KR100961291B1 - 골다공증 치료용 조성물의 제조에 사용되는 글루타메이트,글루타메이트 유도체 또는 대사산물, 글루타메이트 유사체또는 이들의 혼합물의 용도 - Google Patents
골다공증 치료용 조성물의 제조에 사용되는 글루타메이트,글루타메이트 유도체 또는 대사산물, 글루타메이트 유사체또는 이들의 혼합물의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 원하는 효과를 달성하기에 충분한 양 및/또는 충분한 비율의 글루타메이트, 글루타메이트 유도체 또는 대사산물, 글루타메이트 유사체 또는 이들의 혼합물을 포유류 및 조류를 포함하는 척추동물에 투여하는 것을 포함하여, 포유류 및 조류를 포함하는 척추동물의 골질(bone quality)을 개선시키는 방법에 관한 것이다. 또한, 골질을 조절하기 위해 글루타메이트, 글루타메이트 유도체 또는 대사산물, 글루타메이트 유사체 또는 이의 혼합물을 골질의 조절을 필요로 하는 척추동물에 투여하는 것을 포함하여, 포유류 및 조류를 포함하는 척추동물의 골질을 조절하는 방법 및 치료를 위해 사용되는 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 포유류 및 조류를 포함하는 척추동물의 골질(bone quality)을 개선시키는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 포유류 및 조류를 포함하는 척추동물의 골질을 조절하는 방법, 및 상기 척추동물의 골질을 개선시키기 위한 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
골격
골격은 일정한 상태의 플럭스(flux)로 존재하는 복잡한 장기 시스템이다. 이것은 기계적, 대사적, 및 보호적 기능을 제공한다. 두가지 유형의 골, 즉, 피질 및 해면체가 존재한다. 피질골은 팔다리골격의 장골의 골간에서 주로 발견된다. 이는 또한 실질적으로는 모든 뼈의 바깥층에서 발견된다. 해면골은 몸통뼈대의 골 및 장골의 단부에서 주로 발견된다. 피질 및 해면골들 모두를 유지시키는 골 활성의 세포 작용은 골 리모델링으로 불려진다. 이러한 리모델링은 염기성 다세포 단위로서 알려진 불연속 패킷(discrete packet)으로 골 표면 상에서 일어난다[Parti et al., (1987) Clin.Obstet. Gynecol. 30:786-811].
부갑상선 호르몬 및 비타민 D와 같은 비타민, 칼시토닌, 에스트로겐, 안드로겐과 같은 수많은 전신 호르몬, 및 인터루킨, 형질전환성장인자 및 프로스타글란딘과 같은 수많은 국소 인자가 존재하며, 이는 골 리모델링의 생리학에서 중요한 역할을 수행한다.
골격 질환
많은 인자들이 골격의 강도 및 골절 없이 외상을 견딜 수 있는 이의 능력에 기여한다. 골강도의 70 % 이상을 차지하는 주요 인자는 골 미네랄 밀도(부피당 질량)이다. 전체 골격 질량의 약 80 %는 낮은 표면:부피 비를 갖는 피질(치밀)골인 반면, 나머지 20 %는 훨씬 높은 표면:부피비를 갖는 해면(스폰지)골이다. 질량, 부피, 표면 및 구조 사이의 상호관계에서의 변경은 모두 골 강도의 손실에서 고려된다. 이러한 골강도의 손실은 골다공증의 증거 중에 하나인 골절 위험 증가로 이어진다.
골격 질환은 일반적으로 골다공증으로 일컬어지는 상태인 골의 손실 또는 약화를 일으킨다.
골다공증
골다공증은 감소된 골질량과 골의 미세구조의 변화를 나타내는 질환으로서, 감소된 강도와 증가된 골절의 위험을 일으킨다.
골다공증은 실질적으로 35세 이후의 모든 인간에게 영향을 미치는 여러 의학적 질환 중 하나이다. 이는 의학적, 사회적 및 경제적 중요성이 증가함에 따라 주요 의학적 문제가 된다. 8백만명 이상의 미국인들은 골다공증성 골절로부터 고통을 당하고 있지만, 아직 골절을 입지는 않았지만 잠재적인 위험그룹에 속하기에 충분히 낮은 골 질량을 갖는 사람들을 포함하는 골다공증의 더욱 새로운 정의를 적용해볼 때 영향을 받은 사람들의 수는 1천4백만명 내지 2천5백만명으로 추정되고 있다.
미국의 국립 골다공증 재단은 1990년에 골다공증 치료비가 백억 달러인 것으로 추산하였다. 인구의 노령화와 골다공증의 증가 추세로 볼때, 의료비만 2020년 이전에 미국에서만 3백억 달러 내지 4백5십억 달러에 이를 것으로 예상된다. 세계 보건 기구는 2000년∼2010년의 10년을 골 및 관절 질환의 10년으로서 선포하였다.
골다공증을 치료하기 위한 현재의 치료법은 대개 골 물질의 형성 증가 또는 흡수 감소의 메카니즘에 의해 작용한다. 이러한 치료 효과는 하기 표 1에 요약되어 있다. 골다공증을 치료하는 다른 제안된 수단은 칼슘, 운동 및 성장 호르몬을 포함한다.
| 방법 | 흡수 감소 | 형성 증가 |
| 골 질량에 대한 효과 | 안정 | 증가 |
| 골 세포에 대한 효과 | 파골세포 활성 감소 | 파골세포 활성 증가 |
| 실례 | 에스트로겐, 칼시토닌, 비스포스포네이트 |
플루오라이드, 비타민 D, 부갑상선 호르몬(PTH) |
골다공증의 의학적 원인
다양한 의학적 질환이 부수적 효과로서 또한 골다공증을 일으킬 수 있다. 이러한 의학적 질환은 표 2에 나열되어 있다.
| 신장 신부전 특발성고칼슘뇨증 신세뇨관성 산증 내분비/대사 당뇨병 타입 I 쿠싱 증후군 성선기능저하증-1차 및 2차 부갑상선기능항진증-1차 및 2차 갑상선기능항진증 호모시스틴뇨증 말단비대증 비타민 D 결핍증 괴혈병 혈액/종양 백혈병 림프종 |
다발성 골수종 왈든스트롬의 마이크로글로글로블린혈증전신비만세포증 용혈빈혈 낫세포적혈구병 베타-지중해빈혈증 PTHrP-분비체종양(특히, 편평세포 신장, 방광, 난소) 위장관 염증성 장질환 글루텐창자병증 위절제후 질환 원발성 쓸개관간경화증 간기능부족증 혈색소침착증 윌슨씨 병 영양실조 만성염증질환 류마티스성관절염 |
약리제 알루미늄-함유 제산제 항경련제 시스플라틴 시클로스포린 글루코코르티코이드 헤파린 메토트렉사이트 플리카마이신 갑상선 호르몬 과량 티아지드를 제외한 이뇨제 알콜 기타 고정화 불완정뼈발생 불사용/마비 엘러스-단로스증후군 마르팡증후군 장기이식 후 질환 임신 고셰병 |
폐경 후 골 손실
지난 10년간, 폐경후 골 손실의 의미와 중요성은 국제적 수준에서 확인되고 규정되었다. 의료계 및 정부 당국자들은 치료되지 않은 개개인의 이환율 및 사망율 뿐만 아니라 사회에 미치는 금전적 중요성을 인식하였다.
종래 골다공증의 치료방법
소수의 약물들이 골 형성을 증가시키는 것으로 현재 알려져 있다. 가장 흔히 사용되고 연구된 약물은 플루오라이드이며, 이는 골형성 및 흡수에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 이러한 약물은 현대 플루오로요법에서 널리 사용되고 있으며[Farley et al., Science, 222:330-332,(1983) 및 Gruber et al., Clin. Orthop., 267:264-267], 나트륨 플루오라이드가 가장 많이 평가된 형태이다.
몇몇 연구들은 플루오라이드 및 칼슘의 장기간 투여 후에 섬유주 골 질량이 증가함을 보여준다. 플루오라이드와 칼슘의 병용법은 입증된 치료법으로서 여겨진다.
모노플루오로포스페이트가 플루오로요법의 가장 진보된 약물인 플루오라이드계 약물은 몇가지 결점을 보이고 있는데, 종종 치료받은 환자에게서 위장 및 류미티스성 합병증과 같은 합병증을 일으킨다.
아피니토(Affinito) 등의 문헌[Gynecol. Endocrinol.(7:201-205,(1993))]에는 또 다른 형태의 플루오라이드계 약물, 즉 L-글루타민 칼슘 모노플루오로포스페이트를 사용하여 폐경후 여성을 치료한 후 골 미네랄 밀도가 4.25 % 증가함을 보여주는 실험이 기재되어 있다.
조류에서의 골 문제
병아리, 암탉 및 칠면조와 같은 다른 브로일러(broiler)에서, 다리의 체중-지탱 능력이 문제이다. 구체적으로는, 체중이 25 킬로 이상 늘어난 몇몇 계통의 칠면조의 경우, 골절이 문제이다. 동물에게 불필요한 고통을 초래할 뿐만 아니라 농부에게 고비용을 초래하는 이러한 문제를 예방하기 위하여, 골 성장, 골 형성 및 골 무기질화에 대한 보다 큰 이해가 필요하다.
예방
골격 질환의 예방에 있어서 최근 경향은 포유류 및 조류를 포함하는 척추동 물의 출생 이후의 골형성, 성장 및 무기질화의 생리학적 과정을 보다 잘 이해할 것을 요구한다.
골격의 성장 개념
분만, 그 후의 연속 몇 시간은 팔다리 골에 대한 중력 및 동적 부하의 작용으로서 소화계, 호흡계 및 운동계의 기능을 활성화시키는 자극의 주 원천이다.
