KR100948126B1 - 결정형의 지프라시돈 술폰산염, 그 제조방법, 및 그것를포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents
결정형의 지프라시돈 술폰산염, 그 제조방법, 및 그것를포함하는 약제학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 결정형의 지프라시돈 베실레이트, 그 제조방법, 및 그것을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
지프라시돈, 술폰산염, 베실레이트
Description
본 발명은 하기 화학식 1의 지프라시돈(5-(2-(4-(1,2-벤즈아이소티아졸-3-일-1-피페라지닐)-에틸)-6-클로로-1,3-다이하이드로-2-(1H)-인돌-2-온)의 신규 결정형 술폰산염, 그 제조방법, 및 그것을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
지프라시돈은 5-HT2/D2 수용체에 복합적으로 길항작용을 하는 비전형 항정신병 약물로서, 정신분열증, 양극성 장애 관련 조증에 사용되며, 화이자(미국)에서 경구용 캡슐제 및 주사용 약물로서 젤독스(미국: GEODON)라는 상품명으로 생산 및 판매하고 있다.
지프라시돈 염기 및 그 제조방법, 그리고 지프라시돈 염산염 반수화물이 미국특허 제4,831,031호에 기재되어 있다. 또한, 미국특허 5,312,925호는 지프라시돈 염산염 일수화물을 개시하고 있으며, 상기 특허문헌에 따르면 지프라시돈 염산염의 특성상 무수물 또는 반수화물 형태로 제조하여도 시간이 경과함에 따라 일수화물 형태로 변하는 흡습성을 가진다. 따라서, 지프라시돈 염산염 일수화물은 실질적으로 흡습성의 측면에 있어서 안정하므로 최종적인 제제화 과정에서 약제학적 활성성분의 중량변화로 인한 문제가 완화될 수 있다.
현재 시판되고 있는 지프라시돈의 제제인 젤독스는 지프라시돈 염산염 일수화물을 함유하고 있으며, 20, 40, 60, 및 80 mg 단위로 판매되고 있다. 주사용 젤독스는 지프라시돈 메실레이트 삼수화물을 동결건조된 형태로 함유하고 있으며 지프라시돈 염기 20 mg의 등가량을 함유하고 있다. 상기 지프라시돈 메실레이트 삼수화물은 일수화물과 함께 미국특허 제6,110,918호 및 제5,245,765호에서 기재되어 있다. 그러나, 경구용으로 시판되는 지프라시돈 염산염 일수화물은 흡습성의 측면에 있어서 안정하지만 용해도가 낮은 문제점이 있다.
일반적으로 제제학적으로 우수한 물성의 염을 제조하기 위해서는 (1) 우수한 용해도, (2) 우수한 안정성, (3) 비흡습성 및 (4) 정제 제형으로의 가공성과 같은 물리화학적인 기준을 충족하여야 한다.
이와 같은 이유로 고품질의 지프라시돈 염산염을 개발하고자 다형현 상(polymorphism) 및 입도조절을 통한 연구를 통해 많은 특허가 출원되었다. 국제특허공개 WO 05/035531은 지프라시돈 염산염의 유동성 및 용해도 등의 제제학적 물성의 측면에 있어서 우수한 화합물을 얻기 위한 것으로서, 다양한 지프라시돈 염산염 다형(E, F, G, I, J, E1 형) 및 무정형을 개시하고 있다.
그러나, 지프라시돈 염산염은 그 물성을 향상시키기 위해 무수물 형태나 무정형 형태로 만들어도 흡습이 되서 일수화물 결정형으로 바뀌어 문제가 된다. 또한, 지프라시돈 염산염 일수화물은 흡습성의 측면에 있어서 안정하지만 용해도가 낮은 문제점이 있다. 따라서, 지프라시돈을 제제학적으로 우수한 물성을 갖는 형태로 개발하는 것이 여전히 필요하다.
이에 본 발명자들은 지프라시돈을 제제학적으로 보다 우수한 물성을 갖도록 하기 위해 예의 연구한 결과, 지프라시돈을 염산 이외의 다른 술폰산과 결합시켜 결정형의 지프라시돈 술폰산염으로 하면 지프라시돈 염산염보다 우수한 안정성, 용해도, 비흡습성, 및 용출율을 갖는다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 안정성, 용해도, 비흡습성, 및 용출율의 측면에 있어서 우수한 결정형의 지프라시돈 술폰산염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 결정형의 지프라시돈 술폰산염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 결정형의 지프라시돈 술폰산염을 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 결정형의 지프라시돈 베실레이트를 제공한다.
