KR101025139B1 - 항염증제로서의 프로피온아미드 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112008040921479-pct00009
[식 중, R1, R2 및 R3 은 상기 정의와 같음].
본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물의 사용 방법, 및 화학식 I 의 화합물을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

항염증제로서의 프로피온아미드 화합물{PROPIONAMIDE COMPOUNDS AS ANTIINFLAMMATORY AGENTS}
본 발명은 프로피온아미드 화합물, 및 관련 조성물 및 치료제로서의 사용 방법에 관한 것이다.
글루코코르티코이드는 천식 및 류마티스 관절염과 같은 염증 질환에 효과적인 치료를 제공한다. 그러나, 중증 전신성 부작용은 주어질 수 있는 투약량 및 그의 장기간 사용을 제한한다. 부작용에는 시상하부-뇌하수체-부신피질계 (HPA) 의 억제, 골다공증, 젊은이에 있어서 골 성장 감소, 행동 변화, 및 지질 및 글루코스 대사 장애가 포함된다.
글루코코르티코이드 수용체 (GR) 는 핵 호르몬 수용체로서 알려진 유전자 과 (gene family) 의 일원이다. 그의 상응하는 리간드 (cognate ligand) 와 결합한 후, 이들 수용체는 활성화되고 전사를 양성적 및 음성적 둘 다로 조절할 수 있다. 이러한 조절의 상세한 기작은 완전히 이해되지는 않더라도 점점 분명해지고 있다. 글루코코르티코이드는 원형질막을 가로질러 세포 안으로 자유롭게 분산되어, 세포질 내에 존재하는 GR 에 결합할 수 있다. 일단 결합하면, 수용체의 형태가 변하고 이는 다수의 샤페론 단백질을 방출하게 하여 GR/리간드 복합체가 핵에 위치하고, 이량체화되고, 조절 유전자의 프로모터에 있는 회문식 DNA 서열에 특이적으로 그리고 단단하게 결합할 수 있게 한다. 다음, 호르몬-결합된 수용체는 공동활성자 복합체로 알려진 단백질 군을 동원(recruit)한다. 이 복합체는 전사를 개시하는데 필요하고, 세포의 전사 기구, 및 프로모터의 부근에서 염색질을 여는데 관여하는 히스톤 아세틸트랜스퍼라아제 둘 다를 동원함으로써 작용한다. GRE (글루코코르티코이드 반응원) 를 그의 프로모터에 가지는 많은 유전자의 전사는 GR 에 의해 활성화된다. 이는 포도당신생합성, 중간대사 및 스트레스 반응에 관여하는 유전자를 포함한다.
GRE 에서 GR 에 의해 발휘되는 전사 조절 외에도, 많은 유전자, 특히 염증 반응에 관여하는 유전자는 대안적인 기작을 통해 조절되어야 하는데, 그 이유는 이들 유전자의 프로모터에 GRE 가 없기 때문이다. 많은 전-염증성 유전자의 프로모터는 전사 인자 NF-kB 및 AP-1 에 대한 결합 부위를 함유한다. GR/리간드 복합체는 NF-kB 또는 AP-1 과 직접 상호작용하고 전사 인자에 의한 전사 상향조절을 방지함으로써 전-염증성 유전자 Hei/17.11.06 의 전사를 억제시키는 것으로 보여진다. DNA 결합을 할 수 없는 GR 돌연변이 사용한 시험관 내 작업은 GR 에 의해 매개되는 전사억제가 전사활성과 유전적으로 분리될 수 있다는 것을 나타내었다. 이러한 분리는, 야생형 GR 이 유사 DNA 결합 도메인 돌연변이체로 치환된 '녹-인' 유전자도입 마우스를 발생시킨 연구에 의해 추가로 뒷받침된다. 이들 마우스는 타이로신 아미노 트랜스퍼라제 (TAT) 와 같은 GRE-의존성 GR 표적 유전자, 또는 프로-오피오멜라노코르틴 (POMC) 과 같은 음성 GRE 와의 상호작용을 통해 음성 적으로 조절되는 유전자를 조절할 수 없었다. 이와는 달리, 이들 마우스는 NF-kB 또는 AP-1 에 의해 활성화된 유전자를 전사억제시킬 수 있다. 따라서, 현재 수용되는, 염증의 코르티코스테로이드 조절에 대한 모델은 GR, NFkB 및 AP-1 이 복합체 조절 네트워크에서 상호작용하여 사이토카인 발현을 억제시킨다는 것을 예견한다.
상기 모델에 따르면, 전사억제 활성을 보유하면서 전사활성 활성을 상실시키는 글루코코르티코이드 조정자가 부신 억제, 행동 변화 및 포도당신생합성과 연관된 부작용을 더 적게 가질 것이다. 항-염증 효과는 유지될 것이다.
본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112008040921479-pct00001
[식 중, R1 은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R2 및 R3 은 독립적으로 H, CF3, NO2, 임의 치환 5-원 헤테로아릴 고리이거나, -CH-(OH)-C(=O)-O-R4, -C(=O)-O-R5 및 -C-(R6)=N-O-R7 로 이루어지는 군에서 선택됨 (여기서 R4, R5, R6 및 R7 은 각각 독립적으로 C1-C6알킬임)].
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 글루코코르티코이드 수용체의 조절을 통한 염증 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 유효량의 상기 정의된 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 ; 및 약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 약학적 조성물이다.
본 개시물에서 언급된 모든 문헌은 그 전체가 참조로써 본원에 삽입되어 있다.
달리 언급되지 않는 한, 상세한 설명 및 청구항을 포함하여 본 출원에 사용된 하기 용어는 하기 주어진 정의를 갖는다. 상세한 설명 및 첨부된 청구항에서 사용되는 단수의 표현은 문맥상 달리 분명하게 지시되지 않는 한 복수를 포함하는 것으로 주지해야 한다.
"알킬" 은 1 내지 12 개의 탄소 원자를 가진, 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 1 가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 부분을 의미한다.
"저급 알킬" 은 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬기, 즉, C1-C6 알킬을 말한다.
알킬기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
"아릴" 은 모노-, 비(bi)- 또는 트리사이클릭 방향족 고리로 이루어진 1 가 사이클릭 방향족 탄화수소 부분을 의미한다. 아릴기는 본원에 정의된 바와 같이 임의 치환될 수 있다. 아릴 부분의 예에는, 임의 치환된 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오레닐, 인데닐, 펜탈레닐, 아줄레닐, 옥시디페닐, 비페닐, 메틸렌디페닐, 아미노디페닐, 디페닐설피딜, 디페닐설포닐, 디페닐이소프로필리데닐, 벤조디옥사닐, 벤조푸라닐, 벤조디옥실릴, 벤조피라닐, 벤족사지닐, 벤족사지오닐, 벤조피페라디닐, 벤조피페라지닐, 벤조피롤리디닐, 벤조모르폴리닐, 메틸렌디옥시페닐, 에틸렌디옥시페닐 및 그의 부분 수소화된 유도체 등이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
상호교환적으로 사용될 수 있는 용어 "할로", "할로겐" 및 "할라이드" 는 치환기 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 말한다.
