KR100971616B1 - Crystalline anticholinergic method for its production and pharmaceutical composition comprising the same - Google Patents
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Abstract
본 발명은 결정질의, 무수 (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(하이드록시디-2-티에닐아세틸)옥시]-9,9-디메틸-3-옥사-9-아조니아트리사이클로[3. 3. 1. 02,4] 노난-브로마이드, 이의 제조방법, 및 약물의 제조, 특히 항콜린 약물의 제조시 이의 용도에 관한 것이다.
The present invention provides crystalline, anhydrous (1α, 2β, 4β, 5α, 7β) -7-[(hydroxydi-2-thienylacetyl) oxy] -9,9-dimethyl-3-oxa-9-azoni Atelicyclo [3. 3. 1. 0 2,4 ] Nonan-bromide, a method for preparing the same, and a use thereof in the manufacture of a drug, in particular in the preparation of an anticholine drug.
결정질의 무수 브롬화 트로피움, 흡입, 항콜린제, 천식, 만성폐색성폐질환Crystalline anhydrous bromide, inhalation, anticholinergic, asthma, chronic obstructive pulmonary disease
Description
본 발명은 무수 형태의 결정질 (1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(하이드록시디-2-티에닐아세틸)옥시]-9,9-디메틸-3-옥사-9-아조니아트리사이클로[3.3.1.02,4]노난-브로마이드, 이의 제조방법 및 약제학적 조성물, 특히 항콜린 활성을 갖는 약제학적 조성물의 제조를 위한 이의 용도에 관한 것이다. The present invention provides anhydrous forms of crystalline (1α, 2β, 4β, 5α, 7β) -7-[(hydroxydi-2-thienylacetyl) oxy] -9,9-dimethyl-3-oxa-9-azoni Atricyclo [3.3.1.0 2,4 ] nonane-bromide, a method for preparing the same and a pharmaceutical composition thereof, in particular its use for the preparation of a pharmaceutical composition having anticholinergic activity.
화합물 (1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(하이드록시디-2-티에닐아세틸)옥시]-9,9-디메틸-3-옥사-9-아조니아트리사이클로[3.3.1.02,4]노난-브로마이드는, 유럽 특허원 EP 제418 716 A1호에 공지되어있고 다음의 화학식 I의 구조를 갖는다:Compound (1α, 2β, 4β, 5α, 7β) -7-[(hydroxydi-2-thienylacetyl) oxy] -9,9-dimethyl-3-oxa-9-azoniatricyclo [3.3. 1.0 2,4 ] Nonane-bromide is known from EP EP 418 716 A1 and has the structure of formula (I):
본 화합물은 유용한 약리학적 특성을 가지며 명칭 브롬화 티오트로피움 (BA679BR)로 공지되어 있다. 브롬화 티오트로피움은 고 효능 항콜린제이므로 천식 또는 COPD (만성폐색성폐질환)의 치료에 치료상의 이익을 제공한다.The compound has useful pharmacological properties and is known under the name tiotropium bromide (BA679BR). Brominated tiotropium is a high potency anticholinergic and therefore provides therapeutic benefit in the treatment of asthma or COPD (chronic obstructive pulmonary disease).
브롬화 티오트로피움은 바람직하게는 흡입에 의해 투여한다. 적합한 캡슐 [인할렛(inhalettes)]내로 포장되고 적합한 분말 흡입제에 의해 투여된 적합한 흡입가능한 분말이 사용될 수 있다. 대안으로, 적합한 흡입가능한 연무제를 사용하여 투여할 수 있다. 이들은 또한 추진제 가스로서, 예를 들어, HFA134a, HFA227 또는 이들의 혼합물을 포함하는 분말화된 흡입가능한 연무제를 포함한다.Brominated tiotropium is preferably administered by inhalation. Suitable inhalable powders packaged into suitable capsules (inhalettes) and administered by suitable powder inhalants can be used. Alternatively, it may be administered using a suitable inhalable aerosol. They also include powdered inhalable aerosols comprising propellant gases, for example HFA134a, HFA227 or mixtures thereof.
흡입에 의한 약제학적 활성 물질의 투여를 위한 용도에 적합한 상기한 조성물의 정확한 제조는 활성 물질 그 자체의 성질과 연관된 각종 매개변수에 근거한다. 약제학적 조성물에서 브롬화 티오트로피움이 흡입가능한 분말 또는 흡입가능한 연무제의 형태로 사용된 것과 같이, 결정질 활성 물질은 제형 제조를 위해 연마된(미분된) 형태로 사용한다. 약제학적 제형의 약제학적 품질은, 활성 물질이 항상 같은 결정질 형태를 가질 것을 요구하기 때문에, 결정질 활성 성분의 안정성 및 특징은 더욱이 이러한 관점으로부터 엄격한 요구의 대상이 된다. 활성 물질을 균일하고 확실히 정의된 결정질 형태로 제조하는 것이 특히 바람직하다. 또한 활성 물질을 다형체로 형성되는 경향이 없는 결정질 형태로 제조하는 것이 특히 바람직하다. The precise preparation of the above compositions suitable for use for administration of the pharmaceutically active substance by inhalation is based on various parameters related to the nature of the active substance itself. As the brominated tiotropium is used in the form of inhalable powders or inhalable aerosols in pharmaceutical compositions, the crystalline active substance is used in ground (finely divided) form for formulation preparation. Since the pharmaceutical quality of the pharmaceutical formulation requires that the active substance always have the same crystalline form, the stability and characteristics of the crystalline active ingredient are furthermore subject to stringent demands from this point of view. Particular preference is given to preparing the active substance in homogeneous and clearly defined crystalline form. It is also particularly preferred to prepare the active substance in crystalline form which does not tend to form into polymorphs.
위에서 기술한 요구 외에, 일반적으로 이의 물리화학적 안정성을 개선시킬 수 있는 약제학적 조성물의 고체 상태로의 어떠한 변화가 같은 약제의 덜 안정한 형태보다 상당히 유리하다는 것을 명심해야한다. In addition to the needs described above, it should be borne in mind that any change to the solid state of a pharmaceutical composition, which can generally improve its physicochemical stability, is significantly advantageous over less stable forms of the same agent.
그러므로 본 발명의 목적은 위에서 기술한 바와 같은 약제학적 활성 물질을 강요하는 엄격한 요구를 충족시키는 화합물 브롬화 티오트로피움의 신규하고, 안정한 결정질 형태를 제공하는 것이다.
It is therefore an object of the present invention to provide novel, stable crystalline forms of the compound brominated tiotropium which meet the stringent demands imposed on pharmaceutical active substances as described above.
산업적 제조 후 수득한 조 생성물을 정제할 때 사용할 수 있는 조건의 선택에 따라, 브롬화 티오트로피움은 각종 결정질 형태로 발생한다는 것이 밝혀졌다. Depending on the choice of conditions that can be used to purify the crude product obtained after industrial preparation, it has been found that brominated tiotropium occurs in various crystalline forms.
이러한 상이한 형태는 결정질화 공정에서 사용된 공정 조건의 적합한 선택에 의한 것 외에 결정질화를 위해 사용한 용매의 선택에 의해서 효과적으로 생산될 수 있음을 발견하였다. It has been found that these different forms can be produced effectively by the choice of the solvent used for crystallization, in addition to by the proper choice of the process conditions used in the crystallization process.