또한, 삶의 여러 단계에서 골질량의 증가, 근육량의 증가 및 지방량의 증가와 관련하여 발달에 차이가 있다.
일반적인 영양섭취 상태, 특정 영양분(예를 들어, 아연, 글루타민), 및 특정한 트로픽(tropic)성장인자(예를 들어, 성장 호르몬, 인슐린-유사 성장인자 I, 케라티노사이트 성장인자, 및 글루카곤-유사 펩타이드-2)는 창자 성장 및 기능과 관련된 중요한 상호작용을 나타내며, 차례로 팔다리의 발육에 영향을 준다. 적절한 영양 상태가 장 및 다른 조직에서 내인성 성장인자 합성에 중요하며, 이는 외인성 성장인자 투여에 대한 장기 반응의 중요한 매개체이다.
따라서, 골 손실 또는 약화와 관련된 임의의 질환을 치료하거나 예방하기 위한 수단 및 방법을 개발하는 것은 전술한 문제점을 비추어 매우 바람직하며, 이는 또한 종래 수단 및 방법과 관련된 문제를 피할 수 있다. 이 점에 있어서, 본 발명은 이러한 필요성 및 관심을 다룬다.
발명의 요약
불량한 골질을 예방하고 완화시키는 방법과 관련하여 당해 분야에 공지된 상기 단점과 이러한 방법을 수행하고 예를 들어 골다공증과 관련된 골절을 고치는 데에 드는 높은 의료비를 고려하여, 본 발명은 골질을 개선시키기 위한 신규하고 개선된 방법 및 조성물을 제공한다.
본 발명의 목적은 원하는 효과를 달성하기에 충분한 양 및/또는 충분한 비율의 글루타메이트, 글루타메이트 유도체 또는 대사산물, 글루타메이트 유사체 또는 이들의 혼합물을 포유류 및 조류를 포함하는 척추동물에 투여하는 것을 포함하여, 포유류 및 조류를 포함하는 척추동물의 골질을 개선시키는 방법을 제공하는 것이다. 골질은 상기 글루타메이트, 글루타메이트 유도체 또는 대사산물, 글루타메이트 유사체 또는 이들의 혼합물이 투여되지 않은 포유류 및 조류를 포함하는 척추동물과 비교하여 개선된 것으로 여겨진다.
이에 따라, 또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 글루타메이트, 글루타메이트 유도체 또는 대사산물, 글루타메이트 유사체 또는 이들의 혼합물이 글루타메이트, 알파-케토글루타르산 (AKG), 오르니틴-AKG, 아르기닌-AKG, 글루타민-AKG, 글루타메이트-AKG, 루신-AKG 및 아미노산 및 AKG와 아미노산 유도체와의 그밖의 염; CaAKG, NaAKG와 같은 AKG의 1가- 및 2가-금속염; Ca-글루타메이트, Na-글루타메이트와 같은 글루타메이트의 1가- 및 2가-금속염; L-알라닐-L-글루타메이트, 글리실-L-글루타메이트 및 글루타메이트와 아미노산과의 다른 펩타이드와 같은 글루타메이트 디펩타이드 및 올리고펩타이드; 글루타메이트-글루타민 및 글루타메이트와 다른 아미노산과의 다른 펩타이드와 같은 글루타메이트 디펩타이드 및 올리고펩타이드; 및 글루타메이트 중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 골질을 조절하기 위해 글루타메이트, 글루타메이트 유도체 및 대사산물, 글루타메이트 유사체 또는 이들의 혼합물을 골질의 조절을 필요로 하는 척추동물에 투여하는 것을 포함하여, 포유류 및 조류를 포함하는 척추동물의 골질을 조절하는 방법을 제공한다.
더욱이, 이러한 골질을 조절하는 방법은 특정 구체예에서 글루타메이트, 글루타메이트 유도체 또는 대사산물, 글루타메이트 유사체 또는 이들의 혼합물이 글루타메이트, 알파-케토글루타르산 (AKG), 오르니틴-AKG, 아르기닌-AKG, 글루타민-AKG, 글루타메이트-AKG, 루신-AKG 및 AKG와 아미노산 및 아미노산 유도체와의 그 밖의 염; CaAKG, NaAKG와 같은 AKG의 1가- 및 2가-금속염; Ca-글루타메이트, Na-글루타메이트와 같은 글루타메이트의 1가- 및 2가-금속염; L-알라닐-L-글루타메이트, 글리실-L-글루타메이트 및 글루타메이트와 아미노산과의 다른 펩타이드와 같은 글루타메이트 디펩타이드 및 올리고펩타이드; 글루타메이트-글루타민 및 글루타메이트와 다른 아미노산과의 다른 펩타이드와 같은 글루타메이트 디펩타이드 및 올리고펩타이드; 및 글루타메이트 중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 방법이다.
본 발명은 추가로 골다공증의 예방, 완화 또는 치료용 조성물을 제조하는데에 사용되는 글루타메이트, 글루타메이트 유도체 또는 대사산물, 글루타메이트 유사체 또는 이들의 혼합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 골질의 조절을 필요로 하는 포유류 및 조류를 포함하는 척추동물의 골질을 조절하기 위한 조성물을 제조하는데에 사용되는 글루타메이트, 글루타메이트 유도체 또는 대사산물, 글루타메이트 유사체 또는 이들의 혼합물의 용도를 제공한다.
도 1은 인스트론(Instron) 장치 4302을 이용한 굽힘 시험에서 사용하기 위해 3 점이 표시된 골을 보여주는 도면이다.
도 2는 외부 수직직경 B, 내부 수직직경 b, 외부 수평직경 H, 및 내부 수평직경 h를 보여주는 골간(diaphysis)의 기하학적 파라미터를 개략적으로 나타낸 것이다.
도 3은 AKG를 투여한 경우 생후 35일된 새끼돼지에서 상완골과 대퇴골의 골 최종 강도(Wf)를 나타낸 것이며, 별 표시(*)는 p<0.05를 나타낸 것이다.
도 4는 AKG를 투여한 경우 생후 35일된 새끼돼지에서 상완골과 대퇴골의 골 최대 신축강도(Wy)를 나타낸 것이며, 별 표시(*)는 p<0.05를 나타낸 것이다.
도 5는 AKG를 투여한 경우 생후 35일된 새끼돼지에서 상완골과 대퇴골의 단면적을 나타낸 것이며, 별 표시(*)는 p<0.05를 나타낸 것이다.
도 6은 AKG를 투여한 경우 생후 35일된 새끼돼지에서 상완골과 대퇴골의 수평축(Ix)에 대한 단면적의 2차 관성 모멘트를 나타낸 것이며, 별 표시(*)는 p<0.05를 나타낸 것이다.
도 7은 AKG를 투여한 경우 생후 35일된 새끼돼지에서 상완골과 대퇴골의 평균 상대 벽두께(MRWT)를 보여주는 것이다.
도 8은 AKG를 투여한 경우 생후 35일된 새끼돼지에서 늑골의 수평축(Ix)에 대한 단면적의 2차 관성 모멘트를 보여주는 것이며, 별 표시(*)는 p<0.05를 나타낸 것이다.
도 9는 AKG를 투여한 경우 생후 35일된 새끼돼지에서 늑골의 단면적(A)을 나타낸 것이다.
도 10은 AKG를 투여한 경우 생후 35일된 새끼돼지에서 늑골의 골 최종 강도(Wf)를 나타낸 것이며, 별 표시(*)는 p<0.05를 나타낸 것이다.
도 11은 AKG를 투여한 경우 생후 35일된 새끼돼지에서 5번째 늑골의 항복(yielding stress) 응력을 보여주는 것이며, 별 표시(*)는 p<0.05를 나타낸 것이다.
도 12는 AKG를 투여한 경우 생후 35일된 새끼돼지에서 늑골의 최종 강도의 모멘트를 보여주는 것이며, 별 표시(*)는 p<0.05를 나타낸 것이다.
도 13은 AKG 또는 생리학적 식염수(PhS)로 처리된 그룹 A에서의 칠면조의 실험용 오른쪽 날개(회색 막대) 및 칠면조의 대조용 왼쪽 날개(흰색 막대)에 대한 척골의 BMD를 나타낸 것이다.
도 14는 AKG 또는 생리학적 식염수(PhS)로 처리된 그룹 A에서의 칠면조의 실험용 오른쪽 날개(회색 막대) 및 칠면조의 대조용 왼쪽 날개(흰색 막대)에 대한 척골의 BMD-Wi를 나타낸 것이다.
도 15는 AKG를 먹이거나(검은색 막대) 먹이지 않은(흰색 막대) 무손상 래트(INT), 모조 실험된(sham operated) 래트(SHO), 및 난소절제된 래트(OVX)에서의 BMD를 나타낸 것이다.
도 16은 생후 최초 47일 동안 AKG로 처리된 군(흰색 막대)과 Ala-Gln로 처리된 군(검은색 막대) 사이의 체중 증가에 대한 AKG의 경구 투여의 효과를 나타낸 것이다. 대조군은 나타내지 않았으나, 측정된 다양한 시점에서 Ala-Gln 처리된 그룹보다 항상 낮다. 3일째에는 차이가 약 69 g이고, 14일째에는 약 690 g이고, 21일째에는 약 419 g이고, 35일째에는 약 313 g이다. 체중의 절대값은 막대의 아래에 g으로 나타내었다.
도 17은 출생 후 21일째의 근위 및 원위 골간단(proximal and distal metaphysis)에서의 오른쪽 대퇴골의 골 미네랄 밀도(BMD)를 나타내고 있다. AKG 처리 군은 흰색 막대로, 대조군은 검은색 막대로 나타내었다.
