KR101093385B1 - The process for the synthesis of N-trifluoroacetoxy succinimide - Google Patents

Abstract

본 발명은 펩타이드합성과 의약이나 농약원제등 정밀화학 분야의 핵심적 중간체들의 합성과정에서 관능기들을 보호하거나 반응성을 증대시켜 더 유용한 물질을 합성하는데 중요한 역할을 하는 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드의 새로운 제조방법에 관한 것으로 N-히드록시 숙신이미드를 트리클로로메틸클로로포메이트와 트리에틸아민 존재하에 트리플루오로아세트산(CF₃COOH)과 반응시키는 것을 특징으로 하는 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드를 제조하는 방법에 관한 것이다.The present invention relates to N-trifluoroacetoxy succinimide, which plays an important role in synthesizing more useful substances by protecting the functional groups or increasing the reactivity in the synthesis of key intermediates in the field of fine chemistry such as peptide synthesis and pharmaceuticals or pesticides. A novel process for producing N-hydroxy succinimide characterized in that N-trifluoroacetoxy succinate is reacted with trifluoroacetic acid (CF ₃ COOH) in the presence of trichloromethylchloroformate and triethylamine. It relates to a method for producing an imide.

Description

엔-트리플루오로아세톡시 숙신이미드의 제조방법{The process for the synthesis of N-trifluoroacetoxy succinimide}The process for the synthesis of N-trifluoroacetoxy succinimide}

본 발명은 펩타이드합성과 의약이나 농약원제등 정밀화학 분야의 핵심적 중간체들의 합성과정에서 관능기들을 보호하거나 반응성을 증대시켜 더 유용한 물질을 합성하는데 중요한 역할을 하는 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드의 새로운 제조방법에 관한 것이다. The present invention relates to N-trifluoroacetoxy succinimide, which plays an important role in synthesizing more useful substances by protecting the functional groups or increasing the reactivity in the synthesis of key intermediates in the field of fine chemistry such as peptide synthesis and pharmaceuticals or pesticides. It relates to a new manufacturing method.

일반적으로 단백질의 핵심 구성성분인 펩타이드 결합의 생성과정에서 아미노산의 아민을 보호기로 보호시킨 후, 그 아미노산의 카르복실산 부분을 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드(약어로 TFA-NHS 로 알려져 있음)와 반응시키면, 카르복실산 부분이 하이드록시 숙신이미드에스터 형태로 변형되어 반응성이 크게 증대되며, 이것은 또 다른 아미노산과 반응을 용이하게 함으로써 원하는 펩타이드 결합을 원활하게 생성시키는 방법이 되는데, 이런 방법은 이미 1975년 Ponomareva-Stepnaya, M. A. 등에 의해 Zhurnal Obshchei Khimii 45권 11호 2497쪽에 설명된 바 있다. 한편, T. Sudhakar Rao등은 2002년 Tetrahedron Letters 43권 7793쪽에 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드(TFA-NHS)를 아민기와 카르복실산 모두 보호되지 않은 아미노산과 반응시킴으로써, 아민기는 트리플루오로아세틸기로 보호되고 카르복실산 부분은 이미드에스터 형태로 즉, 반응성이 증대된 카보닐기형태로 변형이 동시에 일어날 수 있음을 발표한 바 있다. 이러한 방법으로 합성된 아미노산은 다른 아미노산의 아민기와 반응을 수월하게 진행시킬 수 있는 좋은 중간체이며, 아민을 보호하고 있는 트리플루오로아세틸기를 제거할 때의 조건이 다른 보호기들에 비해 비교적 온화하고 큰 규모의 공장화에 쉽게 적용 가능한 이유로 오래전부터 아민에 트리플루오로아세틸기를 도입시키는 바람직한 방법을 찾고자하는 노력도 여러 방법으로 진행되어왔다. N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드(TFA-NHS)가 이와 같이 유용한 화합물임에도 불구하고 지금까지 알려진 합성방법은 트리플루오로아세틱 언하이드라이드( CF₃CO-O-COCF₃)를 사용하여 N-히드록시숙신이미드와 반응시키는 방법만이 알려져 있을 뿐이다.In general, after protecting the amine of an amino acid with a protecting group in the production of peptide bonds, a key component of the protein, the carboxylic acid portion of the amino acid is known as N-trifluoroacetoxy succinimide (abbreviated as TFA-NHS). The carboxylic acid moiety is transformed into hydroxy succinimide ester form, which greatly increases the reactivity, which facilitates the reaction with another amino acid, thereby producing a desired peptide bond. The method was already described by Zonnal Obshchei Khimii 45 vol. 11, 2497, in 1975 by Ponomareva-Stepnaya, MA. On the other hand, T. Sudhakar Rao et al. Reported that in 2002, Tetrahedron Letters 43, 7793, reacted N-trifluoroacetoxy succinimide (TFA-NHS) with unprotected amino acids for both amines and carboxylic acids. It has been reported that modification of the carboxylic acid moiety to the imide ester form, i.e. to the carbonyl group with increased reactivity, may occur simultaneously. Amino acids synthesized in this way are good intermediates to facilitate the reaction of the amine groups of other amino acids, and the conditions for removing the trifluoroacetyl group protecting the amine are relatively mild and larger than those of other protecting groups. Efforts to find a preferred method for introducing trifluoroacetyl groups into amines have been made for a long time because of their easy applicability to the plantation of amines. Although N-trifluoroacetoxy succinimide (TFA-NHS) is such a useful compound, the synthetic methods known to date have been described using trifluoroacetic anhydride (CF ₃ CO-O-COCF ₃ ). Only methods for reacting with N-hydroxysuccinimide are known.