놀랍게도, 특정 반응 조건을 선택함으로써 결정질 형태로 수득할 수 있는 브롬화 티오트로피움의 1수화물로부터, 위에서 기술한 엄격한 요구를 충족시키는 브롬화 티오트로피움의 무수 결정질 형태를 수득할 수 있어 본 발명이 근거하는 문제를 해결할 수 있다는 것을 발견하였다. 따라서 본 발명은 이러한 결정질의 무수 브롬화 티오트로피움에 관한 것이다. 본 발명의 영역내에서 무수 브롬화 티오트로피움에 대한 어떠한 참조는 본 발명에 따르는 무수 형태의 결정질 브롬화 티오트로피움에 대한 참조로 간주될 수 있다.Surprisingly, an anhydrous crystalline form of brominated tiotropium, which meets the stringent requirements described above, can be obtained from the monohydrate of brominated tiotropium obtainable in crystalline form by selecting specific reaction conditions, to which the present invention is based. We found that we could solve the problem. The present invention therefore relates to such crystalline anhydrous brominated tiotropium. Any reference to anhydrous brominated tiotropium within the scope of the present invention may be considered a reference to the anhydrous form of crystalline brominated tiotropium according to the present invention.
다른 측면에 따라, 본 발명은 무수 브롬화 티오트로피움의 결정질 형태의 제조방법에 관한 것이다. 본 제조방법은, 예를 들어 EP 제418 716 A1호에 개시되어 있는 방법에 의해 수득되는 브롬화 티오트로피움을 물속에서 용해시키고, 수득한 혼합물을 가열하여 최종적으로 브롬화 티오트로피움의 수화물을 천천히 냉각시키는 동안 결정질화하는 것으로 특징지어진다. 이어서 결정질의 무수 브롬화 티오트로피움은 수득한 결정질 브롬화 티오트로피움 1수화물을 건조시킴으로써 수득할 수 있다. According to another aspect, the invention relates to a process for the preparation of the crystalline form of anhydrous brominated tiotropium. The production process dissolves the brominated tiotropium obtained by the method disclosed, for example, in EP 418 716 A1 in water, and heats the obtained mixture to finally cool the hydrate of brominated tiotropium slowly. It is characterized by crystallization during the process. Crystalline anhydrous brominated tiotropium can then be obtained by drying the obtained crystalline brominated tiotropium monohydrate.
본 발명은 또한 위의 방법에 의해 수득될 수 있는 결정질의 무수 브롬화 티오트로피움에 관한 것이다. The present invention also relates to crystalline anhydrous brominated tiotropium obtainable by the above process.
본 발명의 한 측면은 이후에 더욱 자세히 기술한 결정질 브롬화 티오트로피움 1수화물로부터 출발하는 결정질의 무수 브롬화 티오트로피움의 제조방법에 관한 것이다. 결정질의 1수화물을 제조하기 위하여, 예를 들어 EP 제418 716 A1호에 개시되어있는 방법에 따라 수득한 브롬화 티오트로피움을 물에 용해시키고 가열하며, 이어서 활성화된 목탄으로 정제하고, 활성화된 목탄의 제거 후, 브롬화 티오트로피움 1수화물을 서서히 냉각시키는 동안 천천히 결정질화해야 한다. 무수 형태는 50℃ 초과에서, 바람직하게는 60 내지 100℃에서, 더욱 바람직하게는 70 내지 100℃에서, 감압, 바람직하게는 고 진공하에, 15분 내지 24시간, 바람직하게는 20분 내지 12시간동안 신중하게 가열함으로써 이들 결정으로부터 수득할 수 있다. One aspect of the invention relates to a process for the preparation of crystalline anhydrous brominated tiotropium starting from crystalline brominated tiotropium monohydrate, described in more detail below. To prepare the crystalline monohydrate, for example, brominated tiotropium obtained according to the method disclosed in EP 418 716 A1 is dissolved in water and heated, and then purified with activated charcoal, activated charcoal After removal of the brominated tiotropium monohydrate should be slowly crystallized while cooling slowly. The anhydrous form is above 15 ° C., preferably at 60-100 ° C., more preferably at 70-100 ° C., under reduced pressure, preferably at high vacuum, 15 minutes to 24 hours, preferably 20 minutes to 12 hours. It can be obtained from these crystals by carefully heating it for a while.
아래에 기술한 방법은 본 발명에 따라 바람직하게 사용된다. 적합한 치수로 만들어진 반응 용기에서 용매를, 예를 들어 EP 제418 716 A1호에 개시되어있는 방법에 따라 수득한 브롬화 티오트로피움과 혼합한다. 사용한 브롬화 티오트로피움의 1mol당 0.4 내지 1.5kg, 바람직하게는 0.6 내지 1kg, 가장 바람직하게는 약 0.8kg의 물을 용매로 사용한다. 수득한 혼합물을 바람직하게는 50℃ 초과에서, 가장 바람직하게는 60℃ 초과에서, 교반하면서 가열한다. 선택할 수 있는 최대 온도는 사용한 용매, 즉, 물의 비점에 의해 결정될 것이다. 바람직하게는 혼합물을 80 내지 90℃의 범위에서 가열한다. The method described below is preferably used according to the present invention. In a reaction vessel made of suitable dimensions the solvent is mixed with brominated tiotropium obtained according to the method disclosed for example in EP 418 716 A1. 0.4 to 1.5 kg, preferably 0.6 to 1 kg and most preferably about 0.8 kg of water per mol of used brominated tiotropium is used as the solvent. The resulting mixture is heated with stirring, preferably above 50 ° C., most preferably above 60 ° C. The maximum temperature that can be selected will be determined by the boiling point of the solvent used, ie water. Preferably the mixture is heated in the range of 80 to 90 ° C.
