KR101093385B1

KR101093385B1 - 엔-트리플루오로아세톡시 숙신이미드의 제조방법

Info

Publication number: KR101093385B1
Application number: KR20100044137A
Authority: KR
Inventors: 한기종; 김미수
Original assignee: 한기종
Priority date: 2010-05-11
Filing date: 2010-05-11
Publication date: 2011-12-14
Also published as: KR20110124641A

Abstract

본 발명은 펩타이드합성과 의약이나 농약원제등 정밀화학 분야의 핵심적 중간체들의 합성과정에서 관능기들을 보호하거나 반응성을 증대시켜 더 유용한 물질을 합성하는데 중요한 역할을 하는 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드의 새로운 제조방법에 관한 것으로 N-히드록시 숙신이미드를 트리클로로메틸클로로포메이트와 트리에틸아민 존재하에 트리플루오로아세트산(CF₃COOH)과 반응시키는 것을 특징으로 하는 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

엔-트리플루오로아세톡시 숙신이미드의 제조방법{The process for the synthesis of N-trifluoroacetoxy succinimide}

본 발명은 펩타이드합성과 의약이나 농약원제등 정밀화학 분야의 핵심적 중간체들의 합성과정에서 관능기들을 보호하거나 반응성을 증대시켜 더 유용한 물질을 합성하는데 중요한 역할을 하는 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드의 새로운 제조방법에 관한 것이다.

일반적으로 단백질의 핵심 구성성분인 펩타이드 결합의 생성과정에서 아미노산의 아민을 보호기로 보호시킨 후, 그 아미노산의 카르복실산 부분을 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드(약어로 TFA-NHS 로 알려져 있음)와 반응시키면, 카르복실산 부분이 하이드록시 숙신이미드에스터 형태로 변형되어 반응성이 크게 증대되며, 이것은 또 다른 아미노산과 반응을 용이하게 함으로써 원하는 펩타이드 결합을 원활하게 생성시키는 방법이 되는데, 이런 방법은 이미 1975년 Ponomareva-Stepnaya, M. A. 등에 의해 Zhurnal Obshchei Khimii 45권 11호 2497쪽에 설명된 바 있다. 한편, T. Sudhakar Rao등은 2002년 Tetrahedron Letters 43권 7793쪽에 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드(TFA-NHS)를 아민기와 카르복실산 모두 보호되지 않은 아미노산과 반응시킴으로써, 아민기는 트리플루오로아세틸기로 보호되고 카르복실산 부분은 이미드에스터 형태로 즉, 반응성이 증대된 카보닐기형태로 변형이 동시에 일어날 수 있음을 발표한 바 있다. 이러한 방법으로 합성된 아미노산은 다른 아미노산의 아민기와 반응을 수월하게 진행시킬 수 있는 좋은 중간체이며, 아민을 보호하고 있는 트리플루오로아세틸기를 제거할 때의 조건이 다른 보호기들에 비해 비교적 온화하고 큰 규모의 공장화에 쉽게 적용 가능한 이유로 오래전부터 아민에 트리플루오로아세틸기를 도입시키는 바람직한 방법을 찾고자하는 노력도 여러 방법으로 진행되어왔다. N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드(TFA-NHS)가 이와 같이 유용한 화합물임에도 불구하고 지금까지 알려진 합성방법은 트리플루오로아세틱 언하이드라이드( CF₃CO-O-COCF₃)를 사용하여 N-히드록시숙신이미드와 반응시키는 방법만이 알려져 있을 뿐이다.

1980년 S. M. Andreev등은 구소련 연방 공개특허공보 SU-747854호에 출원신청한 특허에서 트리플루오로아세틱 언하이드라이드( CF₃CO-O-COCF₃)를 N-히드록시숙신이미드 대비 1.2 내지 2.0몰배를 사용하여 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드 (TFA-NHS)를 얻고 있지만, 트리플루오로아세틱 언하이드라이드의 끓는점이 낮고 휘발성이 강할 뿐만 아니라 부식성이 강해서 실험실적 소량시스템에서나 다룰 수 있는 정도의 기술에 지나지 않았다. 2005년 Pillai, Sasi등이 미국 공개특허공보 2005-0148773(US Pat. Appl. Publ.)에서 출원신청한 특허에서 피페라진의 질소에 유용한 치환체들을 도입하는 방법에서 활용하고자 했던 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드(TFA-NHS)를 합성할 때도 역시 트리플루오로아세틱 언하이드라이드(CF₃CO-O-COCF₃)를 N-히드록시숙신이미드와 반응시키는 이전의 방법을 사용하고 있다. 이와 같이 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드를 합성하는 지금까지의 방법은 트리플루오로아세틱 언하이드라이드(CF₃CO-O-COCF₃)를 N-히드록시숙신이미드와 반응시키는 방법만이 알려져 있어 새로운 공업적 방법의 개발이 절실하게 요구되고 있음을 알 수 있다.

