KR100893652B1 - The new telmisartan zinc salt and the preparation thereof - Google Patents
The new telmisartan zinc salt and the preparation thereof Download PDFInfo
- Publication number
- KR100893652B1 KR100893652B1 KR1020080135292A KR20080135292A KR100893652B1 KR 100893652 B1 KR100893652 B1 KR 100893652B1 KR 1020080135292 A KR1020080135292 A KR 1020080135292A KR 20080135292 A KR20080135292 A KR 20080135292A KR 100893652 B1 KR100893652 B1 KR 100893652B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- telmisartan
- zinc
- salt
- zinc salt
- free acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic System
- C07F3/06—Zinc compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/20—Two benzimidazolyl-2 radicals linked together directly or via a hydrocarbon or substituted hydrocarbon radical
Abstract
Description
본 발명은 안지오텐신 Ⅱ 길항제로서 고혈압 질환의 치료에 유용한 텔미사르탄 유리산의 물리화학적 성질이 개선된 텔미사르탄 아연염 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.The present invention relates to telmisartan zinc salt with improved physicochemical properties of telmisartan free acid, which is useful as an angiotensin II antagonist for the treatment of hypertension diseases, and a method for preparing the same.
화합물 4′-[2-7-프로필-4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)벤즈이미다졸-1-일메틸]비페닐-2-카복실산 (이하 ‘텔미사르탄’)은 유럽등록특허 제 502,314 호로부터 공지 되어 있고 하기와 같은 구조를 갖는다. Compound 4 ′-[2-7-propyl-4-methyl-6- (1-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazol-1-ylmethyl] biphenyl-2-carboxylic acid (hereinafter 'telmisartan ') Is known from EP 502,314 and has the following structure.
텔미사르탄은 이의 약리학적 특성에 의하여 고혈압 및 심부전 치료용, 허혈성 말초 순환 장애, 심근 허혈 치료용, 심근경색 후 심부전의 진행 예방용, 당뇨병성 신경병증, 녹내장 등의 치료용으로 사용할 수 있는 안지오텐신 길항제, 특히 안 지오텐신 Ⅱ 길항제임이 공지되어 있다. Telmisartan is angiotensin which can be used to treat hypertension and heart failure, to treat ischemic peripheral circulatory disorder, to treat myocardial ischemia, to prevent progression of heart failure after myocardial infarction, diabetic neuropathy, and glaucoma. It is known to be an antagonist, in particular an angiotensin II antagonist.
텔미사르탄은 베링거인겔하임에 의해 연구, 개발되어 미카르디스R와 미카르디스플러스R(히드로클로르치아지드와의 복합제)라는 상표로 미국, 일본, 유럽을 포함하여 전 세계 84개국에서 판매되고 있다. 또한, 텔미사르탄은 안지오텐신 II 수용체 차단제 중에서 가장 의욕적이며 광범위한 리서치 프로그램에 의해 연구되고 있으며, 현재 진행 중이거나 종료된 임상시험인 ONTARGET, PROTECTION, PROFESS에는 미카르디스의 심혈관 보호 효과를 연구하기 위해 58,000명이 넘는 환자들이 등록되어 있다. Telmisartan is researched and developed by Boehringer Ingelheim and sold in 84 countries around the world, including the United States, Japan, and Europe, under the trademarks of Mycardis R and Mycardis Plus R (combined with hydrochlorziazide). It is becoming. Telmisartan is also being studied by the most ambitious and extensive research program among angiotensin II receptor blockers. More than four patients are registered.
한편, 공업적인 생산에 있어서, 텔미사르탄 유리산은 매우 제한적인 용해성 때문에 텔미사르탄의 유리산으로 시판되는 형태의 제제는 수산화나트륨 등과 같은 강알카리화제를 직접적으로 텔미사르탄과 접촉시켜 제조되므로 제조공정이 위험할 뿐만 아니라, 연합시간에 따라 최종 제형의 품질 재현성이 달라지는 문제가 야기될 수 있다. 또한, 텔미사르탄 유리산의 고체 상태의 물리화학적 특성은 인체에 직접적으로 적용되기에 어려움이 있으므로, 현재 이에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. On the other hand, in industrial production, telmisartan free acid is prepared in the form of commercially available forms of telmisartan free acid because of its very limited solubility and is prepared by directly contacting a strong alkalizing agent such as sodium hydroxide with telmisartan. Not only is the process dangerous, it can also cause problems that the quality reproducibility of the final formulation depends on the association time. In addition, since the physicochemical characteristics of the solid state of telmisartan free acid are difficult to be applied directly to the human body, research on this is being actively conducted.
예를 들어, 국제공개특허 제 2003/037,876호, 국제공개특허 제 2006/044,754 호는 이러한 단점을 극복하기 위해 산 또는 염기가 부가된 부가 염 형태의 텔미사르탄 및 알칼리 금속 부형제를 함유한 텔미사르탄 제제가 개시되어 있다. For example, International Publication Nos. 2003 / 037,876 and 2006 / 044,754 disclose telmissars containing telmisartan and alkali metal excipients in addition salt form with an acid or base added to overcome this disadvantage. A burnt formulation is disclosed.
또한, 유럽등록특허 제1,144,386호, 국제공개특허 제2003/037,876호, 국제공개특허 제2006/050,509호 등에는 텔미사르탄 나트륨 염을 개시함으로써 텔미사르탄 유리산의 단점을 극복하고자 하였다.In addition, European Patent No. 1,144,386, International Publication No. 2003 / 037,876, International Publication No. 2006 / 050,509, and the like attempt to overcome the disadvantages of telmisartan free acid by incorporating telmisartan sodium salt.
그러나, 나트륨 섭취량의 변화가 고혈압 환자의 혈압에 민감한 영향을 미칠 수 있다는 점이 논의 되고 있는 상황에서, 텔미사르탄의 나트륨 염은 고혈압 치료시 또다른 문제점을 유발할 수 있다(Hypertension 27, 481-490, 1996). 일반적으로 나트륨의 추가적인 섭취는 혈관에 더 많은 유동체를 존재하게 하므로 심장으로 하여금 신체에 더 많은 혈액을 공급하게 한다. 또한 나트륨의 영향에 의한 혈관의 수축은 심장으로 들어가는 피의 양과 흐름을 저해하므로, 심장은 더 많은 혈액을 닫혀있는 인체의 순환 시스템에 공급해야 하므로, 나트륨은 혈압을 증가시킨다. However, in situations where changes in sodium intake can have a sensitive effect on blood pressure in hypertensive patients, the sodium salt of telmisartan may cause another problem in the treatment of hypertension (Hypertension 27, 481-490, 1996). In general, the additional intake of sodium causes more fluid to be present in the blood vessels, causing the heart to supply more blood to the body. In addition, the contraction of blood vessels under the influence of sodium inhibits the volume and flow of blood into the heart, so sodium increases blood pressure because the heart needs to supply more blood to the closed body's circulatory system.
