JP2013184902A - Rifaximin containing crystal - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、抗生物質として有用なリファキシミンを含有する新規結晶及びその製造方法に関する。 The present invention relates to a novel crystal containing rifaximin useful as an antibiotic and a method for producing the same.
リファキシミンは、IUPAC名：(2S,16Z,18E,20S,21S,22R,23R,24R,25S,26S,27S,28E)-5,6,21,23,25-ペンタヒドロキシ-27-メトキシ-2,4,11,16,20,22,24,26-オクタメチル-2,7-(エポキシペンタデカ-[1,11,13]トリエンイミノ)ベンゾフロ[4,5-e]ピリド[1,2-a]-ベンズイミダゾール-1,15(2H)-ジオン, 25-アセテートで表される化合物であり、放線菌Streptomyces mediterraneiにより産生されるリファマイシン系の抗生物質として知られている。例えば、特開昭５７−１１９８７号公報（特許文献１）には、３−ブロモリファマイシンＳと２−アミノ−４−メチルピリジンとを反応させ、この反応生成物をＬ−アスコルビン酸で還元することにより、リファキシミンを合成することが記載されている。特開昭６０−２５２４８３号公報（特許文献２）には、リファマイシンＯと２−アミノ−４−メチルピリジンとを反応させることにより、リファキシミンを合成することが記載されている。これらの文献には、合成されたリファキシミンを、エタノール／水＝７０／３０（ｖ/ｖ）の混合溶媒から結晶化することも記載されている。 Rifaximin is an IUPAC name: (2S, 16Z, 18E, 20S, 21S, 22R, 23R, 24R, 25S, 26S, 27S, 28E) -5,6,21,23,25-pentahydroxy-27-methoxy-2 , 4,11,16,20,22,24,26-octamethyl-2,7- (epoxypentadeca- [1,11,13] trienimino) benzofuro [4,5-e] pyrido [1,2-a ] -Benzimidazole-1,15 (2H) -dione, 25-acetate, which is known as a rifamycin antibiotic produced by the streptomyces Streptomyces mediterranei. For example, JP-A-57-11987 (Patent Document 1) reacts 3-bromorifamycin S with 2-amino-4-methylpyridine and reduces the reaction product with L-ascorbic acid. To synthesize rifaximin. JP-A-60-252483 (Patent Document 2) describes the synthesis of rifaximin by reacting rifamycin O with 2-amino-4-methylpyridine. These documents also describe that the synthesized rifaximin is crystallized from a mixed solvent of ethanol / water = 70/30 (v / v).
リファキシミンには、結晶多形が存在することも知られている。例えば、特表２００７−５０９９０４号公報（特許文献３）及び特表２００８−５３１６２３号公報（特許文献４）には、α形、β形、γ形、δ形、ε形が記載されている。具体的には、特許文献３及び４には、粗リファキシミンのエタノール溶液に水を加えた後、２８〜３２℃に冷却して結晶化を開始し、この懸濁液を撹拌しながら４０〜５０℃で６〜２４時間保持し、１５分〜１時間かけて０℃に冷却した後、ろ過することにより、α形、β形、δ形を得ることが記載されている。また、特許文献３には、粗リファキシミンのエタノール溶液に水を加えた後、２８〜３２℃に冷却して結晶化を開始し、この懸濁液を０℃に冷却して、この温度で６〜２４時間撹拌し、ろ過することにより、γ形を得ることが記載されている。さらに、特許文献４には、δ形を乾燥することによりε形に転化することも記載されている。 Rifaximin is also known to have a crystalline polymorph. For example, Japanese Patent Publication No. 2007-509904 (Patent Document 3) and Japanese Patent Publication No. 2008-531623 (Patent Document 4) describe α form, β form, γ form, δ form, and ε form. Specifically, in Patent Documents 3 and 4, after adding water to an ethanol solution of crude rifaximin, the mixture is cooled to 28 to 32 ° C. to start crystallization, and this suspension is stirred for 40 to 50 It is described that α form, β form, and δ form are obtained by maintaining at 6 ° C. for 6 to 24 hours, cooling to 0 ° C. over 15 minutes to 1 hour, and then filtering. In Patent Document 3, water is added to an ethanol solution of crude rifaximin, followed by cooling to 28 to 32 ° C. to initiate crystallization, and this suspension is cooled to 0 ° C. It is described that the γ form is obtained by stirring for 24 hours and filtering. Furthermore, Patent Document 4 also describes that the δ form is converted to the ε form by drying.
特表２０１１−５１３２４３号公報（特許文献５）には、ζ形、η形、α乾燥形、β−１形、β−２形、ε乾燥形が記載されている。この文献には、α乾燥形をエタノールと水との混合溶媒中でスラリーにして結晶化することによりζ形を得ること、ζ形を真空乾燥することによりη形を得ることが記載されている。 JP 2011-513243 A (Patent Document 5) describes the ζ form, η form, α dry form, β-1 form, β-2 form, and ε dry form. This document describes that the α form is obtained by crystallization from a slurry in a mixed solvent of ethanol and water to obtain a ζ form, and the ζ form is obtained by vacuum drying the ζ form. .
しかし、これらのリファキシミンの結晶多形は、湿度に応じて結晶構造が変化し易く、安定性が未だ十分でない。 However, these crystalline polymorphs of rifaximin tend to change in crystal structure depending on humidity, and the stability is not yet sufficient.
従って、本発明の目的は、新規なリファキシミン含有結晶及びその製造方法を提供することにある。 Accordingly, an object of the present invention is to provide a novel rifaximin-containing crystal and a method for producing the same.
本発明の他の目的は、広い湿度範囲で安定性の高いリファキシミン含有結晶及びその製造方法を提供することにある。 Another object of the present invention is to provide a rifaximin-containing crystal having high stability in a wide humidity range and a method for producing the same.
本発明のさらに他の目的は、苛酷な環境下（例えば、乾燥下、多湿下）にあっても安定性に優れたリファキシミン含有結晶及びその製造方法を提供することにある。 Still another object of the present invention is to provide a rifaximin-containing crystal excellent in stability even in a harsh environment (for example, under dryness or high humidity) and a method for producing the same.
本発明の別の目的は、溶解性およびバイオアベイラビリティに優れたリファキシミン含有結晶及びその製造方法を提供することにある。 Another object of the present invention is to provide a rifaximin-containing crystal excellent in solubility and bioavailability and a method for producing the same.
本発明者らは、前記課題を達成するため鋭意検討した結果、リファキシミンの結晶化条件（例えば、晶析溶媒、過飽和の生成方法、乾燥方法など）を調整することにより、約300種類の結晶を作製できること、これらの結晶の中には、従来の結晶形とは構造が異なる新規な結晶形が存在すること、この新規な結晶形は、特定の結晶化条件で結晶化すれば、他の結晶形と混在することなく、単一の結晶形として効率よく得られることを見いだし、本発明を完成した。 As a result of intensive studies to achieve the above-mentioned problems, the present inventors have adjusted crystallization conditions of rifaximin (for example, crystallization solvent, supersaturation generation method, drying method, etc.) to obtain about 300 types of crystals. Among these crystals, there is a new crystal form with a structure different from the conventional crystal form, and this new crystal form can be crystallized with other crystals if crystallized under specific crystallization conditions. The present invention has been completed by finding that it can be efficiently obtained as a single crystal form without intermingling with the form.
すなわち、本発明のリファキシミン含有結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折ピークにより特徴付けられる。なお、下記の隣接する回折ピークにおいて、回折角度２θの上限値は下限値と重複しないものとする。 That is, the rifaximin-containing crystal of the present invention is characterized by a diffraction peak in a powder X-ray diffraction spectrum. In the adjacent diffraction peaks described below, the upper limit value of the diffraction angle 2θ does not overlap with the lower limit value.
具体的には、本発明のリファキシミン含有結晶は、２θで表される回折角度として、９．３〜９．７°、１３．６〜１４．１°、１４．８〜１５．９°、２３．６〜２４．１°及び２４．７〜２５．１°から選択された少なくとも１つの範囲に回折ピークを有する結晶であってもよい。 Specifically, the rifaximin-containing crystal of the present invention has a diffraction angle represented by 2θ of 9.3 to 9.7 °, 13.6 to 14.1 °, 14.8 to 15.9 °, 23 It may be a crystal having a diffraction peak in at least one range selected from .6 to 24.1 ° and 24.7 to 25.1 °.
また、本発明のリファキシミン含有結晶は、２θで表される回折角度として、
（Ａ）１９．０〜１９．４°及び１９．４〜１９．８°に回折ピークを有する結晶、
（Ｂ）５．１〜６．１°又は１２．７〜１３．４°に２つ以上（例えば、２〜４つ、好ましくは２〜３つ）の回折ピークを有する結晶、
（Ｃ）２１．８〜２２．４°（例えば、２１．９〜２２．３°）と、５．９〜６．３°、９．３〜９．７°、１３．９〜１４．３°、１４．４〜１５．２°、１６．６〜１７．０°、１９．０〜１９．４°及び２３．６〜２４．０°から選択された少なくとも１つの範囲とに回折ピークを有する結晶、
（Ｄ）１６．２〜１６．６°と、５．１〜５．４°、６．３〜６．７°、１２．７〜１３．４°及び２０．４〜２０．８°から選択された少なくとも１つの範囲とに回折ピークを有する結晶、
（Ｅ）１３．３〜１３．７°と、１８．６〜１９．０°及び１９．８〜２０．２°から選択された少なくとも１つの範囲とに回折ピークを有する結晶、
（Ｆ）１９．７〜２０．１°と、５．５〜５．９°及び１３．２〜１３．６°から選択された少なくとも１つの範囲とに回折ピークを有する結晶であってもよい。
Further, the rifaximin-containing crystal of the present invention has a diffraction angle represented by 2θ,
(A) crystals having diffraction peaks at 19.0 to 19.4 ° and 19.4 to 19.8 °,
(B) a crystal having two or more (for example, 2 to 4, preferably 2 to 3) diffraction peaks at 5.1 to 6.1 ° or 12.7 to 13.4 °;
(C) 21.8 to 22.4 ° (for example, 21.9 to 22.3 °), 5.9 to 6.3 °, 9.3 to 9.7 °, and 13.9 to 14.3. A diffraction peak in at least one range selected from °, 14.4 to 15.2 °, 16.6 to 17.0 °, 19.0 to 19.4 °, and 23.6 to 24.0 °. Having crystals,
(D) Selected from 16.2 to 16.6 °, 5.1 to 5.4 °, 6.3 to 6.7 °, 12.7 to 13.4 °, and 20.4 to 20.8 ° A crystal having a diffraction peak in at least one range
(E) a crystal having a diffraction peak in the range of 13.3 to 13.7 ° and at least one range selected from 18.6 to 19.0 ° and 19.8 to 20.2 °,
(F) It may be a crystal having a diffraction peak in 19.7 to 20.1 ° and at least one range selected from 5.5 to 5.9 ° and 13.2 to 13.6 °. .
さらに、本発明のリファキシミン含有結晶は、２θで表される回折角度として、５．１〜６．３°に最も強度の大きい回折ピークを有する結晶であってもよく；５．１〜６．３°に回折ピークを有するとともに、５．１〜８．１°に最大強度の回折ピークを有する結晶であってもよい。 Furthermore, the rifaximin-containing crystal of the present invention may be a crystal having a diffraction peak having the highest intensity at 5.1 to 6.3 ° as a diffraction angle represented by 2θ; 5.1 to 6.3. The crystal may have a diffraction peak at ° and a diffraction peak with the maximum intensity at 5.1 to 8.1 °.
なお、本発明のリファキシミン含有結晶は、強度の高い順で上位３つの回折ピークを示す回折角度が、（１）８．０〜８．４°と１９．０〜１９．４°と１９．４〜１９．８°との組み合わせ、（２）５．５〜６．３°と７．７〜８．２°と８．５〜８．９°又は１３．９〜１４．３°との組み合わせ、（３）５．１〜５．５°と６．７〜７．１°と７．６〜８．０°との組み合わせ、（４）６．４〜６．７°と６．７〜７．２°と７．６〜８．０°との組み合わせである結晶であってもよい。 In the rifaximin-containing crystal of the present invention, the diffraction angles showing the top three diffraction peaks in the descending order of intensity are (1) 8.0 to 8.4 °, 19.0 to 19.4 °, and 19.4. Combination with ˜19.8 °, (2) Combination with 5.5 to 6.3 ° and 7.7 to 8.2 ° and 8.5 to 8.9 ° or 13.9 to 14.3 ° (3) 5.1 to 5.5 °, 6.7 to 7.1 °, and 7.6 to 8.0 ° in combination, (4) 6.4 to 6.7 ° and 6.7 to The crystal | crystallization which is a combination of 7.2 degrees and 7.6-8.0 degrees may be sufficient.
