BG66303B1 - Crystalline anticholinergic, method for its production, and use thereof in the production of a drug - Google Patents

Abstract

The invention relates to crystalline, water-free (1alpha, 2beta, 4beta, 5alpha, 7beta)-7-[(hydroxydi-2-thienylacetyl)oxy]-9,9-dimethyl-3-oxa-9-azoniatricyclo[3.3.1.02,4]nonane-bromide, to a method for its production, and to the use thereof in the production of a drug, especially in the production of an anticholinergic drug. 12 claims

Description

Изобретението се отнася за кристален (1алфа, 2бета, 4бета, 5алфа, 7бета)-7-[(хидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса9-азониатрицикло[3.3.1.0²’⁴]нонан-бромид в безводна форма, метод за неговото получаване, както и неговото използване за получаването на лекарствено средство, по-специално за получаването на лекарствено средство с антихолинергично действие.The invention relates to crystalline (1alpha, 2beta, 4beta, 5alpha, 7beta) -7 - [(hydroxides-2-thienylacetyl) oxy] -9,9-dimethyl-3-oxa-azoniatricyclo [3.3.1.0 ² ' ⁴ ] nonane -bromide in anhydrous form, a method for its preparation, and its use for the preparation of a medicament, in particular for the preparation of a medicament with anticholinergic action.

Предшестващо състояние на техникатаBACKGROUND OF THE INVENTION

Съединението (1 алфа, 2бета, 4бета, 5алфа, 7 бета)-7 - [(хидроксиди-2-тиенилацетил)окси]9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан-бромид е известно от Европейската заявка за патент ЕР 418 716 А1 и има следната химическа структура:The compound (1 alpha, 2beta, 4beta, 5alpha, 7beta) -7 - [(hydroxides-2-thienylacetyl) oxy] 9,9-dimethyl-3-oxa-9-azoniatricyclo [3.3.1.0 ^2,4 ] nonane- bromide is known from European patent application EP 418 716 A1 and has the following chemical structure:

+ Ме+ Me

(0(0

Съединението притежава ценни фармакологични свойства и е известно под името тиотропиев бромид (BA679BR). Тиотропиевият бромид представлява високоефективен антихолинергик и затова може да прояви терапевтична полза при терапията на астма или COPD (chronic obstructive pulmonary disease).The compound has valuable pharmacological properties and is known as tiotropium bromide (BA679BR). Tiotropium bromide is a highly effective anticholinergic and may therefore have therapeutic benefits in the treatment of asthma or COPD (chronic obstructive pulmonary disease).

Прилагането на тиотропиев бромид става за предпочитане по инхалационен път. При това се използват подходящи инхалационни прахове, които са насипани в подходящи капсули (инхалети) и които се употребяват с помощта на съответни инхалатори на прах. Алтернативно инхалационното използване може да се осъществи също посредством употреба на подходящи инхалационни аерозоли. Към тях се отнасят също прахообразните инхалационни аерозоли, които съдържат например HFA134a, HFA227 или тяхна смес като работен газ.The administration of tiotropium bromide is preferably by inhalation route. Appropriate inhalable powders, which are packed into suitable capsules (inhalers) and used with the aid of suitable powder inhalers, are used. Alternatively, inhalation use may also be accomplished by the use of suitable inhalation aerosols. They also include powdered inhalable aerosols containing, for example, HFA134a, HFA227 or a mixture thereof as working gas.

Правилното получаване на по-горе посочените, приложими за инхалационно приемане на едно лекарствено средство, състави се опира върху различни параметри, които са свързани с естеството на лекарственото средство. При лекарствени средства, които като тиотропиевия бромид са достъпни за използване под формата на инхалационни прахове или инхалационни аерозоли, за получаването на препарат кристалното активно вещество се използва в смляна форма (микронизирана). Тъй като фармацевтичното качество на един лекарствен препарат винаги трябва да гарантира една и съща кристална модификация на активното вещество, от тази гледна точка се поставят завишени изисквания за стабилността и свойствата на кристалното активно вещество. Особено е желателно, активното вещество да се изготви под формата на еднородна и ясно дефинирана кристална модификация. По-нататък е особено желателно, активното вещество да се изготви в кристална форма, която няма склонност към образуване на полиморфи.The proper preparation of the above compositions, which are applicable to the inhalation administration of a drug, is based on various parameters which are related to the nature of the drug. For medicines available as tiotropium bromide for use in the form of inhalable powders or inhalable aerosols, the crystalline active substance is used in the form of milled form (micronized) for the preparation of the preparation. As the pharmaceutical quality of a medicinal product must always guarantee the same crystalline modification of the active substance, it is from this point of view that higher requirements for the stability and properties of the crystalline active substance are imposed. It is particularly desirable for the active substance to be prepared in the form of a uniform and clearly defined crystalline modification. It is further particularly desirable to prepare the active substance in crystalline form which is not prone to polymorph formation.

Освен посочените по-горе изисквания общо трябва да се вземе под внимание, че всяка промяна на състоянието на твърдото вещество на едно лекарствено средство, която може да подобри неговата физическа и химическа стабилност спрямо по-малко стабилни форми на същото лекарствено средство, има значително предимство.In addition to the above requirements, it should generally be taken into account that any change in the state of a solid of a drug which can improve its physical and chemical stability over less stable forms of the same drug has a significant advantage .

Техническа същност на изобретениетоSUMMARY OF THE INVENTION

С това задачата на изобретението се състои в изготвянето на нова, стабилна, кристална форма на съединението тиотропиев бромид, която удовлетворява посочените по-горе високи изисквания, които се поставят за активното вещество на едно лекарствено средство.The object of the invention is therefore to provide a novel, stable, crystalline form of the compound tiotropium bromide, which satisfies the abovementioned high requirements for the active substance of a drug.

Бе установено, че тиотропиев бромид в зависимост от избора на условията, които могатTiotropium bromide has been found to be dependent on the choice of conditions it can

66303 Bl да се приложат при пречистването на получения след техническа процедура суров продукт, може да се утаи в различни кристални модификации.66303 B1 to be applied in the purification of the crude product obtained after a technical procedure may precipitate in various crystalline modifications.

Бе установено, че тези различни модификации до голяма степен могат да се получат целенасочено чрез избора на използвания за кристализацията разтворител, както и чрез избора на определените за кристализационния процес условия на метода.It has been found that these various modifications can largely be obtained purposefully by selecting the solvent used for crystallization as well as by selecting the conditions of the process determined for the crystallization process.

Изненадващо бе установено, че изхождайки от монохидрат на тиотропиев бромид, който може да се получи, чрез избора на специфични реакционни условия, в кристална форма, може да се получи безводна, кристална модификация на тиотропиев бромид, която удовлетворява посочените в началото високи изисквания и с това решава лежащата в основата на настоящото изобретение задача. Съответно, настоящото изобретение се отнася за този кристален, безводен тиотропиев бромид. Позоваването в рамките на настоящото изобретение на обозначението тиотропиев бромид - анхидрат трябва да се разглежда като позоваване на кристалния тиотропиев бромид в безводна форма съгласно изобретението.It has surprisingly been found that starting from the tiotropium bromide monohydrate, which can be obtained by the choice of specific reaction conditions in crystalline form, an anhydrous, crystalline modification of tiotropium bromide can be obtained which satisfies the above high requirements and with this solves the underlying problem of the present invention. Accordingly, the present invention relates to this crystalline, anhydrous tiotropium bromide. The reference in the present invention to the designation tiotropium bromide anhydrate should be construed as referring to crystalline tiotropium bromide in the anhydrous form according to the invention.

Друг аспект на настоящото изобретение се отнася за метод на получаване на кристална форма на безводния тиотропиев бромид. Този метод на получаване се характеризира с това, че тиотропиев бромид, който е получен например по изложеното вЕР418 716А1 предписание за получаване, се прибавя към вода, получената смес се загрява и накрая при бавно охлаждане кристализира хидрата на тиотропиев бромид. От така получения кристален тиотропиев бромид - монохидрат след това чрез изсушаване може да се получи безводен, кристален тиотропиев бромид.Another aspect of the present invention relates to a method for preparing a crystalline form of anhydrous tiotropium bromide. This preparation method is characterized by the fact that tiotropium bromide, which is prepared, for example, according to the stated instruction for preparation of BP418 716A1, is added to water, the resulting mixture is heated and finally, upon cooling, crystallizes the hydrate of tiotropium bromide. The crystalline tiotropium bromide monohydrate thus obtained can then be dried by drying anhydrous crystalline tiotropium bromide.

По-нататък настоящото изобретение се отнася за кристален, безводен тиотропиев бромид, който се получава по горния начин.The present invention further relates to crystalline, anhydrous tiotropium bromide, which is prepared as above.

Един аспект на настоящото изобретение се отнася за метод на получаване на кристален, безводен тиотропиев бромид, изхождайки от кристален тиотропиев бромид - монохидрат, който по-долу ще бъде описан детайлирано. За получаването на кристалния монохидрат е необходимо тиотропиевият бромид, който е получен например според описаното в ЕР 418 716 А1 предписание за получаване, да се поеме във вода, да се загрее, да се извърши пречистване с активен въглен и след отделяне на активния въглен при бавно охлаждане да кристализира бавно тиотропиев бромид - монохидрат. От този кристализат чрез внимателно загряване при повече от 50°С, за предпочитане при 60-100°С, особено предпочитано при 70-100°С при понижено налягане, за предпочитане във висок вакуум за интервал от 15 min до 24 h, за предпочитане 20 min до 12 h, се получава безводната форма.One aspect of the present invention relates to a process for the preparation of crystalline, anhydrous tiotropium bromide, based on crystalline tiotropium bromide monohydrate, which will be described below in detail. In order to obtain crystalline monohydrate, the tiotropium bromide, which is obtained, for example, according to the prescription described in EP 418 716 A1, is taken up in water, heated, purified with activated charcoal and after separation of activated charcoal at slow cooling to crystallize slowly tiotropium bromide - monohydrate. From this crystallisate by gentle heating at more than 50 ° C, preferably at 60-100 ° C, especially preferably at 70-100 ° C under reduced pressure, preferably in high vacuum for an interval of 15 minutes to 24 hours, preferably 20 min to 12 h, anhydrous form is obtained.