1980년 S. M. Andreev등은 구소련 연방 공개특허공보 SU-747854호에 출원신청한 특허에서 트리플루오로아세틱 언하이드라이드( CF₃CO-O-COCF₃)를 N-히드록시숙신이미드 대비 1.2 내지 2.0몰배를 사용하여 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드 (TFA-NHS)를 얻고 있지만, 트리플루오로아세틱 언하이드라이드의 끓는점이 낮고 휘발성이 강할 뿐만 아니라 부식성이 강해서 실험실적 소량시스템에서나 다룰 수 있는 정도의 기술에 지나지 않았다. 2005년 Pillai, Sasi등이 미국 공개특허공보 2005-0148773(US Pat. Appl. Publ.)에서 출원신청한 특허에서 피페라진의 질소에 유용한 치환체들을 도입하는 방법에서 활용하고자 했던 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드(TFA-NHS)를 합성할 때도 역시 트리플루오로아세틱 언하이드라이드(CF₃CO-O-COCF₃)를 N-히드록시숙신이미드와 반응시키는 이전의 방법을 사용하고 있다. 이와 같이 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드를 합성하는 지금까지의 방법은 트리플루오로아세틱 언하이드라이드(CF₃CO-O-COCF₃)를 N-히드록시숙신이미드와 반응시키는 방법만이 알려져 있어 새로운 공업적 방법의 개발이 절실하게 요구되고 있음을 알 수 있다.In 1980, SM Andreev et al. Reported that trifluoroacetic anhydride (CF ₃ CO-O-COCF ₃ ) was 1.2 to N-hydroxysuccinimide in a patent application filed in the former Soviet Union Patent Publication No. SU-747854. N-trifluoroacetoxy succinimide (TFA-NHS) is obtained using 2.0 mole times, but trifluoroacetic anhydride has low boiling point, high volatility, and high corrosiveness, so it can be handled only in small laboratory systems. It was just a skill. N-trifluoroacetic acid, which was intended to be used in the introduction of substituents useful for the nitrogen of piperazine in a patent filed in 2005 by Pillai, Sasi et al. In US Pat. Appl. Pub. Appl. Publ. Synthesis of Toxy succinimide (TFA-NHS) also uses the previous method of reacting trifluoroacetic anhydride (CF ₃ CO-O-COCF ₃ ) with N-hydroxysuccinimide. . Thus far, the method of synthesizing N-trifluoroacetoxy succinimide is a method of reacting trifluoroacetic anhydride (CF ₃ CO-O-COCF ₃ ) with N-hydroxysuccinimide. Only known is the urgent need for the development of new industrial methods.