무수 또는 물로 습윤시킨, 활성화된 목탄을 이 용액에 첨가한다. 사용한 브롬화 티오트로피움의 1mol당 10 내지 50g, 더욱 바람직하게는 15 내지 35g, 가장 바람직하게는 약 25g의 활성화된 목탄을 넣는다. 경우에 따라, 활성화된 목탄은 브롬화 티오트로피움을 함유하는 용액에 첨가하기 전에 물 속에 현탁시킨다. 사용한 브롬화 티오트로피움의 1mol당, 70 내지 200g, 바람직하게는 100 내지 160g, 가장 바람직하게는 약 135g의 물을 활성화된 목탄을 현탁시키기 위해 사용한다. 만약 활성화된 목탄을 브롬화 티오트로피움을 함유한 용액을 첨가하기 전에 물에 현탁시킨다면, 동량의 물로 세정하는 것이 바람직하다. 활성화된 목탄을 첨가한 후, 교반을 일정한 온도에서 5 내지 60분, 바람직하게는 10 내지 30분, 가장 바람직하게는 약 15분 동안 계속하고, 수득한 혼합물을 활성화된 목탄을 제거하기 위해 여과한다. 이어서 여과기를 물로 세정한다. 사용한 브롬화 티오트로피움의 1mol당, 140 내지 400g, 바람직하게는 200 내지 320g, 가장 바람직하게는 약 270g의 물을 이를 위하여 사용한다. 이어서 여액을 천천히, 바람직하게는 20 내지 25℃의 온도로 냉각시킨다. 냉각은 바람직하게는 10 내지 30분 당 1 내지 10℃, 바람직하게는 10 내지 30분 당 2 내지 8℃, 더욱 바람직하게는 10분 내지 20분 당 3 내지 5℃, 가장 바람직하게는 20분 당 3 내지 5℃의 냉각 속도로 수행한다. 경우에 따라, 20 내지 25℃로 냉각시킨 후 20℃ 이하, 가장 바람직하게는 10 내지 15℃로 추가로 냉각시킨다. 일단 여액이 냉각되면, 20분 내지 3시간, 바람직하게는 40분 내지 2시간, 가장 바람직하게는 약 1시간 동안 교반하여, 결정질화가 완결되도록 한다. Activated charcoal, wet with anhydrous or water, is added to this solution. Add 10-50 g, more preferably 15-35 g, most preferably about 25 g of activated charcoal per mol of brominated tiotropium used. If desired, activated charcoal is suspended in water prior to addition to the solution containing brominated tiotropium. 70 to 200 g, preferably 100 to 160 g and most preferably about 135 g of water is used to suspend activated charcoal per mol of the brominated tiotropium used. If the activated charcoal is suspended in water prior to adding the solution containing brominated tiotropium, it is preferable to wash with an equal amount of water. After addition of the activated charcoal, stirring is continued at a constant temperature for 5 to 60 minutes, preferably 10 to 30 minutes, most preferably about 15 minutes, and the resulting mixture is filtered to remove activated charcoal. . The filter is then washed with water. For every 1 mol of brominated tiotropium used, 140 to 400 g, preferably 200 to 320 g, most preferably about 270 g of water is used for this purpose. The filtrate is then slowly cooled, preferably to a temperature of 20 to 25 ° C. Cooling is preferably 1 to 10 ° C. per 10 to 30 minutes, preferably 2 to 8 ° C. per 10 to 30 minutes, more preferably 3 to 5 ° C. per 10 to 20 minutes, most preferably per 20 minutes It is carried out at a cooling rate of 3 to 5 ℃. If desired, it is further cooled to 20 ° C. or lower, most preferably 10 ° C. to 15 ° C., after cooling to 20-25 ° C. Once the filtrate is cooled, it is stirred for 20 minutes to 3 hours, preferably 40 minutes to 2 hours, most preferably about 1 hour, to complete the crystallization.
형성된 결정을 최종적으로 여과 또는 용매를 흡인여과하여 분리한다. 만약 수득한 결정이 다른 세척 단계를 거쳐야 할 필요가 있다고 밝혀지면, 세척 용매로 물 또는 아세톤을 사용하는 것이 바람직하다. 브롬화 티오트로피움의 1mol당, 용매 0.1 내지 1.0ℓ, 바람직하게는 0.2 내지 0.5ℓ, 가장 바람직하게는 약 0.3ℓ를 사용하여, 수득한 브롬화 티오트로피움 1수화물 결정을 세척한다. 경우에 따라 세척 단계를 반복할 수 있다. 수득한 생성물을 진공중에서 또는 순환하는 고온의 공기를 사용하여 2.5 내지 4.0%의 수분 함량을 수득할 때까지 건조시킨다. The crystals formed are finally separated by filtration or by suction filtration of the solvent. If the obtained crystals need to go through different washing steps, it is preferred to use water or acetone as the washing solvent. The resulting brominated tiotropium monohydrate crystals are washed with 0.1 to 1.0 L of solvent, preferably 0.2 to 0.5 L, most preferably about 0.3 L, per mol of brominated tiotropium. If desired, the washing step can be repeated. The product obtained is dried in vacuo or with circulating hot air until a water content of 2.5 to 4.0% is obtained.
무수 형태는 수득되는 결정질 브롬화 티오트로피움 1수화물을 50℃ 초과, 바람직하게는 60 내지 100℃, 가장 바람직하게는 70 내지 100℃에서, 감압하에, 바람직하게는 고 진공에서 15분 내지 24시간, 바람직하게는 20분 내지 12시간, 가장 바람직하게는 30분 내지 6시간동안 신중하게 건조시킴으로써 수득한다. 용어 "감압"은 가장 바람직하게는 5 ×10-2 bar 이하, 바람직하게는 1 ×10-2 bar 이하, 가장 바람직하게는 5 ×10-3 bar 이하를 나타낸다. 가장 바람직하게, 무수물을 형성하기 위한 상기한 탈수는 약 1 ×10-3 bar 이하에서 수행한다. The anhydrous form gives the resulting crystalline brominated tiotropium monohydrate at greater than 50 ° C., preferably at 60 to 100 ° C., most preferably at 70 to 100 ° C., under reduced pressure, preferably at high vacuum for 15 minutes to 24 hours, Obtained by careful drying for preferably 20 minutes to 12 hours, most preferably 30 minutes to 6 hours. The term “decompression” most preferably represents 5 × 10 −2 bar or less, preferably 1 × 10 −2 bar or less, most preferably 5 × 10 −3 bar or less. Most preferably, the above dehydration to form anhydride is performed at about 1 × 10 −3 bar or less.
위에서 기술한 감압하에 상승한 온도에서의 건조 단계에 대한 대안으로, 무수 형태는 또한 결정질 브롬화 티오트로피움 1수화물을 주위 온도에서 12시간 내지 96시간, 바람직하게는 18시간 내지 72시간, 가장 바람직하게는 최소한 24시간동안 건조제, 바람직하게는 건조 실리카 겔 위에 저장함으로써 제조할 수 있다. 이렇게 수득한 무수 형태는 이의 무수 상태를 보존하기 위해, 입자 크기에 따라, 더 또는 덜 건조하게 저장해야 한다. 예를 들어 위에서 기술한 바와 같이 제조될 수 있는, 무수 브롬화 티오트로피움의 조 결정의 경우에, 75% r.h.(상대 습도) 미만에서의 저장은 무수 상태를 유지시키는 데 충분하다. 미분된 상태에서, 즉 물질이 보다 큰 표면적을 갖는 경우, 물을 보다 낮은 습도 수준으로 흡수할 수 있다. 그러므로 미분된 상태에서 무수 형태를 유지시키기 위해, 브롬화 티오트로피움의 무수 형태를 브롬화 티오트로피움 외의 적합한 부형제(예: 락토스)를 포함하는 바람직한 흡입가능한 분말을 형성하기 위해 추가로 처리할 때까지 건조 실리카 겔 위에 저장하는 것이 바람직하다. As an alternative to the drying step at elevated temperature under the reduced pressure described above, the anhydrous form also allows the crystalline tiotropium monohydrate to be 12 to 96 hours, preferably 18 to 72 hours, most preferably at ambient temperature. It can be prepared by storage on a desiccant, preferably dry silica gel for at least 24 hours. The anhydrous form so obtained should be stored more or less dry, depending on the particle size, in order to preserve its anhydrous state. In the case of crude crystals of anhydrous brominated tiotropium, which may be prepared, for example, as described above, storage below 75% r.h. (relative humidity) is sufficient to maintain anhydrous state. In the finely divided state, ie when the material has a larger surface area, water can be absorbed at lower humidity levels. Therefore, in order to maintain the anhydrous form in the finely divided state, the anhydrous form of the brominated tiotropium is further dried until further treatment to form a desirable inhalable powder comprising a suitable excipient (e.g. lactose) other than brominated tiotropium. It is preferable to store on silica gel.