도 18은 출생 후 35일째의 근위 및 원위 골간단에서의 오른쪽 대퇴골의 골 미네랄 밀도(BMD)를 나타내고 있다. AKG 처리 군은 흰색 막대로, 대조군은 검은색 막대로 나타내었다.
도 19는 3일, 28일, 35일 후에 측정된 새끼 돼지의 혈장내 17-β-에스트라디올의 수준에 대한 AKG 투여 효과를 나타낸 것이다. 17-β-에스트라디올의 절대 값(pg/ml)은 각각의 바의 밑에 나타내었다. AKG 처리 군은 흰색 막대로, 대조군은 검은색 막대로 나타내었다.
도 20은 3일, 28일, 35일 후에 측정된 새끼 돼지의 혈장내 오스테오칼신의 수준에 대한 AKG 투여 효과를 나타낸 것이다. 오스테오칼신의 절대값(ng/ml)은 각각의 바의 밑에 나타내었다. AKG 처리 군은 흰색 막대로, 대조군은 검은색 막대로 나타내었다.
도 21은 3일, 28일, 35일 후에 측정된 새끼 돼지의 혈장내 17-β-에스트라디올의 수준에 대한 Ala-Gln 투여 효과를 나타낸 것이다. 17-β-에스트라디올의 절대 값(pg/ml)은 각각의 막대 아래에 나타내었다. AKG 처리 군은 흰색 막대로, 대조군은 검은색 막대로 나타내었다.
도 22는 3일, 28일, 35일, 56일, 70일 후 측정된 새끼 돼지의 혈장내 오스테오칼신의 수준에 대한 Ala-Gln 투여 효과를 나타낸 것이다. 오스테오칼신의 절대 값(pg/ml)은 각각의 바로 나타내었다. 처리된 AKG는 흰색 막대로, 대조군은 검은색 막대로 나타내었다.
정의
본 명세서에서 사용되는 용어 "골질"은 본 발명에 따라 사용되는 특정한 파라미터들에 의해 측정된 기계적, 화학적 및 생리학적 특징을 의미한다. 이러한 파라미터는 당업자에게 잘 알려져 있으며 본문에서 사용시에 추가로 정의된다.
본 명세서에서 "개선된 골질"이라 함은 골의 기계적, 화학적 및 생리학적 특징의 변화를 의미하는 것으로, 골질의 규정은 본 발명에 따라 치료 또는 투여되지 않은 척추동물과 비교되는 골의 질을 규정한다. 변화는 상기 척추동물에 대해 양성이면 개선된 것으로 여겨진다.
본 명세서에서 "골질의 조절"이라 함은 골의 현재의 기계적, 화학적 및 생리학적 특징을 변화시키거나, 조절하거나 다른 방식으로 영향을 끼치는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제 조성물"은 본 발명에 따른 치료학적으로 유효한 조성물을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료학적 유효량", 또는 "유효량", 또는 "치료학적으로 유효한"은 주어진 질환 및 투여 계획에 대해 치료학적 효과를 제공하는 양을 가리킨다. 이것은 필요한 첨가제 및 희석제, 즉, 담체 또는 투여용 비히클과 함께 요망되는 치료학적 효과를 제공하도록 계산된 활성 물질의 소정량이다. 또한, 이는 숙주의 활성, 기능 및 반응에서 임상적으로 현저한 결손을 감소시키거나 가장 바람직하게는 예방하기에 충분한 양을 의미하도록 의도된다. 대안적으로, 치료학적 유효량은 숙주에서 임상적으로 현저한 질환의 개선을 유도시키기에 충분하다. 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 화합물의 양은 이의 특이적 활성에 따라 달라질 수 있다. 적합한 용량은 필요한 희석제, 즉 담체, 또는 첨가제와 함께 요망되는 치료학적 효과를 제공하도록 계산된 활성 조성물의 소정량이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료"는 골 손실 또는 약화와 관련된 질환(들)의 완전한 치료 또는 부분적 치료를 위한 처치를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는, "완화"는 골손실 또는 약화와 관련된 질환(들)의 감소 상태, 예를 들어 덜해지거나 약화된 상태를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는, "예방"은 골손실 또는 약화와 관련된 특정 질환(들)의 발생 또는 발발의 완전한 차단 또는 부분적 차단을 의미한다.
본 명세서에서 "유도체"라 함은 모 물질(mother substance)로부터 직접 유도되거나 변형 또는 부분적 치환에 의해 유도되는 화학 물질을 의미한다.
본 명세서에서 "유사체"라 함은 구조적으로 다른 화합물과 유사하나 필연적으로 이성질체는 아닌 화합물을 의미한다. 유사체(들)은 유사한 기능을 가지나 구조 또는 진화 기원이 다르다.
본 발명의 조성물을 제조하기 위한 방법 및 용도에 있어서, 치료학적 유효량의 활성 성분이 제공된다. 치료학적 유효량은 당 분야에 널리 공지된, 나이, 체중, 성별, 상태, 합병증, 다른 질환 등과 같은 환자의 특성을 기초로 하여 의사나 수의사에 의해 결정될 수 있다.
골 발육
인간 및 새끼돼지와 같은 포유류, 및 암탉 및 칠면조와 같은 조류를 포함하는 신생 척추동물의 위장관, GIT, 및 팔다리뼈의 빠른 성장 및 발육은 주로 창자세포 및 골세포에 공급되는 대사 에너지에 대한 증가된 창자의 요구 및 세포 요청과 관련이 있다.
현재까지, 어떠한 포괄적인 연구도 출생 이후 기간 동안의 골격계의 성장, 발육 및 무기질화에 대한 글루타메이트, 글루타메이트 유도체, 대사산물 또는 유사체를 기초로한 약물의 영양 효과에 대해 수행된 바가 없다.
글루타메이트 유도체, 대사산물, 또는 유사체는, 하기에 기술되고 보다 상세히 예시된 바와 같이 예를 들어 알파-케토글루타르산(AKG) 및 AKG의 유도체, 대사산물, 및 유사체이다. 따라서 골손실 및 약화, 예를 들어 골다공증을 치료하기 위해 현재 사용되는 약물인 L-글루타민 칼슘 모노플루오로포스페이트와 같은 플루오라이드계 약물들은 본 발명에 포함되지 않는다. 플루오라이드의 효과 뿐만 아니라 부작용은 글루타메이트, 글루타메이트 유도체, 대사산물 또는 유사체와는 부분적으로 차이가 있다.
상기에서 나타낸 바와 같이, 본 발명은 골 손실 또는 약화와 관련된 임의의 질환을 치료, 완화 또는 예방하기 위한 수단 및 방법에 관한 것이다. 골다공증과 같은 골손실 또는 약화와 관련된 질환으로는 신부전, 특발성고칼슘뇨증, 신세뇨관성산증과 같은 신장; 당뇨병 타입 I, 쿠싱 증후군, 성선기능저하증-1차 및 2차, 부갑상선기능항진증-1차 및 2차, 갑상선기능항진증, 호모시스틴뇨증, 말단비대증, 비타민 D 결핍증, 괴혈병과 같은 내분비 또는 대사; 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 왈든스트롬씨 마이크로글로블린혈증, 전신비만세포증, 용혈빈혈, 낫세포적혈구병, 베타-지중해빈혈증, PTHrP-분비체종양(특히, 편평 세포 신장, 방광, 난소)와 같은 혈액 또는 종양; 염증성 장질환, 글루텐창자병증, 위절제후 질환, 원발성 쓸개관간경화증, 간기능부족증, 혈색소침착증, 월슨씨 병, 영양실조와 같은 위장관; 류마티스성관절염과 같은 만성염증질환; 알루미늄-함유 제산제, 항경련제, 시스플라틴, 시클로스포린, 글루코코르티코이드, 헤파린, 메토트렉사이트, 플리카마이신, 갑상선 호르몬 과량, 티아지드를 제외한 이뇨제, 알콜과 같은 약리제; 및 기타 고정화, 불완정뼈발생, 불사용/마비, 엘러스-단로스증후군, 마르팡증후군, 장기이식 후 질환, 임신, 고셰병이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
골절
골절은 골절 부위 뿐만 아니라 신체에서 다른 뼈에서도 소위 기능성 골다공증을 야기할 수 있다. 질량, 부피, 표면 및 구조 사이의 상호관계에서의 변경은 골 강도의 손실에서 모두 고려되는 인자이다. 골 강도의 손실은 골다공증의 증거 중 하나인 골절의 위험을 추가로 증가시킨다.
변화, 예를 들어 골강도의 손실을 야기시키는 다른 상황들은 장기 입원치료와 같은 입원; 휠체어에서 생활하거나 깁스한 사람과 같이 불수의 고정화; 앉아서 일하는 작업 또는 오래 앉아 있는 생활과 같은 수의 고정화; 우주비행사와 같은 중력장의 변화가 있다.
골질을 개선시키는 방법
본 발명에 따르면, 글루타메이트, 글루타메이트 유도체 또는 대사산물, 글루타메이트 유사체 또는 이들의 혼합물이 투여되지 않은 포유류 및 조류를 포함하는 척추동물에서의 변화들과 비교하여 요망되는 효과를 달성하기에 충분한 양 및/또는 충분한 비율의 글루타메이트, 글루타메이트 유도체 또는 대사산물, 글루타메이트 유사체 또는 이들의 혼합물을 포유류 및 조류를 포함하는 척추동물에 투여하는 것을 포함하여, 상기 척추동물의 골질을 개선시키는 방법이 사용된다. 처리된 척추동물의 골질의 변화는 글루타메이트, 글루타메이트 유도체 또는 대사산물, 글루타메이트 유사체가 투여되지 않은 포유류 및 조류를 포함하는 척추동물의 골질의 변화와 비교되며, 이러한 변화가 골질의 개선을 필요로 하는 새끼돼지 또는 인간과 같은 포유류, 및 암탉 및 칠면조와 같은 조류를 포함하는 척추동물에 대해 양성이면 개선된 것으로 여겨진다.