따라서 텔미사르탄의 제제의 용이성만을 고려한다면 텔미사르탄의 나트륨염이 그 해결책에 근접할 수 있으나 상기의 내용과 같은 나트륨이 고혈압 환자에게 미칠 수 있는 영향을 고려한다면 텔미사르탄 나트륨 염이 고혈압 치료제로서 사용되기에는 안전성 측면에서 근본적으로 문제점을 내포하고 있음을 알 수 있다. Therefore, considering only the ease of preparation of telmisartan, the sodium salt of telmisartan may be close to the solution, but considering the effect of sodium on hypertension patients, the telmisartan sodium salt may be used to treat hypertension. It can be seen that there is a fundamental problem in terms of safety to be used as.
또한, 국제공개특허 제2006/050,921호, 유럽등록특허 제1,719,766호에는 텔미사르탄 마그네슘염과 칼슘염이 개시되어있다. 그러나, 텔미사르탄 마그네슘 및 칼슘염은 텔미사르탄 유리산 보다도 약제학적으로 매우 중요한 인습성 및 열에 대한 안정성이 결여되는 문제점을 내포하고 있다. In addition, International Patent Nos. 2006 / 050,921 and EP 1,719,766 disclose telmisartan magnesium salts and calcium salts. However, telmisartan magnesium and calcium salts suffer from the lack of pharmacologically important humidity and heat stability, which is more important than telmisartan free acid.
따라서 텔미사르탄 유리산의 단점인 인습성과 안정성을 포함하여 용해성, 고체 흐름성, 정전기성 등의 정제제형으로의 가공성을 개선하며 약학 조성물로서 적합한 고순도의 고품질을 가지는 텔미사르탄의 부가염이 요구되는 실정이다.Therefore, it is necessary to improve the processability of tablets such as solubility, solid flowability, and electrostaticity, including moisture and stability, which are disadvantages of telmisartan free acid, and an addition salt of telmisartan having high purity and high quality suitable as a pharmaceutical composition is required. It is a situation.
아연은 원소기호로 'Zn'이고, 원자번호는 30이며, 원자량은 65.39이다. 아연이 유용한 미네랄로 인식되기 시작한 것은 1950년대부터이다. ‘왜소증’ 및 ‘성선기능저하증’이 아연 결핍에 의한 것임이 밝혀지면서 아연의 중요성에 관심이 기울어지기 시작하였다. 미국에서는 1970년대 아연에 대한 섭취 권장량 설정되었고, 한국에서는 1995년에 처음으로 영양권장량이 제시되었다. 아연은 모든 동물조직에 존재하는 무기영양소의 하나로서 상피의 회복이나 전립선의 기능과도 관계가 있으며 피부나 골격의 발육, 유지에 필요한 필수 성분으로 핵산 합성과 단백질 합성에 필수요소라고 알려져 있다. 아연의 이러한 약리 작용을 이용한 의약품으로는 시판중인 인산아연(zinc sulfate)가 있다. 한국영양학회에서 2005년 발표한 한국인영양섭취기준에 의한 아연의 일일 권장 섭취량은 남자 성인 8~10mg, 여자성인 7~8mg, 임산부 10~11mg, 수유부 13mg등이며, 상한 섭취량은 남녀성인모두 35mg이다. 이러한 안전성으로 인하여 식품첨가물로는 글루콘산아연(zinc gluconate), 산화아연(zinc oxide) 등이 있으며 의약품부형제로는 스테아린산아연(zinc stearate) 등이 사용되고 있다.Zinc is an element symbol 'Zn', has an atomic number of 30 and an atomic weight of 65.39. Zinc began to be recognized as a useful mineral in the 1950s. Attention began to pay attention to the importance of zinc as it became clear that dwarfism and hypogonadism were due to zinc deficiency. In the United States, the recommended intake of zinc in the 1970s was set, and in 1995, the first recommended nutritional value was suggested in Korea. Zinc is one of the inorganic nutrients present in all animal tissues. It is also related to epithelial recovery and prostate function and is known to be essential for nucleic acid synthesis and protein synthesis. Drugs that take advantage of this pharmacological action of zinc include commercial zinc sulfate. The recommended daily intake of zinc according to the Korean Nutrition Intake Standard published by the Korean Nutrition Society in 2005 is 8-10mg for male adults, 7-8mg for female adults, 10-11mg for pregnant women, 13mg for lactating women, and 35mg for both men and women. . Due to such safety, food additives include zinc gluconate and zinc oxide, and zinc stearate is used as a pharmaceutical excipient.
이에 본 발명자들은 기존의 텔미사르탄 유리산이 지닌 문제점을 해결하고자 연구 노력한 결과 약제학적으로 매우 우수하며 안전성 측면에서도 뛰어난 텔미사르 탄 아연염을 개발하게 되었다. Accordingly, the present inventors have made efforts to solve the problems of the conventional telmisartan free acid, and thus telmisartan zinc salt has been developed very well in terms of pharmacy and safety.
본 발명은 안지오텐신 Ⅱ 길항제인 텔미사르탄 유리산의 단점이 개선되어 약제학적으로 우수하며 안전성이 뛰어난 신규 텔미사르탄 아연염 및 그의 제조방법을 제공하고자 한다. The present invention aims to provide a novel telmisartan zinc salt and a method for preparing the same, which are improved in the pharmacy and safety of the angiotensin II antagonist telmisartan free acid.
상기 목적에 따라, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능하며 물리화학적 조건이 개선되어 고혈압 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물로서 매우 유용하게 사용될 수 있는 하기 화학식 1의 4'-[2-7로 표시되는 고순도의 텔미사르탄 아연염 을 제공한다:In accordance with the above object, the present invention is represented by 4 '-[2-7 of the general formula 1, which can be used as a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of hypertension diseases with pharmaceutically acceptable and improved physicochemical conditions Provides high purity telmisartan zinc salt:
[화학식 1][Formula 1]
본 발명의 텔미사르탄 아연염은 2가의 아연 이온에 2분자의 텔미사르탄이 결합하여 생성된 이온결합된 염 물질로 존재한다. 본 발명에 따른 텔미사르탄 아연염은 화학식 1의 텔미사르탄으로부터 직접 제조되거나, 이미 제조된 텔미사르탄 염 형태로부터 변환시켜 제조될 수 있다.The telmisartan zinc salt of the present invention is present as an ionized salt material formed by binding two molecules of telmisartan to divalent zinc ions. The telmisartan zinc salt according to the invention can be prepared directly from telmisartan of formula (1) or by converting it from the already prepared telmisartan salt form.
본 발명은 또한, 텔미사르탄을 유기용매 존재 하에서 아연화제와 반응시켜 텔미사르탄 아연염을 제조하는 방법을 제공한다.The present invention also provides a process for preparing telmisartan zinc salt by reacting telmisartan with a galvanizing agent in the presence of an organic solvent.