상기 결정형의 지프라시돈 베실레이트는
불활성 용매 중에서 지프라시돈 및 벤젠술폰산을 반응시키는 단계; 및
상기 반응 혼합물을 -10~10 ℃로 냉각시켜 결정형을 형성시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 결정형의 지프라시돈 베실레이트 및 약제학적으로 허 용 가능한 담체를 포함하는 정신분열증 또는 양극성 장애 관련 조증 치료용 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 종래의 지프라시돈 염산염에 비해 우수한 안정성, 용해도, 및 비흡습성을 가지며, 제형화 시 지프라시돈 염산염보다 높은 용출율을 갖는 지프라시돈의 새로운 결정형의 염 형태에 관한 것으로서, 본원발명은 결정형의 지프라시돈 베실레이트를 제공한다.
본 발명의 결정형의 지프라시돈 베실레이트는 X선 분말 회절법으로 측정할 경우에, 적어도 8.90, 13.86, 15.04, 15.92, 17.20, 17.70, 18.11, 18.65, 19.48, 21.17, 21.42, 22.81, 23.65, 23.90, 25.26, 25.92, 27.95, 34.25 및 35.16 ± 0.2의 2θ의 회절 각도에서 피크를 갖는 결정형의 지프라시돈 베실레이트가 바람직하다. 또한, 상기 결정형의 지프라시돈 베실레이트는 도 1의 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에 따른 결정형의 지프라시돈 베실레이트는 수분에 대해 안정한 무수물 형태로서, 종래의 지프라시돈 염산염의 무수물이 시간의 경과에 따라 일수화물로 변화하는 것과는 달리, 시간이 경과하여도 수화물의 형태로 변화하지 않는다. 따라서, 결정형의 지프라시돈 베실레이트는 제제 가공성 및 안정성에 영향을 미치는 흡습성의 측면에 있어서 우수하다.
또한, 상기 결정형의 지프라시돈 베실레이트는 안정성의 측면에 있어서 지프라시돈 염산염 일수화물에 비해 우수한 안정성을 갖는다. 60℃, 상대습도 80% 챔버에서 4 주간 보관함으로써 가속 안정성 시험을 실시하여 함량 변화 및 유연물질의 변화정도를 측정한 결과, 4 주후 함량 및 유연물질의 생성에 있어서 거의 변화 가 없었으며, 지프라시돈 염산염 일수화물에 비해 보다 우수한 결과를 나타내었다.
또한, 상기 결정형의 지프라시돈 베실레이트는 지프라시돈 염산염 일수화물에 비해 우수한 용해도를 갖는다. 증류수, pH 1.2, 4.0, 6.8 조건에서 각각 용해도를 측정한 결과, 상기 결정형의 지프라시돈 베실레이트는 지프라시돈 염산염 일수화물 보다 용해도가 높은 것이 확인되었다.
상기 흡습성, 보관 안정성, 및 용해도 측면 이외에, 용출율의 측면에 있어서 비교용출 시험한 결과, 본 발명의 결정형의 지프라시돈 베실레이트로 제조된 캅셀은 현재 시판중인 젤독스(화이자)보다 높은 용출율을 갖는 것으로 나타났다.
그리하여, 본 발명의 결정형의 지프라시돈 베실레이트는 지프라시돈 염산염에 비해 우수한 안정성, 용해도, 및 비흡습성을 가지며, 제형화 시 지프라시돈 염산염보다 높은 용출율을 가져, 제제학적 측면에 있어서 우수한 물성을 갖는다고 할 수 있다.
본 발명은 또한,
불활성 용매 중에서 지프라시돈 및 벤젠술폰산을 반응시키는 단계; 및
상기 반응 혼합물을 -10~10℃로 냉각하여 결정을 결정형을 형성시키는 단계를 포함하는 결정형의 지프라시돈 베실레이트의 제조방법을 제공한다. 이러한 제조방법을 반응식으로 나타내면, 하기 반응식 1과 같다:
반응물로 사용되는 상기 벤젠술폰산은 문헌상 LD50(랫트, 경구투여)가 1,157mg/kg이며, 암로디핀, 펜부타마이드, 아트라큐리움(atracurium) 등의 다수의 의약품의 염의 제조에 사용되고 있는 것으로서, 상기 본 발명에 따른 지프라시돈 베실레이트는 약제학적으로 허용된 안전한 염의 형태라고 할 수 있다.
