KR100991975B1 - 핵산을 기본으로 하는 화합물 및 이의 사용방법 - Google Patents

핵산을 기본으로 하는 화합물 및 이의 사용방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100991975B1
KR100991975B1 KR1020097009006A KR20097009006A KR100991975B1 KR 100991975 B1 KR100991975 B1 KR 100991975B1 KR 1020097009006 A KR1020097009006 A KR 1020097009006A KR 20097009006 A KR20097009006 A KR 20097009006A KR 100991975 B1 KR100991975 B1 KR 100991975B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compounds
present
compound
hepatitis
virus
Prior art date
Application number
KR1020097009006A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20090048658A (ko
Inventor
라드하크리쉬난 피. 이예르
이 진
아를렝 롤랑
원창 저우
Original Assignee
미게닉스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 미게닉스 인코포레이티드 filed Critical 미게닉스 인코포레이티드
Publication of KR20090048658A publication Critical patent/KR20090048658A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100991975B1 publication Critical patent/KR100991975B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C07H21/04—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with deoxyribosyl as saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C07H19/207—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids the phosphoric or polyphosphoric acids being esterified by a further hydroxylic compound, e.g. flavine adenine dinucleotide or nicotinamide-adenine dinucleotide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids

Abstract

본 발명은 간염, 특히 B형 간염 바이러스 감염증을 치료할 수 있는 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 핵산을 기본으로 하며, 바람직하게는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 뉴클레오티드 단위를 포함한다.
B형 간염 바이러스, 개질된 핵산, 뉴클레오티드간 결합, 약물 내성 바이러스, 포스포로티오에이트

