KR100883937B1 - 사이토카인 억제제로서의 삼치환 우레아 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I:
Figure 112006084292915-pct00052
(여기서, R, R1 및 R2는 청구의 범위에 정의되어 있는 바와 같음)을 가지며, 인간 또는 고등 포유류의 하나 이상의 질환 상태와 연관되는 염증성 사이토카인의 세포외 방출을 억제하는 1,1,3-삼치환 우레아에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 염증성 사이토카인의 세포외 방출을 억제하는 상기 1,1,3-삼치환 우레아를 함유하는 조성물과, 본 명세서에 기술되어 있는 질환 상태와 연관되는 활성 성분인 것으로 이해되는 효소를 방지, 감소, 또는 달리 조절하는 방법에 관한 것이다.
사이토카인, 세포외 방출, 삼치환 우레아, 염증, 억제

Description

사이토카인 억제제로서의 삼치환 우레아{TRI-SUBSTITUTED UREAS AS CYTOKINE INHIBITORS}
본 발명은 인간 또는 고등 포유류의 하나 이상의 질환 상태와 연관되는 염증성 사이토카인의 세포외 방출을 억제하는 1-(N-치환 아릴)-1-N-(2-치환 피리미딘-4-일)-3-N-(알킬 또는 치환 알킬) 우레아에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 N-1,1,3-삼치환 우레아를 함유하는 조성물 및 본 명세서에서 기술하는 질환 상태와 연관되는 활성 성분인 것으로 이해되는 효소를 방지, 감소 또는 달리 조절하는 방법에 관한 것이다.
인터류킨-1(IL-1) 및 종양 괴사 인자-α(TNF-α)는 총칭하여 "사이토카인"으로 알려진 중요한 생물학적 물질에 속한다. 상기 분자는 감염 발생원(infectious agent)의 면역학적 인식과 연관된 염증성 반응을 매개하는 것으로 생각되고 있다.
이러한 전-염증성(pro-inflammatory) 사이토카인은 다수의 질환 상태 또는 증후군, 특히 류마티스 관절염, 골관절염, 염증성 장질환(IBD), 패혈성 쇼크, 심폐 기능 장애, 급성 호흡기 질환, 악액질, 건선에서 중요한 매개체이며, 따라서 인간 질환 상태의 진행 및 징후와 연관되어 있다고 제안되어 있다.
따라서, 사이토카인을 생성하는 세포로부터의 사이토카인의 방출을 차단, 감 소, 조절, 완화 또는 예방할 수 있는 화합물을 함유하는 화합물 및 화합물을 함유하는 약학 조성물이 오랫동안 절실하게 필요하였다.
발명의 개요
본 발명은 놀랍게도 소정의 1-(N-치환 아릴)-1-N-(2-치환 피리미딘-4-일)-3-N-(알킬 또는 치환 알킬) 우레아가 염증성 사이토카인, 특히 인터류킨-1(IL-1) 및 종양 괴사 인자(TNF-α)의 세포로부터의 방출을 억제하고 그럼으로써 본 명세서에서 기술하는 질환 상태와 연관되는 활성 성분인 것으로 제안되는 효소를 방지, 감소 또는 달리 조절하는 데에 효과적이라는 것을 밝혔다는 점에서 전술한 필요성을 충족시킨다.
본 발명의 첫번째 태양은 하기 식을 가지며 그의 모든 거울상 이성질체형 및 부분 입체 이성질체형과 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 화합물에 관한 것이다:
Figure 112006084292915-pct00001
여기서, R은 치환 또는 비치환된 C1-C10의 선형 또는 분지형 알킬이며;
R1은 하기 식을 가지고:
Figure 112006084292915-pct00002
R3은 하기:
i) 치환 또는 비치환된 C3-C10 카르보사이클릭;
ii) 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴;
iii) 치환 또는 비치환된 C1-C10 헤테로사이클릭; 및
iv) 치환 또는 비치환된 C1-C10 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 단위이며;
R2는 하기 식을 가지고:
Figure 112006084292915-pct00003
R4는 하기:
i) 수소;
ii) 치환 또는 비치환된 C1-C10의 선형 또는 분지형 하이드로카르빌;
iii) 치환 또는 비치환된 C3-C10 카르보사이클릭;
iv) 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴;
v) 치환 또는 비치환된 C1-C10 헤테로사이클릭; 및
vi) 치환 또는 비치환된 C1-C10 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 단위이며;
L 및 L1은 각각이 하기:
i) -C(R5)2-;
ii) -NR5-; 및
iii) -O-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 결합 기이고;
각각의 R5는 수소, C1-C4의 선형 또는 분지형 알킬이거나; 2개의 R5 단위는 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있으며;
인덱스 x 및 y는 각각 독립적으로 0 또는 1이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 염증성 사이토카인 방출 억제 화합물을 함유하는 조성물 또는 제형에 관한 것이다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 하기를 함유한다:
a) 염증성 사이토카인의 방출을 억제하는 데에 효과적인 양의 본 발명에 따른 하나 이상의 1,1,3-삼치환 우레아와 그 유도체; 및
b) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제.
본 약학 조성물은 염증성 사이토카인 방출과 관련된 하나 이상의 질환, 특히 골관절염, 류마티스 관절염, 당뇨병, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염, 통증(진통(analgesia) 제공 조성물), 건선 및 염증성 장질환(IBD)으로부터 선택되는 하나 이상의 질환에 관한 것이다.
또한 본 발명은 인간 또는 고등 포유류에서 하나 이상의 질환, 특히, 골관절염, 류마티스 관절염, 당뇨병, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염, 통증(진 통(analgesia) 제공 조성물), 건선 및 염증성 장질환(IBD)으로부터 선택되는 질환을 조절하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 완화가 필요한 인간 또는 고등 포유류에게 본 명세서에서 하기에 기술되어 있는 유효량의 하나 이상의 1,1,3-삼치환 우레아를 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 1,1,3-삼치환 우레아(유사체)의 제조 방법을 제공한다.
상기 및 다른 목적, 특징 및 잇점들은 하기의 상세한 설명과 첨부된 청구의 범위를 읽음으로써 당업자에게 자명하게 될 것이다. 본 명세서에서의 모든 백분율, 비 및 비율은 달리 명시하지 않는 한 중량 기준이다. 모든 온도는 달리 명시되지 않는 한 섭씨(℃) 단위이다. 인용된 모든 문헌은 본 명세서의 관련된 부분에서 참고로 인용되어 있으며, 어떠한 문헌의 인용도 본 발명에 대한 종래 기술로 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 발명은 충족되지 않은 여러 의학적 필요성, 특히, 하기를 다룬다:
1) 세포로부터의 염증성 사이토카인 생성을 효과적으로 차단할 수 있어 하나 이상의 사이토카인의 세포외 방출과 관련된 하나 이상의 질환 상태 또는 증후군이 완화, 경감, 조절, 감소, 지연 또는 예방되게 하는 약학 조성물을 제공하는 것;
a) 많은 질환 상태, 특히 류마티스 관절염, 골관절염, 그리고 결합 조직 손상과 관련한 기타 질환과 연관있는 분자로서 생각되는 인터류킨-1(IL-1)의 방출에 영향을 주는 것;
b) 유도성 사이클록시게나아제(Cycloxygenase)-2(COX-2) 발현에 영향을 주는 것: 사이토카인 방출 억제제는, 사이토카인에 의해 증가되는 것으로 밝혀진 유도성 COX-2 발현의 억제제로 제안되어 있다.
2) 종양 괴사 인자-α(TNF-α)의 방출에 영향을 주는 데에 있어서 유효한 약학 조성물을 제공하는 것: 상기 전-염증성 사이토카인은 다수의 질환 상태 또는 증후군, 특히 류마티스 관절염, 골관절염, 염증성 장질환(IBD), 패혈성 쇼크, 심폐 기능 장애, 급성 호흡기 질환 및 악액질에서 중요한 매개체로 제안되어 있다.
3) 인간 및 고등 포유류에서 진통을 제공하거나, 달리 통증을 경감시키는 데 있어서 유효한 약학 조성물을 제공하는 것.
충족되지 않은 상기 및 기타 의학적 필요성이 놀랍게도 본 발명의 화합물에 의해 해결되며, 본 발명의 화합물은 사이토카인의 세포외 방출에 의해 야기되거나 영향을 받는 하나 이상의 질환 상태, 병 또는 증후군에 선택적으로 영향을 줄 수 있다.
각각의 화합물이 사이토카인의 세포외 방출에 의해 영향을 받는 각각의 그리고 모든 질환 상태에 대하여 효과적이지는 않지만, 그럼에도 불구하고, 조제자는 선택된 병 또는 질병의 치료에 사용되는 약학 조성물의 구성(make-up) 및 화합물을 선택하게 되는데, 상기 병 또는 질병의 비제한적 예는 본 명세서에서 하기에 기술되어 있다.
본 발명은 소정의 사이토카인, 특히 매우 다양한 질환, 질환 상태 또는 증후군의 촉진, 원인 또는 징후에서 그 역할을 하는 염증성 사이토카인의 세포외 방출을 매개하거나, 조절하거나 달리 억제하기에 적합한 1,1,3-삼치환 우레아, 예를 들어, 1-(3-치환 아릴)-1-(2-치환-피리미딘-4-일)-3-알킬 우레아, 1-(2-치환 아릴)-1-(2-치환-피리미딘-4-일)-3-알킬 우레아, 1-(2,6-이치환된 치환 아릴)-1-(2-치환-피리미딘-4-일)-3-알킬 우레아 등에 관한 것이다.
본 발명의 화합물에 포함되는 단위를 특별히 가리키며 이를 명백히 청구하기 위하여 하기의 화학적 분류 체계가 전체 명세서에 걸쳐 사용된다. "하이드로카르빌"이라는 용어는 임의의 탄소 원자 기재의 단위를 의미하며, 상기 단위는 무기 원자를 포함하는 염, 특히 카르복실레이트 염 및 4차 암모늄 염을 포함하여 하나 이상의 유기 작용기를 선택적으로 포함한다. 하이드로카르빌 단위를 사이클릭 및 비-사이클릭(non-cyclic) 부류로 나누는 "비사이클릭(acyclic)" 및 "사이클릭" 단위라는 용어들은 "하이드로카르빌"이라는 용어 내에 포함된다. 사이클릭 하이드로카르빌 단위는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 융합 고리 및 스피로사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴 단위는 질소, 산소, 황 및 이들 헤테로원자의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.
1. 치환 및 비치환된 C1-C10 비사이클릭 하이드로카르빌: 본 발명의 목적상 "치환 및 비치환된 C1-C10 비사이클릭 하이드로카르빌"이라는 용어는 하기의 3개의 카테고리의 단위를 포함한다:
i) C1-C10의 선형 또는 분지형 알킬 - 그의 비제한적 예는 메틸(C1), 에틸(C2), n-프로필(C3), 아이소프로필(C3), n-부틸(C4), sec-부틸(C4), 아이소부틸(C4), 및 tert-부틸 (C4)을 포함함 - ; 치환된 C1-C10의 선형 또는 분지형 알킬 - 그의 비제한적 예는 하이드록시메틸(C1), 클로로메틸 (C1), 트라이플루오로메틸(C1), 아미노메틸(C1), 1-클로로에틸(C2), 2-하이드록시에틸(C2), 1,2-다이플루오로에틸(C2), 및 3-카르복시프로필(C3)을 포함함 - .
ii) C2-C10의 선형 또는 분지형 알켄일 - 그의 비제한적 예는 에텐일(C2), 3-프로펜일(C3), 1-프로펜일(또한 2-메틸에텐일)(C3), 아이소프로펜일(또한 2-메틸에텐-2-일)(C3), 및 부텐-4-일(C4)을 포함함 - ; 치환된 C2-C10의 선형 또는 분지형 알켄일 - 그의 비제한적 예는 2-클로로에텐일(또한 2-클로로비닐)(C2), 4-하이드록시부텐-1-일(C4), 7-하이드록시-7-메틸옥트-4-엔-2-일(C9), 및 7-하이드록시-7-메틸옥타-3,5-다이엔-2-일(C9)을 포함함 - .
iii) C2-C10의 선형 또는 분지형 알카인일 - 그의 비제한적 예는 에티닐(C2), 프로프-2-인일(또한 프로파르길)(C3), 프로핀-1-일(C3), 및 2-메틸-헥스-4-인-1-일(C7)을 포함함 - ; 치환된 C2-C10의 선형 또는 분지형 알카인일 - 그의 비제한적 예는 5-하이드록시-5-메틸헥스-3-인일(C7), 6-하이드록시-6-메틸헵트-3-인-2-일(C8), 및 5-하이드록시-5-에틸헵트-3-인일(C9)을 포함함 - .