本発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として、
（Ｉ）７．０±０．２°、８．２±０．２°、１２．７±０．２°、１４．６±０．２°、１５．０±０．２°、１９．２±０．２°、１９．６±０．２°、２１．０±０．２°及び２２．０±０．２°に回折ピークを有するリファキシミン含有結晶（Ｉ形結晶）、
（II）５．３±０．２°、５．９±０．２°、７．４±０．２°、７．９±０．２°、８．７±０．２°に回折ピークを有するリファキシミン含有結晶（II形結晶）、
（III）６．１±０．２°、７．９±０．２°、８．４±０．２°、８．９±０．２°、９．５±０．２°、１２．７±０．２°、１４．１±０．２°、１６．８±０．２°、１９．６±０．２°、２１．１±０．２°、２２．１±０．２°及び２３．８±０．２°に回折ピークを有するリファキシミン含有結晶（III形結晶）、
（IV）５．７±０．２°、８．０±０．２°及び８．７±０．２°に回折ピークを有するリファキシミン含有結晶（IV形結晶）、
（Ｖ）５．３±０．２°、６．５±０．２°、６．９±０．２°、７．８±０．２°、１０．３±０．２°、１２．９±０．２°、１３．２±０．２°、１３．８±０．２°、１４．８±０．２°、１６．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．４±０．２°、２０．６±０．２°、２３．９±０．２°及び２４．９±０．２°に回折ピークを有するリファキシミン含有結晶（Ｖ形結晶）、
（VI）６．６±０．２°、７．０±０．２°、７．８±０．２°、１３．５±０．２°、１３．９±０．２°、１５．３±０．２°、１５．７±０．２°、１８．８±０．２°及び２０．０±０．２°に回折ピークを有するリファキシミン含有結晶（VI形結晶）、
（VII）５．７±０．２°、６．７±０．２°、６．９±０．２°、７．８±０．２°、１３．４±０．２°、１５．５±０．２°、１９．９±０．２°及び２０．６±０．２°に回折ピークを有するリファキシミン含有結晶（VII形結晶）を包含する。
In the powder X-ray diffraction spectrum of the present invention, as a diffraction angle represented by 2θ,
(I) 7.0 ± 0.2 °, 8.2 ± 0.2 °, 12.7 ± 0.2 °, 14.6 ± 0.2 °, 15.0 ± 0.2 °, 19. Rifaximin-containing crystal (form I crystal) having diffraction peaks at 2 ± 0.2 °, 19.6 ± 0.2 °, 21.0 ± 0.2 ° and 22.0 ± 0.2 °,
(II) diffraction peak at 5.3 ± 0.2 °, 5.9 ± 0.2 °, 7.4 ± 0.2 °, 7.9 ± 0.2 °, 8.7 ± 0.2 ° A rifaximin-containing crystal (form II) having
(III) 6.1 ± 0.2 °, 7.9 ± 0.2 °, 8.4 ± 0.2 °, 8.9 ± 0.2 °, 9.5 ± 0.2 °, 12. 7 ± 0.2 °, 14.1 ± 0.2 °, 16.8 ± 0.2 °, 19.6 ± 0.2 °, 21.1 ± 0.2 °, 22.1 ± 0.2 A rifaximin-containing crystal (form III crystal) having a diffraction peak at ° and 23.8 ± 0.2 °,
(IV) rifaximin-containing crystal (form IV crystal) having diffraction peaks at 5.7 ± 0.2 °, 8.0 ± 0.2 °, and 8.7 ± 0.2 °,
(V) 5.3 ± 0.2 °, 6.5 ± 0.2 °, 6.9 ± 0.2 °, 7.8 ± 0.2 °, 10.3 ± 0.2 °, 12. 9 ± 0.2 °, 13.2 ± 0.2 °, 13.8 ± 0.2 °, 14.8 ± 0.2 °, 16.4 ± 0.2 °, 18.1 ± 0.2 Crystals containing rifaximin having diffraction peaks at °, 19.4 ± 0.2 °, 20.6 ± 0.2 °, 23.9 ± 0.2 ° and 24.9 ± 0.2 ° (V-form crystal) ,
(VI) 6.6 ± 0.2 °, 7.0 ± 0.2 °, 7.8 ± 0.2 °, 13.5 ± 0.2 °, 13.9 ± 0.2 °, 15. A rifaximin-containing crystal (form VI crystal) having diffraction peaks at 3 ± 0.2 °, 15.7 ± 0.2 °, 18.8 ± 0.2 ° and 20.0 ± 0.2 °,
(VII) 5.7 ± 0.2 °, 6.7 ± 0.2 °, 6.9 ± 0.2 °, 7.8 ± 0.2 °, 13.4 ± 0.2 °, 15. Includes rifaximin-containing crystals (form VII crystals) having diffraction peaks at 5 ± 0.2 °, 19.9 ± 0.2 ° and 20.6 ± 0.2 °.
本発明のリファキシミン含有結晶は、リファキシミンを含んでいる限り特に制限されず、リファキシミンの他に、低分子化合物［例えば、水、溶媒（例えば、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−ブタノールなどのＣ１−４アルカノールなど）］を含んでいてもよい。代表的には、リファキシミン含有結晶は、リファキシミンを水和物又は溶媒和物の形態で含んでいる場合が多い。 The rifaximin-containing crystal of the present invention is not particularly limited as long as it contains rifaximin. In addition to rifaximin, a low molecular compound [for example, water, solvent (for example, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 2-butanol, etc.) C 1-4 alkanol, etc.)]]. Typically, rifaximin-containing crystals often contain rifaximin in the form of hydrates or solvates.
本発明の結晶（水和物の結晶など）の水分含量は、例えば、０．５〜３重量％程度の範囲から選択でき、０．５〜１重量％程度であってもよく、２〜３重量％程度であってもよい。 The water content of the crystals of the present invention (such as hydrate crystals) can be selected, for example, from the range of about 0.5 to 3% by weight, and may be about 0.5 to 1% by weight. It may be about wt%.
本発明の結晶の製造方法は、上記回折ピークで特徴付けられる結晶を生成できる限り特に制限されず、例えば、蒸発法［リファキシミンと晶析溶媒とを含む晶析系（又は溶液）から、晶析溶媒を蒸発して過飽和状態にし、この過飽和状態から結晶化する方法］、冷却法［リファキシミンと晶析溶媒とを含む晶析系（又は溶液）を冷却して過飽和状態にし、この過飽和状態から結晶化する方法］などが例示できる。蒸発法において、晶析溶媒としては、例えば、メタノールなどのＣ１−４アルカノールが例示できる。冷却法において、晶析溶媒としては、例えば、Ｃ１−４アルカノール、Ｃ５−８アルカン、及びジＣ１−４アルキルエーテルから選択された少なくとも一種が例示できる。冷却法の晶析溶媒は、メタノール又はＣ５−８アルカンを含んでいる場合が多い。このような方法によれば、上記回折ピークで特徴付けられる結晶を単一の結晶形として効率よく製造することができる。 The method for producing the crystal of the present invention is not particularly limited as long as the crystal characterized by the diffraction peak can be produced. For example, from the evaporation method [crystallization system (or solution) containing rifaximin and crystallization solvent, crystallization Method of crystallizing from this supersaturated state by evaporating the solvent], cooling method [crystallizing system (or solution) containing rifaximin and crystallization solvent is cooled to supersaturated state, and crystal is obtained from this supersaturated state. Can be exemplified. In the evaporation method, examples of the crystallization solvent include C 1-4 alkanols such as methanol. In the cooling method, examples of the crystallization solvent include at least one selected from C 1-4 alkanol, C 5-8 alkane, and diC 1-4 alkyl ether. The crystallization solvent for the cooling method often contains methanol or a C 5-8 alkane. According to such a method, the crystal characterized by the diffraction peak can be efficiently produced as a single crystal form.
本発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、互いに異なる回折角度２θに回折ピークを有する複数のリファキシミン含有結晶で構成された混晶も包含する。この混晶は、少なくとも上記回折ピークで特徴付けられる結晶を含んでいる。 The present invention also includes a mixed crystal composed of a plurality of rifaximin-containing crystals having diffraction peaks at different diffraction angles 2θ in the powder X-ray diffraction spectrum. This mixed crystal contains at least a crystal characterized by the diffraction peak.
本発明の医薬組成物（又は医薬製剤）は、上記回折ピークで特徴付けられる結晶と、薬理学的に許容される担体成分とを含んでいる。また、本発明は、上記回折ピークで特徴付けられる結晶を含む抗菌剤を包含する。さらに、上記回折ピークで特徴付けられる結晶は、潰瘍性大腸炎、クローン病、クロストリジウム・ディフィシル関連下痢、旅行者下痢、赤痢、憩室炎、小腸細菌過剰増殖、過敏性腸症候群、回腸嚢炎、慢性膵炎、膵不全及び肝性脳症から選択された少なくとも一種の疾患を予防又は治療するために適している。 The pharmaceutical composition (or pharmaceutical preparation) of the present invention contains a crystal characterized by the diffraction peak and a pharmacologically acceptable carrier component. The present invention also includes an antibacterial agent comprising a crystal characterized by the diffraction peak. Furthermore, the crystals characterized by the above diffraction peaks are ulcerative colitis, Crohn's disease, Clostridium difficile-related diarrhea, traveler's diarrhea, dysentery, diverticulitis, small intestinal bacterial overgrowth, irritable bowel syndrome, ileocystitis, chronic pancreatitis It is suitable for preventing or treating at least one disease selected from pancreatic insufficiency and hepatic encephalopathy.
なお、本明細書中、回折ピークは、１つの鋭いピーク（シングレット形）であってもよく、１つのなだらかなピーク（ブロード形）であってもよく、２〜５つ程度の多重ピーク（ダブレット形、トリプレット形、カルテット形、クインテット形などのマルチプレット形）であってもよいが、通常、１つの鋭いピークである場合が多い。 In this specification, the diffraction peak may be one sharp peak (singlet shape), one gentle peak (broad shape), or about 2 to 5 multiple peaks (doublet). Shape, triplet shape, quartet shape, quintet shape, etc.), but usually one sharp peak in many cases.
本発明では、特定の結晶構造を有するため、広い湿度範囲（例えば、０〜９９％ＲＨなど）で安定性に優れており、苛酷な環境下（例えば、乾燥下、多湿下）にあっても安定性が高い。また、本発明では、溶解性およびバイオアベイラビリティにも優れており、医薬品として安全に用いられる。 In the present invention, since it has a specific crystal structure, it has excellent stability in a wide humidity range (for example, 0 to 99% RH), and even in a harsh environment (for example, in a dry or humid environment). High stability. Moreover, in this invention, it is excellent also in solubility and bioavailability, and is used safely as a pharmaceutical.
リファキシミン含有結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折ピークにより特徴付けられる。より詳細には、リファキシミン含有結晶は、回折角度２θとして、９．３〜９．７°、１３．６〜１４．１°、１４．８〜１５．９°、２３．６〜２４．１°及び２４．７〜２５．１°から選択された少なくとも１つの範囲に回折ピークを有する結晶であってもよい。このような結晶としては、回折角度２θとして、９．３〜９．７°に回折ピークを有する結晶（III形結晶など）、１３．６〜１４．１°に回折ピークを有する結晶（Ｖ形結晶、VI形結晶など）、１４．８〜１５．９°に回折ピークを有する結晶（Ｉ形結晶、VI形結晶、VII形結晶など）、２３．６〜２４．１°に回折ピークを有する結晶（III形結晶、Ｖ形結晶など）、２４．７〜２５．１°に回折ピークを有する結晶（Ｖ形結晶など）などが例示できる。これらの結晶のうち、回折角度２θとして、９．３〜９．７°に回折ピークを有する結晶が好ましい。 Rifaximin-containing crystals are characterized by diffraction peaks in the powder X-ray diffraction spectrum. More specifically, the rifaximin-containing crystal has a diffraction angle 2θ of 9.3 to 9.7 °, 13.6 to 14.1 °, 14.8 to 15.9 °, 23.6 to 24.1 °. And a crystal having a diffraction peak in at least one range selected from 24.7 to 25.1 °. As such a crystal, a crystal having a diffraction peak at 9.3 to 9.7 ° (form III crystal, etc.) and a crystal having a diffraction peak at 13.6 to 14.1 ° (V-form) at a diffraction angle 2θ. Crystal, type VI crystal, etc.), crystal having diffraction peak at 14.8 to 15.9 ° (type I crystal, crystal VI, crystal VII, etc.), crystal having diffraction peak at 23.6 to 24.1 ° Examples thereof include crystals (III-type crystals, V-type crystals, etc.), crystals having a diffraction peak at 24.7-25.1 ° (V-type crystals, etc.), and the like. Among these crystals, a crystal having a diffraction peak at 9.3 to 9.7 ° as a diffraction angle 2θ is preferable.
また、リファキシミン含有結晶は、２θで表される回折角度として、
（Ａ）１９．０〜１９．４°及び１９．４〜１９．８°に回折ピークを有する結晶（Ｉ形結晶など）、
（Ｂ）５．１〜６．１°又は１２．７〜１３．４°に２つ以上（例えば、２〜４つ、好ましくは２〜３つ）の回折ピークを有する結晶（II形結晶、Ｖ形結晶など）、
（Ｃ）２１．８〜２２．４°（例えば、２１．９〜２２．３°）と、５．９〜６．３°、９．３〜９．７°、１３．９〜１４．３°、１４．４〜１５．２°、１６．６〜１７．０°、１９．０〜１９．４°及び２３．６〜２４．０°から選択された少なくとも１つの範囲とに回折ピークを有する結晶（Ｉ形結晶、III形結晶など）、
（Ｄ）１６．２〜１６．６°と、５．１〜５．４°、６．３〜６．７°、１２．７〜１３．４°及び２０．４〜２０．８°から選択された少なくとも１つの範囲とに回折ピークを有する結晶（Ｖ形結晶など）、
（Ｅ）１３．３〜１３．７°と、１８．６〜１９．０°及び１９．８〜２０．２°から選択された少なくとも１つの範囲とに回折ピークを有する結晶（VI形結晶など）、
（Ｆ）１９．７〜２０．１°と、５．５〜５．９°及び１３．２〜１３．６°から選択された少なくとも１つの範囲とに回折ピークを有する結晶（VII形結晶など）であってもよい。これらの結晶のうち、結晶（Ｂ）［例えば、回折角度２θとして、５．１〜６．１°に２つ以上の回折ピークを有する結晶（II形結晶など）］、結晶（Ｃ）［例えば、回折角度２θとして、２２．１±０．２°と、６．１±０．２°、９．５±０．２°、１４．１±０．２°、１６．８±０．２°及び２３．８±０．２°から選択された少なくとも１つの角度とに回折ピークを有する結晶（III形結晶など）］が好ましい。
Further, the rifaximin-containing crystal has a diffraction angle represented by 2θ,
(A) Crystals having diffraction peaks at 19.0 to 19.4 ° and 19.4 to 19.8 ° (form I crystals, etc.)
(B) Crystal having two or more (for example, 2 to 4, preferably 2 to 3) diffraction peaks at 5.1 to 6.1 ° or 12.7 to 13.4 ° (form II crystal, V-shaped crystals)
(C) 21.8 to 22.4 ° (for example, 21.9 to 22.3 °), 5.9 to 6.3 °, 9.3 to 9.7 °, and 13.9 to 14.3. A diffraction peak in at least one range selected from °, 14.4 to 15.2 °, 16.6 to 17.0 °, 19.0 to 19.4 °, and 23.6 to 24.0 °. Having crystals (type I crystals, type III crystals, etc.),
(D) Selected from 16.2 to 16.6 °, 5.1 to 5.4 °, 6.3 to 6.7 °, 12.7 to 13.4 °, and 20.4 to 20.8 ° A crystal having a diffraction peak in at least one range (such as a V-shaped crystal),
(E) A crystal having a diffraction peak in the range of 13.3 to 13.7 ° and at least one range selected from 18.6 to 19.0 ° and 19.8 to 20.2 ° (such as a VI type crystal) ),
(F) A crystal having a diffraction peak in a range of 19.7 to 20.1 ° and at least one range selected from 5.5 to 5.9 ° and 13.2 to 13.6 ° (form VII crystal, etc.) ). Among these crystals, a crystal (B) [for example, a crystal having two or more diffraction peaks at a diffraction angle 2θ of 5.1 to 6.1 ° (such as a type II crystal)], a crystal (C) [for example The diffraction angle 2θ is 22.1 ± 0.2 °, 6.1 ± 0.2 °, 9.5 ± 0.2 °, 14.1 ± 0.2 °, 16.8 ± 0.2. Crystals having a diffraction peak at at least one angle selected from ° and 23.8 ± 0.2 ° (form III crystals, etc.)] are preferred.
リファキシミン含有結晶は、通常、複数の回折ピークを有している。リファキシミン含有結晶において、最も強度の大きい回折ピークを示す回折角度２θは、特に制限されず、例えば、５．０〜８．５°、好ましくは５．１〜８．４°程度であってもよい。好ましいリファキシミン含有結晶としては、回折角度２θとして、５．１〜６．３°に最大強度の回折ピークを有する結晶（III〜Ｖ形結晶など）であってもよく；５．１〜６．３°に回折ピークを有するとともに、５．１〜８．１°に最大強度の回折ピークを有する結晶（II〜VII形結晶など）であってもよい。 The rifaximin-containing crystal usually has a plurality of diffraction peaks. In the rifaximin-containing crystal, the diffraction angle 2θ showing the diffraction peak with the highest intensity is not particularly limited, and may be, for example, about 5.0 to 8.5 °, preferably about 5.1 to 8.4 °. . A preferred rifaximin-containing crystal may be a crystal having a diffraction peak with a maximum intensity at 5.1 to 6.3 ° (III-V crystal or the like) at a diffraction angle 2θ; 5.1 to 6.3 A crystal having a diffraction peak at ° and a diffraction peak with a maximum intensity at 5.1 to 8.1 ° (such as II-VII crystals) may be used.
また、リファキシミン含有結晶において、強度の高い順で上位３つの回折ピークを示す回折角度は、特に制限されず、例えば、（１）８．０〜８．４°と１９．０〜１９．４°と１９．４〜１９．８°の組み合わせ（Ｉ形結晶など）、（２）５．５〜６．３°（例えば、５．７〜６．３°）と７．７〜８．２°（例えば、７．７〜８．１°）と８．５〜８．９°又は１３．９〜１４．３°との組み合わせ（II〜IV形結晶など）、（３）５．１〜５．５°と６．７〜７．１°と７．６〜８．０°との組み合わせ（Ｖ形結晶など）、（４）６．４〜６．７°と６．７〜７．２°と７．６〜８．０°との組み合わせ（VI〜VII形結晶など）であってもよい。好ましいリファキシミン含有結晶としては、上記（２）の組み合わせ（例えば、５．７〜６．３°と７．７〜８．１°と８．５〜８．９°又は１３．９〜１４．３°との組み合わせ）に強度の高い順で上位３つの回折ピークを示す結晶（II〜III形結晶など）が挙げられる。 In addition, in the rifaximin-containing crystal, the diffraction angles showing the top three diffraction peaks in the descending order of intensity are not particularly limited. For example, (1) 8.0 to 8.4 ° and 19.0 to 19.4 ° And 19.4 to 19.8 ° combination (form I crystal, etc.), (2) 5.5 to 6.3 ° (for example, 5.7 to 6.3 °) and 7.7 to 8.2 ° (For example, 7.7 to 8.1 °) and a combination of 8.5 to 8.9 ° or 13.9 to 14.3 ° (II to IV crystals, etc.), (3) 5.1 to 5 .5 °, 6.7 to 7.1 °, and 7.6 to 8.0 ° in combination (V-shaped crystal, etc.), (4) 6.4 to 6.7 ° and 6.7 to 7.2 A combination of ° and 7.6 to 8.0 ° (such as VI to VII crystals) may be used. Preferred rifaximin-containing crystals include combinations of the above (2) (for example, 5.7 to 6.3 ° and 7.7 to 8.1 ° and 8.5 to 8.9 ° or 13.9 to 14.3). (Combination with °) includes crystals showing the top three diffraction peaks in descending order of intensity (such as II-III crystals).
代表的なリファキシミン含有結晶としては、Ｉ〜VII形結晶などが挙げられる。これらの結晶の回折ピークを示す回折角度と、各回折角度での回折ピークの強度を以下に詳細に説明する。 Representative rifaximin-containing crystals include crystals I to VII. The diffraction angle indicating the diffraction peak of these crystals and the intensity of the diffraction peak at each diffraction angle will be described in detail below.
Ｉ形結晶は、通常、下表１に示す回折角度２θに回折ピークを有する。また、Ｉ形結晶は、８．２±０．２°に最も強度の大きい回折ピークを有していてもよい。Ｉ形結晶において、各回折角度２θでの回折ピークの強度（Ｉ２θ）は、特に制限されず、例えば、８．２±０．２°での回折ピークの強度（Ｉｍａｘ）を基準（１００）として、下表１に示す相対強度であってもよい。 Form I crystals usually have a diffraction peak at a diffraction angle 2θ shown in Table 1 below. Further, the I-type crystal may have a diffraction peak with the highest intensity at 8.2 ± 0.2 °. In the I-form crystal, the intensity (I 2θ ) of the diffraction peak at each diffraction angle 2θ is not particularly limited. For example, the intensity (I max ) of the diffraction peak at 8.2 ± 0.2 ° is used as a reference (100 ) May be the relative intensities shown in Table 1 below.
II形結晶は、通常、下表２に示す回折角度２θに回折ピークを有する。また、II形結晶は、７．９±０．２°に最も強度の大きい回折ピークを有していてもよい。II形結晶において、各回折角度２θでの回折ピークの強度（Ｉ２θ）は、特に制限されず、例えば、７．９±０．２°での回折ピークの強度（Ｉｍａｘ）を基準（１００）として、下表２に示す相対強度であってもよい。 The type II crystal usually has a diffraction peak at a diffraction angle 2θ shown in Table 2 below. Further, the type II crystal may have a diffraction peak with the highest intensity at 7.9 ± 0.2 °. In the type II crystal, the intensity (I 2θ ) of the diffraction peak at each diffraction angle 2θ is not particularly limited. For example, the intensity (I max ) of the diffraction peak at 7.9 ± 0.2 ° is used as a reference (100 ) May be the relative intensities shown in Table 2 below.
III形結晶は、通常、下表３に示す回折角度２θに回折ピークを有する。また、III形結晶は、６．１±０．２°に最も強度の大きい回折ピークを有していてもよい。III形結晶において、各回折角度２θでの回折ピークの強度（Ｉ２θ）は、特に制限されず、例えば、６．１±０．２°での回折ピークの強度（Ｉｍａｘ）を基準（１００）として、下表３に示す相対強度であってもよい。 The type III crystal usually has a diffraction peak at a diffraction angle 2θ shown in Table 3 below. Further, the type III crystal may have a diffraction peak with the highest intensity at 6.1 ± 0.2 °. In the type III crystal, the intensity (I 2θ ) of the diffraction peak at each diffraction angle 2θ is not particularly limited. For example, the intensity (I max ) of the diffraction peak at 6.1 ± 0.2 ° is used as a reference (100 ) May be the relative intensities shown in Table 3 below.
IV形結晶は、通常、下表４に示す回折角度２θに回折ピークを有する。また、IV形結晶は、５．７±０．２°に最も強度の大きい回折ピークを有していてもよい。IV形結晶において、各回折角度２θでの回折ピークの強度（Ｉ２θ）は、特に制限されず、例えば、５．７±０．２°での回折ピークの強度（Ｉｍａｘ）を基準（１００）として、下表４に示す相対強度であってもよい。 Form IV crystals usually have a diffraction peak at a diffraction angle 2θ shown in Table 4 below. Moreover, the IV type crystal may have a diffraction peak with the highest intensity at 5.7 ± 0.2 °. In the IV type crystal, the intensity (I 2θ ) of the diffraction peak at each diffraction angle 2θ is not particularly limited. For example, the intensity (I max ) of the diffraction peak at 5.7 ± 0.2 ° is used as a reference (100 ) May be the relative intensities shown in Table 4 below.
Ｖ形結晶は、通常、下表５に示す回折角度２θに回折ピークを有する。また、Ｖ形結晶は、５．３±０．２°に最も強度の大きい回折ピークを有していてもよい。Ｖ形結晶において、各回折角度２θでの回折ピークの強度（Ｉ２θ）は、特に制限されず、例えば、５．３±０．２°での回折ピークの強度（Ｉｍａｘ）を基準（１００）として、下表５に示す相対強度であってもよい。 The V-shaped crystal usually has a diffraction peak at a diffraction angle 2θ shown in Table 5 below. Further, the V-shaped crystal may have a diffraction peak with the highest intensity at 5.3 ± 0.2 °. In the V-shaped crystal, the intensity (I 2θ ) of the diffraction peak at each diffraction angle 2θ is not particularly limited. For example, the intensity (I max ) of the diffraction peak at 5.3 ± 0.2 ° is used as a reference (100 ) May be the relative intensities shown in Table 5 below.
VI形結晶は、通常、下表６に示す回折角度２θに回折ピークを有する。また、VI形結晶は、７．０±０．２°に最も強度の大きい回折ピークを有していてもよい。VI形結晶において、各回折角度での回折ピークの強度（Ｉ２θ）は、特に制限されず、例えば、７．０±０．２°での回折ピークの強度（Ｉｍａｘ）を基準（１００）として、下表６に示す相対強度であってもよい。 The VI-type crystal usually has a diffraction peak at a diffraction angle 2θ shown in Table 6 below. In addition, the VI-type crystal may have a diffraction peak with the highest intensity at 7.0 ± 0.2 °. In the VI type crystal, the intensity (I 2θ ) of the diffraction peak at each diffraction angle is not particularly limited. For example, the intensity (I max ) of the diffraction peak at 7.0 ± 0.2 ° is used as a reference (100). As shown in Table 6 below.
VII形結晶は、通常、下表７に示す回折角度２θに回折ピークを有する。また、VII形結晶は、６．９±０．２°に最も強度の大きい回折ピークを有していてもよい。VII形結晶において、各回折角度での回折ピークの強度（Ｉ２θ）は、特に制限されず、例えば、６．９±０．２°での回折ピークの強度（Ｉｍａｘ）を基準（１００）として、下表７に示す相対強度であってもよい。 Form VII crystals usually have a diffraction peak at a diffraction angle 2θ shown in Table 7 below. Further, the VII crystal may have a diffraction peak with the highest intensity at 6.9 ± 0.2 °. In the type VII crystal, the intensity (I 2θ ) of the diffraction peak at each diffraction angle is not particularly limited. For example, the intensity (I max ) of the diffraction peak at 6.9 ± 0.2 ° is used as a reference (100). As shown in Table 7 below.
なお、リファキシミン含有結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、慣用のＸ線粉末回折装置を用いて測定でき、例えば、後述の実施例の条件で測定できる。粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折ピークを有する回折角度２θは、測定条件および試料状態などによって±０．２°（例えば、±０．１°）程度変動する場合があり、回折ピークの強度も変動する場合がある。しかし、同一の結晶構造であれば、特徴的なピークの数や強度が大きく変化することはなく、同一の結晶構造であれば、ほぼ同一の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 The powder X-ray diffraction spectrum of the rifaximin-containing crystal can be measured using a conventional X-ray powder diffractometer, and can be measured, for example, under the conditions of Examples described later. In a powder X-ray diffraction spectrum, the diffraction angle 2θ having a diffraction peak may vary by about ± 0.2 ° (for example, ± 0.1 °) depending on the measurement conditions and sample state, and the intensity of the diffraction peak also varies. There is a case. However, if the crystal structure is the same, the number and intensity of characteristic peaks are not greatly changed. If the crystal structure is the same, almost the same powder X-ray diffraction pattern is exhibited.
リファキシミン含有結晶は、リファキシミンを含んでいる限り特に制限されず、リファキシミン単独で構成してもよく、リファキシミンと低分子化合物とで構成してもよい。低分子化合物としては、例えば、水、低毒性又は非毒性の溶媒［例えば、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール（イソプロパノール）、２−ブタノールなどのＣ１−４アルカノールなど］、これらの組み合わせなどが例示できる。代表的には、リファキシミン含有結晶は、リファキシミンを水和物又は溶媒和物の形態で含んでおり、水和物（例えば、０．５〜５水和物、好ましくは１〜３水和物など）の結晶又は溶媒和物の結晶である場合が多い。 The rifaximin-containing crystal is not particularly limited as long as it contains rifaximin, and may be composed of rifaximin alone or rifaximin and a low molecular weight compound. Examples of the low molecular weight compound include water, a low-toxic or non-toxic solvent [for example, C 1-4 alkanol such as ethanol, 1-propanol, 2-propanol (isopropanol), 2-butanol, etc.], a combination thereof, and the like. Can be illustrated. Typically, the rifaximin-containing crystal contains rifaximin in the form of a hydrate or a solvate, and a hydrate (for example, 0.5 to 5 hydrate, preferably 1 to 3 hydrate, etc. ) Crystals or solvate crystals.
リファキシミン及び水を含有する結晶（水和物の結晶など）としては、Ｉ〜III形結晶などが挙げられる。リファキシミン及び水を含有する結晶の水分含量は、特に制限されず、例えば、０．０１〜１０重量％、好ましくは０．１〜５重量％、さらに好ましくは０．５〜３重量％程度である。例えば、II形結晶の水分含量は０．５〜１重量％程度であってもよく、III形結晶の水分含量は２〜３重量％程度であってもよい。なお、水分含量は、慣用の方法、例えば、カールフィッシャー法（容量滴定法、電量滴定法など）により測定できる。 Crystals containing rifaximin and water (such as hydrate crystals) include I-III crystals. The water content of the crystal containing rifaximin and water is not particularly limited, and is, for example, about 0.01 to 10% by weight, preferably about 0.1 to 5% by weight, and more preferably about 0.5 to 3% by weight. . For example, the water content of Form II crystals may be about 0.5 to 1% by weight, and the water content of Form III crystals may be about 2 to 3% by weight. The water content can be measured by a conventional method such as Karl Fischer method (volumetric titration method, coulometric titration method, etc.).
リファキシミン及び溶媒を含有する結晶（溶媒和物の結晶など）としては、IV〜VII形結晶などが挙げられる。例えば、エタノール和物の結晶としては、IV形結晶などが例示でき、プロパノール和物の結晶としては、Ｖ形結晶、VI形結晶などが例示でき、ブタノール和物の結晶としては、VII形結晶などが例示できる。リファキシミン及び溶媒を含有する結晶において、溶媒の含有量は、リファキシミン１モルに対して、例えば、０．０１〜５モル、好ましくは０．０５〜２モル、さらに好ましくは０．１〜１モル程度である。なお、１Ｈ−ＮＭＲ分析により、結晶中の溶媒の種類を特定できるとともに、溶媒の含有量を定量できる。また、溶媒の含有量は、ＴＧ−ＤＴＡ（示差熱熱重量同時測定）分析において重量減少からも算出できる。 Crystals containing rifaximin and a solvent (such as solvate crystals) include IV-VII crystals. For example, examples of ethanol solvate crystals include form IV crystals, examples of propanol solvate crystals include form V crystals and form VI crystals, and examples of butanol solvate crystals include form VII crystals. Can be illustrated. In the crystal containing rifaximin and the solvent, the content of the solvent is, for example, 0.01 to 5 mol, preferably 0.05 to 2 mol, more preferably about 0.1 to 1 mol, relative to 1 mol of rifaximin. It is. In addition, by 1 H-NMR analysis, the type of the solvent in the crystal can be specified, and the content of the solvent can be quantified. The content of the solvent can also be calculated from the weight reduction in TG-DTA (differential thermothermal gravimetric simultaneous measurement) analysis.
リファキシミン含有結晶としては、医薬品の適合性に優れる点から、リファキシミン及び水を含有する結晶（水和物の結晶など）が好ましい。 The rifaximin-containing crystal is preferably a crystal containing rifaximin and water (such as a hydrate crystal) from the viewpoint of excellent compatibility with pharmaceuticals.
本発明の結晶は、単結晶、双晶、多結晶などであってもよく、通常、単結晶である場合が多い。結晶の形態（外形）は、特に制限されず、例えば、三斜晶、単斜晶、斜方晶（直方晶）、正方晶、立方晶、三方晶（菱面体晶）、六方晶などであってもよく、球晶、骸晶、樹皮状晶、針状晶（例えば、ヒゲ結晶）などであってもよい。結晶のサイズは、特に制限されず、例えば、レーザー回折法に基づいて、結晶の平均粒子径が０．５μｍ〜１ｍｍ、好ましくは１〜５００μｍ程度であってもよい。 The crystal of the present invention may be a single crystal, a twin crystal or a polycrystal, and is usually a single crystal in many cases. The form (outer shape) of the crystal is not particularly limited, and is, for example, triclinic, monoclinic, orthorhombic (tetragonal), tetragonal, cubic, trigonal (rhombohedral), hexagonal, or the like. It may be a spherulite, a body crystal, a bark crystal, a needle crystal (for example, a beard crystal), or the like. The size of the crystal is not particularly limited, and for example, the average particle diameter of the crystal may be about 0.5 μm to 1 mm, preferably about 1 to 500 μm based on a laser diffraction method.
本発明の結晶は、極めて広い湿度範囲（例えば、０〜９９％ＲＨ、好ましくは０〜９５％ＲＨ程度）で安定であり、苛酷な環境下［例えば、乾燥下又は低湿下（例えば、０〜４０％ＲＨ、好ましくは０〜２０％ＲＨ、さらに好ましくは０〜１０％ＲＨ）、多湿下（例えば、８０〜１００％ＲＨ、好ましくは８５〜９９．９％ＲＨ、さらに好ましくは９０〜９９％ＲＨ）など］でも安定である。また、結晶は、上記湿度範囲（例えば、苛酷な環境下）に長期間（例えば、１日〜１０週間、好ましくは１〜８週間、さらに好ましくは２〜５週間程度）暴露しても結晶構造を保持できる。 The crystal of the present invention is stable in a very wide humidity range (for example, about 0 to 99% RH, preferably about 0 to 95% RH), and is used in a harsh environment [for example, under dry or low humidity (for example, 0 to 0%). 40% RH, preferably 0 to 20% RH, more preferably 0 to 10% RH) under high humidity (for example, 80 to 100% RH, preferably 85 to 99.9% RH, more preferably 90 to 99%) RH) etc.]. Further, even if the crystal is exposed to the above humidity range (for example, in a harsh environment) for a long time (for example, 1 day to 10 weeks, preferably 1 to 8 weeks, more preferably about 2 to 5 weeks), the crystal structure Can be held.
また、結晶は溶解性及びバイオアベイラビリティが高いため、少量の薬剤で有効に活性を発現できる。例えば、結晶の最大溶解度は、例えば、１０〜１５０μｇ／ｍＬ、好ましくは２０〜１２０μｇ／ｍＬ程度である。特に、II形結晶は、９９．５±０．５μｇ／ｍＬであり、III形結晶は、９７．９±０．５μｇ／ｍＬである。なお、溶解性は、日本薬局方（局方）の崩壊試験に準じて測定できる。 In addition, since the crystal has high solubility and bioavailability, the activity can be effectively expressed with a small amount of drug. For example, the maximum solubility of the crystal is, for example, about 10 to 150 μg / mL, preferably about 20 to 120 μg / mL. In particular, Form II crystals are 99.5 ± 0.5 μg / mL and Form III crystals are 97.9 ± 0.5 μg / mL. In addition, solubility can be measured according to the disintegration test of Japanese Pharmacopoeia (Pharmacopeia).
また、結晶の最大血中濃度（Ｃｍａｘ）は、例えば、５０〜１０００ｎｇ／ｍＬ程度の範囲から選択でき、例えば、３５０〜９００ｎｇ／ｍＬ、好ましくは４００〜８００ｎｇ／ｍＬ程度である。特に、II形結晶の最大血中濃度は、４１０．１±３４５．３ｎｇ／ｍＬであり、III形結晶の最大血中濃度は、４５１．４±４８５．４ｎｇ／ｍＬである。なお、最大血中濃度は、後述の実施例の方法により測定できる。 Moreover, the maximum blood concentration ( Cmax ) of a crystal | crystallization can be selected from the range of about 50-1000 ng / mL, for example, is 350-900 ng / mL, for example, Preferably it is about 400-800 ng / mL. In particular, the maximum blood concentration of Form II crystals is 410.1 ± 345.3 ng / mL, and the maximum blood concentration of Form III crystals is 451.4 ± 485.4 ng / mL. The maximum blood concentration can be measured by the method of the examples described later.
結晶の嵩密度は、例えば、４００〜８００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは４１０〜７００ｍｇ／ｍＬ程度であってもよい。例えば、II形結晶の嵩密度は、５７８±１ｍｇ／ｍＬであり、III形結晶の嵩密度は、４１４±１ｍｇ／ｍＬである。このように、結晶の嵩密度が大きいと、搬送容積が小さくて済み、ハンドリング性にも優れる。なお、嵩密度は、慣用の方法、例えば、所定量の結晶をメスシリンダーに充填し、嵩体積を読み取ることで算出できる。 The bulk density of the crystal may be, for example, about 400 to 800 mg / mL, preferably about 410 to 700 mg / mL. For example, the bulk density of Form II crystals is 578 ± 1 mg / mL, and the bulk density of Form III crystals is 414 ± 1 mg / mL. Thus, when the bulk density of the crystal is large, the conveyance volume is small and the handling property is excellent. The bulk density can be calculated by a conventional method, for example, by filling a graduated cylinder with a predetermined amount of crystals and reading the bulk volume.