본 발명의 다른 구체예에서, 상기 방법은 글루타메이트, 글루타메이트 유도체 또는 대사산물, 글루타메이트 유사체 또는 이들의 혼합물이 글루타메이트, 알파-케토글루타르산 (AKG), 오르니틴-AKG, 아르기닌-AKG, 글루타민-AKG, 글루타메이트-AKG, 루신-AKG 및 AKG와 아미노산 및 아미노산 유도체의 그밖의 염; CaAKG, NaAKG와 같은 AKG의 1가- 및 2가-금속염; Ca-글루타메이트, Na-글루타메이트와 같은 글루타메이트의 1가- 및 2가-금속염; L-알라닐-L-글루타메이트, 글리실-L-글루타메이트 및 글루타메이트와 아미노산과의 다른 펩타이드와 같은 글루타메이트 디펩타이드 및 올리고펩타이드; 글루타메이트-글루타민 및 글루타메이트와 다른 아미노산과의 다른 펩타이드와 같은 글루타메이트 디펩타이드 및 올리고펩타이드; 글루타메이트 중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 방법이다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 상기 방법에서 사용되는 척추동물은 마우스, 래트, 기니 피그 또는 토끼와 같은 설치류; 칠면조, 암탉, 병아리 또는 다른 브로일러와 같은 조류; 암소, 말, 돼지, 새끼 돼지 또는 방목하는 사육 동물과 같은 사육 동물; 또는 개 또는 고양이와 같은 애완동물이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 척추동물은 인간이다. 인간은 예를 들어 골다공증 또는 골절로 인한 골 손실 또는 약화의 치료를 필요로 하는 환자일 수 있다. 골절은 골의 연속성이 외상에 의해 붕괴된 상태이다. 또 다른 구체예에서, 골 손실 또는 약화는 골의 과부하(예를 들어 운동의 경우), 과체중 또는 신체장애에 기인한다.
골질을 조절하는 방법
본 발명에 따르면, 포유류 및 조류를 포함하는 척추동물의 골질을 조절하는 방법은 골질을 조절하기 위해 글루타메이트, 글루타메이트 유도체 또는 대사산물, 글루타메이트 유사체 또는 이들의 혼합물을 골질의 조절을 필요로 하는 척추동물에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 구체예에 있어서, 이러한 골질을 조절하는 방법은 글루타메이트, 글루타메이트 유도체 또는 대사산물, 글루타메이트 유사체 또는 이들의 혼합물이 글루타메이트, 알파-케토글루타르산 (AKG), 오르니틴-AKG, 아르기닌-AKG, 글루타민-AKG, 글루타메이트-AKG, 루신-AKG 및 AKG와 아미노산 및 아미노산 유도체과의 그밖의 염; CaAKG, NaAKG와 같은 AKG의 1가- 및 2가-금속염; Ca-글루타메이트, Na-글루타메이트와 같은 글루타메이트의 1가- 및 2가-금속염; L-알라닐-L-글루타메이트, 글리실-L-글루타메이트 및 글루타메이트와 아미노산과의 다른 펩타이드와 같은 글루타메이트 디펩타이드 및 올리고펩타이드; 글루타메이트-글루타민 및 글루타메이트와 다른 아미노산과의 다른 펩타이드와 같은 글루타메이트 디펩타이드 및 올리고펩타이드; 글루타메이트 중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 방법이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용되는 포유류 및 조류를 포함하는 척추동물은 마우스, 래트, 기니 피그 또는 토끼와 같은 설치류; 칠면조, 암탉, 병아리 또는 다른 브로일러와 같은 조류; 암소, 말, 돼지, 새끼 돼지 또는 방목하는 사육 동물과 같은 사육 동물; 또는 개 또는 고양이와 같은 애완동물이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 척추동물은 인간이다. 인간은 예를 들어 골다공증 또는 골절로 인한 골 손실 또는 약화의 치료를 필요로 하는 환자일 수 있다. 골절은 골의 연속성 외상에 의해 붕괴된 상태이다. 또 다른 구체예에서, 골 손실 또는 약화는 골의 과부하(예를 들어 운동의 경우), 과체중 또는 신체장애에 기인한다.
골 흡수를 억제하는 방법
본 발명에 따르면, 포유류 및 조류를 포함하는 척추동물의 골 흡수를 억제하는 방법은 골질을 조절하기 위해 글루타메이트, 글루타메이트 유도체 또는 대사산물, 글루타메이트 유사체 또는 이들의 혼합물을 골 흡수의 억제를 필요로 하는 척추동물에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 이러한 골 흡수를 억제하는 방법은 글루타메이트, 글루타메이트 유도체 또는 대사산물, 글루타메이트 유사체 또는 이들의 혼합물이 글루타메이트, 알파-케토글루타르산 (AKG), 오르니틴-AKG, 아르기닌-AKG, 글루타민-AKG, 글루타메이트-AKG, 루신-AKG 및 아미노산 및 AKG와 아미노산 유도체과의 그밖의 염; CaAKG, NaAKG와 같은 AKG의 1가- 및 2가-금속염; Ca-글루타메이트, Na-글루타메이트와 같은 글루타메이트의 1가- 및 2가-금속염; L-알라닐-L-글루타메이트, 글리실-L-글루타메이트 및 글루타메이트와 아미노산과의 다른 펩타이드와 같은 글루타메이트 디펩타이드 및 올리고펩타이드; 글루타메이트-글루타민 및 글루타메이트와 다른 아미노산과의 다른 펩타이드와 같은 글루타메이트 디펩타이드 및 올리고펩타이드; 글루타메이트 중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 방법이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용되는 포유류 및 조류를 포함하는 척추동물은 마우스, 래트, 기니 피그 또는 토끼와 같은 설치류; 칠면조, 암탉, 병아리 또는 다른 브로일러와 같은 조류; 암소, 말, 돼지, 새끼 돼지 또는 방목하는 사육 동물과 같은 사육 동물; 또는 개 또는 고양이와 같은 애완동물이다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 척추동물은 인간이다. 인간은 예를 들어 골다공증으로 인한 골 손실 또는 약화의 치료를 필요로 하는 환자일 수 있다.
글루타메이트, 글루타메이트 유도체 또는 대사산물, 글루타메이트 유사체 또는 이들의 혼합물 투여
상기 기술된 방법에 따르면, 글루타메이트, 글루타메이트 유도체 또는 대사산물, 글루타메이트 유사체 또는 이들의 혼합물은 마우스, 래트, 기니 피그 또는 토끼와 같은 설치류; 칠면조, 암탉, 병아리 또는 다른 브로일러와 같은 조류; 암소, 말, 돼지, 새끼 돼지 또는 방목하는 사육 동물과 같은 사육 동물; 또는 개 또는 고양이와 같은 애완동물인, 포유류 및 조류를 포함하는 척추동물에 투여된다.
투여는 치료하려는 척추동물의 상기 방법을 필요로 하는 척추동물의 질환, 및 특정 치료 처방에 따라 다양한 방식으로 수행될 수 있다.
한가지 구체예에서, 투여는 고형 식품 및/또는 음료 형태의 식이 첨가물 및/또는 성분과 같은 식품 또는 사료 첨가물로서 이루어진다. 또 다른 구체예는 하기에 추가로 기술되는 음료와 같은 현탁액 또는 용액의 형태일 수 있다.
또한, 투여 형태는 캡슐 또는 저작성이거나 용해성인, 예를 들어 발포성 정제와 같은 정제 뿐만 아니라 분말 또는 펠렛, 예를 들어 마이크로 펠렛 및 세립자와 같은 당업자에게 알려진 그 밖의 건조 형태를 포함할 수 있다.
투여는 상기 기대된 바와 같이 비경구, 직장 또는 경구용 식품 또는 사료 첨가물의 형태로 이루어질 수 있다. 비경구용 비히클은 염화 나트륨 용액, 링거 덱스트로즈, 덱스트로즈 및 염화 나트륨, 락테이트화된 링거 또는 고정된 오일을 포함한다.
음식 또는 사료 첨가물은 또한 에멀젼화될 수 있다. 그 후, 활성 치료성분은 약학적으로 허용되고 활성인자와 양립가능한 부형제와 혼합될 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들어, 물, 식염수, 덱스트로즈, 글리세롤, 에탄올 및 이들의 조합물이다. 추가로, 요망되는 경우, 조성물은 활성 성분의 효과를 향상시키는 미량의 습윤제 또는 에멀젼화제, pH 완충제와 같은 보조물질을 함유힐 수 있다.
고형 식품, 액체 또는 동결건조되거나 다른 방법으로 건조된 제형과 같은 비경구용 식품 또는 사료 첨가물의 다른 형태가 제공될 수 있다. 이것은 다양한 완충제(예를 들어, 트리스-HCl, 아세테이트, 포스페이트)의 희석제, pH 및 이온강도, 표면에 흡수를 방지하기 위한 알부민 또는 젤라틴과 같은 첨가제, 세정제(예를 들어, 트윈 20, 트윈 80, 플루로닉 F68, 담즙산염), 가용화제(예를 들어, 글리세롤, 폴리에틸렌글리세롤), 산화방지제(예를 들어, 아스코르브산, 나트륨 메타비설파이트), 방부제(예를 들어, 티메로살, 벤질 알콜, 파라벤), 확장성 물질 또는 긴장도 개질제(예를 들어, 락토즈, 만니톨), 조성물에 대한 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체의 공유결합, 금속 이온과의 착물화, 또는 폴리락트산, 폴리글리콜산, 히드로젤 등과 같은 중합체성 화합물의 미립자 제제내로 또는 제제상으로의 물질의 혼입, 또는 리포솜, 마이크로에멀젼화제, 미셸, 단일층 또는 다중층소포, 적혈구 고스트(ghost), 또는 스페로플라스트 상으로의 물질의 혼입을 포함한다.