2. 치환 및 비치환된 C1-C10 사이클릭 하이드로카르빌: 본 발명의 목적상 "치환 및 비치환된 C1-C10 사이클릭 하이드로카르빌"이라는 용어는 하기의 5개의 카테고리의 단위를 포함한다:
i) C3-C10 카르보사이클릭 단위 - 그의 비제한적 예는 사이클로프로필(C3), 사이클로부틸(C4), 사이클로펜틸(C5), 사이클로헥실(C6), 사이클로헵틸(C7), 데카리닐(C10), 및 데카하이드로-아줄레닐(C10)을 포함함 - ; 치환된 C3-C10 카르보사이클릭 단위 - 그의 비제한적 예는 2-메틸사이클로프로필(C3), 2,5-다이메틸사이클로펜틸(C5), 4-tert-부틸사이클로펜틸(C5), 3,5-다이클로로사이클로헥실(C6), 및 4-하이드록시-사이클로헥실(C6)을 포함함 - .
ii) C6-C10 아릴 단위 - 이는 페닐, 나프텐-1-일, 및 나프텐-2-일을 포함함 - ; 치환된 C6-C10 아릴 단위 - 그의 비제한적 예는 4-플루오로페닐(C6), 2,6-다이-tert-부틸페닐(C6), 3-하이드록시페닐(C6), 8-하이드록시나프틸렌-2-일(C10), 및 6-시아노-나프틸렌-1-일(C10)을 포함함 - .
iii) C1-C10 헤테로사이클릭 단위 - 이는 1 내지 10개의 탄소 원자와, 질소, 산소, 황 및 그 혼합물로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클릭 단위로서, 그의 비제한적 예는 1,2,3,4-테트라졸릴(C1), 아지리디닐(C2), 옥사졸릴(C3), 테트라하이드로푸라닐(C4), 다이하이드로피라닐(C5), 피페리딘-2-온(발레로락탐)(C5), 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-아제피닐(C6), 2,3-다이하이드로-1H-인돌(C8), 및 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(C9)을 포함함 - ; 치환된 C1-C10 헤테로사이클릭 단위 - 그의 비제한적 예는 2-아미노-4,5-다이하이드로-3H-피롤릴(C4), N-메틸모르폴리닐(C4), 2,6-다이메틸피페라지닐(C4), 및 1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄을 포함함 - .
iv) C1-C10 헤테로아릴 단위 - 이는 1 내지 10개의 탄소 원자와, 질소, 산소, 황 및 그 혼합물로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴 단위로서, 그의 비제한적 예는 트라이아지닐(C3), 푸라닐(C4), 티오페닐(C4), 피리미디닐(C4), 피리디닐(C5), 및 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘(C8)을 포함함 - ; 치환된 C1-C10 헤테로아릴 단위 - 그의 비제한적 예는 4-다이메틸아미노피리디닐(C5) 및 2-메틸인돌릴(C8)을 포함함 - .
본 발명의 치환 및 비치환된 C1-C10의 사이클릭 하이드로카르빌 단위는 하기의 코어 피리미디닐-우레아 골격에 직접 결합될 수 있거나:
Figure 112006084292915-pct00004
상기 단위는 본 명세서에 하기에 기술되어 있는 결합 단위(속박된 단위)에 의해 코어 골격에 결합될 수 있다. 결합되거나 속박되는 단위는 알킬렌 단위에 의해 코어 골격에 결합되는 아릴 단위인 알킬렌아릴 단위, 예를 들어, 하기 식을 갖는 벤질 단위:
Figure 112006084292915-pct00005
또는 알킬렌헤테로아릴 단위, 예를 들어 하기 식을 갖는 2-피콜릴 단위를 포함한다:
Figure 112006084292915-pct00006
여기서, Ra는 아릴 고리의 수소 원자에 대한 하나 이상의 선택적 치환체를 나타낸다. 치환 및 비치환된 C6-C10 알킬렌아릴 단위의 비제한적 예는 2-메틸벤질(C6), 3-N,N-다이메틸아미노벤질(C6), 4-플루오로벤질(C6),(8-하이드록시)나프탈렌-2-일메틸(C10), 및 2-(3-하이드록시-페닐)에틸(C6)을 포함한다. 치환 및 비치환된 C1-C10 알킬렌헤테로아릴 단위의 비제한적 예는 피페리딘-1-일메틸, 피페리딘-4-일메틸, 테트라하이드로-피란-4-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 아이소퀴놀린-1-일메틸, 및 이미다졸린-2-일에틸을 포함한다. C3-C10 알킬렌카르보사이클릭 단위의 비제한적 예는 사이클로프로필메틸(C3), 사이클로펜틸에틸(C5), 및 사이클로헥실메틸(C6)을 포함한다.
본 발명과 관련된 "아릴로일"이라는 용어는 카르보닐 단위에 결합된 아릴 단위의 유도체이며, 아릴 단위는 벤젠 및 나프탈렌을 포함한다. 아릴로일 단위의 비제한적 예로는 하기 일반식을 갖는 치환 또는 비치환 벤조일 단위가 있다:
Figure 112006084292915-pct00007
여기서, Ra는 수소 원자에 대한 하나 이상의 가능한 치환체를 나타낸다. 헤테로아릴로일 단위는 카르보닐 단위에 결합된 헤테로아릴 단위로부터 유도되는 단위이다.
본 발명의 목적상 단일 헤테로원자를 포함하는 융합 고리 단위와, 스피로사이클릭 고리, 바이사이클릭 고리 등은 헤테로원자 함유 고리의 사이클릭 패밀리에 속하는 것으로 여겨질 것이다. 예를 들어 하기 식:
Figure 112006084292915-pct00008
을 갖는 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린은 본 발명의 목적상 헤테로사이클릭 단위로 여겨진다. 하기 식:
Figure 112006084292915-pct00009
을 갖는 6,7-다이하이드로-5H-[1]피리딘은 본 발명의 목적상 헤테로아릴 단위로 여겨진다. 융합 고리 단위가 포화 및 아릴 고리 둘 모두에서 헤테로원자를 포함할 경우, 아릴 고리가 우세하며 아릴 고리는 이 고리가 할당되는 카테고리의 유형을 결정할 것이다. 예를 들어 하기 식:
Figure 112006084292915-pct00010
을 갖는 1,2,3,4-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘은 본 발명의 목적상 헤테로아릴 단위로 여겨진다.
"치환"이라는 용어가 본 명세서에서 두루 사용된다. 본 명세서에서 "치환"이라는 용어는 비사이클릭 또는 사이클릭이든간에, 본 명세서에서 하기에 정의되어 있는 단일 치환체 또는 여러 치환체들로 대체되는 하나 이상의 수소 원자를 갖는 하이드로카르빌 부분으로 정의된다. 수소 원자를 치환하는 단위는 하이드로카르빌 부분의 1개의 수소 원자, 2개의 수소 원자 또는 3개의 수소 원자를 한꺼번에 대체할 수 있다. 또한 이들 치환체들은 2개의 인접한 탄소 상의 2개의 수소 원자를 대체하여 상기 치환체, 새로운 부분 또는 단위를 형성할 수 있다. 예를 들어, 단일 수소 원자 대체를 필요로 하는 치환 단위는 할로겐, 하이드록실 등을 포함한다. 2개의 수소 원자의 대체기는 카르보닐, 옥스이미노 등을 포함한다. 인접한 탄소 원자로부터의 2개의 수소 원자 대체기는 에폭시 등을 포함한다. 3개의 수소 대체기는 시아노 등을 포함한다. 치환이라는 용어는 하이드로카르빌 부분, 특히 방향족 고리, 알킬쇄가 치환기에 의해 대체되는 하나 이상의 수소 원자를 가질 수 있음을 나타내기 위하여 본 명세서에서 두루 사용된다. 부분이 "치환된" 것으로서 기술될 경우, 임의의 갯수의 수소 원자가 대체될 수 있다. 예를 들어, 4-하이드록시페닐은 "치환된 방향족 카르보사이클릭 고리"이고,(N,N-다이메틸-5-아미노)옥타닐은 "치환 C8 알킬 단위"이고, 3-구아니디노프로필은 "치환 C3 알킬 단위 이고, 2-카르복시피리디닐은 "치환 헤테로아릴 단위"이다.
하기는 하이드로카르빌 또는 기타 단위 상에서 수소 원자를 치환할 수 있는 단위의 비제한적 예이다:
i) -OR8;
ii) -C(O)R8;
iii) -C(O)OR8
iv) -C(O)N(R8)2;
v) -CN;
vi) -N(R8)2;
vii) -할로겐;
viii) -CF3, -CCl3, -CBr3; 및
ix) -SO2R8
여기서, 각각의 R8은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬이거나; 2개의 R8 단위는 함께 3-7개의 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기의 코어 골격을 갖는 1,1,3-삼치환 우레아이며:
Figure 112006084292915-pct00011
상기 코어 골격은 중심 카르보닐 단위의 어느 한 측면에 제1 위치 질소 원자(N1) 및 제3 위치 질소 원자(N3)를 포함한다. 상기 코어 골격에는 제1 위치 질소 원자(N1)에서 2번 고리 위치의 치환체로서 R2 단위를 지니는 2-치환 피리미딘-4-일 단위가 부착되어 있다. 제1 위치 질소 원자(N1)에 또한 부착되어 있는 것은 본 명세서에서 하기에 정의되어 있는 R1 단위이다. 제3 위치 질소 원자(N3)에 부착되어 있는 것은 본 명세서에서 하기에 기술되어 있는 단위인 R 단위이다.
R 단위는 치환 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬이다.
R의 제1 태양은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 아이소부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되는 C1-C4 알킬 단위에 관한 것이다.
R의 제2 태양은 -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CN, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OH, -CHOH(CH3)2, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2NH2, 및 -CH2N(CH3)2로부터 선택되는 치환된 C1-C4 알킬 단위에 관한 것이다. 이어서 R의 제2 태양에 따른 R 단위를 포함하는 본 발명의 화합물의 제조에서, 치환체, 특히 하이드록실, 아미노에 따라, 임의의 반응성 헤테로원자를 위한 보호기를 갖는 아이소시아네이트를 제조하는 것이 필요할 수도 있다. 예를 들어, R이 -CH2OH일 때, OCNCH2CH2OBoc 또는 OCNCH2CH2OCbz와 같은 보호기가 존재하는 아이소시아네이트가 필요할 수도 있다.
R의 제3 태양은 n-펜틸, 아이소-펜틸 , 네오-펜틸, n-헥실, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 2-메틸헵틸, n-옥틸, n-노닐, 및 n-데실로부터 선택되는 C5-C10의 선형 또는 메틸 분지형 알킬 단위에 관한 것이다.
R1 단위는 하기 식을 갖는다:
Figure 112006084292915-pct00012
여기서, R3은 하기:
i) 치환 또는 비치환된 C3-C10 카르보사이클릭;
ii) 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴;
iii) 치환 또는 비치환된 C1-C10 헤테로사이클릭; 및
iv) 치환 또는 비치환된 C1-C10 헤테로아릴로부터 선택되며;
인덱스 x는 0 또는 1이고, R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 단위이다:
R3의 제1 태양은 치환 또는 비치환된 C6 아릴 단위에 관한 것이며, 그의 제1 반복체는 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-하이드록시페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-메틸설파닐페닐, 및 4-다이메틸아미노페닐로부터 선택되는 단위에 관한 것이다.
R3의 제2 태양은 치환 또는 비치환된 C3, C4 또는 C5 헤테로사이클릭 단위에 관한 것이며, 그의 제1 반복체는 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 및 테트라하이드로피란으로부터 선택되는 치환 및 비치환 6-원 고리에 관한 것이다. R5의 이러한 태양의 제2 반복체는 테트라하이드로푸란, 피롤리딘, 및 이미다졸리딘으로부터 선택되는 5-원 고리에 관한 것이다. C3, C4 또는 C5 헤테로사이클릭 단위, 예를 들어, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일, 이미다졸리딘-5-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 모르폴린-4-일, 및 테트라하이드로피란-4-일은 임의의 고리 원자에 의해 코어 구조에 결합될 수 있다.
R2는 하기 식을 가지며:
Figure 112006084292915-pct00013
인덱스 y는 0 또는 1이고, R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 단위이다:
i) 수소;
ii) 치환 또는 비치환된 C1-C10의 선형 또는 분지형 하이드로카르빌;
iii) 치환 또는 비치환된 C3-C10 카르보사이클릭;
iv) 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴;
v) 치환 또는 비치환된 C1-C10 헤테로사이클릭; 및
vi) 치환 또는 비치환된 C1-C10 헤테로아릴.