結晶の融点は、例えば、１５０〜３００℃、好ましくは１８０℃〜２５０℃程度であってもよい。例えば、II形結晶及びIII形結晶の融点は、それぞれ２１９±１℃である。なお、融点は、慣用の方法、例えば、熱重量分析（ＤＴＡ）により、昇温速度１０℃／分の条件で測定できる。 The melting point of the crystal may be, for example, about 150 to 300 ° C, preferably about 180 to 250 ° C. For example, the melting points of Form II crystals and Form III crystals are 219 ± 1 ° C., respectively. In addition, melting | fusing point can be measured on conditions with a temperature increase rate of 10 degree-C / min by a conventional method, for example, thermogravimetric analysis (DTA).
本発明の結晶は、後述の方法により効率よく単一の結晶形を得ることができるが、複数の結晶形の混合物（混晶）であってもよい。混晶は、互いに異なる回折角度２θに回折ピークを有するリファキシミン含有結晶を含み、かつ少なくとも上記回折ピークで特徴付けられる結晶（例えば、Ｉ〜VII形結晶）を含んでいればよい。例えば、混晶が、従来の結晶形（α形，β形，γ形，δ形，ε形など）に加えて、II形結晶及び／又はIII形結晶を含んでいると、安定性を大幅に改善又は向上できる。混晶において、上記回折ピークで特徴付けられる結晶（例えば、Ｉ〜VII形結晶）の含有量は、例えば、５０〜９９．９重量％、好ましくは７０〜９９．５重量％、さらに好ましくは９０〜９９重量％程度であってもよい。 The crystal of the present invention can efficiently obtain a single crystal form by the method described later, but may be a mixture (mixed crystal) of a plurality of crystal forms. The mixed crystal includes rifaximin-containing crystals having diffraction peaks at different diffraction angles 2θ, and may include at least crystals characterized by the diffraction peaks (for example, crystals I to VII). For example, if the mixed crystal contains type II and / or type III crystals in addition to the conventional crystal types (α, β, γ, δ, ε, etc.), the stability will be greatly improved. Can be improved or improved. In the mixed crystal, the content of crystals characterized by the diffraction peaks (for example, crystals of I to VII type) is, for example, 50 to 99.9% by weight, preferably 70 to 99.5% by weight, and more preferably 90%. It may be about -99% by weight.
［製造方法］
本発明の結晶の製造方法は、上記回折ピークで特徴付けられる結晶を単一の結晶形として得ることができる限り、特に制限されず、慣用の方法でリファキシミンを結晶化することにより調製してもよい。なお、リファキシミンは、例えば、溶媒（例えば、エタノールと水との混合溶媒など）の存在下、リファマイシンＯと２−アミノ−４−メチルピリジンとを、室温又は加熱下（例えば、４０〜６０℃）で反応させることにより調製できる。リファキシミンの調製方法は、特表２００７−５０９９０４号公報、特表２００８−５３１６２３号公報などを参照できる。
[Production method]
The method for producing the crystal of the present invention is not particularly limited as long as the crystal characterized by the diffraction peak can be obtained as a single crystal form, and it can be prepared by crystallizing rifaximin by a conventional method. Good. In addition, rifaximin is, for example, rifamycin O and 2-amino-4-methylpyridine in the presence of a solvent (for example, a mixed solvent of ethanol and water) at room temperature or under heating (for example, 40 to 60 ° C. ). For the preparation method of rifaximin, reference can be made to JP-T-2007-509904, JP-T-2008-53623, and the like.
本発明の結晶は、通常、リファキシミンを晶析溶媒に溶解した後、過飽和状態にしてリファキシミンを結晶化（又は晶析）することにより調製する場合が多い。結晶化方法（過飽和状態に移行する方法）としては、特に制限されず、例えば、冷却法［晶析系（又はリファキシミン溶液）を冷却する方法］、蒸発法［晶析系から晶析溶媒を蒸発する方法］、貧溶媒添加法［晶析系にリファキシミンの貧溶媒を添加する方法］、種晶添加法［晶析系にリファキシミンの種晶を添加する方法］などが例示できる。 The crystal of the present invention is usually often prepared by dissolving rifaximin in a crystallization solvent and then crystallization (or crystallization) of rifaximin in a supersaturated state. The crystallization method (method of transition to a supersaturated state) is not particularly limited. For example, a cooling method [a method of cooling a crystallization system (or rifaximin solution)], an evaporation method [evaporation of a crystallization solvent from the crystallization system] And a poor solvent addition method [a method of adding a rifaximin poor solvent to a crystallization system], a seed crystal addition method [a method of adding a rifaximin seed crystal to a crystallization system], and the like.
晶析溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールなどのＣ１−４アルカノール；ペンタン、ヘキサンなどのＣ５−８アルカン；ジイソプロピルエーテルなどのジＣ１−４アルキルエーテルなどが例示できる。これらの晶析溶媒は、単独で又は混合溶媒として使用できる。なお、蒸発法では、メタノールなどのＣ１−４アルカノールを含む晶析溶媒が好ましく、冷却法では、メタノール又はＣ５−８アルカン（例えば、Ｃ５−７アルカン）を含む晶析溶媒が好ましい。 As the crystallization solvent, C 1-4 alkanol such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol and 2-butanol; C 5-8 alkane such as pentane and hexane; di-C such as diisopropyl ether Examples thereof include 1-4 alkyl ethers. These crystallization solvents can be used alone or as a mixed solvent. In the evaporation method, a crystallization solvent containing C 1-4 alkanol such as methanol is preferable, and in the cooling method, a crystallization solvent containing methanol or C 5-8 alkane (for example, C 5-7 alkane) is preferable.
晶析溶媒の割合（使用量）は、リファキシミン（固形分換算）１ｇに対して、例えば、０．１〜５０ｍＬ、好ましくは０．５〜３０ｍＬ、さらに好ましくは１〜２０ｍＬ程度であってもよい。 The ratio (amount used) of the crystallization solvent may be, for example, about 0.1 to 50 mL, preferably 0.5 to 30 mL, and more preferably about 1 to 20 mL with respect to 1 g of rifaximin (solid content conversion). .
リファキシミンの溶解温度は、特に制限されず、例えば、２０〜１５０℃、好ましくは３０〜１００℃程度であってもよい。溶解温度は、通常、晶析溶媒の沸点未満の温度である場合が多い。 The dissolution temperature of rifaximin is not particularly limited, and may be, for example, 20 to 150 ° C, preferably about 30 to 100 ° C. The melting temperature is usually a temperature below the boiling point of the crystallization solvent in many cases.
冷却法によりリファキシミンを結晶化（又は晶析）する場合、冷却終了後の溶液（又は液状混合物）の温度（最低の到達冷却温度）は、例えば、１〜３０℃、好ましくは５〜２５℃程度であってもよい。冷却速度は、例えば、０．０１〜１０℃／分、好ましくは０．０５〜７℃、さらに好ましくは０．１〜５℃／分程度であってもよい。 When rifaximin is crystallized (or crystallized) by the cooling method, the temperature (minimum ultimate cooling temperature) of the solution (or liquid mixture) after cooling is, for example, 1 to 30 ° C, preferably about 5 to 25 ° C. It may be. The cooling rate may be, for example, about 0.01 to 10 ° C./min, preferably about 0.05 to 7 ° C., and more preferably about 0.1 to 5 ° C./min.
晶析操作は１回のみ行ってもよく、結晶の純度を向上させるため、複数回繰り返して行ってもよい。晶析により得られた晶析成分は、通常、濾過、遠心分離などの分離手段により、精製（非晶析成分と分離）する。分離した晶析成分は乾燥してもよい。 The crystallization operation may be performed only once, and may be repeated a plurality of times in order to improve the purity of the crystal. The crystallization component obtained by crystallization is usually purified (separated from the non-crystallization component) by a separation means such as filtration or centrifugation. The separated crystallization component may be dried.
乾燥方法としては、自然乾燥、通風乾燥、減圧乾燥のいずれであってもよい。減圧乾燥では、例えば、１〜５０ｈＰａ、好ましくは１〜２０ｈＰａ（例えば、１．５〜１０ｈＰａ）程度で乾燥させてもよい。乾燥温度は、例えば、室温〜加熱下、好ましくは２０〜８０℃程度であってもよい。乾燥時間は、例えば、１〜２０時間、好ましくは１．５〜１０時間（例えば、１．５〜５時間）程度であってもよい。 As a drying method, any of natural drying, ventilation drying, and vacuum drying may be used. In vacuum drying, for example, it may be dried at about 1 to 50 hPa, preferably about 1 to 20 hPa (for example, 1.5 to 10 hPa). The drying temperature may be, for example, room temperature to heating, preferably about 20 to 80 ° C. The drying time may be, for example, about 1 to 20 hours, preferably about 1.5 to 10 hours (for example, 1.5 to 5 hours).
［用途および医薬組成物］
本発明の結晶は、種々の細菌、例えば、グラム陽性菌及び／又はグラム陰性菌、好気性菌及び／又は嫌気性菌に対して抗菌作用を有し、抗菌剤として有用である。また、本発明の結晶は、例えば、消化器系疾患［例えば、胃腸炎（胃潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病など）、感染症（散発性下痢、食中毒、旅行者下痢、抗菌関連下痢（クロストリジウム・ディフィシル関連下痢など）、赤痢、憩室炎、ヘリコバクターピロリ感染症など）、小腸細菌過剰増殖症、過敏性腸症候群、胃腸手術に関連する疾患（回腸嚢炎など）、慢性膵炎、膵不全など］、肝臓系疾患［例えば、肝性脳症、高アンモニア血症など］などの治療及び／又は予防に有用である。特に、本発明の結晶は、急性又は慢性の胃腸疾患の治療及び／又は予防に有用である。
[Use and pharmaceutical composition]
The crystal of the present invention has an antibacterial action against various bacteria such as gram positive bacteria and / or gram negative bacteria, aerobic bacteria and / or anaerobic bacteria, and is useful as an antibacterial agent. In addition, the crystal of the present invention can be used, for example, for gastrointestinal diseases [for example, gastroenteritis (gastric ulcer, ulcerative colitis, Crohn's disease, etc.), infection (sporadic diarrhea, food poisoning, traveler's diarrhea, antibacterial related diarrhea (clostridium). Difficile-related diarrhea, etc.), dysentery, diverticulitis, Helicobacter pylori infection), small intestinal bacterial hyperproliferation, irritable bowel syndrome, diseases related to gastrointestinal surgery (eg ileocystitis), chronic pancreatitis, pancreatic insufficiency, etc.], It is useful for the treatment and / or prevention of liver diseases [eg, hepatic encephalopathy, hyperammonemia, etc.]. In particular, the crystals of the present invention are useful for the treatment and / or prevention of acute or chronic gastrointestinal diseases.
上記結晶は単独で医薬として用いてもよく、担体（薬理学的又は生理学的に許容可能な担体など）と組み合わせて医薬組成物（又は製剤）として用いてもよい。本発明の医薬組成物において、担体は、医薬組成物（又は製剤）の形態（すなわち、剤形）、投与形態、用途などに応じて、適宜選択される。剤形は特に制限されず、固形製剤（粉剤、散剤、粒剤（顆粒剤、細粒剤など）、丸剤、ピル、錠剤、カプセル剤（軟カプセル剤、硬カプセル剤など）、ドライシロップ剤、坐剤など）、半固形製剤（クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、グミ剤、フィルム状製剤、シート状製剤など）、液剤（溶液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、ローション剤、注射剤、点滴剤など）などであってもよい。また、前記粉剤及び／又は液剤などのスプレー剤、エアゾール剤なども含まれる。なお、カプセル剤は、液体充填カプセルであってもよく、顆粒剤などの固形剤を充填したカプセルであってもよい。また、製剤は凍結乾燥製剤であってもよい。さらに、本発明の製剤は、薬剤の放出速度が制御された製剤（徐放性製剤、速放性製剤）であってもよい。また、製剤は経口投与製剤（顆粒剤、散剤、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠など）、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、ゼリー剤、グミ剤、フィルム製剤など）であってもよく、非経口投与製剤（吸入剤、経皮投与製剤、経鼻投与製剤など）であってもよい。さらに、製剤は局所投与製剤（注射剤（皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤など）、懸濁剤、軟膏剤、貼付剤、パップ剤など）であってもよい。 The above crystals may be used alone as a medicine, or may be used as a pharmaceutical composition (or preparation) in combination with a carrier (such as a pharmacologically or physiologically acceptable carrier). In the pharmaceutical composition of the present invention, the carrier is appropriately selected according to the form (ie, dosage form), dosage form, use, etc. of the pharmaceutical composition (or formulation). The dosage form is not particularly limited, and is a solid preparation (powder, powder, granule (granule, fine granule, etc.), pill, pill, tablet, capsule (soft capsule, hard capsule, etc.), dry syrup, Suppositories, etc.), semi-solid preparations (creams, ointments, gels, gummies, film preparations, sheet preparations, etc.), liquids (solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs, lotions) , Injections, drops, etc.). Also included are sprays such as the powders and / or liquids, aerosols and the like. The capsule may be a liquid-filled capsule or a capsule filled with a solid agent such as a granule. The preparation may be a lyophilized preparation. Furthermore, the preparation of the present invention may be a preparation with controlled drug release rate (sustained release preparation, immediate release preparation). The preparations are oral preparations (eg granules, powders, tablets (sublingual tablets, orally disintegrating tablets, etc.), capsules, syrups, emulsions, suspensions, jellies, gummies, film preparations, etc.). It may be a parenteral preparation (inhalant, transdermal preparation, nasal preparation, etc.). Furthermore, the preparation may be a topical preparation (injection (subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, etc.), suspension, ointment, patch, patch, etc.) Good.
