KR100851955B1 - 통증 및/또는 두통 장애를 치료하거나 방지하기 위한 벨프로익산 아미드 및 2-벨프로에닉산 아미드 유도체의 용도 - Google Patents
통증 및/또는 두통 장애를 치료하거나 방지하기 위한 벨프로익산 아미드 및 2-벨프로에닉산 아미드 유도체의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
벨프로익산 아미드(valproic acid amides) 및 2-벨프로에닉산 아미드(2-valproenic acid amides)의 유도체 뿐 아니라, 이들 유도체 또는 화합물을 포함하여 구성되는 약학적 조성물을 사용하여, 통증 및/또는 두통 장애를 치료하거나 방지하기 위한 방법.
벨프로익산 아미드, 편두통, 통증, 두통 장애
Description
본 발명은 2000. 8. 17. 자로 출원된 미국 가출원 제 60/225,977 및 2000. 8. 17. 자로 출원된 미국 가출원 제 60/225,973을 최초 출원으로 하여 그 우선권을 주장하는 출원이다.
본 명세서를 통하여, 여러 가지 참고 문헌이 괄호 안의 짧은 문헌명의 형태로 제시되어 있다. 이러한 참고 문헌의 완전한 문헌명은 본 명세서의 말미, 청구항의 바로 앞에 기재되어 있다. 이러한 참고 문헌은 본 발명이 속하는 분야의 공지 기술의 상태를 더욱 구체적으로 기술하기 위한 참고문으로써, 그 전체적인 내용이 본 명세서에 포함되어 있다.
본 발명은 벨프로익산 아미드(valproic acid amides) 및 2-벨프로에닉산 아미드(2-valproenic acid amides)의 유도체를 사용하여, 편두통과 같은 통증 및/또는 두통 장애를 치료하거나 방지하기 위한 방법을 개시한다.
통증은 조직의 손상이나 잠재적인 생리학적 손상의 진행을 진단하거나, 그 부위를 한정하는데 있어서 기초적인 생리학적 역할을 하게된다. 생리학적 원인을 규명할 수 있는 체인성의 통증과 생리학적으로 설명될 수 없는 심인성의 것으로 크게 분류될 수 있다(The Merck Manual of Diagnosis and Therapy).
체인성 통증의 일례로는 신경 장애적인 통증이 있다. 일반적으로, 신경 장애적 통증은 중추 신경계 또는 말초 신경계에 있어서의 기능 장애에서 기인한 통증으로써 설명된다(Tremont-Lukats, I. 등; Woolf, C. 및 Mannion, R.). 통증은 만성적인 동시에 격렬할 수 있으며, 통각 과민으로 일컬어지기도 하는, 유해한 자극에 의하여 환기되거나, 이질통(Attal, N.)으로 일컬어지는 비유해한 자극에 의해 환기될 수도 있다. 이질통과 통각 과민은 물리적인 원인(동적이거나 정적인 원인) 또는 열적 원인을 가질 수 있다. 신경 장애적 통증의 예로는 : 통증이 있는 모든 말초 신경 장애 및 특히 당뇨병 환자의 말초 신경 장애; 대상 포진후 신경통(Postherpetic neuralgia); 그리고 적응증 삼차 신경통(Trigeminal neuralgia)이 있다. 적응증 삼차 신경통은, 예를 들어, 중장년층에서 가장 일반적으로 나타나는 신경통 증후군이다. 초기에 선택되는 약제는 카바마제핀이다. 대상 포진후 신경통 및 통증이 있는 당뇨병 환자의 신경 장애와 같은 다른 종류의 통증에 대해서는 아미트립틸린이 가장 일반적으로 사용된다. 신경 장애적 요소를 가지는 체인성 통증의 다른 유형으로는 암의 통증, 수술 후의 통증, 요통, 복합 부위 통증 증후군, 환각통(phantom pain), HIV 통증, 관절염(뼈-관절염 및 류마티스성 관절염)의 통증 및 편두통이 있 다.
통증은 또한 두통 장애의 증상이 될 수 있다. 편두통은 두통의 주된 4개의 카테고리 중 하나를 구성한다(International Headache Society; Silberstein, S. D. 등). 주된 두통의 나머지 3개 카테고리는 긴장성 두통, 군집성 두통 및 기타 형태의 두통이다(International Headache Society; Silberstein, S. D. 등). 최근의 한가지 관점에 의하면, 순한 긴장성 두통으로부터 격렬한 편두통에 이르는 두통의 격렬함에 대한 연속적인 스펙트럼이 있다. 다른 조사에 따르면, 긴장성 두통 및 편두통을 별개의 병으로 간주한다.
편두통은 주기적인 박동성 두통으로 특징지워지는 친숙한 장애로 간주된다. (Principles of Neurology). 편두통은 남성 인구의 4% 및 여성 인구의 7%에서 발견된다. 편두통은 독특한 분위기의 존재 또는 부재 하에서 발생할 수 있다. 독특한 분위기란 편두통의 발병에 선행하거나, 수반되는 병소의 신경학적 증상의 복합체이다(Silberstein, S. D. 등). 이러한 분위기는 시각적, 감각적 또는 운동 신경적인 현상으로 특징지워질 수 있으며, 언어 장애 또는 정신 착란 장애를 포함할 수 있다(Silberstein, S. D. 등).
편두통의 통증에 대한 다수설은 무균성의 신경에서 유래하는 염증의 형태로부터 유래한다는 것이다(Moskowitz, M.A. 및 Cutrer, F.M.). 신경에서 유래하는 염증은 혈장 단백질의 경막으로의 누설을 초래하며, 이는 방사성 알부민의 누설을 측정함으로써 정량화될 수 있다(Suzzi, M.C. 및 Moskowitz, M.A.).
편두통과 같은 두통 장애의 치료에 사용되는 약제는 넓은 범위의 서로 다른 범주의 약물로부터 생긴다. 이는 : 5-하이드록시트립타민 작용제(5-HT1 작용제); 디하이드로에르고타민; 에르고타민; 항구토제; 불안완화제; 비스테로이성 항염증제; 스테로이드; 주된 정신 안정제; 마취제; 베타 블로커; 칼슘 채널 블로커; 항우울제; 및 항간질제를 포함한다. 그러나, 이러한 카테고리의 모든 약제가 효과적인 아니다. 효과적인 모든 약제를 고려할 때, 부작용이 더욱 작은 항-편두통 치료제 뿐 아니라, 좀 더 효과적인 약물에 대한 필요성이 여전히 있다.
미국 특허 제 5,585,358 호는 간질 및 기타 신경학적 장애를 치료하기 위한 일련의 벨프로익산 아미드 및 2-벨프로에닉산 아미드 유도체에 대해 기술하고 있다. 그러나, 미국 특허 제 5,585,358 호는 상기 벨프로익산 아미드 및 2-벨프로에닉산 아미드 유도체를 통증 또는 두통 장애의 방지 또는 치료에 사용하는 용도에 대해서는 교시하거나, 제안하지 않고 있다.
발명의 요약
본 발명은 벨프로익산 아미드 유도체 또는 2-벨프로에닉산 아미드 유도체의 약학적 유효량을 대상물에 투여함으로써, 통증 및/또는 두통 장애를 치료하거나, 방지하도록 하는 단계를 포함하여 구성되는 대상물에서 통증 및/또는 두통 장애를 치료 또는 방지하는 방법을 제공한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 신경 장애적 통증에 대한 청 모델(Chung model)에 있어서, VGD(벨프로일글리신 아미드 또는 화합물 1)와 MC(메틸 셀룰로오스 또는 매개물)을 투여한 경우의 효과를 대비하여 나타낸 도면이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기의 구조를 가지는 화합물의 치료적 유효량을 대상물에 주기적으로 투여하는 단계를 포함하여 구성되는, 통증에 시달리고 있는 대상물을 치료하는 방법을 제공한다 :
또는
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 서로 같거나 다르며, 수소, 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬기, 아르알킬기 또는 아릴기이고, n은 0이상 3이하의 정수이며, 이러한 화합물에 의하여 대상물의 통증을 치료한다.
본 발명은 또한 하기의 구조를 가지는 화합물의 예방학적으로 유효한 투여량을 대상물에 주기적으로 투여하는 단계를 포함하여 구성되는, 통증에 시달리기 쉬운 대상물에서 통증을 방지하는 방법을 제공한다 :
또는
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 서로 같거나 다르며, 수소, 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬기, 아르알킬기 또는 아릴기이고, n은 0이상 3이하 의 정수이며, 이러한 화합물에 의하여 대상물의 통증을 방지한다.
부가하여, 본 발명은 하기의 구조를 가지는 화합물의 치료적으로 유효한 투여량을 대상물에 주기적으로 투여하는 단계를 포함하여 구성되는, 두통 장애로 시달리고 있는 대상물을 치료하는 방법을 제공한다 :
또는
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 서로 같거나 다르며, 수소, 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬기, 아르알킬기 또는 아릴기이고, n은 0이상 3이하의 정수이며, 이러한 화합물에 의하여 두통 장애를 치료한다.
본 발명은 또한 하기의 구조를 가지는 화합물의 예방학적으로 유효한 투여량을 대상물에 주기적으로 투여하는 단계를 포함하여 구성되는, 두통 장애에 시달리기 쉬운 대상물에서 두통 장애를 방지하는 방법을 제공한다 :
또는
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 서로 같거나 다르며, 수소, 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬기, 아르알킬기 또는 아릴기이고, n은 0이상 3이하의 정수이며, 이러한 화합물에 의하여 대상물의 두통 장애를 방지한다.
본 발명의 일례에 있어서, 상기 화합물은 하기의 구조를 가진다 :
또는
본 발명의 부가적인 실시예에 있어서, 상기 화합물은 N-(2-n-프로필펜타노일)-글리신아미드로 될 수 있으며, 하기의 구조를 가진다 :
본 발명의 또 다른 실시예에 있어서, 상기 화합물은 N-(2-n-프로필펜트-2-엔오일)-글리신아미드로 될 수 있으며, 하기의 구조를 가진다 :
본 발명의 일례에서 통증은 격통으로 된다. 다른 실시예에 있어서, 통증은 만성적인 통증으로 된다. 또 다른 실시예에 있어서, 통증은 체인성의 통증으로 된다. 바람직한 실시예에 있어서, 통증은 신경 장애적인 통증으로 된다.
상기 두통 장애는 편두통으로 될 수 있다.
상기 두통 장애는 긴장성 두통으로 될 수 있다.
상기 두통 장애는 군집성 두통으로 될 수 있다.
상기 두통 장애는 기타 형태의 두통으로 될 수 있다.
상기 대상물은 인간으로 될 수 있다.
본 발명의 일례에 있어서, 하나 또는 그 이상의 R1, R2, R3 또는 R4
는 직쇄 C1-C6 알킬기이다. 다른 실시예에 있어서, 하나 또는 그 이상의 R1, R2
, R3 또는 R4는 분지된 C1-C6 알킬기이다. 또 다른 실시예에 있어서, 하나 또는 그 이상의 R1
, R2, R3 또는 R4는 벤질, 알킬벤질, 하이드록시 벤질, 알콕시카르보닐벤질, 아릴록시카르보닐벤질, 카르복시벤질, 니트로벤질, 시아노벤질 또는 할로벤질로 된다. 또 다른 실시예에 있어서, 하나 또는 그 이상의 R1, R2, R3 또는 R4는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 피리디닐, 인돌릴, 퓨라닐, 알킬페닐, 하이드록시페닐, 알콕시카르보닐페닐, 아릴록시카르보닐페닐, 니트로페닐, 시아노페닐, 할로페닐, 머르캅토페닐 또는 아미노페닐로 된다.
본 발명은 또한 N-(2-n-프로필펜타노일)글리신아미드의 500mg을 대상물에 하루에 6번 투여함으로써, 대상물의 신경 장애적인 통증을 치료하는 단계를 포함하여 구성되는, 신경 장애적인 통증에 시달리고 있는 대상물을 치료하는 방법을 제공한다.
부가적으로, 본 발명은 N-(2-n-프로필펜타노일)글리신아미드의 500mg을 대상물에 하루에 6번 투여함으로써, 대상물의 신경 장애적인 통증을 방지하는 단계를 포함하여 구성되는, 신경 장애적인 통증에 시달리기 쉬운 대상물에서 신경 장애적인 통증을 방지하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용된 화합물 중 일부는 비대칭 중심(chiral center)을 가진다. 본 발명의 다른 실시예에 있어서, 상기 화합물들은 실질적으로 순수한 D 또는 L 에난티오머 또는 라세미 화합물을 구성할 수 있다. 본 발명의 화합물이 E-(트랜 스) 또는 Z-(시스) 기하 이성질체로 되거나, 그 혼합물을 구성할 수 있다는 사실 역시 이해된다.
본 발명의 실시에 있어서, 약학적 조성물로써 투여되는 화합물의 양은 매우 광범위한 범위로 다양화될 수 있다. 정확한 투여량을 결정하는데 있어서 고려되는 인자들은 당업자에게 널리 알려져 있다. 이러한 인자들의 예는, 이에 한정되지는 않으나, 약물이 투여될 대상물 및 구체적인 약학적 담체 뿐 아니라 투여 빈도 및 경로까지를 포함한다.
본 발명에 의한 화합물의 치료적으로 유효한 투여량은 활성 성분의 약 10 내지 6000mg 범위의 양을 포함한다. 본 발명의 일례에 있어서, 상기 치료적으로 유효한 투여량은 약 10 내지 3000mg의 양으로 활성 성분을 포함한다. 다른 실시예에 있어서, 상기 치료적으로 유효한 투여량은 약 10 내지 2000mg 범위의 양으로 활성 성분을 포함한다. 바람직한 실시예에 있어서, 상기 치료적으로 유효한 투여량은 활성 성분의 약 10 내지 1000mg 범위의 양을 포함한다. 다른 실시예에 있어서, 상기 치료적으로 유효한 투여량은 약 50 내지 500mg 범위의 양으로 활성 성분을 포함한다. 또 다른 실시예에 있어서, 상기 치료적으로 유효한 투여량은 약 500 내지 4000mg 범위의 양을 포함한다. 다른 실시예에 있어서, 상기 치료적으로 유효한 투여량은 약 1000 내지 3000mg 범위의 양으로 활성 성분을 포함한다. 또 다른 실시예에 있어서, 상기 치료적으로 유효한 투여량은 약 2000 내지 3000mg 범위의 양을 포함한다. 바람직한 실시예에 있어서, 상기 치료적으로 유효한 투여량은 활성 성분의 약 3000mg의 양을 포함한다.
본 발명에 의한 화합물의 예방학적으로 유효한 투여량은 활성 성분의 약 10 내지 6000mg 범위의 양을 포함한다. 본 발명의 일례에 있어서, 상기 예방학적으로 유효한 투여량은 약 10 내지 3000mg의 양으로 활성 성분을 포함한다. 다른 실시예에 있어서, 상기 예방학적으로 유효한 투여량은 약 10 내지 2000mg 범위의 양으로 활성 성분을 포함한다. 바람직한 실시예에 있어서, 상기 예방학적으로 유효한 투여량은 활성 성분의 약 10 내지 1000mg 범위의 양을 포함한다. 다른 실시예에 있어서, 상기 예방학적으로 유효한 투여량은 약 50 내지 500mg 범위의 양으로 활성 성분을 포함한다. 또 다른 실시예에 있어서, 상기 예방학적으로 유효한 투여량은 약 500 내지 4000mg 범위의 양을 포함한다. 다른 실시예에 있어서, 상기 예방학적으로 유효한 투여량은 약 1000 내지 3000mg 범위의 양으로 활성 성분을 포함한다. 또 다른 실시예에 있어서, 상기 예방학적으로 유효한 투여량은 약 2000 내지 3000mg 범위의 양을 포함한다. 바람직한 실시예에 있어서, 상기 예방학적으로 유효한 투여량은 활성 성분의 약 3000mg의 양을 포함한다.
상기 본 발명에 의한 화합물의 투여는 하루에 한번 또는 하루에 6번까지 이루어질 수 있다. 따라서, 본 발명의 일례에 있어서, 상기 화합물의 투여는 하루에 두 번 이루어질 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 상기 화합물의 투여는 하루에 세 번 이루어질 수 있다. 또 다른 실시예에 있어서, 상기 화합물의 투여는 하루에 네 번 이루어질 수 있다. 또 다른 실시예에 있어서, 상기 화합물의 투여는 하루에 다섯 번 이루어질 수 있다. 부가적인 실시예에 있어서, 상기 화합물의 투여는 하루에 여섯 번 이루어질 수 있다.
본 발명은 또한 하기의 구조를 가지는 화합물을 포함하여 구성되는 조성물의 치료적으로 유효한 투여량을 대상물에 주기적으로 투여하는 단계를 포함하여 구성되는, 통증에 시달리고 있는 대상물을 치료하는 방법을 제공한다 :
또는
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 서로 같거나 다르며, 수소, 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬기, 아르알킬기 또는 아릴기이고, n은 0이상 3이하의 정수이며, 이에 의하여 대상물의 통증을 치료한다.
부가적으로, 본 발명은 하기의 구조를 가지는 화합물을 포함하여 구성되는 조성물의 예방학적으로 유효한 투여량을 대상물에 주기적으로 투여하는 단계를 포함하여 구성되는, 통증에 시달리기 쉬운 대상물에서 통증을 방지하는 방법을 제공한다 :
또는
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 서로 같거나 다르며, 수소, 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬기, 아르알킬기 또는 아릴기이고, n은 0이상 3이하의 정수이며, 이에 의하여 대상물의 통증을 방지한다.
본 발명은 또한 벨프로익산 성분 2-ㅡ벨프로에닉산 성분을 포함하는 화합물 뿐 아니라, 이들 화합물을 포함하여 구성되는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 본 발명에 의한 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하여 구성되는 약학적 조성물을 제공한다. 본 명세서에서 사용되는 것으로, "약학적으로 허용 가능한 담체"란 단어는 포스페이트-완충 살린 용액, 물, 현탁액, 파우더, 기름/물 에멀젼 또는 트리글리세라이드 에멀젼과 같은 에멀젼, 여러 가지 형태의 습윤제(wetting agent), 타블렛, 코팅된 타블렛, 분해 가능한 타블렛 및 캡슐 등의 약학적으로 허용되는 일반적인 담체를 모두 포괄한다. 상기 화합물을 정맥 투여 또는 복강내 투여하는데 유용한, 허용 가능한 트리글리세라이드 에멀젼 의 예로는 상업적으로 인트랄리피드(Intralipid)로 알려진 트리글리세라이드 에멀젼이 있다.
통상적으로, 약학적으로 허용 가능한 담체는 전분, 유제, 설탕, 특정 형태의 점토, 젤라틴, 스테아르산, 타크(talc), 식물성 유지 또는 기름, 고무, 글리콜 등의 첨가제 또는 알려진 다른 첨가제를 포함한다. 이러한 담체는 또한 향미료 및 색소 또는 다른 성분들이 포함될 수 있다.
본 발명의 실시에 있어서, 상기 약학적 조성물의 투여는, 이에 국한되는 것은 아니나, 흡입투여, 직장 투여, 경구 투여, 정맥 투여, 복강내 투여, 비경구 투여, 근육내 투여, 경피 투여, 피하 투여, 설하 투여, 코로의 투여(nasal), 구강 투여, 폐로의 투여, 질내 투여 또는 국부 투여를 포함하는 널리 알려진 투여법 중 어느 것에 의해서도 이루어질 수 있다.
국부 투여는 당업자에게 일반적으로 알려진 방법 중 어느 것에 의해서도 달성될 수 있다. 또한, 이에 국한되는 것은 아니나, 상기 방법은 본 발명에 의한 약학적 조성물을 크림, 겔, 연고, 경피 패치 또는 다른 형태의 국부적 투여 제형 및 복용 제형의 형태에 편입시키는 것을 포함한다.
상기 본 발명에 의한 화합물이 경구적으로 투여되는 경우, 다른 음식물의 형태와 혼합될 수 있으며, 고체, 반고체, 현탁액 또는 에멀젼 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 일례에 있어서, 상기 경구적 조성물은 장용제피(enterically-coated)될 수 있다. 장용제피의 사용은 당업계에 널리 알려져 있다. 일반적으로 알려진 장용제피에는 유드레지트 S 및 유드레지트 L이 있다(Lehman, K., 1971; Lehman, K., 1973; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd ed.).
본 발명은 상기 담체가 고체이고, 상기 조성물이 타블렛 형태인 상기에서 기술된 바와 같은 약학적 조성물까지를 포괄한다. 본 발명은 또한, 상기 담체가 겔이고, 상기 조성물이 좌약 형태인 상기에서 기술된 바와 같은 약학적 조성물까지를 포괄한다. 본 발명은 또한, 상기 담체가 액체이고, 상기 조성물이 용액 형태인 상기에서 기술된 바와 같은 약학적 조성물까지를 포괄한다.
하기의 구체적 실험예는 단지 본 발명의 이해를 위하여 기술된 것으로, 그 후에 뒤따르는 청구 범위에 기재된 본 발명의 권리 범위를 어떠한 방법으로든 제한하는 것으로 해석될 수 없다.
도 1은 신경 장애적 통증에 대한 청 모델(Chung model)에 있어서, VGD(벨프로일글리신 아미드 또는 화합물 1)와 MC(메틸 셀룰로오스 또는 매개물)을 투여한 경우의 효과를 대비하여 나타낸 도면이다.
구체적 실험예
I. 화합물의 제조
화합물 1 N-(2-n-프로필펜타노일)글리신아미드
상기 화합물 1은 미국 특허 제 5,585,358 호에 개시된 방법에 따라 제조되었다.
화합물 2 N-(2-n-프로필펜트-2-엔오일)글리신아미드
상기 화합물 2는 미국 특허 제 5,585,358 호에 개시된 방법에 따라 제조되었다.
II. 실험예
실시예 1
외상성 신경 손상(traumatic nerve injury)에 대한 모델을 통하여, 화합물 1 및 2의 항-통증 효과를 평가하였다. 구체적인 모델은 쥐의 긴축 손상 모델(rat constriction injury model)로써, 만성적인 신경 장애적 통증을 치료하는데 사용될 잠재적 화합물의 평가를 위하여 일반적으로 받아들여지는 모델이다. 최종 측정 결과는 어떤 화합물이 쥐의 체내에서 신경 장애적 손상에 뒤따르는 냉 이질통증(cold allodynia)을 전환시킬 수 있는지 여부로 나타난다. MC 가 대조군으로 사용될 수 있다.
결과
화합물 1 및 2는 500mg/kg 미만의 ED50값을 사용한 신경 장애적 통증의 만성적인 긴축 손상 모델에서 냉 이질통증을 전환시킨다. 유효한 투여량은 이전에 메디안 아탁틱 도우즈(median ataxic dose; 최소 신경 독성 투여량(minimal neurotoxic dose)로도 알려짐.)로 알려진 것보다 낮았다.
실시예 2
항-통증제로 사용되는 잠재적인 화합물 1은 청 모델(Chung model; Kim, S.H. 및 Chung, J.M.)을 통해 연구되었다. 상기 모델은 인간의 통증을 예상하는데 있어 서, 신뢰성이 높은 모델로 알려져 있다(Kim, S.H. 및 Chung, J.M.). 상기 모델에 있어서, 쥐의 척수 신경인 L5와 L6는 신경 장애적인 통증을 유발하기 위하여 단단히 결찰되고, 절단된다. 250-275g의 체중을 가지는 수컷 사브라 쥐가 본 연구를 통하여 사용되었다. 자일라진-케타민 아네세시아 하에서, 쥐의 한쪽 편의 L5 및 L6 척수 신경 모두는 결찰되고, 절단되었다. 통증의 양태는 최초 작용 후에, 폰 프라이(von Frey) 필라멘트를 사용하여 기계적인 자극을 가한 경우, 이에 대해 나타나는 뒷 발이 물러나, 보이지 않게 되는 현상을 통하여, 모든 군에서 측정되었다(촉각 이질통증). 발의 기계적 민감성은 해가 없는 기계적 자극에 반응하여 나타나는 발의 물러남으로써 정량화되었다. 0.6 내지 26g 범위의 서로 다른 8개의 폰 프라이 필라멘트가 사용되었다.
상기 화합물의 효과(항이질통증 효과)는 무작위적인 교차 더블-블라인드(double-blind) 방법에서, 최초 작용 후 7일 및 14일에 8마리의 쥐에 대하여 평가되었다(300mg/kg, 경구적 투여). 이러한 테스트는 약물 투여 후에 최고 효과를 나타나는 시간에 대한 평가 및 촉각 이질통증을 경감시키는 상기 화합물의 능력에 대한 측정을 포함하였다.
결과
상기 화합물은 매개물(MC-메틸셀룰로오스)과 비교할 때 청 모델에서 촉각 이질통증을 전환시켰다. 상기 화합물이 촉각 이질통증을 전환시켜, 뒷 발의 물러남은 더욱 높은 경계점에서 나타난다는 사실이 밝혀졌다. 가장 높은 효과를 나타내는 시간은 60분이었다. 통계학적으로 현저한 수준에서, 상기 화합물은 약물 투여 후 60분(p=0.0207) 및 120분(p=0.0102)에 매개물과 비교할 때, 촉각 이질통증을 방지하였다(Mann-Whitney 테스트). 상기 결과는 도 1에 도시되었다.
토의
상기 실험 결과는 화합물 1이 통증을 치료하는데 효과적임을 나타낸다. 따라서, 본 발명에 개시된 벨프로익산 아미드는 신경 장애적 통증을 포함하는 통증을 치료 또는 방지하는데 효과적이다.
실시예 3
화합물 1 및 2의 항두통 효과에 대한 평가는 모스코비츠의 편두통 모델을 통하여 이루어졌다(Suzzi, M.C. 및 Moskowitz, M.A.). 상기 모델에 있어서, 신경에서 유래하는 염증은 혈장 단백질의 경막으로의 누설을 초래하며(혈장 단백질 분출), 이는 방사성 알부민의 누설을 측정함으로써 정량화될 수 있다(Suzzi, M.C. 및 Moskowitz, M.A.).
결과
상기 화합물 1 및 2를 적용한 실험 결과는 각각 분리되어 표 1에 표시되었다. 개별적으로, 화합물 1 및 2는 대조군과 비교할 때, 혈장 단백질 분출을 억제한다(표 1).
[표 1] : 화합물 1 및 2에 의한 혈장 단백질 분출의 억제
| 대조군 | 화합물 1 | 화합물 2 | |
| 대조군과 대비한 분출 비율 | 100 | < 100 | < 100 |
토의
편두통에 대한 널리 받아들여지는 모델인 모스코비츠 모델(Suzzi, M.C. 및 Moskowitz, M.A.)은 화합물 1 및 2가 혈장 단백질 분출을 억제함을 나타낸다. 따라서, 상기 개시된 벨프로익산 아미드 및 2-벨프로에닉산 아미드는 편두통과 같은 두통 장애를 치료 또는 방지하는데 효과적이다.
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Claims (96)
- 치료 또는 예방에 유효한 투여량으로서 하루에 1회 내지 6회 대상물에 투여되는 하기의 구조를 가지는 화합물를 포함하는 것을 특징으로 하는 통증의 치료를 위한 약제:또는
.
- 제 1항에 있어서, 상기의 화합물은 N-(2-n-프로필펜타노일)글리신아미드인 약제.
- 제 2항에 있어서, 상기 치료 또는 예방에 유효한 투여량은 3,000mg/day 이고, 상기 통증은 신경 장애적 통증인 약제.
- 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 N-(2-n-프로필펜트-2-엔오일)글리신아미드인 약제.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 통증은 격통인 약제.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 통증은 만성적인 통증인 약제.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 통증은 체인성의 통증인 약제.
- 제 7항에 있어서, 상기 체인성의 통증은 신경 장애적인 통증인 약제.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 대상물은 인간인 약제.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 투여는 직장 투여, 경구 투여, 정맥 투여, 복강내 투여, 근육내 투여, 경피 투여, 피하 투여 또는 국부 투여인 약제.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 투여는 흡입투여, 설하 투여, 코로의 투여, 구강 투여, 폐로의 투여 또는 질내 투여로 되는 약제.
- 제 1항, 제 2항 및 제 4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 투여는 하루에 한번 이루어지는 약제.
- 제 1항, 제 2항 및 제 4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 투여는 하루에 6회 이루어지는 약제.
- 제 1항, 제 2항 및 제 4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 치료 또는 예방에 유효한 투여량은 10 내지 6,000mg 의 양인 약제.
- 제 14항에 있어서, 상기 치료 또는 예방에 유효한 투여량은 500 내지 4,000mg의 양인 약제.
- 제 15항에 있어서, 상기 치료 또는 예방에 유효한 투여량은 10 내지 3,000mg 의 양인 통증의 치료를 위한 약제.
- 제 16항에 있어서, 상기 치료 또는 예방에 유효한 투여량은 3000mg의 양인 약제.
- 제 16항에 있어서, 상기 치료 또는 예방에 유효한 투여량은 10 내지 1,000mg의 양인 약제.
- 제 18항에 있어서, 상기 치료 또는 예방에 유효한 투여량은 50 내지 500mg의 양인 약제.
- 500mg을 대상물에 하루에 6회 투여하기 위한 N-(2-n-프로필펜타노일)글리신아미드를 포함하는 것을 특징으로 하는 신경 장애적인 통증의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물.
- 제 20항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함하는 약제학적 조성물.
- 치료 또는 예방에 유효한 투여량으로서 하루에 1회 내지 6회 대상물에 투여되는 하기의 구조를 가지는 화합물를 포함하는 것을 특징으로 하는 두통 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제:또는
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