본 발명의 한 측면은 위에서 기술한 방법을 사용하여 수득할 수 있는 결정질의 무수 브롬화 티오트로피움에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 무수 형태의 결정질 브롬화 티오트로피움을 제조하기 위한 결정질 브롬화 티오트로피움 1수화물의 용도에 관한 것이다. One aspect of the invention relates to crystalline anhydrous brominated tiotropium obtainable using the process described above. The present invention further relates to the use of crystalline brominated tiotropium monohydrate for preparing crystalline brominated tiotropium in anhydrous form.
결정질 브롬화 티오트로피움 1수화물의 특징 부여Characterization of Crystalline Brominated Tiotropium Monohydrate
위에서 기술한 방법을 사용하여 수득가능하고 본 발명에 따른 결정질의 무수 브롬화 티오트로피움을 제조하기 위한 출발 물질로 사용한 브롬화 티오트로피움 1수화물은 DSC(시차주사열량계)로 조사한다. DSC 도식은 2개의 특징적인 신호를 보여준다. 첫째, 상대적으로 넓은, 50 내지 120℃ 사이의 흡열 신호는 브롬화 티오트로피움 1수화물의 무수 형태로의 탈수때문이라고 할 수 있다. 둘째, 상대적으로 가파른, 230 ±5℃에서의 흡열 최고점은 분해를 동반한 물질의 용해(melting)때문일 수 있다. 이 데이타는 메틀러 DSC 821(Mettler DSC 821)을 이용하여 수득하고 메틀러 스타 소프트웨어 팩키지(Mettler STAR software package)를 이용하여 평가한다. 당해 자료는 10K/min의 가열 속도에서 기록된다.Brominated tiotropium monohydrate obtainable using the method described above and used as starting material for preparing the crystalline anhydrous brominated tiotropium according to the present invention is investigated by differential scanning calorimetry (DSC). The DSC diagram shows two characteristic signals. First, the relatively broad endothermic signal between 50 and 120 ° C. can be attributed to the dehydration of the brominated tiotropium monohydrate into the anhydrous form. Second, the endothermic peak at 230 ± 5 ° C., which is relatively steep, may be due to melting of the material with degradation. This data is obtained using a METTLER DSC 821 and evaluated using a METTLER STAR software package. The data are recorded at a heating rate of 10 K / min.
브롬화 티오트로피움 1수화물은 분해와 함께 용해되기 때문에 (= 비합치 용해 과정), 관측된 융점은 대부분 가열 속도에 달려있다. 저 가열 속도에서, 융해/분해 과정은 현저히 낮은 온도, 예를 들어, 3 K/min의 가열 속도에서 220 ±5℃에서 관측된다. 또한 용해 최고점을 분할할 수 있다. 분할은 DSC 실험에서 더욱 더 명백한 보다 느린 가열 속도이다.Since brominated tiotropium monohydrate dissolves with decomposition (= inconsistent dissolution process), the observed melting point depends largely on the heating rate. At low heating rates, the melting / decomposition process is observed at 220 ± 5 ° C. at significantly lower temperatures, for example at a heating rate of 3 K / min. It is also possible to divide the melting peak. Splitting is a slower heating rate which is even more apparent in DSC experiments.
위에서 기술한 방법에 의해 수득되고 본 발명에 따른 결정질의 무수 브롬화 티오트로피움의 제조를 위한 출발 물질로서 사용된 브롬화 티오트로피움 1수화물은 IR 분광법에 의해 특징지어진다. 당해 데이타는 니콜렛 FTIR(Nicolet FTIR) 분광기를 사용하여 수득하고 니콜렛 OMNIC 소프트웨어 팩키지, 버전 3.1로 평가한다. 측정은 KBr 300mg 속에서 브롬화 티오트로피움 1수화물 2.5 μmol로 수행한다. 표 1은 IR 스펙트럼의 일부 필수 밴드를 나타낸 것이다. Brominated tiotropium monohydrate obtained by the process described above and used as starting material for the preparation of the crystalline anhydrous brominated tiotropium according to the present invention is characterized by IR spectroscopy. This data is obtained using a Nicolet FTIR spectrometer and evaluated with the Nicolet OMNIC Software Package, version 3.1. The measurement is carried out with 2.5 μmol bromide tiotropium monohydrate in 300 mg KBr. Table 1 shows some essential bands of the IR spectrum.
표 1: 특정 밴드의 속성 Table 1 : Properties of Specific Bands
위에서 기술한 방법에 의해 수득되고 본 발명에 따른 결정질의 무수 브롬화 티오트로피움의 제조를 위한 출발 물질로 사용된 브롬화 티오트로피움 1수화물은 X-선 구조 분석에 의해 특징지어진다. X-선 회절 강도의 측정은 단색성 구리 Kα방사능을 사용한 AFC7R-4-회로 회절분석기(Rigaku)로 수행한다. 결정 구조의 구조 분석 및 정련은 직접적인 방법 (SHELXS86 프로그램) 및 FMLQ-정련 (TeXsan 프로그램)에 의해 달성한다. 결정질 구조, 구조 분석 및 정련의 실험 세부사항은 표 2에 모아놓았다. The brominated tiotropium monohydrate obtained by the process described above and used as starting material for the preparation of the crystalline anhydrous brominated tiotropium according to the present invention is characterized by X-ray structural analysis. The measurement of X-ray diffraction intensity is performed with an AFC7R-4-circuit diffractometer (Rigaku) using monochromatic copper Kα radioactivity. Structural analysis and refining of the crystal structure is achieved by direct methods (SHELXS86 program) and FMLQ-refining (TeXsan program). The experimental details of crystalline structure, structural analysis and refining are summarized in Table 2.