예를 들어, 본 발명은 a) 텔미사르탄 유리산을 상온이상의 온도에서 유기용매에 용해하거나 현탁하는 단계; b) 아연화제를 유기용매에 용해하거나 고체형태로서 a) 단계의 반응혼합물에 첨가하여 혼합물을 제조하는 단계; 및 c) b) 단계의 혼합물을 다양한 온도 조건과 용매조건에서 고체화하여 얻은 고체를 여과, 세척 및 건조시켜 텔미사르탄 아연염을 얻는 단계를 포함하는 제조방법을 제공한다.For example, the present invention comprises the steps of a) dissolving or suspending telmisartan free acid in an organic solvent at a temperature above room temperature; b) preparing a mixture by dissolving a galvanizing agent in an organic solvent or adding as a solid to the reaction mixture of step a); And c) filtering, washing and drying the solid obtained by solidifying the mixture of step b) at various temperature and solvent conditions to obtain telmisartan zinc salt.
본 발명의 제조 방법에서, 아연화제는 수산화아연(zinc hydroxide), 아세트산아연(zinc acetate), 염화아연(zinc chloride), 브롬화아연(zinc bromide), 요오드화아연(zinc iodide) 등이 바람직하며, 텔미사르탄 유리산 1몰에 대하여 다양한 당량으로 사용가능하나 0.5 몰 이상인 것이 바람직하다. 이 때 반응 온도는 25℃ 내지 100℃이며, 염석출 온도는 -10 ℃ 내지 100 ℃이 바람직하다. In the production method of the present invention, the zincating agent is zinc hydroxide, zinc acetate, zinc chloride, zinc bromide, zinc iodide, zinc iodide, and the like. It can be used in various equivalents with respect to 1 mol of sartan free acid, but it is preferable that it is 0.5 mol or more. At this time, the reaction temperature is 25 ° C to 100 ° C, and the salt precipitation temperature is preferably -10 ° C to 100 ° C.
본 발명의 제조 방법에서, 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올과 같은 저급알콜계; 1,4-디옥산, 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 이소프로필에테르과 같은 에테르계; 디메틸포름아미드, 디에틸아세트아미드와 같은 아미드계; 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤계; 이소프로필아세테이트와 같은 에스테르계; 클로로포름, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소계; 헥산, 헵탄, 옥탄과 같은 저급탄화수소계; 디메틸설폭시드 및 물 중에서 선택된 1종이상의 용매를 단독 또는 혼합 용매인 것이 바람직하다. In the production method of the present invention, the organic solvent is a lower alcohol type such as methanol, ethanol, isopropanol, butanol; Ethers such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether and isopropyl ether; Amide systems such as dimethylformamide and diethylacetamide; Ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; Esters such as isopropyl acetate; Halogenated hydrocarbon systems such as chloroform and dichloromethane; Lower hydrocarbons such as hexane, heptane and octane; At least one solvent selected from dimethyl sulfoxide and water is preferably used alone or as a mixed solvent.
본 발명의 텔미사르탄 아연염은 용해성이 좋고 안정하며 비흡습성이면서 고체의 비용적, 정전기성 등 물리화학적 특성이 공지의 텔미사르탄 유리염 등에 비하여 매우 개선된 특징을 가지므로 이를 포함하는 약학조성물이 고혈압 관련 질환의 치료 및 예방에 효과적으로 사용될 수 있다. The telmisartan zinc salt of the present invention is soluble, stable, non-hygroscopic, and the physical and chemical properties such as solid, cost-effective, electrostatic, etc. have very improved characteristics as compared to the known telmisartan free salt and the pharmaceutical composition comprising the same. It can be effectively used for the treatment and prevention of this hypertension related disease.
또한, 환자가 본 발명에 의한 텔미사르탄 아연염을 1일 최대복용량(텔미사르탄으로서 80mg)을 섭취하여도, 이에 따라 섭취되는 아연염은 불과 아연1일 권장섭취량 이하의 값인 5mg이다. 더욱이 아연 결핍증으로 인하여 고혈압이 유발될 수 있다는 최근 문헌보고 (Pediatr. Res. 58(4), 672, 2005) 를 고려하면 텔미사르탄 아연염이 고혈압에 잘 부합되는 염이라 할 수 있다. In addition, even if a patient ingests the telmisartan zinc salt according to the present invention in a maximum daily dose (80 mg as telmisartan), the zinc salt ingested accordingly is only 5 mg, which is a value less than the recommended daily intake of zinc. Furthermore, considering the recent literature (Pediatr. Res. 58 (4), 672, 2005) that zinc deficiency may cause hypertension, telmisartan zinc salt is a salt that is well-suited to hypertension.
따라서, 본 발명은 유효 성분으로서 텔미사르탄 아연염과 함께 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 고혈압 질환의 치료 및 심혈관 보호용 약제학적 조성물을 제공한다. Accordingly, the present invention provides a pharmaceutical composition for the treatment of cardiovascular and cardiovascular protection, comprising a pharmaceutically acceptable carrier with telmisartan zinc salt as an active ingredient.
본 발명의 조성물에서, 본 발명의 텔미사르탄 아연염의 투여량은 매우 광범위하다. 성인 상용량으로서 유효투여량은 1일에 약 10 내지 100 ㎎ 이고, 바람직하게는 20 내지 90 ㎎ 이며, 투여량 및 투여 회수는 제제의 특성, 투여의 대상의 체중 및 상태, 투여경로에 따라 의사가 용이하게 결정할 수 있다.In the composition of the present invention, the dosage of the telmisartan zinc salt of the present invention is very wide. The effective dose as an adult normal dose is about 10 to 100 mg per day, preferably 20 to 90 mg, and the dosage and the number of administrations are determined by the physician depending on the nature of the preparation, the weight and condition of the subject to be administered and the route of administration. It can be easily determined.
본 발명의 조성물에서 약제학적으로 허용되는 담체에는 멸균 용액, 정제, 코팅정 및 캡슐과 같은 공지된 제형들에 사용되는 표준의 약제학적 담체면 어느 것이든 포함된다. 예를 들어, 담체는 전분, 밀크, 당, 특정종류의 클레이, 젤라틴, 스 테아린산, 탈크, 식물성 기름 또는 오일, 검, 글리콜류 등의 부형제 또는 기타 다른 공지의 부형제등 일 수 있다. 이러한 담체는 또한 풍미체, 색소 첨가제, 및 다른 성분등 일 수 있다. 이러한 담체를 함유하는 조성물은 주지된 방법에 의해 제형화 할 수 있다. Pharmaceutically acceptable carriers in the compositions of the present invention include any standard pharmaceutical carrier used in known formulations such as sterile solutions, tablets, coated tablets and capsules. For example, the carrier may be starch, milk, sugar, certain types of clays, gelatin, stearic acid, talc, vegetable oils or excipients such as gums, glycols, or other known excipients. Such carriers can also be flavors, color additives, and other ingredients. Compositions containing such carriers can be formulated by known methods.