상기 제조방법은 보다 구체적으로 본 발명의 일 구현예에 따르면,
불활성 용매 중에 지프라시돈을 가하여 지프라시돈 용액을 제조하는 단계;
상기 지프라시돈 용액을 환류하면서 불활성 용매 중에 희석된 벤젠술폰산을 적가하고 교반하는 단계;
상기 반응 혼합물을 -5℃~환류온도에서 교반하는 단계;
그런 다음, 상기 반응 혼합물을 -10~30℃로 냉각하고 교반하여 결정형을 형성시키는 단계; 및
상기 결정을 여과하고 불활성 용매로 세척하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 제조방법에서 지프라시돈 1 당량에 대해 벤젠술폰산을 1-5 당량을 반응시킬 수 있으며, 바람직하게는 벤젠술폰산을 1.2-1.7 당량을 반응시킬 수 있다. 상기 희석된 불활성 용매 중의 벤젠술폰산의 농도는 1~5 mol/L 일 수 있다.
상기 지프라시돈 용액을 환류하면서 불활성 용매 중에 희석된 벤젠술폰산을 적가하고 교반하는 단계에서, 적가는 30분~2시간 동안 수행할 수 있으며, 교반은 1~5시간 동안 수행할 수 있다. 상기 제조방법에 지프라시돈 용액을 환류하면서 벤젠술폰산 희석액을 적가하고 교반하는 단계에서, 환류조건으로 1차 교반하는 것은 벤젠술폰산을 지프라시돈에 정량적으로 결합시키기 위함이다. 그런 다음에 상기 반응 혼합물을 -5℃~환류온도에서 교반하는 단계를 수행한 다음, 상기 반응 혼합물을 -10~ 30℃에서 1~5시간 동안 교반하는 단계를 수행할 수 있다. 상기 교반 단계는 바람직하게는 -10~10℃에서 수행할 수 있다. 상기 제조방법에서, 지프라시돈 용액에 벤젠술폰산 희석액을 적가하고 교반하는 총 반응시간은 2~15시간, 바람직하게는 7~8시간으로 할 수 있다.
상기 본 발명의 제조방법에 사용가능한 불활성 용매로는 아세톤, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 이소프로필 에테르, 메틸에틸케톤, 디클로로메탄, 테트라하드로퓨란, 또는 이들이 조합 등이 이용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 바람직하게는 에탄올이 이용될 수 있다.
상기한 바와 같은 본 발명의 제조방법에 따르면, 결정형의 지프라시돈 베실레이트를 97.0% 이상의 높은 수율과 99.0% 이상의 고순도로 제조할 수 있다.
본 발명은 또한, 결정형의 지프라시돈 베실레이트 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 정신분열증 또는 양극성 장애 관련 조증 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 과립제, 산제, 액제, 정제, 캅셀제, 또는 건조시럽제 등 의 경구용 제제 또는 주사제 등의 비경구용 제형으로 제제화할 수 있으나, 이러한 제형에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 본 발명의 조성물은 정제 또는 캅셀제 형태이거나, 액제 또는 주사제의 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물에서 사용되는 결정형의 지프라시돈 베실레이트의 치료학적으로 유효한 양은 지프라시돈 염기로서 1일 10 내지 200 mg의 범위일 수 있으며, 단위투여량 형태는 10∼80 mg의 범위로 결정형의 지프라시돈 베실레이트를 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물에서 사용되는 약제학적으로 허용 가능한 담체로는 통상적인 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제 등 중에서 1종 또는 2종 이상을 선택적으로 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물을 정제 또는 경질캅셀제 등의 고형제형으로 제조할 경우, 부형제로서 미결정 셀룰로오즈, 유당, 저치환도 히드록시셀룰로오즈 등이 사용될 수 있고, 붕해제로서 전분글리콜산 나트륨, 무수인산일수소 칼슘 등이 사용될 수 있다. 결합제로는 폴리비닐피롤리돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈 등이 사용될 수 있고, 활택제로서는 스테아린산 마그네슘, 이산화규소, 탈크 등으로부터 선택하여 사용할 수 있다.