표 2: 브롬화 티오트로피움 1수화물의 결정질 구조의 분석에 대한 실험 데이타 Table 2 : Experimental Data for the Analysis of the Crystalline Structure of Brominated Tiotropium Monohydrate
A. 결정 데이타 A. Decision Data
실험식 [C19H22NO4S2] Br·H2 O Experimental formula [C 19 H 22 NO 4 S 2 ] BrH 2 O
화학식량 472.43 + 18.00 Formula weight 472.43 + 18.00
결정의 색과 모양 무색, 사방정계 Color and shape of the crystal colorless, tetragonal
결정의 부피 0.2 ×0.3 ×0.3 mm Volume of crystals 0.2 × 0.3 × 0.3 mm
결정 시스템 단사정계 System of monoclinic
격자 유형 원형 Grid type circular
공간군 P 21/n Space group P 2 1 / n
격자 상수 a = 18.0074 Å Lattice constant a = 18.0074 Å
b = 11.9711 Å b = 11.9711 Å
c = 9.9321 Å c = 9.9321 Å
β= 102.691° β = 102.691 °
V = 2096.96 Å3 V = 2096.96 Å 3
기본셀 당 화학식 단위 4
4 chemical units per base cell
B. 강도 측정B. Strength Measurement
회절분석기 Rigaku AFC7R Diffractometer Rigaku AFC7R
X-선 발생기 Rigaku RU200 X-Ray Generator Rigaku RU200
파장 λ= 1.54178Å(단색성 구리 Kα-방사능) Wavelength λ = 1.54178 kHz (monochrome copper Kα-radioactivity)
전류, 전압 50kV, 100mA Current, Voltage 50kV, 100mA
이륙각 6° Takeoff angle 6 °
결정 집합 증기-포화된 모세관 Crystal Set Steam-Saturated Capillary Tubes
결정-검출기 갭 235mm Crystal-Detector Gap 235mm
검출기 통로 3.0mm 수직 및 수평 Detector passage 3.0mm vertical and horizontal
온도 18° Temperature 18 °
격자 상수 결정 25 반사 (50.8°< 2Θ< 56.2°) Lattice constant crystal 25 reflections (50.8 ° <2Θ <56.2 °)
주사 유형 Θ- 2Θ Injection type Θ-2Θ
2Θmax 120° 2Θmax 120 °
측정치 5193 Found 5193
독립 반사 3281 (Rint=0.051) Independent Reflection 3281 (R int = 0.051)
보정 로렌츠 편광 Correction Lorentz polarization
흡수 absorption
(전송 인자 0.56 - 1.00) (Transmission factor 0.56-1.00)
결정 붕괴 10.47% 붕괴 10.47% Meltdown
C. 정련 C. Refining
반사 (1 > 3 σI) 1978 Reflection (1> 3 σI) 1978
변수 254 Variable 254
반사/매개변수의 비율 7.8 Reflection / Parameter Ratio 7.8
R-값: R, Rw 0.062, 0.066
R-value: R, Rw 0.062, 0.066
수행한 X-선 구조 분석은 결정질 브롬화 티오트로피움 1수화물이 다음의 치수를 갖는 단순 단사정계의 셀을 가진다는 것을 보여준다: a = 18.0774Å, b = 11.9711Å, c = 9.9321Å, β= 102.691°, V = 2096.96Å3. 표 3에 기술한 원자 좌표는 위의 X-선 구조 분석에 의해 결정된다:X-ray structural analysis performed shows that the crystalline brominated tiotropium monohydrate has a simple monoclinic cell with the following dimensions: a = 18.0774 ms, b = 11.9711 ms, c = 9.9321 ms, β = 102.691 °, V = 2096.96 ° 3 . The atomic coordinates described in Table 3 are determined by the X-ray structure analysis above:
표 3TABLE 3
결정질의, 무수 브롬화 티오트로피움의 특징 부여Characterization of Crystalline, Anhydrous Brominated Tiotropium
위에 기술한 바와 같이, 본 발명에 따른 결정질의 무수 브롬화 티오트로피움은 결정질 브롬화 티오트로피움 1수화물로부터 수득할 수 있다. 무수 브롬화 티오트로피움의 결정질 구조는 소위 냉각 모사기 방법(stimulated annealing process) 을 가진 실공간 접근을 사용하여 고분해능 X-선 분말 데이타 (방사광)로부터 결정된다. 최종 릿벨트 분석 (Rietveld analysis)은 구조적 매개변수를 정련하기 위해 수행한다. 표 4는 결정질의 무수 브롬화 티오트로피움에 대해 수득한 실험 데이타를 포함한다. As described above, crystalline anhydrous brominated tiotropium according to the present invention can be obtained from crystalline brominated tiotropium monohydrate. The crystalline structure of anhydrous brominated tiotropium is determined from high resolution X-ray powder data (radiation) using a real-space approach with a so-called cooled annealing process. Final Rietveld analysis is performed to refine the structural parameters. Table 4 contains experimental data obtained for crystalline anhydrous brominated tiotropium.
표 4: 브롬화 티오트로피움(무수)의 결정질 구조 분석에 관한 실험 데이타 Table 4 : Experimental data on crystalline structure analysis of brominated tiotropium (anhydrous)
화학식 C19H22NO4S2BrFormula C 19 H 22 NO 4 S 2 Br
온도 [℃] 25 Temperature [℃] 25
분자량 [g/mol] 472.4 Molecular Weight [g / mol] 472.4
공간군 P21/c Space group P2 1 / c
a [Å] 10.4336(2) a [Å] 10.4336 (2)
b [Å] 11.3297(3) b [Å] 11.3297 (3)
c [Å] 17.6332(4) c [Å] 17.6332 (4)
β[°] 105.158(2) β [°] 105.158 (2)
V [Å3] 2011.89(8) V [3] 2011.89 (8)
Z 4 Z 4
산정 밀도 [g cm-3] 1.56Calculated Density [g cm -3 ] 1.56
2Θ(범위) [°] 2.0 - 20 2Θ (range) [°] 2.0-20
간격 [°2Θ] 0.003 Spacing [° 2Θ] 0.003
계산 시간 / 단계 [sec] 3 Calculation time / step [sec] 3
파장 [Å] 0.7000
Wavelength 0.7000
따라서, 본 발명은 다음 기본 셀에 의해 특징지어지는, 결정질의 무수 브롬화 티오트로피움에 관한 것이다. Accordingly, the present invention relates to crystalline anhydrous brominated tiotropium, characterized by the following basic cells.
a = 10.4336(2)Å, a = 10.4336 (2)
b = 11.3297(3)Å, b = 11.3297 (3)
c = 17.6332(4)Å 및 c = 17.6332 (4)
α= 90°, α = 90 °,
β= 105.158(2)° 및 β = 105.158 (2) ° and
γ= 90°(셀 부피 = 2011.89(8) Å3).γ = 90 ° (cell volume = 2011.89 (8) Å 3 ).
브롬화 티오트로피움의 무수 형태의 결정질 구조는 층상 구조로서 기술할 수 있다. 브롬화 이온은 티오트로피움의 층 사이에 위치한다. The crystalline structure of the anhydrous form of brominated tiotropium can be described as a layered structure. Brominated ions are located between the layers of tiotropium.
결정질의 무수 브롬화 티오트로피움의 구조를 명백하게 하기 위하여 고분해능 X-선 분말 도식을 측정 위치 X3B1 (λ= 0.700 Å)에서 내셔널 신크로트론 소스 [National Synchrotron Source (Brookhaven National Laboratory, USA)]에서 주위 온도에서 수득하였다. 이 실험을 위하여 결정질 브롬화 티오트로피움 1수화물의 샘플을 직경 0.7mm의 수정 유리 모세관속에 둔다. 물은 감압하에 오븐에서 80℃로 가열하여 제거한다. In order to clarify the structure of the crystalline anhydrous brominated tiotropium, a high resolution X-ray powder scheme was measured at ambient temperature at the National Synchrotron Source (Brookhaven National Laboratory, USA) at measurement location X3B1 (λ = 0.700 Hz). Obtained. For this experiment a sample of crystalline tiotropium monohydrate is placed in a quartz glass capillary with a diameter of 0.7 mm. Water is removed by heating to 80 ° C. in an oven under reduced pressure.
구조 분해능은 소위 냉각 모사기 방법에 의해 수득한다. 캠브릿지 크리스탈 로그래픽 데이타 센터[Cambridge Crystallographic Data Center (CCDC, Cambridge, United Kingdom)]에 의해 생산된 DASH 프로그램 팩키지를 이를 위하여 사용하였다. The structural resolution is obtained by the so-called cooling simulator method. A DASH program package produced by the Cambridge Crystallographic Data Center (CCDC, Cambridge, United Kingdom) was used for this.
표 5는 결정질의 무수 브롬화 티오트로피움에 대해 수득한 원자 좌표를 나타낸 것이다. Table 5 shows the atomic coordinates obtained for crystalline anhydrous brominated tiotropium.
표 5Table 5
위의 표 5에서 "Uiso" 값은 등방성 온도 인자를 의미한다. 예를 들어, 단일-결정 X-선 구조 분석에서 이는 u(eq) 값에 상응한다. In Table 5 above, the value "U iso " means an isotropic temperature factor. For example, in single-crystal X-ray structure analysis this corresponds to the u (eq) value.
표 6은 결정질의 무수 브롬화 티오트로피움에 대해 수득한 분말 도식의 반사(h, k, I 지표)를 나타낸 것이다.Table 6 shows the reflection (h, k, I index) of the powder scheme obtained for crystalline anhydrous brominated tiotropium.
표 6Table 6
다른 측면에 따르면, 본 발명은 본 발명에 따른 무수 형태의 약제학적 효능의 관점에서 의약으로서의 결정질의 무수 브롬화 티오트로피움의 용도에 관한 것이다. 흡입할 수 있는 의약, 특히 본 발명에 의해 기술된 결정질의 무수 브롬화 티오트로피움을 포함하는 흡입가능한 분말을 제조하기 위하여, 선행 기술로부터 공지된 방법을 사용할 수 있다. 이와 관련하여, 예를 들어, DE-A-제179 22 07호의 교시를 참조한다. 따라서, 본 발명의 추가의 측면은 결정질의 무수 브롬화 티오트로피움를 포함함을 특징으로 하는 흡입가능한 분말에 관한 것이다. According to another aspect, the present invention relates to the use of crystalline anhydrous brominated tiotropium as a medicament in view of the pharmaceutical efficacy of the anhydrous form according to the invention. In order to prepare inhalable medicaments, in particular inhalable powders comprising the crystalline anhydrous brominated tiotropium described by the present invention, methods known from the prior art can be used. In this regard, reference is made, for example, to the teaching of DE-A-179 22 07. Thus, a further aspect of the invention relates to an inhalable powder characterized in that it comprises crystalline anhydrous brominated tiotropium.
브롬화 티오트로피움의 효능때문에, 위에서 언급한 흡입을 위한 분말은 바람직하게는 활성 물질 외에, 다음의 생리학적으로 수용가능한 부형제를 포함한다. 다음의 생리학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어: 단당류(예를 들면, 글루코스 또는 아라비노즈), 이당류(예를 들어, 락토스, 수크로스, 말토스), 올리고- 및 다당류 (예를 들면, 덱스트란), 다가 알코올 (예를 들면, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨), 염 (예를 들어, 염화나트륨, 탄산칼슘) 또는 다른 것과 이들 부형제의 혼합물을 사용할 수 있다. 바람직하게는, 단당류 또는 이당류를 사용하는 한편, 락토스 또는 글루코스의 용도는 특히, 그러나 예외없이, 이들의 수화물 형태가 바람직하다. 본 발명의 목적을 위해, 락토스가 특히 바람직한 부형제인 한편, 락토스 1수화물이 가장 특히 바람직하다. Because of the efficacy of brominated tiotropium, the powder for inhalation mentioned above preferably comprises the following physiologically acceptable excipients in addition to the active substance. The following physiologically acceptable excipients, for example: monosaccharides (eg glucose or arabinose), disaccharides (eg lactose, sucrose, maltose), oligo- and polysaccharides (eg dex Tran), polyhydric alcohols (eg sorbitol, mannitol, xylitol), salts (eg sodium chloride, calcium carbonate) or others and mixtures of these excipients. Preferably, monosaccharides or disaccharides are used, while the use of lactose or glucose is particularly preferred, but without exception, in their hydrate form. For the purposes of the present invention, lactose is a particularly preferred excipient, while lactose monohydrate is most particularly preferred.
본 발명에 따른 흡입가능한 분말의 범위내에서 결정질의 무수 브롬화 티오트로피움을 포함함을 특징으로 하는 부형제는 250 μm까지, 바람직하게는 10 내지 150 μm, 가장 바람직하게는 15 내지 80 μm사이의 최대 평균 입자 크기를 갖는다. 때때로 1 내지 9 μm의 평균 입자 크기를 가진 미세한 부형제 분획을 위에서 언급한 부형제에 첨가하는 것이 적합할 수 있다. 또한 이들 미세한 부형제는 앞에 열거한 가능한 부형제의 그룹으로부터 선택할 수 있다.Excipients characterized by the inclusion of crystalline anhydrous tiotropium in the range of inhalable powders according to the invention up to 250 μm, preferably between 10 and 150 μm, most preferably between 15 and 80 μm Have an average particle size. Sometimes it may be suitable to add a fine excipient fraction with an average particle size of 1 to 9 μm to the excipients mentioned above. These fine excipients can also be selected from the group of possible excipients listed above.
본 발명에 따른 무수 브롬화 티오트로피움을 포함하는 바람직한 흡입가능한 분말은 부형제가 17 내지 50 μm, 더욱 바람직하게는 20 내지 30 μm의 평균 입자 크기를 갖는 조 부형제와, 2 내지 8 μm, 더욱 바람직하게는 3 내지 7 μm의 평균 입자 크기를 갖는 미세한 부형제의 혼합물로 이루어지는 것으로 특징지어진다. 여기서, 용어 평균 입자 크기는 건조 분산 방법에 의한 레이저 회절분석기로 측정된 부피 분포로부터 50% 값을 의미한다. 부형제의 총량에서 미세한 부형제의 비율이 3 내지 15%, 더욱 바람직하게는 5 내지 10%인 흡입가능한 분말이 바람직하다. Preferred inhalable powders comprising anhydrous brominated tiotropium according to the present invention include crude excipients having an average particle size of 17-50 μm, more preferably 20-30 μm, and 2-8 μm, more preferably. Is characterized as consisting of a mixture of fine excipients having an average particle size of 3 to 7 μm. The term average particle size here means a value of 50% from the volume distribution measured by laser diffractometer by dry dispersion method. Preference is given to inhalable powders in which the proportion of fine excipients in the total amount of excipients is 3 to 15%, more preferably 5 to 10%.
본 발명에 따른 바람직한 이러한 흡입가능한 분말을 제조하기 위한 한가지 가능한 방법을 아래에서 더욱 자세히 논한다. 출발 물질을 칭량한 후, 우선 부형제 혼합물을 조 부형제와 미세한 부형제의 규정된 분획으로부터 제조한다. 이어서 본 발명에 따른 흡입가능한 분말을 부형제 혼합물과 활성 물질로부터 제조한다. 만약 흡입가능한 분말이 적합한 흡입기에서 인할렛의 방법에 의해 투여될 수 있다면, 흡입가능한 분말의 제조 후 분말을 포함하는 캡슐을 생산한다.One possible method for preparing such inhalable powders according to the invention is discussed in more detail below. After weighing the starting material, an excipient mixture is first prepared from the defined fraction of crude excipient and fine excipient. An inhalable powder according to the invention is then prepared from an excipient mixture and an active substance. If the inhalable powder can be administered by the method of Inlet in a suitable inhaler, then a capsule comprising the powder is produced after the preparation of the inhalable powder.
본 발명에 따른 흡입가능한 분말은 미세한 부형제 분획과 조 부형제 분획을 혼합하고 이어서 활성 물질과 수득되는 부형제 혼합물을 혼합함으로써 제조한다. 부형제 혼합물을 제조하기 위하여 조 부형제 분획 및 미세한 부형제 분획을 적합한 혼합 용기에 둔다. 바람직하게는 두 가지 성분을 0.1 내지 2 mm, 가장 바람직하게는 0.3 내지 1 mm, 더욱 더 바람직하게는 0.3 내지 0.6 mm의 망 크기를 가진 차폐 과립기를 통해 첨가한다. 바람직하게는 조 부형제를 먼저 넣고 이어서 미세한 부형제 분획을 혼합 용기에 첨가한다. 이 혼합 과정에서 두 가지 성분을 바람직하게는 조 부형제의 반을 먼저 넣은 후 미세한 부형제와 조 부형제를 번갈아 첨가하는 배치방식으로 첨가한다. 부형제 혼합물을 제조할 때 교차 층에서 두 성분을 차폐하는 것이 특히 바람직하다. 바람직하게는 두 성분의 이러한 차폐는 15 내지 45개의 교차 층, 더욱 바람직하게는 20 내지 40개의 교차 층에서 일어난다. 두 부형제의 혼합은 두 성분이 첨가되는 동안 일어날 수 있다. 그러나, 성분의 층이 첨가될 때까지 일어나지 않는 것이 바람직하다.Inhalable powders according to the invention are prepared by mixing the fine excipient fraction and the crude excipient fraction and then the active substance and the resulting excipient mixture. The crude excipient fraction and the fine excipient fraction are placed in a suitable mixing vessel to prepare the excipient mixture. Preferably the two components are added via a shielding granulator having a net size of 0.1 to 2 mm, most preferably 0.3 to 1 mm, even more preferably 0.3 to 0.6 mm. Preferably the crude excipient is added first and then the fine excipient fraction is added to the mixing vessel. In the mixing process, the two components are preferably added in a batch manner in which half of the crude excipient is added first, followed by alternating addition of the fine excipient and the crude excipient. Particular preference is given to shielding the two components in the crossover layer when preparing the excipient mixture. Preferably such shielding of the two components takes place in 15 to 45 intersecting layers, more preferably 20 to 40 intersecting layers. Mixing of the two excipients can occur while the two components are added. However, it does not occur until the layer of components is added.
부형제 혼합물의 제조 후, 이것과 활성 물질을 적합한 혼합 용기에 둔다. 사용한 활성 물질은 0.5 내지 10 μm, 바람직하게는 1 내지 6 μm, 더욱 바람직하게는 2 내지 5 μm의 평균 입자 크기를 가진다. 두 성분을 바람직하게는 0.1 내지 2 mm, 가장 바람직하게는 0.3 내지 1 mm, 더욱 더 바람직하게는 0.3 내지 0.6 mm의 망 크기를 갖는 차폐 과립기를 통하여 첨가한다. 바람직하게는 부형제 혼합물을 먼저 넣고 이어서 활성 물질을 반응 용기에 첨가한다. 부형제 혼합물의 제조 시 교차 층에서 두 성분을 차폐하는 것이 특히 바람직하다. 바람직하게는 두 성분의 이러한 차폐는 25 내지 65개의 교차 층, 더욱 바람직하게는 30 내지 60개의 교차 층에서 일어난다. 활성 물질과 부형제 혼합물의 혼합은 두 성분을 첨가하는 동안 일어날 수 있다. 그러나, 성분의 층이 첨가될 때까지 일어나지 않는 것이 바람직하다. 그러므로 수득한 분말 혼합물을 임의로 다시 한번 또는 여러번 이상 차폐 과립기를 통해 통과시키고 이어서 각 시기에 다른 혼합 작용을 취해줄 수 있다. After preparation of the excipient mixture, it and the active substance are placed in a suitable mixing vessel. The active substance used has an average particle size of 0.5 to 10 μm, preferably 1 to 6 μm, more preferably 2 to 5 μm. Both components are added via a shielding granulator having a net size of preferably 0.1 to 2 mm, most preferably 0.3 to 1 mm, even more preferably 0.3 to 0.6 mm. Preferably the excipient mixture is added first and then the active substance is added to the reaction vessel. Particular preference is given to shielding the two components in the cross layer in the preparation of the excipient mixture. Preferably such shielding of the two components takes place in 25 to 65 cross layers, more preferably in 30 to 60 cross layers. Mixing of the active substance and excipient mixture can occur during the addition of the two components. However, it does not occur until the layer of components is added. The powder mixture thus obtained can optionally be passed once again or more than once through the shielding granulator and then subjected to different mixing actions at each time.
위의 방법에 의해 수득한 흡입가능한 분말은 바람직하게는 생리학적으로 허용가능한 부형제를 가진 혼합물속에 약 0.001 내지 2% 티오트로피움을 포함한다. 바람직한 것은 부형제가 15 내지 80 μm의 평균 입자 크기를 갖는 조 부형제와 1 내지 9 μm의 평균 입자 크기를 갖는 미세한 부형제의 혼합물로 이루어지고, 부형제의 총량에서 미세한 부형제의 비율이 1 내지 20%임을 특징으로 하는, 생리학적으로 허용되는 부형제를 가진 혼합물 속에 0.04 내지 0.8%의 티오트로피움을 포함하는 흡입가능한 분말이다. 본 발명에 따르면, 0.08 내지 0.64%, 더욱 바람직하게는 0.16 내지 0.4% 티오트로피움을 포함하는 흡입가능한 분말이 바람직하다. Inhalable powders obtained by the above method preferably comprise about 0.001 to 2% tiotropium in a mixture with physiologically acceptable excipients. Preferred is that the excipient consists of a mixture of crude excipients having an average particle size of 15 to 80 μm and fine excipients having an average particle size of 1 to 9 μm, wherein the proportion of fine excipients in the total amount of excipients is 1 to 20%. It is an inhalable powder comprising 0.04 to 0.8% of tiotropium in a mixture with a physiologically acceptable excipient. According to the invention, inhalable powders comprising 0.08 to 0.64%, more preferably 0.16 to 0.4% tiotropium are preferred.
만약 결정질의 무수 브롬화 티오트로피움이 위에서 언급한 흡입가능한 분말에 포함된다면, 이들 분말 혼합물은 바람직하게는 무수 브롬화 티오트로피움 0.0012 내지 2.41%를 포함한다. 또한 바람직한 것은 무수 브롬화 티오트로피움 0.048 내지 0.96%를 포함하는 흡입가능한 분말이다. 본 발명에 따른 특히 흥미로운 것은 0.096 내지 0.77%, 더욱 바람직하게는 0.19 내지 0.48%의 무수 브롬화 티오트로피움을 포함하는 흡입가능한 분말이다. If crystalline anhydrous brominated tiotropium is included in the inhalable powders mentioned above, these powder mixtures preferably comprise 0.0012 to 2.41% anhydrous brominated tiotropium. Also preferred is an inhalable powder comprising 0.048 to 0.96% anhydrous brominated tiotropium. Of particular interest according to the invention is an inhalable powder comprising 0.096 to 0.77%, more preferably 0.19 to 0.48% of anhydrous tiotropium.
본 발명의 영역내에서 언급된 퍼센트는 항상 중량 퍼센트이다. The percentages mentioned within the scope of the invention are always weight percentages.
또는, 무수 브롬화 티오트로피움을 포함하는 흡입가능한 분말을 제조하는 것에 대해 동일하게 바람직한 양태는 또한 결정질 브롬화 티오트로피움 1수화물을 기초로 하여 제형된 흡입가능한 분말로부터 제조될 수 있다. 이들은 결정질 브롬화 티오트로피움 1수화물 0.0012 내지 2.5%, 바람직하게는 0.05 내지 1%, 바람직하게는 0.1 내지 0.8%, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 0.5%를 포함하고 바람직하게는 위에 기술한 방법과 유사하게 수득할 수 있다. 결정질 브롬화 티오트로피움 1수화물을 포함하는 이들 흡입가능한 분말은 본 발명에 따른 무수 브롬화 티오트로피움을 포함하는 흡입가능한 분말을 제조하기 위해, 흡입 캡슐 속으로 포장하기 전 또는, 바람직하게는, 상응하는 흡입 캡슐속으로 포장한 후, 60℃이상, 바람직하게는 65 내지 100℃, 더욱 바람직하게는 70 내지 100℃에서, 감압하에, 바람직하게는 고 진공하에, 15분 내지 24시간, 바람직하게는 20분 내지 12시간, 더욱 바람직하게는 30분 내지 6시간에 걸쳐 건조시킬 수 있다. 용어 감압은 특히 5 ×10-2 bar 이하, 바람직하게는 1 ×10-2 bar 이하, 더욱 바람직하게는 5 ×10-3 bar 이하를 의미한다. 가장 바람직하게는, 무수물을 형성하기 위한 위에서 언급한 탈수를 약 1 ×10-3 bar 이하에서 수행한다. Alternatively, an equally preferred embodiment for preparing inhalable powders comprising anhydrous brominated tiotropium can also be prepared from inhalable powders formulated based on crystalline brominated tiotropium monohydrate. These comprise 0.0012 to 2.5% crystalline brominated tiotropium monohydrate, preferably 0.05 to 1%, preferably 0.1 to 0.8%, more preferably 0.2 to 0.5% and preferably similar to the methods described above Can be obtained. These inhalable powders comprising crystalline brominated tiotropium monohydrate are preferably packaged into an inhalation capsule or, preferably, correspondingly, in order to produce an inhalable powder comprising anhydrous brominated tiotropium according to the invention. After packaging into an inhalation capsule, at 60 ° C. or higher, preferably 65 to 100 ° C., more preferably 70 to 100 ° C., under reduced pressure, preferably under high vacuum, for 15 minutes to 24 hours, preferably 20 Drying over minutes to 12 hours, more preferably 30 minutes to 6 hours. The term decompression means in particular not more than 5 × 10 −2 bar, preferably not more than 1 × 10 −2 bar, more preferably not more than 5 × 10 −3 bar. Most preferably, the above-mentioned dehydration to form anhydride is carried out at about 1 × 10 −3 bar or less.
브롬화 티오트로피움의 항콜린 효과의 관점에서 본 발명의 추가의 측면은 항콜린제의 용도가 치료적 이익을 가질 수 있는 질병을 치료하는 약제학적 조성물을 제조하기 위한 결정질의 무수 브롬화 티오트로피움의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는 천식 또는 COPD를 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위해 사용된다. In view of the anticholinergic effects of brominated tiotropium, a further aspect of the present invention is directed to the use of crystalline anhydrous brominated tiotropium for the manufacture of pharmaceutical compositions for treating diseases in which the use of anticholinergic agents may have therapeutic benefit. It is about. It is preferably used to prepare pharmaceutical compositions for treating asthma or COPD.
다음의 합성의 실시예는 실시예의 방법에 의해 수행한 결정질의 무수 브롬화 티오트로피움의 제조방법을 설명하기 위해 제공했다. 이것은 이의 내용에 본 발명을 제한하지 않고, 단지 실시예의 방법에 의해 기술된 가능한 방법으로 여겨져야 한다.
The following synthesis examples were provided to illustrate the preparation of crystalline anhydrous brominated tiotropium carried out by the method of the examples. This does not limit the present invention to its contents, but should be considered as possible only by the method of the examples.
A) 결정질 브롬화 티오트로피움 1수화물의 제조:A) Preparation of crystalline brominated tiotropium monohydrate :
적합한 반응 용기속에서 브롬화 티오트로피움 15.0kg을 물 25.7kg에 첨가한다. 혼합물을 80 내지 90℃로 가열하고 맑은 용액이 형성될 때까지 항온에서 교반한다. 물로 습윤시킨, 활성화된 목탄 (0.8kg)을 물 4.4kg에 현탁시키고, 이 혼합물을 브롬화 티오트로피움을 포함하는 용액에 첨가하고 물 4.3kg으로 세정한다. 이렇게 수득된 혼합물을 80 내지 90℃에서 15분 이상 동안 교반하고 이어서 가열된 여과기를 통하여 70℃의 외부 온도로 예열된 장치속으로 여과한다. 여액을 물 8.6kg으로 세정한다. 장치의 내용물은 20분 당 3 내지 5℃의 속도에서 20 내지 25℃의 온도로 냉각시킨다. 장치는 추가로 냉수를 이용하여 10 내지 15℃로 냉각시키고, 결정질화는 1시간 이상 동안 교반하여 완결한다. 결정은 흡입 여과 건조기를 사용하여 분리하고, 분리한 결정 슬러리는 냉수 9ℓ(10 내지 15℃) 및 냉 아세톤 (10 내지 15℃)로 세척한다. 수득한 결정은 질소 흐름속에서 2시간 동안 25℃에서 건조시킨다. 수율: 브롬화 티오트로피움 1수화물 13.4kg (이론의 86%)In a suitable reaction vessel 15.0 kg of tiotropium bromide is added to 25.7 kg of water. The mixture is heated to 80-90 ° C. and stirred at constant temperature until a clear solution is formed. Activated charcoal (0.8 kg), moistened with water, is suspended in 4.4 kg of water, and the mixture is added to a solution containing tiotropium bromide and washed with 4.3 kg of water. The mixture thus obtained is stirred at 80-90 ° C. for at least 15 minutes and then filtered through a heated filter into a device preheated to an external temperature of 70 ° C. The filtrate is washed with 8.6 kg of water. The contents of the device are cooled to a temperature of 20-25 ° C. at a rate of 3-5 ° C. per 20 minutes. The apparatus is further cooled to 10-15 ° C. with cold water, and crystallization is completed by stirring for at least 1 hour. The crystals are separated using a suction filtration dryer, and the separated crystal slurries are washed with 9 L of cold water (10 to 15 ° C) and cold acetone (10 to 15 ° C). The obtained crystals are dried at 25 ° C. for 2 hours in a nitrogen stream. Yield: 13.4 kg bromine tiotropium monohydrate (86% of theory)
B) 결정질의 무수 브롬화 티오트로피움의 제조 B) Preparation of Crystalline Anhydrous Brominated Tiotropium
무수 형태는 위에 기술한 바와 같이 수득한 결정질 브롬화 티오트로피움 1수화물을 80 내지 100℃에서 감압하에, 바람직하게는 고 진공 (약 1 ×10-3 bar 이하)하에 30분 이상 동안에 걸쳐 신중히 건조시켜 제조한다. 진공 중 80 내지 100℃에서의 건조 단계에 대한 대안으로 무수 형태는 또한 24시간 이상 동안 주위 온도에서 무수 실리카 겔 위에 저장시킴으로써 제조할 수 있다. The anhydrous form is obtained by carefully drying the crystalline brominated tiotropium monohydrate obtained as described above at 80 to 100 ° C. under reduced pressure, preferably over high vacuum (up to about 1 × 10 −3 bar or less) for at least 30 minutes. Manufacture. As an alternative to the drying step at 80-100 ° C. in vacuo, the anhydrous form can also be prepared by storing on anhydrous silica gel at ambient temperature for at least 24 hours.
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