본 발명에 따른 약학 조성물은 경구용, 직장용, 주사용 등의 다양한 형태로 투여가능하며, 가장 바람직한 형태로는 경구투여용 조성물을 들 수 있으며, 정제, 캡슐제, 과립제 등을 예로 들 수 있다.The pharmaceutical composition according to the present invention can be administered in various forms, such as oral, rectal, and injectable. The most preferred form is an oral composition, and examples thereof include tablets, capsules, and granules. .
또한, 본 발명은 고혈압 질환의 치료 및 심혈관 보호용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 텔미사르탄 아연염의 용도를 제공한다. The present invention also provides the use of telmisartan zinc salt for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of cardiovascular protection and treatment of hypertension diseases.
또한, 본 발명은 고혈압 질환의 치료 및 심혈관 보호를 요하는 사람을 포함하는 포유류에게 유효량의 텔미사르탄 아연염을 투여함으로써 고혈압 질환의 치료 및 심혈관을 보호하는 방법을 제공한다. The present invention also provides a method of treating hypertension disease and cardiovascular protection by administering an effective amount of telmisartan zinc salt to a mammal, including a person in need thereof for treating hypertension disease and cardiovascular protection.
본 발명의 텔미사르탄 아연염은 별도의 정제과정 도입 없이 고순도의 텔미사르탄의 염의 제조가 가능하며, 용해성, 안정성, 비흡습성 등 약제학적 특성이 우수할 뿐 아니라 고체의 비용적, 정전기성 등 실질적인 산업화에 요구되는 물리화학적 특성이 개선되었기 때문에 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 고혈압 질환 치료약 물과 심장과 혈관 보호용 약학 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.The telmisartan zinc salt of the present invention is capable of preparing a salt of telmisartan of high purity without introducing a separate purification process, and has excellent pharmaceutical properties such as solubility, stability, and non-hygroscopicity, as well as cost-effectiveness and electrostatic properties of solids. Since the physicochemical properties required for substantial industrialization have been improved, the present invention may be usefully used as an active ingredient of a pharmaceutical composition for treating hypertension and heart and blood vessels with a pharmaceutically acceptable carrier.
이하에서는 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠으나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on the following examples, but the present invention is not limited thereto.
이하, 실시예의 1H NMR 데이터는 Bruker UltraShield™ 400 (400㎒)을 사용하여 측정한 값이며, 특별히 제조사의 언급이 없는 시약 및 용매는 Aldrich와 Acros로부터 구입하여 사용하였다.Hereinafter, the 1 H NMR data of the examples are measured using Bruker UltraShield ™ 400 (400 MHz), and reagents and solvents not specifically mentioned by the manufacturer were purchased from Aldrich and Acros.
본 발명에서 텔미사르탄 아연염의 순도 및 함량 측정시 사용된 HPLC 조건은 유럽약전(European pharmacopoeia 6.2)의 텔미사르탄 분석법과 동일한 조건을 사용하였다.In the present invention, the HPLC conditions used for the purity and content of the telmisartan zinc salt were the same as those of the telmisartan method of the European Pharmacopoeia 6.2.
<실시예 1> 텔미사르탄 아연염의 합성Example 1 Synthesis of Telmisartan Zinc Salt
텔미사르탄 30 g과 아세톤 600 mL을 53℃에서 환류시켜 현탁액을 제조한 후 염화아연(zinc chloride) 4.4 g 을 투입하고 2시간 동안 동일온도에서 교반시켰다. 반응혼합물이 300 mL로 될 때까지 40 ℃ , 50 mbar 에서 감압농축한 후 상온에서 2시간 동안 교반하여 백색고체를 침전시켰다. 고체를 냉각된 아세톤으로 세척 여과하고 진공 건조하여 텔미사르탄 아연염을 얻었다.30 g of telmisartan and 600 mL of acetone were refluxed at 53 ° C. to prepare a suspension, and 4.4 g of zinc chloride was added thereto, followed by stirring at the same temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure at 40 ° C. and 50 mbar until 300 mL of the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours to precipitate a white solid. The solid was washed with cold acetone, filtered and dried in vacuo to give telmisartan zinc salt.
수율 : 30 g (93%), 백색 분말 Yield: 30 g (93%), white powder
순도 (HPLC) : 99.81%Purity (HPLC): 99.81%
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm) : 7.73-7.60 (4H, m), 7.49-7.40 (3H, m), 7.31-7.22 (5H, m), 7.17-7.16 (2H, m), 5.59 (3H, s), 3.79 (3H, s), 2.95-2.91 (2H, t), 2.61 (3H, s), 1.86-1.77 (2H, m), 1.01-0.97 (3H, t) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 7.73-7.60 (4H, m), 7.49-7.40 (3H, m), 7.31-7.22 (5H, m), 7.17-7.16 (2H, m ), 5.59 (3H, s), 3.79 (3H, s), 2.95-2.91 (2H, t), 2.61 (3H, s), 1.86-1.77 (2H, m), 1.01-0.97 (3H, t)
<실시예 2> 텔미사르탄 아연염의 합성Example 2 Synthesis of Telmisartan Zinc Salt
텔미사르탄 30 g에 디메틸설폭시드 150 mL 을 주입하고 투명한 용액이 될 때까지 50℃로 가열 교반하여 현탁액을 제조하였다. 현탁액에 염화아연(zinc chloride) 4.4 g 을 투입하고 약 1시간 동안 동일온도에서 교반시켰다. 반응혼합물을 상온으로 냉각한 후 아세톤 600 mL 을 주입하고 교반하여 백색고체를 침전시켰다. 고체를 냉각된 아세톤으로 세척 여과하고 진공 건조하여 텔미사르탄 아연염을 얻었다.A suspension was prepared by injecting 150 mL of dimethylsulfoxide into 30 g of telmisartan and heating and stirring to 50 ° C. until a clear solution was obtained. 4.4 g of zinc chloride was added to the suspension, followed by stirring at the same temperature for about 1 hour. After cooling the reaction mixture to room temperature, acetone 600 mL was injected and stirred to precipitate a white solid. The solid was washed with cold acetone, filtered and dried in vacuo to give telmisartan zinc salt.