본 발명자들은 앞에서 기술한 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드(TFA-NHS) 를 합성하는 이전의 방법이 안고 있는 문제점, 즉 트리플루오로아세틱 언하이드라이드(CF₃CO-O-COCF₃)를 N-히드록시숙신이미드와 반응시키는 방법이 트리플루오로아세틱 언하이드라이드의 끓는점이 낮고 휘발성이 강할 뿐만 아니라 부식성이 강해서 실험실적 소량시스템에서나 다룰 수 있는 정도의 기술에 지나지 않음으로써 이 분야의 숙원과제인 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드의 새로운 공업적 합성공정을 개발하기 위해 노력해온 결과, N-히드록시 숙신이미드와 트리플루오로아세트산을 직접 반응시켜 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드(TFA-NHS)를 수월하게 얻는 새로운 방법을 제시할 수 있게 되었다.We have a problem with the previous method of synthesizing N-trifluoroacetoxy succinimide (TFA-NHS) as described above, namely trifluoroacetic anhydride (CF ₃ CO-O-COCF ₃ ) Is reacted with N-hydroxysuccinimide because the low boiling point, high volatility of trifluoroacetic anhydride, as well as the high corrosiveness, is only a technique that can be handled in a small laboratory system. Efforts have been made to develop a new industrial synthesis process for N-trifluoroacetoxy succinimide, which is a subject of interest in the field, resulting in the direct reaction of N-hydroxy succinimide with trifluoroacetic acid. A new way of obtaining acetoxy succinimide (TFA-NHS) can be presented.

본 발명은 펩타이드합성과 의약이나 농약원제등 정밀화학 분야의 핵심적 중간체들의 합성과정에서 관능기들을 보호하거나 반응성을 증대시켜 더 유용한 물질을 합성하는데 중요한 역할을 하는 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드 (TFA-NHS)의 새로운 합성방법에 관한 것이다. 즉 N-히드록시 숙신이미드의 히드록시기에 트리플루오로아세틸기를 도입하는 방법인데, N-히드록시 숙신이미드를 직접 트리플루오로아세트산과 반응시키는 방법으로, N-히드록시 숙신이미드를 트리클로로메틸클로로포메이트와 트리에틸아민 존재 하에 트리플루오로아세트산과 상압, 실온부근의 온화한 반응온도 조건에서 반응시켜 합성하는 방법이다. 본 발명자들은 N-히드록시 숙신이미드와 트리플루오로아세트산을 직접 반응시키기 위해 트리플루오로아세트산의 카보닐기를 활성화 시킬 수 있는 조건을 확립하고자 노력하던 중, 여러 방법 중에서 하기식 (II)의 트리클로로메틸클로로포메이트가 섭시 0도 내지 실온 부근의 온화한 반응온도에서 트리플루오로아세트산을 활성화시켜 하기식(III)의 N-히드록시 숙신이미드와 직접 반응하여 하기식 (I)의 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드 (TFA-NHS)를 수월하게 얻을 수 있음을 알게 되어 본 발명을 완성하게 되었다.In the present invention, N-trifluoroacetoxy succinimide, which plays an important role in synthesizing more useful substances by protecting functional groups or enhancing reactivity in the synthesis of key intermediates in the field of fine chemicals such as peptide synthesis and pharmaceuticals or pesticides, TFA-NHS). In other words, a trifluoroacetyl group is introduced into a hydroxy group of N-hydroxy succinimide, and N-hydroxy succinimide is directly reacted with trifluoroacetic acid. In the presence of methylchloroformate and triethylamine, trifluoroacetic acid is reacted with normal pressure and mild reaction temperature conditions near room temperature to synthesize. The present inventors are trying to establish the conditions under which the carbonyl group of trifluoroacetic acid can be activated in order to directly react N-hydroxy succinimide and trifluoroacetic acid. N-tri of the formula (I) was reacted with chloromethyl formate by activating trifluoroacetic acid at a gentle reaction temperature in the range of 0 ° C to room temperature, The present invention has been completed by knowing that fluoroacetoxy succinimide (TFA-NHS) can be easily obtained.

본 발명에서 트리플루오로아세트산의 활성화 시약으로 사용한 다음의 화학구조 (II)의In the present invention, the following chemical structure (II) used as an activation reagent of trifluoroacetic acid

트리클로로메틸클로로포메이트는 Mai등이 1986년 Tetrahedron Letters 27권 20호의 2203쪽에 발표한 바와 같이 amide유도체로부터 nitrile 유도체를 합성할 수 있는 흡습제로 사용되거나, Seeger등이 1996년 J. Org. Chem. 61권 3883쪽에 발표한 바와 같이 아민으로부터 isocyanate유도체를 합성하는데 주로 사용되던 시약으로, 트리플루오로아세트산을 활성화시켜 N-히드록시 숙신이미드와 반응시켜 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드 (TFA-NHS)를 합성하는 시약으로는 본 발명자들에 의해 최초로 확인, 개발되었다. Trichloromethylchloroformate is used as a hygroscopic agent for synthesizing nitrile derivatives from amide derivatives, as Mai et al., Published on page 2203 of Tetrahedron Letters 27, 20, 1986, or Seeger et al. In 1996, J. Org. Chem. A reagent mainly used for synthesizing isocyanate derivatives from amines, as disclosed on vol. 61, page 3883. The reagent for synthesizing -NHS) was first identified and developed by the present inventors.

N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드를 합성하는 지금까지의 방법은 트리플루오로아세틱 언하이드라이드(CF₃CO-O-COCF₃)를 N-히드록시숙신이미드와 반응시키는 방법만이 알려져 있었는데, 그 방법은 트리플루오로아세틱 언하이드라이드의 끓는점이 낮고 휘발성이 강할 뿐만 아니라 부식성이 강해서 실험실적 소량시스템에서나 다룰 수 있는 정도의 기술에 지나지 않는 열악한 방법으로 산업화에 어려움이 있었지만, 본 발명자들에 의해 개발된 본 발명은 N-히드록시 숙신이미드와 트리플루오로아세트산을 직접 반응시켜 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드 (TFA-NHS)를 합성할 수 있는 새로운 제조공정을 제공함으로써 오래전부터 이 분야의 숙원과제를 해결하게 되었으며, 제조공정 조건도 상압, 실온부근의 온화한 반응조건에서 목적하는 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드 (TFA-NHS)를 합성할 수 있는 본 발명을 완성함으로써, 반응의 신뢰성 및 재현성이 우수한 합성 방법을 확보하게 되었으며, 본 발명을 산업화에 응용시 이전의 방법에 비해 반응단계와 공정시간을 획기적으로 줄일 수 있고 부산물에 의한 환경문제를 일으키지 않으면서 목적화합물의 분리, 정제 과정도 수월하여 경제성 향상에 크게 기여할 것으로 판단된다.Until now, the only method for synthesizing N-trifluoroacetoxy succinimide is to react trifluoroacetic anhydride (CF ₃ CO-O-COCF ₃ ) with N-hydroxysuccinimide. It was known that the method of trifluoroacetic anhydride had low boiling point, high volatility, and high corrosiveness, so that it was difficult to industrialize in a poor way that is only a technique that can be handled in a laboratory small system. The present invention developed by the inventors provides a novel process for synthesizing N-trifluoroacetoxy succinimide (TFA-NHS) by directly reacting N-hydroxy succinimide with trifluoroacetic acid. This has long solved the ambitions of this field, and the manufacturing process conditions are also the target N-trifluoro under mild reaction conditions near atmospheric pressure and room temperature. By completing the present invention to synthesize acetoxy succinimide (TFA-NHS), it was possible to secure a synthesis method excellent in the reliability and reproducibility of the reaction, and when the present invention is applied to industrialization, the reaction step and The process time can be drastically reduced, and the separation and purification of the target compound can be facilitated without causing any environmental problems caused by by-products.

본 발명은 하기식 (II)의 트리클로로메틸클로로포메이트가 섭시 0도 내지 실온 부근의 온화한 반응온도에서 트리플루오로아세트산을 활성화시켜 하기식(III)의 N-히드록시 숙신이미드와 직접 반응하여 하기식 (I)의 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드 (TFA-NHS)를 수월하게 얻는 새로운 방법을 제공한다. In the present invention, trichloromethylchloroformate of formula (II) is directly reacted with N-hydroxy succinimide of formula (III) by activating trifluoroacetic acid at a gentle reaction temperature of about 0 ° C to room temperature. There is provided a new method for easily obtaining N-trifluoroacetoxy succinimide (TFA-NHS) of formula (I).

본 발명은 전체 합성공정이 간단하고 상압의 섭시 0도 내지 실온 근처의 온화한 조건에서 반응시키며, 또한 지금까지의 합성방법에서 사용한 트리플루오로아세틱 언하이드라이드를 사용하지 않을 뿐만 아니라 부산물도 거의 생성되지 않는 새로운 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드 (TFA-NHS)를 합성하는 방법이다. In the present invention, the entire synthesis process is simple and reacts under mild conditions near 0 ° C to room temperature at atmospheric pressure, and also does not use the trifluoroacetic anhydride used in the synthesis method so far, and generates almost no by-products. New N-trifluoroacetoxy succinimide (TFA-NHS).

본 발명에서 사용하는 트리플루오로아세트산은 N-히드록시 숙신이미드 대비 1내지 2몰배, 바람직하게는 1.0 내지 1.5몰배를 사용하며 트리클로로메틸클로로포메이트는 N-히드록시 숙신이미드 대비 0.50내지 2몰배, 바람직하게는 0.8 내지 1.2몰배를 사용하고, triethylamine은 N-히드록시 숙신이미드 대비 3.0 몰배 내지 6몰배를 사용한다. Triethylamine대신 pyridine이나 N,N-dimethylaniline 등 링을 이루는 아릴아민이나 일반적인 3차 아민 등도 사용 가능하다. 반응온도는 0 내지 35 ^oC, 바람직하게는 0 내지 25 ^oC에서 반응시킨다. 반응용매로는 클로로포름, 디클로로메탄, 톨루엔등 일반적인 유기용매들이 모두 사용 가능하다. 본 발명을 구성하는 반응순서를 언급하면 다음과 같다.The trifluoroacetic acid used in the present invention uses 1 to 2 mole times, preferably 1.0 to 1.5 mole times, compared to N-hydroxy succinimide, and trichloromethylchloroformate is 0.50 to N-hydroxy succinimide. 2 mole times, preferably 0.8 to 1.2 mole times, and triethylamine use 3.0 to 6 mole times compared to N-hydroxy succinimide. Instead of triethylamine, arylamines such as pyridine, N, N-dimethylaniline, or general tertiary amines can be used. The reaction temperature is reacted at 0 to 35 ^o C, preferably 0 to 25 ^o C. As the reaction solvent, all common organic solvents such as chloroform, dichloromethane and toluene can be used. Referring to the reaction sequence constituting the present invention is as follows.

우선 트리플루오로아세트산을 용매인 디클로로메탄에 녹여 ice-bath에서 0 ^oC로 냉각시킨 후, 이 용액에 트리클로로메틸클로로포메이트를 첨가하여 5분정도 교반하고, 같은 온도에서 triethylamine을 가하고, 마지막으로 N-히드록시 숙신이미드를 투입한 후, ice-bath를 제거하여 실온으로 자연 승온 시키며 30분 내지 2시간, 바람직하게는 30분 내지 1시간 교반 시키면 반응이 완결된 것을 TLC로 확인 가능하다.First, trifluoroacetic acid was dissolved in dichloromethane as a solvent, cooled to 0 ^o C in an ice-bath, and then trichloromethylchloroformate was added to the solution, stirred for about 5 minutes, and triethylamine was added at the same temperature. After N-hydroxy succinimide was added thereto, the ice-bath was removed to naturally warm to room temperature, and stirred for 30 minutes to 2 hours, preferably 30 minutes to 1 hour, and the reaction was confirmed by TLC. .

이하 본 발명을 실시예에 의거 더욱 자세히 설명한다. 그러나 본 발명이 실시예에 제시된 방법들에만 국한되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. However, the present invention is not limited to the methods presented in the Examples.

30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 트리플루오로아세트산 114 mg(1.00 mmole)과 디클로로메탄 10mL을 넣고 ice-bath에서 0내지 5 ^oC로 냉각시킨 후, 트리클로로메틸클로로포메이트 198mg(1.00 mmole)을 투입하고 5분간 교반한다. 여기에 트리에틸아민 367 mg(3.62 mmole)을 가하고 약 5분 후, N-히드록시 숙신이미드 115 mg (1.00mmole)을 투입하고 ice-bath를 제거하여 실온으로 자연 승온하며 교반한다. 약 30분 경과 후 반응이 완결된 것을 TLC로 확인할 수 있다. 반응완료 확인 후 반응 혼합물을 실리카겔 여과장치로 여과하여 bottom의 무기물들을 제거하고, 얻은 용액을 감압 제거하여 목적 화합물인 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드 (TFA-NHS) 190mg을 얻었다(수율 90.0%).
114 mL (1.00 mmole) of trifluoroacetic acid and 10 mL of dichloromethane were added to a 30 mL flask under nitrogen atmosphere, and then cooled to 0-5 ^° C. in an ice bath, and then 198 mg (1.00 mmole) of trichloromethylchloroformate was added thereto. And stir for 5 minutes. 367 mg (3.62 mmole) of triethylamine was added thereto, and after about 5 minutes, 115 mg (1.00 mmol) of N-hydroxy succinimide was added thereto, the ice bath was removed, and the mixture was naturally heated to room temperature and stirred. After about 30 minutes, the reaction was completed by TLC. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered through a silica gel filter to remove inorganic materials from the bottom, and the resulting solution was removed under reduced pressure to obtain 190 mg of the target compound, N-trifluoroacetoxy succinimide (TFA-NHS) (yield 90.0). %).

30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 트리플루오로아세트산 171 mg(1.50 mmole)과 디클로로메탄 12mL을 넣고 ice-bath에서 0내지 5 ^oC로 냉각시킨 후, 트리클로로메틸클로로포메이트 198mg(1.00 mmole)을 투입하고 5분간 교반한다. 여기에 트리에틸아민 505 mg(5.00 mmole)을 가하고 약 5분 후, N-히드록시 숙신이미드 115 mg (1.00mmole)을 투입하고 ice-bath를 제거하여 실온으로 자연 승온하며 교반한다. 약 30분 경과 후 반응이 완결된 것을 TLC로 확인할 수 있다. 반응완료 확인 후 반응 혼합물을 실리카겔 여과장치로 여과하여 bottom의 무기물들을 제거하고, 얻은 용액을 감압 제거하여 목적 화합물인 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드 (TFA-NHS) 201mg을 얻었다(수율 95.0%).
Into a 30 mL flask was added 171 mg (1.50 mmole) of trifluoroacetic acid and 12 mL of dichloromethane under nitrogen atmosphere, cooled to 0-5 ^° C. in an ice-bath, and then 198 mg (1.00 mmole) of trichloromethylchloroformate was added thereto. And stir for 5 minutes. 505 mg (5.00 mmole) of triethylamine was added thereto, and after about 5 minutes, 115 mg (1.00 mmole) of N-hydroxy succinimide was added thereto, the ice bath was removed, and the mixture was naturally heated to room temperature and stirred. After about 30 minutes, the reaction was completed by TLC. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered through a silica gel filter to remove inorganic materials from the bottom, and the resulting solution was removed under reduced pressure to obtain 201 mg of the target compound, N-trifluoroacetoxy succinimide (TFA-NHS) (yield 95.0). %).

30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 트리플루오로아세트산 114 mg(1.00 mmole)과 톨루엔 10mL를 넣고 ice-bath에서 0내지 5 ^oC로 냉각시킨 후, 트리클로로메틸클로로포메이트 198mg(1.00 mmole)을 투입하고 5분간 교반한다. 여기에 트리에틸아민 367 mg(3.62 mmole)을 가하고 약 5분 후, N-히드록시 숙신이미드 115 mg (1.00mmole)을 투입하고 ice-bath를 제거하여 실온으로 자연 승온하며 교반한다. 약 30분 경과 후 반응이 완결된 것을 TLC로 확인할 수 있다. 반응완료 확인 후 반응 혼합물을 실리카겔 여과장치로 여과하여 bottom의 무기물들을 제거하고, 얻은 용액을 감압 제거하여 목적 화합물인 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드 (TFA-NHS) 194mg을 얻었다(수율 91.9%).
114 mL (1.00 mmole) of trifluoroacetic acid and 10 mL of toluene were added to a 30 mL flask under nitrogen atmosphere, cooled to 0-5 ^° C. in an ice-bath, and then 198 mg (1.00 mmole) of trichloromethylchloroformate was added thereto. Stir for 5 minutes. 367 mg (3.62 mmole) of triethylamine was added thereto, and after about 5 minutes, 115 mg (1.00 mmol) of N-hydroxy succinimide was added thereto, the ice bath was removed, and the mixture was naturally heated to room temperature and stirred. After about 30 minutes, the reaction was completed by TLC. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered through a silica gel filter to remove inorganic materials from the bottom, and the resulting solution was removed under reduced pressure to obtain 194 mg of N-trifluoroacetoxy succinimide (TFA-NHS) as a target compound (yield 91.9 %).

30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 트리플루오로아세트산 114 mg(1.00 mmole)과 클로로포름 10mL을 넣고 ice-bath에서 0내지 5 ^oC로 냉각시킨 후, 트리클로로메틸클로로포메이트 198mg(1.00 mmole)을 투입하고 5분간 교반한다. 여기에 트리에틸아민 367 mg(3.62 mmole)을 가하고 약 5분 후, N-히드록시 숙신이미드 115 mg (1.00mmole)을 투입하고 ice-bath를 제거하여 실온으로 자연 승온하며 교반한다. 약 30분 경과 후 반응이 완결된 것을 TLC로 확인할 수 있다. 반응완료 확인 후 반응 혼합물을 실리카겔 여과장치로 여과하여 bottom의 무기물들을 제거하고, 얻은 용액을 감압 제거하여 목적 화합물인 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드 (TFA-NHS) 198mg을 얻었다(수율 94.0%).
Into a 30 mL flask was added 114 mg (1.00 mmole) of trifluoroacetic acid and 10 mL of chloroform under a nitrogen atmosphere, cooled to 0-5 ^° C. in an ice-bath, and then 198 mg (1.00 mmole) of trichloromethylchloroformate was added thereto. Stir for 5 minutes. 367 mg (3.62 mmole) of triethylamine was added thereto, and after about 5 minutes, 115 mg (1.00 mmol) of N-hydroxy succinimide was added thereto, the ice bath was removed, and the mixture was naturally heated to room temperature and stirred. After about 30 minutes, the reaction was completed by TLC. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered through a silica gel filter to remove inorganic materials from the bottom, and the resulting solution was removed under reduced pressure to obtain 198 mg of the target compound, N-trifluoroacetoxy succinimide (TFA-NHS) (yield 94.0). %).

30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 트리플루오로아세트산 171 mg(1.50 mmole)과 클로로포름 12mL을 넣고 ice-bath에서 0내지 5 ^oC로 냉각시킨 후, 트리클로로메틸클로로포메이트 198mg(1.00 mmole)을 투입하고 5분간 교반한다. 여기에 트리에틸아민 505 mg(5.00 mmole)을 가하고 약 5분 후, N-히드록시 숙신이미드 115 mg (1.00mmole)을 투입하고 ice-bath를 제거하여 실온으로 자연 승온하며 교반한다. 약 30분 경과 후 반응이 완결된 것을 TLC로 확인할 수 있다. 반응완료 확인 후 반응 혼합물을 실리카겔 여과장치로 여과하여 bottom의 무기물들을 제거하고, 얻은 용액을 감압 제거하여 목적 화합물인 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드 (TFA-NHS) 203mg을 얻었다(수율 96.0%). Into a 30 mL flask was added 171 mg (1.50 mmole) of trifluoroacetic acid and 12 mL of chloroform under a nitrogen atmosphere, cooled to 0-5 ^° C. in an ice bath, and then 198 mg (1.00 mmole) of trichloromethylchloroformate was added thereto. Stir for 5 minutes. 505 mg (5.00 mmole) of triethylamine was added thereto, and after about 5 minutes, 115 mg (1.00 mmole) of N-hydroxy succinimide was added thereto, the ice bath was removed, and the mixture was naturally heated to room temperature and stirred. After about 30 minutes, the reaction was completed by TLC. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered through a silica gel filter to remove inorganic materials from the bottom, and the resulting solution was removed under reduced pressure to obtain 203 mg of the target compound, N-trifluoroacetoxy succinimide (TFA-NHS) (yield 96.0). %).

Claims (1)

하기식 (III)으로 나타낸 N-히드록시 숙신이미드를 하기식 (II)의 트리클로로메틸클로로포메이트와 트리에틸아민 존재하에 트리플루오로아세트산(CF₃COOH)과 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기식 ( I )으로 나타낸 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드를 제조하는 방법.

N-hydroxy succinimide represented by the following formula (III) is reacted with trifluoroacetic acid (CF ₃ COOH) in the presence of trichloromethylchloroformate and triethylamine of the following formula (II) A process for producing N-trifluoroacetoxy succinimide represented by formula (I).