R2의 제1 카테고리는 아미노 결합 단위 -NH-를 갖는 단위인 단위에 관한 것이며, 상기 R2 단위는 하기 식을 갖는다:
Figure 112006084292915-pct00014
R2의 제1 카테고리에 관한 R4의 제1 태양은 치환 또는 비치환된 C1-C10의 선형 또는 분지형 하이드로카르빌을 포함하며, 그의 제1 반복체는 1(S)-2-하이드록시-1,2-다이메틸프로필, 1(S)-2-메톡시-1-메틸에틸, 1(S)-sec-부틸, 및 아이소프로필로부터 선택되는 알킬 단위를 포함한다.
R4의 제2 태양은 치환 또는 비치환된 속박 C6 아릴에 관한 것이며, 그의 제1 반복체는 치환 및 비치환된 페닐 및 벤질(R4가 속박된 사이클릭 하이드로카르빌을 포함할 때)이다. R2 단위의 비제한적 예는 벤질과, L1이 -NH-일 때의 (1S)-페닐에틸을 포함한다.
R2의 제1 카테고리에 관한 것인 R4의 제3 태양은 C1-C10의 치환 또는 비치환 헤테로사이클을 포함하며, 그의 제1 반복체는 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 테트라하이드로피란-4-일, 및 모르폴린-4-일으로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 C4 또는 C5 헤테로사이클릭 단위이다. 이 태양의 제2 반복체는 메틸렌 단위, -CH2-에 의해 아미노 결합 단위, -NH-에 속박된 치환 또는 비치환된 C4 또는 C5 헤테로사이클릭 단위에 관한 것이며, 이 반복체의 비제한적 예는 피페리딘-1-일메틸, 피페리딘-4-일메틸, 테트라하이드로피란-4-일메틸, 및 모르폴린-4-일메틸로부터 선택된다.
L 및 L1은 각각이 하기:
i) -C(R5)2-;
ii) -NR5-; 및
iii) -O-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 결합 기이고;
R5는 수소, C1-C4 알킬이거나; 2개의 R5 단위가 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있으며, 인덱스 x 또는 y는 0 또는 1이다. x 또는 y가 0일 때, 결합 기는 존재하지 않으며, x 또는 y가 1일 때는 결합 기는 존재한다.
L1의 제1 태양은 L1이 -C(O)-, -CH2- 또는 -NH-로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다. L1의 이 태양의 제1 반복체는 카테고리 I - 제1 태양; 코어 1,1,3-삼치환 우레아 골격을 포함하는 치환 또는 비치환된 C1-C10의 선형 또는 분지형 하이드로카르빌 단위인 R4 단위의 결합을 위하여 -NH-가 사용되는 제1, 제2 및 제3 반복체에 관한 것이다. 이들 R4 단위의 하나의 비제한적 예는 1(S)-2-하이드록시-1,2-다이메틸프로필, 1(S)-2-메톡시-1-메틸에틸, 1(S)-sec-부틸, 및 아이소프로필로부터 선택되는 단위를 포함하며, 그럼으로써 1(S)-2-하이드록시-1,2-다이메틸프로필아미노, 1(S)-2-메톡시-1-메틸에틸아미노, 1(S)-sec-부틸아미노, 및 아이소프로필아미노로부터 선택되는 단위로부터 선택되는 R2를 제공한다.
L1의 제2 태양은 메틸렌 단위로 속박되는 헤테로사이클릭 및 헤테로사이클릭 단위를 결합시키기 위하여 사용되는 -NH- 단위에 관한 것이며, 그의 비제한적 예는 피페리딘-1-일, 피페리딘-1-일메틸, 피페리딘-4-일, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로-피란-4-일메틸, 모르폴린-4-일, 및 모르폴린-4-일메틸을 포함한다.
본 발명의 유사체(화합물)는 조제자가 본 명세서에서 명백하게 예시되어 있지 않은 유사체의 제조를 위한 합리적인 합성 전략을 적용하는 것을 돕기 위하여 여러 카테고리로 배열된다. 카테고리로의 배열은 본 명세서에서 기술한 임의의 조성물에 대한 효능 증가 또는 감소를 암시하지는 않는다.
본 발명의 카테고리 I을 포함하는 화합물은 하기 식을 갖는 N-(아릴 또는 치환 아릴)-(2-치환-피리미딘-4-일)-N'-알킬-우레아이며:
Figure 112006084292915-pct00015
그의 제1 태양은 비치환된 C1-C4의 선형 또는 분지형 알킬인 R 단위에 관한 것이다. R1 및 R2의 비제한적 예가 본 명세서에서 하기 표 I에 정의되어 있다.
Figure 112008001886319-pct00053
Figure 112008001886319-pct00054
Figure 112006084292915-pct00018
Figure 112006084292915-pct00019
본 발명의 카테고리 I을 포함하는 화합물은 방법 I에 약술되어 있는 바와 같이 하기 실시예 1에 주어져 있는 절차로 제조할 수 있다.
방법 I
Figure 112006084292915-pct00020
시약 및 조건: (a) NaHCO3, EtOH, THF; 65℃ 10시간.
Figure 112006084292915-pct00021
시약 및 조건: (b) DIPEA, NMP; 130℃ 18시간.
Figure 112006084292915-pct00022
시약 및 조건: (c) i) TBMSTFA, TEA, 다이클로로에탄; 10℃ 내지 실온, 1.5시간;
ii) CH3CH2NCO; 50℃, 18시간; iii) MeOH/H2O(켄치(quench)); 5℃.
실시예 1
1-(4-플루오로페닐)-1-{2-[(1S)-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필아미노]-피리미딘-4-일}-3-에틸-우레아(3)
본 실시예의 단계 2에서 사용되며 최종 유사체의 R2 단위를 포함하는 (S)-(2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를, 본 명세서에 포함되어 참고되는 문헌[Konno et. al., Chem. Pharm. Bull. (1997), 45, 185]의 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
(2-클로로-피리미딘-4-일)-(4-플루오로-페닐)-아민(2)의 제조: EtOH(3100 mL) 및 THF(780 mL) 중 2,4-다이클로로피리미딘(260 g, 1.75 ㏖)의 용액에 NaHCO3(244 g, 2.91 ㏖)을 첨가한다. 생성된 슬러리에 4-플루오로아닐린(162 g, 1.46 ㏖)을 일부씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 65℃로 가온하고 이 온도에서 10시간 동안 유지한다. 하루에 완료되지 않을 경우 반응물을 하룻밤 냉각시킬 수 있다. 일반적으로 다음날 추가의 10시간 동안의 70℃로의 재가열은 반응의 완료에 충분하다. 반응 용액을 EtOAc(4.5 L)로 희석시키고 물 2 L로 3회 세척한다. 합산 수성 층을 EtOAc(3 L)로 추출한다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과시킨다. 필터 케이크를 아세톤 1 L로 2회, 이어서 5% MeOH/아세톤 500 mL로 2회 세척한다. 여과액을 진한 슬러리가 수득될 때까지 농축시키고 (대략 1 L 부피), 헥산(3.5 L)을 첨가하고 용액을 약 4℃로 16시간 동안 냉각시킨다. 진한 슬러리를 여과로 수집하고, 헥산 500 mL로 2회 세척하고, 건조시켜(2.6 kPa(20 mmHg), 실온) 99.43 g(79.3% 수율)의 목적 생성물을 백색 고체로 생성한다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.06(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.59(m, 2H), 7.11(m, 2H), 6.64(d, J = 6.0 Hz, 1H); MS(ESI) m/z 224(M+1).
S-3-[4-(4-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]-2-메틸-부탄-2-올 옥살레이트 염(2)의 제조: CH2Cl2(350 mL) 중 (S)-(2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(155.6 g, 766 m㏖)의 용액을 10-15분에 걸쳐 또는 가스 발생이 허용될만큼 빨리 CH2Cl2(1 L) 중 트라이플루오로아세트산(1350 mL)의 실온 용액에 첨가한다. 생성된 탈보호 아민의 담갈색 용액을 실온에서 추가로 15분간 교반시키고 농축시켜 오일을 생성하고, 이를 톨루엔(500 mL)으로 처리하고 2회 더 재농축시킨 후 이후의 단계로 가져간다. 조 아민(S)-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필아민을 NMP(320 mL)를 사용하여 3 L 플라스크로 조심스럽게 옮긴다. 이어서 다이아이소프로필에틸 아민(470 mL)을 첨가한다. 이 용액에 (2-클로로-피리미딘-4-일)-(4-플루오로-페닐)-아민(111.13 g, 497 m㏖)을 첨가하고, 반응물을 130℃로 18시간 동안, 이어서 135℃에서 추가로 18시간 동안 가온한다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 EtOAc(2.5 L)로 희석시키고, 물 1 L로 3회 세척한다. 합산 수성 층을 EtOAc 1 L로 1회 추출하고 이를 다른 유기 층과 합한다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaCl 1 L로 1회 세척하고, 3 L의 프릿화(fritted) 필터에서 SiO2의 1.2 Kg 플러그를 통하여 여과시킨다. 플러그를 각각의 하기 아세톤/EtOAc 용액 4 L로 용출시킨다: 1:19, 1:9, 1:4, 1:1, 및 100% 아세톤. 상대적으로 순수한 최종 생성물을 포함하는 임의의 분획들을 합한다. 박층 크로마토그래프(TLC)(5% 아세톤/EtOAc, 0.1%NH4OH)를 이용하여 어느 분획에서 최종 생성물이 향상되는지를 결정한다. 합한 분획을 진공 하에 농축시켜 폼 물질(foamy material)을 생성하고, 이를 Et2O(650 mL)에 용해시키고 실온에서 교반시킨다. 1시간 후 형성된 침전물을 여과 제거할 수 있다. 여과액을 수분에 걸쳐 아세톤(650 mL) 중 옥살산(89.5 g)의 용액으로 처리한다. 점착성 고체 매스(mass) 미립자를 대략 1.5시간 동안 교반한 후 이 고체를 여과로 수집하여 126.7 g(70.8% 수율)의 목적 생성물을 옥살레이트 염으로서 옅은 보라색 고체로서 생성한다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.79(d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.27(dd, J = 4.8, 9.0 Hz, 2H), 6.98(t, J = 9.0 Hz, 2H), 5.87(d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.00 - 3.90(m, 1H), 1.23(s, 3H), 1.16(m, 3H), 1.15(s, 3H); MS(ESI) m/z 291 (M+1).
1-(4-플루오로-페닐)-1-{2-[(1S)-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필아미노]-피리미딘-4-일}-3-에틸-우레아(3)의 제조: 다이클로로에탄(2.7 L) 중 S-3-[4-(4-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]-2-메틸-부탄-2-올 옥살레이트 염 2(173.1 g, 456 m㏖)를 실온에서 트라이에틸아민(234 mL, 1.68 ㏖)으로 처리한다. 일단 용해되면, 용액을 빙조에서 약 5℃로 냉각시키고 이어서 비스트라이메틸실릴 트라이플루오로아세트아미드(445 g, 1.73 ㏖)를 100 g의 분취량으로 조심스럽게 첨가한다. 실릴 화합물의 첨가는 상기 용액을 약 10℃로 약간 가온하는 것을 수반한다. 일단 첨가가 완료되면 빙조를 제거하고 반응물을 교반시키고 약 1.5시간에 걸쳐 실온으로 가온한다. 이어서 에틸 아이소시아네이트(594 mL, 7.52 ㏖)를 첨가하고 반응물을 약 18시간 동안 50℃로 가온한다. 일단 반응이 완료되면, 이 용액을 톨루엔(500 mL)으로 처리하고 농축시킨다. 농축물을 5℃로 냉각시키고, 이어서 초기 발열 반응(exotherm)을 생성하는 MeOH(2.5 L)에 그리고 이어서 물(100 mL)에 용해시킨다. 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후 용매를 제거하여 유성의 조 생성물을 생성할 수 있고, 이를 CH2Cl2(1.5 L) 중에 재용해시키고 추가로 1시간 동안 교반시킨다. 형성되는 불용성 물질을 여과로 제거하고, 여과액을 투명 오일로 재농축시키고 이를 마그네솔(magnesol) 플러그(3.7 Kg)에 통과시키고, CH2Cl2(8 L), 5%, 10%, 및 20% 아세톤/ CH2Cl2로 용출시키고, 4 L 분획을 수집한다. TLC(60% THF/헥산)에 의한 품질이 높아진(그러나 순수하지는 않은) 분획을 수집하고, 농축시키고 Et2O로부터 결정화하여 78.8 g, 47.9%의 백색 결정을 수득한다. 모액을 예비 크로마토그래피로 SiO2(THF/헥산 구배로 용출시킴) 상에서 정제하여 추가로 18.7 g의, 총 97.5 g, 59.2%의, 순도가 98% 초과인 물질을 백색 결정으로 수득한다. [α]D 25 = +3.5(c = 0.43, CH2Cl2); 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.75(br s, 1H), 7.88(d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.10(m, 4H), 5.51(d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.93(br s, 1H), 3.49 - 3.40(m, 2H), 1.34 - 1.27(m, 12H); MS(ESI) m/z 362(M+1); HRMS m/z: C18H25FN5O2(MH+)의 이론치: 362.1992, 실측치: 362.1987.