본 발명자들은 앞에서 기술한 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드(TFA-NHS) 를 합성하는 이전의 방법이 안고 있는 문제점, 즉 트리플루오로아세틱 언하이드라이드(CF₃CO-O-COCF₃)를 N-히드록시숙신이미드와 반응시키는 방법이 트리플루오로아세틱 언하이드라이드의 끓는점이 낮고 휘발성이 강할 뿐만 아니라 부식성이 강해서 실험실적 소량시스템에서나 다룰 수 있는 정도의 기술에 지나지 않음으로써 이 분야의 숙원과제인 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드의 새로운 공업적 합성공정을 개발하기 위해 노력해온 결과, N-히드록시 숙신이미드와 트리플루오로아세트산을 직접 반응시켜 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드(TFA-NHS)를 수월하게 얻는 새로운 방법을 제시할 수 있게 되었다.

본 발명은 펩타이드합성과 의약이나 농약원제등 정밀화학 분야의 핵심적 중간체들의 합성과정에서 관능기들을 보호하거나 반응성을 증대시켜 더 유용한 물질을 합성하는데 중요한 역할을 하는 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드 (TFA-NHS)의 새로운 합성방법에 관한 것이다. 즉 N-히드록시 숙신이미드의 히드록시기에 트리플루오로아세틸기를 도입하는 방법인데, N-히드록시 숙신이미드를 직접 트리플루오로아세트산과 반응시키는 방법으로, N-히드록시 숙신이미드를 트리클로로메틸클로로포메이트와 트리에틸아민 존재 하에 트리플루오로아세트산과 상압, 실온부근의 온화한 반응온도 조건에서 반응시켜 합성하는 방법이다. 본 발명자들은 N-히드록시 숙신이미드와 트리플루오로아세트산을 직접 반응시키기 위해 트리플루오로아세트산의 카보닐기를 활성화 시킬 수 있는 조건을 확립하고자 노력하던 중, 여러 방법 중에서 하기식 (II)의 트리클로로메틸클로로포메이트가 섭시 0도 내지 실온 부근의 온화한 반응온도에서 트리플루오로아세트산을 활성화시켜 하기식(III)의 N-히드록시 숙신이미드와 직접 반응하여 하기식 (I)의 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드 (TFA-NHS)를 수월하게 얻을 수 있음을 알게 되어 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명에서 트리플루오로아세트산의 활성화 시약으로 사용한 다음의 화학구조 (II)의

트리클로로메틸클로로포메이트는 Mai등이 1986년 Tetrahedron Letters 27권 20호의 2203쪽에 발표한 바와 같이 amide유도체로부터 nitrile 유도체를 합성할 수 있는 흡습제로 사용되거나, Seeger등이 1996년 J. Org. Chem. 61권 3883쪽에 발표한 바와 같이 아민으로부터 isocyanate유도체를 합성하는데 주로 사용되던 시약으로, 트리플루오로아세트산을 활성화시켜 N-히드록시 숙신이미드와 반응시켜 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드 (TFA-NHS)를 합성하는 시약으로는 본 발명자들에 의해 최초로 확인, 개발되었다.

N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드를 합성하는 지금까지의 방법은 트리플루오로아세틱 언하이드라이드(CF₃CO-O-COCF₃)를 N-히드록시숙신이미드와 반응시키는 방법만이 알려져 있었는데, 그 방법은 트리플루오로아세틱 언하이드라이드의 끓는점이 낮고 휘발성이 강할 뿐만 아니라 부식성이 강해서 실험실적 소량시스템에서나 다룰 수 있는 정도의 기술에 지나지 않는 열악한 방법으로 산업화에 어려움이 있었지만, 본 발명자들에 의해 개발된 본 발명은 N-히드록시 숙신이미드와 트리플루오로아세트산을 직접 반응시켜 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드 (TFA-NHS)를 합성할 수 있는 새로운 제조공정을 제공함으로써 오래전부터 이 분야의 숙원과제를 해결하게 되었으며, 제조공정 조건도 상압, 실온부근의 온화한 반응조건에서 목적하는 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드 (TFA-NHS)를 합성할 수 있는 본 발명을 완성함으로써, 반응의 신뢰성 및 재현성이 우수한 합성 방법을 확보하게 되었으며, 본 발명을 산업화에 응용시 이전의 방법에 비해 반응단계와 공정시간을 획기적으로 줄일 수 있고 부산물에 의한 환경문제를 일으키지 않으면서 목적화합물의 분리, 정제 과정도 수월하여 경제성 향상에 크게 기여할 것으로 판단된다.

본 발명은 하기식 (II)의 트리클로로메틸클로로포메이트가 섭시 0도 내지 실온 부근의 온화한 반응온도에서 트리플루오로아세트산을 활성화시켜 하기식(III)의 N-히드록시 숙신이미드와 직접 반응하여 하기식 (I)의 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드 (TFA-NHS)를 수월하게 얻는 새로운 방법을 제공한다.

본 발명은 전체 합성공정이 간단하고 상압의 섭시 0도 내지 실온 근처의 온화한 조건에서 반응시키며, 또한 지금까지의 합성방법에서 사용한 트리플루오로아세틱 언하이드라이드를 사용하지 않을 뿐만 아니라 부산물도 거의 생성되지 않는 새로운 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드 (TFA-NHS)를 합성하는 방법이다.

본 발명에서 사용하는 트리플루오로아세트산은 N-히드록시 숙신이미드 대비 1내지 2몰배, 바람직하게는 1.0 내지 1.5몰배를 사용하며 트리클로로메틸클로로포메이트는 N-히드록시 숙신이미드 대비 0.50내지 2몰배, 바람직하게는 0.8 내지 1.2몰배를 사용하고, triethylamine은 N-히드록시 숙신이미드 대비 3.0 몰배 내지 6몰배를 사용한다. Triethylamine대신 pyridine이나 N,N-dimethylaniline 등 링을 이루는 아릴아민이나 일반적인 3차 아민 등도 사용 가능하다. 반응온도는 0 내지 35 ^oC, 바람직하게는 0 내지 25 ^oC에서 반응시킨다. 반응용매로는 클로로포름, 디클로로메탄, 톨루엔등 일반적인 유기용매들이 모두 사용 가능하다. 본 발명을 구성하는 반응순서를 언급하면 다음과 같다.

우선 트리플루오로아세트산을 용매인 디클로로메탄에 녹여 ice-bath에서 0 ^oC로 냉각시킨 후, 이 용액에 트리클로로메틸클로로포메이트를 첨가하여 5분정도 교반하고, 같은 온도에서 triethylamine을 가하고, 마지막으로 N-히드록시 숙신이미드를 투입한 후, ice-bath를 제거하여 실온으로 자연 승온 시키며 30분 내지 2시간, 바람직하게는 30분 내지 1시간 교반 시키면 반응이 완결된 것을 TLC로 확인 가능하다.

이하 본 발명을 실시예에 의거 더욱 자세히 설명한다. 그러나 본 발명이 실시예에 제시된 방법들에만 국한되는 것은 아니다.

30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 트리플루오로아세트산 114 mg(1.00 mmole)과 디클로로메탄 10mL을 넣고 ice-bath에서 0내지 5 ^oC로 냉각시킨 후, 트리클로로메틸클로로포메이트 198mg(1.00 mmole)을 투입하고 5분간 교반한다. 여기에 트리에틸아민 367 mg(3.62 mmole)을 가하고 약 5분 후, N-히드록시 숙신이미드 115 mg (1.00mmole)을 투입하고 ice-bath를 제거하여 실온으로 자연 승온하며 교반한다. 약 30분 경과 후 반응이 완결된 것을 TLC로 확인할 수 있다. 반응완료 확인 후 반응 혼합물을 실리카겔 여과장치로 여과하여 bottom의 무기물들을 제거하고, 얻은 용액을 감압 제거하여 목적 화합물인 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드 (TFA-NHS) 190mg을 얻었다(수율 90.0%).