Предпочитано съгласно изобретението, както се процедира по-долу, в подходящо оразмерен реакционен съд разтворителят се смесва с тиотропиев бромид, който е получен например съгласно предписанието на ЕР 416 716 А1. На мол използван тиотропиев бромид се използват 0.4 до 1.5 kg, за предпочитане 0.6 до 1 kg, особено предпочитано са 0.8 kg вода като разтворител. Получената смес при разбъркване се нагрява за предпочитане до повече от 50°С, особено предпочитано до повече от 60°С. Избраната максимална температура се определя от точката на кипене на използвания разтворител вода. За предпочитане сместа се загрява до областта 80-90°С.Preferably, according to the invention, as described below, in a suitably sized reaction vessel, the solvent is mixed with tiotropium bromide, which is prepared, for example, as prescribed in EP 416 716 A1. 0.4 to 1.5 kg, preferably 0.6 to 1 kg are used per mole of tiotropium bromide used, especially 0.8 kg of water is used as solvent. The resulting stirring mixture is preferably heated to more than 50 ° C, especially preferably to more than 60 ° C. The selected maximum temperature is determined by the boiling point of the solvent used water. Preferably, the mixture is heated to the range of 80-90 ° C.

В този разтвор се поставя активен въглен, сух или овлажнен. Предпочитано на мол използван тиотропиев бромид се поставят 10 до 50 g, особено предпочитано 15 до 35 g, най-предпочитано са 25 g активен въглен. В дадени случаи преди поставяне в съдържащия тиотропиев бромид разтвор, активният въглен се разбърква с вода. На мол използван тиотропиев бромид за разбъркване на активния въглен се използват 70 до 200 g, за предпочитане 100 до 160 g, особено предпочитано са. 135 g вода. Ако активният въглен преди прибавяне към съдържащия тиотропиев бромид разтвор се разбърква с вода, се препоръчва да се изплакне със същото количество вода.Activated charcoal, dry or moistened, is placed in this solution. Preferably 10 to 50 g of tiotropium bromide are used per mole used, especially 15 to 35 g, most preferably 25 g of activated carbon. In some cases, the active carbon is stirred with water before being placed in the solution containing tiotropium bromide. 70 to 200 g, preferably 100 to 160 g, are used per mole of tiotropium bromide used to agitate the charcoal, particularly preferred. 135 g water. If the activated carbon is stirred with water before being added to the tiotropium bromide containing solution, it is recommended to rinse with the same amount of water.

След прибавяне на активния въглен се разбърква при константна температура между 5 до 60 min, за предпочитане между 10 и 30 min, особено предпочитано 15 min и получената смес се филтрува, за да се отдели активния въглен. След това филтърът се изплаква с вода. За целта на мол използван тиотропиев бромид се използват 140 до 400 g, за предпочитане 200 до 320 g, найпредпочитано 270 g вода.After the addition of activated carbon, it is stirred at a constant temperature between 5 to 60 minutes, preferably between 10 and 30 minutes, especially preferably 15 minutes, and the resulting mixture is filtered to remove the activated carbon. The filter is then rinsed with water. For the mole of tiotropium bromide used, 140 to 400 g, preferably 200 to 320 g, most preferably 270 g of water, are used.

66303 Bl66303 Bl

След това филтратът бавно се охлажда за предпочитане до температура от 20-25°С. Охлаждането се извършва за предпочитане със стъпка от 1 до 10°С на 10 до 30 min, за предпочитане от 2 до 8°С на 10 до 30 min, особено предпочитано от 3 до 5°С на 10 до 20 min, най-предпочитано от 3 до 5°С на са. 20 min. В дадени случаи след охлаждането до 20-25°С може да се продължи с охлаждане до под 20°С, особено предпочитано до 10 до 15 °CThe filtrate is then slowly cooled, preferably to a temperature of 20-25 ° C. The cooling is preferably carried out in steps of from 1 to 10 ° C for 10 to 30 minutes, preferably from 2 to 8 ° C for 10 to 30 minutes, especially preferably from 3 to 5 ° C for 10 to 20 minutes, most preferably from 3 to 5 ° C at ca. 20 min. In some cases, after cooling to 20-25 ° C, cooling to below 20 ° C can be continued, especially preferably up to 10 to 15 ° C.

След извършеното охлаждане се разбърква между 20 min и 32 h, за предпочитане между 40 min и 2 h, особено предпочитано 1 h за попълна кристализация.After cooling, it is stirred between 20 min and 32 h, preferably between 40 min and 2 h, especially preferably 1 h for complete crystallization.

След това получените кристали се изолират чрез филтруване или отстраняване на разтворителя. Ако се налага получените кристали да се подложат на по-нататъшна стъпка на промиване, препоръчва се като промиващ разтворител да се използва вода или ацетон. На мол използван тиотропиев бромид за промиване на получените кристали тиотропиев бромид - монохидрат може да се използват 0.1 до 101, за предпочитане 0.2 до 0.5 1, особено предпочитано 0.3 1 разтворител. В дадени случаи стъпката на промиване може да се извърши повторно.The crystals obtained are then isolated by filtration or removal of the solvent. If the crystals obtained are subjected to a further washing step, it is recommended that water or acetone be used as the washing solvent. Per mole of tiotropium bromide used to wash the crystals of tiotropium bromide monohydrate obtained, 0.1 to 101, preferably 0.2 to 0.5 1, especially preferably 0.3, 1 solvent can be used. In some cases, the washing step may be repeated.

Полученият продукт се изсушава във вакуум и посредством загрят въздух до достигане на водно съдържание от 2.5 - 4 %.The resulting product is dried in vacuo and heated air until a water content of 2.5-4% is reached.

От така получения кристален тиотропиев бромид - монохидрат чрез грижливо изсушаване при повече от 50°С, за предпочитане при 60100°С, особено предпочитано при 70-100°С при понижено налягане за предпочитане във висок вакуум за интервал от 15 min до 24 h, за предпочитане 20 min до 12 h, особено предпочитано 30 min до 6 h, се получава безводната форма. Особено предпочитано под понижено налягане се разбира стойност от до 5 х 10‘² bar, за предпочитане 1 х 1 O'² bar, особено предпочитано 5x10' ³ bar. Особено предпочитано посоченото по-горе обезводняване до анхидрат се извършва при 1 х 10‘³ bar или по-малко.From the crystalline tiotropium bromide monohydrate thus obtained by careful drying at more than 50 ° C, preferably at 60100 ° C, especially preferably at 70-100 ° C under reduced pressure, preferably in high vacuum for an interval of 15 minutes to 24 hours, preferably 20 minutes to 12 hours, especially preferably 30 minutes to 6 hours, anhydrous form is obtained. Particularly preferably under reduced pressure is meant a value of up to 5 x 10 ' ² bar, preferably 1 x 1 O' ² bar, especially preferably 5x10 ' ³ bar. Particularly preferably the above-mentioned dehydration to anhydrate is carried out at 1 x 10 ' ³ bar or less.

Алтернативно на посочената по-горе стъпка на изсушаване при повишена температура при понижено налягане безводната форма може да се получи също чрез съхраняване на кристалния тиотропиев бромид - монохидрат над подходящо изсушаващо средство, за предпочитане над сух силикагел при стайна температура за интервал от до 96 h, за предпочитане 18 до 72 h, особено предпочитано най-малко 24 h. Така получената безводна форма би трябвало в зависимост от големината на частиците да се съхранява повече или по-малко суха, за да се консервира безводното състояние. В случая на грубокристален, безводен тиотропиев бромид, който може да се получи например както е описано по-горе, е достатъчно съхраняване при < 75% r.F. (стайна влажност), за да се запази безводното състояние. В микронизирано състояние, материал със силно увеличена повърхнина, поглъщането на вода може да стане в дадени случаи даже при по-ниска влажност на въздуха. За да се запази безводната форма в микронизирано състояние, следователно, се препоръчва безводната форма на тиотропиев бромид да се съхранява над сух силикагел, докато по-нататъшната преработка не доведе до желания инхалационен прах, който освен тиотропиев бромид съдържа подходящо помощно вещество (например лактоза).Alternatively to the above step of drying at elevated temperature under reduced pressure, the anhydrous form may also be obtained by storing crystalline tiotropium bromide monohydrate over a suitable drying agent, preferably over dry silica gel at room temperature for up to 96 hours, preferably 18 to 72 hours, especially preferably at least 24 hours. The anhydrous form thus obtained should, depending on the particle size, be stored more or less dry in order to preserve the anhydrous state. In the case of coarse-crystalline, anhydrous tiotropium bromide, which may be obtained as described above, for example, storage at <75% r.F. (room humidity) to maintain the anhydrous state. In a micronized state, a material with a strongly enlarged surface, water absorption can in some cases occur even at lower humidity. In order to maintain the anhydrous form in the micronized state, it is therefore recommended to store the anhydrous form of tiotropium bromide over dry silica gel until further processing results in the desired inhalation powder which, in addition to tiotropium bromide, contains a suitable excipient (eg lactose) .