수율 : 27 g (85%), 백색 분말 Yield: 27 g (85%), white powder
순도 (HPLC) : 99.91%Purity (HPLC): 99.91%
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm) : 7.73-7.60 (4H, m), 7.49-7.40 (3H, m), 7.31-7.22 (5H, m), 7.17-7.16 (2H, m), 5.59 (3H, s), 3.79 (3H, s), 2.95-2.91 (2H, t), 2.61 (3H, s), 1.86-1.77 (2H, m), 1.01-0.97 (3H, t) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 7.73-7.60 (4H, m), 7.49-7.40 (3H, m), 7.31-7.22 (5H, m), 7.17-7.16 (2H, m ), 5.59 (3H, s), 3.79 (3H, s), 2.95-2.91 (2H, t), 2.61 (3H, s), 1.86-1.77 (2H, m), 1.01-0.97 (3H, t)
<실시예 3> 텔미사르탄 아연염의 합성Example 3 Synthesis of Telmisartan Zinc Salt
텔미사르탄 30 g과 테트라히드로퓨란 600 mL 을 65℃에서 환류시켜 현탁액을 제조하고, 이 현탁액에 염화아연(zinc chloride) 4.4 g 을 투입하고 현탁액을 2시간 동안 동일온도에서 교반시켰다. 반응혼합물을 300 mL 가 될 때까지 40 ℃ , 50 mbar 에서 감압농축한 후 상온에서 2시간 동안 교반하여 백색고체를 침전시켰다. 고체를 냉각된 테트라히드로퓨란으로 세척하여 여과하고 진공 건조하여 텔미사르탄 아연염을 얻었다.30 g of telmisartan and 600 mL of tetrahydrofuran were refluxed at 65 ° C to prepare a suspension. 4.4 g of zinc chloride was added to the suspension, and the suspension was stirred at the same temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure at 40 ° C. and 50 mbar until it became 300 mL, and then stirred at room temperature for 2 hours to precipitate a white solid. The solid was washed with cooled tetrahydrofuran, filtered and dried in vacuo to give telmisartan zinc salt.
수율 : 29 g (90%), 백색 분말Yield: 29 g (90%), white powder
순도 (HPLC) : 99.79%Purity (HPLC): 99.79%
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm) : 7.73-7.60 (4H, m), 7.49-7.40 (3H, m), 7.31-7.22 (5H, m), 7.17-7.16 (2H, m), 5.59 (3H, s), 3.79 (3H, s), 2.95-2.91 (2H, t), 2.61 (3H, s), 1.86-1.77 (2H, m), 1.01-0.97 (3H, t) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 7.73-7.60 (4H, m), 7.49-7.40 (3H, m), 7.31-7.22 (5H, m), 7.17-7.16 (2H, m ), 5.59 (3H, s), 3.79 (3H, s), 2.95-2.91 (2H, t), 2.61 (3H, s), 1.86-1.77 (2H, m), 1.01-0.97 (3H, t)
<< 실시예Example 4> 4> 텔미사르탄Telmisartan 아연염의Zinc salt 합성 synthesis
텔미사르탄 30 g 과 디메틸설폭시드 100 mL 을 투명한 용액이 될 때까지 50℃로 가열하며 교반시켰다. 이 용액에 염화아연(zinc chloride) 4.4 g 을 투입하고 약 1시간 동안 동일온도에서 교반시켰다. 반응혼합물을 상온으로 냉각한 후 테트라히드로퓨란 300 mL 을 주입하고 5℃에서 2시간 동안 교반하여 백색고체를 침전시켰다. 고체를 냉각된 테트라히드로퓨란으로 세척 여과하고 진공 건조하여 텔미사 르탄 아연염을 얻었다.30 g of telmisartan and 100 mL of dimethyl sulfoxide were stirred while heating to 50 ° C. until a clear solution was obtained. 4.4 g of zinc chloride was added to the solution, and the mixture was stirred at the same temperature for about 1 hour. After cooling the reaction mixture to room temperature, 300 mL of tetrahydrofuran was injected and stirred at 5 ° C. for 2 hours to precipitate a white solid. The solid was washed with cold tetrahydrofuran, filtered and dried in vacuo to give telmisartan zinc salt.
수율 : 27.8 g (87%), 백색 분말Yield: 27.8 g (87%), white powder
순도 (HPLC) : 99.93%Purity (HPLC): 99.93%
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm) : 7.73-7.60 (4H, m), 7.49-7.40 (3H, m), 7.31-7.22 (5H, m), 7.17-7.16 (2H, m), 5.59 (3H, s), 3.79 (3H, s), 2.95-2.91 (2H, t), 2.61 (3H, s), 1.86-1.77 (2H, m), 1.01-0.97 (3H, t) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 7.73-7.60 (4H, m), 7.49-7.40 (3H, m), 7.31-7.22 (5H, m), 7.17-7.16 (2H, m ), 5.59 (3H, s), 3.79 (3H, s), 2.95-2.91 (2H, t), 2.61 (3H, s), 1.86-1.77 (2H, m), 1.01-0.97 (3H, t)
<< 비교예Comparative example 1> 1> 텔미사르탄Telmisartan 나트륨염의 합성 Synthesis of Sodium Salt
텔미사르탄 30 g을 에탄올 600 mL에 용해시키고, 이 용액에 수산화나트륨(Sodium hydroxide) 2.4 g 을 투입하고 약 1시간 동안 상온에서 교반시켰다. 반응혼합물의 용매인 에탄올을 감압 증류하여 제거한 후, 얻어진 고체에 에탄올 100 mL에 투입하고 환류하여 용해시켰다. 반응 혼합물에 1시간 동안 메틸 t-부틸에테르 500 mL을 주입하고 상온으로 냉각하여 백색고체를 침전시켰다. 고체를 여과하고 진공 건조하여 텔미사르탄 나트륨 염을 얻었다.30 g of telmisartan was dissolved in 600 mL of ethanol, and 2.4 g of sodium hydroxide was added to the solution, followed by stirring at room temperature for about 1 hour. After distilling off the solvent of the reaction mixture by distillation under reduced pressure, 100 mL of ethanol was added to the obtained solid and refluxed to dissolve it. 500 mL of methyl t-butyl ether was injected into the reaction mixture for 1 hour, and cooled to room temperature to precipitate a white solid. The solid was filtered and dried in vacuo to give telmisartan sodium salt.
수율 : 35.3 g (81%), 백색 분말Yield: 35.3 g (81%), white powder
순도 (HPLC) : 99.14%Purity (HPLC): 99.14%
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm) : 7.73-7.60 (4H, m), 7.49-7.40 (3H, m), 7.31-7.22 (5H, m), 7.17-7.16 (2H, m), 5.59 (3H, s), 3.79 (3H, s), 2.95-2.91 (2H, t), 2.61 (3H, s), 1.86-1.77 (2H, m), 1.01-0.97 (3H, t) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 7.73-7.60 (4H, m), 7.49-7.40 (3H, m), 7.31-7.22 (5H, m), 7.17-7.16 (2H, m ), 5.59 (3H, s), 3.79 (3H, s), 2.95-2.91 (2H, t), 2.61 (3H, s), 1.86-1.77 (2H, m), 1.01-0.97 (3H, t)
<< 비교예Comparative example 2> 2> 텔미사르탄Telmisartan 마그네슘염의 합성 Synthesis of Magnesium Salt
텔미사르탄 30 g을 메탄올 1,500 mL에 현탁 교반시키고, 이 용액에 마그네슘에톡시드(Magnesium methoxide)2.4 g 을 투입하고 약 12시간 동안 60 ~ 65℃에서 환류시켰다. 반응혼합물을 여과하고 용매인 메탄올을 감압 증류하여 제거한 후, 진공 건조하여 텔미사르탄 마그네슘염을 얻었다.30 g of telmisartan was suspended and stirred in 1,500 mL of methanol, 2.4 g of magnesium methoxide was added to the solution, and the mixture was refluxed at 60 to 65 ° C. for about 12 hours. The reaction mixture was filtered, and methanol, a solvent, was distilled off under reduced pressure, and then dried in vacuo to give telmisartan magnesium salt.