Description

핵산을 기본으로 하는 화합물 및 이의 사용방법{Nucleic acid-based compounds and methods of use thereof}
본 출원은 2001년 5월 16일자로 출원된 미국 가출원 제60/291,471호의 이점을 청구한다.
본 발명은 핵산을 기본으로 하는 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 B형 간염 바이러스(HBV)에 대한 치료를 포함하는 다양한 치료 용도에 유용하다.
B형 간염 바이러스는 헤파드나바이러스과에 속하는 조밀한 봉입된 DNA 바이러스이다. 당해 바이러스는 세계적으로 만성 간 질환 및 간세포 암종의 주요 원인이다[참조: Hoofnagle(1990) N. Eng. J. Med., 323:337-339]. HBV는 급성 및 만성 간염 및 간세포 암종과 관련되어 있으며 후천성 면역 결핍증을 진행시키는 보조인자일 수 있다[참조: Dinestag et al., Harrison's Principles of Internal Medicine, 13th Ed.(Isselbacher et al., eds.) McGrw-Hill, NY, NY(1993) pp. 1458-1483]. 현재 4억명 이상의 사람들이 HBV에 감염되어 있다.
그러나, 현재의 치료제로는 HBV 감염을 효과적으로 치료 또는 치유할 수 없다. 만성 간염에 인터페론을 사용하는 항바이러스 치료법을 사용하였지만, 부분적으로만 성공하였고, 이러한 치료법은 합병증이 있다. 글루코코르티코이드를 사용하는 단기 치료법을 인터페론 치료법과 함께 사용하면 유리할 수 있지만, 장기 치료는 독성 문제로 인해 제한된다[참조: Dinestag et al., 상기 참조].
따라서, 바이러스 감염증을 치료하기 위한 신규한 제제를 개발하는 것이 바람직하다. B형 간염 바이러스 감염증을 치료하기 위한 신규한 제제를 개발하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명자들은 본원에 이르러 바이러스 감염증 치료에 특히 유용한 화합물 및 조성물을 발견하였다. 본 발명의 바람직한 화합물은 B형 간염 바이러스에 대해 상당한 활성을 나타낼 수 있다.
본 발명의 화합물은 2개 이상의 뉴클레오티드 단위, 전형적으로 약 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 뉴클레오티드 단위, 바람직하게는 약 2개, 3개 또는 4개 이하의 뉴클레오티드 단위, 보다 더욱 바람직하게는 총 2개 또는 3개의 뉴클레오티드 단위를 함유하는, 핵산을 기본으로 하는 작은 분자이다. 본 발명의 화합물은 "천연" 핵산으로부터 1회 이상 개질된 뉴클레오티드 단위를 1개 이상 포함한다. 본 발명의 바람직한 화합물은 뉴클레오티드간 결합(internucleotide linkage)이 포스포로티오에이트 및/또는 포스포르아미데이트인 화합물을 포함한다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 아래의 화학식 1, 2 및 3의 화합물 및 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112009026333011-pat00001
Figure 112009026333011-pat00002
Figure 112009026333011-pat00003
또한, 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물을 사용함을 포함하는 치료방법을 포함한다. 본 발명의 방법은 HBV-관련된 장애 또는 질환의 치료 및 예방(예방 요법)을 포함하는, HBV 감염증의 치료방법을 포함한다.
본 발명의 바람직한 방법은 바이러스 감염된 세포, 특히 사람 세포, 특히 HBV에 의해 감염된 세포에 본 발명의 화합물을 치료학적 유효량으로 투여함을 포함한다. 또한, 본 발명의 방법은 포유 동물, 특히 영장류, 예를 들면, 사람에게 하나 이상의 본 발명의 화합물의 유효량을 투여함을 포함한다.
추가로, 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 양태는 아래에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 B형 간염 바이러스에 대한 치료를 포함하는 다양한 치료 용도에 유용하다.
위에서 논의한 바와 같이, 본 발명자들은 상당한 항-HBV 활성을 나타낼 수 있는 신규한 합성 올리고뉴클레오티드(2개 이상의 뉴클레오티드 단위)를 발견하였다.
본 발명의 화합물은 "천연" 핵산, 즉 천연 뉴클레오시드간 결합, G, C, T 및 U의 염기 등으로부터 1회 이상 개질된 것이다. 개질은, 예를 들면, 뉴클레오티드간 결합, 염기 또는 당 잔기 등의 개질을 포함한다.
본 발명의 화합물은 적합하게는 뉴클레오티드간 결합에 의해 연결된 2개 이상의 데옥시리보뉴클레오티드 및/또는 리보뉴클레오티드 단량체를 함유한다. 본 발명의 화합물은 데옥시리보뉴클레오티드 단독, 리보뉴클레오티드 단독, 또는 데옥시리보뉴클레오티드와 리보뉴클레오티드의 조합물[하이브리드 및 역(inverted) 하이브리드 화합물을 포함한다]로 구성될 수 있다. 하이브리드 화합물은 리보뉴클레오티드의 측면(flanking) 영역(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 단위) 사이에 개재된 데옥시리보뉴클레오티드의 코어 영역(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 단위)을 함유한다. 역 하이브리드는 데옥시리보뉴클레오티드의 측면 영역(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 단위) 사이에 개재된 리보뉴클레오티드의 코어 영역(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 단위)을 함유한다.
본 발명의 화합물의 뉴클레오티드 단위는 1개의 모노뉴클레오티드 펜토스 환의 5' 그룹과 인접한 모노뉴클레오티드의 3' 그룹 사이의 표준 포스포디에스테르 뉴클레오티드간 결합에 의해 연결될 수 있다. 이러한 결합은 또한 5'와 5', 3'와 3', 2'와 5' 및 2'와 2' 사이의 결합, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 상이한 연결 부위를 사용하여 확립시킬 수 있다. 상기 모노뉴클레오티드는 포스포디에스테르 결합에 추가하여 알킬포스포네이트, 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 알킬포스포노티오에이트, 포스포르아미데이트, 카바메이트, 카보네이트, 포스페이트 트리에스테르, 아세트아미데이트 또는 카복시메틸 에스테르 결합에 의해, 또는 이들의 임의의 조합에 의해 연결될 수 있다. 위에서 논의한 바와 같이, 본 발명의 바람직한 화합물은 하나 이상의 포스포로티오에이트 및/또는 포스포르아미데이트 결합을 포함한다.
본 발명의 화합물은 모든 모노뉴클레오티드 단위(예를 들면, 총 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 단위)가 동일한 유형의 뉴클레오티드간 결합에 의해, 또는 키메라(chimeric) 또는 역 키메라 올리고뉴클레오티드를 포함하는, 상이한 뉴클레오티드간 결합들의 조합에 의해 연결되도록 구성될 수 있다. 본 발명의 키메라 화합물(chimeric compound)은 메틸포스포네이트 또는 포스포르아미데이트 측면 영역들 사이에 개재된 포스포로티오에이트 코어 영역을 갖는다. 본 발명의 역 키메라 화합물은 포스포로티오에이트 측면 영역들 사이에 개재된 비이온성 코어 영역(예를 들면, 알킬포스포네이트 및/또는 포스포르아미데이트 및/또는 포스포트리에스테르 뉴클레오시드간 결합)을 갖는다.
또한, 본 발명의 화합물은 아데닌, 시토신, 구아닌, 이노신, 티미딘 또는 우라실 모노뉴클레오티드로 구성될 수 있다. 본 발명의 바람직한 화합물은 모노뉴클레오티드의 염기 및/또는 당 잔기가 개질된 모노뉴클레오티드 단위로부터 구성될 수 있다. 상기 염기 또는 당에 대한 개질은 알킬, 카보사이클릭 아릴; 1 내지 3개의 개별적 환 또는 융합된 환 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 포함하는 헤테로방향족 또는 헤테로지환족 그룹, 또는 헤테로사이클릭 구조물의 공유결합된 치환체를 포함한다.
알킬 그룹은 탄소수가 바람직하게는 1 내지 약 18, 더욱 바람직하게는 1 내지 약 12, 가장 바람직하게는 1 내지 약 6이다. 알킬 그룹의 구체적인 예는, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 포함한다. 아르알킬 그룹은 탄소수 6 이상의 카보사이클릭 아릴 그룹에 의해 치환된, 위에 기재된 알킬 그룹, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 페난트릴, 안트라실 등을 포함한다.
사이클로알킬 그룹은 바람직하게는 3 내지 약 8개의 환 탄소원자를 갖고, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 1,4-메틸렌사이클로헥산, 아다만틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 1- 또는 2-사이클로헥실에틸 및 1-, 2- 또는 3-사이클로헥실프로필 등이다.
헤테로방향족 및 헤테로지환족 그룹의 예는 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리노 및 피롤리디닐을 포함한다.
당 그룹에 대한 바람직한 개질은, 1 내지 6개의 포화 또는 불포화 탄소원자를 함유하는 -O-저급 알킬 그룹, 또는 탄소수 2 내지 6의 알릴 또는 -O-아릴 그룹에 의한 2'-O-치환[여기서, 당해 -O-알킬, 아릴 또는 알릴 그룹은 치환되지 않거나, 예를 들면, 할로겐, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아실, 아실옥시, 알콕시, 카복시, 카브알콕실 또는 아미노 그룹에 의해 치환될 수 있고, 또는 상기 2'-O-그룹은 아미노 또는 할로겐 그룹에 의해 치환된다]을 포함(이로써 제한되는 것은 아니다)하는 리보스 잔기의 2' 위치에 대한 개질을 포함한다. 당해 치환은 리보스의 경우 본래의 2'-하이드록실 그룹을, 또는 데옥시리보스의 경우 2'-H를 포함한다.
개질된 뉴클레오티드 단위를 포함하는 본 발명의 바람직한 화합물은 2'-O-메틸 리보뉴클레오티드(2'-OMe) 및 5-메틸화 데옥시시토신(5-Me-dC)을 포함한다. 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 올리고뉴클레오티드의 3' 말단에서 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 5개의 2'-O-메틸 리보뉴클레오티드를 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 5'-말단에서 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 5개의 2'-O-메틸 리보뉴클레오티드를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 모노뉴클레오티드의 당 그룹은 천연이거나 개질(예를 들면, 합성)된 개방된 쇄 또는 환 형태일 수 있다. 당 그룹은 폴리하이드록시 그룹을 함유하거나, 폴리하이드록시 그룹과 아미노 그룹을 함유하는 단당류, 이당류, 올리고당류 또는 다당류(여기서, 각각의 단당류 단위는 3 내지 약 8개의 탄소, 바람직하게는 3 내지 약 6개의 탄소를 포함한다)로 구성될 수 있다. 이의 예는 글리세롤, 리보스, 프락토스, 글루코스, 글루코스아민, 만노스, 갈락토스, 말토스, 셀로비오스, 수크로스, 전분, 아밀로스, 아밀로펙틴, 글리코겐 및 셀룰로스를 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다. 하이드록실 및 아미노 그룹은 유리 그룹으로서 존재하거나, 예를 들면, 수소 및/또는 할로겐을 함유하는 보호된 그룹으로서 존재한다. 바람직한 보호 그룹은 아세토니드, 3급-부톡시 카보닐 그룹 등을 포함한다. 단당류 당 그룹은 L 또는 D 배위일 수 있고 환형 단당류 단위는 α 또는 β 배위의 5 또는 6원 환을 함유할 수 있다. 이당류는 2개의 동일한 단당류 단위 또는 2개의 상이한 단당류 단위로 구성될 수 있다. 올리고당류는 2 내지 10개의 단당류로 구성될 수 있고 단독중합체, 헤테로중합체 또는 환형 폴리슈가일 수 있다. 다당류는 호모글리칸 또는 헤테로글리칸일 수 있고 측쇄형 또는 비측쇄형의 중합체성 쇄일 수 있다.
이당류, 올리고당류 및 다당류는 1⇒4 결합, 1⇒6 결합, 또는 1⇒4 결합과 1⇒6 결합의 조합으로 구성될 수 있다. 당 잔기는 탄수화물의 임의의 하이드록실 또는 아미노 그룹을 통해 연결 그룹에 결합될 수 있다.
다른 개질은 본 발명의 화합물의 말단(들) 또는 내부에서의 개질을 포함하고, 뉴클레오시드간 포스페이트 결합에서의 2개의 아미노 그룹 사이의 탄소 잔기의 수가 다양한 디아민 화합물, 콜레스테롤, 또는 콜레스테릴과 같은 분자의 부가를 포함하고, 절단되거나, 반대쪽 쇄에, 또는 효소나 바이러스 게놈에 결합하는 기타단백질에 가교결합되는 말단 리보스, 데옥시리보스 및 포스페이트 개질을 포함한다. 비-뉴클레오시드 결합체(linker)를 포함하는 추가의 결합체는 다양한 길이의 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면, 트리에틸렌 글리콜, 모노에틸렌 글리콜, 헥사에틸렌 글리콜[참조: Ma et al., (1993) Nucleic Acids Res. 21: 2585-2589; Benseler et al., (1993) J. Am. Chem. Soc. 115:8483-8484], 헥실아민 및 스틸벤[참조: Letsinger et al., (1995) J. Am. Chem. Soc. 117:7323-7328] 또는 비염기성 결합체를 포함하는 다른 시판 결합체, 또는 시판되는 비대칭 또는 대칭 결합체[클론테크(CloneTech)(미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재)][예를 들면, 글렌 리서지 프로덕트 카탈로그(Glen Research Product Catalog)(미국 버지니아주 스털링)]를 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
추가로, 올리고뉴클레오티드의 3' 말단에서 리보스로 캡핑된 본 발명의 화합물을 NaIO4 산화/환원 아민화 처리할 수 있다. 아민화는 다음의 잔기들을 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다: 스퍼민, 스퍼미딘, 트리스(2-아미노에틸)아민(TAEA), DOPE, 장쇄 알킬 아민, 크라운에테르, 코엔자임 A, NAD, 당, 펩티드, 덴드리머.
또한, 본 발명의 화합물은 이들의 3' 및/또는 5' 말단(들)에서 거대한 치환체로 캡핑되거나, 1개의 뉴클레오티드당 1 또는 2개의 비-브릿징(non-bridging) 산소가 치환될 수 있다. 이러한 개질은 뉴클레오시드간 결합의 일부 또는 전체에서 뿐만 아니라, 올리고뉴클레오티드의 한 쪽 말단 또는 양쪽 말단 및/또는 당해 분자의 내부에서 일어날 수 있다[참조: Agrawal et al., (1992) Trends Biotechnol. 10: 152-158]. 캡핑된 종들의 예는 3'-O-메틸, 5'-O-메틸, 2'-O-메틸 및 이들의 임의의 조합을 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 아래의 화학식 1 내지 11, 13, 14 및 16 내지 62의 화합물을 포함한다:
Figure 112009026333011-pat00004
Figure 112009026333011-pat00005
Figure 112009026333011-pat00006
Figure 112009026333011-pat00007
Figure 112009026333011-pat00008
Figure 112009026333011-pat00009
Figure 112009026333011-pat00010
Figure 112009026333011-pat00011
본 발명의 화합물은 당해 분야의 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 뉴클레오티드 단위를, 포스포르아미다이트, H-포스포네이트 화학 또는 메틸포스포르아미다이트 화학과 같은 당해 분야의 공지된 기술[참조: Goodchild (1990) Bioconjugate Chem. 2:165-187; Uhlmann et al., (1990) Chem. Rev. 90: 543-584; Caruthers et al., (1987) Meth. Enzymol. 154: 287-313; 미국 특허 제5,149,798호]을 사용하여 공유결합시킬 수 있으며, 이는 수동으로 또는 자동화 합성기로 수 행한 후, 가공할 수 있다[참조: Agrawal et al., (1992) Trends Biotechnol. 10: 152-158]. 포스포로티오에이트 결합을 포함하는 본 발명의 화합물은 포스포르아미다이트[참조: Agrawal et al., (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 85: 7079-7083] 또는 H-포스포네이트[참조: Froehler (1986) Tertahedron Lett. 27: 5575-5578] 화학과 같은 당해 분야에 익히 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 또한, 문헌[참조: Bergot et al., J. Chromatog. (1992) 559:35-42]에 기재되어 있는 합성법을 사용할 수 있다. 다른 유형의 개질된 뉴클레오티드간 결합을 갖는 올리고뉴클레오티드는 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다[참조: Goodchild (1990) Bioconjugate Chem. 2: 165-187; Agrawal et al., (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 85: 7079-7083; Uhlmann et al., (1990) Chem. Rev. 90: 534-583; Agrawal et al., (1992) Trends Biotechnol. 10: 152-158].
위에서 논의한 바와 같이, 본 발명은 바람직하게는 약리학적으로 허용되는 담체와 함께, 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 양태는 치료학적 유효량의 지질 담체를 포함한다.
위에서 논의한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 다양한 치료 용도, 특히 포유 동물 세포, 특히 사람 세포의 바이러스 감염증을 치료하기 위한 용도에 적합하다. 본 발명의 화합물은 간염 바이러스의 억제 또는 예방, 특히 사람 세포의 B형 간염 바이러스 감염증의 억제 또는 예방에 특히 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 현재의 치료법에 내성을 갖는 B형 간염 바이러스 균주를 포함하는 약물-내성 바이러스 균주에 대해 치료하는 데 유용하다.
본 발명의 바람직한 치료방법은 세포에 하나 이상의 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하여 B형 간염 바이러스 감염증을 억제 또는 치료함을 포함한다. 유사한 양태에서, 본 발명의 화합물은, B형 간염 바이러스에 감염된 세포 또는 동물, 특히 영장류, 예를 들면, 사람에게 본 발명의 화합물을 하나 이상 함유하는 약제학적 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하여, B형 간염 바이러스 감염증을 치료하는 데 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 리버스 트랜스크립타제 억제제와 같은 다른 약제, 예를 들면, 디데옥시뉴클레오시드, 예를 들면, 3TC와 함께 치료시에 사용할 수 있다.
동시작용하는 치료요법(coordinated therapeutic regime)의 일부로서 대상에게 본 발명의 다수의 개별 화합물을 투여하는 것이 바람직하다. 동시작용하는 치료요법의 일부로서 환자에게 화학식 1, 2 및 3의 화합물 중 둘 이상, 바람직하게는 세 개 모두를 투여하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물을 3TC와 같은 개별 제제와 함께 사용하거나, 본 발명의 추가의 화합물과 함께 사용하는 복합 치료는 동일하거나 상이한 약제학적 제형을 투여하거나 개별 제제들을 순서대로 투여함으로써 달성할 수 있다. 그러나, 예를 들면, 당해 화합물을 함유하는 단일의 약제학적 조성물로 다수의 개별 제제를 실질적으로 동시에 환자에게 투여하는 것이 일반적으로 바람직하다.
본 발명의 화합물은 경구 투여, 국소 투여(경피, 구강 또는 설하 투여 포함), 비내 투여 및 비경구 투여(복강내, 피하, 정맥내, 피내 또는 근육내 주사 포함)를 포함하는 각종 적합한 경로로 투여할 수 있으며, 경구 또는 비경구 투여가 일반 적으로 바람직하다. 또한, 바람직한 투여방법 및 투여량은, 예를 들면, 환자의 상태 및 연령에 따라 달라진다고 생각된다.
본 발명의 화합물은 다른 약제학적 활성 약제, 예를 들면, 또 다른 항바이러스제, 또는 항암제와 함께 치료시에 사용할 수 있다. 추가로, 하나 이상의 본 발명의 화합물을 단독으로 투여할 수 있는 반면, 이들 화합물은 통상적인 부형제, 즉 비경구 투여, 경구 투여 또는 다른 목적하는 투여에 적합하고 활성 화합물과 유해하게 반응하지 않으며 수용자에게 유해하지 않은 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기 담체 물질과 혼합된 약제학적 조성물의 일부로서 존재할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 물, 염 용액, 알콜, 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토스, 아밀로스, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 규산, 점성 파라핀, 방향성 오일, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 석유 에테르성 지방산 에스테르, 하이드록시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다. 약제학적 조성물을 멸균시키고, 경우에 따라, 활성 화합물과 유해하게 반응하지 않는 보조제, 예를 들면, 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤화제, 유화제, 삼투압 조절용 염, 완충액, 착색제, 풍미제 및/또는 방향성 물질 등과 혼합할 수 있다.
비경구 투여의 경우, 용액제, 바람직하게는 오일성 또는 수성 용액제 뿐만 아니라, 현탁제, 에멀젼제 또는, 좌제를 포함하는 이식물이 특히 적합하다. 앰플은 편리한 단위 투여량 제형이다.
장내 투여의 경우, 탈크 및/또는 탄수화물 담체 결합제 등을 포함하는 캡슐, 당의정 또는 정제가 특히 바람직하고, 바람직한 담체는 락토스 및/또는 옥수수 전분 및/또는 감자 전분이다. 감미료 비히클이 사용되는 시럽, 엘릭시르 등을 사용할 수 있다. 서방형 조성물을 제형화할 수 있으며, 예를 들면, 미세캡슐화, 다중 피막 등에 의해 활성 화합물이 시차 분해되는 피막으로 보호되어 있는 것들을 포함한다.
또한, 본 발명의 치료 화합물을 리포솜 속에 혼입할 수 있다. 공지된 리포솜 제조 방법, 예를 들면, 초음파 처리 및 압출법에 따라 혼입시킬 수 있다. 또한, 적합한 통상적인 리포솜 제조방법이 문헌에 기재되어 있다[참조: A.D. Bangham et al., J. Mol. Biol., 23:238-252 (1965); F. Olson et al., Biochim. Biophys. Acta, 557: 9-23 (1979); F. Szoka et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 75: 4194-4198 (1978); S. Kim et al., Biochim. Biophys. Acta, 728: 339-348 (1983); Mayer et al., Biochim. Biophys. Acta, 858: 161-168 (1986)].
당해 치료에 사용된 활성 화합물의 실제 바람직한 양은 사용되는 특정 화합물, 제형화된 특정 조성물, 사용방식, 특정 투여 부위 등에 따라 달라지는 것으로 생각된다. 당해 분야의 숙련가들은 통상적인 투여 측정 시험을 사용하여 당해 투여 프로토콜을 위한 최적의 투여 비율을 용이하게 확인할 수 있다.
본원에 언급된 모든 문헌은 참고로 본원에 인용되어 있다.
추가로, 본 발명을 아래의 실시예로 설명한다. 이들 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명을 제한하는 것으로 생각해서는 안된다.
실시예 1: 본 발명의 화합물의 합성
표준 포스포르아미다이트 화학[참조: Beaucage (1993) Meth. Mol. Biol. 20: 33-61]을 사용하여 ABI 394 DNA/RNA 합성기[제조사: 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer)(미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재)], 파마시아 진 어셈블러 플러스(Pharmacia Gene Assembler Plus)[제조사: 파마시아(Pharmacia)(스웨덴 웁살라 소재)] 또는 진 어셈블러 스페셜(Gene Asembler Special)[제조사: 파마시아(스웨덴 웁살라 소재)] 상에서 제조사의 표준 프로토콜 및 통상적인 방법을 사용하여 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다.
실시예 2: 생물학적 시험
HBV 감염된 사람 세포(2.2.15 세포)를 본 발명의 화합물로 처리한다(시험관내). 화학식 1, 2 또는 3의 화합물을 포함하는 활성 화합물의 경우, 당해 세포에 의해 생성된 세포외(비리온) HBV DNA 양의 유의적 감소(대조군에 비해 2배 이상 더 큼)가 관찰된다.
본 발명을 이의 바람직한 양태와 관련하여 상세하게 기재하였다. 그러나, 이러한 기재사항을 고려할 때 당해 분야의 숙련가들은 청구의 범위에 기재된 바와 같은 본 발명의 정신 및 범위 내에서의 변경 및 개선시킬 수 있다고 생각된다.

Claims (6)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1
    Figure 112009026333011-pat00012
  2. 화학식 2의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 2
    Figure 112009026333011-pat00013
  3. 화학식 3의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 3
    Figure 112009026333011-pat00014
  4. 뉴클레오티드간 결합이 포스포로티오에이트 또는 포스포르아미데이트로 대체됨으로써 개질된, 화학식 1 내지 11, 13, 14, 16 내지 18, 20 내지 29, 31 내지 44, 46, 48 내지 53, 55, 56, 및 58 내지 62의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure 112010028613320-pat00015
    Figure 112010028613320-pat00016
    Figure 112010028613320-pat00017
    Figure 112010028613320-pat00018
    Figure 112010028613320-pat00019
    Figure 112010028613320-pat00020
    Figure 112010028613320-pat00021
    Figure 112010028613320-pat00022
    Figure 112010028613320-pat00023
  5. 하나 이상의 모노뉴클레오티드의 당 잔기의 2' 위치가 -H 및 -OCH3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼로 치환됨으로써 개질된, 화학식 1 내지 11, 13, 14 및 16 내지 62의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure 112010028613320-pat00024
    Figure 112010028613320-pat00025
    Figure 112010028613320-pat00026
    Figure 112010028613320-pat00027
    Figure 112010028613320-pat00028
    Figure 112010028613320-pat00029
    Figure 112010028613320-pat00030
    Figure 112010028613320-pat00031
  6. 화학식 4, 7 내지 11, 13, 14 및 16 내지 62의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure 112010028613320-pat00032
    Figure 112010028613320-pat00033
    Figure 112010028613320-pat00034
    Figure 112010028613320-pat00035
    Figure 112010028613320-pat00036
    Figure 112010028613320-pat00037
    Figure 112010028613320-pat00038
    Figure 112010028613320-pat00039
KR1020097009006A 2001-05-16 2002-05-15 핵산을 기본으로 하는 화합물 및 이의 사용방법 KR100991975B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29147101P 2001-05-16 2001-05-16
US60/291,471 2001-05-16

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2003-7014856A Division KR20040074594A (ko) 2001-05-16 2002-05-15 핵산을 기본으로 하는 화합물 및 이의 사용방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090048658A KR20090048658A (ko) 2009-05-14
KR100991975B1 true KR100991975B1 (ko) 2010-11-04

Family

ID=23120429

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2003-7014856A KR20040074594A (ko) 2001-05-16 2002-05-15 핵산을 기본으로 하는 화합물 및 이의 사용방법
KR1020097009006A KR100991975B1 (ko) 2001-05-16 2002-05-15 핵산을 기본으로 하는 화합물 및 이의 사용방법

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2003-7014856A KR20040074594A (ko) 2001-05-16 2002-05-15 핵산을 기본으로 하는 화합물 및 이의 사용방법

Country Status (8)

Country Link
US (3) US6881831B2 (ko)
JP (5) JP2005525991A (ko)
KR (2) KR20040074594A (ko)
CN (2) CN100400045C (ko)
AU (1) AU2002316118A1 (ko)
GB (1) GB2392157B (ko)
HK (2) HK1060736A1 (ko)
WO (1) WO2002092006A2 (ko)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002092006A2 (en) * 2001-05-16 2002-11-21 Micrologix Biotech, Inc. Nucleic acid-based compounds and methods of use thereof
PT1432450E (pt) * 2001-10-03 2006-05-31 Bioniche Life Sciences Inc Trietilenoglicol-colesteril-oligonucleotidos terapeuticamente uteis
DE602005017362D1 (de) * 2004-02-06 2009-12-10 Dharmacon Inc Stabilisierte rnas als transfektionskontrollen und silencing-reagentien
US20090280567A1 (en) * 2004-02-06 2009-11-12 Dharmacon, Inc. Stabilized sirnas as transfection controls and silencing reagents
KR101147147B1 (ko) * 2004-04-01 2012-05-25 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Ｒｎａ 간섭의 오프 타겟 효과 감소를 위한 변형된폴리뉴클레오타이드
US7935811B2 (en) * 2004-11-22 2011-05-03 Dharmacon, Inc. Apparatus and system having dry gene silencing compositions
US7923207B2 (en) 2004-11-22 2011-04-12 Dharmacon, Inc. Apparatus and system having dry gene silencing pools
US7923206B2 (en) * 2004-11-22 2011-04-12 Dharmacon, Inc. Method of determining a cellular response to a biological agent
US20060223777A1 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 Dharmacon, Inc. Highly functional short hairpin RNA
US8076303B2 (en) 2005-12-13 2011-12-13 Spring Bank Pharmaceuticals, Inc. Nucleotide and oligonucleotide prodrugs
JP5352462B2 (ja) * 2006-09-22 2013-11-27 ダーマコン， インコーポレイテッド 二本鎖オリゴヌクレオチド複合体、ｒｎａ干渉による遺伝子サイレンシング方法、および医薬品組成物
US8188060B2 (en) 2008-02-11 2012-05-29 Dharmacon, Inc. Duplex oligonucleotides with enhanced functionality in gene regulation
WO2009146123A2 (en) * 2008-04-03 2009-12-03 Spring Bank Compositions and methods for treating viral infections
CN107973833A (zh) * 2010-08-30 2018-05-01 斯普林银行医药公司 作为治疗剂的寡核苷酸类似物的设计
CA2810928A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
CA2860234A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs
CN104321333A (zh) 2012-03-21 2015-01-28 沃泰克斯药物股份有限公司 硫代氨基磷酸酯核苷酸前药的固体形式
WO2013142157A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
BR112015025716A2 (pt) 2013-04-12 2017-07-18 Achillion Pharmaceuticals Inc pró-fármacos de nucleosídeo submetidos a deutério úteis para o tratamento de hcv
AU2016341208A1 (en) 2015-10-20 2018-05-10 Sorrento Therapeutics, Inc. Intracellular delivery compounds
EP3752511A4 (en) * 2018-01-10 2021-12-29 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. Phosphor(n)amidatacetal and phosph(on)atalcetal compounds
WO2019219070A1 (zh) * 2018-05-18 2019-11-21 正大天晴药业集团股份有限公司 氘代的低聚核苷酸及前体药物
CN113164506B (zh) * 2018-12-06 2023-12-08 正大天晴药业集团股份有限公司 二核苷酸化合物及其前体药物
CN111484541B (zh) * 2019-01-25 2023-06-02 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 双核苷酸前体药物及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100484124B1 (ko) 1994-10-17 2005-09-08 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 변형된 뉴클레오티드 결합부위를 갖는 dna 서열화용 dna 폴리머라제

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5218103A (en) * 1988-05-26 1993-06-08 University Patents, Inc. Nucleoside thiophosphoramidites
FR2641537A1 (fr) 1989-01-09 1990-07-13 Centre Nat Rech Scient Phosphates d'oxysteryle, synthese et utilisation comme agent pharmaceutique
US5149798A (en) 1989-04-06 1992-09-22 Worcester Foundation For Experimental Biology Process for synthesizing oligonucleotides and their analogs adaptable to large scale syntheses
ZA902912B (en) 1989-04-21 1991-01-30 Cornell Res Foundation Inc Method of inhibiting induction of latent or chronic viral infection
US5149796A (en) * 1989-08-31 1992-09-22 City Of Hope Chimeric DNA-RNA catalytic sequences
US5212295A (en) * 1990-01-11 1993-05-18 Isis Pharmaceuticals Monomers for preparation of oligonucleotides having chiral phosphorus linkages
US5608046A (en) 1990-07-27 1997-03-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated 4'-desmethyl nucleoside analog compounds
US5614504A (en) * 1990-08-01 1997-03-25 The University Of South Florida Method of making inosine monophosphate derivatives and immunopotentiating uses thereof
US5212293A (en) * 1990-08-06 1993-05-18 American Cyanamid Company Process for the preparation of deoxynucleosides
DE4111730A1 (de) 1991-04-10 1992-10-15 Knoll Ag Neue cytarabin-derivate, ihre herstellung und verwendung
GB2257704B (en) * 1991-07-18 1995-03-01 Erba Carlo Spa Cyclic oligonucleotides phosphorothioates
CA2121144C (en) * 1991-10-15 2001-07-31 Phillip Dan Cook Oligonucleotides having chiral phosphorus linkages
WO1994000472A2 (en) 1992-06-30 1994-01-06 Research Corporation Technologies, Inc. Trivalent synthesis of oligonucleotides containing stereospecific alkylphosphonates and arylphosphonates
AU4661193A (en) 1992-06-30 1994-01-24 Research Corporation Technologies, Inc. Pentavalent synthesis of oligonucleotides containing stereospecific alkylphosphonates and arylphosphonates
ATE155467T1 (de) 1993-03-30 1997-08-15 Sanofi Sa Acyclische nucleosid analoge und sie enthaltende oligonucleotidsequenzen
US5843912A (en) * 1994-07-06 1998-12-01 Universy Of Maryland Ring-expanded nucleosides and nucleotides
DE4418690A1 (de) 1994-05-28 1996-01-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Lipidester von Nucleosid-Monophosphaten und deren Verwendung als immunsuppressive Arzneimittel
WO1996011008A1 (en) * 1994-10-06 1996-04-18 New York University Administration of a 27-hydroxycholesterol or prodrug thereof as an anti-cancer agent
AU5871196A (en) 1995-05-23 1996-12-24 Hybridon, Inc. Methods and compounds for the synthesis of oligonucleotides and the oligonucleotides thereby produced
WO1996039154A1 (en) * 1995-06-06 1996-12-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5856459A (en) * 1995-06-06 1999-01-05 Hybridon, Inc. Oligonucleotides specific for hepatitis B virus
US5705621A (en) 1995-11-17 1998-01-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric phosphite, phosphodiester, Phosphorothioate and phosphorodithioate compounds and intermediates for preparing same
WO1998030575A1 (en) 1997-01-08 1998-07-16 Proligo Llc Bioconjugation of macromolecules
CN1314913A (zh) 1998-06-10 2001-09-26 格里科设计公司 有针对性的组合化合物库及其进行筛选所用的高效测定方法
WO2001034622A1 (en) 1999-11-08 2001-05-17 Origenix Technologies, Inc. Combinatorial library synthesis and pharmaceutically active compounds produced thereby
WO2001040515A1 (en) 1999-11-12 2001-06-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped oligomers having site specific chiral phosphorothioate internucleoside linkages
WO2002043771A2 (en) * 2000-12-01 2002-06-06 Cell Works Inc. Conjugates of glycosylated/galactosylated peptide
CA2442092A1 (en) * 2001-03-26 2002-10-17 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide mediated inhibition of hepatitis b virus and hepatitis c virus replication
WO2002092006A2 (en) 2001-05-16 2002-11-21 Micrologix Biotech, Inc. Nucleic acid-based compounds and methods of use thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100484124B1 (ko) 1994-10-17 2005-09-08 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 변형된 뉴클레오티드 결합부위를 갖는 dna 서열화용 dna 폴리머라제

Also Published As

Publication number Publication date
CN1610553A (zh) 2005-04-27
KR20090048658A (ko) 2009-05-14
WO2002092006A2 (en) 2002-11-21
GB0327057D0 (en) 2003-12-24
US7256179B2 (en) 2007-08-14
US7709449B2 (en) 2010-05-04
JP2005525991A (ja) 2005-09-02
HK1077503A1 (en) 2006-02-17
HK1060736A1 (en) 2004-08-20
US20030109471A1 (en) 2003-06-12
GB2392157A (en) 2004-02-25
US20050143337A1 (en) 2005-06-30
US6881831B2 (en) 2005-04-19
JP2015091891A (ja) 2015-05-14
CN101113160A (zh) 2008-01-30
JP2013177453A (ja) 2013-09-09
GB2392157B (en) 2005-12-21
JP2009242439A (ja) 2009-10-22
CN100400045C (zh) 2008-07-09
JP2017119712A (ja) 2017-07-06
US20070270359A1 (en) 2007-11-22
AU2002316118A1 (en) 2002-11-25
KR20040074594A (ko) 2004-08-25
WO2002092006A3 (en) 2004-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100991975B1 (ko) 핵산을 기본으로 하는 화합물 및 이의 사용방법
CN111343994B (zh) 用于抑制血管生成素-样3 (ANGPTL3)的表达的RNAi剂和组合物以及使用方法
KR100875003B1 (ko) 누클레오시드의 위치 변형에 의한 올리고누클레오티드 ＣｐＧ 매개성 면역 자극의 조절
US6214805B1 (en) RNase L activators and antisense oligonucleotides effective to treat RSV infections
ES2233426T3 (es) Modulacion de la estimulacion inmunitaria medida por cpg de oligonucleotido por modificacion de la posicion de los nucleosidos.
US5968909A (en) Method of modulating gene expression with reduced immunostimulatory response
US7176296B2 (en) Modulation of oligonucleotide CpG-mediated immune stimulation by positional modification of nucleosides
US7105495B2 (en) Modulation of oligonucleotide CpG-mediated immune stimulation by positional modification of nucleosides
JP2005522997A (ja) 交代セグメントを含むオリゴヌクレオチド及びその用途
US7846436B2 (en) Oligonucleotides and related compounds
AU2001257366A1 (en) Modulation of oligonucleotide CpG-mediated immune stimulation by positional modification of nucleosides
US6984729B1 (en) Oligonucleotides specific for hepatitis B virus
AU736470C (en) RNase L activators and antisense oligonucleotides effective to treat RSV infections
JP2005516039A (ja) 協同的オリゴヌクレオチド
AU2005218065A1 (en) Modulation of oligonucleotide CpG-mediated immune stimulation by positional modification of nucleosides

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20131011

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20141010

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20151008

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171018

Year of fee payment: 8