음료
한가지 구체예에서, 식품 또는 사료 첨가물은 본 발명에 따른 방법 중 어느 하나에서, 음료 또는 이의 건조 조성물의 형태로 투여된다.
음료는 유효량의 글루타메이트, 글루타메이트 유도체 또는 대사산물, 글루타메이트 유사체 또는 이들의 수용성의 무해한 염, 또는 이들의 혼합물을 미네랄, 비타민, 탄수화물, 지방 및 단백질과 같은 영양학적으로 허용되는 수용성 담체와 함께 포함한다. 이러한 모든 성분들은 음료를 건조형태로 제공할 경우, 건조된 형태로 공급된다. 즉시 소비용으로 제공되는 음료는 물을 추가로 포함한다. 최종 음료 용액은 또한 예를 들어 상기 단락의 일반적 제시에 따라 완충 용액으로서 조절된 긴장도 및 산성도를 지닐 수 있다.
pH는 박테리아 및 진균 성장을 방지하기 위해 바람직하게는 약 2 내지 5, 특히 약 2 내지 4의 범위이다. 멸균된 음료는 또한 약 6 내지 8의 pH로 사용될 수 있다.
음료는 단독으로 또는 하나 이상의 치료학적으로 유효한 조성물(들)과 함께 제공될 수 있다.
글루타메이트, 글루타메이트 유도체 또는 대사산물, 글루타메이트 유사체 또는 이들의 혼합물의 용도
본 발명에 따르면, 골다공증의 예방, 완화 또는 치료용 조성물을 제조하는데 사용되는 글루타메이트, 글루타메이트 유도체 또는 대사산물, 글루타메이트 유사체 또는 이들의 혼합물의 용도가 기재되어 있다.
본 발명의 다른 구체예는 조성물이 약제 조성물인 용도를 포함한다. 이러한 약제 조성물은 희석제, 방부제, 가용화제, 에멀젼화제, 보조제 및/또는 본 발명에서 기술된 방법 및 용도에 유용한 담체와 같은 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 첨가제를 함께 포함할 수 있다.
추가로, 본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 0.01 내지 0.05 M 포스페이트 완충제 또는 0.8 % 식염수를 포함하나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 추가적으로, 이러한 약제학적으로 허용되는 담체는 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 및 에멀젼이 있을 수 있다. 비수성 용매의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일 및 에틸 올레이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르가 있다. 수성 담체는 식염수 또는 완충매질을 포함하는 물, 알코올성/수성 용액, 에멀젼 또는 현탁액을 포함한다. 비경구용 비히클은 염화 나트륨 용액, 링거 덱스트로즈, 덱스트로즈 및 염화 나트륨, 락테이트화된 링거 또는 고정된 오일을 포함한다. 방부제 및 다른 첨가제, 예를 들어 항균제, 산화방지제, 킬레이트화제, 불활성 기체 등이 존재할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예는 조성물이 고형 식품 및/또는 음료 형태의 식이 첨가물 및/또는 성분인 용도를 포함한다.
약제 조성물 또는 식품 또는 사료 첨가물과 같은 이러한 제조된 조성물은 본 발명에 따른 조성물을 제조함에 따른 용도를 포함하며, 임의로 담체 및/또는 골다공증에 영향을 미치는 양의 2차 또는 추가 활성 성분을 포함한다.
골질의 개선
본 발명에 따른 또 다른 용도는 골질의 개선을 필요로 하는 피검체에 골질을 개선시키기 위한 조성물을 제조하는데에 사용되는 글루타메이트, 글루타메이트 유 도체 또는 대사산물, 글루타메이트 유사체 또는 이들의 혼합물의 용도이다.
본 발명의 다른 구체예는 조성물이 약제 조성물인 조성물을 포함한다. 이것은 본 발명에서 기술된 방법 및 용도에서 유용한 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제, 방부제, 가용화제, 에멀젼화제, 보조제 및/또는 담체와 함께 이루어진다.
추가로, 본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 0.01 내지 0.05 M 포스페이트 완충제 또는 0.8 % 식염수를 포함하나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 추가적으로, 이러한 약제학적으로 허용되는 담체로는 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 및 에멀젼이 있을 수 있다. 비수성 용매의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일 및 에틸 올레이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르가 있다. 수성 담체는 식염수 또는 완충 매질을 포함하는 물, 알콜성/수성 용액, 에멀젼 또는 현탁액을 포함한다. 비경구용 비히클은 염화 나트륨 용액, 링거 덱스트로즈, 덱스트로즈 및 염화 나트륨, 락테이트화된 링거 또는 고정된 오일을 포함한다. 방부제 및 다른 첨가제, 예를 들어 항균제, 산화방지제, 킬레이트화제, 불활성 기체 등이 존재할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예는 조성물이 고형 식품 및/또는 음료 형태의 식이 첨가물 및/또는 성분인 용도를 포함한다.
약제 조성물 또는 식품 또는 사료 첨가물과 같은 이러한 제조된 조성물은 본 발명에 따른 조성물을 제조함에 따른 용도를 포함하며, 임의로 담체 및/또는 골다공증에 영향을 미치는 양의 2차 또는 추가 활성 성분을 포함한다.
투여되는 약제 조성물의 용량
본 발명에 따르면, 본 발명에 따른 조성물을 제조하기 위한 글루타메이트, 글루타메이트 유도체 또는 대사산물, 글루타메이트 유사체 또는 이들의 혼합물의 용도는 골질의 개선을 필요로 하는 조류 또는 포유류와 같은 척추동물에게 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 치료학적인 유효량은 1일 용량 당 체중 kg 당 약 0.01 내지 0.2 g이다.
투여 표적
당업자에 의해 용이하게 인식될 수 있는 바와 같이, 본 발명의 방법과 약제 조성물은 골질의 개선을 필요로 하는 동물, 특히 칠면조, 암탉 또는 병아리 및 다른 브로일러 및 방목하는 동물을 포함하나 이에 제한되지 않는 조류; 또는 고양이과 동물 또는 개과 동물과 같은 가축, 소과 동물, 말, 염소, 양, 및 돼지와 같은 이에 제한되지 않는 사육 동물, 야생 또는 동물원에 있는 야생 동물, 마우스, 래트, 토끼, 염소, 양, 돼지, 개, 고양이 등의 예를 들어 수의학용 실험 동물을 포함하나, 이에 제한되지 않는 포유류에 투여하기에 적합하다.
또한, 인간은 골다공증 또는 골절과 같은 골 손실 또는 약화를 치료하는 데에 있어서 투여 표적으로서 포함된다.
골절을 예방 및 복원하기 위한 본 발명의 용도
본 발명에 따르면, 골질의 예방 또는 복원을 필요로하는 포유류 및 조류를 포함하는 척추동물에서 골절을 예방하거나 복원하기 위한 조성물을 제조하는 사용 되는 글루타메이트, 글루타메이트 유도체 또는 대사산물, 글루타메이트 유사체 또는 이들의 혼합물의 용도가 포함된다.
골절을 예방 또는 복원하기 위한 용도는 조성물이 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 첨가제를 포함하거나 포함하지 않는 약제 조성물인 경우일 수 있다.
추가로, 골절을 예방 또는 복원하기 위한 용도는 식품 또는 사료 첨가물, 또는 고형 식품 및/또는 음료 형태의 식이 첨가물 및/또는 성분인 조성물을 포함할 수 있다.
또 다른 구체예는 제조된 조성물 중에 글루타메이트, 글루타메이트 유도체 또는 대사산물, 글루타메이트 유사체 또는 이들의 혼합물이 치료학적 유효량으로 존재하는, 골절을 예방 또는 복원하기 위한 용도를 포함한다. 하나의 구체예에서, 치료학적 유효량은 1일 용량 당 체중 kg 당 0.01 내지 0.2 g이다.
실시예 1 : 돼지의 출생 후 골격 시스템의 성장, 발달 및 무기질화에 대한 L-알라닐-L-글루타민(Ala-Gln) 및 α-케토-글루타르산(AKG)의 영향
동물 관리
폴란드, 체슬라바이스 소재의 유니버시티 허드(University herd)로부터 얻은 새끼돼지를 표준 사육 조건하에 사육하였다.
동물 실험
모든 새끼돼지는 젖을 떼기 전까지 암퇘지 젖을 먹였다. 생후 28일에 젖을 뗀 후 새끼돼지에게 표준 혼합물 프리믹스 프리스타터(Premix prestarter, PP)(Food plant-Motycz, Poland)를 자유롭게 먹이고 물을 자유롭게 먹였다. 새끼돼지를 3개의 실험대상으로 분할하였다:
1-대조군, 식염수 투여(체중(b.w.) kg 당 2 ml)
2-두번째군, 0.4 g/kg/b.w.의 L-알라닐-L-글루타민(ala-gln), (2 ml 용액/kg b.w.) 투여
3-세번째군, 0.4 g/kg/b.w.의 α-케토-글루타르산 나트륨 염, AKG, (2 ml 용액/kg b.w.) 첫날 부터 35일까지 매일 투여.
실험 프로토콜을 표 3에 요약하였다.
골질의 측정 파라미터
여러가지 파라미터들은 본 발명에 따른 골질을 명확히 하고 측정하기 위해 사용되었다. 사용된 파라미터들은 당업자에게 알려진 것이며 하기에 설명하였다:
1) 최대 탄성 강도는 골절시 뉴톤(N) 단위의 하중을 측정한다.
2) 최종 강도는 골의 골절시 뉴톤(N) 단위의 하중을 측정한다.
3) 단면적은 ㎟ 단위의 단면에 대한 골 면적의 크기이다.