또한, 무수 이염기성 인산칼슘과 같은 정제에 광택을 제공하는 첨가제를 사용할 수 있으며, 수불용성 물질로 피복시킴으로서 공기 중의 수분이 정제내로 침투하는 것을 방지할 수 있다. 이때 피막기제는 분자구조가 치밀해야 하고, 수용액에 쉽게 용해되지 않는 것이 바람직하다. 이러한 피막기제로서 메타크릴산 코폴리머, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈프탈레이트, 셀룰로오즈아세테이트프탈레이트, 히드 록시프로필메칠셀룰로오즈아세테이트석시네이트, 폴리비닐알코올 등의 고분자물질을 사용할 수 있다. 이들 고분자 물질은 단독, 또는 혼합하여 피복에 사용할 수 있다. 또한, 상기 피막은 당업계에서 통상적으로 피막기제에 첨가할 수 있는 첨가제, 예를 들면 가소제, 방부제, 착색제, 차광제등을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 멸균 수용액 등의 액제 및 주사제의 형태일 수 있으며, 필요시 10∼40%의 프로필렌 글리콜, 및 용혈현상을 방지하는데 충분한 양(예 : 약 1%)의 염화나트륨을 함유할 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 따른 결정형의 지프라시돈 베실레이트는 지프라시돈 염산염에 비해 우수한 안정성, 용해도, 및 비흡습성을 가지며, 제형화 시 지프라시돈 염산염보다 높은 용출율을 가져, 제제학적 측면에 있어서 우수한 물성을 갖는다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
본 발명의 제조방법을 통하여 결정형의 지프라시돈 베실레이트를 제조한 후, 흡습성, 가속안정성, 용해도 등의 물성을 측정하였다. 또한, 결정형의 지프라시돈 베실레이트의 제형에 따른 용출 성향을 알아보기 위하여, 결정형의 지프라시돈 베 실레이트의 캅셀제를 제조하여 현재 시판되고 있는 지프라시돈 염산염(젤독스)과 비교하였다.
실시예
1 : 결정형
지프라시돈
베실레이트의
제조
지프라시돈(40 g, 96.8 mmol)을 에탄올 400 mL에 가하고 1 시간동안 환류하였다. 환류하면서 벤젠술폰산 20.7 mg(145.2 mmol, 90%)을 에탄올 40 mL로 묽힌 후 1 시간 동안 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류하면서 2 시간동안 교반한 후, 25℃로 냉각하여 1 시간동안 교반하였다. 그런 다음, 4℃에서 4 시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 감압 여과하고, 에탄올 30 mL로 세척하였다. 이후 60℃에서 24 시간 진공건조하여 상기 표제 화합물 53.6g (수율: 97%)을 수득하였다.
생성물의 1H-NMR 분석 결과, 하기와 같은 데이터를 얻었다.
1H-NMR(δ, DMSO-d6): 9.75(1H, br, s), 8.15(2H, m), 7.60(3H, m), 7.48(1H,m), 7.30(1H,m), 6.87(1H, s), 4.15(2H, d), 3.60(2H, d), 3.50(2H, s), 3.37(6H, m), 3.10(2H, m)
또한, 상기 생성물의 X선 분말 회절 분석(X-ray powder diffraction)을 실시하였다. 그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 얻었으며, 8.90, 13.86, 15.04, 15.92, 17.20, 17.70, 18.11, 18.65, 19.48, 21.17, 21.42, 22.81, 23.65, 23.90, 25.26, 25.92, 27.95, 34.25 및 35.16의 2θ의 회절 각도에서 피크를 갖는다는 것이 확인되었다.
실시예
2 : 결정형의
지프라시돈
베실레이트
캅셀제의 제조
하기 표 1에 나타낸 성분을 혼합하여 결정형의 지프라시돈 베실레이트 캅셀 제를 제조하였다.
상기 각 성분들을 혼합하고, 캅셀 충진기(Bosche사 제품)를 사용하여 경질 캅셀에 충진하였다.
비교예
1:
지프라시돈
염산염 무수물의 제조
지프라시돈 염산염 무수물의 제조법은 US 5312925(KR 10-0278321) 실시예 중 무수물 제조법에 따라 제조하였다.
반응기에 증류수 750 ml, 진한 염산(37.3%) 250 ml 및 무수 지프라시돈 50 g을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 24 시간 동안 60~65℃로 가열하였다. 슬러리를 높은 온도(약 55℃)를 유지하면서 여과하고 증류수 200 mL로 2회 세척하였다. 40~50℃ 공기 중에서 7 시간 동안 건조하여 수분함량을 3.9%로 만들었다. 50℃에서 21.5시간 동안 더 건조시켜 물질의 수분 함량을 0.19%로 만들어서 염산 무수물을 얻었다.