"할로알킬" 은 하나 이상의 수소가 동일 또는 상이한 할로겐으로 대체된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 할로알킬의 예에는 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, 퍼플루오로알킬 (예를 들어, -CF3) 등이 포함된다.
"헤테로아릴" 은 N, O, 또는 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 C 인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12 개의 고리 원자의 모노사이클릭 또는 비사이클릭 (bicyclic) 라디칼을 의미하고, 헤테로아릴 라디칼의 부착점이 방향족 고리 상일 것으로 이해한다. 헤테로아릴 고리는 본원에 정의된 바와 같이 임의 치환될 수 있다. 헤테로아릴 부분의 예에는, 임의 치환된 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이족사졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피라지닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티오페닐, 푸라닐, 피라닐, 피리딜, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조피라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 퀴녹살리닐, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아제피닐, 디아제피닐, 아크리디닐 및 그의 부분 수소화된 유도체 등이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
"헤테로사이클릴" 은 1, 2, 또는 3 또는 4 개의 헤테로원자 (질소, 산소 또는 황으로부터 선택됨) 를 혼입하는, 1 내지 3 개의 고리로 이루어진 1 가 포화 부분을 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 본원에 정의된 바와 같이 임의 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 부분의 예에는 임의 치환된 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제피닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사졸리디닐, 이족사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸리디닐, 벤조티아졸리디닐, 벤조아졸릴디닐, 디히드로푸릴, 테트라히드로푸릴, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐설폭시드, 티아모르폴리닐설폰, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 등이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
"아릴", "페닐", "헤테로아릴", "사이클로헥실" 또는 "헤테로사이클릴" 과 연관되어서 사용되는 경우 "임의 치환된" 은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 히드록시알킬, 할로, 니트로, 옥소, 시아노, 히드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR (여기서, R 은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), -(CR'R")n-COOR (여기서, n 은 0 내지 5 의 정수이고, R' 및 R" 는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R 은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), 또는 -(CR'R")n-CONRaRb (여기서, n 은 0 내지 5 의 정수이고, R' 및 R" 는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Ra 및 Rb 는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임) 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 아릴, 페닐, 헤테로아릴, 사이클로헥실 또는 헤테로사이클릴을 의미한다.
"약학적으로 허용되는" 은 일반적으로 안전하고, 비독성이고, 생물학적으로나 또는 다른 점에서 바람직하지 못한 것이 아닌 약학적 조성물의 제조에 유용한 것을 의미하고, 동물뿐만 아니라 인간 약제 용도에 허용되는 것을 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용되는 염" 은 본원에 정의된 바와 같이 약학적으로 허용가능하고, 모 화합물의 목적하는 약물학적 활성을 가지고 있는 염을 의미한다. 그러한 염에는 하기가 포함된다 :
염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성된 산 부가염 ; 또는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 히드록시나프토산, 2-히드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트리메틸아세트산 등과 같은 유기산으로 형성된 산 부가염 ; 또는
모 화합물 내에 존재하는 산성 양성자가 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온과 같은 금속 이온에 의해 대체되는 경우에 형성되는 염 ; 또는 유기 또는 무기 염기와의 배위물 등. 허용되는 유기 염기에는 디에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트리에탄올아민, 트로메타민 등이 포함된다. 허용되는 무기 염기에는 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드 및 나트륨 하이드록사이드가 포함된다.
바람직한 약학적으로 허용되는 염은 아세트산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성된 염이다.
약학적으로 허용되는 염에 대한 모든 언급에는 동일한 산 부가염의 용매 부가 형태 (용매화물) 또는 결정 형태 (다형체) 가 포함되는 것으로 이해해야 할 것이다.
용어 "조절한다" 는 예를 들어, 표적 분자에 결합하고 표적 분자의 작용 반응을 자극 또는 억제시킴으로써 표적 분자의 기능을 변경시키는, 분자의 능력을 의미한다. "조절자" 는 표적 분자와 상호작용하고 그것을 조절하는 분자를 의미한다. 상호작용에는 예를 들어, 본원에 정의되는 아고니스트, 안타고니스트 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
"아고니스트" 는 표적 분자와 상호작용하고 그것의 기능을 증진 또는 증가시키는 분자를 의미한다. 이러한 아고니스트에는 부분 아고니스트 및 전체 아고니스트가 포함된다.
"안타고니스트" 는 표적 분자의 기능을 직접 또는 간접적으로 억제 또는 저해시키는 분자를 의미한다. 이러한 안타고니스트에는 부분 안타고니스트 및 전체 안타고니스트가 포함된다.
"질환" 및 "질환 상태" 는 임의의 질환, 상태, 증후, 장애 또는 지표를 의미한다.
"염증 질환" 은 염증, 알레르기 및/또는 증식 과정이 수반되는 질환 상태 또는 지표를 의미하고, 이에는 하기가 포함될 수 있다 :
(i) 폐질환 : 임의의 기원의 만성, 폐색성 폐질환, 특히 기관지 천식 및 만성 폐색성 폐질환 (COPD) ; 성인 호흡기 호흡 곤란 증후군 (ARDS) ; 기관지 확장 ; 다양한 기원의 기관지염 ; 모든 형태의 제한성 폐질환, 특히 알레르기성 폐포염 ; 모든 형태의 폐 부종, 특히 독성 폐 부종 ; 임의의 기원의 모든 형태의 간질성 폐질환, 예를 들어, 방사선 폐렴 ; 및 유육종증 및 육아종증, 특히 뵈크 질환 (Boeck disease) ;
(ii) 류마티스 질환 또는 자가면역 질환 또는 관절 질환 : 모든 형태의 류마티스 질환, 특히 류마티스 관절염, 급성 류마티스 열병, 및 류마티스 다발성 근육통 ; 반응성 관절염 ; 류마티스성 연조직 질환 ; 다른 기원의 염증성 연조직 질환 ; 퇴행성 관절 질환에서의 관절염 증후 (관절증) ; 외상성 관절염 ; 임의의 기원의 아교섬유증, 예를 들어, 전신성 루푸스 홍반, 경피증, 다발성 근염, 피부 근염, 쇼그렌 증후군 (Sjoegren syndrome), 스틸 질환 (Still disease), 및 펠티 증후군 (Felty syndrome) ;
(iii) 알레르기 질환 : 모든 형태의 알레르기 반응, 예를 들어, 혈관 신경 부종, 고초열, 곤충 물림, 약물, 혈액 유도체, 조영제 등에 대한 알레르기 반응, 아나필락시스성 쇼크 (아나필락시스), 두드러기, 혈관 신경 부종, 및 접촉 피부염 ;
(iv) 혈관염 질환 : 결절 범발성 동맥염, 결절 다발성 동맥염, 관자 동맥염, 베그너 육아종증, 거대세포 동맥염, 및 결절 홍반 ;
(v) 피부 질환 : 아토피 피부염, 특히 어린이들에서의 아토피 피부염 ; 건선 ; 모공성 홍색 비강진 ; 다양한 병독 (noxa), 예를 들어 광선 (ray), 화학물질, 범 (bum) 등에 의해 유도되는 홍반성 질환 ; 수포성 피부질환 ; 태선모양 복합체 (lichenoid complex) 의 질환 ; 가려움증 (예를 들어, 알레르기 기원의 가려움증) ; 지루 피부염 ; 여드름 ; 심상성 천포창 ; 삼출성 다형 홍반 ; 귀두염 ; 외음염 ; 원형 탈모증에서 발생하는 것과 같은 모발 소실 ; 및 피부 T 세포 림프종 ;
(vi) 신장 질환 : 신증후군 ; 및 모든 유형의 신염, 예를 들어, 사구체신염 ;
(vii) 간질환 : 급성 간세포 분해 ; 다양한 기원, 예를 들어, 바이러스성, 독성, 약물-유도성의 급성 간염 ; 및 만성 공격성 및/또는 만성 간헐성 간염 ;
(viii) 위장관 질환 : 염증성 장 질환, 예를 들어, 국한성 창자염 (크론 질병 (Crohn disease)), 궤양성 대장염 (colitis ulcerosa) ; 위염 ; 소화성 식도염 (역류성 식도염) ; 및 기타 기원의 위장염, 예를 들어, 비열대성 스프루우 ;
(ix) 직장항문 질환 : 항문 습진 ; 열창 ; 외치핵 ; 및 특발성 직장염 ;
(x) 안 질환 : 알레르기성 각막염, 포도막염, 또는 홍채염 ; 결막염 ; 안검염 ; 시신경 초 신경염 (neuritis nervi optici) ; 맥락막염 ; 및 교감성 안염 ;
(xi) 귀, 코, 및 인후 (ENT) 영역의 질환 : 알레르기성 비염 또는 고초열 ; 외이염, 예를 들어, 접촉성 습진, 감염 등에 의해 야기되는 외이염 ; 및 중이염 ;
(xii) 신경 질환 : 뇌부종, 특히 종양-관련 뇌부종 ; 다발성 경화증 ; 급성 뇌척수염 ; 뇌수막염 ; 급성 척수 손상 ; 뇌졸중 ; 및 다양한 형태의 발작, 예를 들어, 점두 연축 ;
(xiii) 혈액 질환 : 후천성 용혈 빈혈증 ; 및 특발성 혈소판 감소증 ;
(xiv) 종양 질환 : 급성 림프성 백혈병 ; 악성 림프종 ; 림프 육아종증 ; 림프육종 ; 특히, 유방, 기관지 및 전립선 암종에서의 광범위 전이 ;
(xv) 내분비 질환 : 내분비성 안질환 ; 내분비성 안와병증 ; 갑상선 중독증 ; 드퀘르뱅 갑상선염 (Thyroiditis de Quervain) ; 하시모토 갑상선염 (Hashimoto thyroiditis) ; 갑상선기능항진증 ; 육아종성 갑상선염 ; 임파종증성 갑상선염 ; 및 그레이브스 질환 (Grave disease) ;
(xvi) 기관 및 조직 이식 및 숙주편대 질환 ;
(xvii) 중증 상태의 쇼크, 예를 들어, 패혈성 쇼크, 아나필락시스성 쇼크, 및 전신성 염증 반응 증후군 (SIRS) ;
(xviii) 하기에서의 대체 치료법 : 선천성 원발성 부신기능부전, 예를 들어, 부신성기증후군 ; 후천성 원발성 부신기능부전, 예를 들어, 애디슨 질환 (Addison disease), 자가면역 부신염, 감염후, 종양, 전이 등 ; 선천성 속발성 부신기능부전, 예를 들어, 선천성 뇌하수체 기능저하증 ; 및 후천성 속발성 부신기능부전, 예를 들어, 감염-후, 종양, 전이 등 ;
(xix) 염증 기원의 통증, 예를 들어, 요통 ; 및
(xx) 다양한 기타 질환-상태 또는 증상 ; 유형 I 당뇨병 (인슐린-의존성 당뇨병), 골관절염, 귈레인-바레 증후군 (Guillain-Barre syndrome), 경피적 관상동맥 성형술 후의 재협착, 알츠하이머 질환 (Alzheimer disease), 급성 및 만성 통증, 아테롬성 동맥경화증, 재관류 손상, 골 재흡수 질환, 울혈성 심부전, 심근경색, 열상, 외상에 속발된 다발성 기관 손상, 급성 화농성 뇌수막염, 괴사성 장염 및 혈액투석, 백혈구 성분채집, 및 과립구 수혈과 연관된 증후군.
"대상" 은 포유류 및 비-포유류를 의미한다. 포유류는 하기를 포함하나 이에 제한되지 않는 포유류 강 (class) 의 일원을 의미한다 : 인간 ; 침팬지 및 기타 유인원 및 원숭이 종과 같은 비-인간 영장류 ; 소, 말, 양, 염소, 및 돼지와 같은 농용 동물 ; 토끼, 개 및 고양이와 같은 가축 ; 래트, 마우스 및 귀니아 피그와 같은 설치류를 포함하는 실험 동물 등. 비-포유류의 예에는 새 등이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 용어 "대상" 은 특정 연령 또는 성별을 말하지는 않는다.
질환 상태를 "치료하기" 또는 "치료" 는 하기를 포함한다 :
(i) 질환 상태의 예방, 즉, 질환 상태에 노출되거나 또는 걸리기 쉬울 수 있으나 상기 질환 상태의 증후를 아직 경험하거나 또는 나타내지 않는 대상에서 질환 상태의 임상적 증후가 발달되지 않도록 하는 것,
(ii) 질환 상태의 억제, 즉, 질환 상태 또는 그의 임상적 증후의 발달을 저지시킴, 또는
(iii) 질환 상태의 완화, 즉, 질환 상태 또는 그의 임상적 증후의 일시적 또는 영구적인 퇴화를 야기함.
화학 반응을 말할 때, 용어 "처리하기", "접촉시키기" 및 "반응시키기" 는 지시된 및/또는 목적하는 생성물을 제조하는 적절한 조건 하에서 2 가지 이상의 시약을 첨가 또는 혼합하는 것을 의미한다. 지시된 및/또는 목적하는 생성물을 제조하는 반응이 초기에 첨가된 2 가지 시약의 조합물로부터 본질적으로 바로 생성될 수 없음을, 즉, 지시된 및/또는 목적하는 생성물의 형성을 궁극적으로 초래하는 혼합물 내에서 1 가지 이상의 중간생성물이 생성될 수 있음을 알아야 할 것이다.
본 발명의 한 구현예에서는 R1 이 H 인 화학식 I 의 화합물을 제공한다. 본 발명의 또 다른 구현예에서는 R1 이 C1-C6 알킬인 화학식 I 의 화합물을 제공한다.
본 발명의 한 구현예에서는 R2 가 H 인 화학식 I 의 화합물을 제공한다.
본 발명의 한 구현예에서는 다음과 같은 화학식 I 의 화합물을 제공한다:
R3 은 CF3, NO2, 임의 치환 5-원 헤테로아릴 고리, -CH-(OH)-C(=O)-O-R4, -C(=O)-O-R5 또는 -C-(R6)=N-O-R7 임 (여기서 R4, R5, R6 및 R7 은 각각 독립적으로 C1-C6알킬임). 본 발명의 또 다른 구현예에서는 R3 이 임의 치환 5-원 헤테로아릴 고리인 화학식 I 의 화합물을 제공한다.
화학식 I 의 화합물은 하기 도식 I 의 방법으로 제조될 수 있다:
Figure 112008040921479-pct00002
2-트리플루오로메틸-페닐 아세토니트릴을 1,2-디브로모프로판과 혼합하여 사이클로부탄카르보니트릴 화합물을 제조하고, 그 후 이를 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 톨루엔 내에서 반응시켜 화학식 (II) 의 사이클로부탄카르브알데하이드 중간생성물을 생성하였다. 이 중간생성물을 디에톡시-포스포릴-에톡시-아세트산 에틸 에스테르와 혼합한 후, 2 회의 가수분해 단계를 거쳐 화학식 (III) 의 2-옥소-3-[1-2(트리플루오로메틸-페닐)-사이클로-부틸-프로피온산을 생성하였다. 티오닐 클로라이드 및 디메틸 아세트아미드의 존재하에서 화학식 (IV) 의 페닐아민과 반응시켜 화학식 (V) 의 프로피온아미드 중간생성물을 생성하였다. 트리메틸실란-트리플루오로메탄과의 추가적인 반응을 통해 본 발명의 화학식 (I) 의 화합물을 제공하였다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법은 IUPAC 체계적 명칭 생성을 위한 Beilstein Institute 컴퓨터화된 시스템인 AUTONOM™ v.4.0 을 바탕으로 한다.
본원에 나타낸 화학 구조는 ISIS
Figure 112008040921479-pct00003
버전 2.2 를 사용하여 만들었다. 본원의 구조에서 탄소, 산소 또는 질소 원자 (치환기 라디칼이 아닌) 상에 나타나 있는 임의의 열린 (open) 원자가는 수소의 존재를 지시한다.
본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 개별 이성질체, 이성질체의 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 및 임의로 기타 치료 및/또는 예방 성분과 함께 함유하는 약학적 조성물을 포함한다.
일반적으로 본 발명의 화합물은, 유사한 효용을 제공하는 제제에 있어서 허용되는 임의의 투여 방식으로 치료학적 유효량이 투여될 것이다. 적합한 복용 범위는, 치료할 질병의 심각성, 대상의 연령 및 상대적 건강 상태, 사용되는 화합물의 역량, 투여의 경로 및 형태, 권고되는 투여 방법, 및 관련 의료 전문가의 선호 및 경험에 따라, 통상 1일 1~500 mg, 예컨대 1~100 mg 또는 1~30 mg 이다. 이러한 질병 치료 당업자는 필요 이상의 실험 및 공지된 범위 산정 방법, 및 본원의 내용 없이도, 주어진 질병에 대한 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 결정할 수 있을 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구(협측 및 혀밑 포함), 직장, 비강, 국소, 폐, 질 또는 비경구 (근육내, 동맥내, 경막내, 피하 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 것 또는 흡입 또는 취입 투여에 적합한 형태를 포함하는 약학적 제형으로 투여될 것이다. 투여의 바람직한 방식은 일반적으로 간단한 1일 복용 계획에 따르는 일반적 경구 투여이고, 이는 고통의 정도에 따라 조정될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 화합물들은, 하나 이상의 통상적 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약학적 조성물 및 단위 복용의 형태에 넣을 수 있다. 약학적 조성물 및 단위 복용 형태는, 부가적인 활성 화합물 또는 주요성분을 포함 또는 비포함하며, 통상적 비율로 통상적 성분과 구성될 수 있고, 단위 복용 형태는 이용될 원하는 1일 복용 범위에 대응되는 활성 성분의 임의의 적합한 유효량을 함유할 수 있다. 약학적 조성물은 경구용으로 고체, 예컨대 정제 또는 충전된 캡슐, 반고체, 분말, 서방성 제형, 또는 액체 예컨대 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르 또는 충전된 캡슐; 또는 직장 또는 질 투여용으로 좌제 형태; 또는 비경구용으로 살균 주사 용액의 형태로 적용될 수 있다. 정제당 약 1 mg 의 활성 성분 또는 더 넓게, 약 0.01 내지 약 100 mg 의 활성 성분을 함유하는 제형이 적합한 대표적 단위 복용 형태이다.
본 발명의 화합물은 다양한 경구 투여 복용 형태로 제형화될 수 있다.
약학적 조성물 및 복용 형태는 본 발명의 화합물 또는 화합물들 또는, 이의 약학적으로 허용되는 염을 활성 화합물로서 함유할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 교갑, 좌제, 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향료, 용해제, 윤활제, 현탁제, 바인더, 방부제, 정제 붕괴제, 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미세 분쇄된 고체로, 미세 분쇄된 활성 성분과의 혼합물이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로, 필요한 결합 능력을 가진 담체와 적합한 비율로 혼합하고, 원하는 모양 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 바람직하게 약 1 내지 약 70 % 의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체는 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 저용융 왁스, 코코아 버터 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. "제제" 라는 용어는, 담체를 가지거나 가지지 않는 활성 성분이 이와 연합된 담체로 싸여진 캡슐을 제공하는, 캡슐화 재료와 활성 성분의 제형을 포함한다. 유사하게, 교갑 및 마름모꼴 정제가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 알약, 교갑 및 마름모꼴 정제는 경구 투여용으로 적합한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여로 적합한 기타 형태로는 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 수성 용액, 수성 현탁액을 포함한 액체 형태 제제 또는 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환시켜야하는 고체 형태 제제가 포함된다. 에멀젼은 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 용액과 같은 용액으로 제조될 수 있거나, 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트 또는 아카시아와 같은 에멀젼화제를 함유할 수 있다. 수성 용액은 물에 활성 성분을 용해시키고, 적합한 착색제, 향료, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및 다른 공지된 현탁제 등과 같은 점성 물질로 미세 분쇄된 활성 성분을 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 고체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함하며, 활성 성분에 추가하여, 착색제, 향료, 안정화제, 완충제, 가공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 용해제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여용 (예를 들어, 일시주사 또는 연속주입과 같은 주사에 의한) 으로 제형화될 수 있으며, 앰플, 미리-충전된 주사기, 소용량 주입의 단위 복용 형태이거나, 첨가된 방부제와 함께 다중-투여 용기 내에 넣을 수 있다. 조성물은 예를 들어, 수성 폴리에틸렌 글리콜 내의 용액과 같은 유성 또는 수성 비히클에 있는 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 기름 (예를 들어, 올리브유), 및 주사용 유기 에스테르 (예를 들어, 에틸 올리에이트) 를 포함하며, 방부제, 습윤제, 에멀젼화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 분말 형태일 수 있으며, 사용 전에 예를 들어, 살균되었고 발열물질을 함유하지 않는 물과 같은 적합한 비히클과 함께 구성하기 위해, 살균 고체의 무균 단리시키거나, 사용 전에 구성용 용액으로부터 동결건조시킴으로써 수득될 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션 또는 경피 패치와 같은 표피로의 국소 투여용으로 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은 적합한 증점제 및/또는 젤화제를 첨가하여 예를 들어, 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있으며, 또한 일반적으로 하나 이상의 에멀젼화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다. 구강내 국소 투여용으로 적합한 제형은 착향 베이스, 통상 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스 내 활성제를 포함하는 마름모꼴 정제; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 불활성 베이스 내에 활성제를 포함하는 향정 (pastille); 및 적합한 액체 담체 내에 활성 성분을 포함하는 구강세척제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌제 투여용으로 제형화될 수 있다. 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저용융 왁스는 처음에 용융되고, 활성 성분이 예를 들어 교반에 의해 균질하게 분산된다. 다음, 용융된 균질 혼합물은 편리한 크기로 성형 되도록 붓고 냉각시켜 고체화시킨다.
본 발명의 화합물은 질 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분 이외에도 당해 분야에 공지되어 있는 담체를 함유하는 페사리 (pessary), 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이가 적절하다.
본 발명의 화합물은 비강 투여용으로 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 예를 들어, 드라퍼 (dropper), 파이펫 또는 스프레이와 같은 통상의 수단에 의해 비강으로 직접 적용된다. 제형은 단독 또는 다중복용 형태로 제공될 수 있다. 드라퍼 또는 파이펫을 다중 투여하는 경우, 이는 적절하고 미리 결정된 양의 용액 또는 현탁액을 환자에 투여함으로써 달성될 수 있다. 스프레이의 경우, 이는 예를 들어 계량 미세 스프레이 펌프 (metering atomizing spray pump) 로 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 비강내 투여를 포함하는 호흡경로 에어로졸 투여용으로 제형화될 수 있다. 상기 화합물은 일반적으로 예를 들어 5 마이크론 이하인 소입자 크기를 가질 것이다. 상기 입자 크기는 예를 들어, 마이크론화와 같은 당해분야에서 공지된 수단에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 예를 들어, 클로로플루오로카본 (CFC), 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체와 같은 적합한 추진제와 함께 가압팩으로 제공된다. 에어로졸은 또한 편리하게 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 상기 약물의 투여량은 계량 밸브에 의해 조절될 수 있다. 대안적으로, 상기 활성 성분은 예를 들어 락토오스, 전분, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리딘 (PVP) 과 같은 전분 유도체와 같은, 적합한 분말 베이스내 화합물의 분말 혼합과 같은 건조 분말의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강 내에서 젤을 형성할 것이다. 분말 조성물은 예를 들어 젤라틴 또는 블리스터 팩 (blister pack) 의 캡슐 또는 카트리지내의 단위 복용 형태로 제공될 수 있고, 이로부터 분말은 흡입기를 투여될 수 있다.
필요하다면, 제형은 활성 성분의 서방성 또는 방출제어형 투여용으로 맞추어진 장용코팅을 하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 상기 전달 시스템은 화합물의 서방성 방출이 필요하고, 치료 계획에 환자가 적응하는 것이 중요할 때에 유익하다. 경피 전달 시스템내의 화합물은 종종 피부접착 고체 지지체에 부착된다. 목적 화합물은 또한 예를 들어, 아존(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 같은 침투향상제와 조합될 수 있다. 서방성 방출 전달 시스템은 수술 또는 주사에 의해 내피층으로 피하 주입된다. 내피 임플란트는 예를 들어, 실리콘 고무와 같은 지용성 막 또는 예를 들어 폴리락트산과 같은 생분해성 중합체 내에 화합물을 캡슐화한 것이다.
약학적 제제는 바람직하게 단위 복용 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적합한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 복용량으로 세분된다. 단위 복용 형태는 포장된 제제일 수 있으며, 상기 포장은 예를 들어, 포장된 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰플 내에 분말과 같은 제제의 분리량을 함유하는 것이다. 또한, 단위 복용 형태는 그 자체가 캡슐, 정제, 교갑, 또는 마름모꼴 정제일 수 있고, 또는 상기한 것 중 임의의 것이 적절한 갯수로 포장된 형태일 수 있다.
약학적 담체 및 적합한 그 제형은 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania] 에 기술되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학적 제형은 실시예 6~12 에 기재되어 있다.
하기 제조 및 실시예는 당업자가 본 발명을 더욱 분명히 이해하고 실행할 수 있도록 주어진다. 이는 본 발명의 범주를 제한하려는 것으로 여겨져서는 안 될 것이고, 단지 그의 예시적이고 대표적인 것으로 여겨져야 할 것이다. 실시예에서 약어 RT 는 실온을 의미한다.
실시예 1: 3,3,3- 트리플루오로 -2- 하이드록시 -N-(4- 옥사졸 -2-일- 페닐 )-2-[1-(2-트 리플루오로메틸 - 페닐 )- 사이클로부틸메틸 ]- 프로피온아미드
전구체
1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로부탄카르보니트릴
12.6 g 의 (2-트리플루오로메틸-페닐)-아세토니트릴 및 7.6 ml 의 1,2-디브로모-프로판의 36 ml 에테르 중 용액을 천천히 적가 깔때기를 통해 85 ml DMSO 중 3.62 g 의 소듐 하이드라이드 현탁액에 0 ℃ 에서 첨가하였다. 첨가 후, 빙수조가 천천히 실온으로 가온되도록 정치시키고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 이소프로필 및 H2O 로 조심히 켄치시켰다. 현탁액이 맑아졌다. 유기층을 분리하고 수성층를 에테르로 2 회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 조합하고, 건조 및 진공에서 증발시켜 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(EtOAc-헥산 2 % ~ 4 %)로 정제하여, 8.5 g 의 생성물을 백색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3), δ 7.72 (dd, 1H), 7.58(t, 1H), 7.45(, 1H), 7.33(d, 1H) 2.92(m, 2H), 2.71(m, 2H), 2.54(m, 1H), 1.96(m, 1H).
1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로부탄카르브알데하이드
50.7 ml 의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 2 시간에 걸쳐 8.5 g 의 1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로부탄카르보니트릴의 85 ml 톨루엔 중 용액에 0 ℃ 에서 적가하였다. 첨가 후, 빙수조가 천천히 실온으로 가온되도록 정치시키고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 빙수 중 5 % 황산 200 ml 에 반응 혼합물을 붓고, 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르로 4 회 추출하였다. 조합된 에테르 추출물을 건조 및 진공에서 증발시켜 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(EtOAc-헥산 5 %)로 정제하여, 6.2 g 의 생성물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3), δ 9.7(s, 1H), 7.68(d, 1H), 7.57(t, 1H), 7.4(t, 1H), 7.27(d, 1H), 2.77(m, 2H), 2.62(m, 2H), 2.12(m, 1H), 1.87(m, 1H)
2-에톡시-3-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로부틸]-아크릴산 에틸 에스테르
4.4 ml (11 mmol) n-부틸리튬을 1.28 ml (9.2 mmol) 의 디이소프로필아민의 25 ml 테트라하이드로푸란 중 용액에 0 ℃ 에서 적가하고, 30 분 더 0 ℃ 에서 교반하였다. 그 후 1.97 g (7.4 mmol) 의 포스포네이트, (디에톡시-포스포릴)-에톡시-아세트산 에틸 에스테르를 적가하고, 20 분 더 0 ℃ 에서 교반하였다. 5 ml 테트라하이드로푸란 중 1.4 g (6.1 mmol) 의 1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로부탄카르브알데하이드를 0 ℃ 에서 적가하였다. 빙수조가 천천히 실온으로 가온되도록 정치시키고, 반응 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 암모늄 클로라이드로 켄치시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 및 진공에서 증발시켜 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(EtOAc-헥산 3 %)로 정제하여, 0.61 g 의 생성물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3), δ 6.93-7.61(m, 3H), 7.27(q, 1H), 6.75*( d, 1H), 5.77*(d, 1H)3.92(q, 2H), 3.79(q, 2H), 2.42-2.73(m, 4H), 2.07(m, 1H), 1.78(m, 1H)1.32(t, 3H), 1.11(t, 3H). *syn 및 anti 의 혼합물, 그 비율은 약 2:1 임.
2-에톡시-3-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로부틸]-아크릴산
4.6 g 의 2-에톡시-3-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로부틸]-아크릴산 에틸 에스테르, 4.3 g 의 수산화 나트륨, 100 ml 에탄올 및 50 ml 물 (에탄올-물 2:1) 을 혼합하고 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔여물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 수용액을 1N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 염화나 트륨 수용액으로 세정하고, 건조 및 진공에서 증발시켜 농축시켰다. 4.3 g 의 생성물을 수득하였고, 다음 반응에 추가적인 정제 없이 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3), δ 7.629 (d, 1H), 7.42(q, 1H), 7.28(q, 1H), 7.18(t, 1H), 6.87(b, 1H), 3.97(q, 2H), 2.55(m, 4H), 2.12(m, 1H), 1.85(m, 1H), 1.17(t, 3H).
2-옥소-3-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로부틸]-프로피온산
4.6 g 의 2-에톡시-3-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로부틸]-아크릴산을 100 ml 의 1M 황산 및 15 ml 의 농축 아세트산 내, 100 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 용액을 분리하고, 건조 및 진공에서 증발시켜 농축시켰다. 4.1 g 의 생성물을 갈색 오일로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3), δ 7.62( d,1H), 7.42(t, 1H), 7.3(d, 1H), 7.22(d, 1H), 3.56(s, 2H), 2.57(m, 4H), 2.15(m,1H), 1.85(m, 1H). MS (ei): M(+)-H=285
4-옥사졸-2-일-페닐아민
100 ml 에탄올 및 50 ml 에틸 아세테이트 중 1.268 g 의 1-(2-옥사졸)-4-니트로-벤젠을 보통 압력, 팔라듐/탄소 (10 %) 존재하, 수소로 충전된 벌룬을 이용해 환원시켰다. 밤새 수소화한 후 출발 물질이 남아 있지 않았고, 이는 TLC 로 확인하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여과물을 진공에서 증발시켜 농축하여 1.017 g 의 생성물을 회백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3), δ 7.83(d, 2H), 7.62(s, 1H), 7.15(s, 1H), 6.77(d, 2H), 3.92(b, 2H). MS (ei): M(+)+H=161
N-(4-옥사졸-2-일-페닐)-2-옥소-3-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로부틸]-프로피온아미드
0.052 ml 의 티오닐 클로라이드를 0.1 g 의 2-옥소-3-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로부틸]-프로피온산의 2 ml 의 디메틸 아세트아미드 중 용액에 -5 ℃ 에서 첨가하고, 30 분 동안 -5 ℃ 에서 교반하였다. 그 후 56 mg 의 4-옥사졸-2-일-페닐아민을 고체 형태로 첨가하고, 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 탄산칼륨을 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 물로 켄치시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 추출물을 세정 물로 2회 세정하고, 증발시켜 건조 및 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(EtOAc-헥산 10 % ~ 20 %)로 정제하여, 0.61 g 의 생성물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3), δ 8.62(s,1H), 8.0(d, 2H), 7.7(s, 1H), 7.6(m, 3H), 7.39(t, 1H), 7.27(m, 2H), 3.68(s, 2H), 2.58(m, 4H), 2.16(m,1H), 1.86(m, 1H). MS (ei): M(+)+H=429, M+-H=427
3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-N-(4-옥사졸-2-일-페닐)-2-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로부틸메틸]-프로피온아미드
Figure 112008040921479-pct00004
2 ml 디메틸포름아미드 중 63 mg (0.15 mmol) 의 N-(4-옥사졸-2-일-페닐)-2-옥소-3-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로부틸]-프로피온아미드를 0 ℃ 에서 48.7 mg (0.15 mmol) 의 세슘 카르보네이트 및 0.14 ml (0.88 mmol) 의 트리메틸실란-트리플루오로-메탄 (CF3·TMS) 과 혼합하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 테트라하이드로푸란 중 0.1 ml 의 1M 테트라-부틸암모늄 플루오라이드를 첨가하고, 주말 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 물로 켄치시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 추출물을 물로 2회 세정하고, 증발시켜 건조 및 농축시켰다. 잔여물을 제조용 TLC(EtOAc-헥산 30 %)로 정제하여 3.3 mg 의 생성물을 수득하였다.
MS (ei): M(+)+H=499, M+-H=497
실시예 2: 3,3,3- 트리플루오로 -2- 하이드록시 -N-(3- 옥사졸 -5-일- 페닐 )-2-[1-(2-트 리플루오로메틸 - 페닐 )- 사이클로부틸메틸 ]- 프로피온아미드
Figure 112008040921479-pct00005
은 2-옥소-3-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로부틸]-프로피온산 및 3-옥사졸-5-일-페닐아민을 사용하여 3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-N-(4-옥사졸-2-일-페닐)-2-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로부틸메틸]-프로피온아미드와 유사하게 수득하였다.
MS (ei): M(+)+1=429, M(+)-1=427
실시예 3: 3,3,3- 트리플루오로 -2- 하이드록시 -N-[4-(3- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아 졸-5-일-)- 페닐 ]-2-[1-(2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 사이클로부틸메틸 ]- 프로피온아미 드
Figure 112008040921479-pct00006
는 2-옥소-3-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로부틸]-프로피온산 및 4-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐아민을 사용하여 3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-N-(4-옥사졸-2-일-페닐)-2-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로부틸메틸]-프로피온아미드와 유사하게 수득하였다.
MS (ei): M(+)+H=514, M+-1=512
실시예 4: 하이드록시 -(4-{3,3,3- 트리플루오로 -2- 하이드록시 -2-[1-(2- 트리플 루오로메틸- 페닐 )- 사이클로부틸메틸 ]- 프로피오닐아미노 }- 페닐 )-아세트산 에틸 에스테르
Figure 112008040921479-pct00007
는 2-옥소-3-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로부틸]-프로피온산 및 (4-아미노-페닐)-하이드록시-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-N-(4-옥사졸-2-일-페닐)-2-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로부틸메틸]-프로피온아미드와 유사하게 수득하였다.
MS (ei): M(+)+H=534
실시예 5: 제형
다양한 경로를 통하여 전달하기 위한 약학적 제제는 하기 표와 같이 제형화 되었다. 표에 씌여진 "활성 성분" 또는 "활성 화합물" 은 하나 이상의 화학식 I 의 화합물을 의미한다.
경구 투여용 조성물
성분 중량/중량 %
활성 성분 20.0 %
락토오스 79.5 %
마그네슘 스테아레이트 0.5 %
성분을 혼합하고, 각 약 100 mg 을 함유하는 캡슐 내로 분배하며; 한 캡슐은 대략 총 1일의 투여량이다.
경구 투여용 조성물
성분 중량/중량 %
활성 성분 20.0 %
마그네슘 스테아레이트 0.5 %
크로스카멜로스 소듐 2.0 %
락토오스 76.5 %
PVP (폴리비닐피롤리딘) 1.0 %
성분을 조합하고, 메탄올과 같은 용매를 사용해 과립화하였다. 그 후, 제형을 건조하고, 적절한 정제 기계를 이용하여 정제 (활성 화합물을 약 20 ㎎ 함유) 로 형성하였다.
경구 투여용 조성물
성분 양
활성 화합물 1.0 g
푸마르산 0.5 g
염화나트륨 2.0 g
메틸 파라벤 0.15 g
프로필 파라벤 0.05 g
과립화 당 25.5 g
소르비톨 (70 % 용액) 12.85 g
비검 K (Vanderbilt Co.) 1.0 g
향료 0.035 ml
착색제 0.5 ㎎
증류수 100 ㎖ 이 되도록 충분량
경구 투여를 위한 현탁액을 형성하도록 성분을 혼합하였다.
비경구 제형
성분 중량/중량 %
활성 성분 0.25 g
염화나트륨 등장성이 되도록 충분량
주사용수 100 ㎖ 이 되도록 충분량
활성 성분을 주사용수의 일부에 용해하였다. 다음, 충분한 양의 염화나트륨을 교반하면서 첨가하여 용액을 등장성이 되도록 만들었다. 상기 용액은 남은 부분을 주사용수로 채우고, 0.2 마이크론 막 필터를 통해 여과하고, 살균 조건 하에 포장하였다.
좌제 제형
성분 중량/중량 %
활성 성분 1.0 %
폴리에틸렌 글리콜 1000 74.5 %
폴리에틸렌 글리콜 4000 24.5 %
성분을 함께 용융시키고, 스팀조에서 혼합하고, 총량 2.5 g 을 포함하도록 금형에 부었다.
국소 제형
성분 그램
활성 화합물 0.2~2
스판 60 2
트윈 60 2
미네랄 오일 5
페트로락텀 10
메틸 파라벤 0.15
프로필 파라벤 0.05
BHA (부틸화 하이드록시 아니솔) 0.01
물 100 이 되도록 충분량
물을 제외한 모든 성분을 조합하고, 교반하면서 약 60 ℃ 로 가열하였다. 다음, 약 60 ℃ 의 충분한 양의 물을 격렬히 교반하면서 첨가하여 성분을 유화시키고, 그 후 약 100 g 이 되도록 물을 첨가하였다.
비강 스프레이 제형
약 0.025~0.5 % 활성 화합물을 함유한 다양한 수성 현탁액을 비강 스프레이 제형으로 제조한다. 상기 제형은 임의로 예를 들어, 미세결정질 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트로스 등과 같은 비활성 성분을 함유한다. 염산 또는 수산화 나트륨은 pH 를 조정하기 위해 첨가될 수 있다. 비강 스프레이 제형은 전형적으로 1회 작용당 약 50~100 ㎕ 의 제형을 전달하는 비강 스프레 이 계량 펌프를 통해 전달될 수 있다. 전형적인 투여 스케쥴은 매 4~12 시간마다 2~4 회 분사하는 것이다.
실시예 6: 글루코코르티코이드 수용체 결합 어세이
글루코코르티코이드 수용체에 대한 글루코코르티코이드 수용체 안타고니스트의 친화성은, 안타고니스트가 삼중 덱사메타손과 경쟁하는 능력을 통해 경쟁적 결합 어세이에서 측정하였다.
모든 어세이 단계는 얼음위 96-웰 플레이트 내에서 수행하였다. 결합 완충액은 10 mM 포타슘 포스페이트 pH 7.4, 20 mM Na2Mo4, 100 μM EDTA, 2 % DMSO 및 5 mM DTT 을 함유하였다. 인간 재조합 정제 글루코코르티코이드 수용체를 1 nM 사용하였다. 시험한 화합물에서 DMSO 최종 농도는 2 % 이하였다. 비특이적 결합 조건은 1 μM 덱사메타손이었다. 경쟁 어세이에 사용되는 라디오리간드는 2 nM 3H-덱사메타손 (83 Ci/mmol 저장 용액) 이었다. 완충액, 화합물 또는 비히클, GR 및 라디오리간드를 4 ℃ 에서 밤새 인큐베이션 하였다. 유니필터 GF/B 96-웰 필터 플레이트를 인큐베이션 후 0.5 % PEI 로 처리하였다. 세포 하베스터를 이용하여 샘플을 필터 플레이트에 옮겼다. 필터 플레이트를 50 mM Tris pH 7.5 및 5 mM EDTA 세정 완충액으로 5 회 세정하였다. 샘플을 65 ℃ 에서 약 1 시간 동안 건조시켰다. 신틸레이션 유체를 필터 플레이트에 웰 당 50 ㎕ 첨가하고, 3H cpm 을 TopCount 신틸레이션 계수기로 측정하였다. 다양한 본 발명의 화합물의 결합 어세이 결과를 하기 표 1 에 나타내었다.
표 1
화합물 결합 친화성 Ki (μM)
실시예 2 0.0135
실시예 3 0.0252
실시예 1 0.161
실시예 4 0.555
실시예 7: 전사억제 활성: LPS -자극된 인간 말초 혈액 단핵 세포에서 사이토카인 생성의 저해
건강한 인간 지원자에 정맥천자하여, 헤파린화한 튜브안으로 혈액을 수집하였다. 혈액을 Dulbecco 포스페이트-완충된 염수 (PBS) 로 1:1 희석시키고, 50 ml 원심분리 튜브 내에서 Histopaque-1.077 에 깔았다. 튜브를 800 x g 로 25 분 동안 실온에서 원심분리하였다. 혈장/Histopaque 의 계면에 있는 단핵 세포를 수집하고, PBS 로 3회 세정하고, 10 % 우태아 혈청 (FBS) 및 100 단위/ml 페니실린/100 ㎍/ml 스트렙토마이신으로 보충한 RPMI 1640 배지에 이를 1 x 106 세포/ml 로 재현탁시켰다. 이러한 세포 현탁액의 분취량 (250 ㎕) 을, 살균 폴리프로필렌 플레이트 내 다양한 화합물 희석액과 (최종 DMSO 농도는 0.5 %) 30 분 동안 37 ℃, 5 % CO2 에서 미리 인큐베이션시켰다. LPS 를 1 ng/ml 첨가하고, 플레이트를 인큐베이터에 추가로 3 시간 동안 넣어 두었다. 배지의 분취량을 제거하고 -80 ℃ 에서 동결시켰다. 이러한 샘플에서 사이토카인(TNFα, IL6 및 IL8)의 수준을 BD-Pharmingen OptEIA 키트를 이용하여, 제품 서명서에 따라 측정하였다. 1 ng/ml LPS 에 반응한 사이토카인의 생성을, 본 발명의 화합물이 없는 대조군 웰 에 비하여 50 % 로 감소시키는 화합물의 농도로 IC50 를 정의한다.
실시예 8: 전사활성 활성: 래트 간 세포에서 타이로신 아미노트랜스퍼라아제 활성
H4IIE 래트 간암 세포를 10 % FBS 보충된 cDMEM 내에 플레이팅하고 (24 웰 플레이트에 4 x 105 세포/ml), 24 시간 동안 37 ℃, 5 % CO2 에서 인큐베이션하였다. 다양하게 희석시킨 화합물 (최종 DMSO 농도는 0.5 %) 을 첨가하고, 플레이트를 추가 24 시간 동안 인큐베이션하였다. 배지를 제거하고 세포 단층을 PBS 로 조심히 1회 세정하고, 0.2 ml 세포 용해 완충액 (10 mM Tris pH 7.5, 10 mM EDTA, 0.25M 수크로오스) 을 첨가하였다. 플레이트를 -70 ℃ 에서 저장할 수 있다. 세포를 3회 동결 및 해동시켜 용해시키고, 용해물을 5 분 동안 원심분리하여 맑게 만들었다. 40 ㎕/웰 p-하이드록시벤즈알데하이드를 표준으로 하여, 완충액 대조군, 또는 용해물의 분취량을 맑은 96 웰 플레이트에 첨가하였다. 20 ㎕/웰 TAT 완충액 (50 mM KH2PO4 pH 7.6, 5 mg/ml BSA, 1 mM EDTA, 0.1 mM DTT) 를 첨가한 후, 140 ㎕/웰 어세이 믹스 (8.2 mM 타이로신 용액, 0.125 M KH2PO4, 20 mM α-케토글루타레이트, 0.3 mM 피리독살 5-포스페이트) 를 첨가하였다. 반응을 37 ℃ 에서 15 분 동안 인큐베이션하고, 20 ㎕/웰 7 N KOH 를 첨가하여 반응을 종결한 후, 암실 37 ℃ 에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 생성물 형성은 340 nm 에서의 흡수율로 모니터하고, 이는 nmol/분/mg 단백질로 표현하고, p-하이드록 시벤즈알데하이드 표준 곡선에서 계산하였다. 각 화합물의 EC50 은 그 화합물의 최대 TAT 유발의 50 % 를 야기하는 화합물의 농도로 정의한다.

Claims (7)

  1. 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112010053676271-pct00008
    [식 중, R1 은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R2 및 R3 은 독립적으로 H, CF3, NO2, 메틸기로 한 번 치환되거나 비치환된 5-원 헤테로아릴 고리이거나, -CH-(OH)-C(=O)-O-R4, -C(=O)-O-R5 및 -C-(R6)=N-O-R7 로 이루어지는 군에서 선택됨 (여기서 R4, R5, R6 및 R7 은 각각 독립적으로 C1-C6알킬임)].
  2. 제 1 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:
    R1 은 H 이고, R2 는 메틸기로 한 번 치환되거나 비치환된 옥사졸릴, 이족사졸릴, 옥사디아졸릴 및 테트라졸릴로 이루어지는 군에서 선택됨.
  3. 제 1 항에 있어서, 다음으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물:
    3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-N-(3-옥사졸-5-일-페닐)-2-[1-(2-트리플루 오로메틸-페닐)-사이클로부틸메틸]-프로피온아미드;
    3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-N-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-2-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로부틸메틸]-프로피온아미드;
    3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-N-(4-이족사졸-5-일-페닐)-2-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로부틸메틸]-프로피온아미드;
    3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-N-(4-옥사졸-2-일-페닐)-2-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로부틸메틸]-프로피온아미드;
    3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-N-[3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-2-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로부틸메틸]-프로피온아미드;
    3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-N-[4-(에톡시카르보닐-하이드록시-메틸)-페닐]-2-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로부틸메틸]-프로피온아미드; 및
    3,3,3-트리플루오로-2--하이드록시-N-메틸-N-[3-(1-메톡시이미노-에틸)-4-메톡시카르보닐-페닐]-2-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로부틸메틸]-프로피온아미드.
  4. 제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물의 유효량 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는, 글루코코르티코이드 수용체의 조절을 통해 염증 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  5. 글루코코르티코이드 수용체의 조절을 통한 염증 질환 치료용 약제의 제조에 사용되는, 제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물.
  6. 삭제
  7. 삭제
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