4) 2차 관성모멘트는 mm4으로 표시되는 굽힘 힘에 저항하는 단면 평면의 효율의 측정값이다.
5) 평균 상대 벽두께는 세포내강에 대한 골의 벽두께이다.
6) 골 미네랄 밀도(BMD)는 g/㎠으로 표시되는 골의 미네랄 함량을 나타낸다.
| 처리 | 대조군 (식염수) |
L-알라닐-L-글루타민 (Ala-Gln 그룹) |
α-케토글루타레이트 (AKG) |
|
| 1-28일 | 암퇘지 젖 + |
2 ml 용액/kg.b.w. 경구 투여 |
0.4 g/kg/b.w. (2 ml 용액/kg b.w.) 경구 투여 |
0.4 g/kg/b.w. (2 ml 용액/kg b.w.) 경구 투여 |
| 젖을 땜 | ||||
| 28-35일 | 프리믹스 프리스타터(PP) + 충분한 물 + |
2 ml 용액/kg.b.w. 경구 투여 |
0.4 g/kg/b.w. Ala-gln (2 ml 용액/kg b.w.) 경구 투여 |
0.4 g/kg/b.w. (2 ml 용액/kg b.w.) 경구 투여 |
| n= | 8 | 8 | 7 | |
동물 체중의 증가를 식염수, ala-gln 또는 AKG를 경구투여 하기 전에 매일 체크하였다. 생후 35일된 새끼돼지를 희생시키고, 창자를 빼내고 골들을 채취하였다.
골의 구조적 및 기하학적 성질들을 골의 수평 및 수직단면 뿐만 아니라 내부 및 외부 직경의 측정을 바탕으로 평가하였다.
인스트론 4302(Instron 4302) 장치를 이용하고 도 1에 나타낸 바와 같이 3 점 굽힘 테스트를 수행하여, 하기 골의 성질을 하중과 휘어지는 정도 사이의 관계를 보여주는 곡선으로부터 확인하였다:
1) 최대 탄성 강도, Wy
2) 최종 강도, Wf
3) 골 강직
4) 최대 탄성 편향
결과
골 성질
골 최종 강도, 최대 탄성 강도, 최대 탄성 편향, 골 강직 및 평균 상대 벽두께(MRWT)를 분석하였다.
도 2는 골의 골간의 기하학적 파라미터의 개략도를 나타낸 것이다.
평균 상대 벽두께(MRWT)는 세포내강 치수에 대한 벽의 비율을 나타내며, 신체가 성장하는 동안 생리학적 스트레스에 대한 골의 구조적 적응 과정에서 지표로서 제공한다. 벽 두께가 변화되지 않으면서 세포내강이 증가할 때, MRWT는 감소하나 변형에 대한 골 저항은 증가한다.
골 최종 강도
상완골의 골 최종 강도 (Wf)는 대조군과 Ala-Gln군 사이에 현저한 차이가 없으며, 이러한 파라미터는 대조군 및 Ala-Gln군의 새끼돼지와 비교하여 AKG군에서 더욱 높게 나타났다(표 4 및 도 3).
대퇴골 최종 강도는 대조군의 새끼돼지에서 가장 낮았다. 대조군과 비교하여 실험군에서 이러한 파라미터의 더욱 현저하게 높은 값이 나타났다(표 9 및 도 3).
| 생후 35일 | 골 최종 강도 (Wf) [N] | |
| 상완골 | 대퇴골 | |
| 평균값 ±표준편차 | 평균값 ±표준편차 | |
| 대조군 | 747.4 ±3.89 | 930.5 ±70.23 |
| Ala-Gln | 743.0 ±15.71 ▽ | 1075.0 ±28.16 * |
| AKG | 857.6 ±45.42 * | 1123.0 ±75.09 * |
* p<0.05 AKG 대 대조군, ▽p<0.05 AKG 대 Ala-Gln
골 최대 탄성 강도
Ala-Gln 및 AKG군의 상완골 및 대퇴골의 골 최대 탄성 강도(Wy)는 대조군과 비교하여 현저하게 높았다(표 5 및 도 4).
| 생후 35일 | 골 최대 탄성 강도 (Wy) [N] | |
| 상완골 | 대퇴골 | |
| 평균값 ±표준편차 | 평균값 ±표준편차 | |
| 대조군 | 604.2 ±26.25 | 921.1 ±62.53 |
| Ala-Gln | 638.7 ±9.91 * | 1016.8 ±46.68 * |
| AKG | 726.0 ±37.73 * | 1042.9 ±73.66 * |
* p<0.05 실험군 대 대조군
단면적
상완골 및 대퇴골의 단면적 (A)는 대조군과 비교하여 실험군의 새끼돼지에서 현저하게 넓었다(표 6 및 도 5).
| 생후 35일 | 단면적 (A) [㎟] | |
| 상완골 | 대퇴골 | |
| 평균값 ±표준편차 | 평균값 ±표준편차 | |
| 대조군 | 42.7 ±3.52 | 49.9 ±3.38 |
| Ala-Gln | 52.2 ±2.48 * | 60.1 ±2.59 * |
| AKG | 52.7 ±4.1 * | 64.7 ±3.82 * |
* p<0.05 실험군 대 대조군
2차 관성모멘트
상완골의 수평축(Ix)과 관련된 단면적의 2차 관성모멘트는 대조군과 비교하여 Ala-Gln 및 AKG 모두 현저하게 높았다(표 7 및 도 6). 대퇴골의 2차 관성모멘트는 대조군과 Ala-Gln군 모두와 비교하여 AKG군과 현저한 차이가 있었다(표 7 및 도 6).
| 생후 35일 | 2차 관성모멘트 (Ix) [mm4] | |
| 상완골 | 대퇴골 | |
| 평균값 ±표준편차 | 평균값 ±표준편차 | |
| 대조군 | 287.5 ±24.65 | 452.3 ±49.28 |
| Ala-Gln | 368.4 ±24.31 * | 492.8 ±12.81 ▽ |
| AKG | 459.4 ±59.42 * | 696.5 ±48.7 * |
* p<0.05 실험군 대 대조군, ▽p<0.05 AKG 대 Ala-Gln
평균 상대 벽두께
Ala-Gln 및 AKG가 투여된 새끼돼지의 골들 중 상완골 및 대퇴골의 평균 상태 벽두께(MRWT)는 더욱 높은 값을 향하는 경향을 나타내고 있다; 그러나, 이러한 차이는 현저한 것이 아니다(표 8 및 도 7).
| 생후 35일 | 평균 상대 벽두께(MRWT) | |
| 상완골 | 대퇴골 | |
| 평균값 ±표준편차 | 평균값 ±표준편차 | |
| 대조군 | 0.52 ±0.09 | 0.62 ±0.06 |
| Ala-Gln | 0.64 ±0.07 | 0.88 ±0.12 |
| AKG | 0.57 ±0.08 | 0.70 ±0.07 |
늑골의 수평축과 관련된 단면적의 2차 관성모멘트(Ix)
늑골의 수평축과 관련된 단면적의 2차 관성모멘트(Ix)는 대조군과 Ala-Gln군 모두와 비교하여 AKG군에서 현저하게 높았다. 또한 AKG군에서 늑골의 단면적은 대조군과 비교하여 현저한 차이가 있다. 평균 상대 벽두께(MRWT)는 AKG가 투여된 새끼돼지의 늑골에서 가장 얇았으며, 대조군이 중간, Ala-Gln군이 가장 두꺼웠다(표 9 및 도 8).
| 2차 관성모멘트 [mm4] (늑골 4-9) 평균 ±표준편차 |
단면적 (A)[㎟] (늑골 4-9) 평균 ±표준편차 |
MRWT (늑골 4-9) 평균 ±표준편차 |
|
| 대조군 | 10.46 ±0.66 | 9.43 ±0.34 | 0.65 ±0.037 |
| Ala-Gln | 10.88 ±0.55 | 9.62 ±0.33 | 0.70 ±0.038 |
| AKG | 15.42 ±0.93 * | 10.52 ±0.35 * | 0.60 ±0.026 |
*p<0.05
늑골의 골 최종 강도(W
f
), 최대 탄성 강도 및 최종강도 모멘트
4번째 내지 9번째 늑골의 골 최종 강도(Wf)는 AKG 투여된 새끼돼지에서 가장 높았으며, 대조군과 현저한 차이를 나타내었다(표 10 및 도 10).
최종 강도 모멘트는 대조군과 Ala-Gln 모두와 비교하여 AKG에서 현저하게 높았으며, 이러한 최종 강도 모멘트는 도 12 및 표 10에 나타내었다.
최대 탄성 강도(Wy)는 대조군과 비교하여 AKG군에서 현저하게 높았다(표 10).
생후 35일 된 대조군 및 실험군 새끼돼지의 늑골(4번째 내지 9번째)의 단면적(A)은 도 9에 나타내었으며, AKG 투여된 동물이 면적에서 p<0.05를 갖는 가장 큰 변화를 나타내었다.
| 최종 강도(Wf) [N] (늑골 4-9) 평균 ±표준편차 |
최종강도 모멘트 [N] (늑골 4-9) 평균 ±표준편차 |
골 최대 탄성 강도 (Wy)[N] (늑골 4-9) 평균 ±표준편차 |
|
| 대조군 | 463.1 ±23.5 | 612.86 ±32.37 | 423.6 ±18.97 |
| Ala-Gln | 450.2 ±22.1 | 625.24 ±1.5 ▽ | 442.9 ±15.32 |
| AKG | 585.1 ±18.5 * | 737.445 ±23.85 * | 522.5 ±17.97 * |
*p<0.05
스트레스 양
5번째 늑골의 스트레스 양을 측정하였으며 대조군 및 실험군의 생후 35일 새끼돼지에 대한 결과는 AKG 투여된 군에서 현저한 증가를 보이고 있으며, 이를 도 11에 나타내었다. 이렇게 골은 더욱 강하여졌다.