Един аспект на настоящото изобретение се отнася за кристален, безводен тиотропиев бромид, който се получава съгласно описания по-горе начин. По-нататък настоящото изобретение се отнася за използването на кристален тиотропиев бромид - монохидрат за получаването на кристален тиотропиев бромид в безводна форма.One aspect of the present invention relates to crystalline, anhydrous tiotropium bromide, which is prepared as described above. The present invention further relates to the use of crystalline tiotropium bromide monohydrate for the preparation of crystalline tiotropium bromide in anhydrous form.

Характеризиране на кристалния тиотропиев бромид - монохидратCharacterization of crystalline tiotropium bromide - monohydrate

Полученият съгласно описания по-горе начин тиотропиев бромид - монохидрат, който служи като изходен материал за получаването на кристален, безводен тиотропиев бромид съгласно изобретението, бе подложен на изследване с DSC (Differential Scanning Calorimetry). DSC-диаграмата има два характеристични сигнала. Първият, относително широк, ендотермален сигнал между 50-120°С се дължи на обезводняването на тиотропиев бромид - монохидрат до безводна форма. Вторият, относително остър, ендотермален максимум при 23 0+5 °C се дължи на стопяването на субстанцията при разлагане. Тези данни бяха получени с Mettler DSC 821 и обработени с Mettler Software-Paket STAR. Данните бяха отчитани при рата на загряването от 10 K/min.The tiotropium bromide monohydrate obtained in the manner described above, which serves as the starting material for the preparation of crystalline, anhydrous tiotropium bromide according to the invention, was subjected to DSC (Differential Scanning Calorimetry) testing. The DSC diagram has two characteristic signals. The first, relatively wide, endothermal signal between 50-120 ° C is due to the dehydration of tiotropium bromide monohydrate to anhydrous form. The second, relatively acute, endothermal maximum at 23 0 + 5 ° C is due to the decomposition of the substance upon decomposition. These data were obtained with a Mettler DSC 821 and processed with the Mettler Software-Paket STAR. The data were read at a heating rate of 10 K / min.

Тиотропиев бромид - монохидрат при раз4Tiotropium bromide - monohydrate at time 4

66303 Bl лагане се стапя (= несъгласуван процес на топене), наблюдаваната точка на топене много зависи от ратата на загряване. При по-малка рата на загряване процесът топене/разлагане се наблюдава при значително по-ниски температури, та- 5 ка например при рата на загряване от 3 K/min при 220 +5°С. Освен това може да се случи, пикът на топенето да бъде разцепен. Разцепването е толкова по-силно, колкото е по-малка ратата на загряване при DSC-експеримента. 1066303 Bl lag melts (= uncoordinated melting process), the melting point observed depends a lot on the heat sink. With a smaller heating pad, the melting / decomposition process is observed at significantly lower temperatures, such as, for example, a heating pad of 3 K / min at 220 + 5 ° C. In addition, the melting peak may be split. The cleavage is as strong as the smaller heat sink in the DSC experiment. 10

Полученият съгласно описания по-горе начин тиотропиев бромид - монохидрат, който служи като изходен материал за получаването на кристалния, безводен тиотропиев бромид съгласно изобретението, бе характеризиран чрез IRспектроскопия. Данните бяха получени с Nicolet FTIR-спектрометър и обработени с Nicolet Software-paket OMNIC, версия 3.1. Измерването бе извършено с 2.5 micromol тиотропиев бромид монохидрат в 300 mg КВг. Таблица 1 обхваща някои от съществените ивици на IR-спектъра.The tiotropium bromide monohydrate obtained in the manner described above, which serves as a starting material for the preparation of the crystalline, anhydrous tiotropium bromide according to the invention, was characterized by IR spectroscopy. Data were obtained with a Nicolet FTIR spectrometer and processed with the Nicolet Software package OMNIC, version 3.1. The measurement was carried out with 2.5 micromol tiotropium bromide monohydrate in 300 mg KBr. Table 1 covers some of the significant bands of the IR spectrum.

Таблица 1: Подреждане на специфични ивициTable 1: Arrangement of specific stripes

Вълново число Wave number Съответства на Corresponds to Тип на трептенето Type of jitter 3570, 3410 3570, 3410 О-Н OH валентно valently 3105 3105 арил С-Н aryl C-H валентно valently 1730 1730 С=О C = O валентно valently 1260 1260 епоксид С-0 epoxide C-0 валентно valently 1035 1035 естер С-ОС C-OS ester валентно valently 720 720 тиофен thiophene скелетно skeletal

Полученият съгласно описания по-горе на- 25 чин тиотропиев бромид - монохидрат, който служи като изходен материал за получаването на кристален, безводен тиотропиев бромид съгласно изобретението, бе характеризиран чрез рентгенов структурен анализ. Измерванията на ин- 30 тензитета на рентгеновата дифракция бяха извършени с AFC7R-4-KpbroB дифрактометър (Rigaku) при използване на монохроматизирано медноThe tiotropium bromide monohydrate, obtained as described above, which serves as the starting material for the preparation of crystalline, anhydrous tiotropium bromide according to the invention, was characterized by X-ray structural analysis. X-ray diffraction intensities were measured with an AFC7R-4-KpbroB diffractometer (Rigaku) using monochromatized copper

А, Кристални данниA, Crystal Data

Калфа-лъчение. Определянето на структурата и финото определяне на кристалната структура стана чрез директни методи (програма SHELXS86) и FMLQ-фино определяне (програма TeXsan). Експерименталните детайли на кристалната структура, разрешението на структурата и финото определяне са обхванати в таблица 2.Calf radiation. The structure determination and the fine-tuning of the crystal structure were done by direct methods (SHELXS86 program) and FMLQ-fine determination (TeXsan program). The experimental details of the crystal structure, the resolution of the structure and the fine determination are covered in Table 2.

Таблица 2. Експериментални данни на кристалния структурен анализ на тиотропиев бромид - монохидратTable 2. Experimental data of crystalline structural analysis of tiotropium bromide - monohydrate

Емпирична формулаAn empirical formula

Молекулно тегло Кристален цвят, форма Размери на кристала Кристална система Тип на решетката Пространствена група Константи на решетката [CigHjjNCXjSjJBr.F^OMolecular Weight Crystal Color, Shape Crystal Dimensions Crystal System Lattice Type Spatial Group Lattice Constants [CigHjjNCXjSjJBr.F ^ O

472.43 + 18.00 безцветен, призматична 0.2 х 0.3 х 0.3 mm моноклинна примитивен472.43 + 18.00 colorless, prismatic 0.2 x 0.3 x 0.3 mm monoclinic primitive

Р 2i/n а = 18.0774 АP 2i / n a = 18.0774 A

Ь= 11.9711 А с = 9.9321 А β= 102.691°B = 11.9711 A c = 9.9321 A β = 102.691 °

V= 2096.96 A³ V = 2096.96 A ³

66303 Bl66303 Bl

Параметри на елементарната клетка 4Elementary cell parameters 4

В, Измерване на интензитета Дифрактометър Рентгенов генераторB, Intensity Measurement Diffractometer X-ray Generator

Дължина на вълнатаWavelength

Ток, напрежениеCurrent, voltage

Ъгъл на отражениеReflection angle

Монтаж на кристалаMounting the crystal

Разстояние кристал-детектор Отвор на детектора ТемператураCrystal-detector distance Detector aperture Temperature

Определяне константите на решеткатаDetermine the lattice constants

Ъгъл на хлъзгане 20тах20x slide angle

ИзмерванияMeasurements

Независими рефлекси КоректуриIndependent Reflexes Proofreading

Ridaku AFC7RRidaku AFC7R

Ridaku RU200 λ = 1.54178 А (монохроматизирано медно Κα-лъчение) kV, 100 mARidaku RU200 λ = 1.54178 A (monochromatized copper Κα radiation) kV, 100 mA

6° наситен с водна пара капиляр6 ° water-saturated capillary

235 mm235 mm

3.0 mm вертик. и хоризонт;3.0 mm vertical. and horizon;

°C рефлекса (50.8° < 2Θ < 56.2°)Reflex ° C (50.8 ° <2Θ <56.2 °)

Θ - 2ΘΘ - 2Θ

120°120 °

51935193

3281 (Rint = 0.051)3281 (Rint = 0.051)

Лоренцова поляризация Абсорбция (трансмисионни фактори 0.56-1.00) разлагане на кристала 10.47% разпадLorentz polarization Absorption (transmission factors 0.56-1.00) crystal decomposition 10.47% decay

С. Фина структура Рефлекси (I > 3σΙ) Променливи Отношение рефлекс/параметър R-сгойности: R, RwC. Fine structure Reflexes (I> 3σΙ) Variables Reflex ratio / parameter R-values: R, Rw

19781978

254254

7.87.8

0.062, 0.0660.062, 0.066

66303 Bl66303 Bl

Извършеният рентгеново-структурен анализ показа, че кристалният тиотропиев бромид монохидрат има проста моноклинна клетка със следните димензии: а = 18.0774 A, b = 11.9711The X-ray analysis showed that crystalline tiotropium bromide monohydrate has a simple monoclinic cell with the following dimensions: a = 18.0774 A, b = 11.9711

А, с = 9.9321 А, бета = 102.691°, V = 2096.96 А³. С горния рентгеново-структурен анализ бяха определени дадените в таблица 3 атомни координати.A, c = 9.9321 A, beta = 102.691 °, V = 2096.96 A ³ . The atomic coordinates given in Table 3 were determined using the above X-ray structural analysis.

Таблица 3: КоординатиTable 3: Coordinates

Атом Atom X X V V Z Z Ц[ед) Ц [ед) Вг(1) Br (1) 0.63938(7) 0.63938 (7) 0.0490(1) 0.0490 (1) 0.2651(1) 0.2651 (2) 0.0696(4) 0.0696 (3) S(l) S (l) 0.2807(2) 0.2807 (2) 0.8774(3) 0.8774 (2) 0.1219(3) 0.1219 (3) 0.086(1) 0.086 (1) S(2) S (2) 0.4555(3) 0.4555 (3) 0.6370(4) 0.6370 (4) 0.4214(5) 0.4214 (5) 0.141(2) 0.141 (2) 0(1) 1 (1) 0.2185(4) 0.2185 (4) 0.7372(6) 0.7372 (5) 0.4365(8) 0.4365 (8) 0.079(3)' 0.079 (3) ' 0(2) 0 (2) 0.3162(4) 0.3162 (4) 0.6363(8) 0.6363 (8) 0.5349(9) 0.5349 (8) 0.106(3) 0.106 (3) 0(3) 0 (3) 0.3188(4) 0.3188 (4) 0.9012(5) 0.9012 (6) 0.4097(6) 0.4097 (6) 0.058(2) 0.058 (2) 0(4) 0 (4) 0.0416(4) 0.0416 (3) 0.9429(6) 0.9429 (5) 0.3390(8) 0.3390 (8) 0.085(3) 0.085 (3) 0(5) 0 (5) 0.8185(5) 0.8185 (6) 0.0004(8) 0.0004 (8) 0.2629(9) 0.2629 (9) 0.106(3) 0.106 (3) N(l) N (l) 0.0111(4) 0.0111 (4) 0.7607(6) 0.7607 (5) 0.4752(7) 0.4752 (6) 0.052(2) 0.052 (2) C(l) C (l) 0.2895(5) 0.2895 (5) 0.7107(9) 0.7107 (9) 0.4632(9) 0.4632 (9) 0.048(3) 0.048 (3) С(2) C (2) 0.3330(5) 0.3330 (5) 0.7876(8) 0.7876 (8) 0.3826(8) 0.3826 (8) 0.048(3) 0.048 (3) С(3) C (3) 0.3004(5) 0.3004 (5) 0.7672(8) 0.7672 (9) 0.2296(8) 0.2296 (8) 0.046(3) 0.046 (3) С(4) C (4) 0.4173(5) 0.4173 (5) 0.7650(8) 0.7650 (8) 0.4148(8) 0.4148 (8) 0.052(3) 0.052 (3) С(5) C (5) 0.1635(5) 0.1635 (5) 0.6746(9) 0.6746 (9) 0.497(1) 0.497 (1) 0.062(3) 0.062 (3) С(б) C (b) 0.1435(5) 0.1435 (5) 0.7488(9) 0.7488 (8) 0.6085(9) 0.6085 (9) 0. 057(3) 0. 057 (3) С(7) C (7) 0.0989(6) 0.0989 (6) 0.6415(8) 0.6415 (8) 0.378(1) 0.378 (2) 0.059(3) 0.059 (3) С(8) C (8) 0.0382(5) 0.0383 (5) 0.7325(9) 0.7325 (9) 0.3439(9) 0.3439 (9) 0.056(3) 0.056 (3) С(9) C (9) 0.0761(6) 0.0761 (6) 0.840(1) 0.840 (2) 0.315(1) 0.315 (1) 0.064(3) 0.064 (3) С(10) C (10) 0.1014(6) 0.1014 (5) 0.8974(8) 0.8974 (8) 0.443(1) 0.443 (1) 0.060(3) 0.060 (3) С(И) C (I) 0.0785(5) 0.0785 (5) 0.8286(8) 0.8286 (8) 0.5540(9) 0.5540 (9) 0.053(3) 0.053 (3) С(12) C (12) -0.0632(6) -0.0632 (5) 0.826(1) 0.826 (2) 0.444(1) 0.444 (1) 0.086(4) 0.086 (4) С(13) C (13) -0.0063(6) -0.0063 (5) 0.6595(9) 0.6595 (9) 0.554(1) 0.554 (1) 0.062(3) 0.062 (3) С(14) C (14) 0.4747(4) 0.4747 (4) 0.8652(9) 0.8652 (8) 0.430(1) 0.430 (2) 0.030(2) 0.030 (2)

66303 Bl66303 Bl

С(15) C (15) 0.2639(5) 0.2639 (5) 0.6644(9) 0.6644 (8) 0.1629(9) 0.1629 (9) 0.055(3) 0.055 (3) С(16) C (16) 0.528(2) 0.528 (2) 0.818(2) 0.818 (2) 0.445(2) 0.445 (2) 0.22(1) 0.22 (2) С(17) C (17) 0.5445(5) 0.5445 (5) 0.702(2) 0.702 (1) 0.441(1) 0.441 (1) 0.144(6) 0.144 (6) С(18) C (18) 0.2552(6) 0.2552 (5) 0.684(1) 0.684 (2) 0.019(1) 0.018 (1) 0.079(4) 0.079 (4) С(19) C (19) 0.2507(6) 0.2507 (5) 0.792(1) 0.792 (2) -0.016(1) -0.016 (2) 0.080(4) 0.080 (4) Н(1) H (1) -0.0767 -0.0767 0.8453 0.8453 0.5286 0.5286 0.102 0.102 Н(2) H (2) -0.0572 -0.0572 0.8919 0.8919 0.3949 0.3949 0.102 0.102 Н(3) H (3) -0.1021 -0.1021 0.7810 0.7810 0.3906 0.3906 0.102 0.102 Н(4) H (4) -0.0210 -0.0210 0.6826 0.6826 0.6359 0.6359 0.073 0.073 Н(5) H (5) -0.0463 -0.0463 0.6178 0.6178 0.4982 0.4982 0.073 0.073 Н(6) H (6) 0.0377 0.0377 0.6134 0.6134 0.5781 0.5781 0.073 0.073 Н(7) H (7) 0.1300 0.1300 0.7026 0.7026 0.6770 0.6770 0.069 0.069 Н(8) H (8) 0.1873 0.1873 0.7915 0.7915 0.6490 0.6490 0.069 0.069 Н(9) H (9) 0.1190 0.1190 0.6284 0.6284 0.2985 0.2985 0.069 0.069 Н(10) H (10) 0.0762 0.0762 0.5750 0.5750 0.4016 0.4016 0.069 0.069 Н(11) H (11) 0.1873 0.1873 0.6082 0.6082 0.5393 0.5393 0.073 0.073 Н(12) H (12) -0.0025 -0.0025 0.7116 0.7116 0.2699 0.2699 0.066 0.066 Н(13) H (13) 0.1084 0.1084 0.8383 0.8383 0.2506 0.2506 0.075 0.075 Н(14) H (14) 0.1498 0.1498 0.9329 0.9329 0.4626 0.4626 0.071 0.071 Н(15) H (15) 0.0658 0.0658 0.8734 0.8734 0.6250 0.6250 0.063 0.063 Н(16) H (16) 0.2906 0.2906 0.5927 0.5927 0.2065 0.2065 0.065 0.065 Н(17) H (17) 0.2406 0.2406 0.6258 0.6258 -0.0469 -0.0469 0.094 0.094 Н(18) H (18) 0.2328 0.2328 0.8191 0.8191 -0.1075 -0.1075 0.097 0.097 Н(19) H (19) 0.4649 0.4649 0.9443 0.9443 0.4254 0.4254 0.037 0.037 Н(20) H (20) 0.5729 0.5729 0.8656 0.8656 0.4660 0.4660 0.268 0.268 Н(21) H (21) 0.5930 0.5930 0.6651 0.6651 0.4477 0.4477 0.165 0.165 Н(22) H (22) 0.8192 0.8192 -0.0610 -0.0610 0.1619 0.1619 0.084 0.084 ШЗГ SHG 0.7603 0.7603 0.0105 0.0105 0.2419 0.2419 0.084 0.084

x, y, z: фракционни координатиx, y, z: fractional coordinates

66303 Bl u(eq): средна квадратна амплитуда на атомното движение в кристала66303 Bl u (eq): mean square amplitude of atomic motion in a crystal

Характеризиране на кристален, безводен тиотропиев бромидCharacterization of crystalline, anhydrous tiotropium bromide

Изхождайки от описаното по-горе, от кристален тиотропиев бромид - монохидрат се получава кристалният, безводен тиотропиев бромид съгласно изобретението.Based on the above, crystalline anhydrous tiotropium bromide of the invention is obtained from crystalline tiotropium bromide monohydrate.

Кристалната структура на безводния тиотропиев бромид бе определена от рентгеновите данни на прах (синхронизирано лъчение), с високо разрешение благодарение прилагане на реално пространство по така наречения “симулиран темпериращ метод” (simulated annealing).The crystalline structure of anhydrous tiotropium bromide was determined by X-ray powder data (synchronized radiation), with high resolution due to the application of real space by the so-called "simulated annealing" method.

След това бе извършен Rietveld-анализ за фино определяне на структурните параметри. Таблица обхваща получените за кристалния, безводен тиотропиев бромид експериментални данни.Rietveld analysis was then performed to fine-tune the structural parameters. The table covers the experimental data obtained for crystalline, anhydrous tiotropium bromide.

Таблица 4: Експериментални данни от анализа на кристалната структура на тиотропиев бромид (безводен)Table 4: Experimental data from the crystal structure analysis of tiotropium bromide (anhydrous)

Формулаformula

Температура [°C] Молекулно тегло [g/mol] Пространствена група а [А] ь [А] с[А] РП v[A³] zTemperature [° C] Molecular weight [g / mol] Space group a [A] b [A] with [A] RP v [A ³ ] z

Изчислена плътност [д cm'³] 2Θ (област) [°]Density calculated [d cm ' ³ ] 2Θ (area) [°]

Интервал [°2Θ]Interval [° 2Θ]

Време на броене/стъпка [sec] Дължина на вълната [А ]Counting time / step [sec] Wavelength [A]

C₁₉H₂2NO₄S₂BrC ₁₉ H ₂ 2NO ₄ S ₂ Art

472.4472.4

P2i/cP2i / c

10.4336(2)10.4336 (3)

11.3297(3)11.3297 (2)

17.6332(4)17.6332 (4)

105.158(2)105.158 (2)

2011.89(8)2011.89 (8)

1.561.56

2.0 - 202.0 - 20

0.0030.003

0.70000.7000

Съответно, настоящото изобретение се отнася за кристален, безводен тиотропиев бромид, който се характеризира чрез елементарната клетка а = 10.4336(2) А, b = 11.3297(3) А, с = 17.6332(4) А и а = 90°, β= 105.158(2)° и γ = 90° (клетъчен обем = 2011.89(8) А³).Accordingly, the present invention relates to crystalline, anhydrous tiotropium bromide, characterized by the elemental cell a = 10.4336 (2) A, b = 11.3297 (3) A, c = 17.6332 (4) A and a = 90 °, β = 105.158 (2) ° and γ = 90 ° (cell volume = 2011.89 (8) A ³ ).

66303 Bl66303 Bl

Кристалната структура на безводната форма на тиотропиев бромид може да се опише като слоиста структура. Между образуваните от тиотропий слоеве са локализирани бромидйоните. 5The crystalline structure of the anhydrous form of tiotropium bromide can be described as a layered structure. Bromidions are located between the tiotropium layers. 5

За структурното изясняване на кристалния, безводен тиотропиев бромид бе снета високоразрешена рентгенова прахова диаграма при стайна температура с националния синхронен източник (Brookhaven National Laboratory, USA) в 10 измервателната точка ХЗВ1 (Ламбда = 0.700 А). За този експеримент проба от кристален тиотро пиев бромид - монохидрат бе поставена в капиляр от кварцово стъкло с диаметър 0.7 mm. Водата бе отстранена в пещ чрез загряване при понижено налягане до 80°С.For the structural elucidation of crystalline, anhydrous tiotropium bromide, a high resolution room-temperature X-ray powder diagram was taken with the Brookhaven National Laboratory, USA at 10 HR point X1 (Lambda = 0.700 A). For this experiment, a sample of crystalline tiotro pi bromide - monohydrate was placed in a 0.7 mm diameter quartz glass capillary. The water was removed in an oven by heating under reduced pressure to 80 ° C.

Структурното определяне бе извършено по така наречения “симулиран темпериращ метод”. За целта бе използван програмния пакет DASH на Cambridge Crystallographic Data Center (CCDC, Cambridge, United Kingdom).The structural determination was made by the so-called "simulated tempering method". The Cambridge Crystallographic Data Center (CCDC, Cambridge, United Kingdom) DASH software package was used for this purpose.

Таблица 5 обхваща получените за кристалния, безводен тиотропиев бромид атомни координати.Table 5 covers the atomic coordinates obtained for crystalline, anhydrous tiotropium bromide.

Таблица 5: КоординатиTable 5: Coordinates

Атом S1 Atom S1 X 1.0951(8) X 1.0951 (8) У 0.3648(8) In 0.3648 (8) Z 0.8189(5) Z 0.8189 (6) UjSQ 0.075(9) UjSQ 0.075 (9) S1 S1 0.9143(9) 0.9143 (9) 0.1374(8) 0.1374 (8) 0.9856(5) 0.9856 (6) 0.075(9) 0.075 (9) О Oh 0.6852(13) 0.2339(6) 0.6852 (13) 0.2339 (6) 0.7369(6) 0.7369 (6) 0.075(9) 0.075 (9) 01 01 0.7389(15) 0.7389 (15) 0.0898(9) 0.0898 (9) 0.8234(6) 0.8234 (5) 0.075(9)' 0.075 (9) ' 02 02 0.8211(10) 0.8211 (10) 0.3897(17) 0.3897 (17) 0.8277(7) 0.8277 (6) 0.075(9) 0.075 (9) 03 03 0.4975(17) 0.4975 (17) 0.4816(9) 0.4816 (9) 0.6011(7) 0.6011 (7) 0.075(9) 0.075 (9) N N 0.4025(10) 0.4025 (10) 0.2781(8) 0.2781 (8) 0.5511(5) 0.5511 (5) 0.075(9) 0.075 (9) С P 0.7509(8) 0.7509 (7) 0.1885(6) 0.1885 (5) 0.8038(5) 0.8038 (5) 0.075(9) 0.075 (9) С1 C1 0.8593(7) 0.8593 (6) 0.2788(5) 0.2788 (5) 0.8495(4) 0.8495 (3) 0.075(9) 0.075 (9) С2 C2 0.9924(9) 0.9924 (9) 0.2533(6) 0.2533 (5) 0.8225(6) 0.8225 (5) 0.075(9) 0.075 (9) СЗ NW 0.8884(9) 0.8884 (9) 0.2664(7) 0.2664 (7) 0.9382(4) 0.9382 (3) 0.075(9) 0.075 (9) С4 C4 0.5848(12) 0.5848 (12) 0.1596(8) 0.1596 (8) 0.6753(8) 0.6753 (7) 0.075(9) 0.075 (9) С5 C5 0.4544(13) 0.4544 (13) 0.1929(14) 0.1929 (14) 0.6809(8) 0.6809 (8) 0.075(9) 0.075 (9) С6 C6 0.6156(13) 0.6156 (13) 0.1810(13) 0.1810 (13) 0.5973(9) 0.5973 (9) 0.075(9) 0.075 (9) С7 C7 0.5493(11) 0.5493 (11) 0.2881(11) 0.2881 (11) 0.5578(6) 0.5578 (6) 0.075(9) 0.075 (9) С8 C8 0.5869(12) 0.5869 (12) 0.3832(11) 0.3832 (11) 0.6092(7) 0.6092 (6) 0.075(9) 0.075 (9) С9 C9 0.4947(13) 0.4947 (13) 0.3902(10) 0.3902 (10) 0.6575(6) 0.6575 (6) 0.075(9) 0.075 (9) С10 C10 0.4004(10) 0.4004 (10) 0.2998(11) 0.2998 (11) 0.6332(6) 0.6332 (6) 0.075(9) 0.075 (9) СИ SI 0.3220(13) 0.3220 (13) 0.3670(13) 0.4935(6) 0.3670 (13) 0.4935 (6) 0.075(9) 0.075 (9) С12 C12 0.3450(19) 0.3450 (19) 0.1643(26) 0.5211(11) 0.1643 (26) 0.5211 (11) 0.075(9) 0.075 (9) С13 C13 0.9184(16) 0.9184 (15) 0.3808(9) 0.3808 (9) 0.9920(6) 0.9920 (6) 0.075(9) 0.075 (9) С14 C14 1.0313(16) 1.0313 (15) 0.1552(15) 0.1552 (15) 0.8011(15) 0.8011 (16) 0.075(9) 0.075 (9) С15 C15 0.9515(17) 0.9515 (17) 0.3374(10) 0.0501(6) 0.3374 (10) 0.0501 (6) 0.075(9) 0.075 (9)

юYu

66303 Bl66303 Bl

С16 C16 0.9756(18) 0.9756 (18) 0.2190(11) 0.2190 (11) 1.0742(5) 1.0742 (5) 0.075(9) 0.075 (9) С17 C17 1.1483(22) 1.1483 (22) 0.1762(18) 0.1762 (18) 0.7718(24) 0.7718 (24) 0.075(9) 0.075 (9) С18 C18 1.1860(16) 1.1860 (16) 0.2800(15) 0.2800 (15) 0.7768(19) 0.7768 (18) 0.075(9) 0.075 (9) BR NO 0.4597(4) 0.4597 (4) 0.8200(15) 0.8200 (15) 0.61902(25) 0.61902 (25) 0.042(9) 0.042 (9)

В горната таблица стойностите “ц ” обозначават изотропните температурни фактори. Например те съответстват в монокристалния рентгеново-структурен анализ на и(ец)-стойностите.In the table above, the values of µ denote isotropic temperature factors. For example, they are consistent in single-crystal X-ray structural analysis of (e) values.

Таблица 6 обхваща рефлексите (h, k, 1 - индекси) на получената за кристален, безводен тиотропиев бромид прахова диаграма.Table 6 covers the reflexes (h, k, 1 - indices) of the powder diagram obtained for crystalline, anhydrous tiotropium bromide.

Таблица 6: Експериментални данни от кристалния структурен анализ на безводен тиотропиев бромидTable 6: Experimental data from crystalline structural analysis of anhydrous tiotropium bromide

Nr Nr h h k k 1 1 20_Набл.20 _N region. 20_Мзч.20 _M 20_набл - 2Θι20 _per block - 2Θι 1 1 1 1 0 0 0 0 8.762 8.762 8.769 8.769 -0.007 -0.007 2 2 0 0 1 1 1 1 9.368 9.368 9.369 9.369 -0.001 -0.001 3 3 -1 -1 0 0 2 2 11.730 11.730 11.725 11.725 0.005 0.005 4 4 0 0 1 1 2 2 12.997 12.997 13.004 13.004 -0.007 -0.007 5 5 -1 -1 1 1 2 2 14.085 14,085 14.094 14.094 -0.009 -0.009 6 6 1 1 0 0 2 2 15.271 15.271 15.275 15.275 -0.004 -0.004 7 7 0 0 0 0 3 3 15.620 15,620 15.616 15.616 0.004 0.004 8 8 0 0 2 2 1 1 16.475 16.475 16.475 16.475 0.0 0.0 9 9 1 1 1 1 2 2 17.165 17.165 17.170 17.170 -0.005 -0.005 10 10 2 2 0 0 0 0 17.588 17.588 17.591 17.591 -0.003 -0.003 11 11 -1 -1 2 2 1 1 18.009 18.009 18.035 18.035 -0.026 -0.026 12 12 1 1 2 2 1 1 19.336 19.336 19.328 19.328 0.008 0.008 13 13 -2 -2 1 1 2 2 19.596 19.596 19.600 19,600 -0.004 -0.004 14 14 -1 -1 0 0 4 4 20.417 20.417 20.422 20.422 -0.005 -0.005

66303 Bl66303 Bl

15 15 0 0 0 0 4 4 20.865 20.865 20.872 20.872 -0.007 -0.007 16 16 2 2 1 1 1 1 21.150 21.150 21.145 21.145 0.005 0.005 17 17 -2 -2 1 1 3 3 21.759 21.759 21.754 21.754 0.005 0.005 18 18 0 0 2 2 3 3 22.167 22.167 22.160 22,160 0.007 0.007 19 19 -1 -1 2 2 3 3 22.289 22.289 22.288 22.288 0.001 0.001 20 20 2 2 0 0 2 2 22.735 22.735 22.724 22.724 0.011 0.011 21 21 -2 -2 2 2 1 1 23.163 23.163 23.159 23.159 0.004 0.004 22 22 -2 -2 0 0 4 4 23.567 23.567 23.575 23.575 -0.008 -0.008 23 23 2 2 1 1 2 2 24.081 24.081 24.058 24.058 0.023 0.023 24 24 1 1 0 0 4 4 24.746 24.746 24.739 24.739 0.007 0.007 25 25 -1 -1 3 3 1 1 25.220 25.220 25.221 25.221 -0.001 -0.001 26 26 1 1 2 2 3 3 25.359 25.359 25.365 25.365 -0.006 -0.006 27 27 0 0 3 3 2 2 25.790 25.790 25.783 25.783 0.007 0.007 28 28 1 1 1 1 4 4 25.978 25.978 25.975 25.975 0.003 0.003 29 29 0 0 2 2 4 4 26.183 26.183 26.179 26.179 0.004 0.004 30 30 -1 -1 3 3 2 2 26.383 26.383 26.365 26.365 0.018 0.018 31 31 -1 -1 1 1 5 5 26.555 26.555 26.541 26.541 0.014 0.014 32 32 -3 -3 1 1 2 2 27.024 27.024 27.021 27.021 0.003 0.003 33 33 3 3 1 1 0 0 27.688 27.688 27.680 27,680 0.008 0.008 34 34 -3 -3 1 1 3 3 28.221 28.221 28.215 28.215 0.006 0.006 35 35 3 3 0 0 1 1 28.377 28.377 28.376 28.376 0.001 0.001 36 36 -3 -3 0 0 4 4 29.246 29.246 29.243 29.243 0.003 0.003 37 37 3 3 1 1 1 1 29.459 29.459 29.471 29.471 -0.012 -0.012 38 38 -1 -1 2 2 5 5 29.906 29.906 29.900 29.900 0.006 0.006 39 39 -3 -3 2 2 1 1 30.171 30.171 30.165 30.165 0.006 0.006 40 40 0 0 2 2 5 5 30.626 30.626 30.626 30.626 0.0 0.0 41 41 1 1 1 1 5 5 30.871 30.871 30.856 30.856 0.015 0.015 42 42 0 0 0 0 6 6 31.504 31.504 31.532 31.532 -0.028 -0.028 43 43 2 2 1 1 4 4 31.826 31.826 31.847 31.847 -0.021 -0.021 44 44 -2 -2 1 1 6 6 32.888 32.888 32.888 32.888 0.0 0.0

66303 Bl66303 Bl

45 45 1 1 4 4 1 1 33.605 33,605 33.615 33.615 -0.010 -0.010 46 46 3 3 0 0 3 3 34.379 34.379 34.377 34.377 0.002 0.002 47 47 1 1 0 0 6 6 35.021 35.021 35.018 35.018 0.003 0.003 48 48 -4 -4 1 1 1 1 35.513 35.513 35.503 35.503 0.010 0.010 49 49 1 1 1 1 6 6 35.934 35.934 35.930 35.930 0.004 0.004 50 50 -1 -1 1 1 7 7 36.544 36.544 36.543 36.543 0.001 0.001 51 51 -4 -4 1 1 4 4 37.257 37.257 37.255 37.255 0.002 0.002 52 52 -4 -4 2 2 2 2 37.933 37.933 37.952 37.952 -0.019 -0.019 53 53 4 4 1 1 1 1 38.258 38.258 38.264 38.264 -0.006 -0.006

Друг аспект на настоящото изобретение се отнася на базата на фармакологичната ефективност на безводната форма съгласно изобретението, за използването на кристалния, 20 безводен тиотропиев бромид като лекарствено средство. За получаването на инхалационно приложимо лекарствено средство, по-специално на инхалационен прах, който съдържа описания от настоящото изобретение безводен, кристален ти- 2 5 отропиев бромид, може да се процедира по известните от състоянието на техниката методи. Във връзка с това се посочва например метода в DEА-179 22 07. Съответно по-нататъшен аспект на настоящото изобретение цели инхалационен 30 прах, характеризиращ се с това, че съдържа кристален, безводен тиотропиев бромид.Another aspect of the present invention relates to the pharmacological efficacy of the anhydrous formulation of the invention for the use of crystalline, 20 anhydrous tiotropium bromide as a medicament. For the preparation of an inhalable drug, in particular an inhalable powder containing the anhydrous, crystalline ti-5 5 -dropium bromide described by the present invention, can be proceeded by methods known in the art. In this connection, for example, the method in DEA-179 22 07 is indicated. Accordingly, a further aspect of the present invention is intended to be an inhalable 30 powder, characterized in that it contains crystalline, anhydrous tiotropium bromide.

Поради високата ефективност на тиотропиев бромид посоченият по-горе инхалационен прах съдържа освен активното вещество допъл- 3 5 нително физиологично поносими помощни вещества. При това могат да се използват например следните физиологично благонадеждни помощни вещества: монозахариди (например гликоза или арабиноза), дизахариди (например 40 лактоза, захароза, малтоза), олиго- и полизахариди (например декстран), полиалкохоли (например сорбит, манит, ксилит), соли (например натриев хлорид, калциев карбонат) или смеси на тези помощни вещества. За използване се 45 предпочитат моно- и дизахариди, при което употребата на лактоза или гликоза, по-специално, но не изключително под формата на техни хидрати, се предпочита. Като особено предпочитана в смисъла на изобретението е лактоза, най-предпочитано лактозен монохидрат, като помощно вещество.Due to the high potency of tiotropium bromide, the inhalation powder mentioned above contains, in addition to the active substance, additional physiologically acceptable excipients. The following physiologically reliable excipients may be used, for example: monosaccharides (eg glucose or arabinose), disaccharides (eg 40 lactose, sucrose, maltose), oligo- and polysaccharides (eg dextran), polyalcohols (eg sorbitol, mannitol, xylitol) , salts (eg sodium chloride, calcium carbonate) or mixtures of these excipients. For use, 45 are preferred mono- and disaccharides, whereby the use of lactose or glucose, in particular, but not exclusively in the form of their hydrates, is preferred. As particularly preferred in the context of the invention is lactose, most preferably lactose monohydrate, as an excipient.

Помощните вещества в рамките на инхалационния прах съгласно изобретението, който се характеризира със съдържание на безводен, кристален тиотропиев бромид, имат максимална средна големина на частиците от до 250 microm, за предпочитане между 10 и 150 microm, особено предпочитано между 15 и 80 microm. В дадени случаи може да е целесъобразно да се добавят горепосочените помощни вещества като по-фини фракции със средна големина на частиците от 1 до 9 microm. Последните посочени по-фини помощни вещества също се избират от горепосочената група използвани помощни вещества.The excipients within the inhalation powder according to the invention, characterized by the content of anhydrous, crystalline tiotropium bromide, have a maximum average particle size of up to 250 micrometer, preferably between 10 and 150 micrometer, especially preferably between 15 and 80 micrometer. In some cases, it may be appropriate to add the aforementioned excipients as finer fractions with an average particle size of from 1 to 9 microns. The latter finer excipients are also selected from the group of excipients used above.

Предпочитани, съдържащи тиотропиев бромид - анхидрат съгласно изобретението, инхалационни прахове се характеризират с това, че помощното вещество се състои от по-грубо помощно вещество със средна големина на частиците от 17 до 50 microm, особено предпочитано от 20 до 30 microm, и по-фино помощно вещество със средна големина на частиците от 2 до 8 microm, особено предпочитано от 3 до 7 microm. При това под средна големина на частиците в тук използвания смисъл се разбира 50%-стойност на обемното разпределение измерено е лазерен дифрактометър по метода на сухата дисперсия. Предпочитат се инхалационни прахове, в които частта от по-фино помощно вещество е 3 до 15%, особено предпочитано 5 доPreferred containing tiotropium bromide anhydrate according to the invention, inhalable powders are characterized in that the excipient consists of a coarser excipient with an average particle size of 17 to 50 µm, especially preferably 20 to 30 µm, and a fine excipient with an average particle size of 2 to 8 microns, especially preferably 3 to 7 microns. In this case, the mean particle size in the sense used herein means 50% by volume distribution, measured by a laser diffractometer by the dry dispersion method. Inhalation powders in which the fraction of the finer excipient is 3 to 15% are preferred, especially preferably 5 to

66303 Bl66303 Bl

10%, от общото количество помощно вещество.10% of total excipient.

Един възможен метод за получаването на тези предпочитани съгласно изобретението инхалационни прахове е детайлно описан по-долу.One possible method for producing these preferred inhalable powders according to the invention is described in detail below.

След претегляне на изходните материали най-напред се приготвя сместа от помощно вещество от определените фракции на по-грубото помощно вещество и по-финото помощно вещество. След това става получаването на инхалационния прах съгласно изобретението от сместа от помощно вещество и активното вещество. Ако инхалационният прах ще се използва чрез инхалети в подходящи за целта инхалатори, след получаването на инхалационния прах следва изготвянето на съдържащите праха капсули.After weighing the starting materials, a mixture of the excipient from the specified fractions of the coarser excipient and the finer excipient is first prepared. The inhalable powder according to the invention is then prepared from the mixture of excipient and active substance. If the inhalation powder is to be used by inhalers in suitable inhalers, preparation of the powder-containing capsules shall be made after receipt of the inhalation powder.

Получаването на инхалационен прах съгласно изобретението става чрез смесване на погрубите с по-фините части на помощното вещество и следващо смесване на така получената смес помощни вещества с активното вещество.The preparation of the inhalable powder according to the invention is accomplished by mixing the dips with the finer parts of the excipient and then mixing the excipient mixture thus obtained with the active substance.

За получаването на сместа от помощни вещества по-грубите и по-фините части помощно вещество се насипват в подходящ смесител. Подаването на двете компоненти става за предпочитане през сито-гранулатор с големина на дупките от 0.1 до 2 mm, особено предпочитано 0.3 до 1 mm, най-предпочитано 0.3 до 0.6 mm. За предпочитане първо се насипва по-грубото помощно вещество и след това по-фината част помощно вещество. При този метод на смесване подаването на двете компоненти става предпочитано на порции, при което една част от по-грубото помощно вещество се насипва най-напред и след това редуващо се следват по-фино и погрубо помощно вещество. При получаването на сместа от помощни вещества особено се предпочита редуващото се пресяване на слоеве на двете компоненти. За предпочитане пресяването на двете компоненти става редуващо се на 15 до 45 слоя за всяка, особено предпочитано на 20 до 40 слоя. Смесването на двете помощни вещества може да стане още по време на подаването на двете компоненти. За предпочитане се смесва обаче едва след слоистото пресяване на двете съставни части.To obtain the mixture of excipients, the coarser and finer parts are poured into a suitable mixer. The feed of the two components is preferably via a sieve with a hole size of 0.1 to 2 mm, especially preferably 0.3 to 1 mm, most preferably 0.3 to 0.6 mm. Preferably, the coarser excipient is poured first and then the finer excipient is filled. In this method of mixing, the feed of the two components is preferably in portions, whereby a portion of the coarser excipient is first poured and then a finer and coarser excipient is followed alternately. In the preparation of the excipient mixture, alternate sieving of layers of the two components is particularly preferred. Preferably, the screening of the two components is alternated between 15 and 45 layers for each, especially preferably 20 to 40 layers. Mixing of the two excipients can take place during the filing of the two components. Preferably, however, it is mixed only after the layering of the two constituents.

След изготвянето на сместа от помощни вещества сместа и активното вещество се поставят в смесител. Използваното активно вещество има средна големина на частиците от 0.5 до microm, за предпочитане от 1 до 6 microm, особено предпочитано от 2 до 5 microm. Подаването на двете компоненти става за предпочитане през сито-гранулатор с големина на дупките от 0.1 до 2 mm, особено предпочитано 0.3 до 1 mm, най-предпочитано 0.3 до 0.6 mm. За предпочитане в смесителя се подава сместа от помощни вещества и след това активното вещество. Предпочитано при този смесителен метод подаването на двете компоненти се извършва на порции. Особено предпочитано при получаването на сместа от помощни вещества е редуващото се, пресяване на слоеве на двете компоненти. Предпочитано пресяването на двете компоненти се извършва редуващо се от по 25 до 65, особено предпочитано от по 30 до 60 слоя. Смесването на сместа от помощни вещества с активното вещество може да стане още по времето на подаването на двете компоненти. Обаче за предпочитане се смесва едва след пресяването на слоеве на двете съставни части.After preparation of the excipient mixture, the mixture and the active substance are placed in a mixer. The active substance used has an average particle size of from 0.5 to micrometer, preferably from 1 to 6 micrometer, especially preferably from 2 to 5 micrometer. The feed of the two components is preferably via a sieve with a hole size of 0.1 to 2 mm, especially preferably 0.3 to 1 mm, most preferably 0.3 to 0.6 mm. Preferably, a mixture of excipients and then the active substance is fed into the mixer. Preferably, in this mixing method, the feed of the two components is carried out in portions. Particularly preferred in the preparation of the adjuvant mixture is the alternating sieving of layers of the two components. Preferably, the screening of the two components is carried out alternately from 25 to 65, especially preferably from 30 to 60 layers. Mixing the excipient mixture with the active substance can take place at the time the two components are fed. However, it is preferably mixed only after sieving layers of the two constituents.

Така получената прахова смес в дадени случаи може отново едно- или многократно да се прекара през сито-гранулатор и след това през съответен следващ смесителен процес.The powder mixture thus obtained can in one case be re-passed one or more times through a sieve granulator and then through a subsequent subsequent mixing process.

Получените по горния метод инхалационни прахове съдържат за предпочитане са. 0.001 - 2% тиотропий в смес с физиологично поносимо помощно вещество. Предпочитат се инхалационни прахове, съдържащи 0.04 до 0.8% тиотропий в смес с физиологично безвредно помощно вещество, характеризиращи се с това, че помощното вещество се състои от смес от по-грубо помощно вещество със средна големина на частиците от 15 до 80 microm и по-фино помощно вещество със средна големина на частиците от 1 до 9 microm, при което частта на по-финото помощно вещество е 1 до 20% от общото количество помощно вещество.The inhalable powders obtained by the above method preferably comprise. 0.001 - 2% tiotropium in admixture with a physiologically acceptable excipient. Inhalation powders containing 0.04 to 0.8% tiotropium in admixture with a physiologically harmless excipient are preferred, characterized in that the excipient consists of a mixture of coarser excipient with an average particle size of 15 to 80 µm and more. a fine excipient having an average particle size of from 1 to 9 micrometer, wherein the fraction of the finer excipient is 1 to 20% of the total excipient.

Съгласно изобретението се предпочитат инхалационни прахове, които съдържат 0.08 до 0.64%, особено предпочитано 0.16 до 0.4% тиотропий.Inhalation powders containing 0.08 to 0.64%, especially preferably 0.16 to 0.4% tiotropium, are preferred according to the invention.

Доколкото в горепосочените инхалационни прахове се използва безводен, кристален тиотропиев бромид, тези прахови смеси съдържат за предпочитане 0.0012 до 2.41% тиотропиев бромид - анхидрат. Съответно предпочитани са инхалационни прахове, които съдържат между 0.048 и 0.96% тиотропиев бромид - анхидрат.Since anhydrous crystalline tiotropium bromide is used in the aforementioned inhalation powders, these powder mixtures preferably contain 0.0012 to 2.41% tiotropium bromide anhydrate. Accordingly, inhalable powders containing between 0.048 and 0.96% tiotropium bromide anhydrate are preferred.

66303 Bl66303 Bl

Съгласно изобретението от особен интерес са инхалационни прахове, които съдържат 0.096 до 0.77%, особено предпочитано 0.19 до 0.48% тиотропиев бромид - анхидрат.According to the invention of particular interest are inhalation powders containing 0.096 to 0.77%, especially preferably 0.19 to 0.48% tiotropium bromide anhydrate.

В рамките на настоящото изобретение при посочените процентни данни винаги става въпрос за тегловни проценти.In the context of the present invention, the percentages indicated are always weight percentages.

Алтернативна, също предпочитана форма на изпълнение за получаване на съдържащи тиотропиев бромид - анхидрат инхалационни прахове може да следва изхождайки от инхалационни прахове, които са изготвени на базата на кристален тиотропиев бромид - монохидрат. Те съдържат между 0.0012 и 2.5%, за предпочитане 0.05 до 1%, предпочитано 0.1 до 0.8%, особено предпочитано 0.2 до 0.5% кристален тиотропиев бромид - монохидрат и се получават предпочитано по аналогия с по-горе описания метод. Тези съдържащи кристален тиотропиев бромид - монохидрат инхалационни прахове, могат за получаването на инхалационни прахове, съдържащи тиотропиев бромид - анхидрат съгласно изобретението, да бъдат изсушени или преди напълването на съответните инхалационни капсули, или предпочитано след насипването в съответните инхалационни капсули, при повече от 60°С, за предпочитане при 65-100°С, особено предпочитано при 70-100°С при понижено налягане за предпочитане във висок вакуум за интервал от 15 min до 24 h, за предпочитане от 20 min до 12 h, особено предпочитано от 30 min до 6 h. Особено предпочитано под понижено налягане се разбира стойност от до 5 х IO'² bar, за предпочитане 1 х 1 O'² bar, особено предпочитано 5 х 10'³ bar.An alternative, also preferred embodiment, for the preparation of tiotropium bromide-anhydrate-containing inhalable powders may be derived from inhalation powders prepared on the basis of crystalline tiotropium bromide-monohydrate. They contain between 0.0012 and 2.5%, preferably 0.05 to 1%, preferably 0.1 to 0.8%, especially preferably 0.2 to 0.5% of crystalline tiotropium bromide monohydrate, and are preferably prepared by analogy with the method described above. Those containing crystalline tiotropium bromide monohydrate inhalation powders may be dried to obtain inhalation powders containing tiotropium bromide anhydrate according to the invention either before filling the respective inhalation capsules, or preferably after filling in the respective inhalation capsules 60, or more C, preferably at 65-100 ° C, particularly preferably at 70-100 ° C under reduced pressure, preferably in high vacuum over an interval of 15 minutes to 24 hours, preferably from 20 minutes to 12 hours, particularly preferred from 30 min to 6 h. Particularly preferably under reduced pressure is meant a value of up to 5 x 10 ' ² bar, preferably 1 x 1 O' ² bar, especially preferably 5 x 10 ' ³ bar.

Особено предпочитано горепосоченото обезводняване до анхидрат се извършва при са. 1 х IO'³ bar или по-малко.Particularly preferably the above-mentioned dehydration to anhydrate is carried out at co. 1 x IO ' ³ bar or less.

На базата на антихолинергичното действие на тиотропиев бромид друга цел на настоящото изобретение е използването на кристален, безводен тиотропиев бромид за получаването на лекарствено средство за лечение на заболявания, при които използването на антихолинергик разгръща терапевтична полза. Предпочита се съответно използване за получаването на лекарствено средство за лечение на астма или COPD.Based on the anticholinergic action of tiotropium bromide, another object of the present invention is the use of crystalline, anhydrous tiotropium bromide for the preparation of a medicament for the treatment of diseases in which the use of anticholinergic has a therapeutic benefit. Suitable use for the preparation of a medicament for the treatment of asthma or COPD is preferred.

Пример за изпълнение на изобретениетоAn embodiment of the invention

Следващият пример за синтез служи за илюстрация на примерно извършен метод на по лучаване на безводен, кристален тиотропиев бромид. Той трябва да се разбира само като възможен, примерно представен начин, без да се ограничава изобретението до неговото съдържание.The following synthesis example is intended to illustrate an example process for the preparation of anhydrous, crystalline tiotropium bromide. It should be understood only as a possible, exemplary way, without limiting the invention to its content.

Пример за синтезAn example of a synthesis

A) Получаване на кристален тиотропиев бромид - монохидрат:A) Preparation of crystalline tiotropium bromide monohydrate:

В подходящ реакционен съд се поставят 15.0 kg тиотропиев бромид в 25.7 kg вода. Сместа се нагрява до 80-90°С и при тази температура се разбърква дотогава, докато се получи бистър разтвор. Активен въглен (0.8 kg), овлажнен, се разбърква в 4.4 kg вода, тази смес се прибавя към съдържащия тиотропиев бромид разтвор, и се изплаква с 4.3 kg вода. Така получената смес се разбърква най-малко 15 min при 80-90°С и след това през нагорещен филтър се филтрува в предварително загрят до 70°С на кожуха апарат. Филтърът се промива с 8.6 kg вода. Апаратът се охлажда с по 3-5°С за 20 min до температура от 20-25°С. По-нататък апаратът се охлажда със студена вода до 10-15 °C и кристализацията привършва след най-малко едночасово разбъркване. Кристализатът се изолира през нутчсушител, изолираното кристално пюре се изплаква с 9 1 студена вода (10-15°С) и студен ацетон (10-15°С). Получените кристали се изсушават при 25°C в продължение на 2 h в поток от азот.Place 15.0 kg of tiotropium bromide in 25.7 kg of water in a suitable reaction vessel. The mixture was heated to 80-90 ° C and stirred at this temperature until a clear solution was obtained. Activated charcoal (0.8 kg) was stirred in 4.4 kg of water, this mixture was added to the solution containing tiotropium bromide and washed with 4.3 kg of water. The mixture thus obtained was stirred for at least 15 minutes at 80-90 ° C and then filtered through a hot filter in a preheated apparatus to 70 ° C. The filter was washed with 8.6 kg of water. The apparatus is cooled at 3-5 ° C for 20 minutes to a temperature of 20-25 ° C. The apparatus is further cooled with cold water to 10-15 ° C and crystallization is complete after at least one hour of stirring. The crystallizate is isolated through a suction dryer, the crystalline puree isolated is rinsed with 9 l of cold water (10-15 ° C) and cold acetone (10-15 ° C). The crystals obtained were dried at 25 ° C for 2 h under a stream of nitrogen.

Добив: 13.4 kg тиотропиев бромид - монохидрат (86% от теор.).Yield: 13.4 kg of tiotropium bromide monohydrate (86% of theory).

B) Получаване на кристален, безводен тиотропиев бромидB) Preparation of crystalline, anhydrous tiotropium bromide

От получения както е описано по-горе кристален тиотропиев бромид - монохидрат се получава чрез грижливо изсушаване при 80100°С при понижено налягане, за предпочитане във висок вакуум (при са. 1 х IO'³ bar или помалко), за интервал от най-малко 30 min, безводната форма. Алтернативно спрямо стъпката на изсушаването при 80-100°С във вакуум безводната форма може да се получи също чрез съхраняване над сух силикагел при стайна температура за интервал от най-малко 24 h.The crystalline tiotropium bromide monohydrate obtained as described above is obtained by careful drying at 80100 ° C under reduced pressure, preferably under high vacuum (at ca. 1 x 10 ³ bar or less), for an interval of at most a little 30 min, anhydrous form. Alternatively to the drying step at 80-100 ° C in vacuo, the anhydrous formulation can also be obtained by storing over dry silica gel at room temperature for an interval of at least 24 hours.

Патентни претенцииClaims

Claims (12)

1. Безводен кристален тиотропиев бромид, характеризиращ се с това, че определената с рентгеново-структурен анализ моноклинна елемен1. Anhydrous crystalline tiotropium bromide, characterized in that the monoclinic element determined by X-ray structural analysis 66303 Bl тарна клетка има параметрите а = 10.4336(2) A, b = 11.3297(3) А, с = 17.6332(4) А, алфа = 90°, бета = 105.158(2)° и гама = 90° (обем на клетката = 2011.89(8) А³).The 66303 Bl cell has the parameters a = 10.4336 (2) A, b = 11.3297 (3) A, c = 17.6332 (4) A, alpha = 90 °, beta = 105.158 (2) ° and gamma = 90 ° (volume of cell = 2011.89 (8) A ³ ). 2. Метод за получаването на кристален 5 безводен тиотропиев бромид съгласно претенцияA process for the preparation of crystalline 5 anhydrous tiotropium bromide according to claim 1, характеризиращ се с това, че той се получава от кристален тиотропиев бромид - монохидрат чрез грижливо изсушаване при повече от 50°С, за предпочитане при 60-100°С, при понижено Ю налягане.1, characterized in that it is obtained from crystalline tiotropium bromide monohydrate by gentle drying at more than 50 ° C, preferably at 60-100 ° C, under reduced Yu pressure. 3. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че изсушаването има продължителност от 15 min до 24 h.Method according to claim 2, characterized in that the drying lasts from 15 minutes to 24 hours. 4. Метод за получаването на кристален 15 безводен тиотропиев бромид съгласно претенцияA process for the preparation of crystalline 15 anhydrous tiotropium bromide according to claim 1, характеризиращ се с това, че той се получава чрез съхраняване на кристален тиотропиев бромид - монохидрат над подходящо изсушаващо средство за времеви интервал от 12 до 96 h. 201, characterized in that it is obtained by storing crystalline tiotropium bromide monohydrate over a suitable drying agent for a time interval of 12 to 96 hours. 20 5. Кристален безводен тиотропиев бромид, получен съгласно една от претенциите 2,3 или 4.5. Crystalline anhydrous tiotropium bromide prepared according to any of claims 2,3 or 4. 6. Използване на кристален тиотропиев бромид - монохидрат за получаването на кристален безводен тиотропиев бромид. 256. Use of crystalline tiotropium bromide - monohydrate for the preparation of crystalline anhydrous tiotropium bromide. 25 7. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че има съдържание на кристален безводен тиотропиев бромид съгласно една от претенциите 1 или 5.7. A medicament having the content of crystalline anhydrous tiotropium bromide according to any one of claims 1 or 5. 8. Лекарствено средство съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че представлява инхалационен прах.Medicament according to claim 7, characterized in that it is an inhalable powder. 9. Инхалационен прах съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че съдържа кристален, безводен тиотропиев бромид съгласно претенция 1 или 5 в смес с физиологично поносимо помощно вещество.Inhalation powder according to claim 8, characterized in that it contains crystalline, anhydrous tiotropium bromide according to claim 1 or 5 in admixture with a physiologically acceptable excipient. 10. Инхалационен прах съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че помощното вещество е избрано от групата, състояща се от гликоза и лактоза.Inhalation powder according to claim 9, characterized in that the excipient is selected from the group consisting of glucose and lactose. 11. Използване на кристален безводен тиотропиев бромид съгласно една от претенциите 1 или 5 за получаването на лекарствено средство за лечение на заболявания, при които приложението на антихолинергик може да има терапевтична полза.Use of crystalline anhydrous tiotropium bromide according to one of claims 1 or 5 for the preparation of a medicament for the treatment of diseases in which the use of anticholinergic may have a therapeutic benefit. 12. Използване съгласно претенция 11, характеризиращо се с това, че заболяванията са астма и СОРР.Use according to claim 11, characterized in that the diseases are asthma and COPP.