비교예
2:
지프라시돈
염산염
일수화물의
제조
지프라시돈 염산염 일수화물의 제조법은 US 5312925(KR 10-0278321) 실시예 중 무수물 제조법에 따라 제조하였다. 반응기에 지프라시돈 5.00 g, 증류수 75 ml 및 진한 염산(37.5%) 5.0 ml를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60~65℃까지 가열하고 3시간 동안 이 온도에서 유지하였다. 가열욕을 제거하고 슬러리를 실온까지 냉각하였다. 생성물을 소결 유리필터로 상에서 여과로 모았다. 생성물 케이크를 탈염수 소량으로 세척한 다음 50℃에서 공기 건조하였다. 건조 후 수분함량은 4.2% 이었다. 지프라시돈 염산염 일수화물은 96%수율(5.43%)로 얻어졌다.
시험예
1: 수분 흡수도 시험
상기 실시예 1에서 제조한 결정형의 지프라시돈 베실레이트 및 상기 비교예 1에서 제조한 지프라시돈 염산염 무수물을 대상으로 상대습도 95% 유지 챔버에서 수분 흡수도 시험을 실시하였다. 수분 흡수도 시험 개시 시의 각각의 함수량을 측정한 다음, 4 시간, 24시간, 및 10 일 경과 시 각각의 함수량을 측정하였다. 함수량 측정은 칼 피셔법에 따라 수행하였다. 또한, 열중량 분석을 수행하였다. 상기 칼 피셔법은 대한약전 일반시험법에 따라 측정하였으며, TGA(Themogravimetric analysis)는 무수질소가스 유속 70 cc/분, 승온속도 5℃/분으로 하여 25 ~ 200℃까지 측정하였다.
상기 분석 결과를 하기 표 2에 요약하였다.
실험결과 칼 피셔법에 따른 수분흡수 정도와 TGA에 결정수부분의 무게감량 정도를 비교하여 결정형 지프라시돈 베실레이트는 무수물로서 수분을 거의 흡습하지 않는 것으로 나타났다. 그러나, 염산염 무수물은 시간이 지남에 따라 점차적으로 흡습하여 일수화물(수분량:3.8%) 이상의 수분이 흡수되었다.
시험예 2: 가속 안정성 시험
상기 실시예 1에서 제조한 결정형의 지프라시돈 베실레이트 및 비교예 2에서 제조한 지프라시돈 염산염 일수화물을 가지고, 60℃에서 가속 안정성시험을 실시하였다. 시간의 경과에 따른 각각의 물질의 함량 및 유연물질의 함량을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 3 및 4에 요약하였다.
HPLC 분석 조건은 다음과 같이 하였다:
- 검출기: 자외선 흡광도(측정파장 229nm)
- 칼럼: 옥타데실 실리카겔 C18 (4.6mm x 150mm, 5㎛)
- 이동상: 인산이수소칼륨시액, 0.05mol/L pH 3.0 : 메탄올=3:2
- 유속: 1.5 ml/분
- 칼럼온조: 40℃
- 분석시간: 50분
상기 표 3 및 4에 나타난 바에 따르면, 본 발명에 따른 결정형의 지프라시돈 베실레이트는 60℃에서의 가속 안정성 시험에서 함량, 유연물질의 변화가 없었으며, 지프라시돈 염산염 일수화물에 비해 변화의 정도가 더 작은 것으로 나타났다. 따라서, 결정형의 지프라시돈 베실레이트는 지프라시돈 염산염 일수화물에 비해 화학적 안정성이 우수하다는 것을 알 수 있다.
시험예 3: 용해도 시험
상기 실시예 1에서 제조한 지프라시돈 베실레이트 및 상기 비교예 2에서 제조한 지프라시돈 염산염 일수화물을 37℃에서 증류수 및 다양한 pH 용액 조건(pH 1.2, pH 4.0, 및 pH 6.8) 하에서 용해도를 측정하였다.
용매 제조 조건은 다음과 같이 하였다.
- pH 1.2: USP 인공 위액(simulated gastric fluid)(효소는 첨가하지 않음)
- pH 4.0: 아세테이트 완충액
- pH 6.8: USP 인공 장액(simulated Intestinal fluid)
용해도 측정 결과를 하기 표 5에 요약하였다. 하기 표 5에서 용해도는 지프라시돈 염기로 환산한 용해도(mg/mL)이다.