실시예 2 : 칠면조의 요골신경 및 메디오울나(medioulnar) 신경의 골절 및 신경절제술 후 척골 무기질화, 기계적 및 기하학적 성질에 대한 AKG의 효과
목적
본 실시예의 목적은 골 및 가골 형성의 기하학적 및 물리적 성질에 대한 AKG의 효과 및 칠면조 날개골(척골)의 분석을 바탕으로 골성장에 대한 신경 시스템의 영향을 연구하는 것이다.
동물 관리
칠면조를 통상적인 새장에, 새장 당 10마리의 칠면조를 사육하였다. 칠면조는 충분한 물을 섭취시키고 자유롭게 먹이를 먹였다.
실험 디자인
생후 6주된 전체 160 마리의 칠면조를 표 11에 따라 각각 여러가지 처리를 하는 4개의 실험군으로 나누었다.
| A 군 | 오른쪽 | 신경절제된-오른쪽N.요골, 메디오울나 척골의 골절 |
PhSa |
| 왼쪽 | 손상되지 않은 대조군 | AKG | |
| B 군 | 오른쪽b | 척골의 골절 | PhS |
| 왼쪽b | 손상되지 않은 대조군군 | AKG | |
| C 군 | 오른쪽 | 신경절제된-오른쪽 N.요골, 메디오울나 | PhS |
| 왼쪽 | 손상되지 않은 대조군 | AKG | |
| D 군 | 오른쪽 | 모조 실험된 군 | PhS |
| 왼쪽 | 손상되지 않은 대조군 | AKG |
a PhS, 생리학적 식염수
b 오른쪽 및 왼쪽 날개
실험진행
일반적인 마취 외과수술을 진행하는 동안, 척골을 부러트리고, 신경을 제거하거나 제거하지 않았다. 수술 후 첫째 날에, 식염수, AKG 또는 Ala-Gln을 2 ml내에 체중 kg 당 0.8 g의 용량을 구강으로 투여하였다.
실험을 진행한 후, 칠면조의 체중을 측정하고, 골 미네랄 밀도(BMD)를 측정하기 위하여 희생시켰다.
골 미네랄 밀도(BMD)를 LUNAR 장치를 이용한 DEXA(이중 에너지 X-선 흡수법)를 이용하여 분석하였다. 이러한 방법은 본 명세서에서 참고문헌으로 인용된 한센(Hansen) 등에 의한 "이중-에너지 X-선 흡수법:요추 척추의 골 미네랄 밀도의 정밀한 측정방법(J.Nucl.Med.(1990)31:1156-1162)에 따라 수행되었다.
결과
도 13에서, 척골의 BMD는 A 군으로부터 칠면조의 오른쪽 날개 실험군 및 왼쪽 날개 대조군으로 나타내었다. 왼쪽 날개 대조군에 대한 AKG 투여는 BMD에 있어서, 식염수 투여된 칠면조와 비교하여 25% 차이(p<0.01)를 나타내고 있다. 오른쪽 날개 실험군에서, AKG 효과는 식염수 투여된 칠면조와 비교하여 약 11 %(p<0.055)이다.
도 14에서, BMD-Vi(부피 지수)는 A 군으로부터 칠면조의 오른쪽 날개 실험군 및 왼쪽 날개 대조군에 대한 척골에 대한 것을 나타내고 있다. BMD에 있어서, 대 조군(왼쪽 날개)에 AKG 투여는 식염수 투여된 칠면조와 비교하여 14.8 %의 차이(p<0.01)를 나타내고 있다. 실험군(오른쪽 날개)에서, AKG 효과는 식염수 투여된 칠면조와 비교하여 약 35.7 %(p<0.01)이다.
결론
결과는 칠면조에 투여하였을 때 척골 무기질화 과정에 대한 AKG의 영향을 나타내고 있다. 또한 AKG 효과는 척골의 신경을 제거한 후에도 존재한다.
실시예 3 : 골감소증 암컷 래트에서 골 무기질화에 대한 AKG의 효과
목적
본 실시예의 목적은 래트에 있어서 폐경후 골손실 후 AKG의 효과를 연구하는 것이다. 난소절제된 래트는 미 식품의약국(FDA)에 의해 권고된 바와 같이, 인간 폐경후 골다공증을 위한 임상전 동물 모델로서 사용된다.
동물 및 그들의 관리
생후 2 달이고 최초 체중이 200 g인 60 마리의 암컷 비스타(Wistar) 래트를 사용하였다.
동물들은 낮과 밤의 비율이 12/12 시간이고, 온도 22℃ ±2 및 습도 55 % ±2의 조절된 조건하에서 충분한 양의 사료와 물과 함께 관리되었다.
실험 디자인
래트들을 3개의 군으로 나누었으며(n=20), 1 군은 모조 실험된 것이고, 2 군은 난소절제된 것이고, 3 군은 손상을 입지 않은, 예를 들어 어떠한 조작도 이루어지지 않는 것이다.
실험진행
외과수술시 모든 래트를 케타민과 자일랄린의 근육내 주사로 마취시켰다.
20 마리의 래트는 모조 실험(SHO)된 것으로, 난소가 적출되고 본래대로 되돌려졌다.
난소가 적출된 래트(OVX)의 두번째 군은 등쪽 접근법으로부터 난소적출술을 받았다.
난소적출술로부터 6개월 후에, 1 군 및 2군의 동물을 두개의 추가 서브군으로 나누었다; 하나는 플라시보군 및 하나는 실험군.
플라시보 및 실험 음료수의 함량은 하기 표 12에 나타내었다.
| 음료 성분c | 플라시보 음료a | 실험 음료b |
| AKG | - | 146 g |
| 글루코즈 | 300 g | 300 g |
| 수크로즈 | 150 g | 150 g |
| NaOH | 36 g | 36 g |
| KOH | 7.5 g | 7.5 g |
| Ca(OH)2 | 4.6 g | 4.6 g |
| Mg(OH)2 | 1.8 g | 1.8 g |
| HCl | 75 ml | - |
a AKG 미첨가
b AKG 첨가
c 모든 성분들은 증류수 10 ℓ에 용해됨, pH 4.6
플라시보 및 실험 음류수를 섭취하고 60일 후에 래트를 CO2로 마취시키고 골 미네랄 밀도의 분석을 위해 대퇴골을 분리하였다.
결과
도 15는 표 12에 기술된 음류수를 사용하여 AKG를 먹이거나 먹이지 않은 손상이 없는 래트(INT), SHO 조작된 래트 및 OVX 조작된 래트의 골 미네랄 밀도를 나타낸 것이다. 세 실험군(INTm, SHO, OVX) 모두에서, AKG 투여된 동물은 AKG 투여 후 더 높은 BMD를 나타내고 있으며(모든 군에서 p<0.01), AKG 투여된 래트와 플라시보 투여된 래트 사이에 약 10 %의 차이를 보이고 있다.
결론
AKG는 난소절제된 래트에 효과를 가지고 있으며 손상되지 않은 마우스 또는 모조 실험된 마우스와 유사한 정도로 BMD를 증가시켰다.
실시예 4 : 성장 및 골 무기질화에 대한 AKG의 효과
목적
본 실시예의 목적은 돼지의 출생이후 골격 시스템의 성장 및 골 무기질화에 대한 AKG의 효과를 연구하는 것이다.
동물 및 이들의 관리
실시예 1과 동일하다.
실험 디자인
실시예 1과 동일하다.
실험 진행
골 미네랄 밀도(BMD)를 LUNAR 장치를 이용한 DEXA(이중 에너지 X-선 흡수법) 를 이용하여 분석하였다. 이러한 방법은 본 명세서에서 참고문헌으로 인용된 한센(Hansen) 등에 의한 "이중-에너지 X-선 흡수법:요추 척추의 골 미네랄 밀도의 정밀한 측정방법(J.Nucl.Med.(1990)31:1156-1162)에 따라 수행되었다.
17-베타-에스트라디올 및 칼시토닌을 오리온사(Orion, (필란드))에서 생산된 통상적으로 이용되는 키트를 이용한 RIA(라디오-면역 시험) 및 진단 시스템 실험(Diagnostic System Laboratories, (Webster, TX, USA))을 각각 이용하여 측정하였다.
결과
도 16은 출산 후 최초 47일 동안 AKG 투여군 및 Ala-Gln 투여군 사이의 체중의 증가에 대한 AKG의 경구투여 효과를 나타낸 것이다. 대조군은 나타내지 않았으나 측정된 여러 시점에서 Ala-Gln 투여군보다 항상 낮다. 그 차이는 3일에는 약 96 g, 14일에는 690 g, 21일에는 419 g, 및 35일에는 313 g이다. g 단위인 체중의 절대 값은 하기 바에 나타내었다.
도 17은 출생 후 21일에 근위 및 원위 골간단의 오른쪽 대퇴골의 골 미네랄 밀도(BMD)를 나타낸 것이다.
도 18은 출생 후 35일에 근위 및 원위 골간단의 오른쪽 대퇴골의 골미네랄밀도(BMD)를 나타낸 것이다.
도 19는 3일, 28일, 35일, 56일 및 70일 후에 측정된 새끼돼지의 혈장의 17-β-에스트라디올의 수준에 대한 AKG 투여의 효과를 나타낸 것이다. pg/ml 단위인 17-β-에스트라디올의 절대값은 각각 하기 바에 나타내었다.
도 20은 3일, 28일, 35일, 56일 및 70일 후에 측정된 새끼돼지의 혈장의 오스테오칼신의 수준에 대한 AKG 투여의 효과를 나타낸 것이다. ng/ml단위인 오스테오칼신의 절대값은 각각 하기 바에 나타내었다.
도 21은 3일, 28일, 35일, 56일 및 70일 후에 측정된 새끼돼지의 혈장의 17-β-에스트라디올의 수준에 대한 Ala-Gln 투여의 효과를 나타낸 것이다. pg/ml 단위인 17-β-에스트라디올의 절대값은 각각 하기 바에 나타내었다.
도 22는 3일, 28일, 35일, 56일 및 70일 후에 측정된 새끼돼지의 혈장의 오스테오칼신의 수준에 대한 Ala-Gln 투여의 효과를 나타낸 것이다. 오스테오칼신의 절대값은 각각 하기 바에 나타내었다.
결론
AKG가 투여된 새끼돼지의 체중은 대조군 뿐만 아니라 Ala-Gln가 투여된 군 보다 더욱 엄청나게 증가하였다(Ala-Gln과 비교하여 p>0.01).
추가로, AKG가 투여된 새끼돼지의 골 무기질화는 플라시보가 투여된 새끼돼지에 비해 더욱 높았다.
17-β-에스트라디올 및 오스테오칼신은 성숙 및 골 형성의 척도이다.
실시예 5 : 인간의 골 무기질화에 대한 AKG의 효과
목적
본 실시예의 목적은 감소된 골 미네랄 밀도(골감소증)를 갖는 폐경후 여성의 골격 시스템의 골 무기질화에 대한 AKG의 효과를 연구한 것이다.
폐경후 여성의 연구 그룹
64 명의 폐경후 여성은 감소된 골 미네랄 밀도(골감소증)를 갖는 45세 내지 60세의 나이이다.
실험 디자인
연구 그룹을 이중맹 검사군, 병행 그룹으로 무작위화 하였다. 환자들을 표 13에서 보는 바와 같이, A)는 AKG+Ca가 투여되고, B)는 플라시보+Ca가 투여되는 2개의 그룹으로 무작위화 하였다.
정제를 24 주 동안 투여하였으며, 연구기간 동안, 예를 들어, 매일 6 g AKG + 1.68 g Ca 또는 매일 플라시보 + 1.68 g Ca를 안정적으로 복용시켰다.
모든 환자들에게 아침, 점심, 저녁으로 매일 3회 씹을 수 있는 정제를 복용시켰으며, 각 정제는 1g AKG + 0.28g Ca 또는 플라시보 + 0.28g Ca를 포함한다. 정제는 씹을 수 있으며, 식사 섭취전에 씹는다.
| 연구 그룹 | 일일 약물 복용량(양) |
| A | AKG(6 g) + Ca(1.68 g)a |
| B | 플라시보 + Ca(1.68 g)a |
a 비히클 : 옥수수 녹말 및 미세결정질 셀룰로즈
결과
오스테오칼신 및 CTX의 혈청 수준은 골 변경 표지로서 사용되며, 효소 결합된 면역흡착 검정법(ELISA)에 의해 측정된다. 골 미네랄 밀도를 요추 척추에서 이중 에너지 X-선 흡수법(DEXA, DPX, LUNAR 사, USA) 기술을 이용하여 측정하였다.
상기 약술된 실험 디자인은 본 발명이 인간에게 성공적임을 입증시켰다.
Claims (30)
- 치료학적 유효량의, 글루타메이트, 알파-케토글루타르산 (AKG), 오르니틴-AKG, 아르기닌-AKG, 글루타메이트-AKG, 루신-AKG 및 AKG와 아미노산 또는 아미노산 유도체의 염; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 골다공증을 예방, 완화 또는 치료하기 위한 약제 조성물.
- 제 1항에 있어서, 조성물이 약제학적으로 허용되는 담체, 첨가제, 또는 이 둘 모두를 추가로 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
- 제 1항에 있어서, 치료학적 유효량이 1일 용량 당 1 kg 체중 당 0.01 내지 0.2 g임을 특징으로 하는 약제 조성물.
- 글루타메이트, 알파-케토글루타르산 (AKG), 오르니틴-AKG, 아르기닌-AKG, 글루타메이트-AKG, 루신-AKG 및 AKG와 아미노산 또는 아미노산 유도체의 염; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 골다공증을 예방 또는 완화시키기 위한 식품 첨가물.
- 제 4항에 있어서, 식품 첨가물이 고형 식품 또는 음료 형태의 식이 첨가물 또는 성분임을 특징으로 하는 식품 첨가물.
- 제 4항에 있어서, 글루타메이트, 알파-케토글루타르산 (AKG), 오르니틴-AKG, 아르기닌-AKG, 글루타메이트-AKG, 루신-AKG 및 AKG와 아미노산 또는 아미노산 유도체의 염; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 1일 용량 당 체중 1 kg 당 0.01 내지 0.2 g의 양으로 포함함을 특징으로 하는 식품 첨가물.
- 글루타메이트, 알파-케토글루타르산 (AKG), 오르니틴-AKG, 아르기닌-AKG, 글루타메이트-AKG, 루신-AKG 및 AKG와 아미노산 또는 아미노산 유도체의 염; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 골다공증을 예방 또는 완화시키기 위한 사료 첨가물.
- 제 7항에 있어서, 사료 첨가물이 고형 식품 또는 음료 형태의 식이 첨가물 또는 성분임을 특징으로 하는 사료 첨가물.
- 제 7항에 있어서, 글루타메이트, 알파-케토글루타르산 (AKG), 오르니틴-AKG, 아르기닌-AKG, 글루타메이트-AKG, 루신-AKG 및 AKG와 아미노산 또는 아미노산 유도체의 염; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 1일 용량 당 체중 1 kg 당 0.01 내지 0.2 g의 양으로 포함함을 특징으로 하는 사료 첨가물.
- 치료학적 유효량의, 글루타메이트, 알파-케토글루타르산 (AKG), 오르니틴-AKG, 아르기닌-AKG, 글루타메이트-AKG, 루신-AKG 및 AKG와 아미노산 또는 아미노산 유도체의 염; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 골밀도를 증가시키기 위한 약제 조성물.
- 제 10항에 있어서, 조성물이 약제학적으로 허용되는 담체, 첨가제, 또는 이 둘 모두를 추가로 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
- 제 10항에 있어서, 치료학적 유효량이 1일 용량 당 1 kg 체중 당 0.01 내지 0.2 g임을 특징으로 하는 약제 조성물.
- 글루타메이트, 알파-케토글루타르산 (AKG), 오르니틴-AKG, 아르기닌-AKG, 글루타메이트-AKG, 루신-AKG 및 AKG와 아미노산 또는 아미노산 유도체의 염; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 골밀도를 증가시키기 위한 식품 첨가물.
- 제 13항에 있어서, 식품 첨가물이 고형 식품 또는 음료 형태의 식이 첨가물 또는 성분임을 특징으로 하는 식품 첨가물.
- 제 13항에 있어서, 글루타메이트, 알파-케토글루타르산 (AKG), 오르니틴-AKG, 아르기닌-AKG, 글루타메이트-AKG, 루신-AKG 및 AKG와 아미노산 또는 아미노산 유도체의 염; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 1일 용량 당 체중 1 kg 당 0.01 내지 0.2 g의 양으로 포함함을 특징으로 하는 식품 첨가물.
- 글루타메이트, 알파-케토글루타르산 (AKG), 오르니틴-AKG, 아르기닌-AKG, 글루타메이트-AKG, 루신-AKG 및 AKG와 아미노산 또는 아미노산 유도체의 염; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 골밀도를 증가시키기 위한 사료 첨가물.
- 제 16항에 있어서, 사료 첨가물이 고형 식품 또는 음료 형태의 식이 첨가물 또는 성분임을 특징으로 하는 사료 첨가물.
- 제 16항에 있어서, 글루타메이트, 알파-케토글루타르산 (AKG), 오르니틴-AKG, 아르기닌-AKG, 글루타메이트-AKG, 루신-AKG 및 AKG와 아미노산 또는 아미노산 유도체의 염; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 1일 용량 당 체중 1 kg 당 0.01 내지 0.2 g의 양으로 포함함을 특징으로 하는 사료 첨가물.
- 치료학적 유효량의, 글루타메이트, 알파-케토글루타르산 (AKG), 오르니틴-AKG, 아르기닌-AKG, 글루타메이트-AKG, 루신-AKG 및 AKG와 아미노산 또는 아미노산 유도체의 염; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 포유류 및 조류를 포함하는 척추동물에서 골절을 예방하거나 복원하기 위한 약제 조성물.
- 제 19항에 있어서, 조성물이 약제학적으로 허용되는 담체, 첨가제, 또는 이 둘 모두를 추가로 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
- 제 19항에 있어서, 치료학적 유효량이 1일 용량 당 1 kg 체중 당 0.01 내지 0.2 g임을 특징으로 하는 약제 조성물.
- 글루타메이트, 알파-케토글루타르산 (AKG), 오르니틴-AKG, 아르기닌-AKG, 글루타메이트-AKG, 루신-AKG 및 AKG와 아미노산 또는 아미노산 유도체의 염; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 포유류 및 조류를 포함하는 척추동물에서 골절을 예방하거나 복원하기 위한 식품 첨가물.
- 제 22항에 있어서, 식품 첨가물이 고형 식품 또는 음료 형태의 식이 첨가물 또는 성분임을 특징으로 하는 식품 첨가물.
- 제 22항에 있어서, 글루타메이트, 알파-케토글루타르산 (AKG), 오르니틴-AKG, 아르기닌-AKG, 글루타메이트-AKG, 루신-AKG 및 AKG와 아미노산 또는 아미노산 유도체의 염; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 1일 용량 당 체중 1 kg 당 0.01 내지 0.2 g의 양으로 포함함을 특징으로 하는 식품 첨가물.
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