前記担体は、例えば、日本薬局方（局方）の他、（１）医薬品添加物ハンドブック、丸善（株）、（１９８９）、（２）「医薬品添加物事典２００７」（薬事日報社、２００７年７月発行）、（３）薬剤学、改訂第５版、（株）南江堂（１９９７）、及び（４）医薬品添加物規格２００３（薬事日報社、２００３年８月）などに収載されている成分（例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤など）の中から、投与経路及び製剤用途に応じて選択できる。例えば、固形製剤の担体としては、賦形剤、結合剤および崩壊剤から選択された少なくとも一種の担体を使用する場合が多い。また、医薬組成物は脂質を含んでいてもよい。 Examples of the carrier include Japanese Pharmacopoeia (Pharmacopoeia), (1) Pharmaceutical Additive Handbook, Maruzen Co., Ltd., (1989), (2) “Pharmaceutical Additives Encyclopedia 2007” (Pharmaceutical Daily Inc., 2007) Issued in July), (3) Pharmacy, revised 5th edition, Nanedo Co., Ltd. (1997), and (4) Pharmaceutical Additives Standard 2003 (Pharmaceutical Daily Inc., August 2003) (For example, an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coating agent, etc.) can be selected according to the administration route and the formulation application. For example, as a carrier for a solid preparation, at least one carrier selected from excipients, binders and disintegrants is often used. The pharmaceutical composition may contain a lipid.
前記賦形剤としては、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトールなどの糖類又は糖アルコール類；トウモロコシデンプンなどのデンプン；結晶セルロース（微結晶セルロースも含む）などの多糖類；軽質無水ケイ酸などの酸化ケイ素又はケイ酸塩などが例示できる。結合剤としては、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプンなどの可溶性デンプン；アラビアゴム、デキストリン、アルギン酸ナトリウムなどの多糖類；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸系ポリマー、ポリ乳酸、ポリエチレングリコールなどの合成高分子；メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロースエーテル類などが例示できる。崩壊剤としては、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが例示できる。これらの担体は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。 Examples of the excipient include sugars such as lactose, glucose, sucrose, mannitol, sorbitol, xylitol or sugar alcohols; starch such as corn starch; polysaccharides such as crystalline cellulose (including microcrystalline cellulose); Examples thereof include silicon oxide such as acid or silicate. As a binder, soluble starch such as pregelatinized starch and partially pregelatinized starch; polysaccharides such as gum arabic, dextrin and sodium alginate; polyvinylpyrrolidone (PVP), polyvinyl alcohol (PVA), carboxyvinyl polymer, polyacrylic acid type Synthetic polymers such as polymers, polylactic acid and polyethylene glycol; methylcellulose (MC), ethylcellulose (EC), carboxymethylcellulose (CMC), sodium carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose (HEC), hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose ( Examples thereof include cellulose ethers such as HPMC). Examples of the disintegrant include carboxymethyl starch sodium, carmellose, carmellose sodium, carmellose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone, and low-substituted hydroxypropylcellulose. These carriers can be used alone or in combination of two or more.
なお、前記コーティング剤としては、例えば、糖類、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリオキシエチレングリコール、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート−（メタ）アクリル酸共重合体、オイドラギット（メタアクリル酸・アクリル酸共重合物）などが用いられる。コーティング剤は、セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート−（メタ）アクリル酸共重合体などの腸溶性成分であってもよく、ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートなどの塩基性成分を含むポリマー（オイドラギットなど）で構成された胃溶性成分であってもよい。また、製剤は、これらの腸溶性成分や胃溶性成分を剤皮に含むカプセル剤であってもよい。 Examples of the coating agent include saccharides, cellulose derivatives such as ethyl cellulose and hydroxymethyl cellulose, polyoxyethylene glycol, cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, methyl methacrylate- (meth) acrylic acid copolymer, Eudragit (meta Acrylic acid / acrylic acid copolymer). The coating agent may be an enteric component such as cellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, or methyl methacrylate- (meth) acrylic acid copolymer, and a polymer containing a basic component such as dialkylaminoalkyl (meth) acrylate ( Gastric soluble components composed of Eudragit etc.). The preparation may also be a capsule containing these enteric components and gastric components in the skin.
製剤においては、投与経路や剤形などに応じて、公知の添加剤を適宜使用することができる。このような添加剤としては、例えば、滑沢剤、崩壊補助剤、抗酸化剤又は酸化防止剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、ｐＨ調整剤又は緩衝剤、安定剤、防腐剤又は保存剤、殺菌剤又は抗菌剤、帯電防止剤、矯味剤又はマスキング剤、着色剤、矯臭剤又は香料、清涼化剤、消泡剤、等張化剤、無痛化剤などが挙げられる。これらの添加剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。 In the preparation, known additives can be appropriately used depending on the administration route and dosage form. Examples of such additives include lubricants, disintegration aids, antioxidants or antioxidants, emulsifiers, dispersants, suspending agents, solubilizers, solubilizers, thickeners, pH adjusters. Or buffering agents, stabilizers, preservatives or preservatives, bactericides or antibacterial agents, antistatic agents, flavoring agents or masking agents, coloring agents, flavoring agents or fragrances, cooling agents, antifoaming agents, tonicity agents, Examples include soothing agents. These additives can be used alone or in combination of two or more.
なお、本発明の医薬組成物（又は医薬製剤）は、必要に応じて、他の生理活性成分又は薬理活性成分を含んでいてもよい。 The pharmaceutical composition (or pharmaceutical preparation) of the present invention may contain other physiologically active components or pharmacologically active components as necessary.
本発明の医薬組成物は、有効成分の他、担体成分、必要により添加剤などを用いて、慣用の製剤化方法、例えば、第十六改正日本薬局方記載の製造法又はこの製造方法に準じた方法により調製できる。 The pharmaceutical composition of the present invention is prepared by a conventional formulation method, for example, a production method described in the 16th revised Japanese Pharmacopeia or this production method, using an active ingredient, a carrier component, and if necessary an additive. Can be prepared by different methods.
本発明の結晶（抗菌剤、予防及び／又は治療剤、医薬組成物も含む）は、毒性も低く、その安全性も優れており、ヒト及び非ヒト動物、通常、哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サルなど）に対して、安全に投与される。投与量は、投与対象、投与対象の年齢、体重、性別及び状態（一般的状態、病状、合併症の有無など）、投与時間、剤形、投与方法などに応じて、選択できる。例えば、ヒトに対する投与量（体重１ｋｇ当たりの１日用量）は、例えば、１〜２００ｍｇ／日／ｋｇ、好ましくは５〜１００ｍｇ／日／ｋｇ程度である。 The crystals of the present invention (including antibacterial agents, preventive and / or therapeutic agents, and pharmaceutical compositions) have low toxicity and excellent safety, and are human and non-human animals, usually mammals (eg, humans, Mouse, rat, rabbit, dog, cat, cow, horse, pig, monkey, etc.). The dosage can be selected according to the administration subject, the age, weight, sex and condition (general condition, medical condition, presence of complications, etc.), administration time, dosage form, administration method and the like of the administration subject. For example, the dose (daily dose per kg body weight) for humans is, for example, about 1 to 200 mg / day / kg, preferably about 5 to 100 mg / day / kg.
投与方法は、経口投与であってもよく、局所投与又は非経口投与（例えば、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、直腸投与、膣投与など）であってもよい。 The administration method may be oral administration, local administration or parenteral administration (for example, subcutaneous administration, intravenous administration, intramuscular administration, rectal administration, vaginal administration, etc.).
投与回数は、特に制限されず、例えば、１日１回であってもよく、必要に応じて１日複数回（例えば、２〜３回）であってもよい。 The frequency of administration is not particularly limited, and may be, for example, once a day, or may be multiple times a day (for example, 2 to 3 times) as necessary.
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。なお、実施例における各評価方法は以下の通りである。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on examples, but the present invention is not limited to these examples. In addition, each evaluation method in an Example is as follows.
［粉末Ｘ線回折］
粉末Ｘ線回折スペクトルは、線源：Ｃｕ Ｋ（α１）、管電圧：４０ｋＶ、管電流：４０ｍＡ、サンプリング間隔：０．１°、スキャン速度４又は１０°／分の条件で測定した。なお、各種結晶形の粉末Ｘ線回折チャートにおいて、回折ピークは、ピーク幅の閾値を０．１°として、二次微分法により検出した。
[Powder X-ray diffraction]
The powder X-ray diffraction spectrum was measured under the conditions of radiation source: Cu K (α1), tube voltage: 40 kV, tube current: 40 mA, sampling interval: 0.1 °,
［水分含量］
水分含量は、カールフィッシャー水分計（三菱化学（株）製、ＫＦ−１００）を用いて測定した。
[Moisture content]
The moisture content was measured using a Karl Fischer moisture meter (KF-100, manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation).
［嵩密度］
嵩密度は、所定量の結晶（ｇ）をメスシリンダーに静かに入れ、嵩体積（ｍL）を読み取ることで算出した。
[The bulk density]
The bulk density was calculated by gently putting a predetermined amount of crystals (g) into a graduated cylinder and reading the bulk volume (mL).
［溶解度］
溶解度は、リファキシミンを含む試験液［崩壊試験第２液（ｐＨ６．８）］を、温度３０℃、マグネティクスターラーで、１０分、２０分、３０分、４０分、６０分撹拌した後、リファキシミン含量をＨＰＬＣ（カラム：ＯＤＳ、カラム温度：４０℃、溶離液：７０％のアセトニトリル／メタノール（１：１）及び３０％の０．０５Ｍギ酸アンモニウム（１０％アンモニウム水でｐＨ７．２に調製）、流量：１．０ｍＬ／分、検出：ＵＶ２７６ｎｍ）により定量して、溶解度を算出した。
[solubility]
The solubility was determined by stirring a test solution containing rifaximin [disintegration test second solution (pH 6.8)] at a temperature of 30 ° C. with a magnetic stirrer for 10, 20, 30, 40, and 60 minutes, and then rifaximin. HPLC (column: ODS, column temperature: 40 ° C., eluent: 70% acetonitrile / methanol (1: 1) and 30% 0.05M ammonium formate (prepared to pH 7.2 with 10% aqueous ammonium), The flow rate: 1.0 mL / min, detection: UV 276 nm) was quantified, and the solubility was calculated.
合成例１
機械式撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた三口フラスコに、室温で、脱イオン水１２０ｍＬ、エチルアルコール９６ｍＬ、リファマイシンＯ ６３．５ｇおよび２−アミノ−４−メチルピリジン２７．２ｇを仕込んだ。この溶液を４７±３℃に加熱し、この温度で５時間撹拌し、次いで、２０±３℃に冷却し、脱イオン水９ｍＬとエタノール１２．６ｍＬとアスコルビン酸１．６８ｇと濃塩酸水溶液９．２８ｇとからなる別途調製された混合液を、３０分かけて添加した。添加完了後、内温２０±３℃で３０分間撹拌し、次いで、同じ温度に保ちながら、濃塩酸７．７２ｇをｐＨ２．０になるまで滴下した。滴下完了後、内温２０℃で３０分間撹拌し、次いで、析出物はろ過され、脱イオン水３２ｍＬおよびエタノール２５ｍＬからなる混合溶媒により洗浄して、リファキシミンを得た。
Synthesis example 1
A three-necked flask equipped with a mechanical stirrer, thermometer and reflux condenser was charged with 120 mL of deionized water, 96 mL of ethyl alcohol, 63.5 g of rifamycin O and 27.2 g of 2-amino-4-methylpyridine at room temperature. It is. The solution was heated to 47 ± 3 ° C., stirred at this temperature for 5 hours, then cooled to 20 ± 3 ° C., 9 mL of deionized water, 12.6 mL of ethanol, 1.68 g of ascorbic acid, and concentrated aqueous hydrochloric acid 9. A separately prepared mixture consisting of 28 g was added over 30 minutes. After completion of the addition, the mixture was stirred at an internal temperature of 20 ± 3 ° C. for 30 minutes, and then, while maintaining the same temperature, 7.72 g of concentrated hydrochloric acid was added dropwise until the pH reached 2.0. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at an internal temperature of 20 ° C. for 30 minutes, and then the precipitate was filtered and washed with a mixed solvent consisting of 32 mL of deionized water and 25 mL of ethanol to obtain rifaximin.
実施例１
合成例１で得られたリファキシミン０．１ｇに対してメタノールを１ｍＬ加えて、リファキシミンを室温で溶解した後、３日間放置して溶媒を自然蒸発させることにより、Ｉ形結晶０．１ｇを得た。Ｉ形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを図１に示し、各回折角度での回折ピークの強度及び相対強度を表８に示す。
Example 1
1 mL of methanol was added to 0.1 g of rifaximin obtained in Synthesis Example 1 to dissolve rifaximin at room temperature, and then left for 3 days to spontaneously evaporate the solvent to obtain 0.1 g of Form I crystals. . FIG. 1 shows the powder X-ray diffraction spectrum of the I-form crystal, and Table 8 shows the intensity and relative intensity of the diffraction peak at each diffraction angle.
特徴的な回折ピークを示す回折角度２θ（括弧内は相対強度を示す）：７．０２°（２４）、８．２０°（１００）、１２．７０°（５０）、１４．６０°（６１）、１５．０３°（３９）、１９．２０°（８１）、１９．６３°（８０）、２１．００°（４６）、２２．０１°（２９）。 Diffraction angle 2θ showing a characteristic diffraction peak (relative intensity is shown in parentheses): 7.02 ° (24), 8.20 ° (100), 12.70 ° (50), 14.60 ° (61 ) 15.03 ° (39), 19.20 ° (81), 19.63 ° (80), 21.00 ° (46), 22.01 ° (29).
実施例２
合成例１で得られたリファキシミン０．１ｇに対してエタノールを１ｍＬ加えて、リファキシミンを加熱溶解させた。この溶液にヘキサンを７ｍＬ加えて、冷却速度２℃／分で室温に冷却し、結晶を析出させた。この結晶をろ取し、室温で減圧乾燥（２ｈＰａ、１．５時間）することにより、II形結晶０．９５ｇを得た。II形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを図２に示し、各回折角度での回折ピークの強度及び相対強度を表９に示す。
Example 2
1 mL of ethanol was added to 0.1 g of rifaximin obtained in Synthesis Example 1, and rifaximin was dissolved by heating. 7 mL of hexane was added to this solution and cooled to room temperature at a cooling rate of 2 ° C./min to precipitate crystals. The crystals were collected by filtration and dried at room temperature under reduced pressure (2 hPa, 1.5 hours) to obtain 0.95 g of Form II crystals. FIG. 2 shows the powder X-ray diffraction spectrum of the type II crystal, and Table 9 shows the intensity and relative intensity of the diffraction peak at each diffraction angle.
特徴的な回折ピークを示す回折角度２θ（括弧内は相対強度を示す）：５．２８°（２１）、５．９３°（９０）、７．３６°（１８）、７．９２°（１００）、８．７２°（４６）。 Diffraction angle 2θ showing a characteristic diffraction peak (the relative intensity is shown in parentheses): 5.28 ° (21), 5.93 ° (90), 7.36 ° (18), 7.92 ° (100 ), 8.72 ° (46).
実施例３
合成例１で得られたリファキシミン２９．５ｇに対してメタノールを６０ｍＬ加えて、リファキシミンを加熱溶解させた。この溶液を、冷却速度３℃／分で１０℃に冷却して１５時間撹拌し、結晶を析出させた。この結晶をろ取し、室温で減圧乾燥（２ｈＰａ、６時間）することにより、III形結晶を２２．３ｇ得た。III形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを図３に示し、各回折角度での回折ピークの強度及び相対強度を表１０に示す。
Example 3
60 mL of methanol was added to 29.5 g of rifaximin obtained in Synthesis Example 1, and rifaximin was dissolved by heating. This solution was cooled to 10 ° C. at a cooling rate of 3 ° C./min and stirred for 15 hours to precipitate crystals. The crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure at room temperature (2 hPa, 6 hours) to obtain 22.3 g of Form III crystals. FIG. 3 shows the powder X-ray diffraction spectrum of the type III crystal, and Table 10 shows the intensity and relative intensity of the diffraction peak at each diffraction angle.
特徴的な回折ピークを示す回折角度２θ（括弧内は相対強度を示す）：６．０８°（１００）、７．９０°（２３）、８．３６°（１２）、８．９４°（７）、９．４８°（１３）、１２．７４°（１８）、１４．１４°（２８）、１６．８２°（１６）、１９．６３°（１５）、２１．１１°（１６）、２２．０６°（１８）、２３．８３°（１４）。 Diffraction angle 2θ showing a characteristic diffraction peak (the relative intensity is shown in parentheses): 6.08 ° (100), 7.90 ° (23), 8.36 ° (12), 8.94 ° (7 ), 9.48 ° (13), 12.74 ° (18), 14.14 ° (28), 16.82 ° (16), 19.63 ° (15), 21.11 ° (16), 22.06 ° (18), 23.83 ° (14).
実施例４
合成例１で得られたリファキシミン０．２ｇに対してエタノールを０．５ｍＬ加えて、リファキシミンを加熱溶解させた。この溶液にペンタンを１ｍＬ加えて、冷却速度２℃／分で室温に冷却し、結晶を析出させた。この結晶を再び加熱溶解し、撹拌を停止し、５℃で１６時間静置し、室温下で２４時間静置した後、析出した結晶をろ取し、室温で自然乾燥することにより、IV形結晶０．１４ｇを得た。IV形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを図４に示し、各回折角度での回折ピークの強度及び相対強度を表１１に示す。なお、IV形結晶はプロトンＮＭＲ分析によりエタノール和物の結晶であることを確認した。
Example 4
0.5 mL of ethanol was added to 0.2 g of rifaximin obtained in Synthesis Example 1, and rifaximin was dissolved by heating. 1 mL of pentane was added to this solution and cooled to room temperature at a cooling rate of 2 ° C./min to precipitate crystals. The crystals were dissolved again by heating, stopped stirring, allowed to stand at 5 ° C. for 16 hours, and allowed to stand at room temperature for 24 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and allowed to air dry at room temperature, whereby form IV was obtained. 0.14 g of crystals was obtained. FIG. 4 shows the powder X-ray diffraction spectrum of the IV type crystal, and Table 11 shows the intensity and relative intensity of the diffraction peak at each diffraction angle. In addition, it was confirmed by proton NMR analysis that Form IV crystals were ethanol hydrate crystals.
特徴的な回折ピークを示す回折角度２θ（括弧内は相対強度を示す）：５．７４°（１００）、７．９６°（３２）、８．６７°（１５）。 Diffraction angle 2θ showing a characteristic diffraction peak (the relative intensity is shown in parentheses): 5.74 ° (100), 7.96 ° (32), 8.67 ° (15).
実施例５
合成例１で得られたリファキシミン０．１ｇに対して１−プロパノールを２ｍＬ、ヘキサンを６ｍＬ加えて、加熱還流してリファキシミンを溶解した。放冷して結晶をろ取し、室温で減圧乾燥（２ｈＰａ、１．５時間）することにより、Ｖ形結晶０．０４ｇを得た。Ｖ形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを図５に示し、各回折角度での回折ピークの強度及び相対強度を表１２に示す。なお、Ｖ形結晶はプロトンＮＭＲ分析により１−プロパノール和物の結晶であることを確認した。
Example 5
To 0.1 g of rifaximin obtained in Synthesis Example 1, 2 mL of 1-propanol and 6 mL of hexane were added and heated to reflux to dissolve rifaximin. The mixture was allowed to cool and the crystals were collected by filtration and dried at room temperature under reduced pressure (2 hPa, 1.5 hours) to obtain 0.04 g of V-shaped crystals. FIG. 5 shows the powder X-ray diffraction spectrum of the V-shaped crystal, and Table 12 shows the intensity and relative intensity of the diffraction peak at each diffraction angle. The V-form crystal was confirmed to be a 1-propanol solvate crystal by proton NMR analysis.
特徴的な回折ピークを示す回折角度２θ（括弧内は相対強度を示す）：５．２８°（１００）、６．４７°（２６）、６．８８°（４１）、７．８０°（８９）、１０．２７°（３４）、１２．９０°（２２）、１３．２３°（２１）、１３．７５°（１６）、１４．７６°（１１）、１６．３５°（１７）、１８．０６°（３４）、１９．３５°（２１）、２０．６３°（３１）、２３．９４°（１４）、２４．９１°（１８）。 Diffraction angle 2θ showing a characteristic diffraction peak (the relative intensity is shown in parentheses): 5.28 ° (100), 6.47 ° (26), 6.88 ° (41), 7.80 ° (89 ) 10.27 ° (34), 12.90 ° (22), 13.23 ° (21), 13.75 ° (16), 14.76 ° (11), 16.35 ° (17), 18.06 ° (34), 19.35 ° (21), 20.63 ° (31), 23.94 ° (14), 24.91 ° (18).
実施例６
合成例１で得られたリファキシミン０．１ｇに対して、イソプロパノールを２ｍＬ、ジイソプロピルエーテルを５ｍＬ加えて、６０℃に加熱して溶解させた。放冷して結晶をろ取し、室温で減圧乾燥することにより、VI形結晶０．０８ｇを得た。VI形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを図６に示し、各回折角度での回折ピークの強度及び相対強度を表１３に示す。なお、VI形結晶はプロトンＮＭＲ分析によりイソプロパノール和物の結晶であることを確認した。
Example 6
To 0.1 g of rifaximin obtained in Synthesis Example 1, 2 mL of isopropanol and 5 mL of diisopropyl ether were added and heated to 60 ° C. to dissolve. After allowing to cool, the crystals were collected by filtration and dried at room temperature under reduced pressure to obtain 0.08 g of Form VI crystals. The powder X-ray diffraction spectrum of the VI type crystal is shown in FIG. 6, and the intensity and relative intensity of the diffraction peak at each diffraction angle are shown in Table 13. In addition, it was confirmed that the VI type crystal is a crystal of isopropanol solvate by proton NMR analysis.
特徴的な回折ピークを示す回折角度２θ（括弧内は相対強度を示す）：６．６４°（２７）、６．９５°（１００）、７．８３°（２４）、１３．４７°（１０）、１３．８９°（７）、１５．２９°（６）、１５．６８°（１２）、１８．７５°（３）、１９．９５°（１６）。 Diffraction angle 2θ showing a characteristic diffraction peak (relative intensity is shown in parentheses): 6.64 ° (27), 6.95 ° (100), 7.83 ° (24), 13.47 ° (10 ), 13.89 ° (7), 15.29 ° (6), 15.68 ° (12), 18.75 ° (3), 19.95 ° (16).
実施例７
合成例１で得られたリファキシミン０．２ｇに対して２−ブタノールを０．５ｍＬ加えて、リファキシミンを加熱溶解させた後、２−プロパノール溶媒和結晶を種晶として添加し、室温下５時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、室温で自然乾燥することにより、VII形結晶０．１２ｇを得た。VII形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを図７に示し、各回折角度での回折ピークの強度及び相対強度を表１４に示す。なお、VII形結晶はプロトンＮＭＲ分析により２−ブタノール和物の結晶であることを確認した。
Example 7
After adding 0.5 mL of 2-butanol to 0.2 g of rifaximin obtained in Synthesis Example 1 and dissolving rifaximin with heating, 2-propanol solvated crystals were added as seed crystals and stirred at room temperature for 5 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and naturally dried at room temperature to obtain 0.12 g of Form VII crystals. FIG. 7 shows the powder X-ray diffraction spectrum of Form VII, and Table 14 shows the intensity and relative intensity of the diffraction peak at each diffraction angle. Incidentally, it was confirmed that the crystal of type VII was a 2-butanolate crystal by proton NMR analysis.
特徴的な回折ピークを示す回折角度２θ（括弧内は相対強度を示す）：５．６７°（２４）、６．６８°（６８）、６．９４°（１００）、７．７８°（５０）、１３．３５°（１１）、１５．５３°（２５）、１９．８６°（７）、２０．５９°（５）。 Diffraction angle 2θ showing a characteristic diffraction peak (the relative intensity is shown in parentheses): 5.67 ° (24), 6.68 ° (68), 6.94 ° (100), 7.78 ° (50 ), 13.35 ° (11), 15.53 ° (25), 19.86 ° (7), 20.59 ° (5).
比較例１
合成例１で得られたリファキシミン２ｇに対してエタノールを２０ｍＬ加えて、６５℃まで昇温しリファキシミンを加熱溶解させた。この溶液に水を３０ｍＬ加えて、冷却速度２℃／分で３０℃まで冷却した後、４５℃まで加熱し、再び冷却速度１℃／分で３０℃まで冷却した後、氷冷して析出した結晶をろ取した。この結晶を、室温で減圧乾燥（２ｈＰａ、５時間）することにより、α形結晶１．９ｇを得た。
Comparative Example 1
20 mL of ethanol was added to 2 g of rifaximin obtained in Synthesis Example 1, and the temperature was raised to 65 ° C. to dissolve rifaximin by heating. 30 mL of water was added to this solution, cooled to 30 ° C. at a cooling rate of 2 ° C./min, heated to 45 ° C., cooled again to 30 ° C. at a cooling rate of 1 ° C./min, and then cooled with ice to precipitate. Crystals were collected by filtration. The crystals were dried under reduced pressure (2 hPa, 5 hours) at room temperature to obtain 1.9 g of α-form crystals.
特徴的な回折ピークを示す回折角度２θ（括弧内は相対強度を示す）：６．６°（３４）、７．４°（７１）、７．９°（１００）、８．９°（５８）、１０．７°（５３）、１１．３°（４４）、１１．８°（５０）、１３．１°（１３）、１７．７°（３４）、１８．７°（８５）、１９．８°（４９）、２１．０°（２５）、２１．２°（３５）、２２．１°（２２）。 Diffraction angle 2θ showing a characteristic diffraction peak (the relative intensity is shown in parentheses): 6.6 ° (34), 7.4 ° (71), 7.9 ° (100), 8.9 ° (58 ) 10.7 ° (53), 11.3 ° (44), 11.8 ° (50), 13.1 ° (13), 17.7 ° (34), 18.7 ° (85), 19.8 ° (49), 21.0 ° (25), 21.2 ° (35), 22.1 ° (22).
比較例２
合成例１で得られたリファキシミン０．２ｇに対してエタノールを０．５ｍＬ加えて、６５℃まで昇温しリファキシミンを加熱溶解させた。この溶液に水を０．２ｍＬ加えて、冷却速度２℃／分で９℃まで冷却した後、析出した結晶をろ取した。この結晶を、室温で通風乾燥することにより、β形結晶０．０４ｇを得た。
Comparative Example 2
0.5 mL of ethanol was added to 0.2 g of rifaximin obtained in Synthesis Example 1, and the temperature was raised to 65 ° C. to dissolve rifaximin by heating. After adding 0.2 mL of water to this solution and cooling to 9 ° C. at a cooling rate of 2 ° C./min, the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were dried by ventilation at room temperature to obtain 0.04 g of β-form crystals.
特徴的な回折ピークを示す回折角度２θ（括弧内は相対強度を示す）：５．４°（５３）、６．５°（３４）、７．０°（５５）、７．９°（１００）、９．０°（１８）、１０．４°（６２）、１３．０°（９）、１４．５°（１９）、１７．２°（１３）、１７．９°（１４）、１８．３°（５２）、２０．９°（２６）。 Diffraction angle 2θ showing a characteristic diffraction peak (the relative intensity is shown in parentheses): 5.4 ° (53), 6.5 ° (34), 7.0 ° (55), 7.9 ° (100 ), 9.0 ° (18), 10.4 ° (62), 13.0 ° (9), 14.5 ° (19), 17.2 ° (13), 17.9 ° (14), 18.3 ° (52), 20.9 ° (26).
比較例３
合成例１で得られたリファキシミン０．２ｇに対してエタノールを０．５ｍＬ加えて、６５℃まで昇温しリファキシミンを加熱溶解させた。この溶液を、冷却速度２℃／分で９℃まで冷却した後、析出した結晶をろ取した。この結晶を、室温で減圧乾燥（２ｈＰａ、１時間）することにより、γ形結晶０．１３ｇを得た。
Comparative Example 3
0.5 mL of ethanol was added to 0.2 g of rifaximin obtained in Synthesis Example 1, and the temperature was raised to 65 ° C. to dissolve rifaximin by heating. The solution was cooled to 9 ° C. at a cooling rate of 2 ° C./min, and the precipitated crystals were collected by filtration. This crystal was dried under reduced pressure (2 hPa, 1 hour) at room temperature to obtain 0.13 g of γ-form crystal.
特徴的な回折ピークを示す回折角度２θ（括弧内は相対強度を示す）：５．２°（１００）、７．１°（１６）、８．４°（７４）。 Diffraction angle 2θ showing a characteristic diffraction peak (the relative intensity is shown in parentheses): 5.2 ° (100), 7.1 ° (16), 8.4 ° (74).
比較例４
比較例１で得られたα形結晶を３０℃、相対湿度１１％（飽和塩化リチウム水溶液上のデシケータ中）に５０日間放置することによりδ形結晶を得た。
Comparative Example 4
The α-form crystal obtained in Comparative Example 1 was allowed to stand at 30 ° C. and 11% relative humidity (in a desiccator on a saturated lithium chloride aqueous solution) for 50 days to obtain a δ-form crystal.
特徴的な回折ピークを示す回折角度２θ（括弧内は相対強度を示す）：５．８°（４０）、６．８°（３７）、７．２°（８４）、８．０°（８２）、８．８°（１００）、１０．５°（６９）、１１．０°（２４）、１１．４°（３２）、１２．１°（１２）、１７．０°（２３）、１７．５°（６５）、１７．６°（７５）、１８．７°（５８）、１８．９°（２９）、１９．２°（２３）、２１．１°（３６）、２１．６°（３９）。 Diffraction angle 2θ showing a characteristic diffraction peak (the relative intensity is shown in parentheses): 5.8 ° (40), 6.8 ° (37), 7.2 ° (84), 8.0 ° (82 ), 8.8 ° (100), 10.5 ° (69), 11.0 ° (24), 11.4 ° (32), 12.1 ° (12), 17.0 ° (23), 17.5 ° (65), 17.6 ° (75), 18.7 ° (58), 18.9 ° (29), 19.2 ° (23), 21.1 ° (36), 21. 6 ° (39).
実施例および比較例で得られた結晶の各物性を評価した結果を表１５〜１６に示す。なお、表９中、Ａｍはアモルファスを意味する。また、実施例及び比較例で得られた結晶において、崩壊試験第２液中での撹拌時間と各種結晶形の溶解度との関係は図８に示す。 The result of having evaluated each physical property of the crystal obtained by the Example and the comparative example is shown to Tables 15-16. In Table 9, Am means amorphous. Further, in the crystals obtained in Examples and Comparative Examples, the relationship between the stirring time in the second liquid for the disintegration test and the solubility of various crystal forms is shown in FIG.
表１５及び表１６から明らかなように、II形結晶及びIII形結晶は、嵩密度が大きく搬送容積が小さくて済み、取扱性に優れるとともに、広い湿度範囲（０〜９２％ＲＨ）で安定性に優れている。 As is apparent from Tables 15 and 16, Form II and Form III crystals have a large bulk density and a small transport volume, and are excellent in handleability and stable in a wide humidity range (0 to 92% RH). Is excellent.
製剤例１
実施例１で得られた結晶を０号カプセルに充填して、カプセル剤を得た。
Formulation Example 1
The crystal obtained in Example 1 was filled into a No. 0 capsule to obtain a capsule.
製剤例２
次の処方に従って、実施例１で得られた結晶と担体成分とを混合し、この混合物を乾式造粒法により造粒し、この造粒物を整粒することにより、顆粒剤を得た。
[処方]
実施例１で得られた結晶 ５５．１ｇ
結晶セルロース ２１．２ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム ４．１ｇ
グリセリン脂肪酸エステル ３．１ｇ
タルク ０．２ｇ
全量 ８３．７ｇ
Formulation Example 2
According to the following prescription, the crystal obtained in Example 1 and the carrier component were mixed, the mixture was granulated by a dry granulation method, and the granulated product was sized to obtain granules.
[Prescription]
55.1 g of crystals obtained in Example 1
Crystalline cellulose 21.2g
Carboxymethyl starch sodium 4.1g
Glycerin fatty acid ester 3.1g
Talc 0.2g
Total amount 83.7g
製剤例３
次の処方に従って、製剤例２で得られた顆粒剤と担体成分を混合して打錠することにより錠剤を得た。
[処方]
製剤例２で得られた顆粒剤 ８３．７ｇ
結晶セルロース １０．５ｇ
グリセリン脂肪酸エステル １．９ｇ
タルク ０．１ｇ
軽質無水ケイ酸 ０．３ｇ
全量 ９６．５ｇ
Formulation Example 3
According to the following prescription, the granule obtained in Preparation Example 2 and the carrier component were mixed and tableted to obtain a tablet.
[Prescription]
83.7 g of granules obtained in Formulation Example 2
Crystalline cellulose 10.5g
Glycerin fatty acid ester 1.9g
Talc 0.1g
Light anhydrous silicic acid 0.3g
Total amount 96.5g
製剤例４
次の処方のコーティング剤を用いて、製剤例３で得られた錠剤をコーティングすることによりフィルムコーティング錠を得た。
[コーティング剤の処方]
ヒプロメロース ７０．５重量％
酸化チタン ２０．５重量％
プロピレングリコール ６．９重量％
三二酸化鉄 ２．１重量％
Formulation Example 4
Film-coated tablets were obtained by coating the tablets obtained in Formulation Example 3 using the coating agent of the following formulation.
[Prescription of coating agent]
Hypromellose 70.5% by weight
Titanium oxide 20.5% by weight
Propylene glycol 6.9% by weight
Iron sesquioxide 2.1% by weight
試験例１
各結晶をゼラチンカプセル（製造元：クオリカプス、サイズ：00号、ロット：C0079A）に１００ｍｇ／ｋｇの投与量で充填してカプセル剤を得た。イヌに各カプセル剤を経口投与し、橈側皮静脈から投与前および投与後１、２、４、６、８および２４時間に血液を採取し、ヘパリン処理後、遠心分離により血漿を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析）法で、この血漿中リファキシミン濃度を測定し、最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）、最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）および投与後２４時間までの血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−２４：Area Under the Plasma Concentration−time Curve）を算出した。なお、試験は８匹の雄性イヌを用い、３剤３期のクロスオーバーで実施した。結果を表１７に示す。
Test example 1
Each crystal was filled into a gelatin capsule (manufacturer: Qualicaps, size: 00, lot: C0079A) at a dose of 100 mg / kg to obtain a capsule. Each capsule was orally administered to dogs, and blood was collected from the cephalic vein before administration and 1, 2, 4, 6, 8, and 24 hours after administration, and after heparin treatment, plasma was obtained by centrifugation. This plasma rifaximin concentration was measured by LC-MS / MS (liquid chromatography-tandem mass spectrometry) method. The maximum plasma concentration (C max ), the maximum plasma concentration arrival time (T max ), and up to 24 hours after administration The area under the plasma concentration-time curve (AUC 0-24 : Area Under the Plasma Concentration-time Curve) was calculated. In addition, the test was implemented by the crossover of 3 agents 3 stages using 8 male dogs. The results are shown in Table 17.
本発明の結晶は、極めて広い湿度範囲で安定であり、保存安定性に優れているとともに、溶解性及びバイオアベイラビリティ（体内吸収性）にも優れている。そのため、本発明の結晶は、医薬品（抗菌剤など）として安全に用いられる。例えば、本発明の結晶は、抗菌剤として有用である。また、本発明の結晶は、潰瘍性大腸炎、クローン病、クロストリジウム・ディフィシル関連下痢、旅行者下痢、赤痢、憩室炎、小腸細菌過剰増殖、過敏性腸症候群、回腸嚢炎、慢性膵炎、膵不全及び肝性脳症から選択された少なくとも一種の疾患を予防又は治療するための予防又は治療剤としても有用である。 The crystal of the present invention is stable in a very wide humidity range, is excellent in storage stability, and is excellent in solubility and bioavailability (in vivo absorbability). Therefore, the crystal of the present invention can be safely used as a medicine (such as an antibacterial agent). For example, the crystal of the present invention is useful as an antibacterial agent. In addition, the crystal of the present invention can be used for ulcerative colitis, Crohn's disease, Clostridium difficile-related diarrhea, traveler's diarrhea, dysentery, diverticulitis, small intestinal bacterial overgrowth, irritable bowel syndrome, ileocystitis, chronic pancreatitis, pancreatic insufficiency and It is also useful as a prophylactic or therapeutic agent for preventing or treating at least one disease selected from hepatic encephalopathy.
Claims (11)
Priority Applications (1)
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