1-(4-메톡시-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-부틸-우레아: 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.93(m, 1H), 7.87(d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.13(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99(d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.51(d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.32(br s, 1H), 4.22 - 3.98(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.48(br d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.43 - 3.32(m, 1H), 3.41(s, 3H), 3.21 - 3.06(m, 1H), 1.68 - 1.53(m, 2H), 1.52 - 1.36(m, 2H), 1.31(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98(t, J = 7.3 Hz, 3H); MS(ESI) m/z 388(M+1).
1-(4-메톡시-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에틸-우레아: 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.93(br d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.56(br s, 1H), 7.63(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.15(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.04(d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.10 - 4.01(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.53 - 3.26(m, 5H), 3.38(s, 3H), 1.30(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.25(t, J = 7.3 Hz, 3H); MS(ESI) m/z 360(M+1).
1-(4-메톡시페닐)-1-{2-[(1S)-2-하이드록시-1,2-다이메틸프로필아미노]-피리미딘-4-일}-3-에틸-우레아: 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.58(br s, 1H), 7.87(d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.15(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.01(d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.65(d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.87(s, 4H), 3.49 - 3.40(m, 2H), 1.33 - 1.26(m, 12H); MS(ESI) m/z 374(M+1).
1-(4-에톡시페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에틸-우레아: 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.89(br s, 1H), 7.88(d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.14(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.14( d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.00( d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.56(d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.50(br s, 1H), 4.10(q, J = 6.9 Hz, 3H), 3.51(d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.44(s, 5H), 1.47(t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.35(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.29(t, J = 7.3 Hz, 3H); MS(ESI) m/z 374(M+1).
1-(4-메틸-설파닐페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에틸-우레아: 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.90(br s, 1H), 7.87(d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.34(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14(d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.49(d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.38(br s, 1H), 4.10(br s, 1H), 3.49 - 3.27(m, 7H), 2.52(s, 3H), 1.33 - 1.19(m, 6H); MS(ESI) m/z 376(M+1).
1-(4-메톡시-페닐)-1-(2-아이소프로필아미노-피리미딘-4-일)-3-에틸-우레아: 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 10.10(br s, 1H), 7.87(d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.15(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.00(d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.48(d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.03(br s, 1H), 4.05 - 3.98(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.45(dq, J = 5.3 Hz, 7.3 Hz, 1H), 1.32(d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.28(t, J = 7.3 Hz, 3H); MS(ESI) m/z 330(M+1).
1-(4-메톡시-페닐)-1-(2-아이소프로필아미노-피리미딘-4-일)-3-아이소프로필-우레아: 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.97(d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.86(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.15(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00(d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.46(d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.03 - 4.92(m, 1H), 4.18 - 3.99(m, 2H), 3.87(s, 3H), 1.33(d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.29(d, J = 6.6 Hz, 6H); MS(ESI) m/z 344(M+1).
본 발명의 카테고리 I에 따른 화합물의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
1-(4-메톡시페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-메틸-우레아;
1-(4-메톡시페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-프로필-우레아;
1-(4-메톡시페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-아이소프로필-우레아;
1-(4-메톡시페닐)-1-(2-아이소프로필아미노-피리미딘-4-일)-3-메틸-우레아;
1-(4-메톡시페닐)-1-(2-아이소프로필아미노-피리미딘-4-일)-3-프로필-우레아;
1-(4-메톡시페닐)-1-(2-아이소프로필아미노-피리미딘-4-일)-3-아이소프로필-우레아;
1-(4-메톡시페닐)-1-{2-[(1S)-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필아미노]-피리미딘-4-일}-3-메틸-우레아;
1-(4-메톡시페닐)-1-{2-[(1S)-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필아미노]-피리미딘-4-일}-3-에틸-우레아;
1-(4-메톡시페닐)-1-{2-[(1S)-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필아미노]-피리미딘-4-일}-3-프로필-우레아;
1-(4-메톡시페닐)-1-{2-[(1S)-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필아미노]-피리미딘-4-일}-3-아이소프로필-우레아;
1-(4-메톡시페닐)-1-{2-[(1S)-1-페닐-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-메틸-우레아;
1-(4-메톡시페닐)-1-{2-[(1S)-1-페닐-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에틸-우레아;
1-(4-메톡시페닐)-1-{2-[(1S)-1-페닐-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-프로필-우레아;
1-(4-메톡시페닐)-1-{2-[(1S)-1-페닐-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-아이소프로필-우레아;
1-(4-플루오로페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-메틸-우레아;
1-(4-플루오로페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-프로필-우레아;
1-(4-플루오로페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-아이소프로필-우레아;
1-(4-플루오로페닐)-1-(2-아이소프로필아미노-피리미딘-4-일)-3-메틸-우레아;
1-(4-플루오로페닐)-1-(2-아이소프로필아미노-피리미딘-4-일)-3-프로필-우레아;
1-(4-플루오로페닐)-1-(2-아이소프로필아미노-피리미딘-4-일)-3-아이소프로필-우레아;
1-(4-플루오로페닐)-1-{2-[(1S)-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필아미노]-피리미딘-4-일}-3-메틸-우레아;
1-(4-플루오로페닐)-1-{2-[(1S)-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필아미노]-피리미딘-4-일}-3-에틸-우레아;
1-(4-플루오로페닐)-1-{2-[(1S)-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필아미노]-피리미딘-4-일}-3-프로필-우레아;
1-(4-플루오로페닐)-1-{2-[(1S)-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필아미노]-피리미딘-4-일}-3-아이소프로필-우레아;
1-(4-플루오로페닐)-1-{2-[(1S)-1-페닐-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-메틸-우레아;
1-(4-플루오로페닐)-1-{2-[(1S)-1-페닐-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에틸-우레아;
1-(4-플루오로페닐)-1-{2-[(1S)-1-페닐-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-프로필-우레아; 및
1-(4-플루오로페닐)-1-{2-[(1S)-1-페닐-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-아이소프로필-우레아.
본 발명의 카테고리 I의 제2 태양을 포함하는 화합물은 하기 식을 갖는 N-(아릴 또는 치환 아릴)-(2-치환-피리미딘-4-일)-N'-치환 알킬-우레아이다:
Figure 112006084292915-pct00023
여기서, R 단위는 치환된 C1-C4의 선형 또는 분지형 알킬이다. R1 및 R2의 비제한적 예가 본 명세서에서 하기 표 II에 정의되어 있다.
Figure 112006084292915-pct00024
Figure 112006084292915-pct00025
Figure 112006084292915-pct00026
Figure 112006084292915-pct00027
하기는 본 발명의 카테고리 I의 제2 태양을 포함하는 화합물의 비제한적 예이다.
1-(4-메톡시-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-(2-하이드록시에틸)-우레아;
1-(4-메톡시-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-(2-메톡시에틸)-우레아;
1-(4-메톡시-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-(3-하이드록시프로필)-우레아;
1-(4-메톡시-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-(3-메톡시프로필)-우레아;
1-(4-메톡시-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-(4-하이드록시부틸)-우레아;
1-(4-메톡시-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-(4-메톡시부틸)-우레아;
1-(4-플루오로-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-(2-하이드록시에틸)-우레아;
1-(4-플루오로-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-(2-메톡시에틸)-우레아;
1-(4-플루오로-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-(3-하이드록시프로필)-우레아;
1-(4-플루오로-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-(3-메톡시프로필)-우레아;
1-(4-플루오로-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-(4-하이드록시부틸)-우레아;
1-(4-플루오로-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-(4-메톡시부틸)-우레아;
1-(4-에톡시-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-(2-하이드록시에틸)-우레아;
1-(4-에톡시-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-(2-메톡시에틸)-우레아;
1-(4-에톡시-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-(3-하이드록시프로필)-우레아;
1-(4-에톡시-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-(3-메톡시프로필)-우레아;
1-(4-에톡시-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-(4-하이드록시부틸)-우레아;
1-(4-에톡시-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-(4-메톡시부틸)-우레아;
1-(4-메톡시-페닐)-1-{2-[(1S)-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필아미노]-피리미딘-4-일}-3-(2-하이드록시에틸)-우레아;
1-(4-메톡시-페닐)-1-{2-[(1S)-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필아미노]-피리미딘-4-일}-3-(2-메톡시에틸)-우레아;
1-(4-메톡시-페닐)-1-{2-[(1S)-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필아미노]-피리미딘-4-일}-3-(3-하이드록시프로필)-우레아;
1-(4-메톡시-페닐)-1-{2-[(1S)-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필아미노]-피리미딘-4-일}-3-(3-메톡시프로필)-우레아;
1-(4-메톡시-페닐)-1-{2-[(1S)-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필아미노]-피리미딘-4-일}-3-(4-하이드록시부틸)-우레아;
1-(4-메톡시-페닐)-1-{2-[(1S)-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필아미노]-피리미딘-4-일}-3-(4-메톡시부틸)-우레아;
1-(4-플루오로-페닐)-1-{2-[(1S)-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필아미노]-피리미딘-4-일}-3-(2-하이드록시에틸)-우레아;
1-(4-플루오로-페닐)-1-{2-[(1S)-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필아미노]-피리미딘-4-일}-3-(2-메톡시에틸)-우레아;
1-(4-플루오로-페닐)-1-{2-[(1S)-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필아미노]-피리미딘-4-일}-3-(3-하이드록시프로필)-우레아;
1-(4-플루오로-페닐)-1-{2-[(1S)-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필아미노]-피리미딘-4-일}-3-(3-메톡시프로필)-우레아;
1-(4-플루오로-페닐)-1-{2-[(1S)-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필아미노]-피리미딘-4-일}-3-(4-하이드록시부틸)-우레아;
1-(4-플루오로-페닐)-1-{2-[(1S)-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필아미노]-피리미딘-4-일}-3-(4-메톡시부틸)-우레아;
1-(4-에톡시-페닐)-1-{2-[(1S)-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필아미노]-피리미딘-4-일}-3-(2-하이드록시에틸)-우레아;
1-(4-에톡시-페닐)-1-{2-[(1S)-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필아미노]-피리미딘-4-일}-3-(2-메톡시에틸)-우레아;
1-(4-에톡시-페닐)-1-{2-[(1S)-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필아미노]-피리미딘-4-일}-3-(3-하이드록시프로필)-우레아;
1-(4-에톡시-페닐)-1-{2-[(1S)-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필아미노]-피리미딘-4-일}-3-(3-메톡시프로필)-우레아;
1-(4-에톡시-페닐)-1-{2-[(1S)-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필아미노]-피리미딘-4-일}-3-(4-하이드록시부틸)-우레아;
1-(4-에톡시-페닐)-1-{2-[(1S)-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필아미노]-피리미딘-4-일}-3-(4-메톡시부틸)-우레아;
1-(4-메톡시-페닐)-1-[2-(아이소프로필아미노)-피리미딘-4-일]-3-(2-하이드록시에틸)-우레아;
1-(4-메톡시-페닐)-1-[2-(아이소프로필아미노)-피리미딘-4-일]-3-(2-메톡시에틸)-우레아;
1-(4-메톡시-페닐)-1-[2-(아이소프로필아미노)-피리미딘-4-일]-3-(3-하이드록시프로필)-우레아;
1-(4-메톡시-페닐)-1-[2-(아이소프로필아미노)-피리미딘-4-일]-3-(3-메톡시프로필)-우레아;
1-(4-메톡시-페닐)-1-[2-(아이소프로필아미노)-피리미딘-4-일]-3-(4-하이드록시부틸)-우레아;
1-(4-메톡시-페닐)-1-[2-(아이소프로필아미노)-피리미딘-4-일]-3-(4-메톡시부틸)-우레아;
1-(4-플루오로-페닐)-1-[2-(아이소프로필아미노)-피리미딘-4-일]-3-(2-하이드록시에틸)-우레아;
1-(4-플루오로-페닐)-1-[2-(아이소프로필아미노)-피리미딘-4-일]-3-(2-메톡시에틸)-우레아;
1-(4-플루오로-페닐)-1-[2-(아이소프로필아미노)-피리미딘-4-일]-3-(3-하이드록시프로필)-우레아;
1-(4-플루오로-페닐)-1-[2-(아이소프로필아미노)-피리미딘-4-일]-3-(3-메톡시프로필)-우레아;
1-(4-플루오로-페닐)-1-[2-(아이소프로필아미노)-피리미딘-4-일]-3-(4-하이드록시부틸)-우레아;
1-(4-플루오로-페닐)-1-[2-(아이소프로필아미노)-피리미딘-4-일]-3-(4-메톡시부틸)-우레아;
1-(4-에톡시-페닐)-1-[2-(아이소프로필아미노)-피리미딘-4-일]-3-(2-하이드록시에틸)-우레아;
1-(4-에톡시-페닐)-1-[2-(아이소프로필아미노)-피리미딘-4-일]-3-(2-메톡시에틸)-우레아;
1-(4-에톡시-페닐)-1-[2-(아이소프로필아미노)-피리미딘-4-일]-3-(3-하이드록시프로필)-우레아;
1-(4-에톡시-페닐)-1-[2-(아이소프로필아미노)-피리미딘-4-일]-3-(3-메톡시프로필)-우레아;
1-(4-에톡시-페닐)-1-[2-(아이소프로필아미노)-피리미딘-4-일]-3-(4-하이드록시부틸)-우레아; 및
1-(4-에톡시-페닐)-1-[2-(아이소프로필아미노)-피리미딘-4-일]-3-(4-메톡시부틸)-우레아.
본 발명에 따른 추가의 카테고리는 R2가 치환 또는 비치환된 C1-C10 헤테로사이클릭 아미노 단위인 화합물에 관한 것이다. 이 카테고리의 비제한적 예.
3-에틸-1-(4-플루오로페닐)-1-[2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-피리미딘-4-일]-우레아: 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.77(m, 1H), 7.92(d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.15(m, 4H), 5.53(d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.10(br s, 1H), 4.05(m, 2H), 3.94(m, 1H), 3.55(dt, J = 11.4, 2.2 Hz, 2H), 3.44(dq, J = 7.3, 5.5 Hz, 2H), 2.10 - 2.05(m, 2H), 1.63(dq, J = 11.0, 4.2 Hz, 2H), 1.29(t, J = 7.3 Hz, 3H); MS(ESI) m/z 360(M+1).
방법
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 태양 1은 하기의 단계, 시약 및 절차를 포함한다. 태양 1은 본 명세서에서 하기 방법 II에 약술되어 있으며 활성화 중간체 II에 의한 화합물 III의 생성물 I로의 전환에 관한 것이다.
방법 II
Figure 112006084292915-pct00028
*는 활성화 중간체를 나타냄
단계(a): 2,4-다이아미노피리미딘을 아민 활성제와 반응시켜 원위치에서 활성화 2,4-다이아미노-피리미딘을 형성한다. 본 발명 이전에 하기 일반식을 갖는 2,4-다이아미노피리미딘은 아이소시아네이트와 반응하는 것이 느리거나 비반응성이라는 것이 밝혀졌다:
Figure 112006084292915-pct00029
여기서, R1 및 R4는 정의되어 있으며 본 명세서에서 하기에 상술되어 있다. 놀랍게도 2,4-다이아미노피리미딘을 비스트라이메틸실릴 트라이플루오로아세트아미드로 처리하고 그럼으로써 활성화 2,4-다이아미노피리미딘이 형성되면, 활성화 2,4-다이아민피리미딘을 아이소시아네이트로 처리할 때 수율이 보다 높아지고 반응 시간이 보다 짧아진다는 것이 발견되었다. 실제, 상기 활성화 피리미딘의 반응성 향상 때문에, 보다 낮은 온도가 이용될 수 있으며, 그럼으로써 치환 또는 비치환된 C1-C10의 선형 또는 분지형 비사이클릭 하이드로카르빌 아이소시아네이트의 사용이 허용된다. 예를 들어, 본 명세서에서 하기에 약술되어 있는 절차를 이용하여, 전형적으로 비등점이 낮은 메틸 아이소시아네이트, 에틸 아이소시아네이트, n-프로필 아이소시아네이트, 아이소프로필 아이소시아네이트 등을 사용하여 그의 상응하는 1-(2-치환 아미노-피리미딘-4-일)-1-(치환 아릴)-3-(C1-C10 선형 또는 분지형 알킬)-우레아를 형성할 수 있었다.
본 발명의 이 태양의 단계 (b)는 단계 (a)에서 원위치에서 형성된 활성화 2,4-다이아미노피리미딘을 아이소시아네이트와 반응시켜 최종 삼치환 우레아를 형성하는 것을 포함한다.
본 발명의 태양 2는 하기의 단계, 시약 및 절차를 포함한다. 태양 2는 본 명세서에서 하기 방법 III에 약술되어 있으며 염 IIIa 및 활성화 중간체 II에 의한 화합물 IV의 생성물 I로의 전환에 관한 것이다.
방법 III
Figure 112006084292915-pct00030
Figure 112006084292915-pct00031
*는 활성화 중간체를 나타냄
단계 (a): 2-클로로-4-아미노피리미딘을 아민과 반응시켜 2,4-다이아미노피리미딘을 형성한다.
태양 2의 단계 (b)는 상기 2,4-다이아미노피리미딘을 산으로 처리하여 2,4-다이아미노-피리미딘 염을 형성하는 것에 관한 것이다. 놀랍게도, 이 태양의 단계 (a)에서 형성된 2,4-다이아미노피리미딘 중간체를 옥살산으로 처리하면 단리된 생성물의 수율이 증가되고 정제가 용이해진다는 것이 발견되었다.
본 발명의 태양 2의 단계 (c) 및 단계 (d)는, 본 명세서에서 상기에 설명한 바와 같이 단계 (b)에서 형성된 상기 2,4-다이아미노피리미딘 염을 비스트라이메틸실릴 트라이플루오로아세트아미드와 반응시켜 원위치에서 활성화 2,4-다이아미노피리미딘을 형성하고, 이어서 단계 (c)에서 원위치에서 형성된 상기 활성화 2,4-다이아미노피리미딘을 아이소시아네이트와 반응시켜 최종 생성물, 삼치환 우레아를 형성하는 것에 관한 것이다.
본 발명의 태양 3은 하기의 단계, 시약 및 절차를 포함한다. 태양 3은 본 명세서에서 하기 방법 IV에 약술되어 있으며 화합물 IV, 화합물 III, 염 IIIa 및 활성화 중간체 II에 의한 2,4-다이클로로피리미딘의 생성물 I로의 전환에 관한 것이다.
방법 IV
Figure 112006084292915-pct00032
Figure 112006084292915-pct00033
*는 활성화 중간체를 나타냄
단계 (a): NaHCO3의 존재 하에 2,4-다이클로로피리미딘을 아민과 반응시켜 2-클로로-4-아미노피리미딘을 형성한다.
놀랍게도, 본 발명의 개발 과정 동안 본 발명의 태양 1의 출발 지점인 2,4-다이아미노피리미딘 출발 물질의 이용 가능성, 순도, 및 합성 상의 용이성은 충분한 양의 태양 2의 2-클로로-4-아미노피리미딘 출발 물질을 용이하게 그리고 비용 면에서 효과적으로 제조하는 능력에 근거를 둔다는 것이 발견되었다. 본 발명의 일부로서 본 명세서에 기술되어 있는 2-클로로-4-아미노피리미딘은 일반적으로 구매가능하지 않다. 또한, 이는 세 개의 우레아 치환체 중 첫번째가 코어 피리미딘 골격에 부가되는 지점이다. 본 명세서에 설명된 공정이 소비자에게 이익을 제공하기 위해서는 높은 수율, 낮은 비용, 제조 상의 용이성이 이 단계에 중요하다. 약의 제공 비용은 출발 물질의 비용과, 중간체 및 최종 생성물의 제조 및 정제 공정을 반영한다는 것이 잘 이해된다.
본 발명의 최종 화합물의 제조의 열쇠는 태양 3의 단계 (a)에서의 NaHCO3의 사용에 의해 직접적으로 여러 공정이 개선된다는 놀라운 발견이다. Na2CO3가 본 발명의 공정의 단계 (a)에서 베이스(base)로서 사용될 때, 다량의 2,4-다이-(치환 또는 비치환 아릴아미노)피리미딘이 형성된다. 이들 원하지 않는 부산물은 상대적으로 불용성이며 반응 매트릭스 내에서 처리하기 힘들다. 대부분의 출발 아민을 다 사용하고 따라서 반응물의 화학량론적 특성의 조정이 필요한 것은 별문제로 하고도, 상기 물질은 반응 매트릭스를 변화시킨다. 가끔 진한 슬러리가 형성되며 이는 보다 대규모로 작업하기가 곤란하다.
본 발명의 태양 3의 단계 (b), 단계 (c) 및 단계 (d)가 행해지는 조건들은 이들이 적용되는 태양 1 및 태양 2에 대하여 본 명세서에서 설명한 것과 동일하다. 당업계의 숙련자에 의해 이해되듯이, 조건, 화학량론적 양 및 수율은 사용되는 시약, 형성되는 중간체, 및 목적하는 최종 화합물을 근거로 한다.
본 명세서에서 상기에 열거 및 기술되어 있는 화합물은 다수의 경우에 있어서 1 마이크로몰(μM) 미만의 농도의 활성(본 명세서에서 하기되어 있는 세포를 기초로 하는 분석에서의 IC50 또는 본 명세서에 참고된 활성)을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 화합물은 세포로부터의 염증성 사이토카인 생성을 효과적으로 차단할 수 있어 하나 이상의 사이토카인의 세포외 방출과 관련된 하나 이상의 질환 또는 증후군이 완화, 경감, 조절, 감소, 지연 또는 예방되게 한다. 염증성 질환은 하기 비제한적 예와 관련된 것을 포함한다:
i) 인터류킨-1(IL-1): 많은 질환, 특히 류마티스 관절염, 골관절염, 그리고 결합 조직 손상과 관련한 기타 질환과 연관있는 분자로 생각된다.
ii) 사이클록시게나제-2(COX-2): 사이토카인 방출 억제제는, 사이토카인에 의해 증가되는 것으로 밝혀진 유도성 COX-2 발현의 억제제로 제안되어 있다. 문헌[M. K. O'Banion et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 89, 4888(1998)].
iii) 종양 괴사 인자-α(TNF-α): 상기 전-염증성 사이토카인은 다수의 질환 또는 증후군, 특히 류마티스 관절염, 골관절염, 염증성 장질환(IBD), 패혈성 쇼크, 심폐 기능 장애, 급성 호흡기 질환 및 악액질에서 중요한 매개체로 제안되어 있다.
iv) 본 발명의 화합물은 인간 또는 고등 포유류에서 진통을 제공하는 데에 있어서, 또는 아니면 통증을 완화하는 데에 있어서 놀랍도록 효과적이라는 것이 밝혀졌다.
조제자가 치료하고자 하는 각각의 질환 상태 또는 병은 소정의 치료 수준을 얻기 위하여 본 명세서에 기술된 화합물의 상이한 수준 또는 양을 필요로 할 수 있다. 조제자는 숙련자에게 알려져 있는 임의의 공지의 시험 절차로 상기 양을 결정할 수 있다.
본 발명은 또한 인간 또는 고등 포유류의 정상적인 생리학적 조건 하에서 본 명세서에 기술된 화합물을 방출하는 본 화합물의 형태에 관한 것이다. 이러한 태양의 하나의 반복체는 본 명세서에 기술된 유사체의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 전달 양식, 부형제 등과의 적합성을 위하여, 조제자는 본 발명의 유사체의 하나의 염 형태를 다른 것에 우선하여 선택할 수 있는데, 이는 본 화합물 그 자체가 본 명세서에 기술된 질환 진행을 완화시키는 활성 화학종이기 때문이다.
태양과 관련된 것으로는 본 발명의 유사체의 "전구약" 형태의 다양한 전구체가 있다. 본 명세서에 기술된 사이토카인 활성에 대하여 그 자체가 활성을 갖지 않지만 대신에 인간 또는 고등 포유류의 신체로 전달될 경우 신체의 정상적인 기능에 의해, 특히 위, 혈청에 존재하는 효소에 의해 촉진되며 부모 유사체(parent analog)를 방출하는 화학 반응을 겪게 되는 본 유사체의 형태인 화학종으로서 본 발명의 화합물을 제형화하는 것이 바람직할 수 있다. "전구약"이라는 용어는 생체 내에서 활성 약제로 전환되는 상기 화학종과 관련된다.
제형
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 염증성 사이토카인 방출 억제 화합물을 함유하는 조성물 또는 제형에 관한 것이다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 하기를 함유한다:
a) 염증성 사이토카인의 방출을 억제하는 데에 효과적인 본 발명에 따른 유효량의 하나 이상의 1,1,3-삼치환 우레아와 그 유도체; 및
b) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제.
본 발명의 목적상, "부형제" 및 "담체(carrier) 라는 용어는 본 발명의 기술에 있어서 서로 바꾸어서 두루 사용되며, 상기 용어는 본 명세서에서 "안전하며 유효한 약학 조성물의 제형화 실행에서 사용되는 성분"으로 정의된다.
조제자는, 부형제가 전달을 위한 종합적인 비히클(vehicle)의 일부로서 뿐만 아니라 활성 성분이 수용자에 의해 효과적으로 흡수되도록 하기 위한 수단으로 작용하는 안전하고 안정하며 기능적인 약제의 전달에서 주로 작용하는 데에 사용된다는 것을 알 것이다. 부형제는 불활성 충전제와 같은 단순하며 직접적인 기능을 충족시킬 수도 있으며, 또는 본 발명에서 사용되는 부형제는 본 성분을 위에 안전하게 전달하는 것을 보증하기 위한 pH 안정화 시스템 또는 코팅의 일부일 수도 있다. 조제자는 본 발명의 화합물에서 세포적 효능, 약물 동력학적 특성, 그리고 경구적 생체이용률이 개선되었다는 사실도 이용할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 비제한적 예는 하기를 함유한다:
a) 본 발명에 따른 약 0.001 ㎎ 내지 약 1000 ㎎의 하나 이상의 1,1,3-삼치환 우레아; 및
b) 하나 이상의 부형제.
본 발명에 따른 다른 실시 형태는 하기 조성물에 관한 것이다:
a) 본 발명에 따른 약 0.01 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 하나 이상의 1,1,3-삼치환 우레아; 및
b) 하나 이상의 약학적 부형제.
본 발명에 따른 추가의 실시 형태는 하기 조성물에 관한 것이다:
a) 본 발명에 따른 약 0.1 ㎎ 내지 약 10 ㎎의 하나 이상의 1,1,3-삼치환 우레아; 및
b) 하나 이상의 약학적 부형제.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "유효량"이라는 용어는 "원하는 결과를 달성하는 데에 필요한 투여량에서 그리고 기간 동안 효과적인 하나 이상의 1,1,3-삼치환 우레아의 양"을 의미한다. 유효량은 당업계에 공지된 요인, 예를 들어, 치료되는 인간 또는 동물의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중에 따라 변할 수도 있다. 특정 투여 섭생법이 본 명세서에서 실시예에 설명되어 있을 수도 있지만, 당업계의 숙련자라면 투여 섭생법을 변경하여 최적의 치료 응답을 제공할 수도 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 여러 나뉘어진 용량이 매일 투여될 수도 있거나 이 용량은 치료적 상황의 위급성에 의해 나타내어지는 바와 같이 비례적으로 감소될 수도 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 치료량의 달성을 위하여 필요한 만큼 빈번하게 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 태양은 진통을 제공하는 약학 조성물에 관한 것이며, 본 발명의 조성물은 하기를 함유한다:
a) 진통의 제공에 유효한 양의 본 발명에 따른 소정량의 하나 이상의 1,1,3-삼치환 우레아 및 그 유도체와;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제.
본 발명의 이러한 진통 제공 태양의 제2 실시 형태는 하기를 함유하는 조성물을 포함한다:
a) 진통의 제공에 유효한 양의 본 발명에 따른 소정량의 하나 이상의 1,1,3-삼치환 우레아와 그 유도체;
b) 통증 완화 특성을 갖는 유효량의 하나 이상의 화합물; 및
c) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제.
하기는 통증 완화 특성을 갖는 화합물 또는 통증 완화를 제공하는 데에 있어서 효과적이며 본 발명의 화합물과 적합하게 조합될 수 있는 화합물의 비제한적 예이다:
아세트아미노펜, 아스피린, 디푸니살, 디파이론, 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 펜부펜, 케토프로펜, 플루르바이프로펜, 인도메타신, 케토로락, 다이클로페낙, 플록타페닌, 피록시캄, 셀레콕시브 및 로페콕시브.
하기는 본 발명의 화합물과 조합될 수도 있는 비제한적 보조 성분이다: 카페인, 상용성 암페타민, 상용성 항히스타민, 상용성 항우울제.
또한, 아편양 마약성 진통제들, 예를 들어 옥시코돈(oxycodone) (퍼카단(Percadan), 퍼카셋(Percacet), 옥시콘틴(Oxycontin), 타이록스(Tylox)), 페티딘(pethidine)/메페리딘(meperidine)(데메롤(Demerol)), 메타돈(methadone)(피셉톤(Physeptone), 돌로핀(Dolophine)), 레보르파놀(levorphanol)(드로모란(Dromoran), 레보드로모란(Levodromoran)), 하이드로모르폰(hydromorphone)(디라우디드(Dilaudid)), 및 부프레노르핀(buprenorphine)(템게식(Temgesic))을 조합하여 약학 조성물을 형성할 수도 있다.
본 발명의 목적상, "부형제" 및 "담체(carrier) 라는 용어는 본 발명의 기술에 있어서 서로 바꾸어서 두루 사용되며, 상기 용어는 본 명세서에서 "안전하며 유효한 약학 조성물의 제형화 실행에서 사용되는 성분"으로 정의된다.
조제자는, 부형제가 전달을 위한 종합적인 비히클(vehicle)의 일부로서 뿐만 아니라 활성 성분이 수용자에 의해 효과적으로 흡수되도록 하기 위한 수단으로 작용하는 안전하고 안정하며 기능적인 약제의 전달에서 주로 작용하는 데에 사용된다는 것을 알 것이다. 부형제는 불활성 충전제와 같은 단순하며 직접적인 기능을 충족시킬 수도 있으며, 또는 본 발명에서 사용되는 부형제는 본 성분을 위에 안전하게 전달하는 것을 보증하기 위한 pH 안정화 시스템 또는 코팅의 일부일 수도 있다. 조제자는 본 발명의 화합물에서 세포적 효능, 약물 동력학적 특성, 그리고 경구적 생체이용률이 개선되었다는 사실도 이용할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 염증성 사이토카인 방출 억제 화합물의 전구체 또는 "전구약" 형태를 함유하는 조성물 또는 제형에 관한 것이다. 일반적으로 본 발명의 이러한 전구체 함유 조성물은 하기를 함유한다:
a) 생체 내에서 염증성 사이토카인의 방출을 억제하는 데에 효과적인 상응하는 유사체를 방출하는 작용을 하는 본 발명에 따른 유효량의 하나 이상의 1,1,3-삼치환 우레아의 유도체; 및
b) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제.
사용 방법
본 발명은 또한 하나 이상의 염증 유도 사이토카인, 특히 인터류킨-1(IL-1), 종양 괴사 인자-α(TNF-α), 인터류킨-6(IL-6) 및 인터류킨-8(IL-8)의 수준을 조절함으로써 세포외 염증성 사이토카인의 수준에 영향을 받는 질환 상태를 조절, 매개 또는 감소시키는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 인간 또는 고등 포유류에게 본 발명에 따른 유효량의 하나 이상의 염증성 사이토카인 억제제 함유 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 염증성 사이토카인 관련 장애 치료용 의약의 제조에 있어서의 본 발명에 따른 1,1,3-삼치환 우레아의 용도에 관한 것이다. 이들 장애는 염증성 질환 상태 하에 본 명세서에 상기에 기술되어 있다.
본 발명의 염증성 사이토카인 억제제는 하나 이상의 조절 부위가 성취될 수 있는 방식으로 전달될 수 있기 때문에, 하나 이상의 질환 상태가 동시에 조정될 수 있다. 과도한 사이토카인 활성을 조정하는 염증성 사이토카인 억제제의 조절 또는 억제에 의해 영향을 받는 질환의 비제한적 예로는 골관절염, 류마티스 관절염, 당뇨병, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 인간 또는 고등 포유류에게 본 명세서에서 상기에 기술되어 있는 유효량의 1,1,3-삼치환 우레아를 투여하는 단계를 포함하는, 진통 및/또는 통증 완화를 인간 또는 고등 포유류에게 제공하는 방법에 관한 것이다. 이러한 치료 방법은 섬유 근육통의 치료에도 효과적이다. 이러한 치료 방법은 인간 또는 고등 포유류에게 직접적인 양(direct amount)의 하나 이상의 유사체를 투여하는 단계를 포함할 수도 있다. 대안적으로는, 본 방법은 상기 인간 또는 고등 포유류에게 하기를 함유하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다:
a) 염증성 사이토카인의 방출을 억제하는 데에 효과적인 본 발명에 따른 유효량의 하나 이상의 1,1,3-삼치환 우레아와 그 유도체;
b) 통증 완화 특성을 갖는 유효량의 하나 이상의 화합물; 및
c) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제.
본 발명에 따른 추가의 태양은 인간 및 고등 포유류에서 염증성 장질환(IBD)을 감소시키는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 인간 또는 고등 포유류에게 본 발명에 따른 유효량의 1,1,3-삼치환 우레아를 투여하는 단계를 포함한다.
전-염증성 사이토카인의 수준 상승은 다수의 질환 상태에 연루되며 전-염증성 사이토카인 생성의 억제는 전-염증성 사이토카인의 수준 상승을 포함하는 광범위한 질환 및 병의 치료 또는 예방 기회를 제공한다. 사이토카인은 급성 및 만성 염증성 질환, 예를 들어, 내독소에 의해 유발되는 염증 반응, 또는 염증성 장질환(IBD), 크론병 및 궤양성 대장염과 연관되어 있는데, 예를 들어, 둘 모두 본 명세서에 포함되어 참고되는 하기 문헌을 참조한다:
i) 문헌[Rankin, E. C. C., et al. 1997, British J. Rheum. 35:334];
ii) 문헌[Stack, W. A., et al. 1997, The Lancet 349:521].
본 발명의 추가의 태양은 인간 또는 고등 포유류에서 건선을 감소시키는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 인간 또는 고등 포유류에게 본 발명에 따른 유효량의 1,1,3-삼치환 우레아를 투여하는 단계를 포함한다. 사이토카인 활성의 조절은 건선의 형성과 직접 관련되며 이 활성의 억제가 상기 병의 조절을 위한 요법으로 이용될 수 있다는 것이 잘 확립되어 있다. 예를 들어
문헌[Lamotalos J., et al., "Novel Biological Immunotherapies for Psoriasis." Expert Opinion Invstigative Drugs; (2003); 12, 1111-1121]을 참조한다.
따라서, 본 발명은 하기를 함유하는 약학 조성물을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간에 있어서의 건선의 치료 방법을 포함한다:
a) 염증성 사이토카인의 방출을 억제 및/또는 조절하는 데에 효과적인 본 발명에 따른 유효량의 하나 이상의 1,1,3-삼치환 우레아와 그 유도체; 및
b) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제.
또한 상기 조성물은 하기의 질환 상태에 대한 치료법으로서 효과적이며, 따라서 이 질환 상태의 조절 방법을 제공한다:
울혈성 심부전1, 2, 3, 4, 4; 고혈압5; 만성 폐쇄성 폐질환 및 패혈성 쇼크 증후군6; 성인 호흡 곤란 및 천식6; 죽상 동맥 경화증9; 근육 퇴행 및 치주 질환10; 악액질, 라이터 증후군(Reiter's syndrome), 통풍, 급성 활막염, 섭식 장애, 특히, 식욕 부진 및 신경성 폭식증11; 발열, 권태, 근육통 및 두통12. 하기의 문헌은 본 명세서에 참고로 포함된다.
1. Han et al., Trends in Cardiovascular Medicine, 10:19,(2000);
2. Hunter et al., New England Journal of Medicine, 341:1276,(1999);
3. Behr et al. Circulation, 102:II-289,(2000);
4. Shimamoto et al, Circulation: 102:II-289,(2000);
5. Aukrust et al., American Journal of Cardiology,. 83:376(1999);
6. Singh, et al., Journal of Hypertension, 9:867(1996);
7. Dinarello, C. A., Nutrition 11:492(1995);
8. Renzetti, et al. Inflammation Res. 46:S143;
9. Elhage, et al., Circulation 97:242(1998);
10. Howells, Oral Dis. 1:266(1995);
11. Holden, et al., Medical Hypothesis 47:423(1996);
12. Beisel, American Journal of Clinical Nutrition, 62:813(1995).
본 발명의 화합물은 하나 이상의 의약의 제조에서 사용될 수 있으며, 그의 비제한적 예로는 하기가 있다:
i) 염증 치료용 의약의 제조에서 사용하기 위한 화합물;
ii) 류마티스 관절염 또는 골관절염 치료용 의약의 제조에서 사용하기 위한 화합물;
iii) 염증성 장질환(IBD), 패혈성 쇼크, 심폐 기능 장애, 급성 호흡기 질환, 및 악액질 치료용 의약의 제조에서 사용하기 위한 화합물;
iv) 건선 치료용 의약의 제조에서 사용하기 위한 화합물;
v) 통증 치료용 의약의 제조에서 사용하기 위한 화합물.
절차
본 발명의 화합물에 있어서의 효능을 평가할 수 있는데, 예를 들어 사이토카인 억제 상수 Ki 및 IC50 값은 조제자에 의해 선택되는 임의의 방법으로 측정할 수 있다.
적합한 분석법의 비제한적 예로는 하기를 들 수 있다:
i) 문헌[L. Al Reiter, Int. J. Peptide Protein Res., 43, 87-96(1994)]에 기술되어 있는 UV-가시광 기질 효소 분석법.
ii) 문헌[Thornberry et al., Nature, 356, 768-774(1992)]에 기술되어 있는 형광성 기질 효소 분석법.
iii) 2001년 3월 20일자로 뱃첼러(Batchelor) 등에게 허여된 미국 특허 제6,204,261 B1호에 기술되어 있는 PBMC 세포 분석법.
상기 인용 문헌 각각은 본 명세서에 참고로 포함된다.
종양 괴사 인자, TNF-α의 억제
또한, 종양 괴사 인자(TNF-α)의 억제는, 하기 문헌에 기술되어 있는 리포폴리사카라이드(LPS)에 의해 자극되는 인간 단핵구 세포(THP-1)를 이용하여 측정할 수 있다:
i) 문헌[K. M. Mohler et al., "Protection Against a Lethal Dose of Endotoxin by an Inhibitor of Tumour Necrosis Factor Processing", Nature, 370, pp 218-220(1994)].
ii) 이하의 본 명세서의 관련 부분에서 참고로 포함되고 전재된, 2001년 10월 2일자로 써릴로(Cirillo) 등에게 허여된 미국 특허 제6,297,381 B1호.
사이토카인 생성의 억제는 리포다당류 자극된 THP-1 세포에서의 TNF-α의 억제율을 측정함으로써 관찰할 수 있다. 모든 세포 및 시약은 페놀 레드 및 L-글루타민을 포함하며 추가로 L-글루타민(총 4 mM), 페니실린 및 스트렙토마이신(각각 50 단위/mL) 및 소 태아 혈청(FBS 3%)(깁코(GIBCO), 모든 농도는 최종 농도임)이 보충된 RPMI 1640에서 희석시킨다. 분석은 살균 조건 하에 수행하며, 시험 화합물 제제만은 살균하지 않은 것이다. 초기의 원액을 DMSO 중에 제조하고, 이어서 원하는 최종 분석 농도보다 2배 더 높은 농도로 RPMI 1640에 희석시킨다. 융합성(confluent) THP-1 세포(2 x 105개의 세포/mL, 최종 농도; 아메리칸 타입 컬처 컴퍼니(American Type Culture Company), 미국 매릴랜드주 록빌 소재)를 125 μL의 시험 화합물(2배 농도) 또는 DMSO 비히클(대조, 블랭크)을 포함하는 96웰의 둥근 바닥의 폴리프로필렌 배양 플레이트(코스타(Costar) 3790; 살균)에 첨가한다. DMSO 농도는 최종적으로 0.2%를 초과해서는 안 된다. 세포 혼합물을 37℃, 5% CO2에서 15분 동안 사전 인큐베이션한 후 리포다당류(LPS, 최종 1 ㎍/mL; 이. 콜라이(E. coli) 혈청형 0111.B4 유래의 시그마(Sigma) L-2630; 내독소에 대하여 스크리닝한 희석된 H2O 비히클 중 1 ㎎/mL의 원액으로서 -80℃에서 보관됨)로 자극한다. 블랭크(미자극)에는 H2O 비히클을 주며; 최종 인큐베이션 부피는 250 μL이다. 인큐베이션(4시간)은 상기한 바와 같이 진행한다. 분석은 플레이트를 실온에서 168 rad/s(1600 rpm)(4033 g)에서 5분간 원심분리함으로써 종결시키고; 이어서 상청액을 청결한 96웰 플레이트로 옮기고 구매가능한 ELISA 키트(바이오소스(Biosource) #KHC3015, 미국 캘리포니아주 카마릴로 소재)로 인간 TNF-α에 대하여 분석할 때까지 -80℃에서 보관한다. 계산된 IC50 값은, 최대 TNF-α 생성량을 50% 감소시키는 시험 화합물의 농도이다.
본 발명에 따른 대표적인 화합물에 대한 결과가 하기 표에 열거되어 있다.
Figure 112006084292915-pct00034
요오도아세테이트 유발성 관절염에 대한 시험.
하기 절차를 관절염에 대한 효능에 대한 생체 내 시험에 사용한다. 체중이 200-225그램이며, 위생적이고 환기가 되며 온도, 습도가 조절되고 통상적인 일광 사이클이 조절된 동물실에서 철망 우리에 넣은 할란(Harlan)(미국 위스콘신주 오리건 소재)으로부터의 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 수컷 쥐를 사용하였다. 설치류 음식물(랄스톤-퓨리나(Ralston-Purina), 미국 인디애나주 리치몬드 소재) 및 물은 마음대로 허락되었다. 동물을 1주일 동안 적응시킨 후 사용하였다.
(3:1)의 CO2/O2를 사용하여 마취시킨 쥐의 무릎 관절 내로의 요오도아세테이트의 관절내 1회 주사에 의해 관절염을 유발하였다. 주사가능한 염수를 비히클로 사용하여 10 ㎎/mL 농도의 모노소듐 요오도아세테이트(IA)(알드리치 케미컬(Aldrich Chemical), 미국 위스콘신주 밀워키 소재)를 제조하였다. 적절한 마취 후 각각의 쥐를 드러눕게 위치시키고 좌측 다리를 무릎에서 90도로 구부렸다. 슬개 인대가 슬개 아래에서 만져지며, 이 영역 내로 주사하였다. 각각의 쥐에는 연구한지 1일에 27게이지 6.35 ㎜(1/4 인치)의 주사 바늘을 포함하는 기밀형(gas tight) 유리 주사기를 사용하여 좌측 무릎 내로 소듐 IA 0.020 mL을 관절내 주사하였다. 주사 바늘이 십자 인대 내로 너무 멀리 전진되지 않도록 주의하였다.
1-(4-플루오로페닐)-1-{2-[(1S)-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필아미노]-피리미딘-4-일}-3-에틸-우레아(표 I로부터의 화합물 23의 (S) 거울상 이성질체)를 25 ㎎/㎏ BID로 경구 투여한 동물 및 2.5 mL/㎏ BID(대략 매 12시간마다 5일 동안)로 비히클을 경구 투여한 동물로 군이 이루어졌다. 투여 후, CO2 과다 투여에 의해 22일에 인도적으로 희생시킬 때까지 동물을 계속하여 연구하였다.
건강의 모니터링을 위하여 이 연구 동안 동물의 체중을 매주 재었다. 동물을 22일에 희생시키고, 좌측 관절을 즉시 탈구시키고 10%의 완충 포르말린에서 24 내지 48시간 동안 고정시킨 후 이미지를 포착하였다.
고정 후, 경골 연골 표면의 이미지를 옵티마스(Optimas)(옵티마스, 메디아 사이버네틱스 엘피(Optimas, Media Cybernetics LP, 미국 매사추세츠주 실버 스프링스 소재) 이미지 분석 시스템을 사용하여 포착하였다. 이 이미지를 손상을 받은 연골의 중증도의 등급화에 사용하였다. 3명의 독립적인 관찰자가 0-4의 규모로 증가하는 중증도(0 = 정상; 4 = 최대의 중증도)를 이용하여 맹검 방식으로 손상을 평가하였다.
본 발명에서 상기에 기술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 진통제로 유효한 것으로 밝혀졌다. 통증을 평가하는, 그리고 진통을 성취하는 데에 필요한 화합물(들)의 유효량을 측정하며 따라서 본 발명의 약학 조성물에 함유되는 화합물(들)의 양 및 본 명세서에 설명된 방법에 사용하는 데에 필요한 화합물(들)의 양을 측정하는 수단을 제공하는 한가지 편리한 수단은 본 명세서에서 하기에 설명되어 있는 바와 같이 열 통각 과민 쥐 모델(Rat Thermal Hyperalgesia Model)이다.
열 통각 과민 쥐 모델, 즉, "하르그레아베스(Hargreaves) 방법" [Hargreaves, K., et al., Pain,(1988), 32:77-88]을 이용하여 시험 화합물의 전신 투여에 의해 카라기난의 발바닥내 주사 후의 통각 과민 반응이 약화되는 수준을 측정한다.
진통 시험 방법:
체중이 100-150 g이며, 온도, 습도가 조절되고 통상적인 일광 사이클이 조절되며 위생적이고 환기가 되는 동물실에서 구두 상자 우리 하나 당 2마리씩 넣은 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 수컷 쥐를 사용한다. 설치류 음식물 및 물은 마음대로 허락되었다. 동물은 사용 전 1주일 동안 순응하게 한다. 모든 동물 사용은 인도적 관리(humane care)에 대한 미국 농무부의 지침에 따른다.
첫번째 연구일에 각각의 동물을 시험 장비에 순응시키고 복사열원에 대한 발 움츠림 잠복(paw withdrawal latency, PWL) 기저선을 기록한다. 다음날, 동물에게 비히클 또는 시험 화합물을 경구 투여한다. 30분 후 각각의 동물에게 좌측 뒷발 내로 카라기난(1.2% 용액, w/v) 0.1mL을 발바닥 내 주사한다. 카라기난을 주사한지 4시간 후, 동물을 시험 장비로 되돌아가게 하여 염증이 일어난 발의 PWL을 측정한다. 이어서 과량의 이산화탄소를 이용하여 동물을 인도적으로 안락사시킨다.
데이터의 통계학적 분석: 각각의 동물에 있어서의 PWL 전후의 변화를 계산한다. 이러한 두 마지막 지점에 대한 처리 군들 사이의 통계학적 비교는 ANCOVA 모델을 통하여 처리 기간을 이용하여 행하고, 이외에도 기저선 공변수로서 처리전 측정치를 이용하여 행한다.
본 발명의 특정한 실시 형태가 예시되고 설명되었지만, 다양한 다른 변경과 수정이 본 발명의 사상과 범주로부터 벗어남이 없이 이루어질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 범주 내에 있는 이러한 모든 변경과 수정을 첨부된 청구의 범위에 포함하고자 한다.

Claims (24)

  1. 하기 식을 가지며 그의 모든 거울상 이성질체형 또는 부분 입체 이성질체형과 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 화합물:
    Figure 112008045722530-pct00035
    [여기서, R은 치환 또는 비치환된 C1-C10의 선형 또는 분지형 알킬이며;
    R1은 하기 식을 가지고:
    Figure 112008045722530-pct00036
    R3은
    i) 치환 또는 비치환된 C3-C10 카르보사이클릭;
    ii) 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴;
    iii) 치환 또는 비치환된 C1-C10 헤테로사이클릭; 및
    iv) 치환 또는 비치환된 C1-C10 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 단위이며;
    R2는 하기 식을 가지고:
    Figure 112008045722530-pct00037
    R4는
    i) 수소;
    ii) 치환 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐 및 C1-C10 선형 또는 분지형 알카인일로 이루어진 군으로부터 선택되는 C1-C10 비사이클릭 하이드로카르빌;
    iii) 치환 또는 비치환된 C3-C10 카르보사이클릭;
    iv) 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴;
    v) 치환 또는 비치환된 C1-C10 헤테로사이클릭; 및
    vi) 치환 또는 비치환된 C1-C10 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 단위이며;
    L 및 L1은 각각이 독립적으로
    i) -C(R5)2-;
    ii) -NR5-; 및
    iii) -O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합 기이고;
    각각의 R5는 수소, C1-C4의 선형 또는 분지형 알킬이거나; 2개의 R5 단위는 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있으며;
    인덱스 x 및 y는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
    상기 "치환" 용어에 의해 정의되는 치환기는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 의미한다:
    i) -OR8;
    ii) -C(O)R8;
    iii) -C(O)OR8
    iv) -C(O)N(R8)2;
    v) -CN;
    vi) -N(R8)2;
    vii) -할로겐;
    viii) -CF3, -CCl3, -CBr3; 및
    ix) -SO2R8
    (여기서, 각각의 R8은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4의 선형 또는 분지형 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4의 사이클릭 알킬이거나(여기서, 치환기는 할로겐, 하이드록실, 카르보닐, 옥시이미노, 에폭시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택됨); 2개의 R8 단위는 함께 3-7개의 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있다)].
  2. 제1항에 있어서, R이 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 아이소부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되는 C1-C4 알킬 단위인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R이 -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CN, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OH, -CHOH(CH3)2, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2NH2, 및 -CH2N(CH3)2로부터 선택되는 치환된 C1-C4 알킬 단위인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R이 C5-C10의 선형 또는 메틸 분지형 알킬 단위인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R이 n-펜틸, 아이소-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 2-메틸헵틸, n-옥틸, n-노닐, 및 n-데실로부터 선택되는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1이 하기 식을 가지며:
    Figure 112006084292915-pct00038
    인덱스 x가 0 또는 1이고, R3이 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-메틸페닐, 및 4-메틸설파닐페닐로부터 선택되는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R2가 (S)-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필아미노, (R)-2-하이드록시-1,2-다이메틸-프로필아미노, (S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노, (R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노, (S)-1-페닐-에틸아미노, (R)-1-페닐-에틸아미노, 및 아이소프로필아미노로부터 선택되는 화합물.
  8. 1-(4-메톡시-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-메틸-우레아;
    1-(4-메톡시-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에틸-우레아;
    1-(4-메톡시-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-프로필-우레아;
    1-(4-메톡시-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-아이소프로필-우레아;
    1-(4-메톡시-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-부틸-우레아;
    1-(4-메톡시-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일} -3-아이소부틸-우레아;
    1-(4-메톡시-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-sec-부틸-우레아;
    1-(4-메톡시-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-tert-부틸-우레아;
    1-(4-플루오로-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-메틸-우레아;
    1-(4-플루오로-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에틸-우레아;
    1-(4-플루오로-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-프로필-우레아;
    1-(4-플루오로-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-아이소프로필-우레아;
    1-(4-플루오로-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-부틸-우레아;
    1-(4-플루오로-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-아이소부틸-우레아;
    1-(4-플루오로-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-sec-부틸-우레아;
    1-(4-플루오로-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4- 일}-3-tert-부틸-우레아;
    1-(4-에톡시-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-메틸-우레아;
    1-(4-에톡시-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-에틸-우레아;
    1-(4-에톡시-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-프로필-우레아;
    1-(4-에톡시-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-아이소프로필-우레아;
    1-(4-에톡시-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-부틸-우레아;
    1-(4-에톡시-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-아이소부틸-우레아;
    1-(4-에톡시-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-sec-부틸-우레아;
    1-(4-에톡시-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-tert-부틸-우레아;
    1-(4-메틸-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-메틸-우레아;
    1-(4-메틸-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}- 3-에틸-우레아;
    1-(4-메틸-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-프로필-우레아;
    1-(4-메틸-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-아이소프로필-우레아;
    1-(4-메틸-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-부틸-우레아;
    1-(4-메틸-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-아이소부틸-우레아;
    1-(4-메틸-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-sec-부틸-우레아; 및
    1-(4-메틸-페닐)-1-{2-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-3-tert-부틸-우레아로부터 선택되는 화합물.
  9. 하기를 함유하는, 염증, 류마티스 관절염, 골관절염, 염증성 장질환, 패혈성 쇼크, 심폐 기능 장애, 급성 호흡기 질환, 악액질 또는 건선 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    a) 하기 식을 가지며 그의 모든 거울상 이성질체형 또는 부분 입체 이성질체형과 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 유효량의 화합물:
    Figure 112008045722530-pct00039
    [여기서, R은 치환 또는 비치환된 C1-C10의 선형 또는 분지형 알킬이며;
    R1은 하기 식을 가지고:
    Figure 112008045722530-pct00040
    R3은
    i) 치환 또는 비치환된 C3-C10 카르보사이클릭;
    ii) 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴;
    iii) 치환 또는 비치환된 C1-C10 헤테로사이클릭; 및
    iv) 치환 또는 비치환된 C1-C10 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 단위이며;
    R2는 하기 식을 가지고:
    Figure 112008045722530-pct00041
    R4는 하기:
    i) 수소;
    ii) 치환 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐 및 C1-C10 선형 또는 분지형 알카인일로 이루어진 군으로부터 선택되는 C1-C10 비사이클릭 하이드로카르빌;
    iii) 치환 또는 비치환된 C3-C10 카르보사이클릭;
    iv) 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴;
    v) 치환 또는 비치환된 C1-C10 헤테로사이클릭; 및
    vi) 치환 또는 비치환된 C1-C10 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 단위이며;
    L 및 L1은 각각이 하기:
    i) -C(R5)2-;
    ii) -NR5-; 및
    iii) -O-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 결합 기이고;
    각각의 R5는 수소, C1-C4의 선형 또는 분지형 알킬이거나; 2개의 R5 단위는 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있으며;
    인덱스 x 및 y는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
    상기 "치환" 용어에 의해 정의되는 치환기는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 의미한다:
    i) -OR8;
    ii) -C(O)R8;
    iii) -C(O)OR8
    iv) -C(O)N(R8)2;
    v) -CN;
    vi) -N(R8)2;
    vii) -할로겐;
    viii) -CF3, -CCl3, -CBr3; 및
    ix) -SO2R8
    (여기서, 각각의 R8은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4의 선형 또는 분지형 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4의 사이클릭 알킬이거나(여기서, 치환기는 할로겐, 하이드록실, 카르보닐, 옥시이미노, 에폭시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택됨); 2개의 R8 단위는 함께 3-7개의 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있다)]; 및
    b) 하나 이상의 약학적 상용성 부형제.
  10. 하기를 함유하는, 염증, 류마티스 관절염, 골관절염, 염증성 장질환, 패혈성 쇼크, 심폐 기능 장애, 급성 호흡기 질환, 악액질 또는 건선 예방 또는 치료용 조성물:
    a) 제1항에 따른 유효량의 하나 이상의 화합물; 및
    b) 하나 이상의 부형제.
  11. 제1항에 따른 유효량의 화합물을 함유하는, 인간에서의 염증 조절용 조성물.
  12. 제1항에 따른 유효량의 화합물을 함유하는, 인간에서의 류마티스 관절염 또는 골관절염 치료용 조성물.
  13. 제1항에 따른 유효량의 화합물을 함유하는, 인간에서의 염증성 장질환 (inflammatory bowel disease, IBD), 패혈성 쇼크, 심폐 기능 장애, 급성 호흡기 질환 및 악액질 치료용 조성물.
  14. 제1항에 따른 유효량의 화합물을 함유하는, 인간에서의 건선 치료용 조성물.
  15. 제1항에 따른 유효량의 화합물을 함유하는, 인간에서의 진통 제공용 조성물.
  16. 하기를 함유하는, 인간에서의 진통 제공용 약학 조성물:
    a) 제1항에 따른 유효량의 하나 이상의 화합물; 및
    b) 하나 이상의 약학적 상용성 부형제.
  17. 하기를 함유하는, 인간에서의 진통 제공용 약학 조성물:
    a) 진통을 제공하기에 효과적인 양의 제1항에 따른 유효량의 하나 이상의 화합물;
    b) 통증 완화 특성을 가지며, 아세트아미노펜, 아스피린, 디푸니살, 디파이론, 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 펜부펜, 케토프로펜, 플루르바이프로펜, 인도메타신, 케토로락, 다이클로페낙, 플록타페닌, 피록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브 옥시코돈, 페티딘, 메타돈, 레보르파놀, 하이드로모르폰, 및 부프레노르핀으로부터 선택되는 유효량의 하나 이상의 화합물; 및
    c) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삼치환 우레아의 제조 방법으로서,
    a) 하기 식:
    Figure 112008045722530-pct00042
    을 갖는 2,4-다이아미노피리미딘을 비스-트라이메틸실릴 트라이플루오로아세트아미드와 반응시켜 원위치에서 활성화 2,4-다이아미노-피리미딘을 형성하는 단계; 및
    b) 단계 (a)에서 원위치에서 형성된 상기 활성화 2,4-다이아미노피리미딘을 하기 식:
    Figure 112008045722530-pct00043
    을 갖는 아이소시아네이트와 반응시켜 하기 식을 갖는 삼치환 우레아를 형성하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure 112008045722530-pct00044
    [여기서, R은 치환 또는 비치환된 C1-C10의 선형 또는 분지형 알킬이며;
    R1은 하기 식을 가지고:
    Figure 112008045722530-pct00045
    R3은
    i) 치환 또는 비치환된 C3-C10 카르보사이클릭;
    ii) 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴;
    iii) 치환 또는 비치환된 C1-C10 헤테로사이클릭; 및
    iv) 치환 또는 비치환된 C1-C10 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 단위이며;
    R4는
    i) 수소;
    ii) 치환 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐 및 C1-C10 선형 또는 분지형 알카인일로 이루어진 군으로부터 선택되는 C1-C10 비사이클릭 하이드로카르빌;
    iii) 치환 또는 비치환된 C3-C10 카르보사이클릭;
    iv) 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴;
    v) 치환 또는 비치환된 C1-C10 헤테로사이클릭; 및
    vi) 치환 또는 비치환된 C1-C10 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 단위이며;
    L은
    i) -C(R5)2-;
    ii) -NR5-; 및
    iii) -O-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 결합 기이고;
    각각의 R5는 수소, C1-C4의 선형 또는 분지형 알킬이거나; 2개의 R5 단위는 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있으며;
    인덱스 x는 0 또는 1이고;
    상기 "치환" 용어에 의해 정의되는 치환기는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 의미한다:
    i) -OR8;
    ii) -C(O)R8;
    iii) -C(O)OR8
    iv) -C(O)N(R8)2;
    v) -CN;
    vi) -N(R8)2;
    vii) -할로겐;
    viii) -CF3, -CCl3, -CBr3; 및
    ix) -SO2R8
    (여기서, 각각의 R8은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4의 선형 또는 분지형 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4의 사이클릭 알킬이거나(여기서, 치환기는 할로겐, 하이드록실, 카르보닐, 옥시이미노, 에폭시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택됨); 2개의 R8 단위는 함께 3-7개의 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있다)].
  24. 삼치환 우레아의 제조 방법으로서,
    a) NaHCO3의 존재 하에 2,4-다이클로로피리미딘을 하기 식:
    Figure 112008045722530-pct00046
    (여기서, R1은 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴임)을 갖는 아민과 반응시켜 하기 식:
    Figure 112008045722530-pct00047
    을 갖는 2-클로로-4-아미노피리미딘을 형성하는 단계;
    b) 상기 2-클로로-4-아미노피리미딘을 하기 식:
    Figure 112008045722530-pct00048
    (여기서, R4는
    i) 수소;
    ii) 치환 또는 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬, C2-C10 선형 또는 분지형 알케닐 및 C1-C10 선형 또는 분지형 알카인일로 이루어진 군으로부터 선택되는 C1-C10 비사이클릭 하이드로카르빌;
    iii) 치환 또는 비치환된 C3-C10 카르보사이클릭;
    iv) 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴;
    v) 치환 또는 비치환된 C1-C10 헤테로사이클릭; 및
    vi) 치환 또는 비치환된 C1-C10 헤테로아릴로부터 선택됨)을 갖는 아민과 반응시켜 하기 식:
    Figure 112008045722530-pct00049
    을 갖는 2,4-다이아미노피리미딘을 형성하는 단계;
    c) 상기 2,4-다이아미노피리미딘을 옥살산으로 처리하여 2,4-다이아미노피리미딘 옥살산 염을 형성하는 단계;
    d) 상기 2,4-다이아미노피리미딘 옥살산 염을 비스-트라이메틸실릴 트라이플루오로아세트아미드와 반응시켜 활성화 2,4-다이아미노피리미딘을 형성하는 단계; 및
    e) 상기 활성화 2,4-다이아미노피리미딘을 하기 식:
    Figure 112008045722530-pct00050
    (R은 치환 또는 비치환된 C1-C10의 선형 또는 분지형 알킬임)을 갖는 아이소시아네이트와 반응시켜 하기 식을 갖는 삼치환 우레아를 형성하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure 112008045722530-pct00051
    [상기 "치환" 용어에 의해 정의되는 치환기는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 의미한다:
    i) -OR8;
    ii) -C(O)R8;
    iii) -C(O)OR8
    iv) -C(O)N(R8)2;
    v) -CN;
    vi) -N(R8)2;
    vii) -할로겐;
    viii) -CF3, -CCl3, -CBr3; 및
    ix) -SO2R8
    (여기서, 각각의 R8은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4의 선형 또는 분지형 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4의 사이클릭 알킬이거나(여기서, 치환기는 할로겐, 하이드록실, 카르보닐, 옥시이미노, 에폭시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택됨); 2개의 R8 단위는 함께 3-7개의 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있다)].
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