ES2311223T3 - Ureas trisustituidas como inhibidores de citoquinas. - Google Patents

Ureas trisustituidas como inhibidores de citoquinas. Download PDF

Info

Publication number
ES2311223T3
ES2311223T3 ES05740166T ES05740166T ES2311223T3 ES 2311223 T3 ES2311223 T3 ES 2311223T3 ES 05740166 T ES05740166 T ES 05740166T ES 05740166 T ES05740166 T ES 05740166T ES 2311223 T3 ES2311223 T3 ES 2311223T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
substituted
methyl
methoxy
urea
pyrimidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES05740166T
Other languages
English (en)
Inventor
Todd Andrew Brugel
Jennifer Anne Townes
Michael Philip Clark
Mark Sabat
Adam Golebiowski
Biswanath De
Stephen Matthew Berberich
Gregory Kent Bosch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Procter and Gamble Co
Original Assignee
Procter and Gamble Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Procter and Gamble Co filed Critical Procter and Gamble Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2311223T3 publication Critical patent/ES2311223T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Un compuesto, incluyendo todas las formas enantioméricas o diastereoisoméricas y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que tiene la fórmula: (Ver fórmula) en donde R es alquilo C1-C10 lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; R 1 tiene la fórmula (Ver fórmula) R 2 tiene la fórmula (Ver fórmula) L y L 1 son grupos de unión, cada uno de los cuales se selecciona, independientemente entre sí, de: i) -C(R 5 )2-; ii) -NR 5 -; y iii) -O-; cada R 5 es hidrógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado; o dos unidades R 5 se pueden unir para formar una unidad carbonilo; los índices x e y son, independientemente entre sí, 0 ó 1; R 3 es una unidad seleccionada del grupo que consiste en: i) carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido; ii) arilo C 6-C 10 sustituido o no sustituido; iii) heterociclo C1-C10 sustituido o no sustituido; y iv) heteroarilo C 1-C 10 sustituido o no sustituido; R 4 es una unidad seleccionada del grupo que consiste en: i) hidrógeno; ii) hidrocarbilo C1-C10 lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; iii) carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido; iv) arilo C 6-C 10 sustituido o no sustituido; v) heterociclo C1-C10 sustituido o no sustituido; y vi) heteroarilo C1-C10 sustituido o no sustituido; en donde el término "sustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno de la parte hidrocarbilo de un resto respectivo pueden estar sustituidos por un sustituyente o varios sustituyentes seleccionados de i) -OR 8 ; ii) -C(O)R 8 ; iii) -C(O)OR 8 iv) -C(O)N(R 8 ) 2; v) -CN; vi) -N(R 8 ) 2; vii) -halógeno; viii) -CF3; -CCl3; -CBr3; y ix) -SO 2R 8 ; en donde cada R 8 es, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico, sustituido o no sustituido; o dos unidades R 8 se pueden unir para formar un anillo que comprende 3-7 átomos, siendo las unidades sustituyentes capaces de sustituir un átomo de hidrógeno, dos átomos de hidrógeno o tres átomos de hidrógeno de un resto hidrocarbilo a la vez, o de sustituir dos átomos de hidrógeno en dos carbonos adyacentes para formar dicho sustituyente.

Description

Ureas trisustituidas como inhibidores de citoquinas.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a 1-(N-arilo sustituido)-1-N-(2-pirimidin-4-ilo sustituido)-3-N-(alquilo o alquilo sustituido) ureas que inhiben la liberación extracelular de citoquinas inflamatorias que son responsables de una o más patologías en humanos o mamíferos de orden superior. La presente invención se refiere además a las composiciones que comprenden dichas ureas N-1,1,3-trisustituidas.
Antecedentes de la invención
La interleucina-1 (IL-1) y el factor-\alpha de necrosis tumoral (TNF-\alpha) se encuentran entre las sustancias biológicas importantes conocidas de forma colectiva como "citoquinas". Se sabe que estas moléculas median en la respuesta inflamatoria asociada al reconocimiento inmunológico de agentes infecciosos.
Se cree que estas citoquinas proinflamatorias actúan como importantes mediadores en muchas patologías o síndromes como, entre otros, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), shock séptico, disfunción cardiopulmonar, enfermedad respiratoria aguda, caquexia o psoriasis, siendo por tanto responsables de la progresión y manifestación de patologías humanas.
Desde hace tiempo, por tanto, vienen siendo necesarios compuestos y composiciones farmacéuticas que comprendan compuestos que puedan bloquear, mitigar, controlar, aliviar o evitar la liberación de citoquinas de las células que las producen.
La patente WO 99/23091 y Lesher y col., J. Med. Chem. 25(7), págs. 837-842, describen ureas sustituidas que tienen propiedades antiinflamatorias y antialérgicas, respectivamente.
Sumario de la invención
La presente invención cubre las necesidades anteriores ya que se ha descubierto de forma sorprendente que ciertas 1-(N-arilo sustituido)-1-N-(2-pirimidin-4-ilo sustituido)-3-N-(alquilo o alquilo sustituido) ureas resultan eficaces para inhibir la liberación de citoquinas inflamatorias, entre otras, la interleucina-1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF-\alpha) por parte de las células, evitando, reduciendo o controlando de otra forma la acción de las enzimas que se proponen como componentes activos responsables de las patologías descritas en la presente memoria.
El primer aspecto de la presente invención se refiere a compuestos, incluidas todas las formas enantioméricas y diastereoisoméricas y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, teniendo dichos compuestos la fórmula:
1
en donde R es alquilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido;
R^{1} tiene la fórmula:
2
R^{3} es una unidad seleccionada del grupo que consiste en:
i)
carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido o no sustituido;
ii)
arilo C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido;
iii)
heterociclo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido; y
iv)
heteroarilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido;
R^{2} tiene la fórmula:
3
R^{4} es una unidad seleccionada del grupo que consiste en:
i)
hidrógeno;
ii)
hidrocarbilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido;
iii)
carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido o no sustituido;
iv)
arilo C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido;
v)
heterociclo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido; y
vi)
heteroarilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido;
L y L^{1} son grupos de unión seleccionados, independientemente entre sí, del grupo que consiste en:
i)
-C(R^{5})_{2}-;
ii)
-NR^{5}-; y
iii)
-O-;
cada R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado; o dos unidades R^{5} se pueden unir para formar una unidad carbonilo;
los índices x e y son, independientemente entre sí, 0 ó 1, en donde el término "sustituido" tiene el significado expuesto en la reivindicación 1.
La presente invención se refiere además a composiciones o formulaciones que comprenden los compuestos inhibidores de la liberación de citoquinas inflamatorias según la presente invención. En general, las composiciones de la presente invención comprenden:
a)
una cantidad de una o más ureas 1,1,3-trisustituidas y derivados de las mismas según la presente invención que son eficaces para inhibir la liberación de citoquinas inflamatorias; y
b)
uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas se refieren a una o más enfermedades relacionadas con la liberación de citoquinas inflamatorias como, entre otras, las seleccionadas de osteoartritis, artritis reumatoide, diabetes, infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), dolor (composiciones analgésicas), psoriasis y enfermedad inflamatoria intestinal (EII).
La presente invención se refiere además al uso de ureas trisustituidas en la fabricación de medicamentos para controlar una o más enfermedades en humanos y mamíferos de orden superior seleccionadas de osteoartritis, artritis reumatoide, dolor (composiciones analgésicas), psoriasis y enfermedad inflamatoria intestinal (EII).
La presente invención también proporciona métodos para preparar ureas 1,1,3-trisustituidas (análogos) de la presente invención.
Estos y otros objetos, características y ventajas serán evidentes para el experto en la técnica después de leer la siguiente descripción detallada así como las reivindicaciones adjuntas. Los porcentajes, cocientes y proporciones utilizados en la presente memoria se expresan en peso, salvo que se especifique lo contrario. Todas las temperaturas se expresan en grados Celsius (ºC), salvo que se indique lo contrario.
Descripción detallada de la invención
La presente invención soluciona varias necesidades médicas no cubiertas, entre otras;
1)
Proporciona composiciones farmacéuticas capaces de bloquear de forma eficaz la producción de citoquinas inflamatorias por parte de células, permitiendo así aliviar, calmar, controlar, mitigar, retardar o evitar una o más patologías o síndromes que están relacionados con la liberación extracelular de una o más citoquinas;
a)
Influye en la liberación de interleucina-1 (IL-1): implicada como la molécula responsable de un gran número de patologías como, entre otras, artritis reumatoide, osteoartritis, así como otras patologías relacionadas con la degradación de tejidos conjuntivos;
b)
Influye en la expresión inducible de ciclooxigenasa-2 (COX-2): los inhibidores de la liberación de citoquinas se cree que actúan como inhibidores de la expresión inducible de COX-2, que se ha observado que es favorecida por las citoquinas.
2)
Proporciona composiciones farmacéuticas que son eficaces para influir en la liberación del factor-\alpha de necrosis tumoral (TNF-\alpha): Se cree que esta citoquina proinflamatoria actúa como importante mediador en muchas patologías o síndromes como, entre otros, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), shock séptico, disfunción cardiopulmonar, enfermedad respiratoria aguda o caquexia.
3)
Proporciona una composición farmacéutica que es eficaz para proporcionar analgesia o calmar de otro modo el dolor en humanos y mamíferos de orden superior.
Estas y otras necesidades médicas no cubiertas se resuelven sorprendentemente con los compuestos de la presente invención, que son capaces de influir de forma selectiva en una o más patologías, condiciones o síndromes ocasionados o afectados por la liberación extracelular de citoquinas.
Aunque todos los compuestos no serán eficaces contra todas y cada una de las patologías afectadas por la liberación extracelular de citoquinas, el formulador podrá, sin embargo, seleccionar el compuesto y elaborar una composición farmacéutica utilizada para tratar la condición o enfermedad seleccionada, ejemplos no limitativos de las cuales se describen a continuación en la presente memoria.
La presente invención se refiere a ureas 1,1,3-trisustituidas, por ejemplo, 1-(3-arilo sustituido)-1-(2-pirimidin-4-ilo sustituido)-3-alquilureas, 1-(2-arilo sustituido)-1-(2-pirimidin-4-ilo sustituido)-3-alquilureas, 1-(2,6-arilo sustituido disustituido)-1-(2-pirimidin-4-ilo sustituido)-3-alquilureas y similares que son adecuadas para mediar, controlar o inhibir de otro modo la liberación extracelular de ciertas citoquinas, especialmente citoquinas inflamatorias, desempeñando dichas citoquinas un papel en la estimulación, causa o manifestación de una amplia variedad de enfermedades, patologías o síndromes.
La siguiente jerarquía química se utiliza en toda la memoria descriptiva para señalar especialmente y reivindicar de forma distintiva las unidades que comprenden los compuestos de la presente invención. El término "hidrocarbilo" significa cualquier unidad basada en átomos de carbono, conteniendo dichas unidades de forma opcional uno o más grupos funcionales orgánicos, incluyendo sales que comprenden átomos inorgánicos, entre otras, sales carboxilato y sales de amonio cuaternario. El término "hidrocarbilo" abarca los términos unidades "acíclicas" y "cíclicas" que dividen las unidades hidrocarbilo en clases cíclicas y no cíclicas. Las unidades hidrocarbilo incluyen sistemas monocíclicos, bicíclicos, de anillo condensado y de anillo espirocíclico. Las unidades heterocíclicas y heteroarilo comprenden uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, azufre y combinaciones de estos heteroátomos.
1.
Hidrocarbilo C_{1}-C_{10} acíclico sustituido o no sustituido: Para los fines de la presente invención la expresión "hidrocarbilo C_{1}-C_{10} acíclico sustituido o no sustituido" abarca 3 categorías de unidades:
i)
alquilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, ejemplos no limitativos de los cuales incluyen metilo (C_{1}), etilo (C_{2}), n-propilo (C_{3}), isopropilo (C_{3}), n-butilo (C_{4}), sec-butilo (C_{4}), isobutilo (C_{4}) y terc-butilo (C_{4}); alquilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado sustituido, ejemplos no limitativos de los cuales incluyen hidroximetilo (C_{1}), clorometilo (C_{1}), trifluorometilo (C_{1}), aminometilo (C_{1}), 1-cloroetilo (C_{2}), 2-hidroxietilo (C_{2}), 1,2-difluoroetilo (C_{2}) y 3-carboxipropilo (C_{3}).
ii)
alquenilo C_{2}-C_{10} lineal o ramificado, ejemplos no limitativos de los cuales incluyen etenilo (C_{2}), 3-propenilo (C_{3}), 1-propenilo (también 2-metiletenilo) (C_{3}), isopropenilo (también 2-metileten-2-ilo) (C_{3}) y buten-4-ilo (C_{4}); alquenilo C_{2}-C_{10} lineal o ramificado sustituido, ejemplos no limitativos de los cuales incluyen 2-cloroetenilo (también 2-clorovinilo) (C_{2}), 4-hidroxibuten-1-ilo (C_{4}), 7-hidroxi-7-metiloct-4-en-2-ilo (C_{9}) y 7-hidroxi-7-metilocta-3,5-dien-2-ilo (C_{9}).
iii)
alquinilo C_{2}-C_{10} lineal o ramificado, ejemplos no limitativos de los cuales incluyen etinilo (C_{2}), prop-2-inilo (también propargilo) (C_{3}), propin-1-ilo (C_{3}) y 2-metil-hex-4-in-1-ilo (C_{7}); alquinilo C_{2}-C_{10} lineal o ramificado sustituido, ejemplos no limitativos de los cuales incluyen 5-hidroxi-5-metilhex-3-inilo (C_{7}), 6-hidroxi-6-metilhept-3-in-2-ilo (C_{8}) y 5-hidroxi-5-etilhept-3-inilo (C_{9}).
2.
Hidrocarbilo C_{1}-C_{10} cíclico sustituido o no sustituido: Para los fines de la presente invención la expresión "hidrocarbilo C_{1}-C_{10} cíclico sustituido o no sustituido" abarca 5 categorías de unidades:
i)
unidades carbocíclicas C_{3}-C_{10}, ejemplos no limitativos de las cuales incluyen ciclopropilo (C_{3}), ciclobutilo (C_{4}), ciclopentilo (C_{5}), ciclohexilo (C_{6}), cicloheptilo (C_{7}), decalinilo (C_{10}) y decahidro-azulenilo (C_{10}); unidades carbocíclicas C_{3}-C_{10} sustituidas, ejemplos no limitativos de las cuales incluyen 2-metilciclopropilo (C_{3}), 2,5-dimetilciclopentilo (C_{5}), 4-terc-butilciclopentilo (C_{5}), 3,5-diclorociclohexilo (C_{6}) y 4-hidroxi-ciclohexilo (C_{6}).
ii)
unidades arilo C_{6}-C_{10} que incluyen fenilo, naften-1-ilo y naften-2-ilo; unidades arilo C_{6}-C_{10} sustituido, ejemplos no limitativos de las cuales incluyen 4-fluorofenilo (C_{6}), 2,6-di-terc-butilfenilo (C_{6}), 3-hidroxifenilo (C_{6}), 8-hidroxinaftilen-2-ilo (C_{10}) y 6-ciano-naftilen-1-ilo (C_{10}).
iii)
unidades heterocíclicas C_{1}-C_{10}, que son unidades heterocíclicas que contienen de 1 a 10 átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, azufre y mezclas de los mismos, ejemplos no limitativos de las cuales incluyen 1,2,3,4-tetrazolilo (C_{1}), aziridinilo (C_{2}), oxazolilo (C_{3}), tetrahidrofuranilo (C_{4}), dihidropiranilo (C_{5}), piperidin-2-ona (valerolactama) (C_{5}), 2,3,4,5-tetrahidro-1H-azepinilo (C_{6}), 2,3-dihidro-1H-indola (C_{8}) y 1,2,3,4-tetrahidro-quinolina (C_{9}); unidades heterocíclicas C_{1}-C_{10} sustituidas, ejemplos no limitativos de las cuales incluyen 2-amino-4,5-dihidro-3H-pirrolilo (C_{4}), N-metilmorfolinilo (C_{4}), 2,6-dimetilpiperazinilo (C_{4}) y 1-aza-biciclo[2.2.2]octano.
iv)
unidades heteroarilo C_{1}-C_{10}, que son unidades heteroarilo que contienen de 1 a 10 átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, azufre y mezclas de los mismos, ejemplos no limitativos de las cuales incluyen triazinilo (C_{3}), furanilo (C_{4}), tiofenilo (C_{4}), pirimidinilo (C_{4}), piridinilo (C_{5}) y 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (C_{8}); unidades heteroarilo C_{1}-C_{10} sustituido, ejemplos no limitativos de las cuales incluyen 4-dimetilaminopiridinilo (C_{5}) y 2-metilindolilo (C_{8}).
Las unidades hidrocarbilo C_{1}-C_{10} cíclico sustituido y no sustituido de la presente invención se pueden unir directamente a la estructura base de la pirimidinil-urea del núcleo:
4
o se pueden unir a la estructura de base del núcleo mediante una unidad de unión (unidades atadas) descritas a continuación en la presente memoria. Las unidades unidas o atadas incluyen unidades alquilenarilo que son unidades arilo unidas a la estructura base del núcleo mediante una unidad alquileno, por ejemplo, unidades bencilo que tienen la fórmula:
5
o unidades alquilenheteroarilo, por ejemplo, una unidad 2-picolilo que tiene la fórmula:
6
en donde R^{a} representa una o más sustituciones opcionales para los átomos de hidrógeno del anillo arilo. Ejemplos no limitativos de unidades alquilenarilo C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido incluyen 2-metilbencilo (C_{6}), 3-N,N-dimetilaminobencilo (C_{6}), 4-fluorobencilo (C_{6}), (8-hidroxi)naftalen-2-ilmetilo (C_{10}) y 2-(3-hidroxi-fenil)etilo (C_{6}). Ejemplos no limitativos de unidades alquilenheteroarilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido incluyen piperidin-1-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo, tetrahidro-piran-4-ilmetilo, morfolin-4-ilmetilo, isoquinolin-1-ilmetilo y imidazolin-2-iletilo. Ejemplos no limitativos de unidades alquilencarbocíclicas C_{3}-C_{10} incluyen ciclopropilmetilo (C_{3}), ciclopentiletilo (C_{5}) y ciclohexilmetilo (C_{6}).
El término "ariloilo" referido a la presente invención son derivados de unidades arilo unidas a una unidad carbonilo; las unidades arilo incluyen benceno y naftaleno. Un ejemplo no limitativo de una unidad ariloilo es una unidad benzoilo sustituido o no sustituido que tiene la fórmula general:
7
en donde R^{a} representa una o más sustituciones posibles para un átomo de hidrógeno. Las unidades heteroariloilo son unidades que se derivan de unidades heteroarilo unidas a una unidad carbonilo.
Para los fines de la presente invención unidades de anillo condensado, así como anillos espirocíclicos, anillos bicíclicos y similares, que comprenden un único heteroátomo se considerará que pertenecen a la familia cíclica del anillo que contiene heteroátomo. Por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina que tiene la fórmula:
8
se considera, para los fines de la presente invención, una unidad heterocíclica. 6,7-dihidro-5H-[1]pirindina que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
se considera, para los fines de la presente invención, una unidad heteroarilo. Cuando una unidad de anillo condensado contiene heteroátomos tanto en un anillo saturado como en un anillo arilo, el anillo arilo predominará y determinará el tipo de categoría a la que se asigna el anillo. Por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftiridino que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
se considera, para los fines de la presente invención, una unidad heteroarilo.
El término "sustituido", utilizado en la presente memoria descriptiva, El término "sustituido" se define en la presente memoria como "un resto hidrocarbilo, acíclico o cíclico, que tiene uno o más átomos de hidrógeno sustituidos por un sustituyente o varios sustituyentes según se define a continuación en la presente memoria. Las unidades que sustituyen átomos de hidrógeno son capaces de sustituir un átomo de hidrógeno, dos átomos de hidrógeno o tres átomos de hidrógeno de un resto hidrocarbilo a la vez. Además, estos sustituyentes pueden sustituir dos átomos de hidrógeno en dos carbonos adyacentes para formar dicho sustituyente, nuevo resto o unidad". Por ejemplo, una unidad sustituida que requiere una sustitución de un único átomo de hidrógeno incluye halógeno, hidroxilo y similares. Una sustitución de dos átomos de hidrógeno incluye carbonil, oximino, y similares. Una sustitución de dos átomos de hidrógeno en átomos de carbono adyacentes incluye epoxi, y similares. Una sustitución de tres átomos de hidrógeno incluye ciano, y similares. El término "sustituido" se utiliza en la presente memoria descriptiva para indicar que un resto hidrocarbilo como, entre otros, un anillo aromático o una cadena alquílica, puede tener uno o más átomos de hidrógeno sustituidos por un sustituyente. Cuando un resto se describe como "sustituido", puede encontrarse sustituido en él cualquier número de átomos de hidrógeno. Por ejemplo, 4-hidroxifenilo es un "anillo carbocíclico aromático sustituido", (N,N-dimetil-5-amino)octanilo es una "unidad alquilo C_{8} sustituido", 3-guanidinopropilo es una "unidad alquilo C_{3} sustituido" y 2-carboxipiridinilo es una "unidad heteroarilo sustituido".
Las siguientes son las unidades que pueden sustituir átomos de hidrógeno en una unidad hidrocarbilo o de otro tipo:
i)
-OR^{8};
ii)
-C(O)R^{8};
iii)
-C(O)OR^{8}
iv)
-C(O)N(R^{8})_{2};
v)
-CN;
vi)
-N(R^{8})_{2};
vii)
-halógeno;
viii)
-CF_{3}, -CCl_{3}, -CBr_{3}; y
ix)
-SO_{2}R^{8}
en donde cada R^{8} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico, sustituido o no sustituido; o dos unidades R^{8} se pueden unir para formar un anillo que comprende 3-7 átomos.
Los compuestos de la presente invención son ureas 1,1,3-trisustituidas que tienen la estructura base de núcleo:
\vskip1.000000\baselineskip
11
que comprende un átomo de nitrógeno (N^{1}) en la primera posición y un átomo de nitrógeno (N^{3}) en la tercera posición en cualquier lado de una unidad carbonilo central. A esta estructura base de núcleo se une, en el átomo de nitrógeno (N^{1}) de la primera posición, una unidad pirimidin-4-ilo sustituido en 2 que tiene las unidades R^{2} como sustituyente en la posición del anillo número 2. También unida al átomo de nitrógeno (N^{1}) de la primera posición hay una unidad R^{1} según se define a continuación en la presente memoria. Unida al átomo de nitrógeno (N^{3}) de la tercera posición hay una unidad R que es una unidad según se describe a continuación en la presente memoria.
Las unidades R son alquilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido.
El primer aspecto de R se refiere a unidades alquilo C_{1}-C_{4} seleccionadas de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo.
El segundo aspecto de R se refiere a unidades alquilo C_{1}-C_{4} sustituido seleccionadas de -CH_{2}OH, -CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}CN, -CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH, -CHOH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}NH_{2} y -CH_{2}N(CH_{3})_{2}. Para preparar los compuestos de la presente invención que comprenden unidades R según el segundo aspecto de R, puede ser necesario, en función del sustituyente, entre otros, hidroxilo, amino, para preparar isocianatos que tienen un grupo protector para cualquier heteroátomo reactivo. Por ejemplo, cuando R es -CH_{2}OH, puede ser necesario un isocianato que tenga presente un grupo protector tal como OCNCH_{2}CH_{2}OBoc u OCNCH_{2}CH_{2}OCbz.
El tercer aspecto de R se refiere a unidades alquilo C_{5}-C_{10} lineal o ramificado con metilo seleccionadas de n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, n-heptilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 2-metilheptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo.
Las unidades R^{1} tienen la fórmula:
12
en donde R^{3} se selecciona de:
i)
carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido o no sustituido;
ii)
arilo C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido;
iii)
heterociclo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido; y
iv)
heteroarilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido
el índice x es igual a 0 ó 1, R^{3} es una unidad seleccionada del grupo que consiste en:
El primer aspecto de R^{3} se refiere a unidades arilo C_{6} sustituido o no sustituido, la primera variación del cual se refiere a unidades seleccionadas de fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 4-metilfenilo, 4-clorofenilo, 4-metilsulfanilfenilo y 4-dimetilaminofenilo.
El segundo aspecto de R^{3} se refiere a unidades heterocíclicas C_{3}, C_{4} o C_{5} sustituidas o no sustituidas, la primera variación del cual se refiere a anillos de 6 elementos sustituidos o no sustituidos seleccionados de piperacina, piperidina, morfolina y tetrahidropirano. La segunda variación de este aspecto de R^{5} se refiere a anillos de 5 elementos seleccionados de tetrahidrofurano, pirrolidina e imidazolidina. Las unidades heterocíclicas C_{3}, C_{4} o C_{5} pueden estar unidas a la estructura base del núcleo mediante cualquier átomo de anillo, por ejemplo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, imidazolidin-5-ilo, piperacin-1-ilo, piperacin-2-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, morfolin-4-ilo y tetrahidropiran-4-ilo.
R^{2} tiene la fórmula:
13
el índice y es igual a 0 ó 1, R^{4} es una unidad seleccionada del grupo que consiste en:
i)
hidrógeno;
ii)
hidrocarbilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido;
iii)
carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido o no sustituido;
iv)
arilo C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido;
v)
heterociclo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido; y
vi)
heteroarilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido.
La primera categoría de R^{2} se refiere a unidades que son unidades que tienen una unidad de unión amino -NH-, teniendo dichas unidades R^{2} la fórmula:
14
El primer aspecto de R^{4} referido a la primera categoría de R^{2} incluye hidrocarbilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, la primera variación del cual incluye unidades alquilo seleccionadas de 1(S)-2-hidroxi-1,2-dimetilpropilo, 1(S)-2-metoxi-1-metiletilo, 1(S)-sec-butilo e isopropilo.
El segundo aspecto de R^{4} se refiere a arilo C_{6} atado, sustituido o no sustituido, la primera variación del cual es becilo y fenilo sustituidos o no sustituidos (cuando R^{4} comprende un hidrocarbilo cíclico atado). Ejemplos no limitativos de unidades R^{2} incluyen bencilo y (1S)-feniletilo cuando L^{1} es -NH-.
El tercer aspecto de R^{4} referido a la primera categoría de R^{2} incluye heterociclos C_{1}-C_{10} sustituidos o no sustituidos, la primera variación del cual es una unidad heterocíclica C_{4} o C_{5} sustituida o no sustituida seleccionada de piperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo, tetrahidropiran-4-ilo y morfolin-4-ilo. La segunda variación de este aspecto se refiere a unidad heterocíclica C_{4} o C_{5} sustituida o no sustituida atada a la unidad de unión amino, -NH-, mediante una unidad metileno, -CH_{2}-; ejemplos no limitativos de esta variación se seleccionan de piperidin-1-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo, tetrahidropiran-4-ilmetilo y morfolin-4-ilmetilo.
L y L^{1} son grupos de unión que se seleccionan de forma independiente entre sí del grupo que consiste en:
i)
-C(R^{5})_{2}-;
ii)
-NR^{5}-; y
iii)
-O-;
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}; o dos unidades R^{5} se pueden unir para formar una unidad carbonilo, y los índices x o y son 0 ó 1. Cuando x o y es igual a 0 el grupo de unión está ausente, cuando x o y es igual a 1 el grupo de unión está presente.
El primer aspecto de L^{1} se refiere a compuestos en los que L^{1} se selecciona de -C(O)-, -CH_{2}- o -NH-. Una primera variación de este aspecto de L^{1} se refiere al primer aspecto de la Categoría I; las variaciones primera, segunda y tercera en las que -NH- se utiliza para unir unidades R^{4} que son unidades hidrocarbilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido con la estructura base de urea 1,1,3-trisustituida del núcleo. Un ejemplo no limitativo de estas unidades R^{4} incluye una unidad seleccionada de 1(S)-2-hidroxi-1,2-dimetilpropilo, 1(S)-2-metoxi-1-metiletilo, 1(S)-sec-butilo e isopropilo proporcionando así una R^{2} seleccionada de una unidad seleccionada de 1(S)-2-hidroxi-1,2-dimetilpropilamino, 1(S)-2-metoxi-1-metiletilamino, 1(S)-sec-butilamino e isopropilamino.
Un segundo aspecto de L^{1} se refiere a unidades -NH- utilizadas para unir unidades heterocíclicas y heterocíclicas atadas con una unidad metileno, ejemplos no limitativos del cual incluyen piperidin-1-ilo, piperidin-1-ilmetilo, piperidin-4-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidro-piran-4-ilmetilo, morfolin-4-ilo y morfolin-4-ilmetilo.
Los análogos (compuestos) de la presente invención se clasifican en diferentes categorías para facilitar al formulador la aplicación de una estrategia racional de síntesis para preparar análogos que no se encuentren expresamente ilustrados en la presente memoria. La clasificación en categorías no implica una mayor o menor eficacia de las composiciones descritas en la presente memoria.
Los compuestos comprendidos en la Categoría I de la presente invención son N-(arilo o arilo sustituido)-(2-pirimidin-4-ilo sustituido)-N'-alquilureas que tienen la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
el primer aspecto de los mismos se refiere a unidades R que son alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado no sustituido. En la Tabla I a continuación se definen ejemplos de R^{1} y R^{2}.
TABLA I
16
17
18
19 
\newpage
Los compuestos que comprende la Categoría I de la presente invención se pueden preparar mediante el procedimiento dado en el Ejemplo 1 a continuación, según se resume en el Esquema I.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema I
\vskip1.000000\baselineskip
21
Reactivos y condiciones: (a) NaHCO_{3}, EtOH, THF; 65ºC 10 h.
22
Reactivos y condiciones: (b) DIPEA, NMP; 130ºC 18 h.
23
Reactivos y condiciones: (c) i) TBMSTFA, TEA, dicloroetano; 10ºC a temperatura ambiente, 1,5 h;
ii) CH_{3}CH_{2}NCO; 50ºC, 18 h; iii) MeOH/H_{2}O (templado); 5ºC.
\newpage
Ejemplo 1
1-(4-Fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-etil-urea (3)
Se puede preparar éster terc-butílico de ácido (S)-(2-hidroxi-1,2-dimetil-propil)-carbámico, que se utiliza en la etapa 2 del presente ejemplo y que comprende la unidad R^{2} del análogo final, utilizando el método de Konno y col., Chem. Pharm. Bull. (1997), 45, 185, incorporado como referencia en la presente memoria.
Preparación de (2-cloro-pirimidin-4-il)-(4-fluoro-fenil)-amina (2): A una solución de 2,4-dicloropirimidina (260 g, 1,75 mol) en THF (780 ml) y EtOH (3.100 ml), se añade NaHCO_{3} (244 g, 2,91 mol). A la suspensión acuosa resultante, se añade 4-fluoroanilina (162 g, 1,46 mol) en una parte y la mezcla resultante se deja calentar a 65ºC y se mantiene a esta temperatura durante 10 horas. Si la reacción no se completa en un único día, se puede enfriar durante la noche. Para completar la reacción, normalmente es suficiente volver a calentar al día siguiente a 70ºC durante 10 horas más. La solución de reacción se diluye con EtOAc (4,5 l) y se lava con agua (3 x 2 l). Se extraen las capas acuosas combinadas con EtOAc (3 l). Se secan las capas orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} y se filtran. Se lava la torta de filtración con acetona (2 x 1 l) y, a continuación, con acetona/MeOH al 5% (2 x 500 ml). Se concentra el filtrado hasta obtener una suspensión acuosa espesa (ca. 1 l de volumen), se añade hexano (3,5 l) y se deja enfriar la solución a aproximadamente 4ºC durante 16 horas. Se recoge la suspensión acuosa espesa mediante filtración, se lava con hexano (2 x 500 ml) y se seca (2,67 kPa (20 mmHg), temperatura ambiente) para conseguir 99,43 g (rendimiento del 79,3%) del producto deseado como un sólido blanco. ^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,06 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 6,64 (d, J = 6,0 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 224 (M+1).
Preparación de sal oxalato de S-3-[4-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-2-metil-butan-2-ol (2): Se añade una solución de éster terc-butílico de ácido (S)-(2-hidroxi-1,2-dimetil-propil)-carbámico (155,6 g, 766 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (350 ml) a una solución a temperatura ambiente de ácido trifluoroacético (1.350 ml) en CH_{2}Cl_{2} (1 l) durante 10 - 15 minutos o tan rápido como lo permita la evolución del gas. La solución de color marrón claro resultante de la amina desprotegida se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos adicionales y se concentra hasta obtener un aceite que se trata con tolueno (500 ml) y se vuelve a concentrar dos veces más antes de ser transferido a la etapa siguiente. Se transfiere cuidadosamente la (S)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilamina de amina bruta a un matraz de 3 l utilizando NMP (320 ml). Entonces se añade diisopropiletilamina (470 ml). A esta solución, se añade (2-cloro-pirimidin-4-il)-(4-fluoro-fenil)-amina (111,13 g, 497 mmol) y se calienta la reacción a 130ºC durante 18 horas, seguidas de otras 18 horas a 135 ºC. Tras enfriar a temperatura ambiente, se diluye la reacción con EtOAc (2,5 l) y se lava con agua (3 x 1 l). Se extraen las capas acuosas combinadas con EtOAc (1 x 1 l) y esto se combina con las otras capas orgánicas. Se lavan las capas orgánicas combinadas con NaCl acuoso saturado (1 x 1 l) y se filtran a través de un tapón de 1,2 kg de SiO_{2} en un filtro poroso de 3 l. Se eluye el tapón con 4 l de cada una de las siguientes soluciones de acetona/EtOAc: 1:19, 1:9, 1:4, 1:1 y 100% de acetone. Se combinan las fracciones que contienen producto final relativamente puro. Se utiliza cromatografía en capa fina (TLC) (5% de acetona/EtOAc, 0,1% de NH_{4}OH) para determinar qué fracciones están mejoradas en el producto final. Se concentran las fracciones combinadas al vacío para producir un material espumoso que se disuelve en Et_{2}O (650 ml) y se agita a temperatura ambiente. Transcurrida 1 hora, se puede filtrar el precipitado que se forma. Se trata el filtrado con una solución de ácido oxálico (89,5 g) en acetona (650 ml) durante varios minutos. Se recoge una masa sólida pegajosa en forma de partículas después de agitar durante aproximadamente 1,5 horas y se recoge el sólido mediante filtración para conseguir 126,7 g (rendimiento del 70,8%) del producto deseado como sal oxalato como sólido de color violeta claro. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,79 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 4,8, 9,0 Hz, 2H), 6,98 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 5,87 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,00 - 3,90 (m, 1H), 1,23 (s, 3H), 1,16 (m, 3H), 1,15 (s, 3H); MS (ESI) m/z 291 (M+1).
Preparación de 1-(4-fluoro-fenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-etil-urea (3): Se trata sal oxalato de S-3-[4-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-2-metil-butan-2-ol, 2, (173,1 g, 456 mmol) en dicloroetano (2,7 l) con trietilamina (234 ml, 1,68 mol) a temperatura ambiente. Una vez disuelta, la solución se enfría a aproximadamente 5ºC en un baño de hielo y, a continuación, se añade cuidadosamente bis-trimetilsilil-trifluoroacetamida (445 g, 1,73 mol) en alícuotas de 100 g. La adición del compuesto de sililo se acompaña de un ligero calentamiento de la solución a aproximadamente 10ºC. Una vez completada la adición, se retira el baño de hielo y se deja agitar y calentar la reacción a temperatura ambiente durante aproximadamente 1,5 horas. Entonces se añade isocianato de etilo (594 ml, 7,52 mol) y se calienta la reacción a 50ºC durante aproximadamente 18 horas. Una vez completada la reacción, se trata la solución con tolueno (500 ml) y se concentra. El concentrado se enfría a 5ºC y después se disuelve en MeOH (2,5 l) lo que produce un exotermo inicial y, a continuación, agua (100 ml). Se agita la solución a temperatura ambiente durante 1 hora, tras lo cual se puede retirar el disolvente para obtener un producto oleoso bruto que se vuelve a disolver en CH_{2}Cl_{2} (1,5 l) y se agita durante una hora adicional. El material insoluble que se forma se retira mediante filtración y el filtrado se reconcentra hasta obtener un aceite transparente que se pasa a través de un tapón de magnesol (3,7 kg), se eluye con CH_{2}Cl_{2} (8 l), 5%, 10% y 20% de acetona/CH_{2}Cl_{2} y se recogen fracciones de 4 l. Las fracciones mejoradas (pero no puras) por TLC (60% de THF/hexano) se recogen, concentran y cristalizan a partir de Et_{2}O para obtener 78,8 g, 47,9% de cristales blancos. Los licores madre se purifican sobre SiO_{2} (eluyendo con un gradiente de THF/hexano) mediante cromatografía preparativa para obtener otros 18,7 g para un total de 97,5 g, 59,2% de material de >98% de pureza como un cristal blanco. [\alpha]_{D}^{25} = +3,5 (c = 0,43, CH_{2}Cl_{2}); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,75 (br s, 1H), 7,88 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,25 - 7,10 (m,4H), 5,51(d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,93 (br s, 1H), 3,49 - 3,40 (m, 2H), 1,34 - 1,27 (m, 12H); MS (ESI) m/z 362 (M+1); HRMS m/z calc. para C_{18}H_{25}FN_{5}O_{2} (MH^{+}) 362,1992, hallado 362,1987.
\global\parskip0.880000\baselineskip
1-(4-metoxi-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-butil-urea: ^{1}H NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9,93 (m, 1H), 7,87 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,51 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 5,32 (br s, 1H), 4,22 - 3,98 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,48 (br d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,43 - 3,32 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,21 - 3,06 (m, 1H), 1,68 - 1,53 (m, 2H), 1,52 - 1,36 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 388 (M+1).
1-(4-metoxi-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metiletilamino]-pirimidin-4-il}-3-etil-urea: ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,93 (br d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,56 (br s, 1H), 7,63 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,04 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,10 - 4,01 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,53 - 3,26 (m, 5H), 3,38 (s, 3H), 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 360 (M+1).
1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1,2-dimetilpropilamino]-pirimidin-4-il}-3-etil-urea: ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,58 (br s, 1H), 7,87 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,65 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 4H), 3,49 - 3,40 (m, 2H), 1,33 - 1,26 (m, 12H); MS (ESI) m/z 374 (M+1).
1-(4-etoxifenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metiletilamino]-pirimidin-4-il}-3-etil-urea: ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,89 (br s, 1H), 7,88 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,56 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,50 (br s, 1H), 4,10 (q, J = 6,9 Hz, 3H), 3,51 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,44 (s, 5H), 1,47 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 374 (M+1).
1-(4-metil-sulfanilfenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metiletilamino]-pirimidin-4-il}-3-etil-urea: ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,90 (br s, 1H), 7,87 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,49 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,38 (br s, 1H), 4,10 (br s, 1H), 3,49 - 3,27 
\hbox{(m, 7H), 2,52
(s, 3H), 1,33 - 1,19 (m, 6H); MS (ESI)  m/z  376
(M+1).}
1-(4-metoxi-fenil)-1-(2-isopropilamino-pirimidin-4-il)-3-etil-urea: ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,10 (br s, 1H), 7,87 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,48 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,03 (br s, 1H), 4,05 - 3,98 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,45 (dq, J = 5,3 Hz, 7,3 Hz, 1H), 1,32 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,28 (t, J = 7,3 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 330 (M+1).
1-(4-metoxi-fenil)-1-(2-isopropilamino-pirimidin-4-il)-3-isopropil-urea: ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,97 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,46 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,03 - 4,92 (m, 1H), 4,18 - 3,99 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,29 (d, J = 6,6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 344 (M+1).
Otros ejemplos de compuestos según la Categoría I de la presente invención incluyen:
1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-metil-urea;
1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-propil-urea;
1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-isopropil-urea;
1-(4-metoxifenil)-1-(2-isopropilamino-pirimidin-4-il)-3-metil-urea;
1-(4-metoxifenil)-1-(2-isopropilamino-pirimidin-4-il)-3-propil-urea;
1-(4-metoxifenil)-1-(2-isopropilamino-pirimidin-4-il)-3-isopropil-urea;
1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-metil-urea;
1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-etil-urea;
1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-propil-urea;
1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-isopropil-urea;
1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1S)-1-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-metil-urea;
1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1S)-1-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etil-urea;
1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1S)-1-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-propil-urea;
1-(4-metoxifenil)-1-{2-[(1S)-1-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-isopropil-urea;
1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-metil-urea;
1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-propil-urea;
1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-isopropil-urea;
1-(4-fluorofenil)-1-(2-isopropilamino-pirimidin-4-il)-3-metil-urea;
1-(4-fluorofenil)-1-(2-isopropilamino-pirimidin-4-il)-3-propil-urea;
1-(4-fluorofenil)-1-(2-isopropilamino-pirimidin-4-il)-3-isopropil-urea;
1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-metil-urea;
1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-etil-urea;
1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-propil-urea;
1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-isopropil-urea;
1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-1-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-metil-urea;
1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-1-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etil-urea;
1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-1-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-propil-urea; y
1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-1-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-isopropil-urea.
Los compuestos que comprende el segundo aspecto de la Categoría I de la presente invención son alquilureas N-(arilo o arilo sustituido)-(2-pirimidin-4-ilo sustituido)-N'-sustituidas que tienen la fórmula:
24
en donde las unidades R son alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado sustituido. En la Tabla II a continuación en la presente memoria se definen ejemplos de R^{1} y R^{2}.
TABLA II
25 
\global\parskip1.000000\baselineskip
26
27
28 
\newpage
\global\parskip0.860000\baselineskip
29
Los siguientes son ejemplos de compuestos que comprenden el segundo aspecto de la Categoría I de la presente invención.
1-(4-metoxi-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2-hidroxietil)-urea;
1-(4-metoxi-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2-metoxietil)-urea;
1-(4-metoxi-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(3-hidroxipropil)-urea;
1-(4-metoxi-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(3-metoxipropil)-urea;
1-(4-metoxi-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(4-hidroxibutil)-urea;
1-(4-metoxi-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(4-metoxibutil)-urea;
1-(4-fluoro-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2-hidroxietil)-urea;
1-(4-fluoro-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2-metoxietil)-urea;
1-(4-fluoro-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(3-hidroxipropil)-urea;
1-(4-fluoro-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(3-metoxipropil)-urea;
1-(4-fluoro-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(4-hidroxibutil)-urea;
1-(4-fluoro-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(4-metoxibutil)-urea;
1-(4-etoxi-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2-hidroxietil)-urea;
1-(4-etoxi-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2-metoxietil)-urea;
1-(4-etoxi-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(3-hidroxipropil)-urea;
1-(4-etoxi-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(3-metoxipropil)-urea;
1-(4-etoxi-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(4-hidroxibutil)-urea;
1-(4-etoxi-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(4-metoxibutil)-urea;
1-(4-metoxi-fenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2-hidroxietil)-urea;
1-(4-metoxi-fenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2-metoxietil)-urea;
1-(4-metoxi-fenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(3-hidroxipropil)-urea;
1-(4-metoxi-fenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(3-metoxipropil)-urea;
1-(4-metoxi-fenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(4-hidroxibutil)-urea;
1-(4-metoxi-fenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(4-metoxibutil)-urea;
1-(4-fluoro-fenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2-hidroxietil)-urea;
1-(4-fluoro-fenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2-metoxietil)-urea;
1-(4-fluoro-fenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(3-hidroxipropil)-urea;
1-(4-fluoro-fenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(3-metoxipropil)-urea;
1-(4-fluoro-fenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(4-hidroxibutil)-urea;
1-(4-fluoro-fenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(4-metoxibutil)-urea;
1-(4-etoxi-fenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2-hidroxietil)-urea;
1-(4-etoxi-fenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2-metoxietil)-urea;
1-(4-etoxi-fenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(3-hidroxipropil)-urea;
1-(4-etoxi-fenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(3-metoxipropil)-urea;
1-(4-etoxi-fenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(4-hidroxibutil)-urea;
1-(4-etoxi-fenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-(4-metoxibutil)-urea;
1-(4-metoxi-fenil)-1-[2-(iso-propilamino)-pirimidin-4-il]-3-(2-hidroxietil)-urea;
1-(4-metoxi-fenil)-1-[2-(iso-propilamino)-pirimidin-4-il]-3-(2-metoxietil)-urea;
1-(4-metoxi-fenil)-1-[2-(iso-propilamino)-pirimidin-4-il]-3-(3-hidroxipropil)-urea;
1-(4-metoxi-fenil)-1-[2-(iso-propilamino)-pirimidin-4-il]-3-(3-metoxipropil)-urea;
1-(4-metoxi-fenil)-1-[2-(iso-propilamino)-pirimidin-4-il]-3-(4-hidroxibutil)-urea;
1-(4-metoxi-fenil)-1-[2-(iso-propilamino)-pirimidin-4-il]-3-(4-metoxibutil)-urea;
1-(4-fluoro-fenil)-1-[2-(iso-propilamino)-pirimidin-4-il]-3-(2-hidroxietil)-urea;
1-(4-fluoro-fenil)-1-[2-(iso-propilamino)-pirimidin-4-il]-3-(2-metoxietil)-urea;
1-(4-fluoro-fenil)-1-[2-(iso-propilamino)-pirimidin-4-il]-3-(3-hidroxipropil)-urea;
1-(4-fluoro-fenil)-1-[2-(iso-propilamino)-pirimidin-4-il]-3-(3-metoxipropil)-urea;
1-(4-fluoro-fenil)-1-[2-(iso-propilamino)-pirimidin-4-il]-3-(4-hidroxibutil)-urea;
1-(4-fluoro-fenil)-1-[2-(iso-propilamino)-pirimidin-4-il]-3-(4-metoxibutil)-urea;
1-(4-etoxi-fenil)-1-[2-(iso-propilamino)-pirimidin-4-il]-3-(2-hidroxietil)-urea;
1-(4-etoxi-fenil)-1-[2-(iso-propilamino)-pirimidin-4-il]-3-(2-metoxietil)-urea;
1-(4-etoxi-fenil)-1-[2-(iso-propilamino)-pirimidin-4-il]-3-(3-hidroxipropil)-urea;
1-(4-etoxi-fenil)-1-[2-(iso-propilamino)-pirimidin-4-il]-3-(3-metoxipropil)-urea;
1-(4-etoxi-fenil)-1-[2-(iso-propilamino)-pirimidin-4-il]-3-(4-hidroxibutil)-urea; y
1-(4-etoxi-fenil)-1-[2-(iso-propilamino)-pirimidin-4-il]-3-(4-metoxibutil)-urea.
Otras Categorías según la presente invención se refieren a compuestos en los que R^{2} es una unidad amino heterocíclico C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido. Un ejemplo de esta Categoría.
3-etil-1-(4-fluorofenil)-1-[2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-pirimidin-4-il]-urea: ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,77 (m, 1H), 7,92 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 4H), 5,53 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,10 (br s, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,55 (dt, J = 11,4, 2,2 Hz, 2H), 3,44 (dq, J = 7,3, 5,5 Hz, 2H), 2,10 - 2,05 (m, 2H), 1,63 (dq, J = 11,0, 4,2 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 360 (M+1).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Proceso
La presente invención también se refiere a un proceso para preparar los compuestos de la presente invención.
El aspecto 1 de la presente invención incluye las siguientes etapas de reactivos y procedimientos. El aspecto 1 se resume a continuación en la presente memoria en el Esquema II y se refiere a la conversión de III en producto I mediante el producto intermedio activado II.
Esquema II
30
Etapa (a): hacer reaccionar una 2,4-diaminopirimidina con un agente activador de tipo amina para formar in situ una 2,4-diamino-pirimidina activada. Con anterioridad a la presente invención, se descubrió que las 2,4-diaminopirimidinas que tienen la fórmula general:
31
en donde R^{1} y R^{4} se definen y detallan a continuación en la presente memoria, no reaccionan o tardan en reaccionar con isocianatos. Se descubrió de forma sorprendente que tratando la 2,4-diaminopirimidina con bis-trimetilsilil-trifluoroacetamida se conformaba una 2,4-diaminopirimidina activada, que proporcionaba mayores rendimientos y menores tiempos de reacción cuando la 2,4-diaminppirimidina activada se trataba con un isocianato. De hecho, dada la reactividad mejorada de esta pirimidina activada, se pueden utilizar temperaturas inferiores, pudiéndose así utilizar isocianatos de hidrocarbilo acíclico C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido. Por ejemplo, isocianato de metilo, isocianato de etilo, isocianato de n-propilo, isocianato de isopropilo, y similares, que de forma típica tienen puntos de ebullición bajos, se podrían utilizar para formar sus correspondientes 1-(amino-2-pirimidin-4-ilo sustituido)-1-(arilo sustituido)-3-(alquilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado)-ureas utilizando el procedimiento que se resume a continuación en la presente memoria.
La etapa (b) de este aspecto de la presente invención abarcaba hacer reaccionar la 2,4-diaminopirimidina activada que se formó in situ en la etapa (a) con un isocianato para formar la urea trisustituida final.
El aspecto 2 de la presente invención incluye las siguientes etapas de reactivos y procedimientos. El aspecto 2 se resume a continuación en la presente memoria en el Esquema III y se refiere a la conversión de IV en producto I mediante la sal IIIa y el producto intermedio activado II.
\newpage
Esquema III
32 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa (a): hacer reaccionar una 2-cloro-4-aminopirimidina con una amina para formar una 2,4-diaminopirimidina.
La etapa (b) del aspecto 2 se refiere a tratar dicha 2,4-diaminopirimidina con un ácido para formar la sal 2,4-diaminopirimidina. Se ha descubierto de forma sorprendente que tratando el producto intermedio de 2,4-diaminopirimidina formado en la etapa (a) de este aspecto con ácido oxálico permite mayores rendimientos de producto aislado y facilidad de purificación.
La etapa (c) y la etapa (d) del aspecto 2 de la presente invención se refieren a hacer reaccionar dicha sal 2,4-diaminopirimidina formada en la etapa (b) con bis-trimetilsilil-trifluoroacetamida como se describe anteriormente en la presente memoria para formar in situ una 2,4-diaminopirimidina activada, y hacer reaccionar dicha 2,4-diaminopirimidina activada, formada in situ en la etapa (c), con un isocianato para formar el producto final, una urea
trisustituida.
El aspecto 3 de la presente invención incluye las siguientes etapas de reactivos y procedimientos. El aspecto 3 se resume a continuación en la presente memoria en el Esquema IV y se refiere a la conversión de 2,4-dicloropirimidina en producto I mediante IV, III, sal IIIa y producto intermedio activado II.
Esquema IV
33 
\vskip1.000000\baselineskip
34
Etapa (a): hacer reaccionar 2,4-dicloropirimidina con una amina en presencia de NaHCO_{3} para formar una 2-cloro-4-aminopirimidina.
Durante el desarrollo de la presente invención, se descubrió de forma sorprendente que la disponibilidad, pureza y facilidad de síntesis del material de partida de tipo 2,4-diaminopirimidina, el punto de partida del aspecto 1 de la presente invención, se debía a la capacidad para preparar de forma sencilla y rentable suficientes cantidades del material de partida de tipo 2-cloro-4-aminopirimidina del aspecto 2. Las 2-cloro-4-aminopirimidinas descritas en la presente memoria como parte de la presente invención no se comercializan de forma general. Además, este es el punto en el que el primero de los tres sustituyentes de urea se añade a la estructura base de pirimidina de núcleo. En esta etapa resulta importante obtener alto rendimiento, con bajo coste y facilidad de preparación para que el proceso descrito en la presente invención proporcione una ventaja al consumidor. Se debe entender que el coste de proporcionar productos farmacéuticos refleja el coste de los materiales de partida y del proceso para preparar y purificar los productos intermedios y los productos finales.
Una clave de la preparación de los compuestos finales de la presente invención es el sorprendente descubrimiento de que el uso de NaHCO_{3} en la etapa (a) del aspecto 3 provoca directamente diversas mejoras del proceso. Cuando se usa Na_{2}CO_{3} como base en la etapa (a) del presente proceso, se forma una gran cantidad de 2,4-di-(arilamino sustituido o no sustituido)pirimidina. Estos subproductos no deseados son relativamente insolubles e intratables en la matriz de reacción. Además de consumir una gran parte de la amina de partida y, por lo tanto, requerir un ajuste en la estequiometría de la reacción, este material cambia la matriz de reacción. A veces se forma una suspensión acuosa espesa con la que, a mayor escala, resulta difícil trabajar.
Las condiciones bajo las que se llevan a cabo la etapa (b), etapa (c) y etapa (d) del aspecto 3 de la presente invención son las mismas que se han descrito anteriormente en la presente memoria para el aspecto 1 y el aspecto 2 a las que se refieren. El experto en la técnica comprenderá que las condiciones, cantidades estequiométricas y rendimientos se deben a los reactivos usados, los productos intermedios formados y el compuesto final deseado.
Se ha descubierto que los compuestos enumerados y descritos anteriormente en la presente memoria presentan en muchos casos actividades (IC_{50} en la valoración celular descrita a continuación en la presente memoria o en las referencias incluidas en la presente memoria) a una concentración inferior a 1 micromol (\muM).
Los compuestos de la presente invención son capaces de bloquear de forma eficaz la producción de citoquinas inflamatorias por parte de células, permitiendo así mitigar, aliviar, controlar, reducir, retardar o prevenir una o más patologías o síndromes relacionados con la liberación extracelular de una o más citoquinas. Patologías inflamatorias incluyen las relacionadas con:
i)
Interleucina-1 (IL-1): implicada como molécula responsable de un gran número de patologías como, entre otros, artritis reumatoide u osteoartritis, así como de otras patologías relacionadas con la degradación del tejido conjuntivo.
ii)
Cicloxigenasa-2 (COX-2): los inhibidores de la liberación de citoquinas se cree que actúan como inhibidores de la expresión inducible de COX-2, que se ha observado que es favorecida por las citoquinas. M. K. O'Banion y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 89, 4888 (1998).
iii)
Factor-\alpha de necrosis tumoral (TNF-\alpha): Esta citoquina proinflamatoria se cree que actúa como un importante mediador en muchas patologías o síndromes como, entre otros, la artritis reumatoide, la osteoartritis, la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), el shock séptico, la disfunción cardiopulmonar, la enfermedad respiratoria aguda o la caquexia.
iv)
Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención resultan sorprendentemente eficaces para proporcionar analgesia o calmar de otro modo el dolor en humanos y mamíferos de orden superior.
Cada una de las patologías o condiciones que el formulador desee tratar puede requerir el uso de diferentes concentraciones o cantidades de los compuestos descritos en la presente memoria para conseguir un efecto terapéutico. El formulador podrá determinar estas cantidades utilizando cualquiera de los procedimientos de ensayo conocidos por el experto en la técnica.
La presente invención se refiere también a formas de los presentes compuestos que, en condiciones fisiológicas normales para el ser humano o los mamíferos de orden superior, liberan los compuestos descritos en la presente memoria. Una variación de este aspecto incluye las sales farmacéuticamente aceptables de los análogos descritos en la presente memoria. El formulador, teniendo en cuenta la compatibilidad con el modo de administración, los excipientes y similares, podrá preferir una forma de sal de los presentes análogos frente a otra ya que los propios compuestos son las sustancias activas que alivian los procesos patológicos descritos en la presente memoria.
Relacionadas con este aspecto se encuentran las diferentes formas precursoras o "profármaco" de los análogos de la presente invención. Puede ser deseable formular los compuestos de la presente invención como sustancias químicas que en sí mismas no sean activas contra la acción de la citoquina descrita en la presente memoria pero que en cambio sean formas de los presentes análogos que al ser liberadas en el cuerpo de un ser humano o mamífero de orden superior sufran una reacción química catalizada por la función normal del cuerpo como, entre otros, las enzimas presentes en el estómago o el suero sanguíneo, durante la cual se libere el análogo precursor. El término "profármaco" se refiere a estas sustancias que son transformadas in vivo en la sustancia farmacéuticamente activa.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulaciones
La presente invención también se refiere a composiciones o formulaciones que comprenden los compuestos que inhiben la liberación de las citoquinas inflamatorias según la presente invención. En general, las composiciones de la presente invención comprenden:
a)
una cantidad eficaz de una o más ureas 1,1,3-trisustituidas y derivados de las mismas según la presente invención que son eficaces para inhibir la liberación de citoquinas inflamatorias; y
b)
uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Para el fin de la presente invención los términos "excipiente" y "vehiculante" se utilizan indistintamente en toda la descripción de la presente invención y dichos términos se definen en la presente memoria como "ingredientes que se utilizan en la práctica para la formulación de una composición farmacéutica segura y eficaz".
El formulador conoce que los excipientes se utilizan básicamente para ayudar a conseguir una forma farmacéutica segura, estable y funcional, sirviendo no sólo como parte del vehiculante global sino también como medio para conseguir una absorción eficaz de la sustancia activa por parte del receptor. Un excipiente puede cumplir un papel tan sencillo y directo como el de una carga inerte o también un excipiente según la presente invención puede formar parte de un sistema de estabilización del pH o de un recubrimiento para garantizar una liberación segura de los ingredientes en el estómago. El formulador también puede aprovechar el hecho de que los compuestos de la presente invención tienen un mayor nivel de potencia celular, propiedades farmacocinéticas y biodisponibilidad oral.
Ejemplos de composiciones según la presente invención incluyen:
a)
de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 1.000 mg de una o más ureas 1,1,3-trisustituidas según la presente invención; y
b)
uno o más excipientes.
Una realización según la presente invención se refiere a las siguientes composiciones:
a)
de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg de una o más ureas 1,1,3-trisustituidas según la presente invención; y
b)
uno o más excipientes farmacéuticos.
Otra realización según la presente invención se refiere a las siguientes composiciones:
a)
de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg de una o más ureas 1,1,3-trisustituidas según la presente invención; y
b)
uno o más excipientes farmacéuticos.
La expresión "cantidad eficaz" en la presente memoria significa "una cantidad de una o más ureas 1,1,3-trisustituidas, eficaz a dosificaciones y durante periodos de tiempo necesarios para conseguir el resultado deseado". Una cantidad eficaz puede variar según factores conocidos en la técnica, tales como la patología, edad, sexo y peso de la persona o animal que se trata. Aunque en los ejemplos en la presente memoria se pueden describir regímenes de dosificación particulares, el experto en la técnica podrá apreciar que el régimen de dosificación se puede alterar para obtener respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, se pueden administrar diariamente varias dosis divididas o se puede reducir proporcionalmente la dosis según las exigencias de la situación terapéutica. Además, las composiciones de la presente invención se pueden administrar con la frecuencia que sea necesario para conseguir una cantidad
terapéutica.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que proporcionan analgesia, comprendiendo las composiciones de la presente invención:
a)
una cantidad de una o más ureas 1,1,3-trisustituidas y derivados de las mismas según la presente invención en una cantidad eficaz para proporcionar analgesia;
b)
uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
\newpage
Una segunda realización de este aspecto que proporciona analgesia de la presente invención incluye composiciones que comprenden:
a)
una cantidad de una o más ureas 1,1,3-trisustituidas y derivados de las mismas según la presente invención en una cantidad eficaz para proporcionar analgesia;
b)
una cantidad eficaz de uno o más compuestos que tienen propiedades calmantes del dolor; y
c)
uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los siguientes son ejemplos de compuestos que tienen propiedades calmantes del dolor que son eficaces para proporcionar alivio del dolor y que pueden ser combinados de forma adecuada con los compuestos de la presente invención:
Acetaminofeno, aspirina, difunisal, dipirona, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, fenbufeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, indometacina, ketorolaco, diclofenaco, floctafenina, piroxicam, celecoxib y rofecoxib.
Los siguientes son ejemplos de ingredientes adyuvantes que se pueden combinar con los compuestos de la presente invención: Cafeína, anfetaminas compatibles, anhistamínicos compatibles, antidepresivos compatibles.
Además, se pueden combinar analgésicos narcóticos opiáceos para formar composiciones farmacéuticas, por ejemplo, oxicodona (Percodan, Percacet, Oxycontin, Tylox), petidina/meperidina (Demerol), metadona (Fiseptona, Dolofina), levorfanol (Dromoran, Levodromoran), hidromorfona (Dilaudid) y buprenorfina (Temgesic).
Para el fin de la presente invención los términos "excipiente" y "vehiculante" se utilizan indistintamente en toda la descripción de la presente invención y dichos términos se definen en la presente memoria como "ingredientes que se utilizan en la práctica para la formulación de una composición farmacéutica segura y eficaz".
El formulador conoce que los excipientes se utilizan básicamente para ayudar a conseguir una forma farmacéutica segura, estable y funcional, sirviendo no sólo como parte del vehiculante global sino también como medio para conseguir una absorción eficaz de la sustancia activa por parte del receptor. Un excipiente puede cumplir un papel tan sencillo y directo como el de una carga inerte o también un excipiente según la presente invención puede formar parte de un sistema de estabilización del pH o de un recubrimiento para garantizar una liberación segura de los ingredientes en el estómago. El formulador también puede aprovechar el hecho de que los compuestos de la presente invención tienen un mayor nivel de potencia celular, propiedades farmacocinéticas y biodisponibilidad oral.
La presente invención también se refiere a composiciones o formulaciones que comprenden un precursor o "profármaco" de los compuestos que inhiben la liberación de citoquinas inflamatorias según la presente invención. En general, en la presente invención estas composiciones con precursores comprenden:
a)
una cantidad eficaz de uno o más derivados de las ureas 1,1,3-trisustituidas según la presente invención que actúan para liberar in vivo el correspondiente análogo que es eficaz para inhibir la liberación de citoquinas inflamatorias; y
b)
uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Método de uso
La presente invención también se refiere al uso de las ureas 1,1,3-trisustituidas según la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos relacionados con las citoquinas inflamatorias. Estos trastornos se han descrito anteriormente en la presente memoria como patologías inflamatorias.
Los inhibidores de las citoquinas inflamatorias de la presente invención pueden administrarse de forma que se consigan más de un sitio de control, lo que permite modular simultáneamente más de una patología.
Los niveles elevados de citoquinas proinflamatorias están implicados en muchas patologías y la inhibición de la producción de citoquinas proinflamatorias ofrece la oportunidad de tratar y prevenir una amplia gama de enfermedades y condiciones que implican niveles elevados de citoquinas proinflamatorias. Las citoquinas han sido relacionadas con enfermedades inflamatorias agudas y crónicas tales como la reacción inflamatoria inducida por endotoxina o la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, por ejemplo, véanse:
i)
Rankin, E. C. C., y col.\underbar{1997}, British J. Rheum. 35:334;
ii)
Stack, W. A., y col.\underbar{1997}, The Lancet 349:521;
\newpage
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere al uso de una cantidad eficaz de una urea 1,1,3-trisustituida según la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de psoriasis. Es bien conocido que el control de la actividad de las citoquinas está directamente relacionado con la formación de psoriasis y la inhibición de esta actividad se puede utilizar como terapia para controlar esta condición. Por ejemplo, véase:
Lamotalos J., y col., "Novel Biological Immunotherapies for Psoriasis", Expert Opinion Invstigative Drugs; (2003); 12, 1111-1121.
Las composiciones de la presente invención también son eficaces como terapia contra las siguientes patologías:
Insuficiencia cardíaca congestiva^{1, 2, 3, 4, 4}; hipertensión^{5}; enfermedad pulmonar obstructiva crónica y síndrome de shock séptico^{6}; enfermedad respiratoria de adultos y asma^{6}; aterosclerosis^{9}; degeneración muscular y enfermedad periodontal^{10}; caquexia, síndrome de Reiter, gota, sinovitis aguda, trastornos de la alimentación, entre otros, anorexia y bulimia nerviosa^{11}; fiebre, malestar, mialgia y dolores de cabeza^{12}.
1. Han y col., Trends in Cardiovascular Medicine, 10:19, (2000);
2. Hunter y col., New England Journal of Medicine, 341:1276, (1999);
3. Behr y col. Circulation, 102:II-289, (2000);
4. Shimamoto y col, Circulation: 102:II-289, (2000);
5. Aukrust y col., American Journal of Cardiology, 83:376 (1999);
6. Singh, y col., Journal of Hypertension, 9:867 (1996);
7. Dinarello, C. A., Nutrition 11:492 (1995);
8. Renzetti, y col. Inflammation Res. 46:S143;
9. Elhage, y col., Circulation 97:242 (1998);
10. Howells, Oral Dis. 1:266 (1995);
11. Holden, y col., Medical Hypothesis 47:423 (1996);
12. Beisel, American Journal of Clinical Nutrition, 62:813 (1995).
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en la fabricación de uno o más medicamentos, ejemplos de los cuales son:
i)
un compuesto para usar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de inflamación;
ii)
un compuesto para usar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide u osteoartritis;
iii)
un compuesto para usar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad inflamatoria intestinal (EII), shock séptico, disfunción cardiopulmonar, enfermedad respiratoria aguda y caquexia;
iv)
un compuesto para usar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de psoriasis;
v)
un compuesto para usar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dolor.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimientos
Los compuestos de la presente invención pueden ser evaluados en cuanto a su eficacia, por ejemplo, midiendo la constante de inhibición de citoquinas K_{i} o los valores IC_{50} mediante cualquier método elegido por el formulador.
Ejemplos de ensayos adecuados incluyen:
i)
Espectrofotometría de absorción molecular UV-visible con complejo sustrato-enzima según L. Al Reiter, Int. J. Peptide Protein Res., 43, 87-96 (\underbar{1994}).
ii)
Fluorescencia con complejo sustrato-enzima según Thornberry y col., Nature, 356, 768-774 (\underbar{1992}).
iii)
Determinación de PBMC según la patente US-6.204.261 B1, concedida a Batchelor y col. el 20 de marzo de 2001.
Inhibición del factor de necrosis tumoral, TNF-\alpha
Además, la inhibición del factor de necrosis tumoral, TNF-\alpha, se puede medir utilizando células monocíticas humanas (THP-1) estimuladas con lipopolisacáridos (LPS) como se describe en:
i)
K. M. Mohler y col., "Protection Against a Lethal Dose of Endotoxin by an Inhibitor of Tumour Necrosis Factor Processing", Nature, 370, págs. 218-220 (\underbar{1994}).
ii)
La patente US-6.297.381 B1, concedida a Cirillo y col. el 2 de octubre de 2001, incorporada como referencia y reproducida en la presente memoria en su parte relevante.
La inhibición de la producción de citoquinas puede calcularse midiendo la inhibición de TNF-\alpha en células THP-1 estimuladas con lipopolisacáridos. Todas las células y reactivos se diluyen en RPMI 1640 con rojo fenol y L-glutamina, añadiendo una cantidad adicional de L-glutamina (en total: 4 mM), penicilina y estreptomicina (50 unidades/ml cada una) y suero fetal bovino (FBS 3%) (GIBCO, todos conc. finales). La determinación se realiza en condiciones estériles y solamente la preparación del compuesto analizado no es estéril. Las soluciones madre iniciales se preparan en DMSO y después se diluyen en RPMI 1640 con una concentración doble a la final deseada. Se añaden células THP-1 confluentes (2 x 10^{5} células/ml, conc. final; American Type Culture Company, Rockville, Md.) a placas de cultivo de polipropileno de 96 pocillos con fondo redondo (Costar 3790; estéril) que contienen 125 \mul del compuesto analizado (concentrado 2 veces) o vehículo DMSO (controles, blancos). La concentración de DMSO no debe ser superior al 0,2% de la concentración final. La mezcla de células se preincuba durante 15 minutos a 37ºC, se añade 5% de CO_{2} antes de estimular con lipopolisacáridos (LPS, 1 \mug/ml final; Sigma L-2630, de E. coli serotipo 0111.B4; conservado como stock de 1 mg/ml en vehículo diluido con H_{2}O analizado en cuanto a endotoxinas a -80ºC). Los blancos (sin estimulación) reciben vehículo H_{2}O y el volumen de incubación final es de 250 \mul. La incubación (4 horas) se realiza según se ha descrito anteriormente. La determinación se finaliza centrifugando las placas durante 5 minutos a temperatura ambiente, 167,6 rad/s (1.600 rpm) (4.033 g); los sobrenadantes se transfieren a placas de 96 pocillos limpias y se almacenan a -80ºC hasta su análisis para detectar TNF-\alpha humano con un kit comercial ELISA (Biosource #KHC3015, Camarillo, Ca.). El valor IC_{50} calculado es la concentración del compuesto de ensayo que produce una reducción del 50% en la producción máxima de TNF-\alpha.
Los resultados de compuestos representativos según la presente invención se enumeran en la Tabla a continuación.
TABLA III
35
Ensayo de artritis inducida por yodoacetato
El siguiente procedimiento se utiliza para ensayar in vivo la eficacia contra la artritis. Se utilizaron ratas Sprague-Dawley machos de 200-225 gramos de peso de Harlan (Oregon, WI) alojadas en jaulas de alambre individuales en salas de animales sanitarias y ventiladas con temperatura, humedad y ciclos de iluminación regulares controlados. Se permitió alimento para roedores (Ralston-Purina, Richmond, IN) y agua ad libitum. Los animales fueron aclimatados durante una semana antes del uso.
Se indujo artritis mediante una única inyección intraarticular de yodoacetato en la articulación de la rodilla de las ratas anestesiadas utilizando (3:1) CO_{2}/O_{2}. Se preparó una concentración de 10 mg/ml de yodoacetato monosódico (IA) (Aldrich Chemical, Milwaukee, WI) utilizando solución salina inyectable como vehículo. Tras la adecuada anestesia, cada rata fue colocada boca arriba y la pata izquierda se flexionó 90 grados por la rodilla. Se palpó el ligamento patelar por debajo de la rótula y se realizó la inyección en esta región. Cada rata recibió 0,020 ml de inyección intraarticular de IA de sodio en la rodilla izquierda utilizando una jeringa de vidrio impermeable a los gases con una aguja de calibre 27 y 0,64 cm (1/4 pulgada), el día 1 del estudio. Se tuvo cuidado para no introducir demasiado la aguja en los ligamentos cruzados.
Los grupos consistían en animales que habían recibido de forma oral 1-(4-fluorofenil)-1-{2-[(1S)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilamino]-pirimidin-4-il}-3-etil-urea (el enantiómero (S) del compuesto 23 de la Tabla I) a 2,5 mg/kg de BID (\simcada 12 horas durante 5 días) y vehículo dosificado de forma oral a 2,5 ml/kg de BID (\simcada 12 horas durante 5 días). Después de la dosificación, los animales permanecieron bajo estudio hasta ser sacrificados humanamente el día 22 mediante sobredosis de CO_{2}.
Los animales fueron pesados cada semana durante este estudio para vigilar su salud. Los animales fueron sacrificados el día 22 y la articulación izquierda fue inmediatamente desarticulada y fijada en formalina tamponada al 10% durante 24 a 48 horas antes de capturar la imagen.
Tras la fijación, se capturó una imagen de la superficie del cartílago tibial utilizando un sistema de análisis de imágenes Optimas (Optimas, Media Cybernetics LP, Silver Springs, MA). La imagen se utilizó para puntuar la gravedad del cartílago dañado. Tres observadores independientes evaluaron el daño a ciegas utilizando una escala de 0-4 de gravedad creciente (0 = normal; 4 = gravedad máxima).
Como se ha descrito anteriormente en la presente memoria, se ha descubierto que los compuestos de la presente invención resultan eficaces como analgésicos. Un medio conveniente para evaluar el dolor y para medir la cantidad eficaz de compuesto(s) necesario(s) para conseguir analgesia y, por tanto, proporcionar un medio para determinar la cantidad de compuesto(s) que comprende una composición farmacéutica de la presente invención y la cantidad de compuesto(s) necesario(s) para usar en los métodos descritos en la presente memoria, es el modelo de hiperalgesia térmica en ratas como se describe a continuación en la presente memoria.
El modelo de hiperalgesia térmica en ratas, es decir, el "método Hargreaves" [Hargreaves, K. y col., Pain, (1988), 32:77-88], se utiliza para determinar el nivel en el cual la administración sistémica de compuestos de ensayo atenúa la respuesta de hiperalgesia posterior a una inyección intraplantar de carragenato.
Método de ensayo de analgesia
Se utilizaron ratas Sprague-Dawley macho de 100-150 g de peso alojadas por parejas en jaulas de cajas de zapatos en salas para animales sanitarias y ventiladas con temperatura, humedad y ciclos de iluminación regulares controlados. Se permitió alimento para roedores y agua ad libitum. Los animales fueron aclimatados durante una semana antes del uso. Todos los usos de animales son conformes a las directrices para cuidados humanos del Departamento de Agricultura de los Estados Unidos.
El primer día del estudio, cada animal se aclimata a los equipos de ensayo y se registra la latencia de retirada de la pata (PWL) de línea de base de una fuente de calor radiante. El día siguiente, los animales reciben dosis orales con compuesto de ensayo o vehículo. Después de treinta minutos, cada animal recibe una inyección intraplantar de 0,1 ml de carragenato (solución al 1,2%, peso/volumen) en la pata posterior izquierda. Cuatro horas después de la inyección de carragenato, los animales son devueltos a los equipos de ensayo para determinar la PWL de la pata inflamada. Entonces, los animales son sacrificados humanamente con una sobredosis de dióxido de carbono.
Análisis estadístico de datos: Se calcula la diferencia entre la PWL previa y posterior para cada animal. Se realizan comparaciones estadísticas entre los grupos de tratamiento en estos dos puntos extremos mediante un modelo ANCOVA con términos de tratamiento y medición de pretratamiento como covariante de línea de base.

Claims (19)

1. Un compuesto, incluyendo todas las formas enantioméricas o diastereoisoméricas y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
R es alquilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido;
R^{1} tiene la fórmula
37
R^{2} tiene la fórmula
38
L y L^{1} son grupos de unión, cada uno de los cuales se selecciona, independientemente entre sí, de:
i)
-C(R^{5})_{2}-;
ii)
-NR^{5}-; y
iii)
-O-;
cada R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado; o dos unidades R^{5} se pueden unir para formar una unidad carbonilo;
los índices x e y son, independientemente entre sí, 0 ó 1;
R^{3} es una unidad seleccionada del grupo que consiste en:
i)
carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido o no sustituido;
ii)
arilo C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido;
iii)
heterociclo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido; y
iv)
heteroarilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido;
R^{4} es una unidad seleccionada del grupo que consiste en:
i)
hidrógeno;
ii)
hidrocarbilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido;
iii)
carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido o no sustituido;
iv)
arilo C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido;
v)
heterociclo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido; y
vi)
heteroarilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido;
en donde el término "sustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno de la parte hidrocarbilo de un resto respectivo pueden estar sustituidos por un sustituyente o varios sustituyentes seleccionados de
i)
-OR^{8};
ii)
-C(O)R^{8};
iii)
-C(O)OR^{8}
iv)
-C(O)N(R^{8})_{2};
v)
-CN;
vi)
-N(R^{8})_{2};
vii)
-halógeno;
viii)
-CF_{3}; -CCl_{3}; -CBr_{3}; y
ix)
-SO_{2}R^{8};
en donde cada R^{8} es, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico, sustituido o no sustituido; o dos unidades R^{8} se pueden unir para formar un anillo que comprende 3-7 átomos, siendo las unidades sustituyentes capaces de sustituir un átomo de hidrógeno, dos átomos de hidrógeno o tres átomos de hidrógeno de un resto hidrocarbilo a la vez, o de sustituir dos átomos de hidrógeno en dos carbonos adyacentes para formar dicho sustituyente.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R es una unidad alquilo C_{1}-C_{4} seleccionada de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R es una unidad alquilo C_{1}-C_{4} sustituido seleccionada de
-CH_{2}OH, -CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}CN, -CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH, -CHOH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}O
CH_{3}, -CH_{2}NH_{2} y -CH_{2}N(CH_{3})_{2}.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R es una unidad alquilo C_{5}-C_{10} lineal o ramificado con metilo.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en donde R se selecciona de n-pentilo, isopentilo, neo-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 2-metilheptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R^{3} se selecciona de 4-metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-metilfenilo y 4-metilsulfanilfenilo.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R^{2} se selecciona de (S)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilamino, (R)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilamino, (S)-2-metoxi-1-metil-etilamino, (R)-2-metoxi-1-metil-etilamino, (S)-1-fenil-etilamino, (R)-1-fenil-etilamino e isopropilamino.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de:
1-(4-metoxi-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-metil-urea;
1-(4-metoxi-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etil-urea;
1-(4-metoxi-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-propil-urea;
1-(4-metoxi-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-isopropil-urea;
1-(4-metoxi-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-butil-urea;
1-(4-metoxi-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-isobutil-urea;
1-(4-metoxi-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-sec-butil-urea;
1-(4-metoxi-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-terc-butil-urea;
1-(4-fluoro-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-metil-urea;
1-(4-fluoro-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etil-urea;
1-(4-fluoro-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-propil-urea;
1-(4-fluoro-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-isopropil-urea;
1-(4-fluoro-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-butil-urea;
1-(4-fluoro-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-isobutil-urea;
1-(4-fluoro-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-sec-butil-urea;
1-(4-fluoro-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-terc-butil-urea;
1-(4-etoxi-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-metil-urea;
1-(4-etoxi-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etil-urea;
1-(4-etoxi-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-propil-urea;
1-(4-etoxi-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-isopropil-urea;
1-(4-etoxi-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-butil-urea;
1-(4-etoxi-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-iso-butil-urea;
1-(4-etoxi-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-sec-butil-urea;
1-(4-etoxi-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-terc-butil-urea;
1-(4-metil-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-metil-urea;
1-(4-metil-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etil-urea;
1-(4-metil-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-propil-urea;
1-(4-metil-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-isopropil-urea;
1-(4-metil-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-butil-urea;
1-(4-metil-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-iso-butil-urea;
1-(4-metil-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-sec-butil-urea; y
1-(4-metil-fenil)-1-{2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-terc-butil-urea.
9. Una composición que comprende:
a)
uno o más compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8; y
b)
uno o más excipientes farmacéuticamente compatibles.
10. Una composición según la reivindicación 9, que comprende de forma adicional uno o más compuestos adicionales que tienen propiedades calmantes del dolor.
11. Una composición según la reivindicación 10, en la que el uno o más compuestos adicionales que tienen propiedades calmantes del dolor se selecciona de acetaminofeno, aspirina, difunisal, dipirona, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, fenbufeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, indometacina, ketorolaco, diclofenaco, floctafenina, piroxicam, celecoxib, rofecoxib, oxicodona, petidina, metadona, levorfanol, hidromorfona y buprenorfina.
12. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de inflamación.
13. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide u osteoartritis.
14. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad inflamatoria intestinal (EII), shock séptico, disfunción cardiopulmonar, enfermedad respiratoria aguda o caquexia.
15. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de psoriasis.
16. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o para calmar el dolor.
17. El uso según la reivindicación 16, en el que el medicamento además comprende uno o más compuestos que tienen propiedades calmantes del dolor seleccionados de acetaminofeno, aspirina, difunisal, dipirona, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, fenbufeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, indometacina, ketorolaco, diclofenaco, floctafenina, piroxicam, celecoxib, rofecoxib, oxicodona, petidina, metadona, levorfanol, hidromorfona y buprenorfina.
18. Un proceso para preparar una urea trisustituida según la reivindicación 1, que comprende:
a)
hacer reaccionar una 2,4-diaminopirimidina que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
con bis-trimetilsilil-trifluoroacetamida para formar in situ una 2,4-diamino-pirimidina activada; y
b)
hacer reaccionar dicha 2,4-diaminopirimidina activada, formada in situ en la etapa (a), con un isocianato que tiene la fórmula:
40
para formar una urea trisustituida que tiene la fórmula:
41
en donde
R es alquilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido;
R^{1} tiene la fórmula:
42
L es un grupo de unión seleccionado independientemente del grupo que consiste en:
i)
-C(R^{5})_{2}-;
ii)
-NR^{5}-; y
iii)
-O-;
cada R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado; o dos unidades R^{5} se pueden unir para formar una unidad carbonilo; y el índice x es 0 ó 1;
R^{3} es una unidad seleccionada del grupo que consiste en:
i)
carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido o no sustituido;
ii)
arilo C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido;
iii)
heterociclo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido; y
iv)
heteroarilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido;
R^{4} es una unidad seleccionada del grupo que consiste en:
i)
hidrógeno;
ii)
hidrocarbilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido;
iii)
carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido o no sustituido;
iv)
arilo C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido;
v)
heterociclo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido; y
vi)
heteroarilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido;
en donde el término "sustituido" tiene el significado expuesto en la reivindicación 1.
19. Un proceso para preparar una urea trisustituida según la reivindicación 1, que comprende:
a)
hacer reaccionar 2,4-dicloropirimidina con una amina que tiene la fórmula:
43
en presencia de NaHCO_{3}, en donde R^{1} es arilo C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; para formar una 2-cloro-4-aminopirimidina que tiene la fórmula:
44
b)
hacer reaccionar dicha 2-cloro-4-aminopirimidina con una amina que tiene la fórmula:
45
en donde R^{4} se selecciona de:
i)
hidrógeno;
ii)
hidrocarbilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido;
iii)
carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido o no sustituido;
iv)
arilo C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido;
v)
heterociclo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido; y
vi)
heteroarilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido;
para formar una 2,4-diaminopirimidina que tiene la fórmula:
46
c)
tratar dicha 2,4-diaminopirimidina con ácido oxálico para formar la sal 2,4-diaminopirimidina de ácido oxálico;
d)
hacer reaccionar dicha sal 2,4-diaminopirimidina de ácido oxálico con bis-trimetilsilil- trifluoroacetamida para formar una 2,4-diaminopirimidina activada; y
e)
hacer reaccionar dicha 2,4-diaminopirimidina activada con un isocianato que tiene la fórmula:
47
en donde R es alquilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido;
para formar una urea trisustituida que tiene la fórmula:
48
en donde el término "sustituido" tiene el significado expuesto en la reivindicación 1.
ES05740166T 2004-04-22 2005-04-20 Ureas trisustituidas como inhibidores de citoquinas. Active ES2311223T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56474504P 2004-04-22 2004-04-22
US564745P 2004-04-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2311223T3 true ES2311223T3 (es) 2009-02-01

Family

ID=34967029

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05740166T Active ES2311223T3 (es) 2004-04-22 2005-04-20 Ureas trisustituidas como inhibidores de citoquinas.

Country Status (27)

Country Link
US (2) US7402589B2 (es)
EP (2) EP1747204B1 (es)
JP (2) JP2007534688A (es)
KR (1) KR100883937B1 (es)
CN (2) CN1946700A (es)
AR (2) AR050411A1 (es)
AT (1) ATE402927T1 (es)
AU (1) AU2005238484A1 (es)
BR (1) BRPI0510128A (es)
CA (2) CA2564587A1 (es)
DE (1) DE602005008581D1 (es)
DK (1) DK1747204T3 (es)
ES (1) ES2311223T3 (es)
HR (1) HRP20080489T3 (es)
IL (1) IL178459A0 (es)
MA (1) MA28638B1 (es)
MX (2) MXPA06012189A (es)
NO (1) NO20065142L (es)
PE (2) PE20060258A1 (es)
PL (1) PL1747204T3 (es)
PT (1) PT1747204E (es)
RU (1) RU2338739C2 (es)
SI (1) SI1747204T1 (es)
SM (1) SMAP200600037A (es)
TW (2) TW200538105A (es)
WO (2) WO2005105757A1 (es)
ZA (1) ZA200609326B (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102008060549A1 (de) 2008-12-04 2010-06-10 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Wirkstoff-Peptid-Konstrukt zur extrazellulären Anreicherung
CN108976172B (zh) * 2017-05-31 2021-12-07 华东师范大学 一类4-嘧啶二胺类小分子有机化合物及其衍生物及其应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6204261B1 (en) * 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
HU206337B (en) * 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
JP2001521934A (ja) * 1997-11-03 2001-11-13 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症薬としての芳香族ヘテロ環式化合物
ES2251360T3 (es) * 1999-03-12 2006-05-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compuestos heterociclicos aromaticos en calidad de agentes antiinflamatorios.
JP2004531571A (ja) * 2001-05-25 2004-10-14 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド サイトカイン生産のインヒビターとしてのカルバメート及びオキサミド化合物
US6916814B2 (en) * 2001-07-11 2005-07-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cytokine mediated diseases

Also Published As

Publication number Publication date
IL178459A0 (en) 2007-02-11
AR050411A1 (es) 2006-10-25
ZA200609326B (en) 2007-12-27
MXPA06012189A (es) 2007-01-17
WO2005105757A1 (en) 2005-11-10
PE20060258A1 (es) 2006-04-24
KR100883937B1 (ko) 2009-02-18
CA2564589A1 (en) 2005-11-10
CA2564587A1 (en) 2005-11-10
AU2005238484A1 (en) 2005-11-10
RU2006140694A (ru) 2008-06-20
CN1946700A (zh) 2007-04-11
DE602005008581D1 (en) 2008-09-11
TW200539883A (en) 2005-12-16
EP1747204B1 (en) 2008-07-30
KR20060133110A (ko) 2006-12-22
JP2007534689A (ja) 2007-11-29
US7402589B2 (en) 2008-07-22
PL1747204T3 (pl) 2009-01-30
MXPA06012188A (es) 2007-01-17
AR048874A1 (es) 2006-06-07
EP1737830A1 (en) 2007-01-03
BRPI0510128A (pt) 2007-10-02
PE20060338A1 (es) 2006-05-09
US20050245555A1 (en) 2005-11-03
SMP200600037B (it) 2006-11-22
ATE402927T1 (de) 2008-08-15
WO2005105758A1 (en) 2005-11-10
JP2007534688A (ja) 2007-11-29
SMAP200600037A (it) 2006-11-22
EP1747204A1 (en) 2007-01-31
US20050239811A1 (en) 2005-10-27
HRP20080489T3 (en) 2008-11-30
PT1747204E (pt) 2008-10-29
TW200538105A (en) 2005-12-01
CN1946701A (zh) 2007-04-11
SI1747204T1 (sl) 2008-12-31
DK1747204T3 (da) 2008-11-10
US7449474B2 (en) 2008-11-11
MA28638B1 (fr) 2007-06-01
RU2338739C2 (ru) 2008-11-20
NO20065142L (no) 2006-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11325890B2 (en) Substituted diaminocarboxamide and diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
ES2289349T3 (es) Derivados de heteroaril-pirimidina como inhibidores de jak.
RU2551845C2 (ru) Новое производное триазина и содержащая его фармацевтическая композиция
ES2957383T3 (es) Compuestos de piridazinona y usos de estos
ES2865173T3 (es) Inhibición del canal iónico receptor del potencial transitorio A1
ES2953576T3 (es) Moduladores del receptor beta-3 adrenérgico útiles para el tratamiento o la prevención de la insuficiencia cardíaca y los trastornos relacionados con la misma
KR20050074571A (ko) Ｉｐ 수용체 길항제로서의 페닐 또는 헤테로아릴 아미노알칸 유도체
BRPI0607995B1 (pt) Composto de fórmula (I), método para preparar o composto de fórmula (I) e uso do composto de fórmula (I)
ES2311223T3 (es) Ureas trisustituidas como inhibidores de citoquinas.
JP6795525B2 (ja) 炭酸脱水酵素阻害剤としてのアリールスルホンアミド化合物およびその治療的使用
KR20220123223A (ko) 이타코네이트 및 메틸 이타코네이트의 프로드러그
ES2618889T3 (es) Compuestos de 2,4-pirimidindiamina para el tratamiento de trastornos inflamatorios
US20230026696A1 (en) Trpv4 receptor ligands
AU2016244228B2 (en) Substituted diaminocarboxamide and diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
MXPA05004967A (es) Derivados de fenil o heteroaril amino alcano como antagonistas del receptor ip.