수율 : 28.9 g (83%), 미황색 분말Yield: 28.9 g (83%), slightly yellow powder
순도 (HPLC) : 99.21%Purity (HPLC): 99.21%
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm) : 7.73-7.60 (4H, m), 7.49-7.40 (3H, m), 7.31-7.22 (5H, m), 7.17-7.16 (2H, m), 5.59 (3H, s), 3.79 (3H, s), 2.95-2.91 (2H, t), 2.61 (3H, s), 1.86-1.77 (2H, m), 1.01-0.97 (3H, t) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 7.73-7.60 (4H, m), 7.49-7.40 (3H, m), 7.31-7.22 (5H, m), 7.17-7.16 (2H, m ), 5.59 (3H, s), 3.79 (3H, s), 2.95-2.91 (2H, t), 2.61 (3H, s), 1.86-1.77 (2H, m), 1.01-0.97 (3H, t)
<< 비교예Comparative example 3> 3> 텔미사르탄Telmisartan 칼슘염의 합성 Synthesis of Calcium Salts
텔미사르탄 30 g을 메탄올 1,500 mL에 현탁 교반시키고, 이 용액에 칼슘히드록시드(Calcium hydroxide)2.4 g 을 투입하고 약 12시간 동안 60 ~ 65℃에서 환류시켰다. 반응혼합물을 여과하고 용매인 메탄올을 감압 증류하여 제거한 후, 진공 건조하여 텔미사르탄 칼슘 염을 얻었다.30 g of telmisartan was suspended and stirred in 1,500 mL of methanol, 2.4 g of calcium hydroxide was added to the solution, and the mixture was refluxed at 60 to 65 ° C. for about 12 hours. The reaction mixture was filtered and methanol, a solvent, was distilled off under reduced pressure, and then dried in vacuo to give telmisartan calcium salt.
수율 : 29.7 g (87%), 미백색 분말Yield: 29.7 g (87%), off-white powder
순도 (HPLC) : 99.24%Purity (HPLC): 99.24%
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm) : 7.73-7.60 (4H, m), 7.49-7.40 (3H, m), 7.31-7.22 (5H, m), 7.17-7.16 (2H, m), 5.59 (3H, s), 3.79 (3H, s), 2.95-2.91 (2H, t), 2.61 (3H, s), 1.86-1.77 (2H, m), 1.01-0.97 (3H, t) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 7.73-7.60 (4H, m), 7.49-7.40 (3H, m), 7.31-7.22 (5H, m), 7.17-7.16 (2H, m ), 5.59 (3H, s), 3.79 (3H, s), 2.95-2.91 (2H, t), 2.61 (3H, s), 1.86-1.77 (2H, m), 1.01-0.97 (3H, t)
<< 실험예Experimental Example 1> 1> 실시예Example 및 And 비교예의Comparative Example 제조과정에서 In manufacturing 텔미사르탄Telmisartan 염에 따른 순도 비교 Purity Comparison by Salt
99.2% 및 98.5%의 순도를 갖는 텔미사르탄 유리염을 이용하여 실시예 1~4 및 비교예1~3의 방법과 동일하게 시료를 각각 제조하고 이로부터 수득된 텔미사르탄 부가염들의 순도를 HPLC를 이용하여 측정하여 표 1에 기재하였다.Samples were prepared in the same manner as in Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 to 3 using telmisartan free salts having a purity of 99.2% and 98.5%, respectively, and the purity of the telmisartan addition salts obtained therefrom was measured. Measured using HPLC and listed in Table 1.
[표 1] TABLE 1
그 결과, 상기 표에서 알 수 있듯이 비교예의 시료들은 텔미사르탄 염의 제조시 순도가 전혀 상승되지 않는 반면에 실시예 1~4에서 제조된 시료는 순도가 월등히 증가하는 탁월한 정제의 효과가 있음이 확인 되었다. 난용성으로 별도의 정제과정을 도입하는데 어려운 텔미사르탄 유리산 상태에서 실시예와 같이 부가염의 제조만으로도 약제학적으로 매우 적합한 고순도를 확보할 수 있음이 확인되었다.As a result, as can be seen from the table, the samples of Comparative Examples did not increase the purity at the time of the preparation of the telmisartan salt, while the samples prepared in Examples 1 to 4 was confirmed that the excellent purification effect is significantly increased It became. In the case of telmisartan free acid, which is difficult to introduce a separate purification process due to poor solubility, it was confirmed that only a preparation of the addition salt as in Example can secure a very high pharmacologically suitable high purity.
<< 실험예Experimental Example 2> 2> 침전성Precipitation 평가 evaluation
일반적으로 난용성 약물은 매질에 용해되더라도 그 용해성이 불량하면 다시 석출되어 침전되게 된다. 이것은 약물의 경구흡수를 감소시키는 요소가 될 수 있으므로 약물의 침전성 평가는 경구용 약물의 안정성 평가요소가 된다. 용출시험에서 일반적으로 사용되는 정제수 900mL의 매질과 1일 최대 상용량을 고려하여, 1mg/mL 의 메탄올로 용해시킨 텔미사르탄 유리산 및 실시예 1~4와 비교예 1~3에서 제조된 시료에 정제수를 넣어 0.1mg/mL이 되도록 수용액으로 제조하였다. 이후, 이들을 실온의 차광조건에 방치하여 처음 용기에 넣었을 때의 시료의 함량과 24시간 경과 후의 함량을 HPLC를 이용하여 측정하여 표 3에 기재하였다. In general, even poorly soluble drugs are precipitated and precipitated again if their solubility is poor even if they are dissolved in the medium. This may be a factor in reducing oral absorption of the drug, so the precipitation assessment of the drug is an evaluation of the stability of the oral drug. Considering the medium of 900 mL of purified water and the maximum daily capacity that are generally used in the dissolution test, telmisartan free acid dissolved in 1 mg / mL of methanol and the samples prepared in Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 to 3 Purified water was added to prepare an aqueous solution to 0.1mg / mL. Thereafter, these samples were left at room temperature to be shielded, and the contents of the sample when first placed in a container and after 24 hours were measured using HPLC, and are shown in Table 3 below.
[표 3] TABLE 3
그 결과, 시판중인 텔미사르탄 유리산은 대부분 침전되어 최초 상태의 약 5% 만이 남아 있었으나, 실시예1 및 3은 유리산에 비하여 월등하게 개선된 침전성을 나타내었다. 따라서, 본 발명의 텔미사르탄 아연염은 수용액상에서 용해성이 우수하고 수용액 상태에서 석출에 의한 침전발생이 매우 낮으므로 약물 흡수에 유리하다.As a result, commercially available telmisartan free acid was mostly precipitated, leaving only about 5% of the initial state, but Examples 1 and 3 showed significantly improved precipitation compared to free acid. Accordingly, the telmisartan zinc salt of the present invention is excellent in solubility in aqueous solution and very low in precipitation due to precipitation in aqueous solution, which is advantageous for drug absorption.
<실험예 3> 인습성 평가Experimental Example 3 Evaluation of Humidity
낮은 인습성은 화합물이 의약품 원료로 사용되기 위하여 요구되는 물성 중 실제 의약품의 가공 및 보관을 위한 매우 중요한 요소이다. 인습성을 측정하기 위하여 텔미사르탄 유리산 및 실시예 1~4, 비교예 1~3에서 제조된 각 시료를 진공건 조 (P2O5, 1일 이상)한 후, 칼피셔 법으로 초기 수분값을 측정한 후 인습성측정기기 (모델명: Hydrosorb 1000, 제조사: Quantachrome Instruments)를 이용하여 25℃ 및 상대습도 15, 35, 55, 75, 95%에서 인습된 수분량을 자동측정하여 표 4에 기재하였다. 단, 초기 수분값은 지속적으로 건조하여 더 이상 감량되지 않는 상태의 수분값으로 하였다.Low humidity is a very important factor for the processing and storage of the actual drug among the properties required for the compound to be used as a drug substance. In order to measure the humidity, telmisartan free acid and the samples prepared in Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 to 3 were vacuum-dried (P 2 O 5 , 1 day or more), followed by initial Karl Fischer method. After measuring the moisture value, the moisture content measured at 25 ° C and relative humidity of 15, 35, 55, 75, and 95% was measured automatically using a humidity measuring instrument (Model: Hydrosorb 1000, manufacturer: Quantachrome Instruments). Described. However, the initial moisture value was set to a moisture value in a state where it is continuously dried and no longer reduced.
[표 4] TABLE 4
그 결과, 텔미사르탄 유리산 및 실시예 1~2는 실험을 실시한 전 범위 상대습도에서 약 0.5%의 매우 낮은 인습성을 나타내어 공기 중 수분에 원료가 노출되더라도 안정하게 보관될 수 있음을 알 수 있다. 반면, 비교예 1~3에서 제조된 각 시료들은 상대습도가 증가할수록 기하급수적으로 공기 중 수분을 인습하여 약제학 용도의 원료로서 매우 불량한 특성을 가지고 있었다. 특히 텔미사르탄은 식약청의 원료의약품 기준에 의하면 1% 미만의 수분을 가지도록 관리되어야 하며 그 이상의 수분은 원료로서 사용될 수 없도록 규제되고 있음을 감안하면 비교예 1~3에서 제조된 시료는 제제화하기에는 너무나 큰 인습성을 가지고 있음이 확인되었다. 이와는 달리 본 발명의 텔미사르탄 아연염은 통상적인 상대습도의 공기 중에 노출되더라도 인습되지 않는 우수한 비흡습성(비인습성) 특성을 가짐이 확인되었다.As a result, it can be seen that telmisartan free acid and Examples 1 to 2 exhibit very low humidity of about 0.5% in the entire range of relative humidity in which the experiment was conducted, so that even if the raw material is exposed to moisture in the air, it can be stably stored. have. On the other hand, each of the samples prepared in Comparative Examples 1 to 3 had very poor properties as a raw material for pharmaceutical use as the relative humidity increases the moisture in the air exponentially. In particular, telmisartan should be managed to have a water content of less than 1% according to the KFDA's drug substance standards, and more water is regulated so that it cannot be used as a raw material. It has been confirmed that it has too high a convention. On the contrary, it was confirmed that the telmisartan zinc salt of the present invention has excellent non-hygroscopicity (non-hygroscopicity) characteristics that are not condensed even when exposed to air at normal relative humidity.
<실험예 5> 안정성 시험Experimental Example 5 Stability Test
고체상태의 우수한 안정성은 정제 및 캅셀제에 매우 중요하다. 안정성을 평가하기 위하여 실시예 1~4 및 비교예 1~3에서 제조된 시료를 이용하여 100℃의 가혹조건(기밀상태)에 1주일간 보관하고 열에 대한 상대적인 안정성을 HPLC로 측정하여 표 5에 기재하였다. Good stability in the solid state is very important for tablets and capsules. In order to evaluate the stability, the samples prepared in Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 to 3 were stored for 1 week under severe conditions (confidential conditions) at 100 ° C., and the relative stability to heat was measured by HPLC. It was.
[표 5] TABLE 5
그 결과, 텔미사르탄 유리산 및 실시예 1~4에서 제조된 시료는 우수한 열에 대한 안정성을 나타내었고 비교예 1~3은 상대적으로 열에 대한 안정성이 취약한 것으로 확인되었다.As a result, telmisartan free acid and the samples prepared in Examples 1 to 4 showed excellent heat stability, and Comparative Examples 1 to 3 were found to be relatively poor in heat stability.
<< 실험예Experimental Example 6> 6> 정전기성Electrostatic 시험 exam
일반적으로 정전기가 많이 발생하는 화합물은 정량측정 및 약제학적 제형으로 가공시 기기와 스티킹(sticking)등의 문제를 발생시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물의 저정전기성을 확인하기 위해, 텔미사르탄 유리산과 실시예 1~4 및 비교예 1~3에서 제조된 시료의 정전기성을 외부의 정전기장을 차폐시켜 정전기를 측정하는 패러데이케이지 장치(모델명: 325 Faraday Cage with SmartStirTM, 제조사: AMETEK PAR)를 통해 각 화합물의 정전기성을 실험하고 그 결과를 표 6에 기재하였다.In general, high-static compounds can cause problems such as sticking and device during processing with quantitative measurement and pharmaceutical formulation. Therefore, in order to confirm the low electrostatic properties of the compound of the present invention, the electrostatic properties of the telmisartan free acid and the samples prepared in Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 to 3 shield the external electrostatic field to measure the static electricity. The electrostatic properties of each compound were tested through a Faraday cage device (Model: 325 Faraday Cage with SmartStir ™ , manufactured by AMETEK PAR) and the results are shown in Table 6.
[표 6] TABLE 6
그 결과, 실시예 1~4에서 제조된 시료가 텔미사르탄 유리산 및 비교예 1~3의 시료에 비하여 정전기성을 감소시켜 기기마찰을 고려한 가공성이 우수함을 확인하였다. As a result, it was confirmed that the samples prepared in Examples 1 to 4 have excellent electrolytic properties compared to telmisartan free acid and the samples of Comparative Examples 1 to 3, thereby being excellent in workability considering device friction.