상기 표 5에 나타난 결과에 따르면, 본 발명에 따른 결정형의 지프라시돈 베실레이트는 지프라시돈 염산염 일수화물에 비해 모든 pH 조건에서 용해도가 높은 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명의 결정형의 지프라시돈 베실레이트는 지프라시돈 염산염 일수화물에 비해 더욱 높은 생체이용율을 가질 것으로 기대된다.
시험예
4: 비교 용출률 시험
상기 실시예 2에서 제조한 결정형의 지프라시돈 베실레이트의 캅셀을 현재 시판되고 있는 젤독스(지프라시돈 염산염 일수화물)와 비교용출시험을 실시하였다. 용출시험 시 용출액은, 물 중에 인산이수소칼륨 0.05 mol/L 및 도데실술폰산나트륨 2 w/v%를 함유하고 pH 는 6.8인 용액 5.5L에 인산이수소나트륨 일수화물 41.4g 및 도데실술폰산나트륨 120g을 넣어 녹이고, 5 N 수산화나트륨시액을 넣어 pH 6.8로 조정하고 물을 넣어 6L로 한 것을 사용하였다.
용출된 지프라시돈의 측정 조건은 다음과 같이 하였다.
- 검출기 : 자외부흡광광도계(측정파장 315nm)
- 칼럼: 옥틸실릴 실리카켈(4mm x 80mm, 5㎛)
- 이동상: 0.05 mol/L 인산이수소칼륨 시액에 5N 수산화칼륨시액을 넣어 pH 6.5으로 조정한 다음, 이 액과 아세토니트릴을 11:9의 비율로 혼합한다.
- 유속: 1 mL/분
- 칼럼온도: 40℃
상기 방법으로 측정된 용출시험의 결과를 하기 표 6에 요약하였다.
상기 표 6에서 나타난 바에 따르면, 결정형의 지프라시돈 베실레이트는 젤독스보다 높은 용출율을 갖는다는 것을 알 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 구현예에 따른 결정형의 지프라시돈 베실레이트의 X선 회절패턴이다.
Claims (8)
- X선 회절 패턴(X-ray diffraction pattern)이 8.90, 13.86, 15.04, 15.92, 17.20, 17.70, 18.11, 18.65, 19.48, 21.17, 21.42, 22.81, 23.65, 23.90, 25.26, 25.92, 27.95, 34.25 및 35.16 ± 0.2의 2θ의 회절 각도에서의 피크를 포함하는 결정형의 지프라시돈 베실레이트.
- 삭제
- 불활성 용매 중에서 지프라시돈 및 벤젠술폰산을 반응시키는 단계; 및상기 반응 혼합물을 -10~10 ℃로 냉각시키는 단계를 포함하는X선 회절 패턴(X-ray diffraction pattern)이 8.90, 13.86, 15.04, 15.92, 17.20, 17.70, 18.11, 18.65, 19.48, 21.17, 21.42, 22.81, 23.65, 23.90, 25.26, 25.92, 27.95, 34.25 및 35.16 ± 0.2의 2θ의 회절 각도에서의 피크를 포함하는 결정형의 지프라시돈 베실레이트를 제조하는 방법.
- 제 4 항에 있어서,불활성 용매 중에 지프라시돈을 가하여 지프라시돈 용액을 제조하는 단계;상기 지프라시돈 용액을 환류하면서 불활성 용매 중의 벤젠술폰산을 적가하고 교반하는 단계;상기 반응 혼합물을 -5 ℃~환류온도에서 교반하는 단계;그런 다음, 상기 반응 혼합물을 -10~10℃로 냉각하여 결정형을 형성시키는 단계; 및상기 침전된 결정을 여과하고 불활성 용매로 세척하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, 상기 지프라시돈 1 당량에 대해 벤젠술폰산 1-5 당량을 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, 상기 불활성 용매는 아세톤, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 이소프로필 에테르, 메틸에틸케톤, 디클로로메탄, 테트라하드로퓨란, 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 3 항에 따른 결정형의 지프라시돈 베실레이트 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 정신분열증 또는 양극성 장애 관련 조증 치료를 위한 경구용 약학 조성물.
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-
2007
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Patent Citations (3)
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논문 J. Pharm. Sci. (1977)* |
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