호환성 시퀀스에 의하여 매개된다. PTP1B는 인슐린 신호에 있어서 음성 조절자로서 작용하는 것으로 생각된다.
McGuire 등(Diabetes, 40, 939 (1991))은 비-당뇨병 글루코오스 내성의 대상물이 근육 조직 대. 통상의 대상물에서 상당히 상승된 수준의 PTP 활성도를 가지며, 인슐린 주입이 인슐린 감응성 대상물에서 그러하였던 것과 같이 PTP 활성도를 억제하지 못함을 증명하였다.
Meyerovitch 등(J. Clinical Invest., 84, 976 (1989))은 IDDM의 두 마리의 설치류 모델, 즉, 유전적으로 당뇨병인 BB 쥐, 그리고 STZ-유도 당뇨병 쥐의 간에서 현저히 증가된 PTP 활성도를 관찰하였다. Sredy 등. (Metabolism, 44, 1074, (1 995))은 NIDDM의 전형적인 설치료 모델을 대표하는, 비만인, 당뇨병 ob/ob 쥐의 간에서 유사하게 증가된 PTP 활성도를 관찰하였다.
Zhang 등 (Curr . Opin . Chem . Biol , 5(4), 416-23 (2001))은 PTP가 또한 암을 포함한, 광범위한 그밖의 다른 다양한 질병과도 관계되어 있음을 발견하였다. Bjorge, XD. 등(J. Biol . Chem ., 275(52), 41439-46 (2000))은 PTP1B가 몇몇 인간 유방암 셀 라인에서 c-Src를 탈인산화시킬 수 있는 주된 단백질-티로신 포스파타아제이며, c-Src 키나아제 활성도의 제어에서 PTP1B를 위한 조절 역할을 암시함을 나타낸다.
Pathre 등 (J. Neurosci . Res ., 63(2), 143-150 (2001))은 PTP1B는 세포-세포 및 세포-매트릭스 부착 분자에 의하여 매개되는 신경세포 돌기신장을 조절함을 기술한다. 또한, Shock L. P 등(Mol . Brain . Res., 28(1), 110-16 (1995))은 별개의 PTP 겹침 세트가 신경 세포 통신에 참여할 수 있는 2개의 신규한 PTP를 포함하는 발달중인 뇌 및 망막 Mueller glia에서 발현됨을 증명한다.
인슐린 수용체 (IR)는 이 수용체의 리간드 결합 및 이량체화가 다수의 티로신에 대한 자동-인산화를 초래하는 원형적인 티로신 키나아제 수용체이다. 이는 IRS1-4 (조직에 따라 다름) 및 PI3K의 보충 및 인산화를 수반한다. 비록 19세기 이래 당뇨병을 완화시키는 것으로 바나듐-함유 화합물이 알려져 있었지만, 최근에는 이러한 저해제는 PTP 작용을 차단함으로써 인슐린 신호 경로를 자극하는 것으로 이해되었다. 이러한 표현형에서 IR (인슐린 수용체) 및 IRS-1의 관련에 관한 증거는두 가지 모두의 단백질이 PTP1B-돌연변이된 쥐에서 증가된 티로신 인산화를 보인다는 것이었다. 입수가능한 데이타는 특히 PTP1B가 당뇨병과 비만 치료용 약물의 개발을 위한 유망한 타겟임을 강력히 제안한다(Brian P. Kennedy and Chidambaram Ramachandran; Protein Tyrosine phsphatases-1B in Diabetes; Biochemical Pharmacology, Vol. 60, 877-883, (2000)).
비만에 관계되는 또다른 단백질은 렙틴이다. 렙틴은 식량공급 및 지방과다에 중추적 역할을 하는 펩티드 호르몬이다 (Leptin, Λnnu. Rev. Physiol. 62 p.413-437 (2000) by Ahima R. S. 등.). 최근에, PTP1B가 렙틴 신호를 음성적으로 조절하며, 비만을 조절할 수 있는 하나의 기전을 제공함이 제안되었다. 또한, PTP1B의 약리학적 저해제는 렙틴 저항성으로 인하여 비만의 치료에서 렙틴에 대한 대안 또는 보충으로서 유망함을 가지는 것으로 알려져 있다 (Developmental Cell, vol.2, p.497-503 (2002)).
수많은 특허 출원에서 소형 분자들이 PTP의 저해제로서 제시되어 있었다.
벤즈아미딘의 치환된 아릴 및 헤테로아릴 유도체 그리고 이들의 혈소판응집억제제로서의 용도는 WO 00/35859에 기재되어 있다.
또한 본원 발명의 화합물에 관계된 배경 기술은 다음과 같다
참고 :
울혈성 심부전의 치료에서 술폰아미드를 청구하는 WO 00/15213.
WO 98/16503는 술폰아미드 MMP 저해제 (항-염증 활성도)를 청구한다.
WO 03/032999는 암과 관절염의 치료에 유용한, MMP-13 저해제로 언급되는 아미드 화합물에 관계한다.
발명의 요약
본원 발명은 구조식 (I)의 카르복시산에 관계한다.
Figure 112006079979595-pct00001
이러한 화합물은 타입 I 및/또는 II 당뇨병, 부적절한 글루코오스 내성, 인슐린 저항성, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 비만, 다낭성 난소증후군(PCOS)을 포함한 인슐린 저항성 또는 고혈당증에 의하여 배개되는 대사성 질병의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 한 구체예에서, 본원 발명의 화합물은 PTP의 저해제이다.
발명의 상세한 설명
다음의 내용은 본원 발명의 화합물을 구성하는 다양한 화학적 성분들의 정의를 제공하며, 이와 달리 표현적으로 설명된 정의가 더 넓은 정의를 제공하지 않는한 명세서와 청구범위 전체에 걸쳐 동일하게 적용되는 것으로 간주된다.
"PTP"는 단백질 티로신 포스파타아제 또는 이중 특이적 포스파타아제이며 예를 들면, PTP1B, TC-PTP, PTP-β, PTP-H1, DEP-1, LAR, SHP-1, SHP-2, GLEPP-1, PTP-μ, VHR, hVH5, LMW-PTP, PTEN, PTP-카파, Pac-1이 있다.
"C1-C6-알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬 그룹을 말한다. 이러한 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, n-펜틸, n-헥실 등과 같은 그룹을 대표한다.
"아릴"은 하나의 고리(예컨대, 페닐) 또는 여러개의 밀집된 고리(예컨대, 나프틸)를 가지는 6 내지 14개의 탄소 원자의 불포화 방향족 카르복실 그룹을 말한다. 더욱 바람직한 아릴에는 페닐, 나프틸, 페난트렌일 등이 있다.
"C1-C6-알킬 아릴"은 벤질, 페네틸 등을 포함하는 아릴 치환체를 가지는 C1-C6-알킬 그룹을 말한다.
"헤테로아릴"은 단환성 헤테로방향족, 또는 이환성 또는 삼환성 접합-고리 헤테로방향족 그룹을 말한다. 특히 헤테로방향족 그룹의 예에는 선택적으로 치환된 피리딜, 피롤릴, 퓨릴, 티엔일, 이미다졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 피라졸일, 1,2,3-트리아졸일, 1,2,4-트리아졸일, 1,2,3-옥사디아졸일, 1,2,4-옥사디아졸일, 1,2,5-옥사디아졸일, l,3,4-옥사디아졸일, l,3,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 벤조퓨릴, [2,3-디하이드로]벤조퓨릴, 이소벤조퓨릴, 벤조티엔일, 벤조트리아졸일, 이소벤조티엔일, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 벤즈이미다졸일, 이미다조[l,2-a]피리딜, 벤조티아졸일 벤족사졸일, 퀴놀리지닐, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 시놀리닐, 나프티리딘일, 피리도[3,4-b]피리딜, 피리도[3,2-b]피리딜, 피리도[4,3-b]피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라졸릴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴, 퓨리딘일, 프테리딘일, 카르바졸릴, 크산텐일 또는 벤조퀴놀릴이 있다.
"C1-C6-알킬 헤테로아릴"은 2-퓨릴메틸, 2-티엔일메틸, 2-(1H-인돌-3-일)에틸 등을 포함하는 헤테로아릴 치환체를 가지는 C1-C6-알킬 그룹을 말한다.
"C2-C6-알켄일"은 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1 또는 2 이상의 알켄일 불포화 부위를 가지는 알켄일 그룹을 말한다. 바람직한 알켄일 그룹에는 에텐일(-CH=CH2), n-2-프로펜일 (알릴, -CH2CH=CH2) 등이 있다.
"C2-C6-알켄일 아릴"은 2-페닐비닐 등을 포함하여, 아릴 치환체를 가지는 C2-C6-알켄일 그룹을 말한다.
"C2-C6-알켄일 헤테로아릴"은 2-(3-피리딘일)비닐 등을 포함하여, 헤테로아릴 치환체를 가지는 C2-C6-알켄일 그룹을 말한다.
"C2-C6-알킨일"은 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1-2 이상의 알킨일 불포화 부위를 가지는 알킨일 그룹을 말한다. 바람직한 알킨일 그룹에는 에틴일 (-G≡CH), 프로파르길 (-CH2OCH) 등이 있다.
"C2-C6-알킨일 아릴"은 페닐에틴일 등을 포함하여, 아릴 치환체를 가지는 C2-C6-알킨일 그룹을 말한다.
"C2-C6-알킨일 헤테로아릴"은 2-티엔일에틴일 등을 포함하여, 헤테로아릴 치환체를 가지는 C2-C6-알킨일 그룹을 말한다.
"C3-C8-시클로알킬"은 단일 고리 (예컨대, 시클로헥실) 또는 여러개의 밀집된 고리(예컨대, 노르보닐)을 가지는 3 내지 8개의 탄소 원자의 포화된 카르보사이클릭 그룹을 말한다. 바람직한 시클로알킬에는 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보닐 등이 있다.
"C1-C6-알킬 시클로알킬"은 시클로헥실메틸, 시클로펜틸프로필 등을 포함하여, 시클로알킬 치환체를 가지는 C1-C6-알킬 그룹을 말한다.
"헤테로시클로알킬"은 상기 정의된 바에 따른 C3-C8-시클로알킬 그룹을 말하는데, 여기서 1 내지 3개의 탄소 원자는 O, S, R이 수소 또는 C1-C6 알킬로서 정의되는 NR로 구성되는 그룹 중에서 선택된 헤테로원자로 치환된다. 바람직한 헤테로시클로알킬에는 피롤리돈, 피페리딘, 피페라진, 1-메틸피페라진, 모르포린, 등이 있다.
"C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"은 2-(l-피롤리딘일)에틸, 4-모르폴린일메틸, (l-메틸-4-피페리딘일)메틸 등을 포함하여, 헤테로시클로알킬 치환체를 가지는 C1-C6-알킬 그룹을 말한다.
"카르복시산"은 그룹 -C(O)OH 그룹을 말한다.
"C1-C6-알킬 카르복시"는 2-카르복시에틸 등을 포함하여, 카르복시 치환체를 가지는 C1-C6-알킬 그룹을 말한다.
"아실"은 -C(O)R 그룹을 말하는데, 여기서 R은 H, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알켄일", "C2-C6-알킨일", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알켄일 아릴", "C2-C6-알켄일 헤테로아릴", "C2-C6-알킨일 아릴", "C2-C6-알킨일헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"을 포함한다.
"C1-C6-알킬 아실"은 2-아세틸에틸 등을 포함하여, 아실 치환체를 가지는 C1-C6-알킬 그룹을 말한다.
"아릴 아실"은 2-아세틸페닐 등을 포함하여, 아실 치환체를 가지는 아릴 그룹을 말한다.
"헤테로아릴 아실"은 2-아세틸피리딜 등을 포함하여, 아실 치환체를 가지는 헤테로아릴 그룹을 말한다.
"C3-C8-(헤테로)시클로알킬 아실"은 3 내지 8개의 원의 시클로알킬 또는 아실 치환체를 가지는 헤테로시클로알킬 그룹을 말한다.
"아실옥시"는 -OC(O)R 그룹을 말하는데, 여기서 R은 H, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알켄일", "C2-C6-알킨일", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알켄일 아릴", "C2-C6-알켄일 헤테로아릴", "C2-C6-알킨일 아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"을 포함한다.
"C1-C6-알킬 아실옥시"는 2-(아세틸옥시)에틸 등을 포함하여, 아실옥시 치환체를 가지는 C1-C6-알킬 그룹을 말한다.
"알콕시"는 -O-R 그룹을 말하는데, 여기서 R은 "C1-C6-알킬", "C2-C6-알켄일", "C2-C6-알킨일", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알켄일 아릴", "C2-C6-알켄일 헤테로아릴", "C2-C6-알킨일 아릴", "C2-C6-알킨일헤테로아릴, "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"을 포함한다.
"C1-C6-알킬 알콕시"는 2-에톡시에틸 등을 포함하여, 알콕시 치환체를 가지는 C1-C6-알킬 그룹을 말한다.
"알콕시카르보닐"은 -C(O)OR 그룹을 말하는데, 여기서 R은 "C1-C6-알킬", "C2-C6-알켄일", "C2-C6-알킨일", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알켄일 아릴", "C2-C6-알켄일 헤테로아릴", "C2-C6-알킨일 아릴", "C2-C6-알킨일헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"을 포함한다.
"C1-C6-알킬 알콕시카르보닐"은 2-(벤질옥시카르보닐)에틸 등을 포함하여, 알콕시카르보닐 치환체를 가지는 C1-C6-알킬 그룹을 말한다.
"아미노카르보닐"은 -C(O)NRR' 그룹을 말하는데, 여기서 각각의 R, R'은 독립적으로 수소, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알켄일", "C2-C6-알킨일", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알켄일 아릴", "C2-C6-알켄일 헤테로아릴", "C2-C6-알킨일 아릴", "C2-C6-알킨일헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"을 포함한다.
"C1-C6-알킬 아미노카르보닐"은 2-(디메틸아미노카르보닐)에틸 등을 포함하여, 아미노카르보닐 치환체를 가지는 C1-C6-알킬 그룹을 말한다.
"아실아미노"는 -NRC(O)R' 그룹을 말하는데, 여기서 각각의 R, R'은 독립적으로 수소, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알켄일", "C2-C6-알킨일", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알켄일 아릴", "C2-C6-알켄일 헤테로아릴", "C2-C6-알킨일 아릴", "C2-C6-알킨일헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"을 포함한다.
"C1-C6-알킬 아실아미노"는 2-(프로피오닐아미노)에틸 등을 포함하여, 아실아미노 치환체를 가지는 C1-C6-알킬 그룹을 말한다.
"우레이도(Ureido)"는 -NRC(O)NR'R" 그룹을 말하는데, 여기서 각각의 R, R', R"은 독립적으로 수소, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알켄일", "C2-C6-알킨일", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알켄일 아릴", "C2-C6-알켄일 헤테로아릴", "C2-C6-알킨일 아릴", "C2-C6-알킨일헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"이며, 여기서 R' 및 R"은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 선택적으로 3-8-원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
"C1-C6-알킬 우레이도"는 2-(N'-메틸우레이도)에틸 등을 포함하여, 우레이도 치환체를 가지는 C1-C6-알킬 그룹을 말한다.
"카바메이트(Carbamate)"는 -NRC(O)OR' 그룹을 말하며, 여기서 각각의 R, R'은 독립적으로 수소, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알켄일", "C2-C6-알킨일", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알켄일 아릴", "C2-C6-알켄일 헤테로아릴", "C2-C6-알킨일 아릴", "C2-C6-알킨일헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"을 포함한다.
"아미노"는 -NRR' 그룹을 말하는데, 여기서 각각의 R, R'은 독립적으로 수소, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알켄일", "C2-C6-알킨일", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알켄일 아릴", "C2-C6-알켄일 헤테로아릴", "C2-C6-알킨일 아릴", "C2-C6-알킨일헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"을 포함하며 여기서 R 및 R'은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 선택적으로 3-8-원의 헤테로-시클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
"C1-C6-알킬 아미노"는 2-(1-피롤리딘일)에틸 등을 포함하여, 아미노 치환체를 가지는 C1-C6-알킬 그룹을 말한다.
"암모늄"은 양성적으로 하전된 -N+RR'R" 그룹을 말하는데, 여기서 각각의 R, R', R"은 독립적으로, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알켄일", "C2-C6-알킨일", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알켄일 아릴", "C2-C6-알켄일 헤테로아릴", "C2-C6-알킨일 아릴", "C2-C6-알킨일헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"을 포함하며, 여기서 R 및 R'은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 선택적으로 3-8-원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
"C1-C6-알킬 암모늄"은 2-(1-피롤리딘일)에틸 등을 포함하여, 암모늄 치환체를 가지는 C1-C6-알킬 그룹을 말한다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 말한다.
"술폰일옥시"는 -OSO2-R 그룹을 말하는데, 여기서 R은 H, "C1-C6-알킬", 할로겐으로 치환된 "C1-C6-알킬", 예컨대, -OSO2-CF3 그룹, "C2-C6-알켄일", "C2-C6-알킨일", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알켄일 아릴", "C2-C6-알켄일 헤테로아릴", "C2-C6-알킨일 아릴", "C2-C6-알킨일헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"으로부터 선택된다.
"C1-C6-알킬 술폰일옥시"는 2-(메틸술폰일옥시)에틸 등을 포함하여, 술폰일옥시 치환체를 가지는 C1-C6-알킬 그룹을 말한다.
"술폰일"은 "-SO2-R"그룹을 말하는데, 여기서 R은 H, "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬", 할로겐으로 치환된 "C1-C6-알킬", 예컨대, -SO2-CF3 그룹, "C2-C6-알켄일", "C2-C6-알킨일", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" or "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알켄일 아릴", "C2-C6-알켄일 헤테로아릴", "C2-C6-알킨일 아릴", "C2-C6-알킨일헤테로아릴". "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"로부터 선택된다.
"C1-C6-알킬 술폰일"은 2-(메틸술폰일)에틸 등을 포함하여, 술폰일 치환체를 가지는 C1-C6-알킬 그룹을 말한다.
"술피닐"은 "-S(O)-R" 그룹을 말하는데, 여기서 R은 H, "C1-C6-알킬", 할로겐으로 치환된 "C1-C6-알킬", 예컨대, -SO-CF3 그룹, "C2-C6-알켄일", "C2-C6-알킨일", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알켄일 아릴", "C2-C6-알켄일 헤테로아릴", "C2-C6-알킨일 아릴", "C2-C6-알킨일헤테로아릴", "C1-C6-aUcyl 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"로부터 선택된다.
"C1-C6-알킬 술피닐"은 2-(메틸술피닐)에틸 등을 포함하여, 술피닐 치환체를 가지는 C1-C6-알킬 그룹을 말한다.
"술파닐"은 -S-R 그룹을 말하는데, 여기서 R은 H, "C1-C6-알킬", 선택적으로 할로겐으로 치환된 "C1-C6-알킬", 예컨대, -S-CF3 그룹, "C2-C6-알켄일", "C2-C6-알킨일", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알켄일 아릴", "C2-C6-알켄일 헤테로아릴", "C2-C6-알킨일 아릴", "C2-C6-알킨일헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"을 포함한다. 더욱 바람직한 술파닐 그룹에는 메틸술파닐, 에틸술파닐 등이 있다.
"C1-C6-알킬 술파닐"은 2-(에틸술파닐)에틸 등을 포함하여, 술파닐 치환체를 가지는 C1-C6-알킬 그룹을 말한다.
"술폰일아미노"는 -NRSO2-R' 그룹을 말하는데, 여기서 R, R'은 독립적으로 수소, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알켄일", "C2-C6-알킨일", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알켄일 아릴", "C2-C6-알켄일 헤테로아릴", "C2-C6-알킨일 아릴", "C2-C6-알킨일헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"을 포함한다.
"C1-C6-알킬 술폰일아미노"는 2-(에틸술폰일아미노)에틸 등을 포함하여, 술폰일아미노 치환체를 가지는 C1-C6-알킬 그룹을 말한다.
"아미노술폰일"은 -SO2-NRR' 그룹을 말하며, 여기서 각각의 R, R'은 독립적으로 수소, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알켄일", "C2-C6-알킨일", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알켄일 아릴", "C2-C6-알켄일 헤테로아릴", "C2-C6-알킨일 아릴", "C2-C6-알킨일헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"을 포함한다.
"C1-C6-알킬 아미노술폰일"은 2-(시클로헥실아미노술폰일)에틸 등을 포함하여, 아미노술폰일을 가지는 C1-C6-알킬 그룹을 말한다.
"치환된 또는 치환되지 않은" : 개별적인 치환체의 정의에 의하여 달리 강제되지 않는다면, "알킬", "알켄일", "알킨일", "아릴" 및 "헤테로아릴" 등과 같은 상기 정의된 그룹들은 "C1-C6-알킬", "C2-C6-알켄일", "C2-C6-알킨일", "시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "C1-C6-알킬 아릴", "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬", "아미노", "암모늄", "아실", "아실옥시", "아실아미노", "아미노카르보닐", "알콕시카르보닐", "우레이도", "카바메이트", "아릴", "헤테로아릴", "술피닐", "술폰일", "알콕시", "술파닐", "할로겐", "카르복시산", 트리할로메틸, 시아노, 히드록시, 메르캡토, 니트로 등으로 구성되는 그룹에서 선택된 1 내지 5개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 대안적으로, 상기 치환은 또한 보호성 그룹을 수득하기 위하여, 특히 이웃 작용기 치환체가 관계되어 있는 때, 이웃하는 치환이 고리 닫힘을 수행하여, 락탐, 락톤, 사이클릭 무수물을 형성하는 경우를 포함할 수 있지만, 고리 닫힘에 의하여 형성되는 아세탈, 티오아세탈, 아미날은 제외한다.
"제약학적으로 수용가능한 염 또는 복합체"는 하기 구체화된 구조식 (I)의 화합물의 염 또는 복합체를 말한다. 이러한 염들의 예에는 알칼리 금속(나트륨, 칼륨 또는 리튬), 알칼리 토금속(예컨대, 칼슘 또는 마그네슘), 암모니아 중에서 선택된 것들과 같은 금속 양이온의 하이드록사이드, 카보네이트 또는 바이카보네이트와 같은 유기 또는 무기염, 또는 유기 1차, 2차 또는 3차 알킬 아민과 구조식(I)의 화합물의 반응에 의하여 형성된 염기 첨가 염이 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 모르포린, N-Me-D-글루카민, N,N'-bis(페닐메틸)-1,2-에탄디아민, 트로메트아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸모르포린, 프로카인, 피페리딘, 피페라진, 아르기닌, 콜린, 리신 등으로부터 유도된 아민 염은 본원 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주된다.
또한 무기산 (예컨대, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등)으로 형성된 산 첨가 염 및 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 말릭산, 푸마르산, 말레익산, 아스코르브산, 벤조익 애시드, 탄닌산, 팔미트산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌 술폰산, 및 폴리-갈락투론산과 같은 유기산으로 형성된 염으로부터 형성된 염을 포함한다.
"제약학적 활성 유도체"는, 수용자에게 투여될 때, 직접 또는 간접적으로, 본원에 개시된 활성도를 제공할 수 있는 화합물을 말한다. "간접적으로"라는 용어는 또한 내생성 효소 또는 기전을 통하여 약물의 활성 형태로 전환될 수 있는 약물전구체를 포함한다. 상기 약물전구체는 활성 약물 화합물 그 자체 및 화학적 차폐 그룹으로 구성된다. 이러한 차폐 그룹은 에스테르 부분일 수 있다 (예컨대, 구조식 (I)의 화합물의 카르복시산 또는 히드록시 부분을 차폐함으로써 수득됨).
"거울상 이성질체 순도" (ee)는 비대칭 합성, 즉, 비-세라믹 출발 재료 및/또는 반응물과 관계하는 합성 또는 하나 이상의 거울상선택 단계를 포함하는 합성에 의하여 수득되는 산물을 말하는데, 이에 의하여 약 52% ee 이상의 정도로 하나의 거울상 이성질체의 잉여량이 산출된다.
상기 구조식은 또한 이의 호변이성체, 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 라세미체 형태로서의 광학적 활성 형태, 및 이들의 제약학적으로 수용가능한 염을 포함한다. 더욱 바람직한 구조식 (I)의 제약학적으로 수용가능한 염은 N-메틸-D-글루카민, 트로메트아민, 카보네이트, 바이카보네이트 또는 하이드록사이드의 나트륨, 칼륨 또는 칼슘 염과 같은 제약학적으로 수용가능한 염기와 구조식 (I)의 화합물의 반응에 의하여 형성되는 염기 첨가 염이다.
본원 발명에 따른 카르복시산은 구조식 (I)의 카르복시산이다:
Figure 112006079979595-pct00002
구조식 (I)은 또한 기하 이성질체 및, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 라세미체 형태를 포함한, 광학적 활성 형태, 및 이들의 제약학적으로 수용가능한 염과 제약학적으로 활성 이들의 유도체를 포함한다.
구조식 (I)의 치환체 A, B, D 및 R1는 다음과 같이 정의된다:
A는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C6-알켄일, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6-알킨일, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬 아민, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 포화 또는 불포화 3-8-원의 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 3-8-원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6-알켄일 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6-알켄일 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6-알킨일 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6-알킨일 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6-알켄일 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6-알켄일 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6-알킨일 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6-알킨일 헤테로시클로알킬로 구성되는 그룹에서 선택된다.
R1은 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알콕시, 할로겐으로 구성되는 그룹에서 선택된다. 특수한 구체예에서, R1은 H이다.
B는 다음으로 구성되는 그룹에서 선택된 아민 중 하나:
Figure 112006079979595-pct00003
또는 다음 구조식의 에테르
Figure 112006079979595-pct00004
또는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 카르복스아미드:
Figure 112006079979595-pct00005
또는 다음으로 구성되는 그룹에서 선택된 술폰아미드:
Figure 112006079979595-pct00006
또는 다음으로 구성되는 그룹에서 선택된 유레아 부분이다:
Figure 112006079979595-pct00007
D는 다음으로 구성되는 그룹에서 선택된 것 중 하나이며
Figure 112006079979595-pct00008
여기서 m은 0, 1 또는 2에서 선택되는 정수이며 n은 1 또는 2에서 선택된 정수이며; 또는 D 는
Figure 112006079979595-pct00009
여기서 n은 O 또는 1 중에서 선택되는 정수이다.
R은 치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6-알켄일, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6-알킨일, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알콕시 (에테르 또는 폴리에테르 포함), 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬 아민, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 포화 또는 불포화 3-8-원의 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 3-8-원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬 아릴 (예컨대, 벤질 그룹), 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6-알켄일 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6-알켄일 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6-알킨일 아릴, 치환되거나 치환되지않은 C2-C6-알킨일 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6-알켄일 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6-알켄일 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6-알킨일 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6-알킨일 헤테로시클로알킬로 구성되는 그룹에서 선택된다.
부분 B가 아미드 B3인 경우, R은 히드록시, C1-C6-알킬, 카르복시, C1-C6-알콕시, C1-C3 알킬 카르복시, C2-C3 알켄일 카르복시, C2-C3 알킨일 카르복시 또는 아미노 중에서 선택된 하나 이상의 부분으로 치환된 헤테로시클로알킬로 선택적으로 용해된 페닐이 될 수 없다.
R3는 H 또는 C1-C6-알킬이다.
상기 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 페닐, 나프틸, 페난트렌일, 피롤릴, 퓨릴, 티엔일, 이미다졸일, 피리딜, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 피라졸일, 1,2,3- 트리아졸일, 1,2,4-트리아졸일, l,2,3-옥사디아졸일 벤조(l,2,5)옥사디아졸일, 1,2,4-옥사디아졸일, 1,2,5-옥사디아졸일, 1,3,4-옥사디아졸일, 테트라졸릴, l,3,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 벤조피리미딘일, 벤조디옥솔릴, 벤조퓨릴, [2,3-디하이드로]벤조퓨릴, 이소벤조퓨릴, 벤조티엔일, 인다졸릴, 벤조트리아졸일, 이소벤조티엔일, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 벤즈이미다졸일, 벤조티아졸일, 벤즈옥사졸일, 피리다진일, 피리미딜, 퀴놀리지닐, 퀴나졸리닐, 프탈라진일, 퀴녹살리닐, 시놀리닐, 나프티리딘일, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라졸릴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴, 퓨리딘일, 프테리딘일, 크산텐일, 벤조퀴놀릴, 옥솔라닐, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 2Η-벤조[d]l,3-디옥솔레닐, 인다닐, 이미다졸리디닐, 1,2,4-옥사디아졸리디닐, 1,2,5-옥사디아졸리디닐, 1,3,4-옥사디아졸리디닐 또는 이속사졸리디닐을 포함한다.
특수한 구체예에서 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 : 페닐, 피리딜, 피라졸일, 벤조디옥솔릴, 벤조퓨릴, 벤조티엔일, 인다졸릴이다.
상기 시클로알킬 부분은 특히 시클로펜틸, 또는 시클로헥실 그룹을 포함한다.
또다른 특정 구체예는 구조식 (I)의 화합물에 관계하는데, 여기서 치환체 에틴일-A는 아래와 같이 파라-위치에 있다:
Figure 112006079979595-pct00010
특정 구체예는 구조식 (I)의 카르복시산으로 구성되는데, 여기서 A는 아릴 부분, 특히 치환되거나 치환되지 않은 페닐 그룹이다. 구체적인 페닐은 C1-C8-알킬, 더욱 바람직하게는 C1-C4-알킬, 할로겐 또는 알콕시 그룹, 예컨대, 부틸, 트리플루오로메틸 그룹 또는 염소로 치환된 페닐이 될 수 있다.
또다른 특정 구체예는 구조식 (I)의 카르복시산으로 구성되는데, 여기서 B는 다음 중 하나이다
Figure 112006079979595-pct00011
한 구체예에서 B는 B1 또는 B2이며, 특히 B1이다. 한 구체예에서 B는 B12, B16, B17, B20 또는 B22 중 하나이다. 또다른 특정 구체예는 구조식 (I)의 카르복시산으로 구성되는데, 여기서 D는 다음 중 하나이다:
Figure 112006079979595-pct00012
또다른 특정 구체예에서 D는
Figure 112006079979595-pct00013
또한 또다른 특정 구체예에서 R은 C4-C6-알킬, 예컨대, 헥실 그룹이다. 더욱 바람직한 본원 발명의 화합물은 구조식 (I)의 화합물인데, 여기서 A는 C1-C4-알킬 또는 할로겐으로 치환된 페닐 그룹이며, B는 B1이거나, R은 C4-C6-알킬이며 D는
Figure 112006079979595-pct00014
구조식 (I)에 따른 특정 카르복시산 유도체는 다음을 포함한다:
5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2-히드록시벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉, 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨) 염
5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2-히드록시벤조익 애시드, 하이드로클로라이드 염
5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2-히드록시벤조익 애시드, 리신 염
5-({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}{[(E)-2-페닐비닐]술폰일}아미노)-2-히드록시벤조익 애시드
4-({{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}[2-(4-클로로페닐)에틸]아미노}-메틸)벤조익 애시드, 하이드로클로라이드 염
{4-[({[(4-tert-부틸페닐)아미노]카르보닐}{4-[(4-부틸페닐)에틴일]-벤질}아미노)-메틸]페녹시}아세트산
5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(3-페닐프로필)아미노]-2-히드록시-벤조익 애시드, 하이드로클로라이드 염
{4-[({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}{[(E)-2-페닐비닐]술폰일}-아미노)메틸]- 페녹시}아세트산
5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(1-나프틸메틸)아미노]-2-히드록시벤조익 애시드, 하이드로클로라이드 염
[4-({{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}[(시클로헥실아미노)카르보닐]아미노}메틸)-페녹시]아세트산
[4-({{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}[(시클로헥실아미노)카르보닐]-아미노}메틸)-페녹시]아세트산, N-메틸-D-글루카민(즉, 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨) 염
[4-({{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}[(프로필아미노)카르보닐]-아미노}메틸)- 페녹시]아세트산
{4-[({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}{[(4-시아노페닐)아미노]카르보닐}아미노)-메틸]페녹시}아세트산
5-((4-tert-부틸벤질){4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}아미노)-2-히드록시벤조익 애시드, 하이드로클로라이드 염
(4-{[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(2-티엔일술폰일)아미노]메틸}페녹시)아세트산
5-[(l-{4-[(4-부틸페닐)에틴일]페닐}페닐)옥시]-2-히드록시벤조익 애시드
7-[(1-{4-[(4-부틸페닐)에틴일]페닐}펜틸)옥시]-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온, N-메틸-D-글루카민 (즉, 1-데옥시-1-(메틸아미노)-글루시톨) 염
(4-{[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(에틸술폰일)아미노]-메틸}페녹시)아세트산
5-{[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]카르보닐}-2-히드록시-벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민(즉, 1-데옥시-1-(메틸아미노)-글루시톨) 염
5-{[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤조일}(헥실)아미노]메틸}-2-히드록시벤조익 애시드, N- 메틸-D-글루카민 (즉, 1-데옥시-1-(메틸-아미노)글루시톨) 염
5-{[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]술폰일}-2-히드록시-벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉, 1-데옥시-1-(메틸아미노)-글루시톨) 염
4-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2-히드록시벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉, 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨) 염
5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2-플루오로벤조익 애시드
5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2-플루오로벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민(즉, 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨) 염
5-{[{2-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]카르보닐}-2-히드록시옥시벤조익 애시드
4-((3-시클로펜틸프로필){4-[(4-플루오로페닐)에틴일]벤조일}아미노)-2-히드록시벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉, 1-데옥시-1-(메틸-아미노)글루시톨) 염
4-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤조일}(3-시클로펜틸프로필)아미노]-2-히드록시벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉, 1-데옥시-1-(메틸-아미노)글루시톨) 염
5-{[{4-[(4-플루오로페닐)에틴일]벤조일}(헥실)아미노]메틸}-2-히드록시-벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉, 1-데옥시-1-(메틸아미노)-글루시톨) 염
5-{[{4-[(4-클로로페닐)에틴일]벤조일}(헥실)아미노]메틸}-2-히드록시벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉, 1-데옥시-1-(메틸-아미노)글루시톨) 염
2-플루오로-5-{헥실[4-(페닐에틴일)벤질]아미노}벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉, 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨) 염
5-({4-[(4-클로로페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노)-2-히드록시벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉, 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨) 염
5-(헥실{4-[(4-메톡시페닐)에틴일]벤질}아미노)-2-히드록시벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉, 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨)염
5-[헥실(4-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틴일}벤질)아미노]-2-히드록시벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉, 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨)염
5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(시클로펜틸메틸)아미노]-2-플루오로벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉, 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨)염
5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(3,3-디메틸부틸)아미노]-2-플루오로벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉, 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨)염
5-((시클로펜틸메틸){4-[(4-메톡시페닐)에틴일]벤질}아미노)-2-히드록시벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉, 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨)염
5-({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(에틸)아미노)-2-플루오로벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨) 염
5-(헥실{4-[(4-프로필페닐)에틴일]벤질}아미노)-2-히드록시벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉, 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨)염
5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2-플루오로벤조익 애시드, 리신 염
5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2-플루오로벤조익 애시드, 트로메트아민 (즉, (2-아미노-2-히드록시메틸)-1,3-프로판디올) 염
5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(펜틸)아미노]-2-플루오로벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉, 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨) 염
5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(메틸)아미노]-2-플루오로벤조익 애시드
5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(시클로프로필메틸)아미노]-2-플루오로벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민(즉, 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨)염
5-{부틸[4-(페닐에틴일)벤질]아미노}-2-플루오로벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉, 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨) 염
2-플루오로-5-{[4-(페닐에틴일)벤질](프로필)아미노}벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉, 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨) 염
2-플루오로-5-[{4-[(4-플루오로페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨)염
2-플루오로-5-(헥실{4-[(4-프로필페닐)에틴일]벤질} 아미노)벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨)염
5-{{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}[(2-카르복시시클로프로필)메틸]아미노}-2- 플루오로벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨)염
5-[{4-[(4-에틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2-플루오로벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉, 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨)염
5-[{4-[(4-tert-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2-플루오로벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨)염
5-{[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]페닐}(헥실)아미노]메틸}-2-플루오로벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨)염
4-({(3,3-디메틸부타노일)-4-[(4-헥실페닐)에틴일]아닐리노}메틸)-2-히드록시벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨) 염
5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(이소부틸)아미노]-2-플루오로벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨)염
5-{[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]카르보닐}-2-플루오로벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨)염
5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤조일}(헥실)아미노]-2-플루오로벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨)염
5-[({4-[(4-부틸페닐)에틴일]페닐}술폰일)(헥실)아미노]-2-플루오로벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨)염
5-{[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤조일}(헥실)아미노]메틸}-2-플루오로벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨)염
5-{[({4-[(4-부틸페닐)에틴일]페닐}술폰일)(헥실)아미노]메틸}-2-플루오로벤조익 애시드
5-{{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}[(프로필아미노)카르보닐]아미노}-2-플루오로벤조익 애시드
5-{{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}[(시클로헥실아미노)카르보닐]아미노}-2- 플루오로벤조익 애시드
4-[{4-[(4-클로로페닐)에틴일]벤조일}(3-시클로펜틸프로필)아미노]-2-히드록시벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨)염.
구조식 (I)의 화합물은 비만 및/또는 타입 I 및/또는 II 당뇨병, 부적절한 글루코오스 내성, 인슐린 저항성, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증 또는 다낭성 난소증후군 (PCOS)을 포함하는, 인슐린 저항성 또는 고혈당증에 의하여 매개되는 대사성 질병의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
한 구체예에서 구조식 (I)의 화합물은 특히 포유동물의 타입 II 당뇨병, 비만 및 식욕의 조절을 위한 치료 및/또는 예방에 유용하다. 구조식 (I)에 따른 화합물은 PTP, 특히 PTP1B의 활성도의 조정에 적합하다. 그러므로 본원 발명의 화합물은 PTP, 특히 PTP1B에 의하여 매개되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위하여 유용하다고 생각된다. 상기 치료는 PTP, 특히 PTP1B 및/또는 GLEPP-L의 조정-특히 하향 조절 또는 저해에 관계한다.
구조식 (I)에 따른 화합물은 또한 관상동맥 폐색 및 심부전과 같은 심장혈관 질병의 치료 및/또는 예방, 특히 만성 심부전에서 내피세포 기능이상의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 본원 발명의 화합물은 만성 심부전에서 증가된 말초 혈관수축의 치료에 특히 유용하다. 주로, 심부전은 말초 기관의 적절한 관류를 제공하고 혈액을 배출하기 위한 심장의 무능력으로 정의된다. 심부전은 심근에 영향을 줄 뿐만 아니라, 말초 순환에 많은 결과를 초래한다. 특히, 심부전은 말초 도관 저항성의 증가, 2차 말초 혈관수축과 관련된다. 이러한 혈관수축은 이질적인 것으로, 뇌 또는 심장과 같은 "필수적" 영역에서 감소된 심장병 출력으로 관류를 유지하기 위하여 대부분 피부, 장, 및 골격근과 같은 '비 필수적' 영역에 영향을 미친다. 그러나 이러한 초기의 적응성 기전은 장기간의 심장병 후부하(afterload),(심실 수축에 대한 저항성) 및 심장의 작업을 증가시킬 수 있으므로, 수축성 기능이상을 악화시키고, 보완된 심부전으로부터 보완되지 않은 심부전으로의 전이에 기여한다. 장기간의 심장 골격 활성도의 손상 또는 손실은 만성 심부전(CHF)의 발달을 초래한다.
본원 발명의 또다른 양태는 구조식 (I)에 따른 카르복시산 및 하나 이상의 또다른 약물 (특히 항-당뇨병 제제)을 포함하는 제약학적 조성물에 관계한다. 한 구체예에서 또다른 당뇨병 제제는 인슐린 (또는 인슐린 유사체), 알도오즈 환원효소 저해제, 알파-글루코시다아제 저해제, 술폰일 유레아 제제, 비구아니드 (예컨대, 메트포민), 티아졸리디온(예컨대, 피오글리타존, 로지글리타존) 또는 PPARs 작동제, 또는 c-Jun 키나아제 또는 GSK-3 저해제로 구성되는 또는 이들을 포함하는 그룹에서 선택된다.
본원 발명의 방법으로 유용한 인슐린에는 속효성 인슐린, 중간형 인슐린, 장시간 인슐린 및 중간형과 속효성 인슐린의 조합이 있다.
본원 발명의 방법에 유용한 알도오즈 환원효소 저해제에는 당해 분야에 공지된 것들이 있다. 다음의 비-제한적 리스트를 포함한다:
a) 미국 특허 제 4,927,831 (Malamas)에 개시된 스피로-이소퀴놀린-피롤리돈 테트론 화합물, 이는 미네랄레스타트 또는 스피로[이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리돈]-l,2',3,5'(2H)-테트론, 및 이들의 유사체로서도 공지되어 있는 ARI-509를 포함함,
b) 2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-6-플루오로-(9CI);
c) 미국 특허 제 4,439,617호의 화합물, 이는 글리신, N-[[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-1-나프탈렌일]티옥소메틸]-N-메틸-(9CI) 또는 AY-27773 및 이들의 유사체로서도 공지되어 있는 톨레스타트를 포함함;
d) 스피로[4H-l-벤조파이란-4,4'-이미다졸린]-2',5'-디온, 6-플루오로-2,3-디하이드로-,(4S)-(9CI) 또는 CP 45634로서도 공지된 소비닐 (등록 번호 68367-52-2);
e) 메토소비닐;
f) 조포레스타트, 이것은 1-프탈라진아세트산, 3,44-디하이드로-4-옥소-3-[[5-(트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸일]메틸]-(9CI) (등록번호 110703-94-1);
g) 에팔레스타트, 이것은 3-티아졸리딘아세트산, 5-[(2E)-2-메틸-3-페닐-2- 프로페닐리덴]-4-옥소-2-티옥소-, (5Z)-(9CI) (등록 번호 제 82150-09-9);
h) 제나레스타트 (등록 번호 112733-40-6) 또는 3-[(4-브로모-2-플루오로페닐)-메틸]-7- 클로로-3,4-디하이드로-2,4-디옥소-l(2H)-퀴나졸린 아세트산;
i) 2,7-디플루오로스피로(9H-플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온으로도 공지되어 있는 이미레스타트;
j) 포날레스타트 (등록 번호 72702-95-5), 이것은 1-프탈라진아세트산, 3-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]3,4-디하이드로-4-옥소-(9CI)이며 스탈릴 또는 스타틸로도 공지됨;
k) ONO-2235, 이것은 3-티아졸리딘아세트산, 5-[(2E)-2-메틸-3-페닐-2-프로페닐리덴-4-옥소-2-티옥소-, (5Z)-(9CI)임;
l) GP-1447, 이것은 {3-[(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸]-5-메틸페닐아세트산}이며;
m) CT-112, 이것은 5-(3-에톡시-4-펜틸옥시페닐)-2,4-티아졸리딘디온임 ;
n) BAL-ARI 8, 이것은 글리신, N[(7-플루오로-9-옥소-9H-크산텐-2-일)술폰일]-N-메틸-)9CI), 등록번호 124066-40-6))임;
o) AD-5467, 이것은 염소화 염의 2,3-디하이드로-2,8-bis(1-메틸에틸)-3-티옥소-4H-l,4-벤조옥사진-4-아세트산 형태(4H-l,4-벤조옥사진-4-아세트산,2,3-디하이드로-2,8-bis(1-메틸에틸)-3-티옥소-(9CI);
p)ZD5522, 이것은 (3',5'-디메틸-4'-니트로메틸술폰일-2-(2-톨릴)아세트아닐리드);
q)3,4-디하이드로-2,8-디이소프로필-3-티옥소-2H-l,4-벤조옥사진-4-아세트산;
r) 1-[(3-브로모-2-벤조퓨라닐)술폰일]-2,4-이미다졸리딘디온(M-16209),
s) NZ-314, 이것은 1-이미다졸리딘아세트산, 3-[(3-니트로페닐)메틸]-2,455-트리옥소-9(CI) (등록 번호.128043-99-2)임,
t) 1-프탈라진아세트산, 3,4-디하이드로-4-옥소-3-[(5-트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸일]-메틸];
u) M-79175, 이것은 스피로[4H-1-벤조파이란-4,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온; 6-플루오로-2,3-디하이드로-2-메틸-, (2R, 4S)-(9CI);
v) SPR-210, 이것은 2H-1,4-벤조티아진-2-아세트산, 3, 4-디하이드로-3-옥소-4-[(4,5,7-트리플루오로-2-벤조티아졸일)메틸]-(9CI);
w) 스피로[피롤리돈-3,6'(5'H)-파이롤로[l,2,3-데][1,4]벤조옥사진]-2,5,5'-트리온, 8'-클로로-2'-3'-디하이드로-(9CI)(AND 138 또는 8-클로로-2',3'-디하이드로스피로-[파이롤리진-3,6'(5H)-파이롤로-[l,2,3-데]-[1,4]벤조옥사진]2,5,5'-트리온으로도 공지되어 있음);
x)6-플루오로-2,3-디하이드로-2',5'-디옥소-(2S-cis)-스피로[4H-1-벤조벤조파이란-4, 4'-이미다졸리딘]-2-카르복스아미드 (SNK-860로도 공지됨);
또는 이들 화합물 중 하나 이상의 제약학적으로 수용가능한 염 형태.
본원 발명의 알도오즈 환원효소 저해제 중에서 미네랄레스타트, 톨레스타트, 소비닐, 메토소비닐, 조포레스타트, 에팔레스타트, 제나레스타트, 이미레스타트 및 포날레스타트 또는 이들의 제약학적으로 수용가능한 염 형태가 더욱 바람직하다.
본원 발명의 방법에 유용한 알파-글루코시다아제 저해제에는 미글리톨 또는 아카보스, 또는 이들의 제약학적으로 수용가능한 염 형태가 있다.
본원 발명의 방법에 유용한 술폰일유레아 제제에는 글리피지드, 글리부라이드 (글리벤클라미드) 클로로프로파미드, 톨부타미드, 톨라즈아미드 및 글리메피리드, 또는 이들의 제약학적으로 수용가능한 염 형태가 있다. 바람직하게는, 상기 보충적 제약학적 활성제제는 속효성 인슐린, 중간형 인슐린, 장시간 지속형 인슐린, 중간형 및 속효성 인슐린의 조합, 인알레스타트, 톨레스타트, 소비닐, 메토소비닐, 조포레스타트, 에팔레스타트, 제나레스타트, 이미레스타트, 포날레스타트, ONO-2235, GP-1447, CT-112, BAL-ARI 8, AD-5467, ZD5522, M-16209, NZ-314, M-79175, SPR-210, ADN 138, 또는 SNK-860, 미글리톨, 아카보스, 글리피지드, 글리부라이드, 클로로프로파미드, 톨부타미드, 톨라즈아미드, 또는 글리메프리라이드로 구성되는 그룹에서 선택된다.
또한 본원 발명의 또다른 목적은 구조식 I에 따른 카르복시산을 제조하는 공정이다.
본원 발명의 카르복시산은 아래의 일반적인 방법 및 과정을 사용하여 용이하게 구입가능한 출발 재료로부터 제조될 수 있다. 전형적이거나 더욱 바람직한 실험 조건들(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰, 용매 등)이 제공되는 경우, 그밖의 다른 언급이 없으면, 그밖의 다른 실험 조건들이 사용될 수 있음을 이해하여야 할 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 다를 수 있지만, 이러한 조건들은 통상적인 최적화 과정에 의하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.
다음에 설명된 일반적인 방법 및 과정에 의하여, 구조식 (I)의 화합물이 수득된다.
본원 발명에 예시된 카르복시산 화합물(I)은 다음의 일반적 방법 및 과정을 사용하여 용이하게 구입가능한 출발 재료로부터 제조될 수 있다. 전형적이거나 더욱 바람직한 실험 조건들 (즉 반응 온도, 시간, 반응물의 몰, 용매 등)이 제공되는 경우, 그밖의 다른 언급이 없다면 그밖의 다른 실험 조건들도 또한 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 다를 수 있지만, 당업자는 통상적인 최적화 과정에 의하여 이러한 조건들을 결정할 수 있다. 일반적으로, 본원 발명의 구조식 (I)에 따른 카르복시산 화합물은 용이하게 구입가능한 출발 재료로부터 제조될 수 있다. 만약 이러한 출발 재료를 상업적으로 구입할 수 없다면, 표준 합성법에 의하여 제조할 수 있다. 이제부터 실시예에서 설명되는 다음의 일반적인 방법 및 과정은 구조식 (I)의 화합물을 제조하기 위하여 사용될 수 있다.
일반적으로, 구조식 (I)에 따른 카르복시산 화합물은 전구체(I')의 최초의 탈보호에 의하여 수득될 수 있는데 (아래 도식 1 참조), 여기서 B는 (더욱 구체적으로는 B1-22), R1과 A는 상기 정의된 바와 같으며 부분 D'은 상기 정의된 D의 보호된 형태인데, 예를 들면 D가 오르토-히드록시 벤조익 애시드 부분일 때 D'으로 2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-4-온을 사용한다.
도식 1
Figure 112006079979595-pct00015
부분 B1-22는 다음 중 하나이다:
Figure 112006079979595-pct00016
유기 합성 분야의 당업자들은 이러한 방법 및 아래 기술된 방법의 성공적인 이용은 그밖의 다른 분자의 부분에 대한 치환체의 양립가능성에 무관함을 알고 있다.
당업자들은 특정 반응, 예를 들면, 구조식 (II)의 유도체 제조 반응(도식 2)은, 분자에 있는 잠재적인 반응성 작용기들이 차폐되거나 보호될 때 가장 우수하게 수행되므로, 부 반응을 피하고 및/또는 반응의 수율을 증가시킴을 알고 있을 것이다. 보호성 그룹 부분 및 모든 보호 및 탈보호 방법의 예는 Philip J. Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 and, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in "Protective groups in Organic Synthesis", 3rd edition, John Wiley & Sons Inc., 1999 (NY)에서 찾을 수 있다. 특정 반응을 위한 보호성 그룹의 필요성 및 선택은 당해 분야의 당업자에게 공지이며, 보호되는 작용기(히드록시, 아미노, 카르복시 등)의 성질, 치환체가 반응 조건의 일부인 분자의 구조 및 안정성에 따라 달라진다.
구조식 (I')에 따른 카르복시산 유도체는 세 가지 상이한 경로에 의하여 수득될 수 있다. 도식 2의 개요에서와 같이, 구조식 (I')에 따른 카르복시산 유도체를 제조하는 첫번째 경로는 구조식 (II)의 보호된 카르복시산 유도체를 구조식 (III)의 알킨 유도체와 반응시킴에 의한 환원성 알킬화에 관계하는데, 여기서 유도체 (II)의 FG는
● -NH2 (아민)으로 정의되는 작용기 FG1 또는
● -CH2NH2 (메틸렌아민)으로 정의되는 작용기 FG2이며,
유도체 (III)의 FG는
● -CHO (알데히드)로 정의되는 작용기 FG3.
환원성 알킬화 반응은 물을 공비 제거하는 조건하에서 톨루엔과 같은 용매에서 수 시간, 예컨대 1시간 내지 24시간 동안 이민을 형성하고, 톨루엔과 메탄올의 혼합물과 같은 용매에서 소듐 보로하이드라이드, 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드 또는 소듐 시아노보로하이드라이드, 바람직하게는 소듐 보로하이드라이드와 같은 제제와 수시간, 예컨대 1시간 내지 24시간 동안, 0℃ 내지 50℃의 상승하는 온도에서 환원 반응시킴에 의하여 수행될 수 있다. 대안적으로 환원성 알킬화는 아세트산의 존재하에서 1,2-디클로로에탄과 같은 용매에서 수 시간, 예컨대, 1시간 내지 24시간 동안, 실온에서 50℃까지 상승하는 온도에서 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드이드와 같은 제제를 사용하는 하나- 또는 두-단계-프로토콜로 수행될 수 있다. 대안적으로 구조식 (II)의 유도체는 FG3 그룹에 의하여 치환될 수 있으며 결과적으로 구조식 (III)의 유도체는 FG1 또는 FG2 그룹에 의하여 치환될 수 있다.
이 때 도식 2에 도시된 바와 같이, 구조식(I)의 화합물을 제공하기 위하여 구조식(IV)의 아민 유도체를 구조식 (V)의 유도체로 처리할 수 있다. 구조식 (V) 유도체의 적합한 R' 그룹은 구조식 (I')의 화합물을 제조하기 위하여 당업자에 의하여 선택될 수 있다. 당업자는 다음의 단계들에서 설명된 환원 단계 이후에 상기 정의된 바와 같은 R 그룹을 수득하기 위하여 적절한 R' 그룹을 선택할 수 있다. 구조식(V)의 유도체가 R'-FG3일 때, 구조식 (IV)의 아미노 유도체를 가지고 하는 환원성 알킬화는 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드, 또는 소듐 시아노보로하이드라이드, 바람직하게는 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드와 같은 환원제를 가지고 1,2-디클로로에탄과 같은 용매에서, 수 시간, 예컨대, 1시간 내지 24시간동안, 실온에서 70℃까지의 온도에서 수행될 수 있다. 구조식 (V)의 유도체가 R-FG4이고 FG4가 브롬, 요오드, 염소, 바람직하게는 브롬 및 염소와 같은 할로겐으로서 또는 메실레이트 또는 토실레이트 유도체와 같은 술포네이트 유도체로서와 같은 이탈기 (LG)로 정의될 때, 구조식 (IV)의 유도체와의 반응은 DMSO와 같은 극성 비양성자성 용매에서 소듐 하이드라이드를 사용하여 실온에서 2-24시간 동안 수행될 수 있다. 구조식 (V)의 유도체가 R-FG5이고 FG5가 -SO2Cl로 정의되거나, 유도체가 R-FG8이고 FG8가 -COCl로 정의될 때, 구조식 (IV)의 유도체와의 반응은 트리에틸 아민, 디이소프로필에틸아민, 예컨대, 폴리머 지지된-모르포린과 같은 폴리머 지지된-아민과 같은 염기를 사용하여 DCM과 같은 용매에서 또는 추가적인 염기를 사용하지 않은 피리딘에서 실온에서 2-24시간 동안 수행될 수 있다. 구조식 (V)의 유도체는 R-FG6이고 FG6가 R-N=C=O로서 정의될 때, 구조식 (IV)의 유도체와의 반응은 디이소프로필에틸아민과 같은 염기가 있거나 없이, DCM와 같은 용매에서 실온에서 2-24시간 동안 수행될 수 있다.
도식 2
Figure 112006079979595-pct00017
B는 B1,B2,B7,B8,B9,B12,B20,B21,B22 중 하나이다.
구조식 (I')에 따른 카르복시산 유도체를 제조하는 두 번째 경로는 도식 3에 요약되어 있다. 구조식 (VI)의 중간체는 구조식 (II)의 보호된 카르복시산 유도체와 구조식 (V)의 유도체 사이의 환원성 알킬화에 의하여 수득될 수 있는데, 여기서 유도체(II)의 FG는 FG3이며 유도체 (V)의 FG는 FG1이다. 환원성 알킬화는 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 소듐 보로하이드라이드, 바람직하게는 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드와 같은 환원제를 사용하여 아세트산의 존재하에서 1,2-디클로로에탄과 같은 용매에서 수 시간, 예컨대, 1시간 내지 24시간 동안 실온에서 하나- 또는 두-단계-프로토콜로 수행될 수 있다. 대안적으로, 환원성 알킬화 반응은 물의 공비 제거 조건하에서 수 시간, 예컨대, 1시간 내지 24시간 동안 톨루엔과 같은 용매에서 이민을 형성한 후, 톨루엔 및 메탄올의 혼합물과 같은 용매에서 수 시간, 예컨대, 1시간 내지 24시간 동안 0℃ 내지 50℃까지 상승하는 온도에서 소듐 보로하이드라이드, 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드 또는 소듐 시아노보로하이드라이드, 바람직하게는 소듐 보로하이드라이드와 같은 제제와의 환원 반응에 의하여 수행될 수 있다. 대안적으로 구조식 (II)의 유도체는 FG1 또는 FG2에 의하여 치환될 수 있으며 결과적으로 구조식 (V)의 유도체는 FG3에 의하여 치환될 수 있다. 대안적으로, 환원성 알킬화 반응을 사용하는 대신, 구조식 (VI)의 중간체는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 수 시간, 예컨대, 1시간 내지 24시간 동안 DCM과 같은 용매에서 O℃ 내지 실온까지 상승하는 온도에서, 구조식 (VII)의 아미드 유도체를 제공하기 위하여 구조식 (II)의 보호된 카르복시산 유도체와 구조식 (V)의 화합물을 반응시키고, 여기서 유도체 (II)의 FG는 FG1 또는 FG2이며 유도체 (V)의 FG는 -COOH로서 정의되는 FG7 또는 -COCl로서 정의되는 FG8이며, 바람직하게는 FG8이고; 그 후 THF와 같은 용매에서 수 시간, 예컨대, 1시간 내지 24시간 동안 실온에서 환류 온도까지 상승하는 온도에서 BH3와 같은 환원제와 반응시킴에 의한 두-단계-프로토콜로 제조될 수 있다. 대안적으로 구조식 (II)의 유도체는 FG7 또는 FG8으로 치환될 수 있으며, 결과적으로 구조식 (V)의 유도체는 FG1으로 치환될 수 있다.
이때 구조식 (VI)의 유도체는 도식 3에 도시된 바와 같이, 구조식 (III)의 유도체로 처리되어 구조식 (I')의 화합물을 제공할 수 있다. 구조식 (III)의 유도체의 FG 치환체가 FG3 일 때, 구조식 (VI)의 유도체와의 환원성 알킬화가 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드 또는 소듐 시아노보로하이드라이드, 바람직하게는 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드와 같은 환원제를 사용하여 1,2-디클로로에탄과 같은 용매에서, 수 시간, 예컨대, 1시간 내지 24시간 동안 ㅅ실온으로부터 70℃까지 상승하는 온도에서 수행될 수 있다. 구조식 (III)의 유도체의 FG 치환체가 FG7일 때, 구조식 (VI)의 유도체와의 반응은 DCM과 같은 용매에서 DIEA의 존재하에서 수 시간, 예컨대, 1시간 내지 24시간 동안 실온에서 EDC/HOBT와 같은 커플링제를 사용하여 수행될 수 있다. 구조식 (III)의 유도체의 FG 치환체가 FG8 또는 FG5일 때, 구조식 (VI)의 유도체와의 반응은 DCM, THF와 같은 용매에서 또는 추가 염기를 사용하지 않고 피리딘에서, 바람직하게는 피리딘에서, 수 시간, 예컨대, 1시간 내지 24시간 동안, 실온에서 60℃까지 상승하는 온도에서 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 염기를 사용하여 수행될 수 있다.
도식 3
Figure 112006079979595-pct00018
구조식 (I')에 따른 카르복시산 유도체를 제조하는 세 번째 경로는 도식 4에 요약되어 있다. 구조식 (VIII)의 중간체는 구조식 (III)의 알킨 유도체와 구조식 (V)의 화합물 사이의 환원성 알킬화에 의하여 수득될 수 있는데, 여기서 유도체 (III)의 FG는 FG3이며 유도체 (V)의 FG는 FG1이다. 환원성 알킬화는 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 소듐 보로하이드라이드, 바람직하게는 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드와 같은 환원제를 사용하여 아세트산의 존재하에 1,2-디클로로에탄과 같은 용매에서 수 시간, 예컨대, 1시간 내지 24시간 동안, 실온에서 하나- 또는 두-단계-프로토콜로 수행될 수 있다. 대안적으로, 환원성 알킬화 반응은 톨루엔과 같은 용매에서 물의 공비 제거 조건하에 수 시간, 예컨대, 1시간 내지 24시간 동안 이민 형성한 후, 톨루엔 및 메탄올의 혼합물과 같은 용매에서, 수 시간, 예컨대 1시간 내지 24시간 동안 0℃ 내지 50℃까지 상승하는 온도에서 소듐 보로하이드라이드, 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드 또는 소듐 시아노보로하이드라이드, 바람직하게는 소듐 보로하이드라이드와 같은 제제와의 환원 반응에 의하여 수행될 수 있다. 대안적으로, 구조식 (III)의 유도체는 FG1 또는 FG2에 의하여 치환될 수 있으며 결과적으로 구조식 (V)의 유도체는 FG3에 의하여 치환될 수 있다.
이 후 구조식 (VIII)의 유도체는 도식 4에 도시된 바와 같이, 구조식 (I')의 화합물을 제공하기 위하여 구조식 (II)의 유도체로 처리될 수 있다. 구조식 (II)의 FG 유도체가 FG3일 때, 구조식 (VIII)의 유도체와의 환원성 알킬화는 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드 또는 소듐 시아노보로하이드라이드, 바람직하게는 소듐 트리아세트옥시-보로하이드라이드와 같은 환원제를 사용하여 1,2-디클로로에탄과 같은 용매에서, 수 시간, 예컨대 1시간 내지 24시간 동안, 실온에서 70℃까지 상승하는 온도에서 수행될 수 있다. 구조식 (II)의 유도체의 FG가 FG7일 때, 구조식 (VIII)의 유도체와의 반응은 DCM와 같은 용매에서 DIEA의 존재하에 EDC/HOBT와 같은 커플링제를 사용하여, 수 시간, 예컨대, 1시간 내지 24시간 동안, 실온에서 수행될 수 있다. 구조식 (II)의 유도체의 FG 치환체가 FG8 또는 FG5일 때, 구조식 (VIII)의 유도체와의 반응은 DCM, THF과 같은 용매에서 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 염기를 사용하여, 또는 추가적인 염기를 사용하지 않고 피리딘에서, 바람직하게는 피리딘에서, 수 시간, 예컨대 1시간 내지 24시간 동안 실온으로부터 60℃까지 상승하는 온도에서 수행되거나; 또는 대안적으로 디옥산 및 물의 혼합물, 예컨대 1:1 비율의 혼합물과 같은 용매에서, 수 시간, 예컨대 1시간 내지 24시간 동안 실온에서 포타슘 카보네이트와 같은 염기를 사용하여 수행될 수 있다.
Figure 112006079979595-pct00019
B는 B2,B3,B6,B12,B14,B18 이다.
구조식 (II), (III) 및 (V)의 화합물은 상업적으로 구입가능한 화합물이거나 이후 실시예에서 설명되는 표준 합성법에 의해 제조될 수 있다.
상기 정의된 바와 같이 D'을 가지는 카르복시산 유도체 (I')는 표준 합성 접근에 의한 도식 1에 설명된 바와 같이 비보호 단계 후 제조될 수 있다. BlO과 같은 에테르 부분을 함유하는 경우의 카르복시산 유도체 (I')는 도식 1에 설명된 바와 같이, 탈보호 단계 이후 아래의 실시예에서 설명된 표준 합성 접근에 의하여 제조될 수 있다.
구조식 (III)의 유도체 및 구조식 (I'), (IV) 및 (VIII)의 중간체, 바람직하게는 구조식 (III)의 유도체는 팔라듐 촉매[예컨대, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)], 및 아민 (예컨대, 트리에틸아민)과 조합되어 있는 구리(I) 염과 같은 첨가제의 존재하에서 Br, Cl, I, OMs, OTf와 같은 이탈기로 치환되어 있는 치환된 알킨 및 아릴 부분과의 Sonogashira 가교결합 반응에 의하여 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 예컨대 90℃에서 트리에틸아민에서 구리(I) 브로마이드, 팔라듐 테트라키스(트리페닐-포스핀)의 사용을 포함한다.
구조식 (I')의 신규한 중간 화합물은 다음으로 구성되는 그룹에서 선택된다:
6-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2,2-디메틸-4H-l,3-벤조디옥신-4-온
메틸 5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2-히드록시벤조에이트
(E)-N-{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}-N-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-l,3-벤조디옥신-6-yl)-2-페닐에틸렌술폰아미드
메틸 4-({{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}[2-(4-클로로페닐)에틸]아미노}메틸)-벤조에이트
메틸 {4-[({[(4-tert-부틸페닐)아미노]카르보닐}{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}-아미노)메틸]페녹시}아세테이트
6-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(3-페닐프로필)아미노]-2,2-디메틸-4H-l,3- 벤조디옥신-4-온
메틸{4-[({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}{[(E)-2-페닐비닐]술폰일}아미노)- 메틸]페녹시} 아세테이트
6-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(1-나프틸메틸)아미노]-2,2-디메틸-4H-1,3- 벤조디옥신-4-온
메틸[4-({{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}[(시클로헥실아미노)카르보닐]아미노}-메틸)페녹시]아세테이트
메틸[4-({{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}[(프로필아미노)카르보닐]아미노}- 메틸)페녹시]아세테이트
메틸[4-({{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}[(4-시아노아닐리노)카르보닐]아미노}-메틸)페녹시]아세테이트
6-((4-tert-부틸벤질){4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}아미노)-2,2-디메틸-4H-l,3-벤조디옥신-4-온
메틸(4-{[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(2-티엔일술폰일)아미노]메틸}-페녹시)아세테이트
6-[(1-{4-[(4-부틸페닐)에틴일]페닐}펜틸)옥시]-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온
메틸(4-{[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(에틸술폰일)아미노]메틸}-페녹시)- 아세테이트
N-{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}-N-헥실-2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-6-카르복스아미드
4-[(4-부틸페닐)에틴일]-N-[(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)메틸]-N-헥실벤즈아미드
7-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온
메틸5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2-플루오로벤조에이트
N-{2-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}-N-헥실-2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-6-카르복스아미드
4-브로모-N-(3-시클로펜틸프로필)-N-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-7-일)벤즈아미드
N-(3-시클로펜틸프로필)-N-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-7-일)-4-[(4-플루오로페닐)에틴일]벤즈아미드
4-[(4-부틸페닐)에틴일]-N-(3-시클로펜틸프로필)-N-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-7-일)벤즈아미드
N-[(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)메틸]-4-[(4-플루오로페닐)에틴일]-N-헥실벤즈아미드
4-[(4-클로로페닐)에틴일]-N-[(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)메틸]-N-헥실벤즈아미드
메틸 2-플루오로-5-{헥실[4-(페닐에틴일)벤질]아미노}벤조에이트
6-({4-[(4-클로로페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노)-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온
6-(헥실{4-[(4-메톡시페닐)에틴일]벤질}아미노)-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온
6-[헥실(4-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틴일}벤질)아미노]-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온
5-{[4-(4-부틸-페닐에틴일)-벤질]-시클로펜틸메틸-아미노}-2-플루오로-벤조익 애시드 메틸 에스테르
메틸 5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(3,3-디메틸부틸)아미노]-2-플루오로벤조에이트
6-((시클로펜틸메틸){4-[(4-메톡시페닐)에틴일]벤질}아미노)-2,2-디메틸-4H- 1,3-벤조디옥신-4-온
메틸 5-((시클로펜틸에틸){4-[(4-메톡시페닐)에틴일]-벤질}아미노)-2-히드록시벤조에이트
메틸 5-({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(에틸)아미노)-2-플루오로벤조에이트
6-(헥실{4-[(4-프로필페닐)에틴일]벤질}아미노)-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온
메틸 5-(헥실{4-[(4-프로필페닐)에틴일]벤질}아미노)-2-히드록시벤조에이트
메틸 5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(펜틸)아미노]~2-플루오로벤조에이트
메틸 5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(메틸)아미노]-2-플루오로벤조에이트
메틸 5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(시클로프로필메틸)아미노]-2-플루오로벤조에이트
메틸 5-{부틸[4-(페닐에틴일)벤질]아미노}-2-플루오로벤조에이트
메틸 2-플루오로-5-{[4-(페닐에틴일)벤질](프로필)아미노}벤조에이트
메틸 2-플루오로-5-[{4-[(4-플루오로페닐)에틴일]벤질}-(헥실)아미노] 벤조에이트
메틸 2-플루오로-5-(헥실{4-[(4-프로필페닐)에틴일]-벤질}아미노) 벤조에이트
메틸 5-({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}{[2-(에톡시카르보닐)시클로프로필]메틸}아미노)-2-플루오로벤조에이트
메틸 5-[{4-[(4-에틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2-플루오로벤조에이트
메틸 5-[{4-[(4-tert-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2-플루오로벤조에이트
메틸 5-{[4-[(4-부틸페닐)에틴일](헥실)아닐리노]메틸}-2-플루오로벤조에이트
N-[(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-7-일)메틸]-N-{4-[(4-헥실페닐)에틴일]페닐}-3,3-디메틸부탄아미드
메틸 5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(이소부틸)아미노]-2-플루오로벤조에이트
메틸 5-{[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]카르보닐}-2-플루오로벤조에이트
메틸 5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤조일}(헥실)아미노]-2-플루오로벤조에이트
메틸 5-[({4-[(4-부틸페닐)에틴일]페닐}술폰일)(헥실)아미노]-2-플루오로벤조에이트
메틸 5-{[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤조일}(헥실)아미노]메틸}-2-플루오로벤조에이트
메틸 5-{[({4-[(4-부틸페닐)에틴일]페닐}술포닐) (헥실)아미노]메틸}-2-플루오로벤조에이트
메틸 5-{{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}[(프로필아미노)카르보닐]아미노}-2- 플루오로벤조에이트
메틸 5-{{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}[(시클로헥실아미노)카르보닐]아미노}-2-플루오로벤조에이트
4-[(4-클로로페닐)에틴일]-N-(3-시클로펜틸프로필)-N-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-7-일)벤즈아미드
중간체 (I')를 제조하기에 적합한 또다른 중간 화합물은 다음으로 구성되는 그룹에서 선택된다:
메틸 {4-[({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}아미노)메틸]페녹시}아세테이트
2,2-디메틸-6-니트로-4H-1,3-벤조디옥신-4-온
6-아미노-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온
6-({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}아미노)-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온
{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}[2-(4-클로로페닐)에틸]아민
1-{4-[(4-부틸페닐)에틴일]페닐}-1-펜탄올
2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-6-카르복시산
N-{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}-1-헥산아민
2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-6-카르발데히드
6-[(헥실아미노)메틸]-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온
7-[4-(4-부틸-페닐에틴일)-벤질아미노]-2,2-디메틸-벤조[1,3]디옥신-4-온
메틸 5-({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}아미노)-2-플루오로벤조에이트
N-{2-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}-1-헥산아민
3-시클로펜틸-N-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-7-일)프로판아미드
7-[(3-시클로펜틸프로필)아미노]-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온
4-[(4-클로로페닐)에틴일]벤조익 애시드
메틸 2-플루오로-5-{[4-(페닐에틴일)벤질]아미노}벤조에이트
6-({4-[(4-클로로페닐)에틴일]벤질}아미노)-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온
6-({4-[(4-메톡시페닐)에틴일]벤질}아미노)-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온
2,2-디메틸-6-[(4-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틴일}벤질)아미노]-4H-1,3- 벤조디옥신-4-온
2,2-디메틸-6-({4-[(4-프로필페닐)에틴일]벤질}아미노)-4H-1,3-벤조디옥신-4-온
메틸 2-플루오로-5-(헥실아미노)벤조에이트
4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤조일 클로라이드
메틸 5-[[(4-브모페닐)술폰일](헥실)아미노]-2-플루오로벤조에이트
메틸 2-플루오로-5-[(헥실아미노)메틸]벤조에이트
메틸 5-{[[(4-브로모페닐)술폰일](헥실)아미노]메틸}-2-플루오로벤조에이트
4-[(4-부틸페닐)에틴일]아닐린
4-[(4-헥실페닐)에틴일]아닐린
7-(디브로모메틸)-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온
2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-7-카르발데히드
7-({4-[(4-헥실페닐)에틴일]아닐리노}메틸)-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온
제약으로서 사용될 때, 본원 발명의 카르복시산은 전형적으로 제약학적 조성물의 형태로 투여된다. 그러므로 구조식 (I)의 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물 또한 본원 발명의 범위에 속한다. 당업자는 제약학적 조성물을 제조하기에 적합한 다양한 담체, 희석제 또는 부형제 화합물 모두를 잘 알고 있다.
전통적으로 사용되는 보조제, 담체, 희석제 또는 부형제와 함께, 본원 발명의 화합물은 제약학적 조성물의 형태 및 이들의 단위 투약 형태로 될 수 있으며, 이러한 형태에서 정제 또는 충진된 캡슐과 같은 고체, 또는 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭실제, 또는 이들로 충진된 캡슐과 같은 액체, 경구 사용을 위한 모든 액체, 또는 비경구 사용(피하 용도 포함)을 위한 무균의 주사가능한 용액의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 제약학적 조성물 및 이들의 단위 투약 형태는 성분들을 전통적인 비율로, 추가 활성 화합물이나 성분들과 함께 또는 추가 활성 화합물이나 성분들 없이 포함할 수 있으며, 이러한 단위 투약 형태는 사용하고자 하는 원하는 매일의 투약 범위를 가지는 적합한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다.
제약으로서 사용될 때, 본원 발명의 카르복시산은 전형적으로 제약학적 조성물의 형태로 투여된다. 이러한 조성물은 제약학 분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있으며, 하나 이상의 활성 화합물을 포함할 수 있다. 일반적으로, 본원 발명의 화합물은 제약학적으로 유효한 양으로 투여된다. 활성적으로 투여되는 화합물의 양은 전형적으로 처리될 조건, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 나이, 중량, 및 개개 환자들의 반응, 환자들의 증상의 심각도 등을 포함한 관련 환경에 비추어 보아 의사에 의하여 결정될 수 있다.
본원 발명의 제약학적 조성물은 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 및 비강내 경로를 포함한 다양한 경로에 의하여 투여될 수 있다. 경구 투여를 위한 조성물은 벌크 액체 용액 또는 현탁액, 또는 벌크 분말의 형태를 취할 수 있다. 그러나, 더욱 통상적으로, 조성물은 정확한 투여를 용이하게 하기 위한 단위 투약 형태로 제공된다. "단위 투약 형태"라는 용어는 사람 대상물 및 그밖의 다른 포유류를 위한 단위 투약으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하는데, 각각의 단위는, 적합한 제약학적 부형제와 함께, 원하는 치료 효과를 내기 위하여 계산된, 사전 결정된 양의 활성 재료를 함유한다. 전형적인 단위 투약 형태에는 사전에 채워지고, 미리측정된 액체 조성물의 앰플 또는 주사기, 또는 고체 조성물의 경우에는 알약, 정제, 캡슐 등이 있다. 각각의 조성물에서, 본원 발명에 따른 카르복시산은 대개 소량의 구성요소이며(약 0.1 내지 약 50 중량% 또는 바람직하게는 약 1 내지 40 중량%), 나머지는 다양한 매개물 또는 담체 및 원하는 투약 형태를 형성하는데 도움이 되는 공정조제이다.
경구 투여에 적합한 액체 형태는 완충된 적합한 수성 또는 비수성 매개물, 현탁제 및 조제, 착색제, 착향제 등을 포함할 수 있다. 고체 형태는, 예를 들면, 다음의 성분들, 또는 유사한 성질의 화합물을 포함할 수 있다: 마이크로결정질 셀룰로오스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴과 같은 바인더; 전분 또는 락토오스와 같은 부형제, 알긴산, 프리모겔, 또는 옥수수 전분과 같은 분해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 콜로이드성 실리콘 디옥사이드와 같은 유동화제; 슈크로오스 또는 사카린과 같은 감미료; 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 향과 같은 착향제.
주사가능한 조성물은 전형적으로 주사가능한 식염수 또는 포스페이트 완충된 식염수 또는 당해 분야에 공지된 그밖의 다른 주사가능한 담체에 기초된다. 상기 언급한 바와 같이, 이러한 조성물에서 구조식 (I)의 카르복시산은 전형적으로 소수 성분이며, 종종 0.05 내지 10 중량% 범위이고, 나머지는 주사가능한 담체이다.
경구적 투여 또는 주사가능한 조성물을 위한 상기 설명한 성분들은 단지 대표적인 것일 뿐이다. 처리 기술 등 및 또다른 재료들은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania의 Part 5에 설명되어 있으며, 이 문헌은 본원에 참고문헌으로 편입되어 있다.
또한 본원 발명의 화합물은 서방성 형태로 또는 서방성 약물 전달 시스템으로부터 투여될 수 있다. 대표적인 서방성 재료의 설명 또한 Remington's Pharmaceutical Sciences의 편입된 재료에서 발견할 수 있다.
다음에서 본원 발명은 본원 발명의 범위를 제한하는 것으로 되지 않는 몇몇 실시예로서 설명될 것이다. 이제부터 다음의 약어들이 실시예에서 사용된다: hr(s)(시간(초)), g(그램), mg(밀리그램), mmol(밀리몰) mol(몰), m.p.(녹는점), eq(당량), mL(밀리리터), μL(마이크로리터), ESI(전자-분무 이온화법), L(리터), EtOAc(에틸 아세테이트), Boc(tert-부톡시카르보닐), CDCl3(중수소화 클로로포름), CD3OD(중수소화 메탄올), CH3CN(아세토니트릴), DBU(디아자바이시클로 [5.4.0]운덱-7-엔), DCC(디시클로헥실 카보디이미드), DCM(디클로로메탄), DIC(디이소프로필 카보디이미드), DIEA(디이소프로필에틸아민), DMAP(4-디메틸아미노피리딘), DMF(디메틸-포름아미드), DMSO(디메틸술폭사이드), DMSO-d6(중수소화 디메틸술폭사이드), HOBt(1-히드록시-6-트리플루오로메틸 벤조트리아졸), EDC(1-(3-디메틸-아미노-프로필)-3-에틸카보디이미드), DCE(1,2-디클로로에탄), c-Hex(시클로헥산), Et2O(디에틸 에테르), EtOH(에탄올), Fmoc(9-플루오레닐메톡시카르보닐), i-PrOH(2-프로판올), MeOH(메탄올), min.(분), MTBE(메틸 tert-부틸 에테르), NMM(N-메틸-모르포린), MW(마이크로-웨이브), Pd/C(탄소 상의 팔라듐), PPh3(트리페닐포스페이트), PetEther(석유 에테르), rt(실온), PyBOP®(벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-파이롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트), Rt(체류 시간), SPE(고체상 추출), TBTU(2-(1-H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸루로뮴 테트라플루오로보레이트), TEA(트리에틸아민), TFA(트리플루오로아세트산), TFAA(트리플루오로-아세트산 안하이드라이드), THF(테트라하이드로퓨란).
아래 설명되는 실시예에 제공된 HPLC 데이타는 다음과 같이 수득되었다. HPLC: Waters Symmetry C8 칼럼 50 mm x 4.6 mm; UV 검출 (maxplot); 유동: 2 mL/min; 조건: H2O 중의 0.1 % TFA에서부터 CH3CN 중의 0.07 % TFA까지 8 min 구배. 아래 설명된 실시예에서 제공된 MS 데이타는 다음과 같이 수득되었다: 질량 스펙트럼: LC/MS Waters ZMD (ESI). 아래 설명된 실시예에서 제공되는 NMR 데이타는 다음과 같이 수득되었다: 1H-NMR: Bruker DPX-30OMHz.
실시예
실시예 1 : 5-[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 헥실 )아미노]-2-히드록시 벤조익 애시드 . N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 ) 염
단계 a) 2,2-디메틸-6-니트로-4H-1,3- 벤조디옥신 -4-온의 형성
Figure 112006079979595-pct00020
트리플루오로아세트산(TFA) (Aldrich, 300 mL)에서 2-히드록시-5-니트로벤조익 애시드 (Aldrich, 50.0 g^ 0.27 mol), 아세톤 (40 mL, 0.54 mol) 및 트리플루오 로아세틱 안하이드라이드 (TFAA) (Aldrich, 1OO mL, 0.71 mol)의 혼합물을 환류에서 가열하였다. 1시간 후, 아세톤 추가량(60 mL, 0.82 mol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 환류하에서 추가 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여 갈색 고체를 DCM (800 mL)에 용해시키고 NaHCO3(400 mL)와 물(400 mL)의 포화 수용액의 혼합물로 헹구었다. 수성 층을 DCM (2x400 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO4를 통하여 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여 갈색 오일을 0℃의 저온 펜탄(300 mLJ)에 녹이고, 노란색 고체를 침전시켰다. 여과 및 펜탄을 사용한 헹굼은 53.8 g (88%)의 표제 화합물을 노란색 고체로서 제공하였다. HPLC, Rt: 2.9 min (순도:99.8%). 1H NMR (CDCl3) δ: 8.88 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.44 (dd, J=9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J=9.0 Hz, 1H), 1.80 (s, 6H).
단계 b) 6-아미노-2,2-디메틸-4H-1,3- 벤조디옥신 -4-온의 형성
Figure 112006079979595-pct00021
질소 대기 하에서 EtOH (30 mL)과 6-니트로-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온 (4.1 g)의 용액에 Pd/C (1.947 g)을 첨가하였다. 10 바의 H2를 사용하여 실온에서 12시간 동안 수소화를 수행하였다. 반응 혼합물을 셀라이트층을 통하여 여과 시키고, EtOH와 THF로 헹구었다. 여과물을 진공하에서 농축시켜 희미한 노란색 고체(3.5 g, 98%)로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.71 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.7 Hz, 2.6 Hz, 1H), 3.44 (brs, 2H), 2.63 (s, 6H).
단계 c) 6-({4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}아미노)-2,2-디메틸-4H-1,3- 벤조디옥신 -4-온의 형성
Figure 112006079979595-pct00022
톨루엔(60 mL)와 4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤즈알데히드 (5.43 g, 20.7 mmol, EP03103780.7에 개시된 방법에 따라 수득될 수 있는 중간체) 및 6-아미노-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온 (4.00 g, 20.7 mmol)의 용액을 환류하에서 3.5시간 동안 물을 공비 제거하면서 가열하였다. 이 후 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 무수 THF (60 mL)와 MeOH (60 mL)를 첨가하였다. NaBH4 (1.65 g, 43.6 mmol)를 부분방식으로 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분간, 실온에서 45분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 NaCl의 포화 용액으로 붓고 Et2O로 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO4를 통하여 건조시켰으며 용매를 감압하에 제거하여 정제하지 않은 산물을 산출하였다. EtOAc/MeOH의 혼합물로부터의 침전은 7.1 g (75%)의 표제 화합물을 노란색 분말로서 제공하였다. HPLC, Rt: 5.4 min (순도: 97.5%). 1H NMR (CDCl3) δ: 7.45 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.15-7.06 (m, 3H), 6.80-6.70 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.04 (brs, 1H), 2.57 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.61-1.49 (m, 2H), 1.37-1.23 (m, 2H), 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3H).
단계 d) 6-[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 헥실 )아미노]-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온의 형성
Figure 112006079979595-pct00023
무수 DCE (60 mL)와 6-({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}아미노)-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온 (4.00 g, 9.1 mmol)의 용액에 헥산알 (Aldrich, 1.80 mL, 14.6 mmol) 및 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드 (6.17 g, 29.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 물(60 mL)에 붓고 DCM (2x60 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO4를 통하여 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 노란색 오일을 산출하였다. 실리카겔 상에서(c-Hex/EtOAc (9/1)) 속성 크로마토그래피에 의한 정제는 4.41 g (92%)의 표제 화합물 을 노란색 오일로서 산출하였다. HPLC, Rt: 6.2 min (순도:100%). LC/MS, M+(ESI): 524.1. 1H NMR (CDCl3) δ: 7.48 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.86 (dd, J=9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.37 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.63 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.71 (s, 6H), 1.61 (m, 4H), 1.40-1.25 (m, 8H), 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.90 (t, J=6.7 Hz, 3H).
단계 e) 메틸 5-[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 헥실 )아미노]-2- 히드록시벤 조에이트의 형성
Figure 112006079979595-pct00024
6-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온 (4.41 g, 8.4 mmol)과 MeOH (500 mL) 및 물(30 mL)의 용액에 NaOH (7.0 mL, 5N)의 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였으며, 노란색 분말이 점진적으로 침전되었다. 여과 및 물을 사용한 헹굼(2x)은 표제 화합물을 노란색 분말로서 산출하였다. HPLC, Rt: 5.3 min (순도: 98.7%). LC/MS, M+(ESI): 498.3. 1H NMR (CDCl3) δ: 10.16 (s, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.19 (m, 5H), 6.94 (dd, J=9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.28 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.63 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.30 (m, 8H), 0.92 (m, 6H).
단계 f) 5-[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 헥실 )아미노]-2- 히드록시벤조익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00025
메틸 5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2-히드록시-벤조에이트와 MeOH(400 mL) 및 물(40 mL)의 용액에 NaOH (6.0 mL, 5N)의 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 이 후 HCl(10 mL, 5N) 수용액을 첨가하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 물에 녹이고, Et2O로 추출하였다(3x). 조합된 유기층을 MgSO4을 통하여 건조시키고 감압하에서 제거하여 노란색 고체를 산출하였다. DCM/MeOH 혼합물로부터의 침전은 2.17 g (53%, 단계 e와 f)의 표제 화합물을 베이지색 분말로 산출하였다. HPLC, Rt: 4.8 min (순도: 99.7%). LCMS, M+(ESI): 484.4, M-(ESI): 482.2. 1H NMR (CDCl3/CD3OD (15/1)) δ: 7.39 (m, 4H), 7.18-7.09 (m, 5H), 6.87 (dd, J=9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.22 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.57 (t, J=7.8 Hz, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.34-1.21 (m, 8H), 0.90-0.75 (m, 6H).
단계 g) 5-[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 헥실 )아미노]-2-히드록시- 벤조익 애시드, N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 l- 데옥시 -l-( 메틸아미노 ) 글루시톨 ) 염의 형성
Figure 112006079979595-pct00026
5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2-히드록시-벤조익 애시드 (1650 mg, 3.41 mmol)와 맑게 증류된 THF (20 mL)의 용액에 N-메틸-D-글루카민 (666 mg)과 물(4 mL)의 용액을 첨가하였다. 물(200 mL)을 첨가하고 생성된 용액을 감압하에 동결건조시켜 1.93 g (81%)의 표제 화합물을 옅은 노란색 분말로서 산출하였다. HPLC, Rt: 4.8 min (순도:98.8%). LC/MS, M+(ESI): 484.0, M-(ESI): 482.0.
실시예 2: 5-[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 헥실 )아미노]-2-히드록시 벤조 익 애시드 , 하이드로클로라이드 염
Figure 112006079979595-pct00027
6-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온 (240 mg, 8.4 mmol)과 EtOH (15 mL) 및 물 (1 mL)의 용액에 NaOH (0.5 mL, 5N) 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 가열하였다. 이후 HCl (2 mL, 5N) 수용액을 첨가하고 용매를 감압하에서 증발시켜 갈색 오일을 산출하였다. 오일을 물로 녹이고(10 mL) Et2O (2x10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO4를 통하여 건조시키고, 용매 부피를 감압하에서 반으로 줄였다. 이후 HCl과 Et2O (2 mL, 1M)의 용액을 첨가하고, 베이지색 고체가 침전되었다. 고체를 여과시키고, Et2O로 헹구고, 진공하에서 건조시켜 155 mg (65%)의 표제 화합물을 베이지색 분말로서 산출하였다. HPLC, Rt: 4.7 min (순도:99.7%). LC/MS, M-(ESI): 482.3. 1H NMR (CD3OD) δ: 7.87 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.13 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.77 (t, J=8.1 Hz, 2H), 2.67 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.63 (m, 4H), 1.45-1.33 (m, 8H), 0.96 (m, 6H).
실시예 3: 5-[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 헥실 )아미노]-2-히드록시 벤조 익 애시드 , 리신 염
Figure 112006079979595-pct00028
5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2-히드록시-벤조익 애시드 (90 mg, 0.19 mmol)와 맑게 증류된 THF (1 mL)의 용액에 L-리신 (Aldrich, 27 mg)과 물(1 mL)의 용액을 첨가하였다. 물(20 mL)를 첨가하고 생성된 용액을 동결건조시켜 87 mg (74%)의 표제 화합물을 옅은 노란색 분말로서 산출하였다. HPLC, Rt: 4.9 min (순도: 99.4%). LC/MS, M+(ESI): 483.7, M-(ESI): 482.1.
실시예 4: 5-({4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}{[(E)-2- 페닐비닐 ] 술폰일 }아미노)-2-히드록시 벤조익 애시드
단계 a) (E)-N-{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}-N-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2- 페닐에틸렌술폰아미드의 형성
Figure 112006079979595-pct00029
6-({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}아미노)-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온 (33mg, 0.08 mmol), β-스티렌 술폰일 클로라이드(Aldrich, 18 mg, 0.09 mmol) 및 TEA (26 μl, 0.19 mmol)와 DCM (2 mL)의 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 트리스아민 수지 (0.5 eq, Novabiochem, 3.5 mmol/g)를 첨가하고 혼합물을 추가 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후 여과시키고, 여과물은 암모늄 클로라이드의 포화된 수용액으로 그리고 염수로 두 번 헹구었다. 이것을 MgSO4을 통하여 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 24 mg (53%)의 표제 화합물을 산출하였다. HPLC, Rt: 5.90 min (순도: 88.9%). 1H NMR (CDCl3) δ: 7.84 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.36-7.54 (m, 1 1H), 7.23 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.13 (d, J =8.3 Hz, 2H), 6.85 (d, J =8.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J =8.7 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 2.59 (t, J=7.9 Hz, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.57 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.90 (t, J =13 Hz, 3H).
단계 b) 5-({4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}{[(E)-2- 페닐비닐 ] 술폰일 }-아미노)-2- 히드록시벤조익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00030
(E)-N-{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}-N-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-페닐에틸렌술폰아미드 (24mg, 0.04 mmol)와 EtOH (1mL) 및 THF (1 mL)의 용액에 NaOH (0.5 mL, 5N) 수용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 DCM에 녹이고, NH4Cl 포화 수용액과 염수로 헹구었다. 조합된 유기층을 MgSO4를 통하여 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제된 물질(29 mg)을 SPE 컬럼(흡착제 NH2, Isolute® 1g, 0.71 mmol/g) 상에서 다음과 같이 정제하였다: 컬럼을 DCM (2x 10 mL)으로 평형상태로 하고 미정제 산물(1 mL DCM에 희석됨)을 컬럼에 부었다. 컬럼을 DCM (2x5 mL)로 헹구고, 이후 디옥산 (2x5 mL)으로 헹구었으며, 표제 화합물은 최종적으로 디옥산 (2x2 mL, 2N)과 HCl 용액으로 용리되었다. 진공하에서 HCl-함유 분리물의 증발은 표제 화합물(8 mg)을 산출하였다. HPLC, Rt: 5.54 min (순도: 66.5%). M+(ESI): 564.2.
실시예 5: 4-({{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}[2-(4- 클로로페닐 )에틸]아미 노}- 메틸 ) 벤조익 애시드 , 하이드로클로라이드 염
단계 a) {4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}[2-(4- 클로로페닐 )에틸] 아민의 형성
Figure 112006079979595-pct00031
4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤즈알데히드(2.62 g, 10.0 mmol, EP03103780.7에 개시된 방법에 따라 수득될 수 있는 중간체)와 2-(4-클로로페닐)에틸아민 (Aldrich, 1.56 g, 10 mmol)의 용액을 톨루엔(50 mL)에서 환류하여 12시간 동안 물을 공비 제거하면서 가열하였다. 혼합물을 진공하에서 증발시켰으며, 잔여물을 MeOH (60 mL)에 녹여 0℃에서 냉각시켰다. NaBH4 (567 mg, 15.0 mmol)을 부분방식으로 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 그리고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaCl의 포화 용액에 붓고, Et2O으로 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO4를 통하여 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여, 미정제 산물을 산출하였다. 실리카겔(EtOAc/c-hex 30/70) 상에서의 크로마토그래피에 의한 정제는 2.96 g (54%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. HPLC, Rt: 5.0 min (순도: 99.9%).
단계 b) 메틸 4-({{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}[2-(4- 클로로페닐 )-에틸]아미} 메틸 ) 벤조에이트의 형성
Figure 112006079979595-pct00032
To a solution of {4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}[2-(4-클로로페닐)에틸]아민 (2.85 g, 7.1 mmol) 및 메틸 4-포르밀벤조에이트 (1.16 g, 7.1 mmol)와 DCE (24 mL)의 용액에 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드 (2.25 g, 10.6 mmol)을 한 번 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO4를 통하여 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여, 미정제 산물을 산출하였다. 실리카겔(EtOAc/c-hex (5/95)) 상에서의 크로마토그래피에 의한 정제는 2.8 g (73%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. HPLC, Rt: 5:0 min (순도: 99.9%). 1H NMR (CDCl3) δ: 7.98 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.51-7.43. (m, 4H), 7.36 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.29-7.15 (m, 6H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.83-2.59 (m, 6H), 1.69-1.55 (m, 2H), 1.44-1.30 (m, 2H), 0.95 (J=7.2 Hz, 3H).
단계 c) 4-({{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}[2-(4-클로로페닐)에틸]-아미노}메틸)벤조익 애시드, 하이드로클로라이드 염의 형성
Figure 112006079979595-pct00033
메틸 4-({{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}[2-(4-클로로페닐)-에틸]아미노}메틸)벤조에이트 (980 mg, 1.78 mmol)과 MeOH (15 mL)의 용액에 NaOH (4.5 mL, 1N) 수용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. HCl (1N) 수용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO4를 통해 건조시키고 증발시켜 929 mg의 4-({{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}[2-(4-클로로페닐)에틸]아미노}-메틸)벤조익 애시드를 무색의 오일로서 산출하였다. 이러한 산물을 Et2O (30 mL)에 용해시키고 디옥산 (2 mL, 4N)과 HCl의 용액을 첨가하였다. 침전을 여과하고, Et2O로 헹구고, 진공하에서 건조시켜, 985 mg (97%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 산출하였다. HPLC, Rt: 4.7 min (순도: 98.9%). M-(ESI): 534.3; M+(ESI): 536,2. 1H NMR (DMSO-de) δ: 13.4 (hrs, 1H), 11.3 (brs, 1H), 8.35-7.28 (m, 16H), 4.82-4.45 (m, 2H), 3.96- 4.58 (m, 6H), 2.81 (t, J=7.9 Hz, 2H), 1.84-1.68 (m, 2H), 1.60-1.41 (m, 2H), 1.10 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 6 : {4-[({[4- tert - 부틸페닐 )아미노]카르보닐}{4-[(4- 부틸페닐 )- 에틴 일]벤질}아미노) 메틸 ] 페녹시 }아세트산
단계 a) 메틸 [4-[(E)- 히드록시이미노 ) 메틸 ] 페녹시 ] 아세테이트의 형성
Figure 112006079979595-pct00034
히드록실아민 하이드로클로라이드 (54 g) 및 소듐 아세테이트 (64 g)와 물 (500 mL)의 용액을 0-5℃에서 메탄올(500 mL)과 메틸 (4-포르밀페녹시)아세테이트 (100 g, 0.515 mol, Bioorg . Med . Chem . Lett., 2001,11(19), 2589-92에 개시된 방법에 따라 수득될 수 있는 중간체)의 용액에 방울방울 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시킨 후, 물로 희석시키고 여과시켰다. 수득된 고체를 물로 헹구고 진공하에서 건조시켜, 표제 화합물(80 g, 74%)을 산출하였다.
단계 b) 메틸 -[4-( 아미노메틸 ) 페녹시 ]아세테이트, 아세트산염의 형성
Figure 112006079979595-pct00035
메틸 [4-[(E)-히드록시이미노)메틸]페녹시] 아세테이트 (30 g, 0.14 mol)와 MeOH (65OmL)의 용액에 빙초산(6.8g)을 첨가하였다. Pd/C (10%, 3 g) 첨가 이전에 용액을 N2로 30분 동안 가스를 제거하고 2 바의 H2 하에서 12시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 미가공의 산물을 EtOAc (500 mL)로 녹였다. 고체를 침전시키고, 이것을 여과시키고, 진공하에서 건조시켜, 29 g (81%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.28 (d, J =8.5 Hz, 2H), 6.88 (d, J =8.6 Hz, 2H), 5.76 (brs, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.81 (s, 3H).
단계 c) 메틸 {4-[({4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}아미노) 메틸 ]- 페녹시 }아세테이트의 형성
Figure 112006079979595-pct00036
메틸 [4-(아미노메틸)페녹시]아세테이트, 아세트산 염 (2.0 g, 7.87 mmol) 및 4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤즈알데히드 (2.06 g, 7.87 mmol, EP03103780.7에 개시된 방법에 따라 수득될 수 있는 중간체)로부터 실시예 1, 단계 c)에 설명된 다음의 절차에 따라 표제 화합물이 제조되었다. 미가공 산물(2.76 g)을 속성 크로마토그래피 (EtOAc/c-Hex (1/4))로 정제하여, 1.26 g (36%)의 표제 화합물을 노란색 고체로서 산출하였다. HPLC, Rt: 4.16min (순도: 94.9%). LC/MS, M+(ESI): 442.3. 1H NMR (CDCl3) δ: 0.91 (t, J =7.2 Hz, 3H), 1.34 (qt, J =7.6 Hz, 2H), 1.58 (qt, J =7.7 Hz, 2H), 1.83 (brs, 1H), 2.59 (t, J =7.7 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 6.86 (d, J =8.7 Hz, 2H), 7.13 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J =8.7 Hz, 2H)5 7.29 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J =8.1 Hz, 2H).
단계 d) 메틸 {4-[({[(4- tert - 부틸페닐 )아미노]카르보닐}{4-[(4- 부틸페닐 ) 에 틴일]벤질}아미노) 메틸 ] 페녹시 }아세테이트의 형성
Figure 112006079979595-pct00037
메틸 {4-[({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}아미노)메틸]페녹시} 아세테이트 (45 mg, 0.10 mmol) 및 4-tert-부틸페닐이소시아네이트 (Aldrich, 27 mg, 0.15 mmol)와 DCM (2 mL)의 용액을 모르포린 수지 (1.5 eq., Novabiochem HL, 3.8 mmol/g)의 존재하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 이후 트리스아민 수지 (1.2 eq, Novabiochem, 3.5 xamoVg)를 첨가하고, 혼합물을 추가 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하여 정량적으로 표제 화합물을 산출하였다. HPLC, Rt: 5.97 min (순도: 96.3%). M+(ESI): 619.6, M- (ESI): 616.9.
단계 e) {4-[({[(4- tert - 부틸페닐 )아미노]카르보닐}{4-[(4- 부틸페닐 )- 에틴일 ]벤질}아미노) 메틸 ] 페녹시 }아세트산의 형성
Figure 112006079979595-pct00038
메틸 {4-[({[(4-tert-부틸페닐)아미노]카르보닐}{4-[(4-부틸페닐)-에틴일]벤질}아미노)메틸]페녹시}아세테이트 (70 mg, 0.11 mmol)와 MeOH (1 mL) 및 THF (1 mL)의 용액에 NaOH (0.5 mL, 5N) 수용액을 첨가하였으며 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 EtOAc에 녹이고 HCl (1N) 수용액과 염수로 헹구었다. 유기층을 MgSO4을 통하여 건조시키고, 용매를 제거하여, 46 mg (67%)의 표제 화합물을 산출하였다. HPLC, Rt: 5.61 min(순도: 97.4%). 1H NMR (CD3OD) δ: 7.48 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.40 (d, J =7.5 Hz, 2H), 7.18-7.33 (m, 10H), 6.93 (d, J =8.7 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 2.63 (t, J =7.5 Hz, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 0.95 (t, J=7.2 Hz, 3H). M+(ESI): 603.4, M-(ESI): 601.3.
실시예 7: 5-[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}(3- 페닐프로필 )아미노]-2-히드록시- 벤조익 애시드 , 하이드로클로라이드 염
단계 a) 6-[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}(3- 페닐프로필 )아미노]-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온의 형성
Figure 112006079979595-pct00039
6-({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}아미노)-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온 (150 mg, 0.34 mmol)과 무수 DCE (3 mL)의 용액에 3-페닐프로피온알데히드 (Aldrich, 75 μL, 0.51 mmol) 및 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드 (110 mg, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 NaOH (2 mL) 수용액으로 녹이고 Et2O (6 ml)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4를 통하여 건조시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 실리카겔 상에서 속성 크로마토그래피에 의한 정제 (펜탄/DCM (2/3))는 147 mg (77%)의 표제 화합물을 노란색 오일로서 산출하였다. HPLC, Rt: 6.3 min (순도: 99.1%). 1H NMR (CDCl3) δ: 7.45 (m, 4H), 7.32-7.15 (m, 10H), 6.91 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.42 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.65 (m, 4H), 1.71 (s, 6H), 1.61 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.2 Hz, 3H)
단계 b) 5-[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}(3- 페닐프로필 )아미노]-2- 히드록시 벤조익 애시드 , 하이드로클로라이드 염의 형성
Figure 112006079979595-pct00040
6-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(3-페닐프로필)아미노]-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온 (147 mg, 0.26 mmol)과 MeOH/THF (9 ml, (2/1))의 용액에 NaOH (0.3 mL, 5N) 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이 후 MeOH (2.5 mL, 1.25M)과 HCl 용액을 첨가하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 물(5 mL)로 녹이고, Et2O (2x5 mL)로 추출하였으며 조합된 유기층을 Na2SO4를 통하여 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 Et2O (2 mL, 1N)와 HCl의 용액에 용해시켰다. 용매의 증발은 60 mg (32%)의 표제 화합물을 갈색 포말로 산출하였다. HPLC, Rt: 4.8 min (순도: 78.1%). LC/MS, M+(ESI): 518.4, M-(ESI): 516.3.
실시예 8: {4-[({4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}([(E)-2- 페닐비닐 ] 술폰일 }-아미노) 메틸 ] 페녹시 }아세트산
단계 a) 메틸 {4-[({4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}{[(E)-2- 페닐비닐 ]- 술폰일 }아미노) 메틸 ] 페녹시 }아세테이트의 형성
Figure 112006079979595-pct00041
메틸{4-[({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}아미노)메틸]페녹시}- 아세테이트(42 mg, 0.10 mmol) 및 β-스티렌 술폰일 클로라이드 (Aldrich, 23 mg, 0.11 mmol)와 DCM (2 mL)의 용액을 실온에서 모르포린 수지 (1.5 eq., Novabiochem HL, 3.8 mmol/g) (1.5 eq)의 존재하에서 밤새 교반하였다. 이후 트리스아민 수지 (1 eq, Novabiochem, 3.5 mmol/g)를 첨가하고, 혼합물을 추가 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 여과시키고 용매를 감압하에서 제거하여, 55 mg (95%)의 표제 화합물을 산출하였다. HPLC, Rt: 5.8 min (순도: 83%). M+(ESI): 608.2.
단계 b) {4-[({4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}{[(E)-2- 페닐비닐 ] 술폰일 }-아미노) 메틸 ] 페녹시 }아세트산의 형성
Figure 112006079979595-pct00042
메틸 {4-[({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}{[(E)-2-페닐비닐]술폰일}-아미노)메틸]페녹시}아세테이트(70 mg, 0.12 mmol)로부터 실시예 6의 단계 f)에 설명된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 미가공 산물을 supelcosil ABZ+ 칼럼을 사용하는 분취용 HPLC로 정제하였다. HPLC, Rt: 5.48 min (순도: 89.9%), M+(ESI): 594.18, M-(ESI): 592.09.
실시예 9: 5-[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}(1- 나프틸메틸 )아미노]-2- 히드록 시벤조익 애시드 , 하이드로클로라이드 염
단계 a) 6-[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}(1- 나프틸메틸 )아미노]-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온의 형성
Figure 112006079979595-pct00043
6-({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}아미노)-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온 (150 mg, 0.34 mmol)과 무수 DCE (3 mL)의 용액에 1-나프탈데히드(Fluka, 70 μL, 0.51 mmol) 및 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드 (110 mg, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 NaOH (2 mL, 1N) 수용액으로 녹이고 Et2O (6 ml)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4을 통하여 건조시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피에 의한 정제 (펜탄/DCM (2/3))는 72 mg (36%)의 표제 화합물을 노란색 오일로서 산출하였다. HPLC, Rt: 6.2 min (순도: 100%). 1H NMR (CDCl3) δ: 7.91-7.80 (m, 3H), 7.54-7.27 (m, 11H), 7.17 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.78 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 2.63 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.61 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 0-94 (t, J=7.4 Hz, 3H).
단계 b) 5-[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}-(1- 나프틸메틸 )아미노]-2- 히드록 시벤조익 애시드 , 하이드로클로라이드 염의 형성
Figure 112006079979595-pct00044
6-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(1-나프틸에틸)아미노]-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온 (72 mg, 0.12 mmol)와 디옥산 (2 ml)의 용액에 LiOH 수화물 (25 mg, 0.60 mmol)과 물 (0.2 mL)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이후 HCl 및 디옥산 (1 mL, 4N)의 용액과 NaCl (5 mL) 포화 수용액을 첨가하고, Et2O (2x10 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4를 통하여 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 HCl과 Et2O (1 mL, 1N) 및 DCM (1 mL)의 용액에 용해시켰다. 감압하에서 용매의 증발은 41 mg (51%)의 표제 화합물을 베이지색 포말로서 산출하였다. HPLC, Rt: 5.8 min (순도: 82.7%). LC/MS, M+(ESI): 540.3, M-(ESI): 538.3. 1H NMR (CD3OD) δ: 7.97 (m, 3H), 7.72 (m, 1H), 7.58-7.41 (m, 11H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.92 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 2.67 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3H).
실시예 10: [4-({{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}[( 시클로헥실아미노 )카르보닐]아미노} 메틸 ) 페녹시 ]아세트산
단계 a) 메틸[4-({{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}[(시클로헥실아미노)-카르보닐]아미노}메틸)페녹시] 아세테이트의 형성
Figure 112006079979595-pct00045
메틸{4-[({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}아미노)메틸]-페녹시}아세테이트 하이드로클로라이드 (500 mg, 1.05 mmol)와 무수 DCM (10 ml)의 현탁액에 DIEA (0.2 mL, 1.18 mmol) 및 시클로헥실 이소시아네이트 (Aldrich, 0.28 mL, 2.20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후 PS-트리스아민 수지 (670 mg, Novabiochem, 3.5 mmol/g)을 첨가하고 생성된 혼합물을 추가 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 수지를 여과하여 제거하고, DCM으로 헹구고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 실리카 겔 상에서의 속성 크로마토그래피에 의한 정제 (c-Hex/EtOAc (2/1))는 500 mg (84%)의 표제 화합물을 옅은 노란색 오일로서 산출하였다. HPLC, Rt: 5.9 min (순도: 100%). LC/MS, M+(ESI): 567.4. 1H NMR(DMSO-d6) δ: 7.48 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 2H), 120 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.18 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 2.60 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.75-1.01 (m, 14H), 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3H).
단계 b) [4-({{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}[( 시클로헥실아미노 )카르보닐]- 아미노} 메틸 ) 페녹시 ]아세트산의 형성
Figure 112006079979595-pct00046
메틸[4-({{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}[(시클로헥실아미노)-카르보닐]아미노}메틸)페녹시]아세테이트 (500 mg, 0.88 mmol)와 MeOH/THF (8 ml, (1/1))의 용액에 NaOH (5 mL, 5N) 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후 용액을 HCl (1N) 수용액으로 산성화하고, Et2O (2x)로 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO4를 통하여 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여, 459 mg (99%)의 표제 화합물을 옅은 노란색 오일로서 산출하였다. HPLC, Rt: 5.6 min (순도: 100%). LC/MS, M+(ESI): 553.3, M-(ESI): 551.2. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.48 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.22 (m, 4H), 7.02 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.15 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.48 (m, 1H), 2.60 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.80-1.00 (m, 14H), 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3H).
실시예 11: [4-({{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}[( 시클로헥실아미노 )카르보닐]-아미노} 메틸 ) 페녹시 ]아세트산, N- 메틸 -D-글루카민(즉, 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 )염
Figure 112006079979595-pct00047
[4-({{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}[(시클로헥실아미노)카르보닐]-아미노}메틸)페녹시]아세트산 (219 mg, 0.40 mtnol)과 MeOH (7 mL)의 용액에 N-메틸-D-글루카민 (78 mg, 0.40 mmol)과 물(2 mL)의 용액을 첨가하였다. 물(50 mL)을 첨가하고 생성된 용액을 동결건조시켜, 224 mg (76%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 산출하였다. HPLC, Rt: 5.5 min (순도: 99.8%). LC/MS, M+(ESI): 553.8, M-(ESJ): 551.4.
실시예 12: [4-({{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}[( 프로필아미노 )카르보닐]- 아미노} 메틸 ) 페녹시 ]아세트산
단계 a) 메틸 [4-({{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}[( 프로필아미노 )-카르보닐]아미노} 메틸 ) 페녹시 ]아세테이트의 형성
Figure 112006079979595-pct00048
메틸{4-[({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}아미노)메틸]-페녹시}아세테이트 (36 mg, 0.082 mmol)와 무수 DCM (2 ml)의 용액에 n-프로필 이소시아네이트 (Aldrich, 16 μL, 0.17 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후 PS-트리스아민 수지 (80 mg, Novabiochem, 3.5 mmol/g)를 첨가하고 생성된 혼합물을 추가 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 여과에 의한 수지의 제거 후 용매를 증발시켜 47 mg (99%)의 표제 화합물을 노란색 오일로서 산출하였다. HPLC, Rt: 5.5 min (순도: 96.9%).
단계 b) [4-({{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}[( 프로필아미노 )카르보닐]-아미 노} 메틸 ) 페녹시 ]아세트산의 형성
Figure 112006079979595-pct00049
메틸 [4-({{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}[(프로필아미노)카르보닐]-아미노}메틸)페녹시]아세테이트 (47 mg, 0.089 mmol)와 MeOH/THF (2 ml, (1/1))의 용액에 NaOH (2 mL, 1N) 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후 HCl (7 mL, 1N) 수용액을 첨가하고, Et2O (2x7 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4를 통하여 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여, 42 mg (77%)의 표제 화합물을 노란색 오일로서 산출하였다. HPLC, Rt: 5.1 min (순도: 83.9%). LC/MS, M+(ESI): 513.4, M-(ESI): 511.4. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.49 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.22 (m, 4H), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.53 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.60 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.58-1.22 (m, 6H), 0.89 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.78 (t, J=7.4 Hz, 3H).
실시예 13: {4-[({4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}{[(4- 시아노페닐 )아미노]카르보닐}아미노) 메틸 ] 페녹시 }아세트산
단계 a) 메틸[4-({{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}[(4- 시아노아닐리노 )-카르보닐]아미노} 메틸 ) 페녹시 ]아세테이트의 형성
Figure 112006079979595-pct00050
메틸 {4-[({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}아미노)메틸]-페녹시} 아세테이트 (37 mg, 0.084 mmol)와 무수 DCM (2 ml)의 용액에 4-시아노페닐 이소시아네이트 (Aldrich, 45 mg, 0.31 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후 PS-트리스아민 수지 (75 mg, Novabiochem, 3.5 mmol/g) 및 DMF (1 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 더 교반하였다. 여과에 의한 수지 제거 후 용매를 증발시켜, gave 65 mg (97%)의 표제 화합물을 옅은 노란색 오일로서 산출하였다. HPLC, Rt: 5.7 min (순도: 74.1%).
단계 b) {4-[({4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}{[(4- 시아노페닐 )아미노]-카르보닐}아미노) 메틸 ] 페녹시 }아세트산의 형성
Figure 112006079979595-pct00051
메틸 [4-({{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}[(4-시아노아닐리노)-카르보닐]아미노}메틸)페녹시]아세테이트 (65 mg)와 MeOH/THF (2 ml, (1/1))의 용액에 NaOH (2 mL, 1N) 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후 HCl (7 mL, 1N) 수용액을 첨가하고 Et2O (2x7 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4를 통하여 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여, 48 mg의 표제 화합물을 노란색 분말로서 산출하였다. HPLC, Rt: 5.2 min (순도: 75.0%). LC/MS, M+(ESI): 572.4, M-(ESI): 570.4. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.70 (m, 5H), 7.51 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.28-7.16 (m, 6H), 6.89 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.60 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 0.89 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 14: 5-((4- tert - 부틸벤질 ){4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}아미노)-2- 히드록시벤조익 애시드 , 하이드로클로라이드 염
단계 a) 6-((4- tert - 부틸벤질 ){4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}아미노)-2,2-디메틸-4H-1,3- 벤조디옥신 -4-온의 형성
6-({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}아미노)-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온 (150 mg, 0.34 mmol)과 무수 DCE (3 mL)의 용액에 4-tert-부틸벤즈알데히드 (Aldrich, 85 μL, 0.51 mmol) 및 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드 (110 mg, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 72 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 NaOH (2 mL, 1N) 수용액으로 녹이고 Et2O (6 ml)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4를 통하여 건조시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에서의 속성 크로마토그래피에 의한 정제 (펜탄/DCM (2/3))는 71 mg (31%)의 표제 화합물을 노란색 오일로서 산출하였다. HPLC, Rt: 6.4 min (순도: 86.3%). 1H NMR (CDCl3) δ: 7.85-6.90 (m, 15H), 4.62 (brs, 4H), 2.62 (t, J=1.6 Hz, 2H), 1.70 (s, 6H), 1.61 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 0.93 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 b) 5-((4- tert - 부틸벤질 ){4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}아미노)-2- 히드 록시벤조익 애시드 , 하이드로클로라이드 염의 형성
Figure 112006079979595-pct00052
6-((4-tert-부틸벤질){4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}아미노)-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온 (71 mg, 0.12 mmol)과 디옥산 (2 ml)의 용액에 LiOH 수화물 (25 mg, 0.60 mmol)과 물(0.2 mL)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이후 HCl과 디옥산 (1 mL, 4N) 용액 및 NaCl (5 mL) 포화 수용액을 첨가하고, Et2O (2x10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4를 통하여 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 HCl와 Et2O (1 mL, 1N) 및 DCM (1 mL)의 용액에 용해시켰다. 감압하에서 용매의 증발은 57 mg (64%)의 표제 화합물을 베이지색 고체로서 산출하였다. HPLC, Rt: 5.7 min (순도: 79.0%). 1H NMR (CDCl3) δ :. 8.08-6.85 (m, 15H), 4.69 (brs, 4H), 2.61 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), 0.93 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 15: (4-{[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}(2- 티엔일술포닐 )아미노] 메틸 } 페녹시 )아세트산
단계 a) 메틸 (4-{[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}(2- 티엔일술폰일 )-아미노] 메틸} 페녹시 )아세테이트의 형성
Figure 112006079979595-pct00053
메틸 {4-[({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}아미노)메틸]-페녹시}아세테이트 (40 mg, 0.091 mmol)와 무수 피리딘 (2 ml)의 저온 용액(0℃)에 2-티오펜술폰일 클로라이드(Aldrich, 82 mg, 0.45 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안, 그리고 실온에서 15시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl (1N) 수용액으로 희석시키고 DCM (3x)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4를 통하여 건조시키고 용매를 감압하에서 제거하여, 30 mg (56%)의 표제 화합물을 노란색 오일로서 산출하였다. HPLC, Rt: 5.9 min (순도: 92.5%). 1H NMR (CDCl3) δ: 7.61 (dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=3.8, 1.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.12 (dd, J=5.3, 3.8 Hz, 1H), 7.04 (m, 4H), 6.78 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.63 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 b) (4-{[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}(2- 티엔일술폰일 )아미노] 메틸 } 페 녹시) 아세트산의 형성
Figure 112006079979595-pct00054
메틸 (4-{[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(2-티엔일술폰일)아미노]메틸}페녹시)아세테이트 (30 mg, 0.051 mmol)와 MeOH/THF (4 ml, (1/1))의 용액에 NaOH (2 mL, 1N) 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후 HCl (9 mL, 1N) 수용액을 첨가하고 Et2O (2x10 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4을 통하여 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여, 30 mg (97%)의 표제 화합물을 녹색 오일로서 산출하였다. HPLC, Rt: 5.3 min (순도: 95.3%). LC/MS, M+(ESI): 574.2, M-(ESI): 572.3. 1H NMR (CDCl3) δ: 7.60 (in, 2H), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.38 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.17 (d, J=7.9. Hz, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.05 (m, 4H), 6.80 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 2.63 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H).
실시예 16: 5-[(1-{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ] 페닐 } 펜틸 ) 옥시 ]-2- 히드록시벤조 익 애시드
단계 a) 1-{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ] 페닐 }-1-펜탄올의 형성
Figure 112006079979595-pct00055
4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤즈알데히드 (2.6 g, 10.0 mmol, EP03103780.7에 개시된 방법에 따라 수득가능한 중간체)와 무수 THF (40 mL)의 저온(-78℃) 용액에 부틸마그네슘 클로라이드와 THF (7.5 mL, 15.00 mmol, 2N)의 용액을 방울방울 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에 도달하도록 놓아두고 5시간 동안 실온에서 교반하였다. HCl (10 mL, 1N) 수용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 Et2O (3x)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물과 염수로 헹구고, MgSO4를 통하여 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여, 2.45 g (76%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. HPLC, Rt: 5.4 min (순도: 100%). 1H NMR (CDCl3) δ: 7.51 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.3 Bz, 2H), 7.32 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.68 (t, J=7.2 Hz, 1H), 2.62 (t, J=7.9 Hz, 2H), 1.88-1.19 (m, 10H), 0.98-0.83 (m, 6H).
단계 b) 7-[(1-{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ] 페닐 } 펜틸 ) 옥시 ]-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온의 형성
Figure 112006079979595-pct00056
7-히드록시-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온 (363 mg, 1.87 mmol, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 4265-4278에 설명됨)과 트리-n-부틸포스핀(378 mg, 1.87 mmol)과 무수 톨루엔 (10 mL)의 용액을 0℃에서 차갑게 하였다. 이 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복스아미드 (322 mg, 1.87 mmol)를 한 번 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이후 1-{4-[(4-부틸페닐)에틴일]페닐}-1-펜탄올 (461.5 mg; 1.44 mmol; 1.0 eq.)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 미가공의 혼합물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (EtOAc/c-Hex (1/9))로 정제하여 456 mg (64%)의 표제 화합물을 산출하였다. HPLC, Rt: 6.2 min (순도: 97.0%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.78 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.61 (dd, J=2.4 Hz, J=9.0 Hz, 1H), 6.29 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.16-5.07 (m, 1H), 2.61 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.08-1.93 (m, 1H), 1.91-1.75 (m, 1H), 1.73-1.24 (m, 14H), 0.98-0.84 (m, 6H).
단계 c) 4-[(1-{4-[(4-부틸페닐)에틴일]페닐}펜틸)옥시]-2-히드록시벤조익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00057
7-[(1-{4-[(4-부틸페닐)에틴일]페닐}펜틸)옥시]-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온 (370 nig, 0.74 mmol)과 EtOH (10 mL)의 용액에 NaOH (0.75 mL, 3.75 mmol, 5N) 수용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HCl (10 mL, 1N) 수용액을 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 Et2O (3x)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물과 염수로 헹구어, MgSO4를 통해 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여, 320 mg (94%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 산출하였다. HPLC, Rt: 6.8 min (순도: 99.8%). LC/MS, M+(ESI): 455.3. 1H NMR (CDCl3) δ: 10.5 (s, 1H), 9.66 (brs, 1H), 7.72 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.45 (dd, J=2.3 Hz, J=9.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.14 (t, J=7.8 Hz, 1H), 2.61 (t, J=7.9 Hz, 2H), 2.09-1.93 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 1H), 1.66-1.19 (m, 8H), 0.96-0.84 (m, 6H).
실시예 17: 7-[(1-{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ] 페닐 } 펜틸 ) 옥시 ]-2,2-디메틸-4H-1.3-벤 조디 옥신-4-온, N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 )- 글루시톨 ) 염
Figure 112006079979595-pct00058
7-[(l-{4-[(4-부틸페닐)에틴일]페닐}펜틸)옥시]-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온 (354 mg, 0.78 mmol)와 EtOH (5 mL)의 용액에 N-메틸-D-글루카민 (151 mg, 0.78 mmol)을 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 용매 (ca. 80%)를 대부분 증발시킨 후, 물(10 mL)을 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 동결건조시켜, 461 mg (91%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 산출하였다. HPLC, Rt: 6.0 min (순도: 99.7%). M-(ESI): 455.2.
실시예 18: (4-{[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 에틸술포닐 )아미노] 메틸 } 페녹시 )아세트산
단계 a) 메틸 (4-{[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 에틸술폰일 )아미노] 메틸 }페녹시)아세테이트의 형성
Figure 112006079979595-pct00059
메틸 {4-[({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}아미노)메틸]페녹시}아세테이트 (38 mg, 0.086 mmol)와 무수 피리딘 (2 mL)의 저온 용액(0℃)에 에탄술폰일 클로라이드(Fluka, 40 μl, 0.43 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 O℃에서 4시간 동안, 그리고 실온에서 15시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl (1N) 수용액으로 희석하고 DCM (3x)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO4를 통하여 건조시키고, 용 매를 감압하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에서의 속성 크로마토그래피에 의한 정제 (cHex/EtOAc)는 7 mg (15%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 산출하였다. LC/MS, M+(ESI): 534.3 (순도: 94.5%).
단계 b) (4-{[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 에틸술폰일 )아미노] 메틸 } 페녹 시)아세트산의 형성
Figure 112006079979595-pct00060
메틸 (4-{[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(에틸술폰일)아미노]메틸}페녹시)아세테이트 (7 mg, 0.013 mmol)와 EtOH (1 mL)의 용액에 NaOH (20 μL, 5N) 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후 HCl (1N) 수용액을 첨가하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4을 통해 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여, 6 mg (90%)의 표제 화합물을 옅은 노란색 오일로서 산출하였다. HPLC, Rt: 5.0 min (순도: 75.0%). LC/MS, M+(ESI): 520.5, M-(ESI): 518.3.
실시예 19 : 5-{[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]카르보닐}-2-히드록시-벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민(즉, 1-데옥시-1-(메틸아미노)-글루시톨) 염
단계 a) 2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3- 벤조디옥신 -6-카르복시산의 형성
Figure 112006079979595-pct00061
4-히드록시이소프탈릭 애시드 (Aldrich, 5.0 g, 27.5 mmol)와 아세톤(10 mL), TFA (30 mL) 및 TFAA (10 mL)의 현탁액을 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 HCl (100 mL, 1N) 수용액으로 녹이고 EtOAc (3x200 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO4를 통하여 건조시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 미가공 화합물을 Et2O (50 mL)에서 재결정화시켜 4.67 g (77%)의 표제 화합물을 베이지색 분말로서 산출하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ : 8.37 (d J=1.9 Hz, 1H), 8.19 (dd, J =2.2 및 8.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J =8.3 Hz, 1H), 1.72 (s, 6H). HPLC5 Rt: 2.40 min (순도: 95.7%).
단계 b) N-{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}-1- 헥산아민의 형성
Figure 112006079979595-pct00062
4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤즈알데히드 (334 mg, 1.27 mmol, EP03103780.7에 개시된 방법에 따라 수득될 수 있는 중간체) 및 헥실아민 (Aldrich, 98 μL, 1.53 mmol)과 DCE (15.00 mL)의 용액에 아세트산 (110μL) 및 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드 (405 mg, 1.91 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고 NaHCO3 포화 수용액과 염수로 헹구었다. 유기층을 MgSO4를 통하여 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 미가공 산물을 실리카 겔 상에서 속성 크로마토그래피(DCM, DCM/MeOH/NH4OH 98:2:1 이후 95:5:1)로 정제하여, 144 mg (32%)의 표제 화합물을 산출하였다. HPLC, Rt: 4.59 min (순도: 98.7%). 1H NMR (CD3Cl3) δ : 0.87 (t, J =6.9 Hz, 3H), 0.91 (t, J =7.3 Hz, 3H), 1.28-1.64 (m, 13H), 2.6 (t, J =7.3 Hz, 4H), 3.78 (s, 2H), 7.14 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.28 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J =8.1 Hz, 2H).
단계 c) N-{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}-N- 헥실 -2,2-디메틸-4-옥소-4H-1, 3-벤 조디옥 신-6- 카르복스아미드의 형성
Figure 112006079979595-pct00063
N-{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}-1-헥산아민 (144 mg, 0.41 mmol), 2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-6-카르복시산 (92 mg. 0.41 mmol), EDCHCl (87 mg, 0.46 mmol), HOBT (61 mg, 0.46 mmol) 및 DIEA (105 μL, 0.62 mmol)와 DCM (10 mL)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고 NaHCO3 포화 수용액, NH4Cl과 염수의 포화 수용액으로 헹구었다. 유기층을 MgSO4를 통하여 건조시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 미가공 산물을 실리카 겔 상에서 속성 크로마토그래피(EtOAc/c-Hex (20/80))로 정제하여, 108 mg (47%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 산출하였다. HPLC, Rt: 6.14 min (순도: 99.9%). 1H NMR (CD3Cl3) δ : 0.82 (m, 3H), 0.91 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.32-1.40 (m, 10H), 1.57 (m, 2H), 1.72 (s, 6H), 2.59 (t, J =7.6 Hz, 2H), 3.16-3.41 (m, 2H), 4.4O-4.72 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.14 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.61 (m, 1H), 8.03 (s, 1H).
단계 d) 5-{[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 헥실 )아미노]카르보닐}-2- 히드록 시벤조익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00064
N-{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}-N-헥실-2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-6-카르복스아미드(108 mg, 0.20 mmol) 및 리튬 히드록사이드(120 mg, 2.9 mmol)와 THF (1 mL) 및 물(1 mL)의 용액을 70℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 EtOAc에 녹이고 HCl (1N)과 염수의 수용액으로 헹구고, MgSO4를 통하여 건조시키고 용매를 감압하에서 제거하여, 91 mg (91%)의 표제 화합물을 산출하였다. HPLC, Rt: 5.72 min (순도: 98.9%).
단계 e) 5-{ [{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 헥실 )아미노] 카르보닐}-2- 히드록시벤조익 애시드 N- 메틸 -D- 글루카민 (즉, 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 ) 염의 형성
Figure 112006079979595-pct00065
5-{[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]카르보닐}-2-히드록시벤조익 애시드 (91 mg, 98 mmol)와 MeOH (2 mL)의 용액에 N-메틸-D-글루카민(35 mg, 0.18 mmol)과 물(2 mL)의 용액을 첨가하였다. 물(20 mL)을 첨가하고 생성된 용액을 동결건조시켜, 103 mg의 표제 화합물을 백색 분말로서 산출하였다. HPLC, Rt: 5.73 min (순도: 99.6%). LC/MS, M+(ESI): 512.2, M-(ESI): 510.2. 1H NMR (CD3OD) δ : 0.84 (m, 3H), 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H), 2.28-1.40 (m, 8H), 1.60 (m, 4H), 2.62 (t, J =7.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 3.15 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.63-3.83 (m, 5H), 4.03 (m, 1H), 4.72 (m, 2H), 6.86 (d, J =8.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.40 (d, J =7.9 Hz, 4H), 7.48 (d, J =7.9 Hz, 2BT), 7.99 (d, J =2.3 Hz, 1H). M+(ESI): 512.2, M-(ESI): 510.2.
실시예 20 : 5-{[(4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ] 벤조일 }( 헥실 )아미노] 메틸 }-2- 히드 록시벤조익 애시드 , N- 메틸 -D- 글루카민 (즉, 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 )염
단계 a) 2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3- 벤조디옥신 -6- 카르발데히드의 형성
Figure 112006079979595-pct00066
5-포르밀살리실릭 애시드(Aldrich, 4.12 g, 24.8 mmol)와 TFA (30 ml), TFAA (10 ml) 및 아세톤 (10 ml)의 현탁액을 9O℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여 오일을 EtOAc에 녹이고, NaHCO3와 염수의 포화 수용액으로 헹구었다. 유기층을 MgSO4를 통하여 건조시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 미가공 산물을 실리카 겔상에서 속성 크로마토그래피(EtOAc/c-Hex (80/20))로 정제하여, 1.8 g (35%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 산출하였다. 1H NMR (CDCl3) δ : 1.80 (s, 6H), 7.09 (d, J =8.7Hz, 1H), 8.09 (dd, J =8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J=1.9 Hz, 1H).
단계 b) 6-[( 헥실아미노 ) 메틸 ]-2,2-디메틸-4H-1,3- 벤조디옥신 -4-온의 형성
Figure 112006079979595-pct00067
2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-6-카르발데히드 (510 mg, 2.47 mmol)와 무수 DCE (20 mL)의 용액에 n-헥실아민 (392 μL,.2.97 mmol), 아세트산 (212 μL) 및 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드 (786 mg, 3.71 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, NaHCO3와 염수의 포화 수용액으로 헹구었다. 유기층을 MgSO4를 통하여 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 실리카 겔 상에서의 속성 크로마토그래피에 의한 정제(EtOAc/c-Hex (20/80))는 627 mg (87%)의 표제 화합물을 산출하였다. HPLC, Rt: 2.70 min (순도: 86.4% ). 1H NMR (CDCl3) δ: O.8.5 (t, J =6.8 Hz, 3H), 1.28 (m, 6H), 1.48 (m, 2H), 1.70 (s, 6H), 2.41 (m, 1H), 2.58 (t, J =7.3 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 6.90 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J =8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.1 Hz, 1H).
단계 c) 메틸 4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ] 벤조에이트의 형성
Figure 112006079979595-pct00068
1-부틸-4-에틴일벤젠 (Aldrich, 25.0 g, 0.157 mol) 및 메틸 4-브로모벤조에이트 (Aldrich, 30.9 g, 0.143 mol)와 질소하의 건식 아세토니트릴(300 mL)의 용액에 요오드 제1동(1.36 g, 7.18 mmol), TEA (43.6 g, 0.431 molf), 이후 Pd(PPh3)2Cl2 (5.0 g, 7,18 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 85℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 Et2O (300ml)로 녹이고, 물과 염수로 헹구었다. 유기층을 MgSO4을 통하여 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에서의 속성 크로마토그래피에 의한 정제 (PetEther)는 23.0 g (55%)의 표제 화합물을 산출하였다.
단계 d) 4-(4- 부틸페닐에틴일 ) 벤조익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00069
메틸 4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤조에이트 (23.0 g, 0.O78 mol)와 MeOH (200ml)의 용액에 LiOH (3.6 g, 0.157 mol)을 첨가한 후 물(50 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 HCl (1.5M) 수용액으로 산성화시키고 고체를 침전시켰다. 침전물을 여과시키고, 건조시켜, 19.5 g (89%)의 표제 화합물을 산출하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.1 (brs, 1H), 7.96 (dd, J =1.6 및 6.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J =6.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J =8.2 Hz, 2H), 2.60 (t, J =7.5 Hz, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.88 (t, J =7.3 Hz, 3H).
단계 e) 4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]-N-[(2,2-디메틸-4-옥소-4H-2,3- 벤조디옥신 -6-일) 메틸 ]-N- 헥실벤즈아미드의 형성
Figure 112006079979595-pct00070
4-(4-부틸페닐에틴일)벤조익 애시드(330 mg, 1.19 mmol), EDC.HCl (231 mg, 1.21 mmol), HOBT (163 mg, 1.21 mmol) 및 DIEA (256 μl, 1.51 mmol)과 DCM (15 mL)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이후 6-[(헥실아미노)메틸]-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온 (293 mg, 1.01 mmol)와 DCM (5 mL)의 용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, NaHCO3 포화 수용액, HCl(1N)수용액 및 염수로 헹구었다. 유기층을 MgSO4를 통하여 건조시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 실리카 겔상에서 속성 크로마토그래피에 의한 정제(EtOAc/c-Hex (20/80))는 420 mg (73%)의 표제 화합물을 산출하였다. HPLC, Rt: 6.18 min (순도: 92.3%). X-Terra 칼럼을 구비한 분취용 HPLC에 의한 제 2 정제는 표제 화합물(300 mg, 54% 수율)의 백색 분말로서의 분리를 가능하게 하였다. HPLC, Rt: 6.15 min (순도: 99.1 %). LC/MS, M+(ESI): 552.7. 1H NMR (CDCl3) δ : 0.82 (m, 3H), 0.91 (t, J =7.3 Hz, 3H), 1.09-1.41 (m, 8H), 1.53 (m, 4H), 1.72 (s, 6H), 2.60 (t, J =7.6 Hz, 2H), 3.16-3.45 (m, 2H), 4.50-4.70 (m, 2H), 6.96 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J =7.9 Hz, 2H), 7.52-7.84 (m, 4H).
단계 f) 5-{[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ] 벤조일 }( 헥실 )아미노] 메틸 }-2- 히드록시 벤조익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00071
4-[(4-부틸페닐)에틴일]-N-[(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)메틸]-N-헥실벤즈아미드 (300 mg, 0.54 mmol)로부터 실시예 19의 단계 c)에 설명된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하여, 253 mg (91%)의 백색 분말을 산출하였다. HPLC, Rt: 5.74 min (순도: 99.6%). LC/MS, M-(ESI): 509.9.
단계 g) 5-{[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ] 벤조일 }( 헥실 )아미노] 메틸 }-2- 히드록시 벤조익 애시드 , N- 메틸 -D- 글루카민 (즉,1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 )염의 형성
Figure 112006079979595-pct00072
5-{[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤조일}(헥실)아미노]메틸}-2-히드록시벤조익 애시드 (253 mg, 0.49 mmol)와 MeOH (5 mL)의 용액에 N- 메틸-D-글루카민 (97 mg, 0.49 mmol)과 물 (2 mL)의 용액을 첨가하였다. 물(20 mL)을 첨가하고 생성된 용액을 동결건조시켜, 306 mg의 표제 화합물을 백색 분말로서 산출하였다. HPLC, Rt: 5.75 min (순도: 99.8%). LC/MS, M+(ESI): 512.0, M-(ESI): 509.9. 1H NMR (CD3OD) δ : 0.81 (m, 3H), 0.94 (t, J =7.4 Hz, 3H), 1.07 (m, 3H), 1.37 (m, 5H), 1.58- 1.71 (m, 4H), 2.63 (t, J =7.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 3.14 (d, J =6.0 Hz, .2H), 3.29 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.61-3.83 (m, 5H), 4.04 (t, J =6.4 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.08 (m, 0.5H), 7.19 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.41-7.47 (m, 4.5H), 7.57 (m, 2H), 7.72 (m, 0.5H), 7.85 (m, 0.5H). C33H37NO4.C7H17NO5.1.5 H2O에 관하여 계산된 분석: C 65.46 ;H 7.83 ;N 3.82 %. 관찰: C 65.50 ;H 7.69 ;N 3.80%
실시예 21 : 5-{[(4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 헥실 )아미노] 술폰일 }-2-히드 록시- 벤조익 애시드 , N- 메틸 -D- 글루카민 (즉, 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 ) 염
단계 a) 5-{[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 헥실 )아미노] 술폰일 }-2- 히드록시 벤조익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00073
N-{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}-1-헥산아민 (323 mg, 0.93 mmol), 3-히드록시-4-카르복시벤젠 술폰일 클로라이드(231 mg, 0.98 mmol) 및 KaCO3 (385 mg, 2.79 mmol)와 디옥산 (5 mL) 및 물(5 mL)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 HCl (1N) 수용액으로 희석시키고, EtOAc으로 추출하였다. 유기층을 염수로 헹구고, MgSO4를 통하여 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. X-Terra 칼럼을 사용하는 분취용 HPLC에 의한 정제는 287 mg (56%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 산출하였다. HPLC, Rt: 6.01 min (순도: 97.8%). LC/MS, M-(ESI): 546.7. 1H NMR (CD3OD) δ : 0.82 (t, J =7.00 Hz, 3H), 0.94 (t, J =7.3 Hz, 3H), 1.12 (m, 6H), 1.38 (m, 4H), 1.61 (qt, J =7.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J =7.7 Hz, 2H), 3.14 (t, J =7.5 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.19 (d, J =7.2 Hz, 2H), 7.33-7.48 (m, 8H), 8.06 (d, J =7.9 Hz, 1H).
단계 b) 5-{[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 헥실 )아미노] 술폰일 }-2- 히드록시 벤조익 애시드 , N- 메틸 -D- 글루카민 (즉, 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 )염의 형성
Figure 112006079979595-pct00074
5-{[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]술폰일}-2-히드록시벤조익 애시드 (287 mg, 0.52 mmol)와 MeOH (5 mL)의 용액에 N- 메틸-D-글루카민 (102 mg, 0.52 mmol)과 물(4 mL)의 용액을 첨가하였다. 물(20 mL)을 첨가하고 생성된 용액을 동결건조시켜, 300 mg의 표제 화합물을 백색 분말로서 산출하였다. HPLC, Rt: 5.98 min (순도: 99.9%). LC/MS, M-(ESI): 545.9. 1H NMR (CD3OD) δ :0.79 (t, J =7.0 Hz, 3H), 0.92 (t, J =7.2 Hz, 3H), 1.28 (m, 6H), 1.33 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 2.60 (t, J =7.3 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 3.08 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.68-3.83 (m, 4H), 4.33 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 7.15-7.45 (m, 10H), 8.02 (d, J =7.9 Hz, 1H). C32H37NO5S.C7H17NO5 .H2O에 대하여 계산된 분석: C 61.56 ;H 7.42 ;N 3.68 %. 관찰:C 61.70 ;H 7.30 ;N 3.71 %
실시예 22: 4-[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 헥실 )아미노]-2- 히드록시벤조 익 애시드 , N- 메틸 -D- 글루카민 (즉, 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 ) 염
단계 a) 7-[4-(4-부틸- 페닐에틴일 )- 벤질아미노 ]-2,2-디메틸- 벤조[l,3]디옥신 -4-온의 형성
Figure 112006079979595-pct00075
4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤즈알데히드 (2.0 g, 7.63 mmol, EP03103780.7에 개시된 방법에 따라 수득될 수 있는 중간체) 및 7-아미노-2,2-디메티-4H-1,3-벤조디옥신-4-온 (1.47 g, 7.63 mmol)과 톨루엔 (30 mL)의 용액을 물을 공비 제거하면서 96시간 동안 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 이후 MeOH (15 mL)와 THF (15 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 냉각시켰다. 소듐 보로하이드라이드 (375 mg, 9.9 mmol)를 부분형식으로 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 이후 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (60 mL)로 희석시키고 NaOH (3x15 mL, 1N) 수용액으로 헹구었다. 유기층을 MgSO4를 통하여 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. Et2O (100 mL)를 첨가하고 생성된 백색 침전물을 여과시켜, 2.2 g (66%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다. HPLC, Rt: 5.62 min (순도: 93.6%). LC/MS, M+(ESI): 438.3, M-(ESI): 440.2. 1H NMR (CDCl3) δ: 7.71 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.32 (m, 1H), 6.01 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 2.61 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.42-1.28 (m, 2H), 0.91 (t, J=7.5 Hz, 3H).
단계 b) 7-[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 헥실 )아미노]-2,2-디메틸-4H-1,3- 벤조디옥신-4-온의 형성
Figure 112006079979595-pct00076
7-[4-(4-부틸-페닐에틴일)-벤질아미노]-2,2-디메틸-벤조[1,3]-디옥신-4-온(1.16 g, 2.64 mmol)과 DMSO (32 mL)의 용액에 소듐 하이드라이드(159 mg, 3.96 mmol, 55-65% 오일)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 1-브로모헥산(559 μl, 3.96 mmol)을 첨가하였다. 빨간색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (70 mL)에 붓고 HCl (2x30 mL, 0.1N) 수용액과 물 (6x30 mL)로 헹구었다. 유기층을 MgSO4를 통하여 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 미가공의 혼합물을 실리카겔 상에서 속성 크로마토그래피(c-Hex/EtOAc (6/1))로 정제하여, 795 mg (56%)의 표제 화합물을 노란색 오일로서 산출하였다. HPLC, Rt: 6.4 min (순도: 98.3%). M+(ESI): 524.5. 1H NMR (CDCl3) δ: 7.71 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.13 (m, 4H), 6.36 (m, 1H), 6.04 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.40 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.61 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.76-1.48 (m, 8H), 1.42-1.20 (m, 10H), 0.95-0.82 (m, 6H).
단계 c) 4-{[4-(4-부틸- 페닐에틴일 )-벤질]- 헥실 -아미노}-2-히드록시- 벤조익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00077
7-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온 (613 mg, 1.2 mmol)과 THF (18 mL)의 용액에 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(1.47 g, 35.1 mmol)와 물(5.0 mL)의 현탁액을 첨가하였다. 생성된 혼합 물을 48시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 Et2O (60 mL)로 희석시키고, HCl (3x15 mL, 1N) 수용액과 염수로 헹구었다. 유기층을 MgSO4을 통하여 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여, 443 mg (78%)의 표제 화합물을 노란색 분말로서 산출하였다. HPLC, Rt: 6.2 min (순도: 97.7%). LC/MS, M-(ESI): 482.2. 1H NMR (CDCl3) δ: 10.59 (s, 1H), 7.66 (d, J=9 Hz, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.13 (m, 4H), 6.21 (m, 1H), 6.14 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.60 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.72-1.51 (m, 2H), 1.42-1.20 (m, 10H), 0.95-0.82 (m, 6H).
단계 d) 4-[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 헥실 )아미노]-2- 히드록시벤조익 애시드, N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 ) 염의 형성
Figure 112006079979595-pct00078
4-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2-히드록시벤조익 애시드 (475 rag, 0.98 mmol)와 THF/EtOH (10 mL)의 용액에 N-메틸-D-글루카민 (192 mg, 0.98 mmol)과 물(50 mL)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 동결건조시켜, 615 mg (92%)의 표제 화합물을 옅은 노란색 분말로서 산출하였다. HPLC, Rt: 6.1 min (순도: 98.2%). LC/MS, M-(ESI): 482.0
실시예 23: 5-[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 l벤질}( 헥실 )아미노]-2- 플루오로벤조 익 애시드
단계 a) 메틸 5-({4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}아미노)-2- 플루오로벤조에이 트의 형성
Figure 112006079979595-pct00079
메틸 5-아미노-2-플루오로벤조에이트 (1.20 g, 7.1 mmol, J. Chem . Soc . Perkin Trans. I, 1975, 1283-1284 및 J. Org. Chem., 1990, 2034-2044에 기재됨) 및 4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤즈알데히드 (1.95 g, 7.4 mmol, EP03103780.7에 개시된 방법에 따라 수득할 수 있는 중간체)와 톨루엔 (30 ml)의 용액을 물을 공비 제거하면서 2.5 시간 동안 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, MeOH (30 mL)와 소듐 보로하이드라이드 (540 mg, 14.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 그 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼 합물을 NaCl (100 mL)의 포화 수용액과 물(30 mL)로 희석시키고, 그 후 Et2O (300 mL + 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO4를 통하여 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여 갈색 점착성의 오일을 MeOH (10 mL)에 녹이고, 백색 고체를 침전시켰다. 여과하고 MeOH (2x)으로 헹구어, 2.23 g (76%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 산출하였다. HPLC, Rt: 5.8 min (순도: 98.2%). LC/MS, M-(ESI): 414.0. 1H NMR (CDClj) δ: 7.51 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.17 (m, 3H), 6.97 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.63 (t, J=7.8 Hz, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H).
단계 b) 메틸 5-[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 헥실 )아미노]-2- 플루오로벤 조에이트의 형성
Figure 112006079979595-pct00080
메틸 5-({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}아미노)-2-플루오로벤조에이트 (500 mg, 1.20 mmol)와 무수 DCE (8 mL)의 현탁액에 헥산알(0.25 mL, 2.07 mmol) 및 소 듐 트리아세트옥시보로하이드라이드 (825 mg, 3.89 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시키고, DCM (2x10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO4를 통하여 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 실리카 겔 상에서의 속성 크로마토그래피에 의한 정제 (cHex/EtOAc)는 460 mg (77%)의 표제 화합물을 옅은 노란색 오일로서 산출하였다. HPLC, Rt: 6.3 min (순도: 99.9%). 1H NMR (CDCl3) δ: 7.47 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.18 (m, 5H), 6.95 (dd, J=10.1, 9.0 Hz, 1H), 6.74 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.38 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.63 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.42-1.25 (m, 8H), 0.92 (m, 6H).
단계 c) 5-[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 헥실 )아미노]-2- 플루오로벤조익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00081
메틸 5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2-플루오로-벤조에이트 (454 mg, 0.91 mmol)와 MeOH (40 mL)의 용액에 NaOH (2.7 mL, 1N) 수용액을 첨가하 였다. 반응 혼합물을 50℃에서 36시간 동안 교반하였다. 이후 HCl (5 mL, 1N) 수용액을 첨가하고 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, Et2O (200 mL + 2x100 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO4를 통하여 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여, 396 mg (90%)의 표제 화합물을 베이지색 분말로서 산출하였다. HPLC, Rt: 5.8 min (순도: 99.1%). LC/MS, M+(ESI): 486.1, M-(ESI): 484.0. 1H NMR (CDCl3) δ: 7.48 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.29 (dd, J=5.6, 3.3 Hz, 1H), 7.17 (m, 4H), 6.97 (dd, J=10.2, 9.0 Hz, 1H), 6.78 (ddd, J=9.0, 3.4, 3.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.39 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.62 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.42-1.25 (m, 8H), 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.90 (t, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 24: 5-[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 헥실 )아미노]-2- 플루오로벤조익 애시드 , N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 )염
Figure 112006079979595-pct00082
MeOH (3 mL)과 5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2-플루오로벤조익 애시드 (378 ㎎, 0.78 mmol)의 용액에 물 (1 mL)과 N-Me-D-글루카민 (152 ㎎, 0.78 mmol)용액이 첨가되었다. 그 후 물 (30 mL)이 첨가되었으며 결과물인 용액은 냉동건조되었으며 엷은 노란색 오일로써 상기 표제 화합물 493 mg (93%)을 수득하였다. HPLC, Rt: 5.8 min (순도: 98.0%). LC/MS, M+(ESI): 486.1, M-(ESI): 483.9.
실시예 25: 5-{[{2-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 헥실 )아미노]카르보닐}-2- 히드록시벤조익 애시드
단계 a) N-{2-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}-l- 헥산아민의 형성
Figure 112006079979595-pct00083
상기 표제 화합물은 실시예 19의 단계 b)에 개시된 방법에 따라 2-[(4-부틸페닐)에틴일]벤즈알데히드(1.12 g, 4.28 mmol, EP03103780.7에 개시된 방법에 따라 수득 될 수 있는 중간체)와 n-헥실아민(Aldrich, 294 ㎕, 5.13 mmol)으로부터 제조되었다. 실리카겔 상의 속성 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH 98/2/1)에 의한 미가공 원료의 정제는 상기 표제 화합물 174 mg (12%)을 수득하였다. HPLC, Rt: 4.39 min (순도: 91.6%).
Figure 112006079979595-pct00084
단계 b) N-{2-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}-N- 헥실 -2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-6- 카르복스아미드의 형성
Figure 112006079979595-pct00085
DCM (10 mL)와 N-{2-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}-1-헥산아민 (174 ㎎, 0.50 mmol), 2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-6-카르복시산 (122 ㎎, 0.55 mmol), EDC.HCl (115 ㎎, 0.60 mmol), DIEA (102 ㎕, 0.60 mmol) and HOBT (81 ㎎, 0.60 mmol)의 용액이 실온에서 3시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 DCM으로 희석되었으며 NaHCO3 포화 수용액, HCl (1N) 수용액 및 염수에 의해 세척되었다. 유기층은 MgSO4에 의해 건조되었으며 용매는 감압하에 제거되었다. 실리카겔 상의 속성 크로마토그래피(EtOAc/c-Hex (20/80))에 의한 정제는 상기 표제 화합물 238 mg (87%)을 수득하였다. HPLC, Rt: 6.14 min (순도: 86.7%)
단계 c) 5-{[{2-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 헥실 )아미노]카르보닐}-2- 히드록 시벤조익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00086
표제 화합물은 실시예 19, 단계 c)에 따라 N-{2-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}-N-헥실-2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조-디옥신-6-카르복스아미드 (238 ㎎, 0.43 mmol)으로부터 수득되었다. X-테라 컬럼을 구비한 분취용 HPLC에 의한 정제는 상기 표제 화합물 110 mg (50 %)을 수득하였다. Rt: 5.73 min (순도: 96.4%).
실시예 26 : 4-((3- 시클로펜틸프로필 ){4-[(4- 플루오로페닐 ] 에틴일 ] 벤조일 }아미노)-2- 히드록시벤조익 애시드 , N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸 -아미노)글루시톨)염
단계 a) 3- 시클로펜틸 -N-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3- 벤조디옥신 -7-) 프로판아 미드의 형성
Figure 112006079979595-pct00087
DCM (50 mL)과 7-아미노-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온 (1.93 g, 10.0 mmol) 및 DIEA (1.55 g, 12.00 mmol)의 저온(0℃) 용액에 DCM과 3-시클로펜틸프로 피오닐 클로라이드 (Aldrich, 1.93 g, 12.0 mmol)의 용액이 한 방울씩 첨가되었다. 반응은 0℃에서 1시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 HCl (1N) 수용액으로 세척되었다. 유기층은 MgSO4에 의해 건조되었으며 용매는 감압하에 제거되었다. 실리카겔 상의 속성 크로마토그래피 (EtOAc/c-Hex (30/70))에 의한 정제는 엷은 노란색 오일로써 상기 표제 화합물 3.05 g (96%)을 수득하였다.
Figure 112006079979595-pct00088
단계 b) 7-[(3- 시클로펜틸프로필 )아미노]-2,2-디메틸-4H-1,3- 벤조디옥신 -4-온의 형성
Figure 112006079979595-pct00089
THF (30 mL)와 3-시클로펜틸-N-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-7-일)프로판아미드 (2.57 g, 8.08 mmol)의 용액에 THF 와 보란의 용액 (24.3 ml, 24.3 mmol, 1M)이 첨가되었으며 결과물인 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 그 후 혼합물은 2시간 동안 환류되었다. THF와 보란의 용액(10.0 ml, 10.0 mmol, 1M)이 다시 첨가되었으며 혼합물은 추가 5시간 동안 환류되었다. 반응은 HCl 5N로 냉각되었다(quenched). 그 후 용액은 NaOH (5N) 수용액의 첨가에 의해 염기성이 되었 으며 Et2O (3x)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 MgSO4에 의해 건조되었으며 용매는 감압하에 제거되었다. 실리카겔 상의 속성 크로마토그래피 (EtOAc/c-Hex (20/80))에 의한 정제는 백색 고체로서 상기 표제 화합물 2.1 g (86%)을 수득하였다.
단계 c) 4- 브로보 -N-(3- 시클로펜틸프로필 )-N-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3- 벤조디옥신 -7-일) 벤즈아미드
Figure 112006079979595-pct00090
피리딘 (10 mL)과 7-[(3-시클로펜틸프로필)아미노]-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온 (1.70 g, 5.60 mmol)의 저온(0℃) 용액에 4-브로모벤조일-클로라이드 (Aldrich, 1.47 g, 6.72 mmol)가 첨가되었으며 결과물인 반응 혼합물은 0℃에서 10분 동안, 실온에서 30분 동안, 그리고 60℃에서 7시간 동안 교반되었다. 용매는 감압하에 제거되었다. 실리카겔 상의 속성 크로마토그래피 (EtOAc/c-Hex (15/85))에 의한 정제는 백색 고체로서 상기 표제 화합물 1.6 g (59%)을 수득하였다.
Figure 112006079979595-pct00091
단계 d) N-(3- 시클로펜틸프로필 )-N-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3- 벤조디옥신 - 7-일)-4-[(4- 플루오로페닐 ) 에틴일 ] 벤즈아미드의 형성
Figure 112006079979595-pct00092
DMF (3 mL) 및 TEA (ImL)와 4-브로보-N-(3-시클로펜틸프로필)-N-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3- 벤조디옥신-7-일)벤즈아미드 (355 ㎎, 0.73 mmol), 4-플루오로페닐아세틸렌 (Apollo, 96 ㎎, 0.80 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (26 ㎎, 0.04 mmol), 트리페닐포스핀 (38 ㎎, 0.15 mmol) 및 요오드화구리(I) (7 ㎎, 0.04 mmol)의 용액이 마이크로웨이브 환경하에 120℃에서 25분 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 그 후 Et2O로 희석되었으며 수득된 침전물은 여과되었다. 여과액은 그 후 HCl (1N) 수용액 및 염수로 세척되었다. 유기층은 MgSO4에 의해 건조되었으며 용매는 감압하에 제거되었다. 실리카겔 상의 속성 크로마토그래피 (EtOAc/c-Hex (10/90 내지 20/80))에 의한 정제는 상기 표제 화합물 321 mg (84%)을 수득하였다.
Figure 112006079979595-pct00093
단계 e) 4-((3- 시클로펜틸프로필 ){4-[(4- 플루오로페닐 ) 에틴일 ] 벤조일 }아미노)- 2- 히드록시벤조익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00094
상기 표제 화합물은 실시예 19, 단계 c)에 따라 N-(3-시클로펜틸프로필)-N-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-7-일)-4-[(4-플루오로페닐)에틴일]벤즈아미드 (850 ㎎, 1.65 mmol)로부터 제조되었다. X-테라 컬럼을 사용하는 분취용 HPLC에 의한 미가공 산물(320 mg)의 정제는 표제 화합물 207 mg (70%)을 수득하였다.
Figure 112006079979595-pct00095
단계 f) 4-((3- 시클로펜틸프로필 ){4-[(4- 플루오로페닐 ) 에틴일 ] 벤조일 }아미노)-2- 히드록시벤조익 애시드 , N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글 루시톨) 염의 형성
Figure 112006079979595-pct00096
MeOH (20 mL)와 4-((3-시클로펜틸프로필){4-[(4-플루오로페닐)에틴일]벤조일}아미노)-2-히드록시벤조익 애시드 (207 ㎎, 0.43 mmol)의 용액에 물 (4 mL)과 N-메틸-D-글루카민 (83 ㎎, 0.43mmol) 용액이 첨가되었다. 물 (20 mL)이 첨가되었으며 결과물인 용액은 냉동건조되었으며 백색 분말로서 상기 표제 화합물 268 mg을 수득하였다.
Figure 112006079979595-pct00097
실시예 27 : 4-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤조일}(3-시클로펜틸프로필)아미노]-2-히드록시벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨)염
단계 a) 4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]-N-(3- 시클로펜틸프로필 )-N-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3- 벤조디옥신 -7-일) 벤즈아미드의 형성
Figure 112006079979595-pct00098
상기 표제 화합물은 실시예 26, 단계 d)에 따라 4-브로보-N-(3-시클로펜틸프로필)-N-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-7-일)벤즈아미드 (437 ㎎, 0.90 mmol) 및 4-부틸페닐아세틸렌 (156 ㎎, 0.99 mmol)으로부터 제조되었다. 실리카겔 상의 속성 크로마토그래피 (EtOAc/c-Hex (10/90 내지 15/85)에 의한 정제는 표제 화합물 540 mg (양적 수득률)을 수득하였다.
Figure 112006079979595-pct00099
Figure 112006079979595-pct00100
단계 b)4-[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ] 벤조일 }(3- 시클로펜틸프로필 )아미노]- 2-히드록시벤조익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00101
상기 표제 화합물은 실시예 19, 단계 c)에 따라 4-[(4-부틸페닐)에틴일]-N-(3-시클로펜틸프로필)-N-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-7-일)벤즈아미드 (460 ㎎, 0.82 mmol)로부터 제조되었다. X-테라 컬럼을 사용하는 분취용 HPLC에 의한 미가공 산물의 정제는 표제 화합물 278 mg (65%)을 수득하였다. HPLC, Rt:
Figure 112006079979595-pct00102
단계 c) 4-[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ] 벤조일 }(3- 시클로펜틸프로필 )아미노]- 2-히 드록시벤조 익 애시드 , N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시 톨) 염의 형성
Figure 112006079979595-pct00103
MeOH (20 mL)와 4-((3-시클로펜틸프로필){4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤조일}아미노)-2-히드록시벤조익 애시드 (278 ㎎, 0.53 mmol)의 용액에 물 (4 mL)과 N- 메틸-D-글루카민 (104 ㎎, 0.53mmol)의 용액에 첨가되었다. 물 (20 mL)이 첨가되었으며 결과물인 용액은 냉동건조되었으며 백색 분말로서 상기 표제 화합물 421 mg을 수득하였다. HPLC, Rt: 5.84 min (순도: 99.9%). LC/MS, M-(ESI): 545.9. C34H37NO4ㆍC7H17NO5 4.0 H2O에 대하여 계산된 분석은: C 62.26; H 7.90; N 3.54 %로 계산되었으며: C 62.36; H 7.77; N 3.54 %로 밝혀졌다.
실시예 28 : 5-{[{4-[(4- 플루오로페닐 ) 에틴일 ] 벤조일 }( 헥실 )아미노] 메틸 }-2-히드록시벤조익 애시드 , N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 )- 글루시톨 )염
단계 a) 4-[(4- 플루오로페닐 ) 에틴일 ] 벤조익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00104
DMF (400 mL)와 4-[(4-플루오로페닐)에틴일]벤즈알데히드 (10.39 g; 46.37 mmol, EP03103780.7에 개시된 방법에 따라 수득 될 수 있는 중간체)의 용액에 포타슘 퍼옥소모노술페이트 (28.5 g, 46.4 mmoL)가 일구성성분으로 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (2L)에 부어졌으며 결과물인 침전물은 여과되었으며, 물로 세척되었고 감압하에서 건조되었으며 백색 분말로서 표제 화합물 10.45 g (94%)을 수득하였다.
Figure 112006079979595-pct00105
단계 b) N-[(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3- 벤조디옥신 -6-일) 메틸 ]-4-[(4- 플루오로페닐 ) 에틴일 ]-N- 헥실벤즈아미드의 형성
Figure 112006079979595-pct00106
상기 표제 화합물은 실시예 20, 단계 e)에 개시된 방법에 따라 6-[(헥실아미 노)메틸]-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온 (490 ㎎, 1.68 mmol) 및 4-[(4-플루오로페닐)에틴일]벤조익 애시드 (484 ㎎, 2.02 mmol)로부터 제조되었다. 실리카겔 상의 속성 크로마토그래피 (EtOAc/c-Hex (20/8O))에 의한 미가공 원료의 정제는 표제 화합물 850 mg (98%)을 수득하였다.
Figure 112006079979595-pct00107
단계 c) 5-{[{4-[(4- 플루오로페닐 ) 에틴일 ] 벤조일 }( 헥실 )아미노] 메틸 }-2- 히드록시벤조익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00108
상기 표제 화합물은 실시예 19, 단계 c)에 개시된 방법에 따라 N-[(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)메틸]-4-[(4-플루오로페닐)-에틴일]-N-헥실벤즈아미드 (850 ㎎, 1.65 mmol)로부터 제조되었다. 상기 표제 화합물 680 mg (87%)이 백색 포말로 분리되었다.
Figure 112006079979595-pct00109
단계 d) 5-{[{4-[(4- 플루오로페닐 ) 에틴일 ] 벤조일 }( 헥실 )아미노] 메틸 }-2- 히드 로벤조익 애시드 , N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 ) 염의 형성
Figure 112006079979595-pct00110
MeOH (20 mL)와 5-{[{4-[(4-플루오로페닐)에틴일]벤조일}(헥실)아미노]메틸}-2-히드록시벤조익 애시드 (680 ㎎, 1.44 mmol)의 용액에 물 (4 mL)과 N-메틸-D-글루카민 (280 ㎎, 1.44 mmol)의 용액이 첨가되었다. 물 (20 mL)이 첨가되었으며 결과물인 용액은 냉동건조되었으며 백색 분말로서 표제 화합물 820 mg이 수득되었다. HPLC, Rt: 5.13 min (순도: 99.4%). LC/MS, M+(ESI): 475.5, W(ESl): 471.9. C29H28NO4FㆍC7H17NO5ㆍ1.1H2O에 대하여 계산된 분석은: C 62.80; H 6.91; N 4.07 %로 계산되었으며: C 62.74; H 6.95; N 4.06 %로 밝혀졌다.
실시예 29 : 5-{[{4-[(4- 클로로페닐 ) 에틴일 ] 벤조일 }( 헥실 )아미노] 메틸 }-2- 히드록시벤조익 애시드 , N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 )염
단계 a) 4-[(4- 클로로페닐 ) 에틴일 ] 벤조익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00111
상기 표제 화합물은 실시예 28, 단계 a)에 개시된 방법에 따라 4-[(4-클로로페닐)에틴일]벤즈알데히드(10.2 g, 42.4 mmol, EP03103780.7에 개시된 방법에 따라 수득 될 수 있는 중간체)로부터 제조되었다. 이소프로필 아세테이트 내 미가공 원료의 분쇄에 의한 정제는 크림 분말로서 표제 화합물 8.50 g (78%)을 수득하였다.
Figure 112006079979595-pct00112
단계 b) 4-[(4- 클로로페닐 ) 에틴일 ]-N-[(2,2-디메틸-4-옥소-4H-l,3- 벤조디옥신 -6-일) 메틸 ]-N- 헥실벤즈아미드
Figure 112006079979595-pct00113
상기 표제 화합물은 실시예 20, 단계 e)에 개시된 방법에 따라 6-[(헥실아미노)메틸]-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온 (648 ㎎, 2.22 mmol) 및 4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤조익 애시드 (330 ㎎, 1.19 mmol)로부터 제조되었다. 실리카겔 상의 속성 크로마토그래피 (EtOAc/c-Hex (20/80))에 의한 미가공 원료의 정제는 표제 화합물 1.12 g (95%)을 수득하였다.
Figure 112006079979595-pct00114
단계 c) 5-{[{4-[(4- 클로로페닐 ) 에틴일 ] 벤조일 }( 헥실 )아미노] 메틸 }-2- 히드록시벤조익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00115
상기 표제 화합물은 실시예 19, 단계 c)에 개시된 방법에 따라 N-[(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)메틸3-4-[(4-클로로페닐)-에틴일]-N-헥실벤즈아미드 (1.12 g, 2.1 mmol)로부터 제조되었다. 백색 포말로서 표제 화합물 930 mg (90%)이 수득되었다.
Figure 112006079979595-pct00116
단계 d) 5-{[{4-[(4- 클로로페닐 ) 에틴일 ] 벤조일 }( 헥실 )아미노] 메틸 }-2- 히드록시벤조익 애시드 , N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 ) 염의 형성
Figure 112006079979595-pct00117
MeOH (20 mL)와 5-{[{4-[(4-클로로페닐)에틴일]벤조일}(헥실)아미노]메틸}-2-히드록시벤조익 애시드 (930 ㎎, 1.9 mmol)의 용액에 물 (4 mL)과 N-메틸-D-글루 카민 (370 ㎎, 1.9 mmol)의 용액에 첨가되었다. 물 (20 mL)이 첨가되었으며 결과물인 용액은 냉동건조되었으며 백색 분말로서 표제 화합물 1.195 g을 수득하였다.
HPLC, Rt: 5.28 min (순도: 98.9%). LCMS, M+(ESI): 489.7 MXESI): 488.0. C29H28NO4ClㆍC7H17NO5ㆍ0.6H2O에 대하여 계산된 분석은: C 62.12; H 6.69; N 4.02%로 계사되었으며: C 62.07; H 6.78; N 3.97 %로 밝혀졌다.
실시예 30 : 2-플루오로-5-{헥실[4-(페닐에틴일)벤질]아미노}벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨)염
단계 a) 메틸 2- 플루오로 -5-{[4-( 페닐에틴일 )벤질]아미노} 벤조에이트의 형성
Figure 112006079979595-pct00118
상기 표제 화합물은 메틸 5-아미노-2-플루오로벤조에이트 (500 ㎎, 2.96 mmol) 및 4-(페닐에틴일)벤즈알데히드 (플루오로켐, 640 ㎎, 3.10 mmol)를 사용하는 실시예 23, 단계 a)에 개시된 방법에 따라 제조되었다. 표제 화합물은 백색 분말(717 ㎎, 68%)로서 수득 되었다.
Figure 112006079979595-pct00119
Figure 112006079979595-pct00120
단계 b) 메틸 2- 플루오로 -5-{헥실[4-( 페닐에틴일 )벤질]아미노} 벤조에이트의 형성
Figure 112006079979595-pct00121
상기 표제 화합물은 메틸 2-플루오로-5-{[4-(페닐에틴일)벤질]아미노}벤조에이트 (213 ㎎, 0.59 mmol) 및 헥산알 (Aldrich, 0.11 mL, 0.95 mmol)을 사용하는 실시예 23, 단계 b)에 개시된 방법에 따라 제조되었다. 표제 화합물은 엷은 노란색 오일(215 ㎎, 82%)로서 수득되었다.
Figure 112006079979595-pct00122
단계 c) 2- 플루오로 -5-{헥실[4-( 페닐에틴일 )벤질]아미노} 벤조익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00123
상기 표제 화합물 메틸 2-플루오로-5-{헥실[4-(페닐에틴일)벤질]아미노}벤조에이트 (215 ㎎, 0.48 mmol)를 사용하는 실시예 23, 단계 c)에 개시된 방법에 따라 제조되었다. 표제 화합물은 엷은 노란색 분말(181 ㎎, 87%)로서 수득되었다. HPLC,
Figure 112006079979595-pct00124
Figure 112006079979595-pct00125
단계 d) 2- 플루오로 -5-{헥실[4-( 페닐에틴일 )벤질]아미노} 벤조익 애시드 , N- 메틸-D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 ) 염의 형성
Figure 112006079979595-pct00126
상기 표제 화합물은 2-플루오로-5-{헥실[4-(페닐에틴일)벤질]아미노}벤조익 애시드 (181 ㎎, 0.42 mmol)를 사용하는 실시예 24에 개시된 방법에 따라 제조되었다. 표제 화합물은 베이지색 분말 (223 ㎎, 85%)로서 수득되었다. HPLC, Rt: 5.4 min (순도: 94.3%). LC/MS, M+(ESI): 430.3, M-(ESI): 428.2.
실시예 31 : 5-({4-[(4- 클로로페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 헥실 )아미노)-2- 히드록시벤조익 애시드 , N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 )염
단계 a) 6-[((E)-{4-[(4- 클로로페닐 ) 에틴일 ] 페닐 } 메틸이덴 )아미노]-2,2-디메틸-4H-1,3- 벤조디옥신 -4-온의 형성
Figure 112006079979595-pct00127
톨루엔 (40 mL)과 4-[(4-클로로페닐)에틴일]벤즈알데히드 (2.60 g, 10.9 mmol, EP03103780.7에 개시된 방법에 따라 수득될수 있는 중간체) 및 6-아미노-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온 (2.00 g, 10.36 mmol)의 용액이 물의 공비혼합물적 제거와 함께 2시간 동안 환류되면서 가열되었다. 그 후 온도가 천천히 냉각되었다. 노란색 고체가 침전되었으며 MeOH (40 mL)가 첨가되었다. 침전물은 여과되었으며, MeOH (2x)로 세척되었으며 감압하에서 건조되었으며 노란색 분말로서 표제 화합물 3.98 g (92%)을 수득하였다.
Figure 112006079979595-pct00128
단계 b) 6-({4-[(4- 클로로페닐 ) 에틴일 ]벤질}아미노)-2,2-디메틸-4H-1,3- 벤조 디옥신-4-온의 형성
Figure 112006079979595-pct00129
무수 DCE (120 mL)와 6-[((E)-{4-[(4-클로로페닐)에틴일]페닐}메틸이덴)아미노]-2,2-디메틸-4H-l,3-벤조디옥신-4-온(3.73g, 8.97mmol), 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드(5.70 g, 26.9 mmol) 및 아세틱 애시드(0.77 mL, 13.5 mmol)의 용액이 실온에서 48시간 동안 교반되었다. 그 후 반응 혼합물은 물 (150 mL) 및 NaHCO3 포화 수용액(100 mL)으로 희석되었으며 DCM (250 mL 및 100 mL)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 MgSO4에 의해 건조되었으며 감압하에서 증발되었다. 잔류물은 DCM / 펜탄 용액으로부터 재결정되었다. 고체가 여과되었으며, 펜탄 (2x)으로 세척되었고 감압하에 건조되었으며 노란색 분말로서 표제 화합물 3.50 g (93%)을 수득하였다.
Figure 112006079979595-pct00130
단계 c) 6-({4-[(4- 클로로페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 헥실 )아미노)-2,2-디메틸-4H- 1, 3- 벤조디옥신 -4-온의 형성
Figure 112006079979595-pct00131
상기 표제 화합물은 6-({4-[(4-클로로페닐)에틴일]벤질}아미노)-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온(3.0 g, 7.18 mmol) 및 헥산알(1.39 mL, 11.49 mmol)을 사용하는 실시예 1, 단계 d)에 개시된 방법에 따라 제조되었다. 표제 화합물은 노란색 오일(3.5 g, 97%)로서 수득되었다.
Figure 112006079979595-pct00132
단계 d) 5-({4-[(4- 클로로페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 헥실 )아미노)-2- 히드록시벤조익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00133
MeOH (150 mL)와 6-({4-[(4-클로로페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노)-2,2-디메틸-4H-l,3-벤조디옥신-4-온(3.40 g, 6.77 mmol)용액에 NaOH(5.5 mL, 5N) 수용액이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 1.5시간 동안 교반되었으며 고체가 침전되었다. 물 (250 mL)이 첨가되었으며, 그 후 침전물이 여과되었으며 물(3x)로 세척되었다. 고체가 MeOH (150 mL)에 첨가되었으며, NaOH (5.5 mL, 5N) 수용액이 첨가되었으며 결과물인 혼합물은 60℃에서 15시간 동안 가열되었다. 그 후 HCl(10 mL, 5N)와 물(400 mL)의 수용액이 첨가되었으며 혼합물은 Et2O (500 + 2x250 mL)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 MgSO4에 의해 건조되었으며 감압하에서 증발되었다. 결정(아세톤 / 물)에 의한 정제는 백색분말로서 표제 화합물 909 mg (29%)을 수득하였다. HPLC, Rt:
Figure 112006079979595-pct00134
단계 e) 5-({4-[(4- 클로로페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 헥실 )아미노)-2- 히드록시벤조익 애시드, N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 ) 염의 형성
Figure 112006079979595-pct00135
상기 표제 화합물은 THF 내 5-({4-[(4-클로로페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노)-2-히드록시벤조익 애시드(882 ㎎, 1.91 mmol)를 사용하는 실시예 1, 단계 g)에 개시된 방법에 따라 제조되었다. 표제 화합물은 노란색 분말(1054 ㎎, 84%)로서 수득되었다. HPLC, Rt: 4.5 min (순도:99.6%). LC/MS, M+(ESI):462.0, M-(ESl):460.0.
실시예 32 : 5-(헥실{4-[(4- 메톡시페닐 ) 에틴일 ]벤질}아미노)-2- 히드록시벤조 익 애시드 . N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 )염
단계 a) 6-({4-[(4- 메톡시페닐 ) 에틴일 ]벤질}아미노)-2,2-디메틸-4H-1,3- 벤조디옥신 -4-온의 형성
Figure 112006079979595-pct00136
상기 표제 화합물은 실시예 1, 단계 c)에 개시된 방법에 따라 4-[(4-메톡시 페닐)에틴일]벤즈알데히드(1.31 g; 5.53 mmol, EP03103780.7에 개시된 방법에 따라 수득될 수 있는 중간체) 및 6-아미노-2,2-디메틸-벤조[l,3]디옥신-4-온(1.07 g; 5.53 mmol)로부터 제조되었다. 미가공산물(1.7g)은 MeOH/EtOAc로부터 재결정에 의해 정제되어 노란색 분말로서 표제 화합물 1.23g (54%)을 수득하였다.
Figure 112006079979595-pct00137
단계 b) 6-(헥실{4-[(4- 메톡시페닐 ) 에틴일 ]벤질}아미노)-2,2-디메틸-4H-1, 3-벤 조디옥 신-4-온의 형성
Figure 112006079979595-pct00138
무수 DCE (15 mL)와 6-({4-[(4-메톡시페닐)에틴일]벤질}아미노)-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온(416 mg; 1.01 mmol)의 용액에 헥산알(Aldrich, 181 ㎕; 1.51 mmol), 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드 (426 ㎎, 2.01 mmol) 및 아세틱 애시드 (115 ㎕)가 첨가되었다. 결과물인 혼합물은 질소 대기 하 70℃에서 24시간 동안 가열되었으며 NaHCO3 포화 수용액에 부어졌다. 수용액 층은 DCM (2회)에 의해 추출되었으며 조합된 유기층은 염수로 세척되었으며, 마그네슘 술페이트에 의해 건조되었으며, 여과 및 농축되었다. 실리카 겔 상의 속성 크로마토그래피(EtOAc/c-Hex 5:95 then 10:90)에 의한 정제는 표제 화합물 520 mg을 수득하였다(정량적).
Figure 112006079979595-pct00139
단계 c) 5-(헥실{4-[(4- 메톡시페닐 ) 에틴일 ]벤질}아미노)-2- 히드록시벤조익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00140
MeOH (20 mL)와 6-(헥실{4-[(4-메톡시페닐)에틴일]벤질}아미노)-2,2-디메틸-4H-l,3-벤조디옥신-4-온(520 mg; 1.05 mmol)의 용액에 NaOH (1.05 mL, 5N) 수용액이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 수득된 노란색 침전물은 여과되었으며 저온 물로 세척되었다. 이것은 MeOH (20 mL) 및 NaOH (2 mL, 5N) 수용액 내에서 다시 현탁 되었으며 70℃에서 하룻밤 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 HCl (1N) 수용액 내로 부어졌으며 Et2O에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 염수로 세척되었으며, 마그네슘 술페이트에 의해 건조되었으며, 여과되었으며 농축되었다. X-테라 컬럼을 사용하는 분취용 HPLC에 의한 정제 및 후속하는 MeOH내에서의 재결정은 갈색 분말로서 표제 화합물 55 mg (12%)을 수득하였다.
Figure 112006079979595-pct00141
단계 d) 5-(헥실{4-[(4- 메톡시페닐 ) 에틴일 ]벤질}아미노)-2- 히드록시벤조익 애시드, N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 ) 염의 형성
Figure 112006079979595-pct00142
상기 표제 화합물은 실시예 1, 단계 g)에 개시된 방법에 따라 5-(헥실{4-[(4-메톡시페닐)에틴일]벤질}아미노)-2-히드록시벤조익 애시드 (55 mg; 0.12 mmol) 및 N-메틸-D-글루카민 (23.5 mg; 0.12 mmol)로부터 제조되었다. 표제 화합물은 베이지색 분말(61 ㎎, 정량적)로서 분리되었다. HPLC, Rt: 4.21min (순도: 99.8%). LC/MS, M+ (ESI): 458.3, M-(ESI): 456.0.
실시예 33 : 5-[헥실(4-{(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 에틴일 }벤질)아미노]-2- 히드록시벤조익 애시드 , N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 )염
단계 a) 2,2-디메틸-6-[(4-{[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 에틴일 }벤질)아미노]-4H-1,3- 벤조디옥신 -4-온의 형성
Figure 112006079979595-pct00143
상기 표제 화합물은 실시예 1, 단계 c)에 개시된 방법에 따라 4-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틴일}벤즈알데히드(1.22 g; 4.43 mmol, EP031O3780.7에 개시된 방법에 따라 수득될 수 있는 중간체) 및 6-아미노-2,2-디메틸-벤조[l,3]디옥신-4-온(855 mg; 4.43 mmol)로부터 제조되었다. 펜탄의 첨가 즉시 DCM 내 침전에 의한 미가공산물(2.6g)의 정제는 갈색 고체로서 표제 화합물 590 mg (30%)를 수득하였다. HPLC, Rt: 4.76 min (순도: 76.2%). LC/MS, M+ (ESI): 452, M- (ESI): 450.1, 1H NMR (CDCl3) δ: 7.59 (s, 4H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.80 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 1.68 (s, 6H). 실리카겔 상의 속성 크로마토그래피 (EtOAc/c-Hex 10:90 then 20:80)에 의한 여과액의 정제는 노란색 분말로서 표제 화합물의 또다른 42O mg을 수득하였다.
단계 b) 6-[헥실(4-{[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 에틴일 }벤질)아미노]-2,2- 디메틸-4H-1,3- 벤조디옥신 -4-온의 형성
Figure 112006079979595-pct00144
상기 표제 화합물은 실시예 32, 단계 c)에 개시된 방법에 따라 2,2-디메틸- 6-[(4-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틴일}벤질)아미노]-4H-1,3-벤조디옥신-4-온(427 mg; 0.95 mmol) 및 헥산알(Aldrich, 170 ㎕; 1.42 mmol)로부터 제조되어 미가공산물 560 mg을 수득하였다. 실리카 겔 상의 속성 크로마토그래피 (EtOAc/c-Hex 5:90 then 10:90)에 의한 정제는 갈색 분말로서 표제 화합물 395 mg (78%)를 수득하였다.
Figure 112006079979595-pct00145
단계 c) 5-[헥실(4-{[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 에틴일 }벤질)아미노]-2- 히드록시벤조익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00146
상기 표제 화합물은 실시예 32, 단계 c)에 개시된 방법에 따라 6-[헥실(4-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틴일}벤질)아미노]-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온 (395 rag, 0.74mmol)으로부터 제조되었다. X-테라 컬럼을 사용하는 분취용 HPLC에 의한 정제는 표제 화합물 103 mg (28%)을 수득하였다.
Figure 112006079979595-pct00147
Figure 112006079979595-pct00148
단계 d) 5-[헥실(4-{[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 에틴일 }벤질)아미노]-2- 히드록시벤조익 애시드 , N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 ) 염의 형성
Figure 112006079979595-pct00149
상기 표제 화합물은 실시예 1, 단계 g)에 개시된 방법에 따라 5-[헥실(4-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틴일}벤질)아미노]-2-히드록시벤조익 애시드 (92 mg; 0.19 mmol)로부터 제조되어 베이지색 분말 121 mg을 수득하였다. Rt: 4.63 min (순도:98.8 %). LC/MS, M+(ESI): 496.1, M-(ESI) : 494.0.
실시예 34 : 5-[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 시클로펜틸메틸 )아미노]-2- 플루오로벤조익 애시드 , N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 )염
단계 a) 5-{[4-(4-부틸- 페닐에틴일 )-벤질]- 시클로펜틸메틸 -아미노}-2- 플루오로 - 벤조익 애시드 메틸 에스테르의 형성
Figure 112006079979595-pct00150
DCE (16 mL)와 메틸 5-({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}아미노)-2-플루오로벤조에이트 (800 ㎎, 1.93 mmol)의 용액은 시클로펜탄카르복스알데히드 (Aldrich, 283 ㎎, 2.89 mmol)로 처리되었으며 그 후 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드 (1.22 g, 5.78 mmol)로 처리되었다. 결과물인 혼합물은 70℃에서 2시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 냉각되었으며, 디클로로메탄 (40 mL)이 첨가되었으며 유기층이 물과 염수로 2회 세척되었으며, 마그네슘 술페이트에 의해 건조되었으며, 여과되었고 농축되었다. 실리카겔 상의 속성 크로마토그래피에 의한 정제는 무색 오일 (590 ㎎, 60%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006079979595-pct00151
단계 b) 5-{[4-(4-부틸- 페닐에틴일 )-벤질]- 시클로펜틸메틸 -아미노}-2- 플루오로 - 벤조익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00152
5-{[4-(4-부틸-페닐에틴일)-벤질]-시클로펜틸메틸-아미노}-2-플루오로-벤조익 애시드 메틸 에스테르 (590 ㎎, 1.15 mmol)가 EtOH 10 mL에 용해되었고, 소듐 하이드록사이드 (692 ㎕; 5.0 M; 3.56 mmol)가 첨가되었으며 반응 혼합물은 65℃에서 2시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 냉각되었으며 EtOAc (50 mL)가 첨가되었다. 유기층은 HCl (1N)로 3회 세척되었으며, 마그네슘 술페이트에 의해 건조되었으며, 여과되었고 농축되어 백색 고체로서 표제 화합물 491 mg (88%)을 수득하였다.
Figure 112006079979595-pct00153
단계 c) 5-[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 시클로펜틸메틸 )아미노]-2- 플루오로벤조익 애시드 , N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 l- 데옥시 -l-( 메틸아미노 ) 글루시톨 ) 염의 형성
Figure 112006079979595-pct00154
상기 표제 화합물은 5-{[4-(4-부틸-페닐에틴일)-벤질]-시클로펜틸메틸-아미노}-2-플루오로-벤조익 애시드 (457 ㎎, 0.94 mmol)를 사용하는 실시예 1, 단계 g)에 개시된 방법에 따라 제조되었다. 표제 화합물은 백색 분말 (576 ㎎, 90%)로서 수득되었다.
Figure 112006079979595-pct00155
실시예 35 : 5-[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}(3,3- 디메틸부틸 )아미노]-2- 플루오로벤조익 애시드 , N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 )염
단계 a) 메틸 5-[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}(3,3- 디메틸부틸 )아미노]-2-플루오로벤조에이트의 형성
Figure 112006079979595-pct00156
메틸 5-({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}아미노)-2-플루오로벤조에이트 (800 ㎎, 1.93 mmol)가 DCE (15 mL)에 용해되었으며, 그 후 3,3-디메틸-부틸알데히드 (289 ㎎, 2.89 mmol)가 첨가되었으며 소듐 트리아세트옥시하이드라이드(Aldrich, 1224 ㎎, 5.78 mmol)가 후속하였으며 결과물인 혼합물은 70℃에서 2시간 동안 교반되었다. 반응은 냉각되었으며, 디클로로메탄 (40 mL)이 첨가되었으며 유기층은 H2O로 2회, 염수로 1회 세척되었으며, MgSO4에 의해 건조되었으며, 감압하에 여과되었고 농축되었다. 실리카겔 상의 정제는 무색 오일로서 표제 화합물 541 mg (56%)을 수득하였다.
Figure 112006079979595-pct00157
Figure 112006079979595-pct00158
단계 b) 5-[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}(3,3- 디메틸부틸 )아미노]-2- 플루오로벤조익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00159
메틸 5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(3,3-디메틸부틸)아미노]-2-플루오로벤조에이트 (541 mg; 1.08 mmol)가 EtOH 10 mL에 용해되었으며 소듐 하이드록사이드 (649.63 ㎕; 5.00 M; 3.25 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 65℃에서 2시간 30분 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 냉각되었으며 EtOAc (50 mL)가 첨가되었다. 유기층은 HCl (1M)로 3회 세척되었으며, MgSO4에 의해 건조되었으며,감압 하에서 여 과되고 농축되어 노란색 고체로서 표제 화합물 450 mg (86%)을 수득하였다.
Figure 112006079979595-pct00160
단계 c) 5-[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}(3,3- 디메틸부틸 )아미노]-2- 플루오로벤조익 애시드 , N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 ) 염의 형성
Figure 112006079979595-pct00161
상기 표제 화합물은 5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(3,3-디메틸부틸)아미노]-2- 플루오로벤조익 애시드 (443 ㎎, 0.91 mmol)를 사용하는 실시예 1, 단계 g)에 개시된 방법에 따라 제조되었다. 표제 화합물은 백색 분말 (9-4%)로서 분리되었다.
Figure 112006079979595-pct00162
실시예 36 : 5-(( 시클로펜틸메틸 ){4-[(4- 메톡시페닐 ) 에틴일 ]벤질}아미노)-2-히드록시벤조익 애시드 , N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 )염
단계 a) 6-(( 시클로펜틸메틸 ){4-[(4- 메톡시페닐 ) 에틴일 ]벤질}아미노)-2,2-디 메틸-4H-1,3- 벤조디옥신 -4-온의 형성
Figure 112006079979595-pct00163
상기 표제 화합물은 실시예 23, 단계 b)에 개시된 방법에 따라 6-({4-[(4-ㅁ메톡시페닐)에틴일]벤질}아미노)-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온(398 mg; 0.96 mmol) 및 시클로펜탄카르복스알데히드(Aldrich, 141.71 mg; 1.44 mmol)로부터 제조되었다. 미가공산물(854 mg)은 실리카겔 상의 속성 크로마토그래피 (EtOAc/cHex, 그라디언트 10:90 내지 20:80)에 의해 정제되어 노란색 포말로서 표제 화합물 454 mg (95%)을 수득하였다.
Figure 112006079979595-pct00164
단계 b) 메틸 5-(( 시클로펜틸메틸 ){4-[(4- 메톡시페닐 ) 에틴일 ]벤질}아미노)-2-히 드록시벤조에이트 의 형성
Figure 112006079979595-pct00165
상기 표제 화합물은 실시예 1, 단계 e)에 개시된 방법에 따라 6-(시클로펜 틸메틸){4-[(4-메톡시페닐)에틴일]벤질}아미노)-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온 (438 mg; 0.88 mmol)으로부터 제조되어 오렌지색 고체 239 mg (56%)을 수득하였다. Rt: 4.71 min (순도: 82.6 %).
단계 c) 5-(( 시클로펜틸메틸 ){4-[(4- 메톡시페닐 ) 에틴일 ]벤질}아미노)-2- 히드록시벤조익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00166
에틸 5-((시클로펜틸메틸){4-[(4-메톡시페닐)에틴일]-벤질}아미노)-2-히드록시벤조에이트(200 mg; 0.43 mmol)와 THF (4 mL) 및 물 (1.00 mL)의 용액에 LiOH (178 mg; 4.26 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 그 후 MW 내에서 100℃에서 2500초 동안 가열되었다. 이것은 HCl 1N 용액 내로 부어졌으며 EtOAc에 의해 2회 추출되었다. 조합된 유기층은 마그네슘 술페이트에 의하여 건조되었으며, 여과되었으며 농축되어 노란색 오일 225 mg을 수득하였다. 오일은 메탄올 내에서 현탁되었고 분쇄되어 노란색 분말로서 표제 화합물 140 mg (72%)을 수득하였다. Rt: 4.08 min (순도: 99.1 %), LC/MS: M+(ESI):456.0, M-(ESI):454.2.
단계 d) 5-(( 시클로펜틸메틸 ){4-[(4- 메톡시페닐 ) 에틴일 ]벤질}아미노)-2- 히드록시벤조익 애시드 , N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 ) 염의 형성
Figure 112006079979595-pct00167
상기 표제 화합물은 실시예 1, 단계 g)에 개시된 방법에 따라 5-((시클로펜틸메틸){4-[(4-메톡시페닐)에틴일]벤질}아미노)-2-히드록시벤조익 애시드 (140 mg; 0.31 mmol) 및 N-메틸-D-글루카민 (60 mg; 0.31 mmol)으로부터 제조되어 백색 분말 198 mg을 수득하였다. Rt: 4.11 min (순도: 100 %), LC/MS:M+(ESI):455.4, M-(ESI): 454.0. C29H29NO4ㆍC7H17NO5ㆍ0.5 H2O에 대하여 계산된 분석은: C 65.54; H 7.18; N 4.25 %로 계산되었으며: C 65.31; H 7.04; N 4.26 %로 밝혀졌다.
실시예 37 : 5-({4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}(에틸)아미노)-2- 플루오로벤조익 애시드 , N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 )염
단계 a) 메틸 5-({4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}(에틸)아미노)-2- 플루오로벤조에이트의 형성
Figure 112006079979595-pct00168
상기 표제 화합물은 메틸 5-({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}아미노)-2-플루오 로벤조에이트 (실시예 23, 단계 a)에서 제조됨) 및 에탄알을 사용하는 실시예 23, 단계 b)에 개시된 방법에 따라 제조되었다. 표제 화합물은 엷은 노란색 오일 (215 mg)로서 수득되었다. HPLC, Rt: 5.8 min (순도: 98.9%).
단계 b) 5-({4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}(에틸)아미노)-2- 플루오로벤조익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00169
상기 표제 화합물은 EtOH 내 메틸 5-({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(에틸)아미노)-2-플루오로벤조에이트 (293 ㎎, 0.66 mmol)를 사용하는 실시예 23, 단계 c)에 개시된 방법에 따라 제조되었다. 표제 화합물은 백색 분말 (258 ㎎, 91%)로서 수득되었다.
Figure 112006079979595-pct00170
단계 c) 5-({4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}(에틸)아미노)-2- 플루오로벤조익 애시드, N- 메틸 -D- 클루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 ) 염의 형성
Figure 112006079979595-pct00171
상기 표제 화합물은 5-({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(에틸)아미노)-2-플루오로벤조익 애시드(239 ㎎, 0.56 mmol)를 사용하는 실시예 24에 개시된 방법에 따라 제조되었다. 표제 화합물은 엷은 노란색 분말 (267 ㎎, 77%)로서 수득되었다. HPLC, Rt: 5.0 min (순도: 99.1%). LC/MS, M-(ESI): 428.1.
실시예 38 : 5-(헥실{4-[(4- 프로필페닐 ) 에틴일 ]벤질}아미노)-2- 히드록시벤조익 애시드 , N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 )염
단계 a) 2,2-디메틸-6-({4-[(4- 프로필페닐 ) 에틴일 ]벤질}아미노)-4H-1,3- 벤조디옥신 -4-온의 형성
Figure 112006079979595-pct00172
상기 표제 화합물은 실시예 1, 단계 c)에 개시된 방법에 따라 4-[(4-프로필페닐)에틴일]벤즈알데히드(1.53 g; 6.16 mmol) 및 6-아미노-2,2-디메틸-벤조[l,3]디옥신-4-온(1.19 g; 6.16 mmol)으로부터 제조되었다. 실리카 겔을 사용하는 속성 크로마토그래피(EtOAc:c-Hex 10:90 내지 20:80)에 의한 수득된 노란색 고체(2.4 g)의 정제는 노란색 고체로서 표제 화합물 660 mg (25%)을 수득하였다.
Figure 112006079979595-pct00173
b) 6-(헥실{4-[(4- 프로필페닐 ) 에틴일 ]벤질}아미노)-2,2-디메틸-4H-1,3- 벤조디옥신 -4-온의 형성
Figure 112006079979595-pct00174
상기 표제 화합물은실시예 23, 단계 b)에 개시된 방법에 따라 2,2-디메틸-6-({4-[(4-프로필페닐)에틴일]벤질}아미노)-4H-1,3-벤조디옥신-4-온(660 mg; 1.55 mmol) 및 헥산알 (Aldrich, 279.41 ㎕, 2.33 mmol)로부터 제조되었다. 실리카 겔을 사용하는 속성 크로마토그래피(EtOAc/c-Hex, 5:95 then 10:90)에 의한 미가공산물 (880 mg)의 정제는 베이지색 분말로서 표제 화합물 590 mg (75%)을 수득하였다.
Figure 112006079979595-pct00175
단계 c) 메틸 5-(헥실{4-[(4- 프로필페닐 ) 에틴일 ]벤질}아미노)-2- 히드록시벤 조에이트의 형성
Figure 112006079979595-pct00176
표제 화합물은 실시예 1, 단계 e)에 개시된 방법에 따라 6-(헥실{4-[(4-프로필페닐)에틴일]벤질}아미노)-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조-디옥신-4-온(590 ㎎, 1.16 mmol)으로부터 제조되었으며 노란색 분말 (469 ㎎, 84%)로서 분리되었다. HPLC, Rt: 5.32 mim (순도: 97.1%), LC/MS: M+(ESI): 484.9.
단계 d) 5-(헥실{4-[(4- 프로필페닐 ) 에틴일 ]벤질}아미노)-2- 히드록시벤조익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00177
상기 표제 화합물은 실시예 36, 단계 c)에 개시된 방법에 따라 메틸 5-(헥실{4-[(4-프로필페닐)에틴일]벤질}아미노)-2-히드록시벤조에이트 (450 mg; 0.93 mmol)로부터 제조되었으며 베이지색 고체 (313 ㎎, 72%)로서 분리되었다.
Figure 112006079979595-pct00178
단계 e) 5-(헥실{4-[(4- 프로필페닐 ) 에틴일 ]벤질}아미노)-2- 히드록시벤조익 애시드, N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 ) 염의 형성
Figure 112006079979595-pct00179
상기 표제 화합물은 실시예 1, 단계 g)에 개시된 방법에 따라 5-(헥실{4-[(4-프로필페닐)에틴일]벤질}아미노)-2-히드록시벤조익 애시드(307 mg; 0.65 mmol)로부터 제조되었으며 베이지색 고체 (370 mg)로서 분리되었다. HPLC, Rt: 4.74 min (순도: 99.1%), LC/MS, M-(ESI):468.2. C31H35NO3.C7H17NO5.0.5H2O에 대하여 계산된 분석은 : C 67.73; H 7.93; N 4.16%로 계산되었으며; C 68.01; H 7.82; N 4.03 %로 밝혀졌다.
실시예 39 : 5-[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 헥실 )아미노]-2- 플루오로벤조익 애시드 , 리신 염
Figure 112006079979595-pct00180
THF (3 mL)와 5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2-플루오로벤조익 애시드 (300 ㎎, 0.62 mmol)의 용액에 물 (2 mL)과 L-리신 (91 ㎎, 0.62 mmol)의 용액이 첨가되었다. 그 후 물 (30 mL)이 첨가되었으며 결과물인 용액은 냉동건조되어 백색 분말로서 표제 화합물 246 mg (63%)을 수득하였다. HPLC, Rt: 6.0 min (순도: 98.7%). LC/MS, M+(ESI): 486.3, M-(ESI): 484.3.
실시예 40: 5-[{(4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 헥실 )아미노]-2- 플루오로벤조익 애시드 , 트로메트아민 (즉 (2-아미노-2- 히드록시메틸 )-1.3- 프로판디올 )염
Figure 112006079979595-pct00181
THF (3 mL)와 5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2-플루오로벤조익 애시드 (300 ㎎, 0.62 mmol)의 용액에 물 (2 mL)과 트리스(히드록시메틸)아미 노 메탄 (75 ㎎, 0.62 mmol)의 용액이 첨가되었다. 그 후 물 (30 mL)이 첨가되었으며 결과물인 용액은 냉동건조되어 백색 분말로서 표제 화합물 362 mg (96%)을 수득하였다. HPLC, Rt: 6.0 min (순도: 98.0%). LC/MS, M+(ESI):486.3, M-(ESI):484.2.
실시예 41: 5-[{(4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 펜틸 )아미노]-2- 플루오로벤조익 애시드 , N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 )염
단계 a) 메틸 5-[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 펜틸 )아미노]-2- 플루오로벤조에이트의 형성
Figure 112006079979595-pct00182
상기 표제 화합물은 실시예 23, 단계 b)에 개시된 방법에 따라 5-({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}아미노)-2-플루오로벤조에이트(305 mg; 0.73 mmol) 및 발레르알데하이드(Aldrich, 195 ㎕; 1.84 mmol)로부터 제조되었다. 실리카겔을 사용하는 속성 크로마토그래피(c-Hex-EtOAc, 90:10)에 의한 미가공산물의 정제는 노란색 오일로서 표제 화합물 230 mg (65%)을 수득하였다.
Figure 112006079979595-pct00183
Figure 112006079979595-pct00184
단계 b) 5-[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질)( 펜틸 )아미노]-2- 플루오로벤조익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00185
상기 표제 화합물은 실시예 23, 단계 c)에 개시된 방법에 따라 메틸 5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(펜틸)아미노]-2-플루오로벤조에이트 (330 mg; 0.68 mmol)로부터 제조되었으며 노란색 분말로서 정량적으로 수득되었다(140 mg).
Figure 112006079979595-pct00186
단계 c) 메틸 5-[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 펜틸 )아미노]-2- 플루오로벤조에이트 , N- 메틸 -D- 글루카민 염 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 ) 염의 형성
Figure 112006079979595-pct00187
상기 표제 화합물은 실시예 24에 개시된 방법에 따라 5-[{4-[(4-부틸페닐) 에틴일]벤질}(펜틸)아미노]-2-플루오로벤조익 애시드 (130 mg; 0,28 mmol) 및 N-메 틸-D-글루카민 (54 mg; 0.28 mmol)으로부터 제조되었으며 백색 분말로서 정량적으로 수득되었다. HPLC, Rt: 5.79 min (순도 = 99.5 %). LC/MS, M-(ESI): 470.2. C31H34NO2F-C7H17NO5-2.0 H2O에 관하여 계산된 분석은: C 64.94%, H 7.89%, N 3.99%로 계산되었으며: C 64.95%, H 7.46%, N 3.91%로 밝혀졌다.
실시예 42 : 5-[{(4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 메틸 )아미노]-2- 플루오로벤 조익 애시드
단계 a) 메틸 5-[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 메틸 )아미노]-2- 플루오로벤 조에이트의 형성
Figure 112006079979595-pct00188
메틸 5-({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}아미노)-2-플루오로벤조에이트 (305 mg; 0.73 mmol), 포름알데하이드 (Aldrich, 50 ㎕;1.84 mmol) 및 포믹 애시드 (2.5 mL)의 용액은 마이크로웨이브 하에서 100℃에서 5분 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 그 후 NaOH 1M 수용액에 부어졌으며 EtOAc로 2회 추출되었다. 조합된 유기층은 염수로 세척되었으며, 마그네슘 술페이트로 건조되었으며, 여과되었고 농축되었다. 실리카겔 상의 속성 크로마토그래피에 의한 미가공산물(257 ㎎, 노란색 오일)의 정 제는 노란색 분말로서 표제 화합물 70 mg을 수득하였다.
Figure 112006079979595-pct00189
단계 b) 5-[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 메틸 )아미노]-2- 플루오로벤조익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00190
무수 THF 3mL와 메틸 5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(메틸)아미노]-2-플루오로벤조에이트(66 ㎎, 0.15 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (65 mg;1.54 mmol) 및 물 (lmL)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 마이크로웨이브 하에서 100℃에서 3500초 동안 교반되었다. 그 후 HCl 수용액이 첨가되었고; 잔류물은 EtOAc로 추출되었다. 조합된 유기층은 염수로 세척되었으며, 마그네슘 술페이트에 의해 건조되었으며, 여과되었고 농축되어 백색 고체로서 표제 화합물 37 mg을 수득하였다.
Figure 112006079979595-pct00191
실시예 43 : 5-[{(4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 시클로프로필메틸 )아미노]-2-플 루오로벤조 익 애시드 , N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 )염
단계 a) 메틸 5-[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 시클로프로필메틸 )아미노]-2-플 루오로벤조에이트 의 형성
Figure 112006079979595-pct00192
상기 표제 화합물은 실시예 23, 단계 b)에 개시된 방법에 따라 메틸 5-({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}아미노)-2-플루오로벤조에이트 (326 mg; 0.78 mmol) 및 시클로프로판카르복스알데히드(Aldrich, 87.94 ㎕, 1.18 mmol)로부터 제조되었다. X-테라 컬럼을 사용하는 분취용 HPLC에 의한 미가공산물의 정제는 베이지색 오일로서 표제 화합물 200 mg (54%)을 수득하였다.
Figure 112006079979595-pct00193
단계 b) 5-[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 시클로프로필메틸 )아미노]-2- 플루 오로벤조익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00194
상기 표제 화합물은 실시예 36, 단계 c)에 개시된 방법에 따라 메틸 5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(시클로프로필메틸)아미노]-2-플루오로벤조에이트 (200 mg; 0.43 mmol)로부터 제조되었으며 백색 분말로서 정량적으로 수득되었다(200 mg).
Figure 112006079979595-pct00195
Figure 112006079979595-pct00196
단계 c) 5-[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 시클로프로필메틸 )아미노]-2- 플루오로벤조익 애시드 , N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 ) 염 의 형성
Figure 112006079979595-pct00197
상기 표제 화합물은 실시예 24에 개시된 방법에 따라 5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(시클로프로필메틸)아미노]-2-플루오로벤조익 애시드 (200 mg; 0.44 mmol) 및 N-메틸-D-글루카민 (86 mg; 0.44 mmol)으로부터 제조되었으며 갈색 분말로서 정량적으로 수득되었다. HPLC, Rt: 5.35 min (순도: 98.7%), LC/MS, M-(ESI):454.1. C30H30NO2F-C7H17NO5-0.5 CH2Cl2-3.O H2O에 관하여 계산된 분석은: C 60.27%, H 7.28%, N 3.75%로 계산되었으며: C 60.50%, H 6.96%, N 3.92%로 밝혀졌다.
실시예 44 : 5-{부틸[4-( 페닐에틴일 ]벤질]아미노}-2- 플루오로벤조익 애시드 , N-메틸-D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 )염
단계 a) 메틸 5-{부틸[4-( 페닐에틴일 )벤질]아미노}-2- 플루오로벤조에이트의 형성
Figure 112006079979595-pct00198
톨루엔 (20 mL)과 메틸 5-아미노-2-플루오로벤조에이트 (500 ㎎, 2.96 mmol), 4-(페닐에틴일)벤즈알데히드 (610 ㎎, 2.96 mmol) 및 아세틱 애시드 (0.25 mL, 4.40 mmol)의 용액이 물의 공비혼합물적 제거와 함께 환류하에서 3시간 동안 가열되었다. 그 후 용매는 대기압하에서 증류에 의해 제거되었으며 무수 DCE (20 mL)로 대체되었다. 부탄알 (Fluka, O.66 mL, 7.39 mmol), 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드 (1880 ㎎, 8.87 mmol) 및 아세틱 애시드 (0.25 mL, 4.40 mmol)가 첨가되었으며 결과물인 혼합물 70℃에서 가열되었다. 45분 경과 후, 추가로 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드 (630 ㎎, 2.96 mmol)가 첨가되었다. 45분 경과 후, 반응 혼합물은 물 (40 mJL)로 희석되었으며 DCM (3x20 mL)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 MgSO4에 의해 건조되었으며 용매는 감압하에 제거되었다. 실리카겔 상의 속성 크로마토그래피 (cHex/EtOAc)에 의한 정제는 무색 오일로서 표제 화합물 924 mg (75%)을 수득하였다.
Figure 112006079979595-pct00199
단계 b) 5-{부틸[4-( 페닐에틴일 )벤질]아미노}-2- 플루오로벤조익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00200
상기 표제 화합물은 메틸 5-{부틸[4-(페닐에틴일)벤질]아미노}-2-플루오로벤조에이트 (924 ㎎, 2.22 mmol)를 사용하는 실시예 23, 단계 c)에 개시된 방법에 따라 제조되었다. 표제 화합물은 끈적거리는 무색 오일 (776 ㎎, 87%)로서 수득되었다.
Figure 112006079979595-pct00201
Figure 112006079979595-pct00202
단계 c) 5-{부틸[4-( 페닐에틴일 )벤질]아미노}-2- 플루오로벤조익 애시드 , N-메틸-D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 } 염의 형성
Figure 112006079979595-pct00203
상기 표제 화합물은 5-{부틸[4-(페닐에틴일)벤질]아미노}-2-플루오로벤조익 애시드(762 ㎎,. 1.90 mmol)를 사용하는 실시예 24에 개시된 방법에 따라 제조되었다. 표제 화합물은 백색 분말 (1045 mg, 92%)로서 분리되었다. HPLC, Rt: 4.8 min (순도: 100%). LC/MS, M+(ESI): 402.1, M-(ESI): 400.1.
실시예 45 : 2- 플루오로 -5{[4-( 페닐에틴일 )벤질](프로필)아미노} 벤조익 애시드 , Ν- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 )염
단계 a) 메틸 2- 플루오로 -5-{[4-( 페닐에틴일 )벤질](프로필)-아미노} 벤조에이트의 형성
Figure 112006079979595-pct00204
상기 표제 화합물은 메틸 5-아미노-2-플루오로벤조에이트 (500 mig, 2.96 mmol), 4-(페닐에틴일)벤즈알데히드 (610 ㎎, 2.96 mmol) 및 프로판알 (Aldrich, 540 ㎕, 7.39 mmol)을 사용하는 실시예 44, 단계 a)에 개시된 방법에 따라 제조되었따. 표제 화합물은 끈적거리는 무색 오일 (62S ㎎, 53%)로서 수득되었다.
Figure 112006079979595-pct00205
단계 b) 2- 플루오로 -5-{[4-( 페닐에틴일 )벤질](프로필)아미노} 벤조익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00206
표제 화합물은 메틸 2-플루오로-5-{[4-(페닐에틴일)벤질](프로필)아미노}벤조에이트 (628 ㎎, 1.56 mmol)를 사용하는 실시예 23, 단계 c)에 개시된 방법에 따라 제조되었다. 표제 화합물은 엷은 노란색 분말 (548 rug, 90%)로서 수득되었다.
Figure 112006079979595-pct00207
단계 c) 2- 플루오로 -5-{[4-( 페닐에틴일 )벤질](프로필)아미노} 벤조익 애시드 , N-메틸-D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 ) 염의 형성
Figure 112006079979595-pct00208
상기 표제 화합물은 2-플루오로-5-{[4-(페닐에틴일)벤질](프로필)아미노}벤조익 애시드 (548 ㎎, 1.41 mmol)를 사용하는 실시예 24에 개시된 방법에 따라 제조되었다. 표제 화합물은 백색 분말 (785 ㎎, 95%)로서 수득되었다. HPLC, Rt: 4.7 min (순도: 99.2%). LC/MS, M-(ESI):386.2.
실시예 46: 2- 플루오로 -5-[{4-[(4- 플루오로페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 헥실 )아미노]벤조익 애시드 , N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 )염
단계 a) 메틸 2- 플루오로 -5-( 헥실아미노 ) 벤조에이트의 형성
Figure 112006079979595-pct00209
DCE (35 mL)와 메틸 5-아미노-2-플루오로벤조에이트 (1.06 g; 6.27 mmol), 헥산알 (Aldrich, 753 ㎕; 6.27 mmol) 및 아세틱 애시드 (358.73 ㎕; 6.27 mmol)의 용액에 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드 (1.86 g; 8.78 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 질소 대기 하 실온에서 3시간 동안 교반되었다. 이것은 NaHCO3 포화 용액에 부어졌으며 DCM에 의해 2회 추출되었다. 조합된 유기상은 그 후 염수로 세척되었으며, MgSO4에 의해 건조되었으며, 여과되었고 농축되어 갈색 고체 1.654g을 수득하였다. 상기 고체는 에테르에 용해가능하며 Et2O/HCl의 첨가에 의해 클로르하이드레이트가 침전되었다. 수득된 고체(1.06g)는 NaOH (1N)로 처리되었으며, EtOAc에 의해 추출되었으며 실리카 겔을 사용하는 속성 크로마토그래피(c-Hex/EtOAc 그라디언트 95:5 내지 90:10)에 의하여 다시 정제되어 노란색 고체로서 표제 화합물 630 mg (40%)을 수득하였다.
Figure 112006079979595-pct00210
단계 b) 메틸 2- 플루오로 -5-[{4-[(4- 플루오로페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 헥실 )아미노] 벤조에이트의 형성
Figure 112006079979595-pct00211
무수 DCE (15 mL)와 메틸 2-플루오로-5-(헥실아미노)벤조에이트 (270 mg; 1.07. mmol) 및 4-[(4-플루오로페닐)에틴일]벤즈알데히드 (358 mg; 1.60 mmol, EP03103780.7에 개시된 방법에 따라 수득 가능한 중간체 )의 용액에 소듐 트리아세 트옥시보로하이드라이드 (678 mg; 3.20 mmol)가 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 그 후 50℃에서 14시간 동안 가열되었다. 그 후 이것은 NaHCO3 포화 용액에 부어졌으며 DCM에 의해 2회 추출되었다. 조합된 유기상은 그 후 염수로 세척되었으며, MgSO4에 의해 건조되었으며, 여과되었고 농축되었다. 미가공산물 갈색 오일 (652 mg)이 X-테라 컬럼을 사용하는 분취용 HPLC에 의해 정제되어 베이지색 분말로서 표제 화합물 158 mg (32%)을 수득하였다.
Figure 112006079979595-pct00212
단계 c) 2- 플루오로 -5-[{4-[(4- 플루오로페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 헥실 )아미노]- 벤조익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00213
상기 표제 화합물은 실시예 36, 단계 c)에 개시된 방법에 따라 메틸 2-플루오로-5-[{4-[(4-플루오로페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]벤조에이트 (300 mg; 0.65 mmol)로부터 제조되었으며 베이지색 분말(152 ㎎, 52%)로서 분리되었다.
Figure 112006079979595-pct00214
단계 d) 2- 플루오로 -5-[{4-[(4- 플루오로페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 헥실 )아미노- 벤조익 애시드 , N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 l- 데옥시 -l-( 메틸아미노 ) 글루시톨 )염의 형성
Figure 112006079979595-pct00215
상기 표제 화합물은 실시예 24에 개시된 방법에 따라 2-플루오로-5-[{4-[(4-플루오로페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]벤조익 애시드 (126 mg; 0.28 mmol) 및 N-메틸-D-글루카민 (55 mg; 0.28mmol)으로부터 제조되었으며 베이지색 분말(126 mg, 정량적)로서 분리되었다. Rt: 5.83 min (순도: 97.7%), LC/MS:M+(ESI):448.3, M-(ESI):446.0, Rt: 5.45 min (순도: 99.4%). 에 관하여 계산된 분석은 C28H27NO2F2-C7H17NO5-3 H2O에 관하여 계산된 분석은: C 60.33; H 7.23; N 4.02 %로 계산되었으며: C 60.21; H 6.96; N 3.84 %로 밝혀졌다.
실시예 47: 2- 플루오로 -5-(헥실{4-[(4- 프로필페닐 ] 에틴일 ]벤질}아미노) 벤조익 애시드 , N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 )염
단계 a) 메틸 2- 플루오로 -5-(헥실{4-[(4- 프로필페닐 ) 에틴일 ]-벤질}아미노) 벤조에이트의 형성
Figure 112006079979595-pct00216
상기 표제 화합물은 실시예 46, 단계 b)에 개시된 방법에 따라 메틸 2-플루오로-5-(헥실아미노)벤조에이트 (250 mg; 0.99 rnmol) 및 4-[(4-프로필페닐)에틴일]벤즈알데히드 (368 mg; 1.48 mmol, EP03103780.7에 개시된 방법에 따라 수득 가능한 중간체 )로부터 제조되었다. X-테라 컬럼을 사용하는 분취용 HPLC에 의한 ㅁ미가공산물(407 mg)의 정제는 베이지색 분말로서 표제 화합물 152 mg (32%)을 수득하였다.
Figure 112006079979595-pct00217
단계 b) 2- 플루오로 -5-(헥실{4-[(4- 프로필페닐 ) 에틴일 ]벤질}아미노)- 벤조익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00218
상기 표제 화합물은 실시예 36, 단계 c)에 개시된 방법에 따라 메틸 2-플루오로-5-(헥실{4-[(4-프로필페닐)에틴일]벤질}아미노)벤조에이트(152mg; 0.31 mmol)로부터 제조되었으며 엷은 노란색 분말 (120 ㎎, 97%)로서 분리되었다.
Figure 112006079979595-pct00219
Figure 112006079979595-pct00220
단계 c) 2-플루오로-5-(헥실{4-[(4-프로필페닐)에틴일]벤질}아미노)벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨)염의 형성.
Figure 112006079979595-pct00221
상기 표제 화합물은 실시예 24에 개시된 방법에 따라 2-플루오로-5-(헥실{4-[(4-프로필페닐)에틴일]벤질}아미노)벤조익 애시드 (120 mg; 0.25 mmol) 및 N-메틸-D-글루카민 (49.7 mg; 0.25 mmol)으로부터 제조되었으며 백색 분말 (148 ㎎, 87%)로서 분리되었다. Rt: 5.83 min (순도: 97.7%), LC/MS: M-(ESI): 470.3. C31H34NO2F-C7H17NO5-1.5 H2O에 관하여 계산된 분석은: C 65.78; H 7.84; N 4.04 %로 계산되었으며: C 65.78; H 7.62; N 3.99 %로 밝혀졌다.
실시예 48: 5-{{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}[(2- 카르복시시클로프로필 ) 메틸 ]아미노)-2- 플루오로벤조익 애시드 , N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 )염
단계 a) 메틸 5-({4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}{[2-( 에톡시카르보닐 ) 시클로프로필 ] 메틸 }아미노)-2- 플루오로벤조에이트의 형성
Figure 112006079979595-pct00222
무수 DCE (30 mL)와 메틸 5-({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}아미노)-2-플루오로벤조에이트 (500 mg; 1.20 mmol)의 용액에 에틸-2-포밀-1-시클로프로판카르복실레이트(Aldrich, 0.40 mL; 3.01 mmol), 트리아세트옥시보로하이드라이드 (382 mg; 1.81 mmol)가 첨가되었다. 결과물인 혼합물은 N2 대기 하 50℃에서 4시간 동안 교반되었다. 혼합물은 NaHCO3 포화 용액 (50 mL)에 부어졌으며 DCM (2x50 mL)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 염수(100 mL)로 세척되었으며, 마그네슘 술페이트에 의해 건조되었으며, 여과되었으며 용매는 감압하에 제거되어 872 mg을 수득하였다. 실리카겔 상의 속성 크로마토그래피 (c-Hex/EtOAc, 그라디언트 95:5 내지 90:10)에 의한 미가공산물의 정제는 노란색 오일로서 표제 화합물 340 mg (65%)을 수득하였 다.
Figure 112006079979595-pct00223
단계 b) 5-{{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}[(2- 카르복시시클로프로필 ) 메틸 ] 아미노}-2- 플루오로벤조익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00224
무수 THF (5 mL)와 메틸 5-({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}{[2-(에톡시카르보닐)시클로프로필]메틸}아미노)-2-플루오로벤조에이트 (340 mg; 0.63 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (64 mg; 1.54 mmol) 및 물 (7 mL)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 MW 하에서 100℃에서 2500초 동안 교반되었다. 그 후 HCl (1N) 수용액이 첨가되었으며, 잔류물은 EtOAc (2x100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기층은 염수 (60 mL)로 세척되었으며, 마그네슘 술페이트에 의해 건조되었으며 용매는 감압하에 제거되어 백색 고체로서 표제 화합물 230 mg (73%)을 수득하였다.
Figure 112006079979595-pct00225
단계 c) 5-{{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}[(2- 카르복시시클로프로필 ) 메틸 ] 아미노}-2- 플루오로벤조에이트 , N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 l- 데옥시 -l-( 메틸아미노 ) 글루시톨 )염의 형성
Figure 112006079979595-pct00226
MeOH (10 mL)와 5-{{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}[(2-카르복시시클로프로필) 메틸]아미노}-2-플루오로벤조익 애시드 (215 mg; 0.43 mmol)의 용액에 물 (5 mL)와 N-메틸-D-글루카민 (84 mg; 0.43 mmol)용액이 첨가되었다. 물 (20 mL)이 첨가되었으며 결과물인 용액은 냉동건조되었으며 백색 분말로서 표제 화합물 240 mg (정량적)을 수득하였다. HPLC, Rt: 4.99 min (순도 = 99.13%). LC/MS: M-(ESI):498.3, C31H30NO4F-C7H17NO5-H2O에 관하여 계산된 분석은: C 64.03 ;H 6.93 ;N 3.93 %로 계산되었으며: C 64.35 ;H 7.17 ;N 3.84 %로 밝혀졌다.
실시예 49: 5-[{4-[(4- 에틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 헥실 )아미노]-2- 플루오로벤조 익 애시드 , N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 )염
단계 a) 메틸 5-[{4-[(4- 에틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 헥실 )아미노]-2- 플루오로벤조에이트의 형성
Figure 112006079979595-pct00227
톨루엔(35 mL)과 4-[(4-에틸페닐)에틴일]벤즈알데히드 (530 mg; 2.26 mmol, EPO31O3780.7에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있는 중간체 )의 용액에 메틸 5-아미노-2-플루오로벤조에이트(382 mg; 2.26 mmol) 및 AcOH (194 ㎕)가 첨가되었으며 반응 혼합물은 알데히드가 완전히 소모될 때까지 물의 공비혼합물적인 제거와 함께 환류되었다(수치적인 1H NMR에 의해 결정됨). 톨루엔이 감압하에 농축되었으며 잔류물은 DCE (25 mL)에 용해되었다. 헥산알 (Aldrich, 818 ㎕; 6.79 mmol), 아세틱 애시드 (194 ㎕) 및 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드 (l,4g, 6.79 mmol)가 상기 용액에 첨가되었으며, 용액은 그 후 60℃에서 3시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 NaHCO3 포화 용액에 부어졌으며 DCM에 의해 2회 추출되었다. 조합된 유기층은 염수로 세척되었으며, 마그네슘 술페이트에 의해 건조되었으며, 여과되었고 농축되어 갈색 고체 1.4 g을 수득하였다. 실리카 겔 (EtOAc/c-Hex, 그라디언트 97:3 내지 95:5)을 사용하는 속성 크로마토그래피에 의한 정제는 백색 고체로서 표제 화합물 330 mg (30%)를 수득하였다.
Figure 112006079979595-pct00228
단계 b) 5-[{4-[(4- 에틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 헥실 )아미노]-2- 플루오로벤조익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00229
상기 표제 화합물은 실시예 36, 단계 c)에 개시된 방법에 따라 메틸 5-[{4-[(4-에틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2-플루오로벤조에이트 (320 mg; 0.68 mmol)로부터 제조되었으며 무색 오일 (280 ㎎, 90%)로서 분리되었다.
Figure 112006079979595-pct00230
단계 c) 5-[{4-[(4- 에틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 헥실 )아미노]-2- 플루오로벤조익 애시드, N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 )염의 형성
Figure 112006079979595-pct00231
상기 표제 화합물은 실시예 24에 개시된 방법에 따라 5-[{4-[(4-에틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2-플루오로벤조익 애시드 (280 mg; 0.61 mmol)로부터 제조되었으며 백색 분말 (173 ㎎, 43%)로서 분리되었다. HPLC, Rt: 5.55 min (순도: 98.8%), LC/MS, M-(ESI):456.2, C3OH32NO2F-C7H17NO5-H2O에 관하여 계산된 분석은: C 66.25 ;H 7.66 ;N 4.18 %로 계산되었으며: C 66.31 ;H 7.70 ;N 4.18 %로 밝혀졌다.
실시예 50: 5-[{4-[(4- tert - 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 헥실 )아미노]-2- 플루오로벤조익 애시드 . N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 )염
단계 a) 메틸 5-[{4-[(4- tert - 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 헥실 )아미노]-2- 플루오 로벤조에이트의 형성
Figure 112006079979595-pct00232
상기 표제 화합물은 실시예 49, 단계 a)에 개시된 방법에 따라 4-[(4-tert-부틸페닐)에틴일]벤즈알데히드 (500 mg; 1.91 mmoL EP03103780.7에 개시된 방법에 따라 수득 될 수 있는 중간체) 및 메틸 5-아미노-2-플루오로벤조에이트 (322 mg; 1.91 mmol) 및 헥산알 (Aldrich, 690 ㎕; 5.72 mmol)로부터 제조되었다. X-테라 컬럼을 사용하는 분취용 HPLC에 의한 미가공산물(700 mg)의 정제는 붉은색 오일로서 표제 화합물 440 mg (46%)을 수득하였다.
Figure 112006079979595-pct00233
단계 b) 5-[{4-[(4- tert - 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 헥실 )아미노]-2- 플루오로벤조익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00234
상기 표제 화합물은 실시예 36, 단계 c)에 개시된 방법에 따라 메틸 5-[{4-[(4-tert-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2-플루오로벤조에이트(440 mg; 0.88 mmol)로부터 제조되었으며 백색 고체(430 ㎎, 정량적)로서 분리되었다.
Figure 112006079979595-pct00235
단계 c) 5-[{4-[(4- tert - 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 헥실 )아미노]-2- 플루오로벤조익의 형성
Figure 112006079979595-pct00236
새로 증류된 THF (10 mL)와 5-[{4-[(4-tert-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2-플루오로벤조익 애시드 (328 mg; 0.68 mmol)의 용액에 물과 N-메틸-D-글루카민 (133 mg; 0.68 mmol)의 용액에 첨가되었다. 물이 첨가되었으며 결과물인 용액은 냉동건조되어 백색 분말로서 표제 화합물 450 mg (97.9%)을 수득하였다. HPLC, Rt: 5.89 min (순도 = 98.3%). LC/MS: M-(ESI):484.2, C32H36NO2F-C7H17NO5-H2O에 관하여 계산된 분석은: C 67.03; H 7.93; N 4.01 %로 계산되었으며: C 66.95; H 7.82; N 4.04로 밝혀졌다.
실시예 51 : 5-{[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ] 페닐 }( 헥실 )아미노] 메틸 }-2- 플루오로벤조익 애시드 , N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 )염
단계 a) 메틸 2- 플루오로 -5- 포밀벤조에이트의 형성
Figure 112006079979595-pct00237
건조 DMF (25. mL)와 3-브로보-4-플루오로 벤즈알데히드 (Aldrich, 10 g, 0.049 mol)의 용액에 건조 메탄올 (40 mL)이 첨가되었으며 후속하여 TEA (9.9 g, 0.0988 mol), dppf (Aldrich, 1.36 g, 0.00246 mol) 및 팔라듐 아세테이트 (Aldrich, 0.31 g, 0.00138 rnol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 일산화탄소 대기 하에서 60℃에서 20시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 냉각되었으며 질소에 의해 정화되어 용해된 일산화탄소가 제거되었다. 용매는 진공에서 제거되었으며 잔류물은 실리카겔 (페트롤 에테르 / 에틸 아세테이트, 9:1)을 사용하는 속성 크로마토그래피에 의해 정제되어 반응하지 않은 출발물질과 함께 고체로서 표제 화합물 2 g (23%)을 수득하였다. TLC: 페트롤 에테르 / EtOAc (7:3); Rf= 0.7 ;
Figure 112006079979595-pct00238
단계 b) 4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ] 아닐린의 형성
Figure 112006079979595-pct00239
질소 하의 건조 아세토니트릴 (300 mL)과 4-아이오도아닐린 (20 g, 91 mmol, Aldrich) 및 1-에트-1-인일-4-부틸벤젠 (16.7 g, 105 mmol, Aldrich)의 교반된 용액에 CuI (0.83 g, 4.3 mmol), TEA (27.7 g, 273 mmol)가 첨가되었으며 후속하여 Pd(PPh3)2Cl2 (3 g, 4.3 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 85℃에서 24시간 동안 교반되었으며 용매는 감압하에 제거되었다. 잔류물은 Et2O (200 mL)로 희석되었으며 물, 염수로 세척되었으며 MgSO4로 건조되었다. 용매는 감압하에서 제거되었으며 미가공 원료는 크로마토그래피 (페트 에테르 / EtOAc (4/1))에 의하여 정제되어 고체로서 표제 화합물 11g (47%)을 수득하였다. TLC-페트 에테르 / EtOAc (4/1): Rf= 0.35. HPLC 순도>98%.
단계 c) 메틸 5-{[4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]( 헥실 ) 아닐리노 ] 메틸 }-2- 플루오로 벤조에이트의 형성
Figure 112006079979595-pct00240
상기 표제 화합물은 실시예 49, 단계 a)에 개시된 방법에 따라 2-플루오로-5-포밀벤조익 애시드 메틸 에스테르 (302 mg; 1.66 mmol), 4-(4-부틸페닐에틴일)페닐아민 (413 mg; 1.66 mmol) 및 헥산알 (Aldrich, 600 ㎕; 4.97 mmol)로부터 제조되었다. 실리카겔을 사용하는 속성 크로마토그래피(EtOAc/c-Hex 5:95 then 10:90)에 의한 미가공산물(890 mg)의 정제는 백색 분말로서 표제 화합물 700 mg (85%)을 수득하였다.
Figure 112006079979595-pct00241
단계 d) 5-{[4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]( 헥실 ) 아닐리노 ] 메틸 }-2- 플루오로벤조익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00242
상기 표제 화합물은 실시예 36, 단계 c)에 개시된 방법에 따라 메틸 5-{[4-[(4-부틸페닐)에틴일](헥실)아닐리노]메틸}-2-플루오로벤조에이트 (700 mg; 1.40 mmol)로부터 제조되었으며 오렌지색 분말 (566 ㎎, 83%)로서 수득되었다.
Figure 112006079979595-pct00243
단계 e) 5-{[4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]( 헥실 ) 아닐리노 ] 메틸 }-2- 플루오로벤조익 애시드, N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 )염의 형성
Figure 112006079979595-pct00244
상기 표제 화합물은 실시예 1, 단계 g)에 개시된 방법에 따라 5-{[4-[(4-부틸페닐)에틴일](헥실)아닐리노]메틸}-2-플루오로벤조익 애시드 (566 mg; 1.17 mmol) 및 N-메틸-D-글루카민 (227 mg; 1.17 mmol)으로부터 제조되었으며 백색 분말 (676 ㎎, 88%)로서 수득되었다. HPLC, Rt: 6.08 min (순도: 100%). LC/MS, M+(ESI): 486.2, M-(ESI): 484.2. C32H36NO2F-C7H17NO5-H2O에 관하여 계산된 분석은: C 67.03 ;H 7.93 ; N 4.01로 계산되었으며: C 66.74 ;H 7.91 ; N 3.98%로 밝혀졌다.
실시예 52 : 4-({(3,3- 디메틸부타노일 )-4-[(4- 헥실페닐 ) 에틴일 ] 아닐리노 } 메틸 )-2- 히드록시벤조익 애시드 , N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 )염
단계 a) 2,2,7- 트리메틸 -4H-1,3- 벤조디옥신 -4-온의 형성
Figure 112006079979595-pct00245
질소 하의 TFA (320 mL)와 4-메틸살리실릭 애시드 (50 g, Aldrich)의 교반된 현탁액에 TFAA (105 mL)가 첨가되었으며 후속하여 건조 아세톤 (60 mL)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 65℃에서 5시간 동안 가열되었다. 그 시점에서 추가로 아세톤 (50 mL)이 첨가되었으며 15시간 동안 가열이 계속되었다. 용매는 감압하에서 제거되었으며 잔류물은 Et2O (250 mL)에 녹였다. 유기층은 NaHCO3 (2x100 mL) 10% 수용액, 염수로 세척되었으며 MgSO4에 의해 건조되었다. 용매는 감압하에 제거되었다. 잔류물은 크로마토그래피 (페트 에테르 / EtOAc 98/2)에 의하여 정제되어 액체로서 표제 화합물 17 g (27%)을 수득하였다. TLC-페트. 에테르/ EtOAc (9/1): Rf= 0.8.
단계 b) 7-( 디브로모메틸 )-2,2-디메틸-4H-1,3- 벤조디옥신 -4-온의 형성
Figure 112006079979595-pct00246
질소 하의 CCl4 (20 mL)와 2,2,7-트리메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온 (17.0 g, 88 mmol)의 용액에 NBS (34 g, 195 mmol)가 첨가되었으며 후속하여 벤조일 포옥사이드 (1.7 g)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 12시간 동안 환류되었으며 실온에서 냉각되었다. 숙신이미드는 여과되었으며 그 후 용매는 감압하에서 제거되었다. 잔류물은 속성 크로마토그래피 (페트 에테르 / EtOAc 9/1)에 의해 정제되어 고체로서 표제 화합물 1O g (32%)을 수득하였다. TLC-페트 에테르 / EtOAc (9/1): Rf= 0.7.
단계 c) 2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3- 벤조디옥신 -7- 카르브알데히드의 형성
Figure 112006079979595-pct00247
질소 하의 아세톤 (20 mL) 및 물 (40 mL)과 7-(디브로모메틸)-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온 (6.0 g, 17 mmol)의 용액에 AgNO3 (6.0 g, 35 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 14시간 동안 교반되었으며, 그 후 셀라이트 패드를 통하여 여과되었다. 용매는 감압하에 제거되었다. 잔류물은 크로마토그래피 (페트 에테르 / EtOAc 9/1)에 의해 정제되어 고체로서 표제 화합물 2.0 g (57%)을 수득하였다. TLC-페트 에테르 / EtOAc (7/3): Rf= 0.7.
단계 d) 4-[(4- 헥실페닐 ) 에틴일 ]아닐린의 형성
Figure 112006079979595-pct00248
질소 하의 무수 아세토니트릴 (2OO mL)과 4-아이오도아닐린 (10.0 g, 45.6 mmol, Aldrich) 및 1-에트-1-인일-4-헥실벤젠 (10.0 g, 53.0 mol, Maybridge)의 교반된 용액에 CuI (0.43 g, 2.2 mmol), TEA (14.0 g, 138 mmoF)가 첨가되었으며 후속하여 Pd(PPh3)2Cl2 (1.6 g, 2.2 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 85℃에서 22시간 동안 교반되었다. 용매는 감압하에 제거되었다. 잔류물은 Et2O (200 mL)로 희석되었으며 물 및 염수로 세척되었다. 유기층은 건조되었으며(MgSO4) 용매는 감압하에 제거되었다. 미가공 원료는 크로마트그래피 (페트 에테르/EtOAc 4/1)에 의해 정제되어 엷은 노란색 고체로서 표제 화합물 11.0 g (87%)을 수득하였다. TLC-페트 에테르/EtOAc (4/1): Rf=0.4. ΗPLC 순도>98%.
단계 e) 7-({4-[(4- 헥실페닐 ) 에틴일 ] 아닐리노 } 메틸 )-2,2-디메틸-4H-1,3- 벤조디옥신 -4-온의 형성
Figure 112006079979595-pct00249
톨루엔 (40 mL)와 2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-7-카르브알데히드 (7OO mg; 3.38 mmol) 및 4-[(4-헥실페닐)에틴일]아닐린 (940 mg; 3.38 mmol)의 용액은 물의 공비혼합물적인 제거와 함께 48시간 동안 환류되었다. 용매는 감압하에서 제거되었으며 잔류물은 MeOH (20 mL) 및 THF (20 mL)의 혼합물에 녹였다. NaBH4 (130 ㎎, 3.38 mmol)가 첨가되었으며 결과물인 혼합물은 실온에서 8시간 동안 교반되었다. 용매는 감압하에 제거되었다. 잔류물은 EtOAc에 녹였으며, NaHCO3 포화 수용액 및 염수로 세척되었다. 유기층은 건조되었으며 (Na2SO4) 용매는 감압하에서 제거되어 갈색을 수득하였다. 실리카 겔 상의 속성 크로마토그래피 (EtOAc:c-Hex 1:9 then 1:4)에 의한 정제는 엷은 노란색 오일로서 표제 화합물 466 mg (30%)을 수득하였다. HPLC, Rt: 6.1 min (순도: 95.6%). LC/MS, M+(ESI):468.0, M-(ESI):466.1.
단계 f) N-[(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3- 벤조디옥신 -7-일) 메틸 ]-N-{4-[(4- 헥실페닐 ) 에틴일 ] 페닐 }-3,3- 디메틸부탄아미드의 형성
Figure 112006079979595-pct00250
7-({4-[(4-헥실페닐)에틴일]아닐리노}메틸)-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온 (227 mg; 0.49 mmol) 용액이 무수 THF (1.5.00 mL)내에서 제조되었으며 0℃에서 냉각되었다. DIEA (0.20 mL; 0.58 mmol) 및 tert-부틸아세틸 클로라이드 (0.L 5 mL; 0.53. mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 그 후 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 용매는 감압하에서 제거되었으며 잔류물은 Et2O에 녹였다. 유기층은 HCl (1N) 수용액, NaHCO3 포화수용액 및 염수로 세척되었다. 유기층은 건조되었으며 (MgSO4) 용매는 감압하에 제거되었다. 실리카 상의 속성 크로마토그래피 (EtOAc:c-Hex 1:4)에 의한 정제는 엷은 노란색 오일로서 표제 화합물 215 mg (78%)을 수득하였다. HPLC, Rt: 6.5 min (순도: 100%). LC/MS, M+(ESI): 566.1.
단계 g) 4-({(3,3- 디메틸부타노일 )-4-[(4- 헥실페닐 ) 에틴일 ] 아닐리노 } 메틸 )-2-히 드록시벤조 익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00251
상기 표제 화합물은 실시예l9, 단계 c)에 개시된 방법에 따라 N-[(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-7-일)메틸]-N-{4-[(4-헥실페닐)에틴일]페닐}-3,3-디메틸부탄아미드 (215 mg; 0.38 mmol)로부터 제조되었다. 표제 화합물은 베이지색 고체 (170 ㎎, 85%)로서 분리되었다. HPLC, Rt: 6.3 min (순도: 98.9%). LC/MS, M+ (ESI): 526.4, M-(ESI): 524.3.
단계 h) 4-({(3,3- 디메틸부타노일 )-4-[(4- 헥실페닐 ) 에틴일 ] 아닐리노 } 메틸 )-2-히 드록시벤조 익 애시드 , N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 ) 염의 형성
Figure 112006079979595-pct00252
상기 표제 화합물은 실시예1, 단계 g)에 개시된 방법에 따라 4-({(3,3-디메틸부타노일)-4-[(4-헥실페닐)에틴일]아닐리노}메틸)-2-히드록시벤조익 애시드 (170 mg; 0.32 mmol) 및 N-메틸-D-글루카민 (63 mg; 0.32 mmol)으로부터 제조되었다. 표제 화합물은 베이지색 분말 (199 ㎎, 85%)로서 분리되었다. HPLC, Rt: 6.3 min (순도: 98.8%). LC/MS, M+ (ESI): 526.3, M-(ESI): 524.1.
실시예 53: 5-[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}(이소부틸)아미노]-2- 플루오로벤조익 애시드 , N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 )염
단계 a) 메틸 5-[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}(이소부틸)아미노]-2- 플루오로벤조에이트의 형성
Figure 112006079979595-pct00253
DCE (15 mL)와 메틸 5({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}아미노)-2-플루오로벤조에이트 (300 mg; 0.72 mmol)의 용액에 이소부틸알데히드 (Aldrich, 0.16 ml; 1.81 mmol) 및 트리아세트옥시보로하이드라이드 (229 mg; 1.08 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 N2 대기 하 60℃에서 4시간 동안 교반되었다. 혼합물은 NaHCO3 (100 mL)에 부어졌으며, 그 후 생성물은 DCM (2x 100 mL)에 의해 추출되었으며, 염수 (100 mL)로 세척되었으며, 마그네슘 술페이트에 의해 건조되었으며 여과되었다. 용매는 감압하에 제거되었다. 실리카겔 상의 속성 크로마토그래피 (c-Hex/EtOAc, 그라디언트 8:2 to 5:5 to 3:7)에 의한, 그 후 X-테라 컬럼이 있는 분취용 HPLC에 의한 상기 미가공산물의 정제는 갈색 오일로서 표제 화합물 62 mg (19%)을 수득하였다. HPLC: 6.19 min (순도 = 96.4%), LC/MS: M+(ESI): 472.4. 1H NMR (CDCl3) δ: 7.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 6.94 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.25 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), (s, J = 7.4 Hz, 2H), 0.95 (m, 9H).
단계 b) 메틸 5-[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}(이소부틸)아미노]-2- 플루오 로벤조이퀴 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00254
THF (3 mL)와 메틸 5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(이소부틸)아미노]-2- 플루오로벤조에이트 (62 mg; 0.13 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (49 mg; 1.17 mmol) 및 물 (2 mL)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 MW 하에서 100℃에서 2500초 동안 교반되었다. 혼합물은 HCl 1N (10 mL)에 부어졌으며 EtOAc (2x25 mL)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 염수 (50 mL)로 세척되었으며, 마그네슘 술페이트에 의해 건조되었으며 여과되었다. 용매는 감압하에서 제거되어 오렌지색 고체로서 표제 화합물 40 mg을 수득하였다.
Figure 112006079979595-pct00255
실시예 54: 5-{[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 헥실 )아미노]카르보닐}-2- 플 루오로벤조익 애시드 , N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 )염
단계 a) 4- 플루오로 -3-( 메톡시카르보닐 ) 벤조익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00256
건조 DMF (75 mL)와 메틸-2-플루오로-5-포밀벤조에이트 (2 g, 0.0109 mol)의 용액에 옥손 (Aldrich, 6.75 g, 0.0109 mol)이 첨가되었으며 반응 혼합물은 실온에서 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 1.5M HCl (50 mL)에 담겨졌으며 생성물은 에틸 아세테이트 (2x50mL)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 물, 염수로 세척되었으며, 마그네슘 술페이트에 의해 건조되었으며 여과되었으며 농축되어 고체로서 표제 화합물 1.7 g (78%)을 수득하였다. TLC : 클로로포름 / 메탄올 (9/1), Rf= 0.2,
Figure 112006079979595-pct00257
단계 b) 메틸 5-{[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 헥실 )아미노]카르보닐}-2-플루오로벤조에이트의 형성
Figure 112006079979595-pct00258
상기 표제 화합물은 실시예 19, 단계 c)에 개시된 방법에 따라 4-플루오로-이소프탈릭 애시드-3-메틸에스테르 (199 mg; 1.01 mmol), EDC.HCl (212 mg; 1.11 mmol) 및 N-{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}-l-헥산아민 (350 ㎎, 1.01 mmol)으로부터 제조되었다. 실리카겔을 사용하는 속성 크로마토그래피(EtOAc/c-Hex, 20: 80)에 의한 미가공산물의 정제는 무색 오일로서 표제 화합물 394 mg (74%)을 수득하였다.
Figure 112006079979595-pct00259
Figure 112006079979595-pct00260
단계 c) 5-{[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 헥실 )아미노]카르보닐}-2- 플루오로벤조익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00261
상기 표제 화합물은 실시예 36, 단계 c)에 개시된 방법에 따라 메틸 5-{ [{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]카르보닐}-2-플루오로벤조에이트 (394 mg; 0.75 mmol)로부터 제조되었으며 무색 오일 (364 ㎎, 95%)로서 분리되었다.
Figure 112006079979595-pct00262
단계 d) 5-{[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}( 헥실 )아미노]카르보닐}-2- 플루오로벤조익 애시드 , N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 l- 데옥시 -I-( 메틸아미노 ) 글루시톨 )염의 형성
Figure 112006079979595-pct00263
상기 표제 화합물은 실시예 24에 개시된 방법에 따라 5-{[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]카르보닐}-2-플루오로벤조익 애시드 (360 mg; 0.70 mmol) 및 N-메틸-D-글루카민 (136 mg; 0.70 mmol)으로부터 제조되었다. 이것은 백색 분말 (470 ㎎, 94.6%)로서 분리되었다. HPLC, Rt: 5.63 min (순도: 100%). LC/MS, M+(ESI): 514.3, M-(ESI): 512.3. C33H36NO3F-C7H17NO5-1.6H2O에 관하여 계산된 분석은: C 65.13; H 7.68 ;N 3.80%로 계산되었으며: C 65.08 ; H 7.72 ; N 3.76으로 밝혀졌다.
실시예 55: 5-[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ] 벤조일 }( 헥실 )아미노]-2- 플루오로벤 조익 애시드 , N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 )염
단계 a) 4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ] 벤조일 클로라이드의 형성
Figure 112006079979595-pct00264
무수 톨루엔 (10 mL)과 4-(4-부틸페닐에틴일)벤조익 애시드 (300 mg; 1.08 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.39 ml; 5.39 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 N2대기 하 60℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. 용매 및 티오닐 클로라이드가 감압하에서 제거되어 녹색 고체로서 표제 화합물 296 mg을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 1.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.37 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
단계 b) 메틸 5-[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ] 벤조일 }( 헥실 )아미노]-2- 플루오로벤조에이트의 형성
Figure 112006079979595-pct00265
THF (15 mL)와 메틸 2-플루오로-5-(헥실아미노)벤조에이트 (185 mg; 0.73 mmol)의 용액에 4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤조일 클로라이드 (260 mg; 0.88 mmol), DIEA (0.15 mL; 0.88 mmol) 및 DMAP (20 mg)가 첨가되었다. 혼합물은 N2 대기 하 60℃에서 1시간 동안 교반되었다. 이것은 DCM (100 mL)으로 희석되었으며, HCl 0.1N (50 mL) 및 NaHCO3 포화 수용액(100 mL)으로 세척되었다. 유기층은 마그네슘 술페이트에 의해 건조되었으며, 여과되었으며 용매는 감압하에서 제거되어 갈색 고체 4.80 mg을 수득하였다. 실리카겔 상의 속성 크로마토그래피 (c-Hex / EtOAc, 90:10)에 의한 정제는 백색 고체로서 표제 화합물 170 mg (45.3%)을 수득하였다. HPLC, Rt: 6.14 min (순도 = 99.5%). LC/MS: M+(ESI): 514.3.
단계 c) 5-[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ] 벤조일 }( 헥실 )아미노]-2- 플루오로벤조익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00266
THF (7 mL)와 메틸 5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤조일}(헥실)아미노]-2-플루오로벤조에이트 (170 mg; 0.33 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (139 mg; 3.31 mmol) 및 물 (3 mL)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 MW 하 100℃에서 2500초 동안 교반되었다. 그 후 HCl (1N) 수용액이 첨가되었으며 혼합물은 EtOAc (2x50 mL)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 염수로 세척되었으며, 마그 네슘 술페이트에 의해 건조되었으며 용매는 감압하에 제거되어 무색 고체로서 표제 화합물 147 mg (88.9%)을 수득하였다. HPLC, Rt: 5.54 min (순도 = 98.4%), LC/MS: M-(ESI): 498.3. 1H NMR (MeOD) δ: 7.61 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 5H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 3.8 (m, 2H), 2.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.49 (q, J = 7.4 Hz, 4H), 1.25 (m, 8H), 0.82 (m, 6H).
단계 d) 5-[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ] 벤조일 }( 헥실 )아미노]-2- 플루오로벤조익 애시드, N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 )염의 형성
Figure 112006079979595-pct00267
MeOH (5 mL)와 5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤조일}(헥실)아미노]-2-플루오로벤조익 애시드 (147 mg; 0.29 mmol)의 용액에 물과 N-메틸-D 글루카민 (57 mg; 0.29 mmol)의 용액이 첨가되었다. 결과물인 용액은 냉동건조되어 백색 분말로서 표제 화합물 137 mg (93.2%)을 수득하였다. HPLC, Rt:5.53 min (순도 = 99.1%), LC/MS: M-(ESI): 498.2, C32H34NO3F-C7H17NO5-1.5 H2O에 관하여 계산된 분석은: C 64.89 ;H 7.54; N 3.88 %로 계산되었으며: C 64.89; H 7.70; N 4.17 %로 밝혀졌다.
실시예 56: 5-[({4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ] 페닐 } 술폰일 )( 헥실 )아미노]-2- 플루 오로벤조익 애시드 , N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 )염
단계 a) 메틸 5-[[(4- 브로모페닐 ) 술폰일 ]( 헥실 )아미노]-2- 플루오로벤조에이 트의 형성
Figure 112006079979595-pct00268
무수 DCM (50 mL)와 메틸 2-플루오로-5-(헥실아미노)벤조에이트 (800 mg; 3.16 mmol)의 용액에 4-브로모벤젠술폰일클로라이드 (807 mg; 3.16 mmol) 및 TEA (0.53 mL)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 N2 대기 하 25℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. 그 후 혼합물은 NaHCO3 포화 용액에 부어졌으며 DCM (2x200mL)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 NH4Cl 포화 용액에 의해, 후속하여 염수에 의해 세척되었으며, 마그네슘 술페이트에 의해 건조되었으며, 여과되었으며 용매는 감압 하에서 제거되어 갈색 크림을 수득하였다. 실리카겔을 사용하는 속성 크로마토그래피 (c-Hex/ EtOAc, 95:5 then 90:10)에 의한 정제는 무색 크림으로서 표제 화합물 1.0 g (67.4%)을 수득하였다. HPLC, Rt: 5.23 min (순도 =,97,13%). LC/MS, M+(ESI): 272.1. 1H NMR (CDCl3) δ: 7.63 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.43 (d, J = 9.2.Hz, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.13 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.49 (t, J = 6.97 Hz, 2H), 1.25 (m, 8H), 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 b) 메틸 5-[({4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ] 페닐 } 술폰일 )( 헥실 )아미노]-2- 플루오로벤조에이트의 형성
Figure 112006079979595-pct00269
질소 하에서 DMF (15 mL)와 5-[[(4-브로모페닐)술폰일](헥실)아미노]-2-플루오로벤조에이트 (400 mg; 0.85 mmol)의 용액에 (p-부틸페닐)아세틸렌 (0.16 mL; 0.93 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드 (29.7 mg; 0.04 mmol), 트리페닐포스핀 (44.4 mg; 0.17 mmol), 쿠퍼 아이오딘 (8.1 mg; 0.04 mmol) 및 TEA (O.35 mL; 2.54 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 MW하 120℃에서 1500초 동안 교반되었다. 혼합물은 Et2O (75 mL)에 의해 추출되었으며 수득된 침전물은 여과되었다. 여과액은 HCl 1N 및 염수로 세척되었다. 유기층은 마그네슘 술페이트에 의해 건조되었으며 용매는 감압하에 제거되었다. 실리카겔 상의 속성 크로마토그래피 95:5 then 90:10)에 의해 정제는 노란색 크림으로서 표제 화합물 207 mg(44,5%)을 수득하였다. HPLC, Rt: 6.17 min (순도 = 98.5%). LC/MS: M+(ESI): 500.3, 1H NMR (CDCl3) δ: 7.55 (m, 6H), 7.32 (m, 1H), 7.10 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.52 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.30 (m, 12H), 0.95 (m, 3H), 0.85 (t, 3H).
단계 c) 5-[({4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ] 페닐 } 술폰일 )( 헥실 )아미노]-2- 플루오로벤조익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00270
무수 THF (7 mL)와 메틸 5-[({4-[(4-부틸페닐)에틴일]페닐}술폰일)(헥실)아미노]-2-플루오로벤조에이트 (207 mg; 0.38 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (158 mg; 3.77 mmol) 및 물 (3 mL)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 MW하 100℃에서 2500초 동안 교반되었다. 그 후 HCl (1N) 수용액이 첨가되었으며 혼합물은 EtOAc (2x50 mL)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 염수로 세척되었으며, 마그네슘 술페이트에 의해 건조되었으며 용매는 감압하에 제거되어 갈색 크림으로서 표제 화합물 185 mg (91.7%)을 수득하였다. HPLC, Rt: 5.71 min (순도 = 98.5%). LC/MS, M-(ESI): 534.3. 1H NMR (MeOD) δ: 7.66 (d, J = 8.66 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.66 Hz, 3H), 7.46 (d, J = 7.91 Hz, 2H), 7.31. (m, 1H), 7.23 (m, 3H), 3.61 (m, 3H), 2.66 (t, J = 7.53 Hz, 2H), 1.63 (qt, J = 7.34 Hz, 2H), 1.35 (m, 12H), 0.96 (t, J = 7.91 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 6.97 Hz, 3H).
단계 d) 5-[({4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ] 페닐 } 술폰일 )( 헥실 )아미노]-2- 플루오로 벤조에이트 , N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 )염의 형성
Figure 112006079979595-pct00271
MeOH (7 mL)와 5-[({4-[(4-부틸페닐)에틴일]페닐}술폰일)(헥실)아미노]-2- 플루오로벤조익 애시드 (180 mg; 0.34 mmol)의 용액에 물(20 mL)과 N-메틸-D-글루카민 (66 mg; 0.34 mmol)의 용액이 첨가되었다. 결과물인 용액은 냉동건조되어 백색 분말로서 표제 화합물 195 mg (79.4%)을 수득하였다. HPLC, Rt: 5.72 min (순도 = 98.50%). LC/MS, M-(ESI): 536.2. C31H34NO4SF-C7H17NO5-1.6 H2O에 관하여 계산된 분석은: C 60.08; H 7.19; N 3.69.%로 계산되었으며: C 59.93; H 7.11 ;N 3.82 %로 밝혀졌다.
실시예 57: 5-{[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ] 벤조일 }( 헥실 )아미노] 메틸 }-2- 플루오로벤조익 애시드 , N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 )염
단계 a) 메틸 2- 플루오로 -5-[( 헥실아미노 ) 메틸 ] 벤조에이트의 형성
Figure 112006079979595-pct00272
무수 DCE (50 mL)와 2-플루오로-5-포밀벤조익 애시드 메틸 에스테르 (1.0 g; 5.49 mmol)의 용액에 헥실아민 (Aldrich, 0.87 mL; 6.59 mmol), 트리아세트옥시 보로하이드라이드 (l.74g; 8.24- mmol) 및 아세틱 애시드 (0.47 mL; 8.24 mmol)가 첨가되었다. 결과물인 혼합물은 N2 대기 하 실온에서 5시간 동안 교반되었다. 혼합물은 NaHCO3 포화 용액에 부어졌으며 DCM (2x200 mL)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 염수로 세척되었으며, 마그네슘 술페이트에 의해 건조되었으며, 여과되었고 용매는 감압하에 제거되었다. 실리카 겔 상의 속성 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH4OH, 98:2:0.1)에 의한 정제는 노란색 크림으로서 표제 화합물 920 mg(63%)을 수득하였다. HPLC, Rt: 2.34 min (순도 = 94.9%), LC/MS: M+(ESI): 268.1, 1H NMR (CDCl3) δ: 7.8 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 2.58 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.46 (qt, J = 6.7 Hz, 2H), 1.22 (m, 6H), 0.86 (t, J = 6.7 Hz, 3H).
단계 b) 메틸 5-{[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ] 벤조일 }( 헥실 )아미노] 메틸 }-2- 플루오로벤조에이트의 형성
Figure 112006079979595-pct00273
DCM (15 mL)와 4-(4-부틸페닐에틴일)벤조익 애시드 (312 mg; 1.12 mmol)의 용액에 HOBT (181 mg; 1 .35 mmol), EDC-HCl (258 mg; 1.35 mmol) 및 DIEA (362 mg; 2.81 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 메틸 2-플루오로-5-[(헥실아미노)메틸]벤조에이트 (300 mg; 1.12 mmol)의 첨가 이전에 N2 대기 하 실온에서 10분 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 그 후 N2 대기 하 25℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. 이것은 DCM (100 mL)으로 희석되었으며 NaOH (1N, 75 mL)에 부어졌다. 유기층은 염수 (100 mL)로 세척되었으며, 마그네슘 술페이트에 의해 건조되었으며, 여과되었으며 용매는 감압하에 제거되었다. 실리카겔을 사용하는 속성 크로마토그래피 (c-Hex/EtOAc, 그라디언트 9:1 내지 1:1)에 의한 정제는 백색 분말로서 표제 화합물 350 mg (59%)을 수득하였다. HPLC, Rt: 6.19 min (순도 = 99.7%). LC/MS, M+(ESI): 528.3. 1H NMR (CDCl3) δ: 7.91 (m, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.41 (m, 4H), 7.15 (m, 3H), 4.72 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.61 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.59 (qt, J = 7.7 Hz, 2H), 1.2 (m, 10H), O.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.8 (m, 3H).
단계 c) 5-{[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ] 벤조일 }( 헥실 )아미노] 메틸 }-2- 플루오로벤조익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00274
THF (7 mL)와 메틸 5-{[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤조일}(헥실)아미노]메틸}- 2-플루오로벤조에이트 (350 mg; 0.66 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 모노하이드라이드 (278 mg; 6.63 mmol) 및 물 (3 mL)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 MW 하 100℃에서 2500초 동안 교반되었다. 그 후 HCl 1N (10 mL) 수용액이 첨가되었으며 혼합물은 EtOAc (2x50 mL)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 염수 (100 mL)로 세척되었으며, 마그네슘 술페이트에 의해 건조되었으며 용매는 감압하에 제거되어 무색 오일로서 표제 화합물 316 mg (93%)을 수득하였다. HPLC, Rt: 5.64 min (순도 = 98.7%). LC/MS: M+(ESI): 514, 1H NMR (MeOD) δ: 7.88 (m, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 5H), 7.1 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 4.78 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz5 2H), 1.51 (q, J = 7.6 Hz, 5H), 1.38 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.16 Hz, 4H), 1.02 (m, 3H).
단계 d) 5-{[{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ] 벤조일 }( 헥실 )아미노] 메틸 }-2- 플루오로벤조익 애시드 , N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ) 글루시톨 )염의 형성
Figure 112006079979595-pct00275
MeOH (5 mL)와 5-{[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤조일}(헥실)아미노]메틸}-2- 플루오로벤조익 애시드 (316 mg; 0.62 mmol)의 용액에 물과 N-메틸-D-글루카민 (120 mg; 0.62 mmol)의 용액이 첨가되었다. 결과물인 용액은 냉동건조되어 백색 분 말로서 표제 화합물 312 mg (71%)을 수득하였다. HPLC, Rt: 6.19 min (순도 = 99.7%, LC/MS: M-(ESI): 514.5. C33H36NO3F-C7H17NO5-3.5 H2O에 관하여 계산된 분석: C 62.24; H 7.83 ;N 3.63 ; Exp.: C 62.51 ;H 7.54 ;NT 3.79.
실시예 58: 5-{[({4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ] 페닐 } 술폰일 )( 헥실 )아미노] 메틸 }-2-플 루오로벤조 익 애시드
단계 a) 메틸 5-{[[(4- 브로모페닐 ) 술폰일 ]( 헥실 )아미노] 메틸 }-2- 플루오로벤조에이트의 형성
Figure 112006079979595-pct00276
DCM (13 mL)와 메틸 2-플루오로-5-[(헥실아미노)메틸]벤조에이트의 용액에 4-브로모벤젠술폰일 클로라이드 (200 mg; 0.79 mmol) 및 TEA (0.13 mL; 0.94 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 N2 대기 하 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 혼합물은 NaHCO3 포화 용액에 부어졌으며 DCM (2x100 mL)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 그 후 NH4Cl (150 mL) 포화 용액 및 염수 (150 mL)로 세척되었으며, 마그네슘 술페이트에 의해 건조되었으며, 여과되었으며 용매는 감압하에 제거되었다. 실 리카 겔 상의 속성 크로마토그래피 (c-Hex/EtOAc, 95:5)에 의한 정제는 무색 오일로서 표제 화합물 96 mg (25%)을 수득하였다. HPLC, Rt: 5.13 min (순도 = 99.1%). LC/MS: M+(ESI): 486.23; 1H NMR (CDCl3) δ: 7.78 (m, 1H), 7.72 (m, 4H), 7.55 (m, 1H), 7.12 (m; 1H), 4.31 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.09 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.85 내지 1.05 (m, 8H), 0.81 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 b) 메틸 5-{[({4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ] 페닐 } 술포닐 )( 헥실 )아미노] 메틸 }-2- 플루오로벤조에이트의 형성
Figure 112006079979595-pct00277
DMF (5 mL)와 메틸 5-{[[(4-브로모페닐)술폰일](헥실)아미노]메틸}-2-플루오로벤조에이트 (96 nig; 0.20 mmol)의 용액에 (Aldrich, p-부틸페닐아세틸렌 (31 mg; 0.20 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 염화팔라듐(II) (6.9 mg; 0.01 mmol), 염화구리(I) (1.9 mg; 0.01 mmol), 트리페닐포스핀 (10.4 mg; 0.04 mmol) 및 TEA (0.08 mL ; 0.59 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 MW하 150℃에서 1500초 동안 교반되었다. 혼합물은 Et2O (50 mL)로 희석되었으며 수득된 침전물은 여과되었다. 여과액은 HCl 1N 및 염수 (75 mL)로 세척되었다. 유기층은 마그네슘 술페이트에 의해 건조되었으며 용매는 감압하에 제거되었다. 실리카겔을 사용하는 속성 크로마토그래피 (c-Hex :EtOAc, 9:1 then 1:1)에 의한 정제는 백색 고체로서 표제 화합물 66 mg (63.3%)을 수득하였다. HPLC: Rt = 6.12 min (순도 = 99.6 %). LC/MS: M+(ESI): 564.4. 1H NMR (CDCl3) δ: 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.35 (m, 5H), 1.15 (m, 5H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 c) 5-{[({4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ] 페닐 } 술폰일 )( 헥실 )아미노] 메틸 }-2- 플루오로벤조익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00278
THF (4 mL)와 메틸 5-{[({4-[(4-부틸페닐)에틴일] 페닐}술폰일)(헥실)아미노]메틸}-2-플루오로벤조에이트 (66 mg; 0.12 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (49 mg; 1.17 mmol) 및 물 (1 mL)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 MW하 100℃에서 2500초 동안 교반되었다. 혼합물은 HCl 1N (10 mL)에 부어졌으며 EtOAc (2X75 mL)에 의해 추출되었다. 조합된 유기층은 염수 (125 mL)로 세척되었으며, 마그네슘 술페이트에 의해 건조되었으며 여과되었다. 용매는 감압하에서 제거 되어 백색 분말로서 표제 화합물 57 mg (88.6%)가 수득되었다. HPLC: Rt = 5.71 min (순도=98.9%), LC/MS: M-(ESI): 548.3. 1H NMR (MeOD) δ: 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.55 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.63 (q, J = 7.5 Hz, 3H), 1.35 (m, 4H), 1.15 (m, 4H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 59 : 5-{{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}[( 프로필아미노 ) 카르보닐아미노 }-2- 플루오로벤조익 애시드
단계 a) 메틸 5-{{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}[( 프로필아미노 )카르보닐]아미노}-2- 플루오로벤조에이트의 형성
Figure 112006079979595-pct00279
무수 DCM (12 mL)와 메틸 5-({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}아미노)-2-플루오로벤조에이트 (150 mg; 0.36 mmol)의 용액에 N-프로필이소시아네이트 (Aldrich, 0.39 mL; 4.16mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 MW하 100℃에서 1시간 30분 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 그 후 트리스아민 수지 (Novabiochem HL, 941 mg, loading = 3.2 mmol/g)으로 처리되었으며 실온에서 3시간 동안 교반되었다. 상기 수지는 여과되었으며 여과액은 감압하에서 농축되었다. 실리카겔 상의 속성 크로마토그래피 (c-Hex-EtOAc, 90:10)에 의한 정제는 백색 분말로서 표제 화합물 125 mg (69%)을 수득하였다. HPLC: Rt = 5.88 min (순도 = 99.3%), LC/MS: M+(ESI): 501.4. 1H NMR (CDCl3) δ: 7.71 (q, J = 3.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 4H), 7.15 (m, 5H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.75 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.7 내지 1.2 (m, 6H), 0.92 (t, J = 73 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
단계 b) 5{{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}[( 프로필아미노 )카르보닐]아미노}-2-플 루오로벤조 익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00280
상기 표제 화합물은 메틸 5-{{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}[(프로필아미노)카르보닐]아미노}-2-플루오로벤조에이트 (115 mg; 0.23 mmol)를 사용하는 실시예 58, 단계 c)에 개시된 방법에 따라 제조되었다. 표제 화합물은 백색 고체 (110 ㎎, 98.4%)로서 수득되었다. HPLC, Rt: 5.39 min (순도: 98.9%). LC/MS, M-(ESI): 585.3. 1H NMR (CDCl3) δ: 7.61 (m, 1H), 7.43 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 7.22 (m, 6H), 3.71 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.09 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.59 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.38 (m, 4H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
실시예 60: 5-{{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}[( 시클로헥실아미노 )카르보닐]아미노}-2- 플루오로벤조익 애시드
단계 a) 메틸 5-{{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}[( 시클로헥실아미노 )카르보닐]아미노}-2- 플루오로벤조에이트의 형성
Figure 112006079979595-pct00281
무수 DCM (15 mL)와 메틸 5-({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}아미노)-2-플루오로벤조에이트 (142 mg; 0.34 mmol)의 용액에 시클로헥실이소시아네이트 (Aldrich, 0.51 mL, 3.93 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 MW하 100℃에서 2500초 동안 교반되었다. 용매는 감압하에서 제거되었으며 미가공산물은 실리카 상의 속성 크로마토그래피 (c-Hex/EtOAc, 그라디언트 9:1 내지 1:1)에 의해 정제되어 무색 오일로서 표제 화합물 65 mg (35%)을 수득하였다. HPLC: Rt = 6.28 min (순도 = 99.6%), LC/MS: M+(ESI): 541.5. 1H NMR (CDCl3) δ: 7.65 (dd, J = 3.78, 2.65 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 7.08 (m, 6H), 4.77 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 2.54 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.55 (m, 6H), 1.25 (m, 4H), 0.91 (m, 2H), 0.85 (t, 3H).
단계 b) 5-{{4-[(4- 부틸페닐 ) 에틴일 ]벤질}[( 시클로헥실아미노 )카르보닐]아미노}-2- 플루오로벤조익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00282
상기 표제 화합물은 실시예 58, 단계 c)에 개시된 방법에 따라 메틸 5-{{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}[(시클로헥실아미노)카르보닐]아미노}-2-플루오로벤조에이트 (65 mg; 0.12 mmol)로부터 제조되었으며 백색 고체 (51 ㎎, 81%)로서 분리되었다. HPLC: Rt. = 5.74 min (순도 = 98.5%), LC/MS: M-(ESI): 525.5. 1H NMR (MeOD) δ: 7.62 (m, 1H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 7.21 (m, 6H), 3.58 (m, 2H), 2.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.65 (m, 5H), 1.35 (m, 5H), 1.15 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 61 : 4-[{4-[(4- 클로로페닐 ] 에틴일 ] 벤조일 }(3- 시클로펜틸프로필 )아미 노]-2- 히드록시벤조익 애시드 , N- 메틸 -D- 글루카민 (즉 1- 데옥시 -1-( 메틸아미노 ] 글루시톨 )염
단계 a) 4-[(4- 클로로페닐 ) 에틴일 ]-N-(3- 시클로펜틸프로필 )-N-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3- 벤조디옥신 -7-일) 벤즈아미드의 형성
Figure 112006079979595-pct00283
상기 표제 화합물은 실시예 26, 단계 d)에 개시된 방법에 따라 4-브로보-N-(3-시클로펜틸프로필)-N-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-7-일)벤즈아미드 (437 ㎎, 0.90 mmol) 및 4-클로로페닐아세틸렌 (Apollo, 118 ㎎, 0.86 mmol)으로부터 제조되었다. 실리카겔 상의 속성 크로마토그래피 (EtOAc/c-Hex 20:80)에 의한 정제는 백색 포말로서 표제 화합물 373 mg (80%)을 수득하였다. HPLC, Rt: 6.03 min (순도: 93.6%). LC/MS, M+(ESI): 541.9. 1H NMR (CDCl3) δ: 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24-7.45 (m, 8H), 6.74 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.46-1.86 (m, 9H), 1.40 (s, 6H), 1.36 (m, 2H), 1.03 (m, 2H).
단계 b) 4-[{4-[(4- 클로로페닐 ) 에틴일 ] 벤조일 }(3- 시클로펜틸프로필 )아미노]-2-히 드록시벤조 익 애시드의 형성
Figure 112006079979595-pct00284
상기 표제 화합물은 실시예 19, 단계 c)에 개시된 방법에 따라 4-[(4-클로로페닐)에틴일]-N-(3-시클로펜틸프로필)-N-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-7-일)벤즈아미드 (374 ㎎, 0.69 mmol)로부터 제조되었다. X-테라 컬럼을 사용하는 분취용 HPLC에 의한 미가공산물의 정제는 표제 화합물 237 mg (68.4%)을 수득하였다. HPLC, Rt: 5.71 min (순도: 94.4%). LC/MS, M-(ESI): 521.9. 1H NMR (CDCl3) δ : 10.51 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.27-7.70 (m, 8H), 6.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 1.9, 8.7 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.63-1.71 (m, 9H), 1.34 (m, 2H), 1.03 (m, 2H).
단계 c) 4-[{4-[(4-클로로페닐)에틴일]벤조일}(3-시클로펜틸프로필)아미노]- 2-히드록시벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨) 염의 형성
Figure 112006079979595-pct00285
MeOH (20 mL)와 4-((3-시클로펜틸프로필){4-[(4-클로로페닐)에틴일]벤조일}아미노)-2-히드록시벤조익 애시드 (230 ㎎, 0.46mmol)의 용액에 물 (4 mL)과 N-메틸-D-글루카민 (89 ㎎, 0.46mmol)의 용액에 첨가되었다. 물 (20 mL)이 첨가되었으며 결과물인 용액은 냉동건조되어 백색 분말로서 표제 화합물 230 mg을 수득하였다. HPLC, Rt: 5.48 min (순도: 100%). LC/MS, M+(ESI):502.1, M-(ESI): 500.0. C3OH28NO4Cl.C7H17NO5.1.5 H2O에 관하여 계산된 분석은: C 61.36 ; H 6.68 ; N 3.87 %로 계산되었고: C 61.21 ; H 6.68 ; N 3.85 %로 밝혀졌다.
실시예 62: 제약학적 제제의 제조
제제 1 - 알약
구조식 (I)의 카르복시산은 건조 분말로서 건조 젤라틴 바인더와 약 1:2의 중량비율로 혼합된다. 소량의 마그네슘 스테아린산염이 윤활제로서 첨가된다. 혼합물은 알약 프레스 내에서 240-270 mg의 알약(알약 당 80-90 mg의 활성 피페라진-2-카르복스아미드 화합물)을 형성한다.
제제 2 -캡슐
구조식 (I)의 카르복시산은 건조 분말로서 스타치 희석제와 약 1:1의 중량비율로 혼합된다. 혼합물은 250 mg 캡슐(캡슐 당 125 mg의 활성 피페라진-2-카르복스아미드 화합물)에 충진된다.
제제 3 - 액상
구조식 (I)의 카르복시산, 수크로오스 및 크산탄 점성물질이 혼합되며, No.10 메쉬 U.S. 체를 관통하며, 그 후 미리 제조된 물과 마이크로결정질 셀룰로오스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 (11:89)의 용액과 혼합된다. 소듐 벤조에이트, 맛, 및 색깔이 물로 희석되며, 교반 하에 첨가된다. 충분한 물이 그 후 첨가된다.
제제 4 - 알약
구조식 (I)의 카르복시산은 건조 분말로서 건조 젤라틴 바인더와 약 1:2의 중량비율로 혼합된다. 소량의 마그네슘 스테아린산염이 윤활제로 첨가된다. 혼합물은 알약 프레스 내에서 300-600 mg의 알약(150-300 mg의 활성 카르복시산 유도체)을 형성한다.
제제 5 - 주사제
구조식 (I)의 카르복시산은 약 5 mg/ml 농도의 완충된 무균 식염수의 주사 가능한 매질에 용해된다.
실시예 63 : 생물학적 분석
구조식 (I)의 화합물에 대하여 다음 분석을 하였다:
(1) PTP 효소 분석
(2) db/db 쥐에 있어서 생체내(in vivo) 분석
(1) PTP 효소 분석 ( 생체외 분석)
시험 화합물의 PTP 억제 활성도 결정에 대한 분석은 당업자에게 잘 알려져 있다. 이와 같은 분석의 실시예가 아래 개시되어 있다:
PTP 효소 분석은 구조식 (I)의 시험 화합물 존재하에 PTP, 예를 들면 PTP1B, SHP-1, SHP-2, GLEPP-1 또는 PTP-H1의 억제 정도의 결정을 목적으로 한다. 억제는 IC50 값에 의해 제시되며, 이값은 다음의 PTP 기질 DiFMUP의 농도를 사용하는 상기 PTP의 50% 억제를 달성하는데 필요한 시험 화합물의 농도를 나타낸다:
- PTP1B 및 PTP-H1에 대한 5 μM DiFMUP;
- SHP-1 및 SHP-2에 대한 20 μM DiFMUP;
- GLEPP-1에 대한 30 μM DiFMUP.
a) PTP 클로닝
클로닝 및 촉매 영역 예를 들면 PTP1B의 표시는 J. Biol . Chem . 2000, 275(13), pp 9792-9796에 개시된 바에 따라 수행될 수 있다.
b) 재료 및 방법
DiFMUP 분석은 PTP에 의해 매개 되어 안정한 가수분해 생성물, 즉 DiFMU (6,8-디플루오로-7-히드록시 쿠마린)로의 DiFMUP (6,8-디플루오로-4- 메틸움벨리페릴 포스페이트)-PTP 기질-의 탈인산화를 허용한다. 상대적으로 낮은 pKa 값과 높은 양적 수득률 때문에, DiFMU는 큰 민감성으로 산성 및 알카리성 포스파타제 활성도의 측정을 가능하게 한다.
분석은 효소로서 인간 유전자재조합 PTP의 촉매 코어 및 기질로서 6,8-디플 루오로-4-메틸움벨리페릴 포스페이트 (DiFMUP, Molecular Probes, D-6567)를 사용하는, 96 웰 플래이트 포맷에서 수행되었다. 시험되는 화합물은 2 mM 농도의 100% DMSO에 용해되었다. 시험 화합물의 후속하는 희석(100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.001 μM의 농도를 달성함)이 60 % DMSO 내에서 수공으로 수행되었다. 희석된 화합물 또는 매개물(60% DMSO = 대조군) 8 ㎕가 블랙 코스타 96 웰 플래이트에 분산되었다. 분석 완충액 (2O mM 트리스 HCl pH 7.5, 0.01% IGEPAL CA-630, O.lmM 에틸렌디아민테트라아세틱 애시드, 1mM DL-디티오트레이톨)에 희석된 인간 유전자재조합 PTP 효소 42㎕가 화합물 또는 매개물 희석액( 블랙 코스타 96 웰 플래이트에 분산된)에 첨가될 수 있으며, 후속하여 분석 완충액에 희석된 DiFMUP 50㎕가 첨가될 수 있다. 반응은 Perkin-Elmer Victor 2 분광형광계 상의 형광 강도(적분치 또는 강도)를 읽기 이전에 실온에서 30분간 지속되었다(6,8-디플루오로-7-히드록시 쿠마린의 들뜸은 355nm, 방출은 460 nm, 0.1 동안). 억제 백분율은 시험 화합물(PTP 억제제)의 부재하에서, 즉 용매(5% DMSO)만이 있을 때 상대적인 형광 이온을 측정함으로써 결정되었다. 억제에 대한 IC50 값은 3회에 걸쳐 결정되었다.
구조식 (I)에 따르는 시험된 화합물은 PTP에 관하여 바람직하게는 20 μM 미만, 더욱 바람직하게는 5 μM 미만의 억제(IC50 값으로 나타냄)를 제시한다. 예를 들어, 실시예 8의 화합물, 즉 {4-[({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}-{[(E)-2-페닐비닐]술폰일}아미노)메틸]페녹시}아세틱 애시드는 PTP1B에 대하여 0.51 μM의 IC50 값을, GLEPP-1에 대하여 0.62 μM의 IC50 값을, SHP-1, SHP-2 및 PTP-H1에 대하여 0.82, 0.80 및 9.64 μM의 IC50 값을 나타낸다. 실시예 30 및 35의 화합물은 PTP1B에 대하여 0.80 및 0.08 μM의 IC50 값을, GLEPP-1에 대하여 0.86 및 0.21 μM의 IC50 값을 나타낸다.
(2) db / db 쥐에 있어서 생체내 분석
다음 분석은 생체내에서, db/db 쥐의 식후 혈당 모델에 있어서 구조식 (I)의 시험 화합물의 항-당뇨 효과의 측정을 목적으로 한다.
분석은 다음과 같이 수행되었다:
전체 18 마리의 db/db 쥐 (약 8-9 주; IFFACREDO, 1'Arbreste, France 로부터 구입함)가 20시간 동안 단식 되었다.
각각 6 마리씩으로 구성된 2개의 그룹이 형성되었다:
ㆍ그룹 1 : 동물들에게 매개물(대조군) 10 mL/kg의 1 복용량이 경구로 투여되었다.
ㆍ그룹 2 : 동물들에게 매개물에 용해된 구조식 (I)에 따르는 시험 화합물 30 mg/kg의 1 복용량이 경구로 투여되었다. 매개물인 카르복시메틸셀룰로오스 (0.5%), Tween 20 (0.25%) 및 물에 용해되거나 또는 현탁된 구조식 (I)의 화합물의 경구 투여 이후, 동물들은 임의대로 상업용 음식(D04, UAR, Villemoisson/Orge, France)에 접근 가능하게 되었다. 약물 투여 이전에 혈액 글루코오스 수준을 측정함으로써 쥐의 당뇨 상태가 조사되었다. 그 후 혈액 글루코오스 및 혈청 인슐린 수 준이 약물 투여 4시간 이후에 결정되었다.
혈액 글루코오스 수준의 결정은 글루코미터(Precision Q.I.D., Medisense, Abbot, ref. 212.62.31)를 사용하여 수행되었다. 인슐린 수준의 결정은 ELISA kit (Crystal CHEM, Ref. INSK R020)를 사용하여 수행되었다.
약물 처리된 쥐의 혈액 글루코오스 및 혈청 인슐린의 변화가 대조군(그룹 1: 매개물 처리된 쥐)의 백분율로 표시되었다.
30 mg/kg의 복용량으로, 동물을 구조식 (I)의 카르복시산 화합물로의 처리(경구)는 음식 섭취로 초래된 혈액 글루코오스 수준을 약 20-40% 감소시켰다.
예를 들면, 실시예 16의 화합물, 즉 5-[(l-{4-[(4-부틸페닐)-에틴일]페닐}펜틸)옥시]-2-히드록시벤조익 애시드, 실시예 19의 화합물, 즉 5-{[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]카르보닐}-2-히드록시벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민(즉 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨)염 및 실시예 55의 화합물, 즉 5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤조일}(헥실)아미노]-2-플루오로벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민(즉 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨)염을 사용하자마자, 인슐린 수준뿐만 아니라 혈액 글루코오스 수준에 있어서 다음의 감소가 각각 결정되었다( 그룹 1의 동물과 비교되는 인슐린 및 글루코오스 수준에 있어서의 차이):
Figure 112006079979595-pct00286
(SEM = 표준 평균 에러)
본원 발명은 구조식 (I)의 카르복시산 및 인슐린 저항성 또는 고혈당증에 의하여 매개되는, 타입 I 및/또는 II 당뇨병, 부적절한 글루코오스 내성, 인슐린 저항성, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 다낭성 난소증후군 (PCOS)을 포함한 비만 및/또는 대사성 질병의 치료 및/또는 예방의 이들의 용도예 관계한다. 특히, 본원 발명은 PTP의 활성도를 조절하기 위한, 특히 저해하기 위한 구조식 (I)의 카르복시산의 용도에 관계한다.

Claims (24)

  1. 구조식 (I)의 카르복시산 :
    Figure 712012002933987-pct00287
    또는 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체로서의 광학적 활성 형태 또는 이들의 라세미체 형태, 또는 제약학적으로 수용가능한 염, 여기서
    A는 C1-C4-알킬 또는 할로겐에 의하여 치환된 페닐 그룹이고;
    R1은 H, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐으로 구성되는 그룹에서 선택되고;
    B는 다음으로 구성되는 그룹에서 선택됨:
    Figure 712012002933987-pct00288
    D는 다음으로 구성되는 그룹에서 선택된 것들 중 하나인데
    Figure 712012002933987-pct00289
    여기서 m은 O, 1 또는 2로부터 선택된 정수이고, n은 1 또는 2에서 선택된 정수이며; 또는 D는
    Figure 712012002933987-pct00290
    이고 n은 0 또는 1에서 선택된 정수이고;
    R은 C1-C8-알킬, C2-C6-알켄일, C2-C6-알킨일, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬 아민, C1-C6-알킬 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 포화 또는 불포화 3-8-원의 시클로알킬, 3-8-원의 헤테로시클로알킬, C1-C6-알킬 아릴, C1-C6-알킬 헤테로아릴, C2-C6-알킨일 아릴, C2-C6-알켄일 헤테로아릴, C2-C6-알킨일 아릴, C2-C6-알킨일 헤테로아릴, C1-C6-알킬 시클로알킬, C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬, C2-C6-알켄일 시클로알킬, C2-C6-알켄일 헤테로시클로알킬, C2-C6-알킨일 시클로알킬, C2-C6-알킨일 헤테로시클로알킬에서 구성된 그룹에서 선택되며;
    R3는 H, 또는 C1-C6-알킬이고;
    여기서 부분 B는 아미드 B3이고, R은 히드록시, C1-C6 알킬, 카르복시, C1-C6 알콕시, C1-C3 알킬 카르복시, C2-C3 알켄일 카르복시, C2-C3 알킨일 카르복시 또는 아미노로부터 선택된 하나 또는 두 개의 부분에 의하여 치환되고, 헤테로시클로알킬과 함께 선택적으로 융합된 페닐이 될 수 없음.
  2. 제 1항에 있어서, 다음 구조식을 가지는 것을 특징으로 하는 카르복시산
    Figure 112006079979595-pct00291
    여기서 A, B 및 D는 제 1항에 정의된 바와 같음.
  3. 제 1항에 있어서, R1은 H임을 특징으로 하는 카르복시산.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 B는
    Figure 112010012248585-pct00292
    중 하나이고 R은 제1항에 정의되어 있는 바와 같음을 특징으로 하는 카르복시산.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 B는 B1임을 특징으로 하는 카르복시산.
  8. 제1항 내지 3항 중 한 항에 있어서, 상기 D는 다음 중 하나임을 특징으로 하는 카르복시산
    Figure 112010012248585-pct00293
  9. 제 1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 D는 다음임을 특징으로 하는 카르복시산
    Figure 112010012248585-pct00294
  10. 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R은 C4-C6-알킬임을 특징으로 하는 카르복시산.
  11. 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 A는 C1-C4-알킬 또는 할로겐으로 치환된 페닐 그룹이며, B는 B1이고, R은 C4-C6-알킬이며 D는 다음임을 특징으로 하는 카르복시산
    Figure 112010012248585-pct00295
  12. 다음으로 구성된 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는, 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 따른 카르복시산:
    5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2-히드록시벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉, 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨) 염
    5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2-히드록시벤조익 애시드, 하이드로클로라이드 염
    5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2-히드록시벤조익 애시드, 리신 염
    5-({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}{[(E)-2-페닐비닐]술폰일}아미노)-2-히드록시벤조익 애시드
    4-({{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}[2-(4-클로로페닐)에틸]아미노}-메틸)벤조익 애시드, 하이드로클로라이드 염
    {4-[({[(4-tert-부틸페닐)아미노]카르보닐}{4-[(4-부틸페닐)에틴일]-벤질}아미노)-메틸]페녹시}아세트산
    5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(3-페닐프로필)아미노]-2-히드록시-벤조익 애시드, 하이드로클로라이드 염
    {4-[({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}{[(E)-2-페닐비닐]술폰일}-아미노)메틸]- 페녹시}아세트산
    5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(1-나프틸메틸)아미노]-2-히드록시벤조익 애시드, 하이드로클로라이드 염
    [4-({{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}[(시클로헥실아미노)카르보닐]아미노}메틸)-페녹시]아세트산
    [4-({{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}[(시클로헥실아미노)카르보닐]-아미노}메틸)-페녹시]아세트산, N-메틸-D-글루카민(즉, 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨) 염
    [4-({{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}[(프로필아미노)카르보닐]-아미노}메틸)- 페녹시]아세트산
    {4-[({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}{[(4-시아노페닐)아미노]카르보닐}아미노)-메틸]페녹시}아세트산
    5-((4-tert-부틸벤질){4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}아미노)-2-히드록시벤조익 애시드, 하이드로클로라이드 염
    (4-{[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(2-티엔일술폰일)아미노]메틸}페녹시)아세트산
    5-[(l-{4-[(4-부틸페닐)에틴일]페닐}페닐)옥시]-2-히드록시벤조익 애시드
    7-[(1-{4-[(4-부틸페닐)에틴일]페닐}펜틸)옥시]-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온, N-메틸-D-글루카민 (즉, 1-데옥시-1-(메틸아미노)-글루시톨) 염
    (4-{[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(에틸술폰일)아미노]-메틸}페녹시)아세트산
    5-{[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]카르보닐}-2-히드록시-벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민(즉, 1-데옥시-1-(메틸아미노)-글루시톨) 염
    5-{[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤조일}(헥실)아미노]메틸}-2-히드록시벤조익 애시드, N- 메틸-D-글루카민 (즉, 1-데옥시-1-(메틸-아미노)글루시톨) 염
    5-{[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]술폰일}-2-히드록시-벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉, 1-데옥시-1-(메틸아미노)-글루시톨) 염
    4-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2-히드록시벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉, 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨) 염
    5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2-플루오로벤조익 애시드
    5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2-플루오로벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민(즉, 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨) 염
    5-{[{2-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]카르보닐}-2-히드록시옥시벤조익 애시드
    4-((3-시클로펜틸프로필){4-[(4-플루오로페닐)에틴일]벤조일}아미노)-2-히드록시벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉, 1-데옥시-1-(메틸-아미노)글루시톨) 염
    4-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤조일}(3-시클로펜틸프로필)아미노]-2-히드록시벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉, 1-데옥시-1-(메틸-아미노)글루시톨) 염
    5-{[{4-[(4-플루오로페닐)에틴일]벤조일}(헥실)아미노]메틸}-2-히드록시-벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉, 1-데옥시-1-(메틸아미노)-글루시톨) 염
    5-{[{4-[(4-클로로페닐)에틴일]벤조일}(헥실)아미노]메틸}-2-히드록시벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉, 1-데옥시-1-(메틸-아미노)글루시톨) 염
    2-플루오로-5-{헥실[4-(페닐에틴일)벤질]아미노}벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉, 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨) 염
    5-({4-[(4-클로로페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노)-2-히드록시벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉, 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨) 염
    5-(헥실{4-[(4-메톡시페닐)에틴일]벤질}아미노)-2-히드록시벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉, 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨)염
    5-[헥실(4-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틴일}벤질)아미노]-2-히드록시벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉, 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨)염
    5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(시클로펜틸메틸)아미노]-2-플루오로벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉, 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨)염
    5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(3,3-디메틸부틸)아미노]-2-플루오로벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉, 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨)염
    5-((시클로펜틸메틸){4-[(4-메톡시페닐)에틴일]벤질}아미노)-2-히드록시벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉, 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨)염
    5-({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(에틸)아미노)-2-플루오로벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨) 염
    5-(헥실{4-[(4-프로필페닐)에틴일]벤질}아미노)-2-히드록시벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉, 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨)염
    5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2-플루오로벤조익 애시드, 리신 염
    5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2-플루오로벤조익 애시드, 트로메트아민 (즉, (2-아미노-2-히드록시메틸)-1,3-프로판디올) 염
    5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(펜틸)아미노]-2-플루오로벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉, 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨) 염
    5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(메틸)아미노]-2-플루오로벤조익 애시드
    5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(시클로프로필메틸)아미노]-2-플루오로벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민(즉, 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨)염
    5-{부틸[4-(페닐에틴일)벤질]아미노}-2-플루오로벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉, 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨) 염
    2-플루오로-5-{[4-(페닐에틴일)벤질](프로필)아미노}벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉, 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨) 염
    2-플루오로-5-[{4-[(4-플루오로페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨)염
    2-플루오로-5-(헥실{4-[(4-프로필페닐)에틴일]벤질} 아미노)벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨)염
    5-{{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}[(2-카르복시시클로프로필)메틸]아미노}-2- 플루오로벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨)염
    5-[{4-[(4-에틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2-플루오로벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉, 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨)염
    5-[{4-[(4-tert-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2-플루오로벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨)염
    5-{[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]페닐}(헥실)아미노]메틸}-2-플루오로벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨)염
    4-({(3,3-디메틸부타노일)-4-[(4-헥실페닐)에틴일]아닐리노}메틸)-2-히드록시벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨) 염
    5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(이소부틸)아미노]-2-플루오로벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨)염
    5-{[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]카르보닐}-2-플루오로벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨)염
    5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤조일}(헥실)아미노]-2-플루오로벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨)염
    5-[({4-[(4-부틸페닐)에틴일]페닐}술폰일)(헥실)아미노]-2-플루오로벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨)염
    5-{[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤조일}(헥실)아미노]메틸}-2-플루오로벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨)염
    5-{[({4-[(4-부틸페닐)에틴일]페닐}술폰일)(헥실)아미노]메틸}-2-플루오로벤조익 애시드
    5-{{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}[(프로필아미노)카르보닐]아미노}-2-플루오로벤조익 애시드
    5-{{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}[(시클로헥실아미노)카르보닐]아미노}-2- 플루오로벤조익 애시드
    4-[{4-[(4-클로로페닐)에틴일]벤조일}(3-시클로펜틸프로필)아미노]-2-히드록시벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 (즉 1-데옥시-1-(메틸아미노)글루시톨)염.
  13. 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 카르복시산은 약제로서 사용됨을 특징으로 하는 카르복시산.
  14. 제 1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 당뇨병, 부적절한 글루코오스 내성, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 비만, 다낭성 난소증후군 (PCOS)을 포함한, 인슐린 저항성 또는 고혈당증에 의하여 매개되는 대사성 질병의 치료나 예방 또는 치료와 예방 모두를 위한 약제의 제조를 위하여 사용됨을 특징으로 하는 카르복시산.
  15. 제 1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 타입 II 당뇨병, 비만의 치료나 예방 또는 치료와 예방 모두, 또는 식욕 조절을 위한 약제의 제조를 위하여 사용됨을 특징으로 하는 카르복시산.
  16. 제 14항에 있어서, PTP의 활성도의 조정을 위한 제약학적 조성물의 제조를 위하여 사용됨을 특징으로 하는 카르복시산.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 PTP는 PTP1B, GLEPP-1임을 특징으로 하는 카르복시 산.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 조정은 PTP1B의 억제임을 특징으로 하는 카르복시산.
  19. 제 18항에 있어서, PTP1B에 의하여 매개되는 질병의 치료 또는 예방을 위하여 사용됨을 특징으로 하는 카르복시산.
  20. {4-[({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}([(E)-2-페닐비닐]술폰일}-아미노)메틸]페녹시}아세트산,
    2-플루오로-5-{헥실[4-(페닐에틴일)벤질]아미노}벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 염,
    5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(3,3-디메틸부틸)아미노]-2- 플루오로벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 염,
    5-[(1-{4-[(4-부틸페닐)에틴일]페닐}펜틸)옥시]-2-히드록시벤조익 애시드,
    5-{[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]카르보닐}-2-히드록시-벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 염, 및
    5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤조일}(헥실)아미노]-2-플루오로벤조익 애시드, N-메틸-D-글루카민 염
    중의 하나 이상 및 제약학적으로 수용가능한 담체, 희석제 또는 이들의 부형제를 함유하는, 당뇨병, 부적절한 글루코오스 내성, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 비만, 다낭성 난소증후군 (PCOS)을 포함한, 인슐린 저항성 또는 고혈당증에 의하여 매개되는 대사성 질병의 치료나 예방 또는 치료와 예방 모두를 위한 제약학적 조성물.
  21. 삭제
  22. 제 20항에 있어서, 속효성 인슐린, 중간형 인슐린, 장시간 지속형 인슐린, 중간형 및 속효성 인슐린의 조합, 미네랄레스타트, 톨레스타트, 소비닐, 메토소비닐, 조포레스타트, 에팔레스타트, 제나레스타트, 이미레스타트, 포날레스타트, ONO-2235, GP-1447, CT-112, BAL-ARI 8, AD- 5467, ZD5522,M- 16209, NZ-314, M-79175, SPR-210, ADN 138, 또는 SNK-860, 미글리톨, 아카보스, 글리피지드, 글리부라이드, 클로로프로파미드, 톨부타미드, 톨라즈아미드, 또는 글리메프리라이드로 구성되는 그룹에서 선택된 하나 이상의 보충 약물을 더 포함함을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  23. 다음 단계들을 포함하는, 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 따른 카르복시산의 제조 방법:
    Figure 112010012248585-pct00296
    여기서 A3, B1-22, R1, D 부분은 상기 정의된 바와 같으며, D'은 부분 D의 보호 형태임.
  24. 다음으로 구성되는 그룹에서 선택된 중간 화합물 (I'):
    6-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2,2-디메틸-4H-l,3-벤조디옥신-4-온
    메틸 5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2-히드록시벤조에이트
    (E)-N-{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}-N-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-l,3-벤조디옥신-6-yl)-2-페닐에틸렌술폰아미드
    메틸 4-({{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}[2-(4-클로로페닐)에틸]아미노}메틸)-벤조에이트
    메틸 {4-[({[(4-tert-부틸페닐)아미노]카르보닐}{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}-아미노)메틸]페녹시}아세테이트
    6-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(3-페닐프로필)아미노]-2,2-디메틸-4H-l,3- 벤조디옥신-4-온
    메틸{4-[({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}{[(E)-2-페닐비닐]술폰일}아미노)- 메틸]페녹시} 아세테이트
    6-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(1-나프틸메틸)아미노]-2,2-디메틸-4H-1,3- 벤조디옥신-4-온
    메틸[4-({{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}[(시클로헥실아미노)카르보닐]아미노}-메틸)페녹시]아세테이트
    메틸[4-({{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}[(프로필아미노)카르보닐]아미노}- 메틸)페녹시]아세테이트
    메틸[4-({{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}[(4-시아노아닐리노)카르보닐]아미노}-메틸)페녹시]아세테이트
    6-((4-tert-부틸벤질){4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}아미노)-2,2-디메틸-4H-l,3-벤조디옥신-4-온
    메틸(4-{[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(2-티엔일술폰일)아미노]메틸}-페녹시)아세테이트
    6-[(1-{4-[(4-부틸페닐)에틴일]페닐}펜틸)옥시]-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온
    메틸(4-{[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(에틸술폰일)아미노]메틸}-페녹시)- 아세테이트
    N-{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}-N-헥실-2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-6-카르복스아미드
    4-[(4-부틸페닐)에틴일]-N-[(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)메틸]-N-헥실벤즈아미드
    7-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온
    메틸5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2-플루오로벤조에이트
    N-{2-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}-N-헥실-2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-6-카르복스아미드
    4-브로모-N-(3-시클로펜틸프로필)-N-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-7-일)벤즈아미드
    N-(3-시클로펜틸프로필)-N-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-7-일)-4-[(4-플루오로페닐)에틴일]벤즈아미드
    4-[(4-부틸페닐)에틴일]-N-(3-시클로펜틸프로필)-N-(2,2-디메틸-4-옥소-4H- 1,3-벤조디옥신-7-일)벤즈아미드
    N-[(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)메틸]-4-[(4-플루오로페닐)에틴일]-N-헥실벤즈아미드
    4-[(4-클로로페닐)에틴일]-N-[(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)메틸]-N-헥실벤즈아미드
    메틸 2-플루오로-5-{헥실[4-(페닐에틴일)벤질]아미노}벤조에이트
    6-({4-[(4-클로로페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노)-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온
    6-(헥실{4-[(4-메톡시페닐)에틴일]벤질}아미노)-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온
    6-[헥실(4-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틴일}벤질)아미노]-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온
    5-{[4-(4-부틸-페닐에틴일)-벤질]-시클로펜틸메틸-아미노}-2-플루오로-벤조익 애시드 메틸 에스테르
    메틸 5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(3,3-디메틸부틸)아미노]-2-플루오로벤조에이트
    6-((시클로펜틸메틸){4-[(4-메톡시페닐)에틴일]벤질}아미노)-2,2-디메틸-4H- 1,3-벤조디옥신-4-온
    메틸 5-((시클로펜틸에틸){4-[(4-메톡시페닐)에틴일]-벤질}아미노)-2-히드록시벤조에이트
    메틸 5-({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(에틸)아미노)-2-플루오로벤조에이트
    6-(헥실{4-[(4-프로필페닐)에틴일]벤질}아미노)-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-4-온
    메틸 5-(헥실{4-[(4-프로필페닐)에틴일]벤질}아미노)-2-히드록시벤조에이트
    메틸 5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(펜틸)아미노]~2-플루오로벤조에이트
    메틸 5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(메틸)아미노]-2-플루오로벤조에이트
    메틸 5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(시클로프로필메틸)아미노]-2-플루오로벤조에이트
    메틸 5-{부틸[4-(페닐에틴일)벤질]아미노}-2-플루오로벤조에이트
    메틸 2-플루오로-5-{[4-(페닐에틴일)벤질](프로필)아미노}벤조에이트
    메틸 2-플루오로-5-[{4-[(4-플루오로페닐)에틴일]벤질}-(헥실)아미노] 벤조에이트
    메틸 2-플루오로-5-(헥실{4-[(4-프로필페닐)에틴일]-벤질}아미노) 벤조에이트
    메틸 5-({4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}{[2-(에톡시카르보닐)시클로프로필]메틸}아미노)-2-플루오로벤조에이트
    메틸 5-[{4-[(4-에틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2-플루오로벤조에이트
    메틸 5-[{4-[(4-tert-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]-2-플루오로벤조에이트
    메틸 5-{[4-[(4-부틸페닐)에틴일](헥실)아닐리노]메틸}-2-플루오로벤조에이 트
    N-[(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-7-일)메틸]-N-{4-[(4-헥실페닐)에틴일]페닐}-3,3-디메틸부탄아미드
    메틸 5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(이소부틸)아미노]-2-플루오로벤조에이트
    메틸 5-{[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}(헥실)아미노]카르보닐}-2-플루오로벤조에이트
    메틸 5-[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤조일}(헥실)아미노]-2-플루오로벤조에이트
    메틸 5-[({4-[(4-부틸페닐)에틴일]페닐}술폰일)(헥실)아미노]-2-플루오로벤조에이트
    메틸 5-{[{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤조일}(헥실)아미노]메틸}-2-플루오로벤조에이트
    메틸 5-{[({4-[(4-부틸페닐)에틴일]페닐}술포닐) (헥실)아미노]메틸}-2-플루오로벤조에이트
    메틸 5-{{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}[(프로필아미노)카르보닐]아미노}-2- 플루오로벤조에이트
    메틸 5-{{4-[(4-부틸페닐)에틴일]벤질}[(시클로헥실아미노)카르보닐]아미노}-2-플루오로벤조에이트
    4-[(4-클로로페닐)에틴일]-N-(3-시클로펜틸프로필)-N-(2,2-디메틸-4-옥소- 4H-1,3-벤조디옥신-7-일)벤즈아미드.
KR1020067022922A 2004-04-07 2005-03-29 Ｐｔｐ 1-ｂ 저해제로서의 1,1’-(1,2-에틴디일)비스-벤젠유도체 KR101194968B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04101445.7 2004-04-07
EP04101445 2004-04-07
US56628004P 2004-04-29 2004-04-29
US60/566,280 2004-04-29
PCT/EP2005/051426 WO2005097773A1 (en) 2004-04-07 2005-03-29 1,1’-(1,2-ethynediyl)bis-benzene derivatives as ptp 1-b inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20070008675A KR20070008675A (ko) 2007-01-17
KR101194968B1 true KR101194968B1 (ko) 2012-10-25

Family

ID=34928943

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067022922A KR101194968B1 (ko) 2004-04-07 2005-03-29 Ｐｔｐ 1-ｂ 저해제로서의 1,1’-(1,2-에틴디일)비스-벤젠유도체

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7947851B2 (ko)
EP (1) EP1756081A1 (ko)
JP (1) JP5043645B2 (ko)
KR (1) KR101194968B1 (ko)
CN (1) CN1997638B (ko)
AR (1) AR048465A1 (ko)
AU (1) AU2005231980B2 (ko)
BR (1) BRPI0508790A (ko)
CA (1) CA2560648C (ko)
EA (1) EA011930B1 (ko)
HK (1) HK1102597A1 (ko)
IL (1) IL178425A (ko)
MX (1) MXPA06011678A (ko)
NO (1) NO20065122L (ko)
UA (1) UA85405C2 (ko)
WO (1) WO2005097773A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022060151A1 (ko) 2020-09-18 2022-03-24 한양대학교 산학협력단 Ptpsigma-fc 융합단백질 및 이를 포함하는 약학 조성물

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080036084A (ko) * 2005-07-15 2008-04-24 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이. 자가면역 및／또는 염증성 질환 치료용 Ｇｌｅｐｐ―１억제제
MX2008008152A (es) * 2005-12-23 2008-09-12 Ariad Pharma Inc Compuestos heterociclicos biciclicos.
AU2015210454B2 (en) * 2005-12-23 2016-10-27 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds
WO2007119984A1 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Neurotech Co., Ltd. Salicylic acid derivative compound and pharmaceutical composition containing them
KR101441365B1 (ko) 2006-05-08 2014-09-18 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 모노시클릭 헤테로아릴 화합물
BRPI0710328A2 (pt) * 2006-05-08 2011-08-09 Ariad Pharma Inc composto da fórmula i, um tautomer da mesma, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou outro solvato do mesmo e método para o tratamento de cáncer em um mamìfero necessitado do mesmo e composição
US8853392B2 (en) 2007-06-03 2014-10-07 Vanderbilt University Benzamide mGluR5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
JP2009108036A (ja) * 2007-09-28 2009-05-21 Fujifilm Corp 新規アセチレン化合物、その製造方法、それを構成単位として含むポリマー、該化合物及び／又は該ポリマーを含む組成物、該組成物を硬化させてなる硬化物
WO2009120783A1 (en) * 2008-03-25 2009-10-01 The Johns Hopkins University High affinity inhibitors of hepatitis c virus ns3/4a protease
EP2365809B8 (en) 2008-11-12 2018-10-10 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
EP2657221A1 (en) * 2008-11-20 2013-10-30 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of rasagiline and salts thereof
WO2013029555A1 (zh) * 2011-09-01 2013-03-07 天津医科大学附属肿瘤医院 熏草菌素a衍生物及其制备方法与应用
CA3167093A1 (en) 2012-12-12 2014-06-12 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Crystalline form c of 3-(imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-n-{4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl}benzamide mono hydrochloride
CA2945263A1 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
WO2016001452A1 (en) 2014-07-04 2016-01-07 Universität Zürich Compounds, in particular for use in the treatment of a disease or condition for which a bromodomain inhibitor is indicated
CN110291383B (zh) * 2017-02-23 2021-12-28 株式会社Ihi Oh自由基检测探测器、oh自由基测定装置以及oh自由基测定方法
CA3110162A1 (en) * 2018-08-20 2020-02-27 Maggie's Pearl, Llc Methods for treating congenital disorders of glycosylation

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002004459A1 (en) 2000-07-07 2002-01-17 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1176269A (en) 1981-03-02 1984-10-16 Kazimir Sestanj N-naphthoylglycine derivatives
US4927831A (en) 1988-10-20 1990-05-22 American Home Products Spiro-isoquinoline-pyrrolidine tetrones and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors
IL129147A0 (en) 1996-10-16 2000-02-17 American Cyanamid Co The preparation and use of ortho-sulfonamide aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
WO2000015213A1 (fr) 1998-09-11 2000-03-23 Shionogi & Co., Ltd. Agent de prevention ou de traitement de l'insuffisance cardiaque congestive
US6479524B1 (en) * 1998-12-16 2002-11-12 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted aryl and heteroaryl derivatives, their production and their use as medicines
CA2462442A1 (en) 2001-10-12 2003-04-24 Warner-Lambert Company Llc Alkyne matrix metalloproteinase inhibitors
WO2003064376A1 (en) 2002-01-29 2003-08-07 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Substituted methylene amide derivatives as modulators of protein tyrosine phosphatases (ptps)
EP1654247B1 (en) * 2003-07-21 2010-01-20 Merck Serono SA Alkynyl aryl carboxamides

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002004459A1 (en) 2000-07-07 2002-01-17 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022060151A1 (ko) 2020-09-18 2022-03-24 한양대학교 산학협력단 Ptpsigma-fc 융합단백질 및 이를 포함하는 약학 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005097773A1 (en) 2005-10-20
UA85405C2 (ru) 2009-01-26
BRPI0508790A (pt) 2007-09-04
JP5043645B2 (ja) 2012-10-10
AR048465A1 (es) 2006-04-26
US20090029903A1 (en) 2009-01-29
IL178425A (en) 2012-02-29
CA2560648A1 (en) 2005-10-20
EA200601869A1 (ru) 2007-04-27
KR20070008675A (ko) 2007-01-17
IL178425A0 (en) 2007-02-11
HK1102597A1 (en) 2007-11-30
JP2007532514A (ja) 2007-11-15
MXPA06011678A (es) 2007-01-23
AU2005231980A1 (en) 2005-10-20
CN1997638A (zh) 2007-07-11
AU2005231980B2 (en) 2011-09-08
EA011930B1 (ru) 2009-06-30
CA2560648C (en) 2013-01-22
EP1756081A1 (en) 2007-02-28
CN1997638B (zh) 2011-07-06
US7947851B2 (en) 2011-05-24
NO20065122L (no) 2006-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101194968B1 (ko) Ｐｔｐ 1-ｂ 저해제로서의 1,1’-(1,2-에틴디일)비스-벤젠유도체
US20100168101A1 (en) Oxindole hydrazide modulators of protein tyrosine phosphatases (ptps)
AU2003239296B2 (en) Substituted methylene amide derivatives as Modulators of Protein Tyrosine Phosphatases (PTPs)
EP1654247B1 (en) Alkynyl aryl carboxamides
AU2003239296A1 (en) Substituted methylene amide derivatives as Modulators of Protein Tyrosine Phosphatases (PTPs)
EP1402890A1 (en) Sulfonamide derivatives
EP1656139B1 (en) Aryl dicarboxamides
JP2006528157A5 (ko)

Legal Events

Date Code Title Description
N234 Change of applicant [patent]: notification of change of applicant and registration of full transfer of right
A201 Request for examination
AMND Amendment
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee