MX2011006450A - Composicion de liberacion controlada para producir una preparacion de liberacion sostenida que contiene udenafil. - Google Patents

Composicion de liberacion controlada para producir una preparacion de liberacion sostenida que contiene udenafil.

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Sun-Woo Jang
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Abstract

La presente invención se relaciona a una composición de liberación controlada para producir una preparación de liberación sostenida que contiene udenafil. Más particularmente, la presente invención se relaciona a una composición de liberación controlada para producir una preparación de liberación sostenida que contiene udenafil, la composición que comprende (A) udenafil y una sal farmacéuticamente aceptable, (B) un modulador de solubilidad, (C) un adsorbente y (D) un polímero hidrofílico. La composición de liberación controlada para producir una preparación de liberación sostenida que contiene udenafil de acuerdo con la presente invención libera los fármacos constantemente sin considerar el nivel de pH en el tracto gastrointestinal, y así controla libremente el tiempo de liberación de fármaco dentro del intervalo de 3 a 24 horas, y reduce la variabilidad en el efecto de los fármacos entre los individuos. Además, la composición de la presente invención se puede producir en una preparación de liberación sostenida que tiene una condición óptima para expresar el efecto de los fármacos en el tratamiento de enfermedades tal como la hipertensión arterial pulmonar, hipertensión de vena portal hepática, hiperplasia prostática benigna y los similares, que se pueden tratar mediante udenafil y que requiere la administración de fármacos durante un período largo de tiempo. Además, la composición de la presente invención puede controlar la liberación de fármacos de acuerdo con el tiempo tonado para la absorción de los mismos cuando los fármacos se aplican a un cuerpo viviente, y así se pueden utilizar valiosamente en la prevención y el tratamiento de la disfunción eréctil.

Description

COMPOSICIÓN DE LIBERACIÓN CONTROLADA PARA PRODUCIR UNA PREPARACIÓN DE LIBERACIÓN SOSTENIDA QUE CONTIENE UDENAFIL Campo Técnico La presente invención se relaciona a una composición de liberación controlada para producir una preparación de liberación sostenida que contiene udenafil. Técnica Antecedente Como es representado por la Fórmula 1 enseguida, un compuesto de pirazolopirimidinona (3- (l-metil-7-oxo-3-propil-4, 7-dihidro-lH-pirazolo[4, 3-d]pirimidin-5-il) -N-[2- (l-metil-pirrolidin-2-il) etil]-4-propoxibenzensulfonamida, después en la presente referido como 'udenafil' ) , que es una clase de inhibidor de fosfodiesterasa tipo 5 (después en la presente referido como inhibidor ????-5'), es comercialmente disponible como un agente terapéutico para la disfunción eréctil . <Fórmula 1> El udenafil tiene alta selectividad para PDE-5 con exhibición de fuerte actividad inhibidora para el mismo, es rápidamente absorbido y tiene alta biodisponibilidad y un gran volumen de distribución in vivo, y la vida media del mismo es aproximadamente tres veces más larga que aquella de sildenafil o vardenafil que es un fármaco del mismo mecanismo.
Los inhibidores PDE-5 causan efectos secundarios tal como acaloramiento facial, dolor de cabeza, enrojecimiento del ojo, no enrojecimiento, etc., en términos de sus mecanismos farmacológicos. Entre estos, el udenafil no generó serias reacciones anormales por los fármacos en las pruebas clínicas de fase 1 (Coréanos y Caucásicos) , y causó solamente malestar leve, si lo hay. También en el tipo de efecto secundarios observados en las pruebas clínicas de fase 2 y 3 el grado y frecuencia de efecto secundarios fueron menores que cuando se utilizan agentes terapéuticos orales convencionales para la disfunción eréctil y la velocidad de descontinuación del fármaco fue la más baja durante las pruebas clínicas. Por consiguiente, el udenafil se considera que es un fármaco seguro.
Las Patentes Coreanas Nos. 792126 y 496372 divulgan usos médicos novedosos de los fármacos basados en el inhibidor PDE-5 para tratar la hipertensión arterial pulmonar, hipertensión de vena portal hepática e hiperplasia prostética benigna.
Sin embargo, debido a que la mayoría de las enfermedades anteriores son crónicas, los agentes terapéuticos aplicados a las mismas deben ser inevitablemente administrados durante un periodo largo de tiempo en términos de sus mecanismos farmacológicos.
El udenafil, que es más seguro que otros fármacos basados en inhibidor PDE-5, no necesita formas de dosificación especiales con el fin de ser utilizado como un agente terapéutico para la difusión eréctil que es administrado como es necesario. Sin embargo, en la administración a largo plazo para tratar las indicaciones anteriores que requieren administración diaria, puede haber un problema acerca de causar efectos secundarios. Por consiguiente, cuando el udenafil se desarrolla en la forma de una preparación adaptada para las indicaciones anteriores, es importante que el udenafil sea formulado en una preparación tal que se libere controlablemente de la forma dosificación de fármaco para de esta manera reducir la descarga inicial y también se libere continuamente durante un periodo de tiempo durante el cual puede ser absorbible in vivo, para exhibir suficientemente los efectos del fármaco aún cuando se toma una vez al dia y minimizar los efectos secundarios generables .
Además, las personas asociadas con las enfermedades anteriores son principalmente de edad avanzada, y los pacientes quienes toman un antiácido o los similares tienen alto pH en el estomago y los pacientes quienes sufren de ulceras gástricas o síndrome de Zollinger-Ellison tienen bajo pH en el estomago. En los casos donde tales pacientes son afligidos con hipertensión arterial pulmonar, hipertensión de vena portal hepática o hiperplasia prostática benigna, la preparación de liberación sostenida que contiene udenafil se requiere que libere constantemente el fármaco sin considerar el nivel de pH en el tracto gastrointestinal de modo que el tiempo de liberación del fármaco se ajusta libremente en el intervalo de 3 ~ 24 horas.
Convencionalmente, no se divulgan preparaciones de liberación controlada de udenafil. Solamente en el caso de sildenafil que es un fármaco del mismo mecanismo, se proponen algunas preparaciones de liberación controlada.
La Publicación Abierta al Público de Patente Coreana No. 2004-83492 divulga un sistema de suministro osmótico, y la Publicación Abierta al Público de Patente Coreana No. 2002-70330 divulga una forma de dosificación de fármaco basada en hidrogel. La Publicación Internacional No. 2007/057762 divulga una forma de dosificación de liberación controlada, en la cual la preparación de liberación controlada se formula utilizando procesos de producción complicados que incluyen varias compresiones de tableta, recubrimiento impermeable al agua insoluble y perforación con láser final. También, las Publicaciones Abiertas al Público de Patentes Coreanas Nos. 2001-36527 y 2007-100023 divulgan solamente una forma de dosificación de disolución rápida que libera casi todo el sildenafil dentro de varios minutos.
Consecuentemente, los presentes inventores ha estudiado la producción de preparaciones de liberación sostenida que contienen udenafil y han encontrado el hecho de que la composición que contiene udenafil de acuerdo con la presente invención puede exhibir efectos de liberación controlada y puede controlar libremente la liberación del fármaco sin ser afectado por cualquier pH in vivo, y también en la composición de liberación controlada que contiene udenafil puede ser fácilmente formulada en una preparación de liberación sostenida de udenafil que es capaz de reducir la probabilidad de generar efectos secundarios aún en la administración a largo plazo para tratar la hipertensión arterial pulmonar, hipertensión de vena portal hepática y la hiperplasia prostática benigna y para prevenir y tratar la disfunción eréctil, para de esta manera completar la composición de liberación controlada que contiene udenafil. Descripción Problema Técnico Por consiguiente, un objetivo de la presente • invención es proporcionar en una composición de liberación controlada para producir una preparación de liberación sostenida que contiene udenafil, que controla la liberación de udenafil in vivo sin considerar el nivel de pH en el tracto gastrointestinal y asi puede sostener su efecto con el fin de tratar la hipertensión arterial pulmonar, hipertensión de vena portal hepática y la hiperplasia prostética benigna y para prevenir y tratar la disfunción eréctil.
Solución Técnica La presente invención pertenece a una composición de liberación controlada para producir una preparación de liberación sostenida que contiene udenafil.
El udenafil puede ser utilizado eficientemente para tratar la hipertensión arterial pulmonar, hipertensión de vena portal hepática y la hiperplasia prostética benigna y para prevenir y tratar la disfunción eréctil.
Sin embargo, debido a que las preparaciones para el uso en el tratamiento de las indicaciones anteriores pueden causar efectos secundarios debido a la administración a largo plazo, la liberación de udenafil in vivo debe extenderse y también la extensión del mismo debe ser ajustado con el fin de desarrollar el udenafil en una forma de preparación adaptada para las indicaciones anteriores. Además, las personas asociadas con las enfermedades anteriores son principalmente de la edad avanzada, y los pacientes quienes toman un antiácido o los similares tienen alto pH en el "estomago, y los pacientes quienes sufren de ulceras gástricas o síndrome de Zollinger-Ellison tienen bajo pH en el estomago. En el tratamiento de las enfermedades de tales pacientes, la preparación de liberación sostenida que contiene udenafil debe ser capaz de liberar constantemente el fármaco sin considerar el nivel de pH en el tracto gastrointestinal. Aún cuando se utilizan métodos de producción típicos, las preparaciones de liberación sostenida de tipo liberación controlada deben de ser capaz de ser producidas .
Por lo tanto, la composición de liberación controlada para producir una preparación de liberación sostenida que contiene udenafil de acuerdo con la presente invención debe ser capaz de 1) liberar uniformemente un fármaco sin considerar el nivel de pH en el tracto gastrointestinal y 2) diseñar la producción de una preparación de liberación sostenida de tipo y liberación controlada utilizando un método de producción típico.
Con el fin de realizar los objetivos anteriores, la presente invención proporciona una composición de liberación controlada para producir una preparación de liberación sostenida que contiene udenafil, que comprende (A) udenafil y su sal farmacéuticamente aceptable, (B) un modulador de solubilidad, (C) un adsorbente y (D) un polímero hidrofílico .
Después en la presente, una descripción detallada será dada de la presente invención.
En la formación de una composición de liberación controlada para producir una preparación de liberación sostenida que contiene udenafil de acuerdo con la presente invención, la composición de liberación controlada que contiene udenafil incluye un modulador de solubilidad. El modulador de solubilidad de acuerdo con la presente invención puede incluir un ácido orgánico, tal como ácido cítrico, ácido málico, ácido adípico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido succínico y ácido tartárico. Particularmente útil es el ácido cítrico.
La mayoría de los inhibidores PDE-5 son fármacos débilmente básicos y tienen alta solubilidad bajo condiciones acídicas y la solubilidad de los mismos disminuye la proporción en un incremento en el pH. También el udenafil que es un fármaco débilmente básico tiene alta solubilidad tal que casi toda la cantidad administrada se disuelve bajo condiciones acídicas, y se puede formular en una preparación sin cualquier limitación en la producción de una preparación de liberación inmediata. Sin embargo, en caso donde los inhibidores PDE-5 se producen en la forma de una preparación de liberación sostenida de tipo liberación controlada, una velocidad de disolución sobre la membrana de control de liberación puede variar dependiendo de una diferencia en la solubilidad en diferentes valores de pH.
Así en la presente invención, el modulador de solubilidad se adiciona en una matriz de gel hidratada de modo que el fármaco se libera continuamente en el tracto gastrointestinal sin considerar el nivel de pH, solubilizando de esta manera la matriz de gel hidratada para dar por resultado el udenafil de alta concentración.
En uso de un ácido orgánico como un solubilizador para un fármaco débilmente básico tal como udenafil que es .un componente activo de la presente invención se divulga en las Publicaciones Internacionales Nos. 2001/47500 y 97/18814. Sin embargo, cuando los gránulos se forman al mezclar udenafil que es débilmente básico con un ácido orgánico de acuerdo con las técnicas conocidas en lo anterior, ellos son muy pegajosos y asi indeseablemente hacen imposible formar gránulos y tabletas de los mismos.
Por consiguiente, con el objetivo de resolver los problemas anteriores en la presente invención, un adsorbente, en lugar del aglutinante, está contenido en la composición de liberación controlada para producir una preparación de liberación sostenida que contiene udenafil.
Para resolver el problema de pegajosidad en algún grado utilizando un excipiente típico, la cantidad de excipiente debe ser incrementada. En este caso, el tamaño de la forma de dosificación notablemente incrementada guiado de que los pacientes tienen dificultad en tomarla.
Así en la presente invención, con el fin de mantener el tamaño de las tabletas pequeño y resolver los problemas de pegajosidad de los gránulos, el adsorbente tal como dióxido de silicio, silicato de calcio, talco y metasilicato de aluminio magnesio se utiliza, y la pegajosidad de los gránulos por si mismos funciona como un aglutinante, y asi buena forma de gránulos se puede mantener después del secado, aún sin el uso de aglutinante.
Con el fin de controlar la liberación de udenafil, de. acuerdo con la presente invención, un polímero hidrofílico de alta viscosidad está contenido en la composición de liberación controlada para producir una . preparación de liberación sostenida que contiene udenafil. El polímero hidrofílico de alta viscosidad de acuerdo con la presente invención incluye hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenóxido, goma de xantano, goma de guar, goma de algarroba, alginato de sodio, etc. Particularmente útil es hidroxipropilmetilcelulosa o polietilenóxido .
En la presente invención, el polímero hidrofílico de alta viscosidad forma un gel en el contacto entre udenafil que es un componente activo y agua, y así actúa como una barrera para bloquear la descarga del componente activo de la forma de dosificación. El tiempo de disolución de al composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se puede ajusfar libremente en el intervalo de 3 ~ 24 horas dependiendo de la clase del polímero, la relación en peso y la viscosidad.
De acuerdo con la presente invención, la composición de liberación controlada para producir una preparación de liberación sostenida que contiene udenafil se disuelve uniformemente en el tracto gastrointestinal sin considerar el nivel de pH de modo que se absorbe uniformemente por la región completa del tracto gastrointestinal. Aún en el caso de pacientes que tienen dependencia de pH, incluyendo las personas de edad avanzada o pacientes quienes toman un antiácido o los similares o sufren de ulceras gástricas o síndrome de Zollinger-Ellison, la composición de acuerdo con la presente invención se puede disolver uniformemente sin considerar el nivel de pH en el tracto gastrointestinal, de modo que se absorbe uniformemente por la región completa del tracto gastrointestinal, reduciendo de esta manera la variabilidad entre los individuos y previniendo la descarga inicial en la liberación del fármaco. De esta manera la concentración máxima excesiva (Cmax) en la sangre puede ser disminuida, reduciendo de esta manera los efectos secundarios relacionados con el fármaco.
La composición de acuerdo con la presente invención puede además incluir un agente formador de poro. El agente formador de poro utilizado en la presente invención incluye sacáridos tales como lactosa, sacarosa, manitol, eritritol, etc., sales solubles en agua tal como cloruro de sodio, cloruro de potasio, etc., o polímeros tal como polietilenóxido, etc. Particularmente útil es polietilenóxido . El agente formador de poro permite la formación de poros para el movimiento de agua cuando el polímero hidrofílico de alta viscosidad forma un gel, para de esta manera controlar adicionalmente la liberación del fármaco .
También la composición de acuerdo con la presente invención además puede incluir uh agente de hinchamiento. El agente de hinchamiento utilizado en la presente invención incluye croscarmelosa sódica, almidón glicolato de sodio, etc., y el almidón glicolato de sodio puede ser particularmente utilizado. Cuando el agente de hinchamiento entra en contacto con el agua, este absorbe rápidamente el agua de modo que el polímero soluble en agua se gemifica rápidamente al interior del mismo y simultáneamente se expande en las tabletas, ayudando de esta manera a la liberación continua y uniforme del fármaco a partir de la forma de dosificación.
De acuerdo con la presente invención, la composición de liberación controlada además puede incluir un diluyente o un lubricante. El diluyente puede incluir lactosa, manitol, celulosa microcristalina y mezclas de los mismos, y Cellactose es un producto comercialmente disponible representativo. El diluyente permite la formación de una preparación que tiene un tamaño predeterminado e imparte suficiente unión en la formación de la tableta. También, el lubricante puede incluir estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, talco, aerosol, aceite de ricino y estearil fumarato de sodio, e imparte suficiente fluidez en la formación de la tableta y previene la unión entre el punzón y el molde.
Además, la presente invención proporciona un método para producir la composición de liberación controlada para producir una preparación de liberación sostenida que contiene udenafil .
El método para producir la composición de liberación controlada para producir una preparación de liberación sostenida que contiene udenafil de acuerdo con la presente invención incluye adsorber una solución de mezcla que comprende udenafil o su sal y el modulador de solubilidad sorbe la superficie del absorbente, para de esta manera formar gránulos adsorbidos, y mezclar los gránulos adsorbidos con el polímero soluble en agua para de esta manera producir la preparación de liberación controlada.
El método para producir la composición farmacéutica de liberación controlada para una preparación de liberación sostenida que contiene udenafil de acuerdo con la presente invención, cuando los gránulos adsorbidos y el polímero se mezclan para producir la preparación de liberación controlada, un agente formador de poro, un agente de hinchamiento, un diluyente o un lubricante puede ser adicionado adicionalmente .
Efectos Ventajosos De acuerdo con la presente invención, una composición de liberación controlada para producir una preparación de liberación sostenida que contiene udenafil permite que un fármaco sea liberado constantemente sin considerar el nivel de pH, y se puede absorber uniformemente en la región completa del tracto gastrointestinal y el tiempo de liberación del fármaco se puede ajustar libremente en el intervalo de 3 ~ 24 horas. En particular, la variabilidad entre los individuos se pueden reducir, y la descarga inicial se puede prevenir en la liberación del fármaco para de esta manera disminuir la Cmax excesiva en la sangre y reducir los efectos secundarios relacionados con el fármaco.
También la composición de liberación controlada para producir una preparación de liberación sostenida que contiene udenafil de acuerdo con la presente invención puede resolver el problema de pegajosidad de los gránulos causados por un componente principal y un ácido orgánico durante el proceso de producción y asi puede reducir la forma de dosificación de tabletas, y se puede producir fácilmente.
Descripción de los Dibujos La FIG. 1 muestra los resultados de la prueba de disolución de las preparaciones de liberación controlada de los Ejemplos 1 a 4; La FIG. 2 muestra los resultados de la prueba de disolución de las preparaciones del Ejemplo 4 y los Ejemplos Comparativos 3 a 6; y La FIG. 3 muestra los resultados de la prueba de disolución de las preparaciones de liberación controlada del Ejemplo 4 en varios valores de pH.
Mejor Modo Después en la presente, la presente invención se describe en detalle por medio de los ejemplos.
Los siguientes ejemplos se exponen meramente para ilustrar la presente invención pero no se construyen para limitar la presente invención. <Ejemplo 1 ~ 4> Producción de la composición de liberación controlada para producir una preparación de liberación sostenida que contiene udenafil y producción de la preparación de la misma de acuerdo con la presente invención 1) Producción de gránulos adsorbidos para la composición de liberación controlada Gránulos adsorbidos para producir una composición de liberación controlada de udenafil se prepararon de los componentes de los Ejemplos 1 a 4 mostrados en la Tabla 1 enseguida .
Específicamente, udenafil y ácido cítrico se disolvieron en una cantidad apropiada de agua, después de lo cual dióxido de silicio se introdujo en un mezclador de alta velocidad y la solución de udenafil-ácido cítrico anterior se adicionó lentamente en gotitas al mismo, de modo que los componentes anteriores se adsorbieron uniformemente sobre la superficie del dióxido de silicio. Los gránulos adsorbidos se colocaron en una secadora de alta velocidad y se secaron a 60°C durante 30 minutos y luego se molieron.
TABLA 1 Unidad: g Producción de la composición de liberación controlada usando gránulos adsorbidos Los gránulos adsorbidos obtenidos 1) se mezclaron con los componentes en los ejemplos 1 a 4 mostrados en la Tabla 2 enseguida incluyendo hidroxipropilmetilcelulosa como un polímero soluble en agua y Cellactose80 como un diluyente por medio de una mezcladora, después de lo cual estearil fumarato de sodio se adicionó adicionalmente y se mezcló durante 5 minutos, para obtener de esta manera una composición de liberación controlada para producir una preparación de liberación sostenida que contiene udenafil. TABLA 2 3) Producción de la preparación de liberación sostenida utilizando la composición de liberación controlada La composición de liberación controlada obtenida en 2) para producir una preparación de liberación sostenida se moldeo en 10KP utilizando un compresor de tabletas de modo que la cantidad del componente principal fue 75 mg por tableta, para producir de esta manera la preparación de liberación sostenida. <Ejemplos 5 ~ 12> Producción de la composición de liberación controlada para producir una preparación de liberación sostenida que contiene udenafil utilizando varios polímeros y la producción de la preparación de la misma de acuerdo con la presente invención Los gránulos adsorbidos se formaron de la misma manera, 1) de los Ejemplos l a 4, después de lo cual las preparaciones de liberación controlada de udenafil se produjeron de la misma manera como en 2) y 3) de los Ejemplos 1 a 4 utilizando los componentes mostrados en la Tabla 3 enseguida y definidos como el Ejemplo 5 a 12.
TABLA 3 Unidad: g Ej .5 Ej .6 Ej .7 Ej .8 Ej .9 Ej .10 Ej .11 Ej .1 2 Udenafil Ácido 75 100 Cítrico Anhidro Dióxido de 112.5 150 Silicio Polímero 7.5% 40% 30% 15% 10% 10% 10% 10% HP C PEO PEO PEO PEO PEO PEO PEO 4000 WSR WSR WSR WSR WSR WSR WSR SR 303 303 303 303 301 301 301 27 205 154 48 31 31 41.3 44.0 PEG6000 - 41 30 9 6.2 6.2 Primoj el - - - - - - - 44.0 Cellactose80 66 - - - - - - - Estearil 3.6 5 4.5 3 3 3 - - Fumarato de Sodio Estearato de - - - - - - 4.0 4.2 Magnesio <Ejemplos Comparativos 1 ~ 2> Producción de gránulos de udenafil utilizando el agente de granulación típico Con el fin de comparar los gránulos de acuerdo con la presente invención y fluidez de los mismos, los gránulos se produjeron de la misma manera como los Ejemplos 1 ~ 4 utilizando los componentes mostrados en la Tabla 4 enseguida, y definido como Ejemplos Comparativos 1 y 2.
TABLA 4 <Ejemplos Comparativos 3 ~ 6> Producción de la preparación de liberación controlada de udenafil no adsorbida con ácido orgánico .
Los componentes mostrados en la Tabla 5 enseguida, que incluyen udenafil, lactosa y celulosa microcristalina, se mezclaron utilizando una mezcladora de alta velocidad, después de los cual una solución de HPC-LF en etanol se adicionó en gotitas al polvo de mezcla anterior, para producir de esta manera a gránulos que luego se secaron utilizando un secador de alta velocidad a 60°C y se tamizaron. Al los gránulos asi obtenidos, hidroxipropilmetilcelulosa 4000SR que es un material de control de liberación soluble en agua se adicionó tal que la cantidad del mismo fue 7.5, 10, 15, 20% por tableta, y luego Cellactose80 se adicionó al mismo y se mezcló conjuntamente, después de lo cual 1.9 partes en peso de estearil fumarato de sodio se adicionaron adicionalmente y se mezclaron. La mezcla resultante se moldeo en 10KP utilizando un compresor de tabletas de modo que la cantidad de componente principal fue 75 mg por tableta, para de esta manera formar tabletas, y definido como Ejemplos Comparativos 3 - 6.
TABLA. 5 Unidad: g C.Ej : 3 C.Ej :4 C. Ej : 5 C. Ej : 6 Udenafil 75 Lactosa 37.5 Celulosa 28.1 Microcristalina HPC-LF 2.8 HPMC 4000SR 13.8 18.8 28.1 37.5 Cellactose80 26.3 18.8 9.4 - Estearil 1.9 1.9 1.9 1.9 Fumarato de Sodio <Ejemplo Experimental 1> Observación de la fluidez de los granulos Con el fin de evaluar si los gránulos adaptados para producir una preparación de liberación controlada se formaron, el grado de granulación en los gránulos obtenidos 1) de los Ejemplos 1 a 4 y los gránulos obtenidos en los Ejemplos Comparativos 1 y 2 se evaluó a simple vista, y la fluidez de los grados después del secado se determinó al medir el período de tiempo requerido para pasar 100 mi de los gránulos a través de un orificio que tiene un tamaño predeterminado utilizando PTG-S3 disponible de Pharmatest.
Como es evidente de la Tabla 6 enseguida, los Ejemplos 1 a 4 en los cuales los gránulos se obtuvieron al adsorber y al granular la solución de udenafil-ácido cítrico de acuerdo con la presente invención utilizando dióxido de silicio, la forma de los gránulos fue buena y la fluidez fue buena después del secado. Sin embargo, en los Ejemplos Comparativos 1 y 2 en los cuales los gránulos se formaron utilizando un excipiente típico para la granulación, fue difícil lograr la granulación atribuido a la pegajosidad, y la fluidez también fue deficiente después del secado.
TABLA 6 Unidad Ej.l Ej .2 Ej .3 Ej .4 C.Ej .1 C.Ej .2 Fluidez 24.3 23.5 23.2 23.1 2 min o 2 min o seg seg seg seg más más tiempo tiempo Granulación buena buena buena buena imposible imposible <Ejemplo Experimental 2> Evaluación de la disolución Utilizando el método A de la forma de dosificación de liberación retardada por medio del segundo dispositivo de la prueba de disolución USP2007, la disolución de las tabletas producidas en los Ejemplos 1 a 4 y los Ejemplos Comparativos 3 a 6 se evaluó en pH 1.2 durante 2 horas y el pH 6.8 durante 22 horas. Los resultados se muestran en las FIGS. 1 y 2.
Como se muestra en la FIG. 1, en los Ejemplos 1 a 4 utilizando los gránulos adsorbidos de ácido orgánico de acuerdo con la presente invención, no hubo retardo de disolución dependiendo de los cambios en el pH sin considerar la cantidad de modulador de solubilidad y la descarga inicial podría ser controlada.
Sin embargo, como se muestra en la FIG. 2, cuando se compara el patrón de disolución en los Ejemplos Comparativos 3 a 6 que no contienen ácido orgánico con aquel del Ejemplos 4, en los Ejemplos Comparativos 5 y 6 en los cuales la cantidad de polímeros solubles en agua se incrementó para controlar la descarga inicial, la disolución se retardó en el cambio en el pH a 6.8 desde 1.2. En los Ejemplos Comparativos 3 y 4 en los cuales la cantidad de polímeros soluble en agua se disminuyó para resolver los problemas anteriores, la liberación muy rápida ocurrió en la etapa inicial de la disolución, y así estas preparaciones se consideraron como inadecuadas para el uso como preparaciones de liberación controlada. <Ejemplo Experimental 3> Evaluación de la disolución en varios valores de PH La preparación de liberación controlada del Ejemplo 4 se sometió a la evaluación de disolución en pH 1.2, 4.0 6.8 y en agua destilada utilizando un método de paletas (50 rpm) se acuerdo con el método de la Farmacopea Coreana. Los resultados se muestran en la FIG. 3. Como se muestra en la FIG. 3, la preparación de liberación controlada en el Ejemplo 4 podría liberar udenafil en una velocidad predeterminada sin considerar el nivel de pH en el amplio intervalo de pH. <Ejemplo Experimental 4> Medición del punto de tiempo de disolución de 80% de fármaco Con el fin de evaluar la disolución de la composición de acuerdo con la presente invención dependiendo de la clase de polímero, y la relación en peso y viscosidad, la prueba de disolución se llevó a cavo de la misma manera como el Ejemplo de Prueba 2, y el punto de tiempo en el cual 80% de fármaco total se disolvió fue medido. Como es evidente de la Tabla 7 enseguida, el tiempo de liberación de 80% podría ser libremente controlado en el intervalo de 3 ~ 24 horas en varias dosis dependiendo de la viscosidad del polímero y la relación en peso.
TABLA 7 Ej .No Peso de Polímero Punto de Fármaco soluble en Tiempo de agua, relación Disolución 80% en peso (hora) 4 75 HP C4000, 15% 8-12 5 75 HP C4000, 7.5% 4 6 75 PEO WSR 303, 20-24 40% 7 75 PEO WSR 303, 14-16 30% 8 75 PEO WSR 303, 12 15% 9 75 PEO WSR 303, 6 10% 10 75 PEO WSR 301, 3 10% 11 100 PEO WSR 301, 6 10% 12 100 PEO WSR 301, 3 10% Almidón Glicolato de Sodio 1%

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Una composición de liberación controlada para producir una preparación de liberación sostenida que contiene udenafil, caracterizada porque comprende: udenafil y su sal farmacéuticamente aceptable; un modulador de solubilidad seleccionado de entre ácidos orgánicos que incluyen ácido cítrico, ácido málico, ácido adípico, ácido maleico, ácido ascórbico,. ácido succínico y ácido tartárico; un adsorbente seleccionado de entre dióxido de silicio, silicato de calcio, talco y metasilicato de aluminio magnesio; y un polímero hidrofílico seleccionado de entre hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, polietilenóxido, goma de xantano, goma de guar, goma de algarroba y alginato de sodio.
2. La composición de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el modulador de solubilidad es ácido cítrico.
3. La composición de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el adsorbente es dióxido de silicio.
4. La composición de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero hidrofílico se selecciona de hidroxipropilmetilcelulosa y polietilenóxido .
5. La composición de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende un agente formador de poro.
6. La composición de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende un agente de hinchamiento .
7. La composición de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende un diluyente.
8. La composición de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende un lubricante.
9. Un método para preparar una composición de liberación controlada para producir una preparación de liberación sostenida que contiene udenafil, caracterizado porque comprende: adsorber una solución de mezcla que comprende udenafil y su sal farmacéuticamente aceptable, y un modulador de solubilidad seleccionado de entre ácidos orgánicos que incluyen ácido cítrico, ácido málico, ácido adípico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido succínico y ácido tartárico sobre una superficie de un adsorbente seleccionado de entre dióxido de silicio, silicato de calcio, talco y metasilicato de aluminio magnesio, para preparar de esta manera gránulos adsorbidos; y mezclar los gránulos adsorbidos con un polímero hidrofílico seleccionado de entre hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenóxido, goma de xant no, goma de guar, goma de algarroba y alginato dé sodio. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a una composición de liberación controlada para producir una preparación de liberación sostenida que contiene udenafil. Más particularmente, la presente invención se relaciona a una composición de liberación controlada para producir una preparación de liberación sostenida que contiene udenafil, la composición que comprende (A) udenafil y una sal farmacéuticamente aceptable, (B) un modulador de solubilidad, (C) un adsorbente y (D) un polímero hidrofílico. La composición de liberación controlada para producir una preparación de liberación sostenida que contiene udenafil de acuerdo con la presente invención libera los fármacos constantemente sin considerar el nivel de pH en el tracto gastrointestinal, y así controla libremente el tiempo de liberación de fármaco dentro del intervalo de 3 a 24 horas, y reduce la variabilidad en el efecto de los fármacos entre los individuos. Además, la composición de la presente invención se puede producir en una preparación de liberación sostenida que tiene una condición óptima para expresar el efecto de los fármacos en el tratamiento de enfermedades tal como la hipertensión arterial pulmonar, hipertensión de vena portal hepática, hiperplasia prostética benigna y los similares, que se pueden tratar mediante udenafil y que requiere la administración de fármacos durante un período largo de tiempo. Además, la composición de la presente invención puede controlar la liberación de fármacos de acuerdo con el tiempo tonado para la absorción de los mismos cuando los fármacos se aplican a un cuerpo viviente, y asi se pueden utilizar valiosamente en la prevención y el tratamiento de la disfunción eréctil.
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