30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 트리플루오로아세트산 171 mg(1.50 mmole)과 디클로로메탄 12mL을 넣고 ice-bath에서 0내지 5 ^oC로 냉각시킨 후, 트리클로로메틸클로로포메이트 198mg(1.00 mmole)을 투입하고 5분간 교반한다. 여기에 트리에틸아민 505 mg(5.00 mmole)을 가하고 약 5분 후, N-히드록시 숙신이미드 115 mg (1.00mmole)을 투입하고 ice-bath를 제거하여 실온으로 자연 승온하며 교반한다. 약 30분 경과 후 반응이 완결된 것을 TLC로 확인할 수 있다. 반응완료 확인 후 반응 혼합물을 실리카겔 여과장치로 여과하여 bottom의 무기물들을 제거하고, 얻은 용액을 감압 제거하여 목적 화합물인 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드 (TFA-NHS) 201mg을 얻었다(수율 95.0%).

30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 트리플루오로아세트산 114 mg(1.00 mmole)과 톨루엔 10mL를 넣고 ice-bath에서 0내지 5 ^oC로 냉각시킨 후, 트리클로로메틸클로로포메이트 198mg(1.00 mmole)을 투입하고 5분간 교반한다. 여기에 트리에틸아민 367 mg(3.62 mmole)을 가하고 약 5분 후, N-히드록시 숙신이미드 115 mg (1.00mmole)을 투입하고 ice-bath를 제거하여 실온으로 자연 승온하며 교반한다. 약 30분 경과 후 반응이 완결된 것을 TLC로 확인할 수 있다. 반응완료 확인 후 반응 혼합물을 실리카겔 여과장치로 여과하여 bottom의 무기물들을 제거하고, 얻은 용액을 감압 제거하여 목적 화합물인 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드 (TFA-NHS) 194mg을 얻었다(수율 91.9%).

30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 트리플루오로아세트산 114 mg(1.00 mmole)과 클로로포름 10mL을 넣고 ice-bath에서 0내지 5 ^oC로 냉각시킨 후, 트리클로로메틸클로로포메이트 198mg(1.00 mmole)을 투입하고 5분간 교반한다. 여기에 트리에틸아민 367 mg(3.62 mmole)을 가하고 약 5분 후, N-히드록시 숙신이미드 115 mg (1.00mmole)을 투입하고 ice-bath를 제거하여 실온으로 자연 승온하며 교반한다. 약 30분 경과 후 반응이 완결된 것을 TLC로 확인할 수 있다. 반응완료 확인 후 반응 혼합물을 실리카겔 여과장치로 여과하여 bottom의 무기물들을 제거하고, 얻은 용액을 감압 제거하여 목적 화합물인 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드 (TFA-NHS) 198mg을 얻었다(수율 94.0%).

30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 트리플루오로아세트산 171 mg(1.50 mmole)과 클로로포름 12mL을 넣고 ice-bath에서 0내지 5 ^oC로 냉각시킨 후, 트리클로로메틸클로로포메이트 198mg(1.00 mmole)을 투입하고 5분간 교반한다. 여기에 트리에틸아민 505 mg(5.00 mmole)을 가하고 약 5분 후, N-히드록시 숙신이미드 115 mg (1.00mmole)을 투입하고 ice-bath를 제거하여 실온으로 자연 승온하며 교반한다. 약 30분 경과 후 반응이 완결된 것을 TLC로 확인할 수 있다. 반응완료 확인 후 반응 혼합물을 실리카겔 여과장치로 여과하여 bottom의 무기물들을 제거하고, 얻은 용액을 감압 제거하여 목적 화합물인 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드 (TFA-NHS) 203mg을 얻었다(수율 96.0%).

Claims

하기식 (III)으로 나타낸 N-히드록시 숙신이미드를 하기식 (II)의 트리클로로메틸클로로포메이트와 트리에틸아민 존재하에 트리플루오로아세트산(CF₃COOH)과 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기식 ( I )으로 나타낸 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드를 제조하는 방법.