<< 실험예Experimental Example 7> 비용적(단위 중량당 부피) 시험 7> Cost-effective (volume per unit weight) test
일반적으로 화합물을 약품의 원료로 사용하여 정제로 가공시 고체의 비용적(동일한 단위 중량당 부피)은 공정상 편의성 및 제형의 크기에 영향을 줄 수 있고, 비용적이 클 경우, 가공성이 매우 불량한 문제를 야기할 수 있다. 따라서 본 발명의 염의 저비용적을 확인하기 위해, 텔미사르탄 유리산과 실시예 1~4 및 비교예 1~3에서 제조된 시료를 메스실린더에 넣고 수직으로 10cm의 높이에서 20차례 이상 태핑하여 압축이 충분히 이뤄지도록 반복하여 자연낙하시켰다. 태핑을 실시하기 전후로 구분하여 그 비용적을 측정하여 표 7에 기재하였다. In general, the cost (solid volume per unit weight) of solids may affect process convenience and formulation size when processed into tablets using the compound as a raw material for pharmaceuticals. May cause. Therefore, in order to confirm the low cost of the salt of the present invention, the telmisartan free acid and the samples prepared in Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 to 3 were put in a measuring cylinder and tapped 20 times or more at a height of 10 cm vertically to sufficiently compress. The natural drop was repeated to achieve this. Before and after the tapping, the cost is measured and the results are shown in Table 7.
[표 7] TABLE 7
텔미사르탄 유리산 및 비교예 1~3에 비하여 실시예 1~4의 시료는 월등한 비용적 감소효과를 나타내었다. 일반적으로 분말성상의 의약품 원료는 비용적이 높아 항상 압축성형된 이후, 인체에 투약이 가능한 제형(정제나 캡슐제)로 설계되므로 비용적이 큰 경우, 약제학적인 가공성이 매우 떨어지게 된다. 따라서 본 발명의 텔미사르탄 아연염은 약제학적 가공성이 우수한 물리화학적 특징을 가진다.Compared with telmisartan free acid and Comparative Examples 1-3, the sample of Examples 1-4 showed the outstanding cost reduction effect. In general, pharmaceutical raw materials in powder form have high cost and are always compression molded, so that they are designed as dosage forms (tablets or capsules) that can be administered to the human body. Accordingly, the telmisartan zinc salt of the present invention has a physicochemical characteristic excellent in pharmaceutical processability.
Claims (5)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/KR2009/001139 WO2010053233A1 (en) | 2008-11-10 | 2009-03-06 | The new telmisartan zinc salt and the preparation thereof |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020080110743 | 2008-11-10 | ||
| KR20080110743 | 2008-11-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR100893652B1 true KR100893652B1 (en) | 2009-04-17 |
Family
ID=40757843
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020080135292A KR100893652B1 (en) | 2008-11-10 | 2008-12-29 | The new telmisartan zinc salt and the preparation thereof |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR100893652B1 (en) |
| WO (1) | WO2010053233A1 (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030130331A1 (en) | 2001-10-31 | 2003-07-10 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Crystalline form of telmisartan sodium |
| US20040259925A1 (en) | 2003-01-16 | 2004-12-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions and methds for the prevention or treatment of cardiovascular, cardiopulmonary, pulmonary or renal diseases |
| WO2005108375A1 (en) | 2004-05-11 | 2005-11-17 | Cipla Limited | Process for the preparation of telmisartan |
| WO2006050921A2 (en) * | 2004-11-11 | 2006-05-18 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Preparation of telmisartan salts with improved solubility |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2535291T3 (en) * | 2003-04-15 | 2015-05-08 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Olmesartan medoxomil for prevention or treatment of angiogenic eye diseases |
| US9029363B2 (en) * | 2003-04-30 | 2015-05-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Telmisartan sodium salt pharmaceutical formulation |
| BRPI0612674B8 (en) * | 2005-06-27 | 2021-05-25 | Daiichi Sankyo Co Ltd | pharmaceutical preparation, use of an angiotensin ii receptor antagonist and a calcium channel blocker |
-
2008
- 2008-12-29 KR KR1020080135292A patent/KR100893652B1/en not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-03-06 WO PCT/KR2009/001139 patent/WO2010053233A1/en active Application Filing
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030130331A1 (en) | 2001-10-31 | 2003-07-10 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Crystalline form of telmisartan sodium |
| US20040259925A1 (en) | 2003-01-16 | 2004-12-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions and methds for the prevention or treatment of cardiovascular, cardiopulmonary, pulmonary or renal diseases |
| WO2005108375A1 (en) | 2004-05-11 | 2005-11-17 | Cipla Limited | Process for the preparation of telmisartan |
| WO2006050921A2 (en) * | 2004-11-11 | 2006-05-18 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Preparation of telmisartan salts with improved solubility |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2010053233A1 (en) | 2010-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2728541C (en) | Crystalline forms of thiazolidinedione compound and its manufacturing method | |
| CN102093360B (en) | Process for preparing a dihydropteridinone derivative | |
| EP1709053B1 (en) | Stable salts of olanzapine | |
| NZ541991A (en) | Ferric organic compounds, uses thereof and methods of making same | |
| NZ548469A (en) | Solid pharmaceutical formulation containing a salt of a 3-quinoline carboxamide derivative | |
| AU2013330603B2 (en) | Monohydrate crystal of fimasartan potassium salt, method for preparing same, and pharmacological composition comprising same | |
| CN108938626B (en) | Carbazochrome sodium sulfonate pharmaceutical composition with good stability and high safety as well as preparation method and application thereof | |
| KR101986983B1 (en) | Mangiferin-6-o-berberine salt hydrate and preparation method and use thereof | |
| JPH0526782B2 (en) | ||
| KR100893652B1 (en) | The new telmisartan zinc salt and the preparation thereof | |
| CN103006648A (en) | Maleic acid levorotation amlodipine drug active pharmaceutical composition and preparation method thereof | |
| JP2013184902A (en) | Rifaximin containing crystal | |
| US7482486B2 (en) | Methods for the preparation and formulation of magnesium valproate hydrate | |
| KR102170422B1 (en) | A Novel Tofacitinib Salt, Preparation Methods thereof and Pharmaceutical Compositions Comprising thereof | |
| CN112457291B (en) | Salt of benzothiopyrone compound and preparation method and application thereof | |
| EP3315493B1 (en) | Phenyl amino pyrimidine compound or polymorph of salt thereof | |
| KR101872726B1 (en) | Telmisartan methanesulfonate and pharmaceutical composition comprising the same | |
| CA2768290A1 (en) | R-7-(3-aminomethyl-4-methoxyimino-3-methyl-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid and l-aspartic acid salt, process for thepreparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same for antimicrobial | |
| WO2015004240A1 (en) | Nalmefene salts as medicaments for reducing alcohol consumption or for preventing excessive alcohol consumption | |
| CA3175552A1 (en) | Crystalline forms of 4-[(7-chloro-2-methoxybenzo[b][1,5]naphthyridin-10-yl)amino]-2,6-bis(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenol and salts thereof | |
| CN102020660A (en) | Antofloxacin hydrochloride crystallization mode, preparation method and medical composition comprising same | |
| CN103864755A (en) | Rabeprazole sodium compound | |
| CN112739334A (en) | Crystalline adrenaline malonate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| A302 | Request for accelerated examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |