KR100859295B1 - 동물에서의 절지동물의 억제 - Google Patents

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Abstract

살기생충 효과가 있는 실질적인 비구토성 l-아릴피라졸을 동물에 투여하는 것을 포함하는 동물 체내 또는 체외상에서 기생충을 억제하는 방법.

Description

동물에서의 절지동물의 억제 {CONTROL OF ARTHROPODS IN ANIMALS}
본 발명은 동물에서 기생충을 억제하는 방법, 상기 억제에 효과적인 화합물을 함유하는 조성물 및 기생충에 대해 효과적인 새로운 화합물에 관한 것이다.
포유동물, 특히 가축 및/또는 가금을 침입 또는 공격하는 해충 (pest), 특히 절지 동물을 억제하기 충분한 수단을 보유하는 것이 일반적으로 농업경제학자 및 수의사들의 목표이다. 상기 해충을 억제하는 종래의 방법은 발병된 가축 체외상 또는 체내에 국소 및/또는 전신 살해충제를 사용해왔다. 일반적으로 효과적인 치료는 루페누론과 같은 곤충 성장 억제제의 경구 투여, 또는 이베르멕틴 또는 아베르멕틴과 같은 항윤충 화합물, 또는 살곤충 피프로닐의 국소 적용을 포함한다. 인간 또는 주위 환경의 가능한 오염을 방지하기 위해 경구형으로 동물에 살해충제를 적용하는 것이 유리하다.
본 발명의 목적은 가축에 사용될 수 있는 새로운 살해충제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 가축을 위해 더욱 안전한 살해충제를 제공하는 것 이다.
본 발명의 또다른 목적은 존재하는 살해충제보다 더 적은 용량으로 사용될 수 있는 가축을 위한 새로운 살해충제를 제공하는 것이다.
이러한 목적은 본 발명 전부 또는 일부를 충족시킨다.
본 발명은 살기생충 효과가 있는, 실질적인 비구토성 양의 화학식 I 의 1-아릴피라졸 및 그의 수의학적으로 허용가능한 염을 동물에 경구 투여하는 것을 포함하는, 동물 체내 또는 체외상에서 기생충을 억제하는 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112007007791397-pat00001
[식중,
R1 은 시아노, 아세틸, C(S)NH2, 알킬, 할로알킬, C(=NOH)NH2 또는 C(=NNH2)NH2 이고;
R2 는 S(O)nR3 ; C2-C3 알케닐, C2-C3 할로알케닐, 시클로알킬, 할로시클로알 킬 또는 C2-C3 알키닐이고;
R3 는 알킬 또는 할로알킬이고;
R4 는 -N=C(R5)-Z-R6, -N=C(R5)-N(R7)-R8, 또는 -N(R9)-C(R5)=NR6 이고;
R5 는 수소; 알킬; 또는 할로겐, 알콕시, 할로알콕시 또는 -S(O)mR15 로 치환된 알킬이고;
R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, C3-C5 알케닐 또는 C3-C5 알키닐; 또는
하나 이상의 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노 또는 -S(O)mR15 로 치환된 알킬; 또는 각각 할로겐, 니트로 및 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환된, 페닐 또는 피리딜로 치환된 알킬이거나; 또는
R6 및 R7 은 그들이 결합되어 있는 질소와 함께, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의 이종 원자를 부가적으로 포함할 수 있는 3 내지 7 원 고리를 형성할 수 있고;
R8 은 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, R14CO- 또는 -S(O)tR10 이고;
R9, R10 및 R14 는 알킬 또는 할로알킬이고;
R11 및 R12 는 할로겐, 수소, CN 및 NO2 로부터 독립적으로 선택되고;
R13 은 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, -S(O)qCF3, 및 -SF5 으로부터 선택되고;
R15 는 알킬 또는 할로알킬이고;
X 는 질소 및 C-R12 로부터 선택되고;
Z 는 O, S(O)a; 또는 NR7 이고;
a, m, n 및 q 는 0, 1 및 2 로부터 독립적으로 선택되고;
t 는 0 또는 2이다].
또 다른 면에서, 본 발명은 살기생충 효과가 있는, 실질적인 비구토성 양의 화학식 XX 의 1-아릴피라졸 및 그의 수의학적으로 허용가능한 염을 동물에 경구 투여하는 것을 포함하는, 동물 체내 또는 체외상에서 기생충을 억제하는 방법을 제공한다:
[화학식 XX]
Figure 112007007791397-pat00002
[식 중,
R201 은 시아노, C(O)알킬, C(S)NH2, 알킬, C(=NOH)NH2 또는 C(=NNH2)NH2 이고;
R202 는 S(O)hR203, C2-C3 알케닐, C2-C3 할로알케닐, 시클로알킬, 할로시클로알킬 또는 C2-C3 알키닐이고;
R203 은 알킬 또는 할로알킬이고;
R204 는 -N(R205)C(O)CR206R207R208, -N(R205)C(O)아릴, 또는 -N(R205)C(O)OR207 이고;
R205 는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로시클로알킬알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, C3-C5 알케닐, C3-C5 할로알케닐, C3-C5 알키닐, C3-C5 할로알키닐이고;
R206 은 수소, 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 포르밀옥시, 알킬카르보닐옥시, 할로알킬카르보닐옥시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬아미노, 디(할로알킬)아미노, 시클로알킬옥시, 할로시클로알킬옥시, 알콕시알콕시, 할로알콕시알콕시, 알콕시알콕시알콕시, 아릴옥시, 또는 아릴알콕시이고;
R207 및 R208 은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 또는 할로시클로알킬이거나; 또는 R207 및 R208 은 그들이 결합되어 있는 탄소와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 이종 원자를 부가적으로 포함할 수 있는 3 내지 7 원 고리를 형성할 수 있고;
X1 은 질소 및 C-R212 로부터 선택되고;
R211 및 R212 는 할로겐, 수소, CN 및 NO2 로부터 독립적으로 선택되고;
R213 은 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, -S(O)kCF3, 및 -SF5 로부터 선택되고;
h 및 k 는 0, 1 및 2 로부터 독립적으로 선택된다].
용어 "수의학적으로 허용가능한 염" 은 공지되어 있고, 수의적 용도의 염의 형성을 위해 당업계에서 허용된 음이온의 염을 의미한다. 염기성 질소 원자, 예를 들면, 아미노기를 포함하는, 예를 들면, 화학식 I 및 XX 의 화합물에 의해 형성되는 적당한 산부가염으로서, 무기산, 예를 들면, 히드로클로라이드, 술페이트, 포스페이트 및 니트레이트와의 염 및 유기산, 예를 들면, 아세트산과의 염이 포함된다.
달리 구체화되지 않는 경우, 알킬 및 알콕시기는 일반적으로 탄소수 1 내지 6의, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의, 저급 알킬 및 알콕시기이다. 일반적으로, 할로알킬, 할로알콕시 및 알킬아미노기는 탄소수 1 내지 4 이다. 할로알킬 및 할로알콕시기는 하나 이상의 할로겐 원자를 가질 수 있고; 이 종류의 바람직한 기로는 -CF3 및 -OCF3 가 포함된다. 시클로알킬기는 일반적으로 탄소수 3 내지 6, 바람직하게는 3 내지 5 이고, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있다. 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 및 할로알키닐기는 일반적으로 탄소수 3 내지 5 이다. 용어 아릴은 일반적으로 페닐, 피리딜, 푸릴, 및 티오페네일을 의미하고, 각각 하나 이상의 할로겐, 알킬, 할로알킬, 니트로, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노로 임의 치환된다. 화학식 I 의 화합물에서, 용어 치환된 알킬은 하나 이상의 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노 또는 -S(O)mR15 로 치환된 알킬; 또는 각각 할로겐, 니트로 및 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환된 페닐 또는 피리딜로 치환된 알킬을 의미하고; 식 중, R15 는 알킬 또는 할로알킬이고, m 은 0, 1 또는 2 이다. 바람직하게는 화학식 I 의 화합물에서, 알킬기는 일반적으로 1 내지 5 개의 할로겐 원자, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환된다. 염소 및 불소 원자가 바람직하다.
R4 가 -N=C(R5)-Z-R6 이고, Z 이 NR7 이고, R6 이 수소 원자를 나타내는 화학식 I 의 화합물은 호변성 이중 결합 이성질체 형태 -NH-C(R5)=N-R7 로 존재할 수 있다. 상기 형태 둘다 본 발명에 포함되는 것으로 이해된다.
화학식 XX 의 화합물에서 하기 예의 라디칼들이 제공된다:
시클로알킬알킬의 예는 시클로프로필메틸이고;
시클로알콕시의 예는 시클로프로필옥시이고;
알콕시알킬의 예는 CH3OCH2- 이고;
알콕시알콕시의 예는 CH3OCH2O- 이고;
알콕시알콕시알콕시의 예는 CH3OCH2OCH2O- 이고;
아릴옥시의 예는 페녹시 라디칼이고;
아릴알콕시 라디칼의 예는 벤질옥시 또는 2-페닐에톡시이다.
일반적으로, 디알킬아미노 또는 디(할로알킬)아미노 라디칼에서, 질소상의 알킬 및 할로알킬기는 서로 독립적으로 선택될 수 있다.
또한, 화학식 I 및 XX 의 화합물 및 그의 염의 거울상이성질 및 부분입체이성질 형태는 본 발명에 포함되는 것으로 이해된다. 화학식 I 의 화합물은 일반적으로 예를 들면, 유럽 특허 출원 511845 에 기재된 바와 같은 공지의 방법, 또는 화학 합성 업계의 당업자의 지식에 따른 다른 방법에 의해 제조된다.
용어 비구토성 (non-emetic) 은 보호, 예방 또는 클리닝 (cleaning) 복용량이 동물에 투여되는 경우, 동물로부터 구토증을 일반적으로 유발하지 않는 화합물을 의미한다. 용어 구토증 (emesis) 은 토하는 것 (vomiting) 을 의미한다. 일반적으로 구토성 물질은 투여후 24 시간 미만, 바람직하게는 8 시간 미만, 더욱 바람직하게는 2 시간 미만에 상기 구토증을 유발한다. 일반적으로, 본 발명의 화합물이 일군의 동물에 투여되는 경우, 70 % 를 초과하는, 바람직하게는 80 % 를 초과하는, 가장 바람직하게는 90 % 를 초과하는 동물이 구토증이 없다.
동물에서 기생충을 억제하는 데에 사용되기 위한 바람직한 클래스의 화학식 I 의 화합물은 하기를 특징으로 하는 화합물이다:
R1 은 시아노 또는 알킬이고;
R2 는 S(O)nR3 이고;
R3 는 알킬 또는 할로알킬이고;
R4 는 -N=C(R5)-Z-R6 이고;
R5 는 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
Z 는 O, S(O)a; 또는 NR7 이고;
R6 및 R7 은 수소 및 비치환된 또는 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R6 및 R7 은 그들이 결합된 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의 이종 원자를 부가적으로 포함할 수 있는 3 내지 7 원 고리를 형성하고; X 는 질소 및 C-R12 로부터 선택되고;
R11 및 R12 는 할로겐, 수소, CN 및 NO2 로부터 독립적으로 선택되고;
R13 은 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, -S(O)qCF3, 및 -SF5 로부터 선택되고;
a, n 및 q 는 0, 1 및 2 로부터 독립적으로 선택된다.
바람직하게는 R6 는 하나 이상의 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 술피드, 술폭시드, 술폰, 또는 각 페닐 또는 피리딜부가 할로, 니트로, 및 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환된 페닐 또는 피리딜부로 치환된 알킬이다.
바람직하게는 본 발명의 방법은 하나 이상의 하기의 특징을 갖는다:
R1 은 시아노이고;
R4 는 -N=C(R5)-Z-R6 이고, Z 는 -NR7 이고;
X 는 C-R12 이고; R11 및 R12 는 염소 원자를 나타내고; R13 은 CF3, OCF3 또는 -SF5 이고;
R12 는 -S(O)nCF3 이고, n 은 0, 1 또는 2 이다.
동물에서 기생충을 억제하는 데에 사용되기 위한 더 바람직한 클래스의 화학식 I 의 화합물은 하기를 특징으로 하는 화합물이다:
R1 은 시아노 또는 알킬이고; R4 는 -N=C(R5)-Z-R6 이고; R5 는 수소, 또는 C1-C3 알킬이다.
동물에서 기생충을 억제하는 데에 사용되기 위한 화학식 I 의 화합물은 하나 이상의 하기의 특징을 갖는다:
R1 은 시아노 또는 메틸이고;
R3 는 할로메틸 (바람직하게는 CF3) 이고;
R11 및 R12 는 각각 독립적으로 할로겐 원자를 나타내고;
X 는 C-R12 이고;
R13 은 할로알킬 (바람직하게는 CF3), 할로알콕시 (바람직하게는 OCF3), 또는 -SF5 이거나; 또는
n 은 0, 1, 또는 2 (바람직하게는 0 또는 1) 이다.
동물에서 기생충을 억제하는 데에 사용되기 위한 더 바람직한 클래스의 화학식 I 의 화합물은 하나 이상의 하기의 특징을 갖는다:
R1 은 시아노이고;
R2 는 S(O)nR3 이고;
R3 는 할로메틸이고;
R4 는 -N=C(R5)-Z-R6 이고;
Z 는 NR7 이고;
R5 는 수소 또는 알킬이고;
R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐 또는 알키닐; 또는 하나 이상의 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노 또는 -S(O)mR15; 또는 고리가 할로겐, 니트로 및 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환된 페닐 또는 피리딜로 치환된 알킬을 나타내고;
X 는 질소 및 C-R12 로부터 선택되고;
R11 및 R12 는 각각 독립적으로 할로겐 원자를 나타내고;
R13 은 할로알킬, 할로알콕시 및 -SF5 로부터 선택되고;
R15 는 알킬 또는 할로알킬이고;
m 및 n 은 0, 1, 및 2 로부터 독립적으로 선택된다.
동물에서 기생충을 억제하는 데에 사용되기 위한 더 바람직한 클래스의 화학식 I 의 화합물은 하기를 특징으로 하는 화합물이다:
R1 은 시아노이고;
R2 는 S(O)nCF3 이고;
R4 는 -N=C(R5)-Z-R6 또는 -N=C(R5)-N(R7)-R8 이고;
Z 는 NR7 이고;
R5 는 수소 또는 알킬이고;
R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐 또는 알키닐; 또는 하나 이상의 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노 또는 -S(O)mR15 로 치환된 알킬; 또는 고리가 할로겐, 니트로 및 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환된 페닐 또는 피리딜로 치환된 메틸을 나타내고;
R8 은 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 -S(O)tR10 이고;
X 는 질소 및 C-R12 로부터 선택되고;
R10 및 R15 는 독립적으로 알킬 또는 할로알킬을 나타내고;
R11 및 R12 는 각각 염소 원자를 나타내고;
R13 은 CF3 또는 -SF5 이고;
m 및 n 은 0, 1 또는 2 이고; t 는 0 또는 2 이다.
동물에서 기생충을 억제하는 데에 사용되기 위한 더 바람직한 클래스의 화학식 I 의 화합물은 하기의 것들이다:
R1 은 시아노이고;
R2 는 S(O)nCF3 이고;
R4 는 -N=C(R5)-Z-R6 이고;
Z 는 NR7 이고;
R5 는 수소 또는 메틸이고;
R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐 또는 알키닐; 또는 하나 이상의 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노 또는 -S(O)mR15 로 치환된 알킬; 또는 고리가 할로겐, 니트로 및 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환된 페닐 또는 피리딜로 치환된 알킬을 나타내고;
X 는 C-R12 이고;
R11 및 R12 는 각각 염소 원자를 나타내고;
R13 은 CF3 또는 -SF5 이고;
R15 는 알킬 또는 할로알킬이고;
m 은 0, 1, 또는 2 이고;
n 은 0 또는 1이다.
동물에서 기생충을 억제하는 데에 사용되기 위한 더 바람직한 클래스의 화학식 I 의 화합물은 하기의 것들이다:
R1 는 시아노이고;
R2 는 S(O)nCF3 이고;
R4 는 -N=C(R5)-Z-R6 이고;
Z 는 NR7 이고;
R5 및 R7 은 각각 수소 원자를 나타내고;
R6 는 알킬 또는 할로알킬이고;
X 는 C-R12 이고;
R11 및 R12 는 각각 염소 원자를 나타내고;
R13 은 CF3 또는 -SF5 이고;
n 은 0 이다.
본 발명에 따라 바람직한 화학식 XX 의 화합물의 일예인 화학식 XX-1 의 화합물은 하기를 특징으로 하는 화합물이다:
R201 은 시아노, C(O)알킬, C(S)NH2, 알킬, C(=NOH)NH2 또는 C(=NNH2)NH2 이고;
R202 는 S(O)hR203, C2-C3 알케닐, C2-C3 할로알케닐, 시클로알킬, 할로시클로알킬 또는 C2-C3 알키닐이고;
R203 은 알킬 또는 할로알킬이고;
R204 는 -N(R205)C(O)CR206R207R208 이고;
R205 는 C1-C4 알킬이고;
R206 은 수소, 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 포르밀옥시, 알킬카르보닐옥시, 할로알킬카르보닐옥시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알킬아미노, 디알킬아미 노, 할로알킬아미노, 디(할로알킬)아미노, 시클로알킬옥시, 할로시클로알킬옥시, 알콕시알콕시, 할로알콕시알콕시, 알콕시알콕시알콕시, 아릴옥시, 또는 아릴알콕시이고;
R207 및 R208 은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 또는 할로시클로알킬이거나; 또는 R207 및 R208 은 그들이 결합되어 있는 탄소와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 이종 원자를 부가적으로 포함할 수 있는 3 내지 7 원 고리를 형성할 수 있고;
X1 은 질소 및 C-R212 로부터 선택되고;
R211 및 R212 는 할로겐, 수소, CN 및 NO2 로부터 독립적으로 선택되고;
R213 은 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, -S(O)kCF3, 및 -SF5 로부터 선택되고;
h 및 k 는 0, 1 및 2 로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명에 따라 바람직한 화학식 XX 의 화합물의 일예인 화학식 XX-2 의 화합물은 하기를 특징으로 하는 화합물이다:
식 중, R201 은 시아노이고;
R202 는 S(O)hR203 이고;
R203 은 알킬 또는 할로알킬이고;
R204 은 -N(R205)C(O)CR206R207R208 이고;
R205 는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 할로시클로알킬알킬이고;
R206 은 알콕시, 할로알콕시, 또는 수소이고;
R207 및 R208 은 독립적으로 수소, 알킬, 또는 할로알킬이거나; 또는
R207 및 R208 은 그들이 결합되는 탄소와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 이종 원자를 부가적으로 포함할 수 있는 3 내지 7 원 고리를 형성할 수 있고;
X1 은 질소 및 C-R212 로부터 선택되고;
R211 및 R212 는 할로겐, 수소, CN 및 NO2 로부터 독립적으로 선택되고;
R213 은 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, -S(O)kCF3, 및 -SF5 로부터 선택되고;
h 및 k 는 독립적으로 0, 1, 및 2 이다.
화학식 XX 의 화합물의 바람직한 군은 R207 및 R208 에 의해 형성되는 고리가 하나 이상의 이종 원자, 더욱 바람직하게는 하나의 산소 원자에 의해 가로 막히는 (interrupt) 되는 것이다.
본 발명의 화학식 I 의 화합물은 바람직하게는 하나 이상의 하기 특징을 갖는다:
R201 은 시아노이고;
R203 은 할로메틸, 바람직하게는 CF3 이고;
R211 및 R212 는 독립적으로 할로겐이고;
X1 은 C-R212 이고;
R213 은 할로알킬, 할로알콕시 또는 -SF5 이거나; 또는
h 는 0 또는 1, 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1 이다.
바람직한 클래스의 화합물은 R204 가 N(R205)C(O)CR206R207R208 이다.
또다른 바람직한 클래스의 화합물은 R204 가 N(R205)C(O)아릴이다.
또다른 바람직한 클래스의 화합물은 R204 가 N(R205)C(O)OR207 이다.
바람직하게는 R205 는 C1-C4 알킬, 더욱 바람직하게는 C1-C2 알킬, 가장 바람직하게는 메틸이다.
바람직하게는 R206 은 알콕시, 가장 바람직하게는 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이다.
바람직하게는 R207 및 R208 이 모두 수소이다.
본 발명에서 사용될 수 있는 화합물중에서, 일부는 신규하며 그러므로 본 발명의 또다른 면에서 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 수의학적으로 허용가능한 그의 염이 제공된다:
[화학식 Ⅱ]
Figure 112007007791397-pat00003
[식 중,
R21 은 시아노, 알킬, 할로알킬, 아세틸 또는 -C(=S)NH2, C(=NOH)NH2 또는 C(=NNH2)NH2 이고;
R22 는 S(O)mR23 이고;
R23 은 알킬 또는 할로알킬이고;
R24 는 -N=C(R25)N(R26)(R27) 또는 -N=C(R25)-N(R27)-R28 이고;
R25 는 수소 또는 알킬이거나; 또는 하나 이상의 할로겐, 알콕시, 할로알콕시 또는 -S(O)mR35 로 치환된 알킬이고;
R26 및 R27 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐 또는 알키닐; 또는 하나 이상의 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노 또는 -S(O)mR35 로 치환된 알킬; 또는 고리가 할로겐, 니트로 및 알킬로부터 선택되 는 하나 이상의 기로 임의 치환된 페닐 또는 피리딜로 치환된 알킬이고; 여기서, R35 는 알킬 또는 할로알킬이고, m 은 0, 1 또는 2 이며;
X 는 질소 및 C-R32 로부터 선택되고;
R28 은 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 -S(O)tR30 이고;
R30 은 알킬 또는 할로알킬이고;
R31 및 R32 는 할로겐, 수소, CN 및 NO2 로부터 독립적으로 선택되고;
R33 은 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, -S(O)rCF3, 및 -SF5 로부터 선택되고;
m 및 r 은 0, 1 및 2 로부터 독립적으로 선택되고; t 는 0 또는 2 이며;
단, R21 이 시아노이고; R22 가 SCF2CH3 이고; R25 가 수소이고; X 는 C-R32 이고; R26 및 R27 은 메틸이고; R31 및 R32 는 염소이고; R33 은 트리플루오로메틸인 화합물은 배제된다].
부가적인 클래스의 화학식 Ⅱ 의 신규 화합물은 하기를 특징으로 하는 화합물이다:
R21 은 시아노 또는 메틸이고;
R22 는 S(O)mR23 이고;
R23 은 할로알킬이고;
R24 는 -N=C(R25)N(R26)(R27) 이고;
R25 및 R27 은 수소 또는 비치환되거나, 또는 치환된 알킬이고;
R26 은 할로알킬이고;
X 는 질소 및 C-R32 로부터 선택되고;
R31 및 R32 는 할로겐, 수소, CN 및 NO2 로부터 독립적으로 선택되고;
R33 은 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, -S(O)rCF3, 또는 -SF5 로부터 선택되고;
m 및 r 은 0, 1 및 2 로부터 독립적으로 선택되며;
단, R21 이 시아노이고; R22 가 -SCF2CH3 이고; R25 가 수소이고; X 가 C-R32 이고; R26 및 R27 이 메틸이고; R31 및 R32 가 염소이고; R33 이 트리플루오로메틸인 화합물은 배제된다.
바람직한 클래스의 화학식 Ⅱ의 신규 화합물은 하기를 특징으로 하는 화합물이다:
R21 이 시아노이고;
R22 가 S(O)mR23 이고;
R23 이 할로메틸이고;
R24 가 -N=C(R25)N(R26)(R27) 이고;
R25 가 수소 또는 알킬이고;
R26 및 R27 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐 또는 알키닐; 또는 하나 이상의 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노 또는 -S(O)mR15 로 치환된 알킬; 또는 할로겐, 니트로 및 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환된 페닐 또는 피리딜로 치환된 알킬이고; 여기서, R15 는 알킬 또는 할로알킬이고, m 은 0, 1 또는 2 이며;
X 는 질소 및 C-R32 으로부터 선택되고;
R31 및 R32 는 각각 염소 원자를 나타내고;
R33 은 할로알킬, 할로알콕시 및 -SF5 로부터 선택되고;
m 은 0, 1 및 2 로부터 선택된다.
더 바람직한 클래스의 화학식 Ⅱ 의 신규 화합물은 하기의 것들이다:
R21 은 시아노이고;
R22 는 S(O)mCF3 이고;
R24 는 -N=C(R25)N(R26)(R27); 또는 -N=C(R25)-N(R27)-R28 이고;
R25 는 수소 또는 메틸이고;
R26 및 R27 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐 또는 알키닐; 또는 하나 이상의 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노 또는 -S(O)mR15 로 치환된 알킬; 또는 고리가 할로겐, 니트로 및 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환된 페닐 또는 피리딜로 치환된 메틸이고; 여기서, R15는 알킬 또는 할로알킬이고, m 은 0, 1 또는 2 이고;
R28 은 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 -S(O)tR30 이고;
X 는 질소 및 C-R32 로부터 선택되고;
R30 은 알킬 또는 할로알킬이고;
R31 및 R32 는 각각 염소 원자를 나타내고;
R33 은 CF3 또는 -SF5 이고;
m 은 0, 1 또는 2 이고; t 는 0 또는 2 이다.
더욱 바람직한 클래스의 화학식 Ⅱ 의 신규 화합물은 하기의 것들이다:
R21 은 시아노이고;
R22 는 S(O)mCF3 이고;
R24 는 -N=C(R25)N(R26)(R27) 이고;
R25 및 R27 은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;
R26 은 수소, 알킬, 알케닐 또는 알키닐; 또는 하나 이상의 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노 또는 -S(O)mR15 로 치환된 알킬; 또는 고리가 할로겐, 니트로 및 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환된 페닐 또는 피리딜로 치환된 메틸을 나타내고; 여기서 R15 는 알킬 또는 할로알킬이고, m 은 0, 1 또는 2 이고;
X 는 질소 및 C-R32 로부터 선택되고;
R31 및 R32 는 각각 염소 원자를 나타내고;
R33 은 CF3 또는 -SF5 이고;
m 은 0, 1 또는 2 이다.
특히 바람직한 클래스의 화학식 Ⅱ 의 신규 화합물은 하기를 특징으로 하는 화합물이다:
R21 이 시아노이고;
R22 는 S(O)mCF3 이고;
R24 는 -N=C(R25)N(R26)(R27) 이고;
R25 및 R27 은 각각 수소 원자를 나타내고;
R26 은 알킬 또는 (바람직하게는) 할로알킬이고;
X 는 C-R32 이고;
R31 및 R32 는 각각 염소 원자를 나타내고;
R33 은 CF3 또는 -SF5 이고;
m 은 0 이다.
본 발명의 또다른 면에서, 상기 정의된 화학식 XX 또는 그의 염의 화합물을 제공하며, 단 화합물이 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-(N-에톡시카르보닐-N-메틸)아미노-4-트리플루오로메틸티오피라졸은 아니다.
가장 바람직하게는, 표 1 내지 13 에 나열된 화학식 I 및 XX 의 하기 화합물이 본 발명에 따라 바람직하다. 화합물 번호는 동정 목적만을 위한 것이다. 하기 기호는 하기와 같이 정의된다: Me 는 메틸을 의미하고; Et 는 에틸을 의미하고; n-Pr 은 n-프로필을 의미하고; i-Pr 은 이소프로필을 의미하고; n-Bu 은 n-부틸을 의미하고, n-Pent 는 n-펜틸을 의미하고; Cy 는 시클로프로필을 의미한다.
Figure 112007007791397-pat00004
Figure 112007007791397-pat00005
주: 화합물 번호 232 는 아세테이트 염이고, 화합물 번호 233 은 시트레이트 염이다.
Figure 112007007791397-pat00006
표 4 내지 12 에 나열된 하기 화학식 XX 의 화합물이 본 발명에 따라 바람직하다.
Figure 112007007791397-pat00007
[표 4 계속]
Figure 112007007791397-pat00008
Figure 112007007791397-pat00009
[표 5 계속]
Figure 112007007791397-pat00010
화합물 3-3 은 그의 거울상 이성질체인 R3-3 및 S3-3 로 분리되었다.
Figure 112007007791397-pat00011
[표 6 계속]
Figure 112007007791397-pat00012
Figure 112007007791397-pat00013
화합물 1-7 은 또한 그의 거울상 이성질체인 (R)1-7 및 (S)1-7 로 분리되었다.
Figure 112007007791397-pat00014
화합물 1-9 는 그의 부분입체이성질체인, (R,R)1-9, (S,R)1-9, (S,S)1-9, (R,S)1-9 로 분리되었다. 절대 구조의 첫번째 명칭을 술폭시드 부의 구조로 언급하고, 두번째를 키랄 탄소로 언급한다.
Figure 112007007791397-pat00015
화합물 1-11 은 또한 부분입체이성질체인 (R)1-11 및 (S)1-11 로 분리되었다.
Figure 112007007791397-pat00016
Figure 112007007791397-pat00017
[표 11 계속]
Figure 112007007791397-pat00018
Figure 112007007791397-pat00019
Figure 112007007791397-pat00020
[표 13 계속]
Figure 112007007791397-pat00021
본 발명은 또한 살기생충 효과가 있는 실질적인 비구토성 양의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염, 또는 화학식 XX 의 화합물 또는 그의 염 및 허용가능한 담체를 함유하는 조성물에 관한 것이다. 화합물의 사용을 위한 허용가능한 담체는 동물, 특히 가축, 가장 바람직하게 개 또는 고양이에서 해충 억제와 관련된 당업자들에게 일반적으로 공지되어 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 조성물은 일반적으로 약 0.001 내지 95 % 의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염 또는 화학식 XX 의 화합물 또는 그의 염을 함유할 수 있다. 100 % 까지의 조성물의 나머지는 일반적으로 다양한 첨가제 뿐만 아니라 담체를 함유한다. 본 명세서 및 첨부된 청구항에서, % 는 중량% 이다.
희석된 액체 제형은 일반적으로 약 0.001 내지 약 3 %, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.5 %의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염 또는 화학식 XX 의 화합물 또는 그의 염을 함유한다.
고형 제형은 일반적으로 약 0.1 내지 약 8 %, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 1.5 % 의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염, 또는 화학식 XX 의 화합물 또는 그의 염을 함유한다.
경구 투여를 위한 조성물은 예를 들면, 정제, 환제, 캡슐, 겔, 물약, 약용 (medicated) 사료, 약용 음료수, 약용 식이 보조제, 서방 거환 (boluses) 또는 위장관내 보유되는 것으로 의도되는 다른 서방 장치를 포함하는, 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 코팅제와 결합되는, 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염, 또는 화학식 XX 의 화합물 또는 그의 염을 함유한다. 이러한 것들 중에서, 미세 캡슐 내에 포함되거나, 또는 산불안정성 또는 알칼리 불안정성 또는 다른 약제학적으로 허용가능한 장 코팅으로 코팅된 활성 성분을 함입할 수 있다. 약용 사료, 음료수 또는 동물에 의해 섭취되는 다른 물질의 제제 내에 사용되기 위한 본 발명의 화합물을 포함하는 사료 예비혼합물 또는 농축물이 또한 사용될 수 있다. 매우 바람직한 구현예에서, 조성물은 식후, 바람직하게는 식후 바로 내지 식후 2시간에 투여된다.
매우 바람직한 구현예에서, 동물이 용이하게 씹을 수 있고, 동물에 손으로 제공되는 경우, 일반적으로 인간 오염을 허락하지 않는 제품을 제공한다.
화학식 I 의 화합물 또는 그의 염, 또는 화학식 XX 의 화합물 또는 그의 염은 식전, 식중 또는 식후에 투여될 수 있다. 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염, 또는 화학식 XX 의 화합물 또는 그의 염은 담체 및/또는 식품과 함께 혼합될 수 있다.
본 발명에 따라, 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염, 또는 화학식 XX 의 화합물 또는 그의 염은 동물에게 일반적으로 동물의 체중 킬로그램 당 (mg/kg) 0.1 내지 500 mg/kg, 바람직하게는 1 내지 100 mg/kg, 더욱 바람직하게는 1 내지 50 mg/kg, 보다 더욱 바람직하게는 2 내지 25 mg/kg, 가장 바람직하게는 3 내지 15 mg/kg 의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염 또는 화학식 XX 의 화합물 또는 그의 염의 1회 복용량으로 경구 투여된다.
본 발명에 따라, 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염, 또는 화학식 XX 의 화합물 또는 그의 염으로 처리되는 동물, 바람직하게는 가축의 처리 빈도는 일반적으로 약 1 주당 1회 내지 약 1년당 1회, 바람직하게는 약 2 주당 1회 내지 약 6 개월당 1회, 더욱 바람직하게는 약 2 주당 1회 내지 3 개월당 1회, 가장 바람직하게는 2 주당 1회 내지 약 6 주당 1회이다.
일반적으로 처리되는 동물은 가축, 바람직하게는 동거 (companion) 가축이다. 더욱 바람직하게는 처리되는 동물은 개 및/또는 고양이이다.
본 발명의 화합물은 가장 유리하게는 또다른 살기생충 효과가 있는 물질, 예컨대, 살내부기생충제 및/또는 살외부기생충제, 및/또는 살엔덱토 (endecto) 기생충제와 함께 투여될 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물은 아베르멕틴 또는 밀베마이신과 같은 마크로사이클릭 락톤, 예를 들면, 이베르멕틴; 피라텔 (일반적으로 피란텔 파모에이트로 투여됨) 또는 곤충 성장 조절제, 예컨대, 루페누론 또는 메토프렌을 포함한다.
본 명세서 및 청구항에서 사용되는 용어 "기생충 (parasite)" 은 온혈동물의 내부기생충 (endoparasite) 및 외부기생충 (ectoparasite) 을 의미하며, 특히 외부 기생충을 의미한다. 바람직하게는, 벼룩 및/또는 진드기가 본 발명의 방법에 의해 억제된다.
본 발명의 방법에 의해 억제될 수 있는 다양한 숙주 동물의 특정 기생충의 설명은 하기와 같은 절지동물을 포함한다:
응애 (mite) : 메소스티그마타 spp., 예를 들면, 닭 응애, 데르마니수스 갈리내 (Dermanyssus gallinae); 옴 (itch) 또는 개선 (scab) 응애 사르코프티대 (Sarcoptidae) spp. ,예를 들면, 사르코프테스 스카비에이 (Sarcoptes scabiei); 코리오프테스 보비스 (Chorioptes bovis) 및 프소로프테스 오비스 (Psoroptes ovis) 를 포함하는 프소로프티대 (Psorotidae) spp. 와 같은 만지 (mange) 응애; 양충 (chiggers), 예를 들면, 트롬비큘리대 spp. 예를 들면, 북아메리카 양충, 트롬비큘라 알프레드두게시 (Trombicula alfreddugesi);
진드기: 예를 들면, 아르가시대 (Argasidae) spp. 예를 들면, 아르가스 (Argas) spp. 및 오르니토도로스 (Ornithodoros) spp. 를 포함하는 연체 진드기; 익소디대 (Ixodidae) spp., 예를 들면, 리소피세팔루스 산귀네우스 (Rhipisephalus sanguineus), 및 부필루스 (Boophilus) spp. 를 포함하는 경체 진드기;
이 (lice) : 흡인 (sucking) 이, 예를 들면, 메노폰(Menopon) spp. 및 보비코라 (Bovicola) spp. ; 무는 (biting) 이, 예를 들면, 해마코피누스 (Haematopinus) spp., 리노그나투스 (Linognathus) spp. 및 솔레노포테스 (Solenopotes) spp.;
벼룩: 예를 들면, 개 벼룩 (Ctenocephalides canis) 및 고양이 벼룩 (Ctenocephalides felis) 과 같은 크테노세팔리데스 (Ctenocephalides) spp.; 동양 쥐 벼룩 [Xenopsylla cheopis] 과 같은 제노프실라 (Xenopsylla) spp.; 및 인간 벼룩 [Pulex irritans] 와 같은 풀렉스 spp.;
진정충 : 예를 들면, 빈대과 또는 일반 침대 벌레 (Cimex lectularius); 키싱 벌레로 알려진 트리아토미드 벌레를 포함하는 트리아토미내 (Triatominae) spp.; 예를 들면, 로디니우스 프롤리수스 (Rhodnius prolixus) 및 트리아토마 (Triatoma) spp.;
흡혈 성충 파리: (예를 들면, 뿔등에 [Haematobia irritans], 소등에 [Tabanus spp.], 침파리 [Stomoxys calcitrans], 각다귀 [Simulium spp.], 대모등에 [Chrysops spp.], 이파리 [Melophagus ovinus], 체체파리 [Glossina spp.], 모기 [Culex spp., Anopheles spp., 및 Aedes spp.]); 및
기생 파리 구더기: (예를 들면, 말파리 유충 [Oestrus ovis 및 Cuterebra spp.], 검정파리 [Phaenicia spp.], 금파리 [Cochliomvia hominivorax], 소 땅벌레 [Hypoderma spp.], 양털벌레.
본 발명은 또한 바람직하게는 동물, 더욱 바람직하게는 가축을 위한 치료제로서 상기 기재된, 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염, 또는 화학식 XX 의 화합물 또는 그의 염의 용도에 관한 것이다.
수의학적 조성물은 살균 또는 비살균일 수 있다. 이것은 물 또는 또다른 액체의 첨가에 의해 경구적으로 효과적인 용액이 제조될 수 있는 액체 (예를 들면, 수성) 또는 고체 (예를 들면, 건조) 조성물, 특히 냉동-건조 조성물일 수 있다.
본 발명은 또한 동물 체내 또는 체외상에서 기생충의 억제를 위한 수의학적 조성물의 제조를 위해 상기 정의된 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염, 또는 화학식 XX 의 화합물 또는 그의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염, 또는 화학식 XX 의 화합물 또는 그의 염을 동물에 적용하는 것을 포함하는 건강한 동물을 클리닝하는 방법에 관한 것이다.
동물을 클리닝하는 방법은 하기와 같은 이유로 동물 몸 그 자체의 치료에 의한 치료가 아니다:
(a) 동물은 건강하며, 건강 부족을 교정하는 실질적인 치료를 요구하지 않고;
(b) 동물의 클리닝은 수의학 의료진에 의해 수행되도록 의도되는 것이 아니라, 동물의 클리닝에 관심이 있는 자에 의한 것이며;
(c) 상기 클리닝의 목적은 인간에 불쾌한 상태의 방지하기 위한 것 및 인간이 거주하는 환경이 동물에 의해 운반되는 절지동물로 않도록 하기 위한 것이다.
"담체" 는 천연 또는 합성일 수 있고, 화합물과 회합되고, 동물에 그의 적용을 용이하게 하는 유기 또는 무기 물질을 의미한다. 이러한 담체는 그러므로 일반적으로는 불활성이고, 살절지동물적으로 허용가능해야 한다. 담체는 고체 (예를 들면, 점토, 실리케이트, 실리카, 수지, 왁스) 또는 액체 (예를 들면, 물, 알콜, 케톤, 오일 용매, 극성 비양성자성 용매) 일 수 있다. 오일 용매의 예로는 옥수수 오일이 있다. 극성 비양성자성 용매의 예로는 디메틸 술폭시드가 있다.
R21, R22, R24, R31, R33 및 X 가 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ⅱ의 화합물은 유럽 특허 출원 0511845 또는 0659745 에 기재된 방법을 사용하여 화학식 Ⅲ의 화합물로부터 제조될 수 있다:
[화학식 Ⅲ]
Figure 112007007791397-pat00022
[식 중, R21, R22, R31, R33 및 X 는 상기 정의된 바와 같다].
본 발명의 특징에 따라, R21, R22, R31, R33 및 X 가 상기 정의된 바와 같고, R24 가 -N=C(R25)-NR26R27 이고, 식 중, R25, R26 및 R27 은 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ⅱ 의 화합물은, 화학식 Ⅲ 의 화합물을 화학식 Ⅳ 의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
[화학식 Ⅳ]
Figure 112007007791397-pat00023
[식 중, R25, R26 및 R27 은 상기 정의된 바와 같고, R100 은 일반적으로 알킬기이다]. 반응은 일반적으로 1 내지 100 당량의 Ⅳ 를 사용하여, 바람직하게는 1 내지 10 당량의 Ⅳ 를 사용하여, 미네랄 또는 유기산 (예를 들면, 염산) 과 같은 촉매의 존재하에 임의 수행되고, 바람직하게는 테트라히드로푸란, 톨루엔, 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 유기 용매 중에 0 ℃ 내지 150 ℃ 의 온도에서 수행된다. 건조제 (예를 들면, 마그네슘 술페이트, 칼륨 카르보네이트, 또는 분자체) 와 같은 부가적인 보조제가 또한 반응에 유리할 수 있다. 화학식 Ⅳ 의 화합물이 공지되어 있거나, 또는 공지의 공정에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 특징에 따라, R21, R22, R31, R33 및 X 가 상기 정의된 바와 같고, R24 가 -N=C(R25)-NR26R27 이고, 식 중, R25, R26 및 R27 은 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ⅱ 의 화합물은, 화학식 Ⅴ의 화합물을 화학식 Ⅵ 의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
[화학식 Ⅴ]
Figure 112007007791397-pat00024
[식 중, R21, R22, R25, R31, R33, X 및 R100 은 상기 정의된 바와 같다],
[화학식 Ⅵ]
Figure 112007007791397-pat00025
[식 중, R26 및 R27 은 상기 정의된 바와 같다]. 반응은 일반적으로 화학식 Ⅳ 의 화합물과 화학식 Ⅲ 의 화합물과의 반응에 의한 화학식 Ⅱ의 화합물의 제조를 위해 사용되는 동일한 조건을 사용하여 수행된다.
본 발명의 특징에 따라, R24 는 -N=C(R25)-NR27R28 이고, R21, R22, R25, R27, R31, R33 및 X 는 상기 정의된 바와 같고, R28 은 COR34 이며, 여기서 R34 는 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ⅱ 의 화합물은, R24 가 -N=C(R25)NR27H 인 화학식 Ⅱ 의 상응하는 화합물과 화학식 Ⅶ 의 산 클로라이드와의 반응에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 Ⅶ]
Figure 112007007791397-pat00026
[식 중, R34 는 상기 정의된 바와 같다]. 반응은 일반적으로 0 ℃ 내지 50 ℃ 의 온도에서 디클로로메탄과 같은 용매중에 트리알킬아민, 예를 들면, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 수행된다.
본 발명의 특징에 따라, R24 가 -N=C(R25)-NR27R28 이고, R21, R22, R25, R27, R31, R33 및 X 가 상기 정의된 바와 같고, R28 이 -S(O)tR30 인 화학식 Ⅱ의 화합물은, R24 가 -N=C(R25)-NR27H 인 화학식 Ⅱ의 대응하는 화합물과 화학식 Ⅷ 의 술포닐 클로라이드 또는 술페닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 Ⅷ]
Figure 112007007791397-pat00027
반응은 일반적으로 트리알킬아민, 예를 들면, 트리에틸아민, 또는 피리딘과 같은 약 염기의 존재하에 디클로로메탄과 같은 용매중에 0 ℃ 내지 50 ℃ 에서 수행된다.
화학식 Ⅵ, Ⅶ 및 Ⅷ 의 화합물은 공지이거나, 또는 공지의 공정에 의해 제조될 수 있다. 화합물 Ⅲ 및 V 는 일반적으로 공지 방법, 예를 들면, 국제 특허 출원 WO 87/3781, WO 93/6089, WO 94/21606, WO 97/07102, WO 98/24767, WO 98/28277, WO 98/28278 및 WO 98/28279, 유럽 특허 출원 295117, 846686, 및 미국 특허 5232940 에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 또다른 면에서, R204 가 -N(R205)C(O)CR206R207R208, N(R205)C(O)아릴, 또는 N(R205)C(O)OR207 인 화학식 XX 의 화합물은, 일반적으로 화학식 XXI 의 화합물로부터, 각각 화학식 X2C(O)CR206R207R208, X2C(O)아릴, 또는 X2C(O)OR207 의 할라이드와의 반응에 의해 제조된다:
[화학식 XXI]
Figure 112007007791397-pat00028
[식 중, R201, R202, R205, R206, R207, R208, R211, R213, 및 X1 는 상기 정의된 바와 같고, 식 중, X2 는 할로겐 원자이다]. 반응은 일반적으로 염기의 존재하에, 일반적으로는 1 내지 10 몰당량의 할라이드를 사용하여 수행되고, 바람직하게는 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드와 같은 유기 용매의 존재하에, 0 ℃ 내지 150 ℃ 의 온도에서 수행된다.
화학식 XXI 의 화합물은, 화학식 XXⅡ 의 화합물로부터, 화학식 XXⅢ 의 화합물과의 반응에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 XXⅡ]
Figure 112007007791397-pat00029
[화학식 XXⅢ]
Figure 112007007791397-pat00030
[식 중, R201, R202, R205, R211, R213, 및 X1 및 X2 는 상기 정의된 바와 같다]. 화학식 XXⅢ 의 화합물은 일반적으로 알킬할라이드 또는 치환된 알킬할라이드와 같이 당업계에 공지되어 있다. 화학식 XXⅡ 의 화합물은 국제 특허 출원 WO 87/3781, WO 93/6089, WO 94/21606, WO 97/07102, WO 98/24767, WO 98/28277, WO 98/28278 및 WO 98/28279, 유럽 특허 출원 295117, 659745, 846686, 및 미국 특허 5232940 에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지되어 있는 다른 방법에 의해 제조될 수 있다.
이와는 달리, 화학식 XXI 의 화합물은 화학식 XXⅣ 의 화합물의 환원에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 XXⅣ]
Figure 112007007791397-pat00031
[식 중, R201, R202, R211, R213 및 X1 은 상기 정의된 바와 같다]. 환원은 일반적으로 표준 히드라이드 이온 공여체, 예를 들면, 나트륨 보로히드라이드 또는 나트륨 시아노보로히드라이드의 사용에 의해 달성될 수 있다. 반응은 일반적으로 1 내지 10 몰당량의 히드라이드를 사용하여, 일반적으로 에탄올 또는 메탄올과 같은 극성 용매중에서 달성되고, 바람직하게는 -100 ℃ 내지 150 ℃ 의 온도에서 수행된다.
화학식 XXⅣ 의 화합물은 EP 295117, WO 97/22593 에 기재된 방법, 또는 당업자에게 공지된 다른 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 또다른 면에서, 본 발명에 따른 용도를 위한 화합물의 제조에 유용한 중간체인 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-에톡시메틸리덴아미노-4-트리플루오로메틸술피닐피라졸 및 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸아미노-4-트리플루오로메틸술피닐피라졸 화합물을 제공한다.
< 실시예 >
생물학적 예
하기의 화합물이 부피비 1:1 의 디메틸술폭시드 및 옥수수 오일 용액으로 30 mg/mL 제형으로서 제형화된다:
Figure 112007007791397-pat00032
이러한 제형을 사용하여, 잡종 개 및 고양이를 개의 체중 kg 당 화합물 10 mg (mg/kg) 의 비율로 처리하였고, 고양이는 20 mg/kg 으로 처리하였다. 동물을 처리전 8 시간 이상 동안 금식시켰고, 처리 바로 직전 1일분의 사료의 반을 공급한 후, 처리 직후 1일분의 사료의 나머지를 주었다.
화합물 투여 1 일전 모든 개들을 고양이 벼룩 (Ctenocephalides felis) 및 진드기 (Rhipicephalus sanguineus) 로 감염시켰다. 고양이를 단지 벼룩으로만 감염시켰다. 초기 벼룩 및 진드기의 카운트는 화합물의 투여 1일 후 수행되었다. 처리 후 7, 14, 21 및 28 일에 개들을 진드기로 감염시키고, 처리 후 8, 15, 22 및 29 일에 개 및 고양이들을 벼룩으로 재감염시켰다. 처리후 1, 9, 16, 23 및 30 일 후 처리된 개 및 고양이들에서, 부피비 1:1 의 디메틸술폭시드 및 옥수수 오일로 구성되는 위약이 부여된, 감염된 개 및 고양이군에 대해 벼룩 및 진드기의 억제를 결정하였다. 화합물의 효능을 결정하기 위해, 절지동물을 동물로부터 빗질하여 카운트하였다.
상기 화합물로 처리된 동물에서, 2, 8 및 24 시간 동안 실질적으로 구토증이 없었다. 일반적으로, 벼룩 및 진드기의 장기 억제가 개에서 제공되었다. 처리된 고양이에서, 처리후 1 일 이상 동안 벼룩의 상업적으로 허용가능한 억제가 있었다.
이러한 실시예의 결과는 종래 기술, 예를 들면, 피프로닐의 화합물로 수득되는 것보다 우수하다.
하기 비제한적인 합성예는 화학식 I 의 화합물의 제조를 설명하고, 참고예는 그들의 합성에서 사용되는 중간체의 제조를 설명한다.
합성예 1
N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸티오피라졸 (1 g) 의 용액을 50 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발하여 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-N'-디메틸아미노메틸리덴아미노-4-트리플루오로메틸티오피라졸을 수득하였다 (융점 141 ℃).
유사한 방식으로 진행함으로써, 하기 화합물을 또한 제조하였다:
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-N'-디메틸아미노메틸리덴아미노-4-트리플루오로메틸술포닐피라졸 (융점 209 ℃); 및
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-N'-디메틸아미노메틸리덴아미노-4-트리플루오로메틸술피닐피라졸 (융점 207 ℃)
합성예 2
에탄올 중의 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-에톡시메틸리덴아미노-4-트리플루오로메틸티오피라졸 (5 g) 의 용액을 벤질아민 (11.4 ml) 로 처리하고, 밤새 교반하고, 증발하고, 역상 칼럼 크로마토그래피 (C-18 고정상 칼럼, MeOH/물로 용출) 로 정제하여, 5-N'-벤질아미노메틸리덴아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸티오피라졸 (1.18 g, 융점 113 ℃) 을 수득하였다.
유사한 방식으로 진행함으로써, 표 4 에 나타낸, R21 이 CN 이고; R24 가 -N=CH-NHR26 이고; R31 이 Cl 이고; X 가 C-Cl 이고; R33 이 CF3 인 화학식 Ⅱ 의 화합물을 또한 제조하였다.
표 4
Figure 112007007791397-pat00033
참고예 1
트리에틸 오르토포르메이트 중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸티오피라졸 (500 g) 의 용액을 농축된 염산 (10 ml) 으로 처리하고, 50 ℃ 에서 가열하였다. 8 시간 후, 반응 혼합물을 증발하여, 고체를 수득하고, 이를 세척하고 (헵탄), 공기건조하여 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-에톡시메틸리덴아미노-4-트리플루오로메틸티오피라졸 (217 g, 융점 68 ℃) 를 수득하였다.
유사한 방식으로 진행함으로써, 하기 중간체를 또한 제조하였다:
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-에톡시메틸리덴아미노-4-트리플루오로메틸술피닐피라졸 (융점 63 ℃);
및 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-에톡시메틸리덴아미노-4-트리프루오로메틸술포닐피라졸 (융점 118 ℃).
합성예 3
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸아미노-4-트리플루오로메틸술피닐피라졸 (111.55 g, 0.247 몰), 트리에틸아민 (62.45 g, 0.618 몰), 4-디메틸아미노피리딘 (3 g, 0.0247 몰), 및 테트라히드로푸란 (700 ml) 을 조합하였다. 생성된 용액을 45 ℃ 까지 가열하고, 에톡시아세틸 클로라이드 (45.2 g, 0.37 mmol) 을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 1 시간 후, 혼합물을 증발하여 갈색 잔류물을 수득하고, 이를 500 ml 의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 2 x 300 ml 의 물로 세척하였다. 유기상을 마그네슘 술페이트로 건조하고, 여과하고, 증발하여 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 1 L 의 고온의 시클로헥산으로 연화하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 500 ml 의 고온의 시클로헥산으로 세척한 후, 공기건조하여 화합물 3-3 을 베이지색 분말로서 수득하였다 (116.7 g). 모 액체를 증발하여 두번째 수확물인 화합물 3-3 을 수득하였다 (8.4 g).
유사한 방식으로 또는 당업자에게 공지된 방법에 따른 변형법에 의해 하기 화합물을 제조하였다. 왼쪽 칼럼에서 화합물 번호는 상기 인용된 표를 언급한다.
Figure 112007007791397-pat00034
Figure 112007007791397-pat00035
Figure 112007007791397-pat00036
참고예 2
단계 A : 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-에톡시메틸리덴아미노-4-트리플루오로메틸술피닐피라졸의 제조.
상층부 교반기, 가열 맨틀, 응축기를 갖는 물분리기 (예를 들면, 딘 스타르크 트랩) 가 설치된 12-L 3목 플라스크를 질소 대기 하에 위치시키고, 1.475 kg (3.37 몰) 의 피프로닐 및 6 L 의 트리에틸 오르토포르메이트로 채웠다. 현탁액을 2.5 시간에 걸쳐 가열환류한 후, 3 시간동안 환류하에 수집하고 증류물을 제거하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 감압하에 60 내지 80 ℃ 의 조 온도에서, 그 다음 50 ℃ 에서 증발시켰다. 생성된 베이지색 고체, 1.717 kg (95.8 % HPLC 에 의함, 3.335 몰, 99 % 순도 수정된 수율) 을 더 정제하지 않고 사용하였다 (융점 약 63 ℃).
단계 B : 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸아미노-4-트리플루오로메틸술피닐피라졸의 제조.
50 L 반응기를 질소하에 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐) -5-에톡시메틸리덴아미노-4-트리플루오로메틸술피닐피라졸 (1.645 g, 3.335 몰) 및 절대 (absolute) 에탄올 (16 L) 로 채웠다. 용액을 10 ℃ 까지 냉각하고, 나트륨 보로히드라이드 (266 g, 7.03 몰) 을 서서히 첨가하여 온도를 일반적으로 35 ℃ 미만으로 유지하도록 하였다. 6.75 시간후, 일부 부가적인 나트륨 보로히드라이드 (25 g, 0.66 몰) 을 첨가하고, 교반을 밤새 계속하였다. 아세트산 (1.3 L, 22.7 몰) 을 첨가한후, 16 L 의 물로 퀀치하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 공기건조하였다. 메탄올로부터 재결정화하여 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸아미노-4-트리플루오로메틸술피닐피라졸 (350 g) 을 회백색 결정으로서 수득하였다 (융점 약 227 ℃).
본 발명에 따른 화합물은 기생충을 억제하는데 매우 효과적이다.

Claims (2)

  1. 화학식 Ⅱ의 화합물 및 수의학적으로 허용가능한 그의 염:
    [화학식 Ⅱ]
    Figure 712008001863994-pat00037
    [식 중,
    R21 은 시아노이고;
    R22 는 -S(O)mR23 이고;
    R23 은 알킬 또는 할로알킬이고;
    R24 는 -N=CHNHR26 이고;
    R26 은 알케닐 또는 알키닐; 또는 하나 이상의 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노 또는 -S(O)mR35 로 치환된 알킬; 또는 고리가 할로겐, 니트로 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는, 페닐 또는 피리딜로 치환된 알킬이고;
    R35 는 알킬 또는 할로알킬이고;
    X 는 질소 또는 C-Cl이고;
    R31 은 할로겐, 수소, CN 또는 NO2 로부터 선택된 것이고;
    R33 은 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, -S(O)rCF3 또는 -SF5 로부터 선택된 것이고;
    m 및 r 은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2 로부터 선택된 것이다].
  2. 제 1 항에 있어서,
    R21 은 시아노이고;
    R22 는 SCF3이고;
    R24 는 -N=CHNHR26 이고;
    R26 은 할로알킬이고;
    R31 은 Cl이고;
    R33 은 CF3 또는 -SF5 인 화합물.
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