MX2012015161A - Nuevo proceso para la sintesis de tapentadol e intermediarios del mismo. - Google Patents

Nuevo proceso para la sintesis de tapentadol e intermediarios del mismo.

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Abstract

El objeto de la presente invención es un nuevo proceso para la síntesis del tapentadol, tanto como base libre y en la forma de clorhidrato, la cual comprende la etapa de la alquilación de la cetona (VII) para producir el compuesto (VIII), como se reporta en el diagrama 1, con alta estereoselectividad debido a la presencia del grupo bencilo como sustituyente del grupo amino. Se encontró sorpresivamente que esta sustitución desplaza el equilibrio de ceto-enol hacia el enantiómero deseado y amplifica la capacidad del estereocentro presente en el compuesto (VII) para orientar la adición nucleofílica del compuesto organometálico en el carbonilo hacia el estereoisómero deseado. Esta sustitución, por lo tanto, permite obtener un aumento considerable de las producciones en esta etapa, y por lo tanto, permite aumentar significativamente la producción total del proceso de la síntesis de tapentadol completa. Un objeto adicional de la presente invención está constituido por la base libre de tapentadol en forma sólida, obtenible por medio del proceso de la invención. Aún otro objeto de la invención está representado por las formas cristalinas I e II de la base libre de tapentadol. Un objeto adicional de la presente invención es la mezcla de las formas cristalinas I e II de la base libre de tapentadol.

Description

NUEVO PROCESO PARA LA SÍNTESIS DE TAPENTADOL E INTERMEDIARIOS DEL MISMO Campo de la Invención El objeto de la presente invención es un nuevo proceso para la síntesis del tapentadol, tanto como base libre y en forma de clorhidrato, el cual comprende la etapa de alquilación de la cetona (VII) para producir el compuesto (VIII), como se reporta en el Esquema de Reacción 1, con la alta estereoselectividad debido a la presencia del grupo bencilo como sustituyente del grupo amino. De hecho, se encontró sorpresivamente que esta sustitución desplaza el equilibrio de ceto-enol hacia el enantiómero deseado y amplifica la capacidad del estereocentro presente en el compuesto (VII) de orientar la adición nucleofílica del compuesto organometálico en el carbonilo hacia el estereoisómero deseado. Esta solución, por lo tanto, permite obtener un considerable aumento de la producción en esta etapa, y por lo tanto, permite por consiguiente aumentar significativamente la producción total del proceso de síntesis de tapentadol completo.
(VII) (VIII) Esquema de Reacción 1 Un objeto adicional de la presente invención está constituido mediante la base libre de tapentadol en forma sólida obtenible por medio del proceso de la invención.
Aún otro objeto de la invención está representado por las formas cristalinas I e II de la base libre de tapentadol.
Un objeto adicional de la presente invención está constituido por la mezcla de las formas cristalinas I e II de la base libre de tapentadol.
Antecedentes de la Invención El tapentadol, es decir 3-[(1 R,2R)-3-(dimetilamino)-1 -etil-2-metilpropiljfenol, que tiene la fórmula reportada a continuación: es un analgésico con acción central agonista para los receptores µ de los opioides e inhibidor de la reabsorción de la noradrenalina, usado para el tratamiento del dolor agudo moderado a grave.
Los derivados con estructura similar a tapentadol se describen en la literatura.
El documento US7417170 es relativo a un proceso para sintetizar, con buenas producciones, los compuestos de 3-aril-butil-amino por medio de la eliminación de la función alcohólica terciaria de compuestos de 4-amino-2-aril-butan-2-ol.
El documento EP693475 describe la síntesis compuestos de 1 -fenil-3-dimetilamino-propano equipados con actividad farmacológica.
El documento US3888901 se refiere a la síntesis de compuestos de la clase de 3-alquil-3-sustituido-benzoil)propionitr¡lo, a partir de fenilalquilcetonas a través de la reacción de Mannich. El documento WO2008012047 reporta la síntesis del tapentadol, a partir del 3-bromoanisol el cual, a través del litio orgánico, se transforma en 3-metoxipropiofenona. Una reacción de Mannich se realiza en este intermediario el cual lleva al intermediario racémico reportado a continuación: Este intermediario racémico se somete a una separación enantiomérica por medio de la reacción con el ácido (2R,3R)-?,?'-dibenzoiltartárico quiral para obtener el enantiómero preferido reportado a continuación: El enantiómero resuelto entonces se alquilizó en el carbonilo por medio de reacción con bromuro de etilmagnesio y finalmente el producto de esta reacción se hidrogenó y desmetiló posteriormente.
Durante la reacción de a Iqu ilación , la formación de dos diastereoisómeros se verificó; la eliminación del isómero indeseado (1S.2R) involucra la necesidad de cristalización en condiciones que llevan a la pérdida de un alto porcentaje del producto.
Por lo tanto, el desarrollo de un nuevo proceso capaz de minimizar la formación del estereoisómero indeseado durante la reacción de alquilación del grupo carbonilo permitiría obtener un considerable aumento de las producciones de proceso totales. Descripción Detallada de la Invención El objeto de la presente invención es un nuevo proceso para la síntesis del tapentadol, tanto como la base libre y en forma de clorhidrato, más adelante indicado como "tapentadol", el cual comprende la etapa de alquilación de la cetona (VII) para producir el compuesto (VIII), como se reporta en el Esquema de Reacción 1, con la alta estereoselectividad debido a la presencia del grupo bencilo como un sustituyente del grupo amino. Esta sustitución desplaza el equilibrio de ceto-enol hacia el enantiómero deseado y amplifica la capacidad del estereocentro presente para orientar la adición nucleofílica del reactivo en el carbonilo, permitiendo la obtención de un considerable aumento de las producciones de proceso totales.
Esquema de Reacción 1 El Esquema de Reacción sintético para obtener el tapentadol de acuerdo con la presente invención inicia preferiblemente a partir del compuesto de 1-(3-metoxifenil)propan-1 -ona de fórmula (II): El compuesto (II) es condensado con bencilmetilamina para formar el compuesto (V), como se reporta en el Esquema de Reacción 2 a continuación.
Esquema de Reacción 2 Tal reacción, conocida como una condensación de Mannich, se conduce en un solvente orgánico adecuado (J. March, Advanced Organic Chemistry, 3 y Wiley-lnterscience: 1985, Nueva York, pp. 800-802), incorporado en la presente por referencia. El ion de bencilmetilimonio puede sintetizarse previamente o sintetizarse directamente en la mezcla de reacción. Para formar el ion de bencilmetilimonio, el formaldehído puede usarse, o un precursor del mismo, por ejemplo, 1 ,3,5-trioxano o paraformaldehído, y bencilmetilamina o bisbencilmetilaminometano y un ácido adecuado. Los siguientes pueden usarse como solventes: solventes apróticos polares, tal como acetonitrilo, solventes apróticos no polares, tal como tolueno, alcoholes alifáticos o anhídridos del ácido orgánico. Cuando el anhídrido de un ácido orgánico se usa como solvente, no es necesario agregar otros ácidos para hacer que la reacción proceda. La temperatura de reacción puede comprenderse entre 0°C y la temperatura de ebullición del solvente.
En una modalidad preferida, las condiciones de reacción proporcionadas para el uso de anhídrido acético como solvente y/o una temperatura comprendida entre 50 y 80°C.
En el documento US429833, la reacción entre el ion de bencilmetilimonio sintetizado previamente y el sustrato de 3-metoxiacetofenona se realizó en acetonitrilo. El compuesto (V), obtenido como una mezcla de estereoisómeros, en ¡nterconversión de solución por medio de la forma tautomérica del carbonilo que es generado a través del equilibrio de ceto-enol, como se reporta en el Esquema de Reacción 3.
(V) Esquema de Reacción 3 El equilibrio puede desplazarse hacia el enantiómero del interés haciendo el último precipitado como una sal ácida quiral (HX*), como se reporta en el Esquema de Reacción 4, de un solvente polar adecuado o una mezcla de solventes polares.
Esquema de Reacción 4 Los solventes usados preferiblemente para esta separación se seleccionan de entre los siguientes: agua, cetonas alifáticas, alcoholes alifáticos u otro solvente polar usados por separado o en una mezcla con otros solventes polares. Los alcoholes preferidos son metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol y la cetona preferida es acetona. Preferiblemente, se usa una mezcla de metanol e isopropanol. Como ácidos quirales, los siguientes pueden usarse: ácido D(-)mandélico, ácido D(-)2-cloromandélico, ácido D(-)tartárico, ácido (2R,3R)-0,0'-dibenzoiltartárico, preferiblemente ácido D(-)mandélico. La sal de enantiómero disuelta entonces se suspende en una mezcla de agua y un solvente orgánico adecuado. Con la adición de una solución básica acuosa, el estereoisómero (VII) se libera de la sal (VI), en forma de base libre. El compuesto (VII) entonces se extrae a partir del solvente orgánico, del cual puede recuperarse a través de evaporación del solvente, mientras la sal ácida quiral con la base permanecen en agua y puede también recuperarse. De acuerdo con la presente invención, las bases se seleccionan preferiblemente de entre un hidróxido de amonio, un hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal alcalinotérreo, más preferiblemente hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. El solvente orgánico se selecciona preferiblemente de entre tolueno, metil-ferc-butiléter (MTBE, por sus siglas en inglés), metilisobutilcetona (MiBK, por sus siglas en inglés) y 2-metiltetrahidrofurano (MTHF, por sus siglas en inglés).
Entonces, un objeto adicional de la presente invención está constituido por un nuevo proceso para la síntesis del tapentadol el cual usa el estereoisómero (VII) obtenido midiendo la etapa de la resolución de la mezcla racémica (V). La etapa de resolución de la mezcla racémica (V) comprende las etapas de: a') reacción de la mezcla racémica del compuesto (V) con un ácido quiral (HX*) en un solvente polar o mezcla de solventes polares y precipitación subsecuente de la sal quiral (VI); b') tratamiento de la sal quiral (VI) con una solución básica acuosa para producir el compuesto (VII); c') extracción subsecuente del compuesto (VII) así obtenida con un solvente orgánico. Un objeto adicional de la presente invención entonces está constituido mediante la reacción de alquilación del compuesto (VII), obtenida por medio de la etapa descrita antes de la resolución de la mezcla racémica (V), para producir el compuesto (VIII) por medio de la reacción con un compuesto organometálico, es decir, un haluro de metal de etilo, como se representa en el Esquema de Reacción 1.
(VII) (VIII) Esquema de Reacción 1 Esta etapa procede con la alta estereoselectividad debido a la presencia del grupo bencilo como sustituyente del grupo amino. De hecho, se encontró sorpresivamente que esta sustitución desplaza el equilibrio ceto-enol hacia el enantiómero deseado y amplifica la capacidad del estereocentro presente en el compuesto (VII) para orientar la adición nucleofílica del compuesto organometálico en el carbonilo hacia el estereoisómero deseado. La reacción de hecho procede con mayor exceso enantiomérico (ee, por sus siglas en inglés) de 99%. Por lo tanto, esta sustitución permite obtener, con respecto a las síntesis conocidas reportadas en la literatura, un aumento considerable de las producciones en esta etapa, y por consiguiente permiten aumentar significativamente la producción total del proceso entero de síntesis del tapentadol.
El compuesto organometálico, es decir, el haluro metálico de etilo, puede adquirirse o sintetizarse in situ por medio de reacción de las virutas del metal con un haluro de etilo en un solvente orgánico adecuado. Se agrega gota a gota a la solución organometálica obtenida el compuesto (VIII) disuelto en un solvente orgánico, el cual no tiene que ser el mismo usado para la síntesis del compuesto organometálico. La temperatura de la reacción se mantiene entre 0°C y la temperatura de ebullición del solvente, preferiblemente entre 10 y 30°C. Los metales usados se seleccionan preferiblemente entre zinc y magnesio mientras el haluro de etilo preferido es bromuro; de acuerdo con un aspecto preferido particularmente, el compuesto organometálico es bromuro de etilmagnesio. Preferiblemente, se usan 1 a 5 equivalentes de compuestos organometálicos con respecto al compuesto (VIII).
Después de completada la reacción, la mezcla se vierte en una solución acuosa ácida, de la cual el compuesto (VIII) se extrae con solvente orgánico. Para acidificar la fase acuosa, un ácido orgánico, un ácido inorgánico o una sal la cual, disuelta en agua, que produce un pH ácido, puede usarse. Preferiblemente, se utiliza sulfato de hidrógeno de amonio. El compuesto (VIII) puede usarse como está en la etapa subsecuente o purificase por medio de los métodos conocidos en la técnica, preferiblemente a través de cristalización.
El compuesto (VIII) se transforma en el compuesto (X) por medio de la activación del hidróxido y reducción e hidrólisis subsecuentes, como se representa en el Esquema de Reacción 5.
(VIII) («) Esquema de Reacción 5 Se agregaron 1 a 5 equivalentes de un haluro o anhídrido del ácido orgánico con respecto al compuesto (VIII) a una solución del compuesto (VIII), obtenida directamente a partir de la etapa anterior, o disolvieron el producto cristalizado en un solvente adecuado. El haluro o anhídrido del ácido orgánico es preferiblemente un haluro o anhídrido de un ácido orgánico aromático o alifático sustituido o no sustituido, preferiblemente ácido de alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con 1-3 átomos de halógeno; un ácido benzoico o un ácido fenilacético, sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, grupos alquilo y/o grupos carboxilo; ácidos dicarboxílicos de 1 a 6 átomos de carbono y sus ésteres alifáticos de 1 a 4 átomos de carbono. Preferiblemente, los haluros o anhídridos del ácido orgánico son haluros o anhídridos del ácido acético, ácido fenilacético, ácido cloroacético, ácido trifluoracético, ácido benzoico, ácido clorobenzoico, ácido ftálico, ácido succínico, ácido oxálico o monoésteres alifáticos de 1 a 4 átomos de carbono del ácido oxálico o anhídridos del ácido fórmico mezclados, aún más preferiblemente ácido trifluoracético.
La reacción se dejó proceder hasta que haya esterificación completa del hidroxilo bencílico.
Alternativamente, esta reacción de esterificación puede realizarse agregando al compuesto (VIII) un ácido orgánico adecuado y un agente deshidratante, preferiblemente DCC (diciclohexilcarbodiimida), HOBT (hidroxibenzotriazol), EDC (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida) o T3P (ácido 2-propanfosfónico), en un solvente adecuado.
En el Esquema de Reacción 5, R puede tener los siguientes significados: alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con 1-3 átomos de halógeno, o con un grupo carboxilo, posiblemente esterificado con alcoholes alifáticos de 1 a 4 átomos de carbono, o, fenilo o bencilo, opcionalmente sustituido con 1-3 átomos de halógeno, con grupos alquilo y/o carboxilo.
Preferiblemente, R es: H, CH3, CH2CI, CF3, CH2CH2COOH, COOR1 donde R es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, radical fenilo, radical clorofenilo, radical o-carboxifenilo.
Un catalizador entonces se agrega a la mezcla de reacción, el catalizador preferiblemente es paladio en carbono, y esto se hidrogena a una presión comprendida entre 1 y 100 bar y/o una temperatura comprendida entre 0 y 100°C.
Una vez que la hidrogenación ha terminado, el catalizador se elimina a través de filtración, se concentra la solución y se agrega una solución acuosa de una base para hidrolizar la anilida. Una vez que la hidrólisis ha terminado, se extrae el compuesto (X) con un solvente inmiscible en agua y obtenido como un aceite mediante concentración.
El compuesto (X) puede usarse como está en la reacción subsecuente o puede cristalizarse con la adición de un solvente de insolubilización apropiado. El solvente de insolubilización es preferiblemente un hidrocarburo aromático o alifático, más preferiblemente n-hexano, ciclohexano, heptano, éter de petróleo, tolueno, los cuales se pueden agregarse antes o después de la concentración, preferiblemente después de la concentración.
Alternativamente, el compuesto (X) puede precipitarse como una sal a través de la adición de un ácido a la solución de extracción. En este caso, es precipitado preferiblemente como clorhidrato mediante burbujeo de gas de HCI en la solución de extracción.
El compuesto (X) finalmente se transforma en tapentadol por medio de metilación de la amina para producir el compuesto (XI) y la liberación del metiléter, como se representa en el Esquema de Reacción 6.
(X) (XI) (I) Esquema de Reacción 6 La metilación de la amina puede realizarse utilizando un agente de metilación preferiblemente en presencia de una base, o por medio de una metilación reductiva, preferiblemente por medio de metilación reductiva utilizando formaldehído, o un precursor del mismo, y un agente reductor adecuado.
El agente de metilación puede seleccionarse preferiblemente de entre yoduro metílico, bromuro metílico, cloruro metílico, dimetilsulfato, un metiléster del ácido sulfónico o bencensulfónico, sustituido o insustituido.
La base puede ser una base orgánica, preferiblemente trietilamina o diisopropilamina, o una base inorgánica, seleccionada preferiblemente de entre un hidróxido de metal alcalinotérreo o metal alcalino, carbonato o bicarbonato.
El agente reductor puede seleccionarse preferiblemente de entre un hidruro, hidrógeno o donante de hidrógeno, preferiblemente en presencia de un catalizador.
Preferiblemente, la reacción de metilación reductiva es realizada utilizando formaldehído y ácido fórmico, es decir, por medio de la reacción de Eschweiler-Clarke [Organic Reactions 5, 301 (1949), incorporada en la presente para referencia].
El proceso de acuerdo con la presente invención además comprende la reacción de O-desmetilación del compuesto (XI) para producir la base libre de tapentadol, la cual puede estar en forma de aceite o en forma sólida.
Ahora se ha encontrado sorpresivamente que a partir del intermediario (XI), obtenido con el proceso de la invención, es posible obtener la base libre de tapentadol la cual tiene un mayor nivel de pureza que la obtenida por medio de métodos conocidos en la técnica.
Por lo tanto, un objeto adicional de la presente invención está constituido por la base libre de tapentadol la cual tiene un mayor nivel de pureza de 99% en peso.
Debido a este nivel alto de pureza, la base libre de tapentadol puede cristalizarse, a diferencia de lo que ocurrió en la técnica anterior.
La cristalización puede obtenerse disolviendo la base libre de tapentadol en un solvente polar aprótico, preferiblemente acetato de etilo, preferiblemente calentando a una temperatura comprendida entre 30°C y la temperatura de ebullición del solvente, más preferiblemente a aproximadamente 50°C, y después enfriando la solución obtenida de tal manera.
Alternativamente, la cristalización puede obtenerse disolviendo la base libre de tapentadol en un solvente polar aprótico, preferiblemente acetato de etilo, preferiblemente calentando a una temperatura comprendida entre 30°C y la temperatura de ebullición del solvente, más preferiblemente a aproximadamente 50°C, y agregando la solución obtenida de tal manera gota a gota en un solvente de insolubilización.
El solvente de insolubilización es preferiblemente un hidrocarburo aromático o alifático, preferiblemente n-hexano, ciclohexano, heptano, éter de petróleo, tolueno, más preferiblemente heptano.
El solvente de insolubilización, preferiblemente heptano, puede usarse caliente o frío.
De acuerdo con la invención, con el término "caliente" se desea que el solvente de insolubilización, preferiblemente heptano, tenga una temperatura comprendida preferiblemente entre 30 y 90°C, más preferiblemente de aproximadamente 50°C.
De acuerdo con la invención, con el término "frío" se desea que el solvente de insolubilización, preferiblemente heptano, tenga una temperatura comprendida preferiblemente entre -10 y 10°C, preferiblemente de aproximadamente 0°C.
Alternativamente, la cristalización puede obtenerse a través de la solidificación del aceite, preferiblemente a temperatura ambiente.
Un objeto adicional de la presente invención, por lo tanto, está constituido por la base libre de tapentadol en forma sólida obtenible por medio del proceso de la invención.
Un objeto adicional de la invención es la forma cristalina I de la base libre de tapentadol.
La forma cristalina I es obtenida preferiblemente disolviendo la base libre de tapentadol en un solvente polar aprótico, preferiblemente acetato de etilo, preferiblemente calentando a una temperatura comprendida entre 30°C y la temperatura de ebullición del solvente, más preferiblemente a aproximadamente 50°C y agregando la solución así obtenida gota a gota en una solución de insolubilización, preferiblemente heptano, más preferiblemente heptano frío.
La forma cristalina I está caracterizada preferiblemente por un difractograma de PXRD como se reporta en la Figura 1 y/o por un perfil de FT-IR como se reporta en la Figura 2 y/o mediante un perfil de DSC como se reporta en la Figura 3.
Más preferiblemente, la forma cristalina I está caracterizada por un difractograma de PXRD que comprende los siguientes picos principales: 13.76, 15.62, 16.94, 18.46, 21.02, 30.7 2 theta, y/o por un perfil de FT-IR que comprende los siguientes picos principales: 2979, 2952, 2867, 1457, 1333, 1266, 1094, 816 cm-1, y/o por un perfil de DSC el cual muestra un pico a 79.63°C con un inicio a 78.03°C.
Un objeto adicional de la invención es la forma cristalina II de la base libre de tapentadol. La forma cristalina II es obtenida preferiblemente disolviendo la base libre de tapentadol en un solvente polar aprótico, preferiblemente acetato de etilo, preferiblemente calentando a una temperatura comprendida entre 30°C y la temperatura de ebullición del solvente, más preferiblemente a aproximadamente 50°C y agregando la solución así obtenida gota a gota en una solución de insolubilización , más preferiblemente heptano caliente.
La forma cristalina II está caracterizada preferiblemente por un difractograma de PXRD como se reporta en la Figura 4 y/o por un perfil de FT-IR como se reporta en la Figura 5 y/o por un perfil de DSC como se reporta en la Figura 6.
Más preferiblemente, la forma cristalina II está caracterizada por un difractograma de PXRD que comprende los siguientes picos principales: 14.44, 16.08, 17.18, 17.42, 18.82, 20.8 2 theta, y/o por un perfil de FT-IR que comprende los siguientes picos principales: 2991, 2898, 1617, 1328, 1281, 1229, 1173, 893 cm"1, y/o por un perfil de DSC que muestra un pico a 88.42°C con un inicio a 86.81°C.
Aún otro objeto de la invención es una mezcla de las dos formas cristalinas I e II de la base libre de tapentadol.
Un objeto adicional de la presente invención está representado por los compuestos de fórmula: -(??') donde R es: alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con 1-3 átomos de halógeno, o con un grupo carboxilo, esterificado opcionalmente con alcoholes alifáticos de 1 a 4 átomos de carbono; o fenilo o bencilo, sustituido opcionalmente con 1-3 átomos de halógeno, con grupos alquilo y/o carboxilo; donde R es: alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con 1-3 átomos de halógeno, o con un grupo carboxilo, esterificado posiblemente con alcoholes alifáticos de 1 a 4 átomos de carbono; o fenilo o bencilo, sustituido opcionalmente con 1-3 átomos de halógeno, con grupos alquilo y/o carboxilo y en el cual HX* es un ácido activo ópticamente; - (VIII): (IX) donde R es: alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con 1-3 átomos de halógeno, o con un grupo carboxilo, esterificado posiblemente con alcoholes alifáticos de 1 a 4 átomos de carbono; o fenilo o bencilo, sustituido opcionalmente con 1-3 átomos de halógeno, con grupos alquilo y/o carboxilo; preferiblemente R es: H, CH3, CH2CI, CF3, CH2CH2COOH, COOR1 donde R1 es H o alquilo, radical fenilo, radical clorofenilo, radical o-carboxifenilo.
-(X): (X) Estos compuestos se obtienen como intermediarios en el proceso de síntesis del tapentadol de acuerdo con la presente invención.
El objeto de la presente invención es también el uso de un o todo los compuestos (Vil'), (VI'), (VIII), (IX), (X) como intermediarios en el proceso de síntesis del tapentadol de acuerdo con la presente invención.
EJEMPLO 1 Reacción de Mannich: síntesis de 3-(bencil-metil-amino)-2-metil-l-(3-metoxi-fenil)-propan-1 -ona (V) En un matraz de cuatro cuellos de 1 I equipado con reflujo, termómetro y agitador mecánico, se cargaron los siguientes: 95% en p/p de paraformaldehído (19.2 g, 0.638 moles) y acetonitrilo (300 ml/234 g, 5.70 moles). Se enfrió la mezcla a una temperatura menor de 10°C, después se cargaron los siguientes: 97% en p/p de N-bencilmetilamina (77.3 g, 0.638 moles), 36% de HCI (70.9 g/60.0 mi, 0.70 moles). Finalmente, se agregaron 99.7% de 1-(3-metoxi-fenil)-propan-1-ona (100 g, 0.608 moles). Se calentó la mezcla de reacción a 65 ± 5°C durante 20-24 horas y la conversión se verificó por medio de HPLC. Después de que se completó la reacción, se concentró la solución bajo vacío a 35-50°C y se recolectaron 200-300 mi del solvente. Se agregaron a la mezcla: tolueno (100 mi) y agua purificada (200 mi), y continuó agitando durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se separaron las fases y se agregó tolueno (200 mi) a la fase acuosa. El pH se llevó a 11-13 con 28% de NaOH (aproximadamente 105 g). Se agitó la mezcla durante 30 minutos y separaron las fases. Se disolvió la fase de tolueno bajo vacío a 35-45°C. Después se agregó IPA (100 mi) y se disolvió el solvente residual.
Se obtuvieron 201 g de aceite de color amarillo pálido, 97% de rendimiento con una pureza de HPLC de 87%. El aceite así obtenido es usado como tal para la siguiente etapa.
EJEMPLO 2 Resolución: síntesis de (S)-3-(bencil-metilamino)-2-metil-l-(3-metoxi-fenil)-propan-1 -ona (VII) En un matraz de cuatro cuellos de 1 I, se cargaron los siguientes: 3-(bencil-metil-amino)-2-metil-1 -(3-metoxi-fenil)-propan-1-ona de la etapa anterior, ácido R(-)mandélico (93 g, 0.608 moles) e IPA (650 mi). Se agitó la suspensión a 15-25°C hasta que se alcanzó la disolución completa. Se agitó la reacción a 15 ± 5°C durante 48 horas y después a 4 ± 4°C durante 2 horas. Se filtró el sólido y se lavó la suspensión con 3x60 mi de IPA. Se seco el producto bajo vacío a 40-45°C. Se obtuvieron 150 g del sólido incoloro (ee 98.2% de S-enantiómero). Se suspendió el producto en 450 mi de agua, y bajo agitación el pH se llevó a 10-12 con 28% de NaOH (aproximadamente 36.0 g). Después se cargó tolueno (450 mi). Se agitaron las fases durante 30-60 minutos, después se separaron. La fase orgánica, después de la anhidrificación, se filtró y después de la concentración bajo vacío a 35-45°C hasta que se obtuvo un aceite incoloro.
Se obtuvieron 98 g de (S)-3-bencil-metil-amino)-2-metil-1 -(3-metoxi-fenil)-propan-1 -ona como un aceite incoloro.
EJEMPLO 3 Síntesis de (2S,3R)-1 -(bencilmetilamino)-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol (VIII).
En un matraz de cuatro cuellos de 500 mi, equipado con reflujo, termómetro y agitación mecánica, en una atmósfera de nitrógeno, se cargó una solución de bromuro de etilmagnesio (125 mi, 1 M en Me-THF, 0.125 moles). Se agregó una solución de (5)- 3-(bencil-metil-amino)-1 - (3-metoxifenil)-2-metilpropan-1 -ona (18.5 g, 0.0623 mol) en 10 mi de Me-THF gota a gota a esta solución a 10-35°C en aproximadamente 60 minutos. Se agitó la mezcla a 25-30°C durante 2-3 horas. Se verificó la conversión por medio de HPLC (> 99%). Se enfrió la reacción a 4°C, después se lavó agregando lentamente: 10% de una solución de hidrógeno sulfato de amonio (75 mi). Se concentró la fase orgánica a aceite bajo vacío a 45-60°C.
Se obtuvo un aceite de color amarillo pálido el cual se uso como tal para la subsiguiente etapa.
EJEMPLO 4 Síntesis de clorhidrato de (2Rr3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentan-1 -amina 2 (VII).
(VIII) En 80 mi de Me-THF, se disolvió el aceite obtenido en la etapa anterior: (2S,3R)-1 -(metilbencilamino)-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol. Manteniendo la temperatura a <40°C, se agregó anhídrido trifluoroacético (13.08 g, 0.0623 mol). Se calentó la mezcla a 35-45°C durante 2-3 horas y se verificó la conversión por medio del control de HPLC. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se agregó Pd/C anhídrido (2.0 g) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla después se colocó en una atmósfera de hidrógeno a 3-6 bar durante 16-24 horas a una temperatura de 20-35°C y la reacción es considerada completa con un residuo de compuesto (IX) < 1.0%. Se filtró el catalizador y se lavó con 10 mi de Me-THF. Se agregó agua purificada (30 mi) a la solución. El pH después se llevó a 10-12 por medio de la adición de 28% de NaOH. Se separaron las fases y se concentró la fase orgánica a un aceite bajo vacío a 45-50°C y después se diluyó con heptano (30 mi). Continuó agitando durante 4 horas, se formó un precipitado el cual se filtró y posteriormente se lavó con los licores madre y con heptano (10 mi). Se secó el sólido bajo vacío a 45°C hasta que se alcanzó un peso constante.
El producto obtenido es un sólido de color blanco con un rendimiento de 60-80% calculado a partir del compuesto de inicio (VII) (pf = 140.6°C, pureza de HPLC = 97%).
EJEMPLO 5 Síntesis de clorhidrato de (3R,3R)-[3-(3-metoxifenil)-2- metilpentil]-dimetil-am¡na 2 En un matraz de cuatro cuellos de 1 I, equipado con reflujo, termómetro y agitación mecánica, lo siguiente se cargó: 98% de ácido fórmico (2.8 g, 0.06 moles), y este se enfrió por debajo de 10°C. Lo siguiente es cargó a la solución enfriada: (3R,3R)-3-(3-metoxifenil)-2-metil-pentil)-metil-amina (6.1 g, 0.028 moles). A esta solución, se cargó 37% de formaldehído (2.9 g, 0.036 moles). Se agitó la reacción y calentó a 90-95°C durante 3-4 horas. Después de que se completó la reacción, se enfrió la mezcla a 20-25°C y se cargó agua purificada (30 mi). Se llevó el pH a 9-10 con 28% de NH4OH (aproximadamente 10 g). Se extrajo el producto con 3-pentanona (30 mi). Se concentró la fase orgánica a aceite bajo vacío a 45-50°C, después se diluyó con 3-pentanona (50 mi) y enfrió a 20-25°C. En esta solución, lo siguiente se burbujeo: gas HCI (1.1 g, 0.03 moles), y se agitó la suspensión resultante durante 2-3 horas. Se filtró el producto cristalizado y finalmente lavó con acetona (2 x 15 mi). Se obtuvo el producto como un sólido cristalino con una pureza de HPLC del 98% (6.5 g, aproximadamente 90% de rendimiento).
Síntesis de (1 R,2R)-3-(3-dimetilamino-1 -etil-2-metoxipropM)-fenol (tapentadol) En 28 mi de ácido metansulfónico, se disolvió HCI de (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentan-1-amina (6.0 g, 0.022 moles), y se agregó metionina (4.7 g, 0.031 moles) a la solución. Se agitó la reacción a la temperatura de 75-80°C durante 16-20 horas. Después se enfrió a 15-25°C y se agregó lo siguiente: agua purificada (20 mi), lentamente a esta temperatura. Se llevó el pH al valor de 10-11 por medio de la adición de 28% de NaOH (aproximadamente 35 mi), manteniendo la temperatura debajo de 50°C. Después, se agregó acetato de etilo (30 mi) a la mezcla. La mezcla después se agitó durante 30 minutos y se separó la fase orgánica. La fase orgánica, con color oscuro, se filtró sobre un panel sílice y se lavó con 30 mi de acetato de etilo. Se obtuvo una solución transparente de color amarillo. Se eliminó el solvente bajo vacío, obteniendo aproximadamente 5.5 g de aceite el cual, se dejo solidificar a temperatura ambiente.
EJEMPLO 7 Cristalización de (1 R,2R)-3-(3-dimetilamino-1 -etil-2-metoxipropil)-fenol A: a partir de acetato de etilo Una parte del producto obtenido en el Ejemplo 6 se disolvió en la cantidad mínima de acetato de etilo a 50°C y se enfrió a temperatura ambiente, obteniendo un sólido el cual se filtró y se secó. Se obtuvo un sólido el cual en DSC muestra un pico a 79.63°C con un inicio a 78.03°C y un pico a 88.42°C con un inicio a 86.81°C.
B: a partir de heptano frío Una parte del producto obtenido en el Ejemplo 6 se disolvió en la cantidad mínima de acetato de etilo a 50°C y se agregó gota a gota en 30 mi de heptano a 0°C. El sólido obtenido se mantuvo bajo agitación en suspensión, se filtró y se secó. Se obtuvo un sólido el cual en DSC muestra un pico a 79.63°C con un inicio a 78.03°C.
C: a partir de heptano caliente Una parte del producto obtenido en el Ejemplo 6 se disolvió en la cantidad mínima de acetato de etilo a 50°C y se agregó gota a gota en 30 mi de heptano a 50°C. El sólido obtenido se mantuvo bajo agitación en la suspensión a 50°C, se filtró y se secó. Se obtiene un sólido el cual en DSC muestra un pico a 88.42°C con un inicio a 86.8TC.
D: mediante solidificación del aceite Una parte del producto obtenido en el Ejemplo 6 se mantuvo a temperatura ambiente durante varios días. Se obtuvo un sólido el cual en DSC muestra un pico a 79.63°C con un inicio a 78.03°C y un pico a 88.42°C con un inicio a 86.81°C.
EJEMPLO 8 Cristalización de clorhidrato de (1 R,2R)-3-(3-dimetilamino-1 -etil-2-metoxi ropil) -fenol Parte del aceite obtenido en el Ejemplo 6 se disolvió en 2-butanona (40 mi) a temperatura de 20-25°C. Se agregaron los siguientes: agua purificada (0.3 mi, 0.0167 moles), trimetilclorosilano (1.2 g). Se mantuvieron los precipitados del producto de clorhidrato y la suspensión bajo agitación durante 4 horas a temperatura de 20-25°C. Finalmente, se filtró el sólido, y este se secó bajo vacío a 30-40°C.
Se obtuvieron 4.2 g del producto con pureza de HPLC > 99.8%. Rendimiento molar: 74.5%.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. El proceso para la síntesis del tapentadol comprende la alquilación de la cetona (VII) con un haluro de etilo metálico en un solvente orgánico (VIII) 2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado en que el haluro es bromuro y el metal es zinc o magnesio, y preferiblemente el haluro de metal de etilo es bromuro de etilmagnesio. 3. Proceso de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado en que el haluro de metal de etilo se usa en una cantidad comprendida entre 1 y 5 equivalentes con respecto al compuesto (VIII). 4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado en que la alquiiación se realiza a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura de ebullición del solvente, preferiblemente entre 10 y 30°C. 5. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado en que el compuesto (VII) se obtiene por medio de la resolución del compuesto racémico (V); la resolución comprende las etapas de: a') la reacción del compuesto racémico (V) (V) con un ácido quiral en un solvente polar o mezcla de solventes polares y la precipitación subsecuente de la sal quiral (VI) (VI) tratamiento de la sal quiral (VI) con una solución básica acuosa para producir el compuesto (VII) c') extracción del compuesto (VII) con un solvente orgánico. 6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado en que el ácido quiral se selecciona de entre ácido D(-)mandélico, ácido D(-)2-cloromandélico, ácido D(-)tartárico, ácido (2R,3R)-0,0'-dibenzoiltartárico, preferiblemente ácido D(-)mandélico 7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado en que el solvente polar conforme a la etapa a') se selecciona de entre: agua, cetonas alifáticas y/o alcoholes alifáticos, usados por separado o en una mezcla con otros solventes polares, la cetona alifática preferiblemente que es acetona y alcoholes alifáticos que son metanol, etanol, 1-propanol o 2-propanol 2, preferiblemente una mezcla de metanol e isopropanol. 8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado en que la solución básica acuosa conforme a la etapa b') es una solución acuosa del hidróxido de amonio, un hidróxido de metal alcalino o metal alcalinotérreo, preferiblemente hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. 9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado en que el solvente orgánico conforme a la etapa c') se selecciona de entre tolueno, metil-rerc-butiléter, isobutilcetona y 2-metiltetrahidrofurano. 10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, comprende adicionalmente la reacción del compuesto (VIII) con un haluro o anhídrido del ácido orgánico para producir el compuesto (IX) (IX) donde R es: alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con 1-3 átomos de halógeno, o con un grupo carboxilo, esteríficado posiblemente con alcoholes alifáticos de 1 a 4 átomos de carbono, o, fenilo o bencilo, sustituido opcionalmente con 1-3 átomos de halógeno, con grupos alquilo y/o carboxilo; preferiblemente, R es: H, CH3, CH2C1, CF3, CH2CH2COOH, COOR1 donde R1 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, radical f en i I o , radical clorofenilo, radical o-carboxifenilo; o agregando al compuesto (VIII) un ácido orgánico y un agente deshidratante, preferiblemente DCC (diciclohexilcarbodiimida), HOBT (hidroxibenzotriazol), EDC (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida) o T3P (ácido 2-propanfosfónico). 11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado en que el haluro o anhídrido del ácido orgánico se selecciona de entre un haluro o anhídrido de un ácido orgánico aromático o alifático sustituido o insustituido, preferiblemente ácido alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con 1-3 átomos de halógeno; un ácido benzoico o un ácido fenilacético, sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, grupos alquilo y/o grupos carboxilo; ácidos dicarboxílicos de 1 a 6 átomos de carbono y sus ésteres alifáticos de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente el haluro o anhídrido del ácido orgánico son haluros o anhídridos del ácido acético, ácido fenilacético, ácido cloroacético, ácido trifluoracético, ácido benzoico, ácido clorobenzoico, ácido itálico, ácido succínico, ácido oxálico o monoésteres alifáticos de 1 a 4 átomos de carbono del ácido oxálico o anhídridos del ácido fórmico mezclados, aún más preferiblemente ácido trifluoracético. 12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende adicionalmente la reacción de la hidrogehación del compuesto (IX) y la hidrólisis de la solución acuosa subsecuente para producir el compuesto (X). 13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado en que la hidrogenación se realiza en presencia de un catalizador, preferiblemente paladio en carbono, y/o a una presión comprendida entre 1 y 100 bar y/o a una temperatura comprendida entre 0 y 100°C. 14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 12, que comprende adicionalmente la reacción de la metilación del compuesto (X) para producir el compuesto (XI) (XI) usando un agente de metilación, preferiblemente en presencia de una base, o por medio de metilación reductiva, preferiblemente usando formaldehído, o un precursor del mismo, y un agente reductor adecuado. 15. El proceso de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado en que el agente de metilación se selecciona de entre yoduro metílico, bromuro metílico, cloruro metílico, dimetilsulfato, un metiléster del ácido sulfónico o bencensulfónico, sustituido o insustituido, y/o la base es una base orgánica, preferiblemente trietilamina o diisopropilamina, o una base inorgánica, seleccionada preferiblemente de entre un bicarbonato carbonato o hidróxido de metal alcalinotérreo o metal alcalino, y/o el agente reductor se selecciona de entre un hidruro, hidrógeno o un donante de hidrógeno, preferiblemente en presencia de un catalizador. 16. El proceso de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado en que la reacción de metilación reductiva se realiza utilizando el formaldehído y el ácido fórmico. 17. El proceso de acuerdo con la reivindicación 14, que comprende adicionalmente la reacción de O-desmetilación del compuesto (XI) para producir la base libre de tapentadol. 18. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17, que comprende adicionalmente la cristalización de la base libre de tapentadol. 19. La base libre de tapentadol en forma sólida obtenible por medio del proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 18. 20. La forma cristalina I de la base libre de tapentadol caracterizada por un difractograma de PXRD como se reporta en la Figura 1 y/o por un perfil de FT-IR como se reporta en la Figura 2 y/o por un perfil de DSC como se reporta en la Figura 3. 21. La forma cristalina I de la base libre de tapentadol caracterizada por un difractograma de PXRD que comprende los siguientes picos principales: 13.76, 15.62, 16.94, 18.46, 21.02, 30.7 2 theta, y/o por un perfil de FT-IR que comprende los siguientes picos principales: 2979, 2952, 2867, 1457, 1333, 1266, 1094, 816 cm'1, y/o por un perfil de DSC el cual muestra un pico a 79.63°C con un inicio a 78.03°C. 22. La forma cristalina II de la base libre de tapentadol caracterizada por un difractograma de PXRD como se reporta en la Figura 4 y/o por un perfil de FT-IR como se reporta en la Figura 5 y/o por un perfil de DSC como se reporta en la Figura 6. 23. La forma cristalina II de la base libre de tapentadol caracterizada por un difractograma de PXRD que comprende los siguientes picos principales: 14.44, 16.08, 17.18, 17.42, 18.82, 20.8 2 theta, y/o por un FT-IR que comprende los siguientes picos principales: 2991, 2898, 1617, 1328, 1281, 1229, 1173, 893 cm 1, y/o por un perfil de DSC que muestra un pico a 88.42°C con un inicio a 86.81 °C. 24. La mezcla de las dos formas cristalinas I e II de la base libre de tapentadol. 25. El compuesto de fórmula (VII'): (VII·) donde R es: alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con 1-3 átomos de halógeno, o con un grupo carboxilo, esterificado opcionalmente con alcoholes alifáticos de 1 a 4 átomos de carbono; o fenilo o bencilo, sustituido opcionalmente con 1-3 átomos de halógeno, con grupos alquilo y/o carboxilo como intermediario en el proceso de la síntesis del tapentadol. 26. El compuesto de la fórmula (VI'): en la cual HX* es un ácido activo ópticamente y R es: alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con 1-3 átomos de halógeno, o con un grupo carboxilo, esterificado opcionalmente con alcoholes alifáticos de 1 a 4 átomos de carbono; o fenilo o bencilo, sustituido opcionalmente con 1-3 átomos de halógeno, con grupos alquilo y/o carboxilo como intermediario en el proceso de la síntesis del tapentadol. 27. El compuesto de fórmula (VIII): como intermediario en el proceso de la síntesis del tapentadol donde R es: alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con 1-3 átomos de halógeno, o con un grupo carboxilo, esterificado posiblemente con alcoholes alifátícos de 1 a 4 átomos de carbono, o, fenilo o bencilo, sustituido opcionalmente con 1-3 átomos de halógeno, con grupos alquilo y/o carboxilo; preferiblemente, R es: H, CH3, CH2CI, CF3, CH2CH2COOH, COOR1 donde R1 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, radical fenilo, radical clorofenilo, radical o-carboxifenilo; como intermediario en el proceso de la síntesis del tapentadol. 29. El compuesto de fórmula (X): (X) como intermediario en el proceso de la síntesis del tapentadol. 30. El uso de los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 25 a 29, como intermediarios en el proceso de la síntesis del tapentadol.
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