KR100839016B1 - 세라마이드 유도체 및 그 제조방법과 이를 포함하는 아토피 피부염 치료제 - Google Patents
세라마이드 유도체 및 그 제조방법과 이를 포함하는 아토피 피부염 치료제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 세라마이드 유도체 및 그 제조방법과 이를 유효성분으로 하는 아토피 피부염 치료제 및 그 화장료 조성물에 관한 것으로서,
(화학식 1) (화학식 2)
(R1 및 R2는 각각 탄소수 4∼22의 직쇄 또는 분지형 알킬기이다)
본 발명에 따른 상기 세라마이드 유도체를 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염 치료제는 면역조절기능과 함께 아토피 피부염의 염증 상태를 억제하거나 개선시켜 주고, 아토피 피부염에서 일반적으로 나타나는 피부 증상인 표피의 과증식을 억제하거나 개선시켜 줌으로써 아토피 피부염의 치료나, 또는 피부염증의 개선 또는 표피의 과증식 억제가 요구되는 다른 피부질환에도 효과적으로 이용 가능하며, 화장료 조성물은 아토피 피부염의 예방, 피부건조 및 노화 방지에 유용하다.
아토피 피부염, 피부질환 치료제, 화장료
Description
도 1은 본 발명에 따른 아토피 피부염 치료제가 T 림프구의 사이토카인(cytokine) 생성에 미치는 영향을 평가한 결과를 나타내는 그래프도이다.
도 2a 및 도 2b는 각각 본 발명에 따른 아토피 피부염 치료제가 아토피 피부염 질환동물(NC/Nga 마우스) 모델에서 집먼지 진드기가 유발하는 피부염에 대한 억제 효능을 평가한 결과를 나타내는 그래프도이다.
도 3은 본 발명에 따른 아토피 피부염 치료제가 무모생쥐를 이용한 과각화 평가모델에서 표피의 과증식 억제 효능을 평가한 결과를 나타내는 그래프도와 조직사진도이다.
본 발명은 신규 세라마이드 유도체 및 그 제조방법과 이를 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염 치료제 및 화장료에 관한 것이며, 더욱 상세하게는 신규 세 라마이드 유도체 및 그 제조방법과, 아토피 피부염의 불균형적인 면역기능을 조절하고, 만성염증상태를 억제하거나 개선시켜 줌과 동시에 아토피 피부염에 흔한 피부증상인 과각화을 억제시켜 줌으로써 아토피 피부염의 치료에 효과적으로 이용 가능한 치료제 및, 아토피 피부염의 예방, 피부건조 및 노화 방지에 유용한 화장료 조성물에 관한 것이다.
아토피 피부염은 매우 난치성의 질환으로서 그 원인을 설명하는데 크게 두 가지 패러다임(paradigm)이 소개되어 있다. 하나는 아토피 질환을 전통적인 알러지 질환으로 보고 생체 내에서의 면역학적 이상이 아토피 피부염을 유발한다는 이론으로 인사이드-아웃사이드 패러다임(Inside-Outside Paradigm)이라고 불린다. 다른 하나는 피부장벽 기능의 이상으로 여러 가지 알레르기 원인들이 피부 내로 침투가 용이하고 그 결과 아토피 피부염으로 발전한다는 이론으로 아웃사이드-인사이드 패러다임(Outside-Inside Paradigm)으로 불린다. 아웃사이드-인사이드 패러다임에 의하면, 피부각질층 내의 세포간 지질 중 주성분인 세라마이드 함량의 감소에 따른 피부의 표피투과 장벽 기능이 약화되고, 피부 건조증이 쉽게 유발되며, 외부로부터 미생물이나 알러젠들의 침투가 용이하여, 아토피 질환으로 발전한다고 설명하고 있다. 이에 세라마이드 등 각질층 내의 지질성분을 보강하거나, 지질성분이 구성하는 라멜라 구조를 복원하여 아토피 질환을 관리하려는 시도들이 있어 왔으며, 본 발명자도 생체 내의 세라마이드와 유사한 기능을 발휘할 수 있는 유사세라마이드를 개발하여 상품화 하였다.
그러나 이러한 세라마이드 제제의 보강에 의한 장벽기능회복 외에 손상된 피 부장벽기능(표피의 과각화)의 회복 및 각질형성세포의 분화 조절에 의한 장벽기능 보강 측면도 매우 중요하게 다루어야 한다. 아토피 피부염에서는 정상적인 피부에 비해 표피의 과증식에 따른 피부장벽기능이 손상되어 있으며, 또한, 각질형성세포의 분화 기능이 저하되어 인볼루크린(involucrin), 로리크린(loricrin), 필라그린(filaggrin) 등과 같은 분화 관련 단백질들의 발현이 저하되어 있거나 비정상인 발현 양상을 보인다. 따라서 장벽손상에 의한 표피 과증식을 억제하거나 각질형성세포의 정상적인 분화를 촉진하는 방법으로 피부장벽기능 향상을 통한 아토피 피부염 개선이 가능하다.
그러나 피부장벽기능의 회복과 피부의 항상성 정상화만으로 아토피 질환을 치료하는 것은 어렵기 때문에 또한 면역학적 병인의 관점에서 아토피 피부염의 치료제를 개발하고자 하는 노력이 계속되어 왔다. 아토피 피부염을 비롯한 다양한 피부염은 피부 면역계의 이상으로 나타나는 염증 반응이며, 이러한 피부염을 치료하기 위하여 여러 가지 방법들이 시도되고 있다. 대표적인 방법으로는 T 세포 억제제(T cell inhibiting agent)를 이용하는 방법과 항-TNFα제(악성 종양 괴사 인자-α제: tumor necrosis factor-α agent)를 이용하는 방법이 있다.
T 세포 억제제는 대표적인 면역억제제들로 사이클로스포린(cyclosporin), 타크롤리무스(tacrolimus) 및 피메크롤리무스(pimecrolimus) 등의 칼시네우린(calcineurin) 억제제들과 마이코페놀레이트(mycophenolate)가 있다. 칼시네우린 억제제들의 작용기전은 NF-AT(nuclear factor of activated T cells)의 억제를 통하여 인터루킨-2(Interleukin-2, IL-2) 및 IL-2 수용체 유전자(receptor gene)의 발현을 억제하는 것이다. 사이클로스포린의 경우 경구투여 시에는 강력한 면역억제 효과를 보이나 피부에 도포하였을 경우 피부를 잘 통과하지 못하므로 국소제(topical agent)로는 사용되지 않고 있다. 반면에 타크롤리무스와 피메크롤리무스의 경우에는 피부에 도포하였을 경우에도 강력한 면역억제 효과를 보여 아토피성 피부염을 비롯한 다양한 피부염의 치료 용도로 FDA 승인을 받아 사용되어지고 있다. 그러나 타크롤리무스와 피메크롤리무스는 피부에 도포하였을 때 작열감(burning), 소양증(pruritus), 홍반(erythema), 과민자극(irritation), 부종(edema), 두드러기(urticaria) 등의 부작용뿐만 아니라, 면역력의 약화로 감염율의 증가 등 다양한 부작용을 유발한다. 또 다른 T 세포 억제제인 마이코페놀레이트는 드 노보(de novo) 경로의 푸린 생합성(purine biosynthesis)의 억제제로 T 세포와 B 세포의 기능을 억제한다. 이것은 경구로 투여하였을 경우 아토피 피부염(atopic dermatitis)에 효과가 있는 것으로 알려져 있으나, 피부에 도포하였을 때의 효과에 대해서는 검증된 바가 없다.
TNFα는 전염증성 사이토카인(proinflammatory cytokine)으로 피부염에서 중요한 역할을 한다. 대표적인 항-TNFα 제로는 인플릭시매브(infliximab)와 에타너셉트(etanercept)가 있다. 이것들은 원래 관절염 치료제로 개발이 되었고, 또한 관절염 치료제로 FDA의 승인을 받았으나 임상시험에서 건선(psoriasis) 및 베체트 증후군(Behcet's syndrome) 등의 만성 피부염을 비롯한 다양한 피부염에도 효과가 있는 것으로 밝혀졌다. 이것들의 부작용으로는 두통을 비롯하여 소화기계 및 호흡계에 대양한 부작용을 미치는 것으로 알려져 있다. 또한 이것들은 TNFα에 대한 항체 로서 단백질 제제이기 때문에 주사제로 사용이 되며, 피부에 도포하였을 때의 효과는 검증된 바가 없다.
위에서 열거한 면역억제제들은 다양한 부작용 때문에 병세가 현저하게 진전된 중증의 피부염에 대하여 그 부작용을 감수하고 사용되어지고 있다.
따라서, 본 발명에 따른 아토피 피부염 치료제와 같이 부작용 및 피부 자극성이 없으며, 피부에 도포하였을 때 항염증 효과를 발휘하는 아토피 피부염 치료제는 그 유용성이 매우 높다. 또한 아토피 피부염의 예방이나 완화 경감 목적의 화장료로서도 그 유용성은 매우 높다.
따라서, 본 발명의 첫 번째 목적은 신규한 세라마이드 유도체를 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 두 번째 목적은 상기한 세라마이드 유도체의 효과적인 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 세 번째 목적은 아토피 피부염의 불균형적인 면역기능을 조절하고, 만성염증상태를 억제하거나 개선시켜 줌과 동시에 아토피 피부염에 흔한 피부증상인 과각화을 억제시켜 줌으로써 아토피 피부염의 치료에 효과적으로 이용 가능하면서도 매우 안전하며, 아토피 피부염뿐만 아니라 건선, 습진, 접촉피부염 등과 같이 표피 과증식 또는 염증상태를 보이는 여러 피부 질환에도 효과적으로 적용할 수가 있는 치료제를 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 네 번째 목적은 아토피 피부염의 예방, 피부건조 및 노화 방지에 유용한 화장료 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기한 본 발명의 첫 번째 및 세 번째, 그리고 네 번째 목적은 하기의 화학식 1 또는 2로 표시되는 신규한 세라마이드 유도체에 의하여 효과적으로 달성될 수 있다.
[화학식 1]
(식 중에서, R1 및 R2는 각각 탄소수 4∼22의 직쇄 또는 분지형 알킬기이다.)
[화학식 2]
(식 중에서, R1 및 R2는 각각 탄소수 4∼22의 직쇄 또는 분지형 알킬기이다.)
상기한 본 발명의 두 번째 목적은 하기의 화학식 3 또는 4로 표시되는 화합물을 인산화시켜 하기의 화학식 1 또는 2로 표시되는 세라마이드 유도체의 제조방법에 의해 효과적으로 달성될 수 있다.
[화학식 1]
(식 중에서, R1 및 R2는 각각 탄소수 4∼22의 직쇄 또는 분지형 알킬기이다.)
[화학식 2]
(식 중에서, R1 및 R2는 각각 탄소수 4∼22의 직쇄 또는 분지형 알킬기이다.)
[화학식 3]
[화학식 4]
또한, 상기한 본 발명의 세 번째 및 네 번째 목적은 상기한 화학식 1 또는 2의 세라마이드 유도체는 피부외용제 조성물 총 중량에 대하여 0.001 내지 50.0 중량% 포함하는 조성물에 의하여 효과적으로 달성될 수 있다.
본 발명에 따른 피부 외용제로서의 아토피 피부염 치료제는 아토피 피부염의 불균형적인 면역상태를 조절해 주고, 만성피부염증의 억제 및 개선을 줌과 동시에 손상된 피부장벽으로서 표피 과증식에 따른 과각화를 억제하거나 개선시켜 줌으로써 아토피 피부염 치료에 매우 유용한 효과를 준다.
본 발명에 따른 아토피 피부염 치료제는 아토피 피부염의 치료뿐만 아니라, 표피 과증식 및 피부염증상태를 가지고 있는 건선, 습진, 접촉피부염 등의 여러 피부 질환의 경감 및 치료 등을 위한 용도로도 효과적으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화장료 조성물은 아토피 피부염의 예방, 피부건조 및 노화 방지에 유용하다.
본 발명자들은 먼저 상기의 아토피 피부염 치료제가 마우스에서 분리한 조력 T 림프구(Helper T cell)의 사이토카인 생성에 미치는 영향을 평가하여 Th1 사이토카인인 인터루킨-2의 생성을 증가시키고, Th2 사이토카인인 인터루킨-4의 생성은 감소시킴으로 아토피 피부염의 불균형된 면역상태를 조절할 수 있고, 아토피 피부염 질환동물(NC/Nga 마우스) 모델에서 집먼지 진드기가 유발하는 피부염에 대한 평가에서 효과적으로 피부염을 억제함과 동시에 무모생쥐를 이용한 과각화 평가모델에서 표피의 과증식을 효과적으로 억제함을 증명함으로써 아토피 피부염의 치료제로서 매우 유용하다는 사실을 규명하였다.
본 발명에 따른 피부외용제 조성물에 있어서 아토피 피부염 치료제 및 화장료의 유효성분으로서의 상기한 세라미이드 유도체의 함량은 특별히 한정되어 있지는 않으나, 바람직하게는 외용제 조성물 총 중량에 대하여 0.001 내지 50.0 중량%로 포함되는 것이 좋고, 보다 바람직하게는 0.01 내지 30.0 중량%로 포함하는 것이 좋다. 상기 함량 범위에 미달하는 경우에는 효과가 미미하게 될 우려가 있고 상기 함량 범위를 초과하는 경우에는 제조단가가 매우 높아져 바람직하지 않을 수 있다.
본 발명의 아토피 피부염 치료제로서의 피부 외용제 조성물 또는 화장료 조성물은 피부에 적용되는 모든 제형으로 적용될 수 있으며, 보다 구체적으로는 토너, 로션, 크림, 에센스, 팩, 파우더, 연고, 서스펜션, 에멀젼, 스프레이, 미용액, 비누, 샴푸, 피부접착용 패치, 겔 등으로 제조될 수 있다. 또한, 상기의 아토피 피 부염 치료제는 화장, 세제 및 섬유 등 피부에 접촉하는 피부접촉물질로서도 제조될 수 있다.
이하, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기로 하나, 이는 본 발명을 예증하기 위한 것일 뿐 본 발명의 영역을 한정하기 위한 것은 아니다.
합성예 1: N-에탄올-2-헥실-3-옥소-데칸아미드(K6PC-9)의 제조
C6 AKD(알킬 케텐 다이머) 50g(0.20mol)에 EtOH 500ml을 가하고 철저히 교반하였다. 모노에탄올아민 15g (0.24mol, 1.2eq)을 가하고 실온에서 3∼4시간 교반하였다. 반응액에 1N HCl 100ml을 넣고 메틸렌 클로라이드로 200ml씩 2번 추출하였다. 메틸렌 클로라이드층은 염수로 100ml씩 2번 세정하였다. 메틸렌 클로라이드층은 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 용매를 감압 건조하여 제거하였다. 반응물을 컬럼 크로마토그라피(MC:EtOH=30:1)로 분리하고 용매를 감압 건조하여 흰색 고체 60g(수율 95%)을 얻었다.
Rf(MC:EtOH=10:1) : 0.68 mp : 83.28℃
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 0.88(t, 6H, CH3), 1.15∼1.40(br, 16H, CH2), 1.56 (m, 2H, CH2 CH 2 CH2CO), 1.82(q, 2H, CH2 CH 2 CH(CO)CO), 2.54 (t, 2H, CH2 CH 2 CO) 3.34 (t, 1H, CH2 CH(CO)CO), 3.42(t, 2H, NCH 2 CH2OH), 3.71(t, 2H, NCH2 CH 2 OH), 6.75(br, 1H, NH)
합성예 2: N-(에틸 디히드로젠포스페이트)-2-헥실-3-옥소-데칸아미드 (K6PC-9P)의 제조
합성예 1에서 제조한 K6PC-9 50g(0.16mol)에 포스포러스 옥시클로라이드 150ml을 가하고 48시간 철저히 교반하였다. 반응액에 물 100ml을 넣고 에틸 아세테이트로 200ml씩 2번 추출하였다. 에틸 아세테이트층은 염수로 100ml씩 2번 세정하였다. 에틸 아세테이트층은 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 용매를 감압 건조하여 제거하였다. 반응물을 컬럼 크로마토그라피(EA:Hex=1:5)로 분리하고 용매를 감압 건조하여 흰색 고체 20g(수율 31%)을 얻었다.
Rf(EA:Hex=1:5) : 0.68
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.87(t, 6H, CH3), 1.21∼1.40(br, 16H, CH2), 1.56 (m, 2H, CH2 CH 2 CH2CO), 1.81(q, 2H, CH2 CH 2 CH(CO)CO), 2.53 (t, 2H, CH2 CH 2 CO) 3.42 (t, 1H, CH2 CH(CO)CO), 3.54(t, 2H, NCH 2 CH2OH), 3.60(t, 2H, NCH2 CH 2 OH), 6.75(br, 1H, NH)
이하의 실시예 및 비교예를 통해서 그 효능을 평가하였다. 먼저 실시예에 사용한 세라마이드 유도체는 상기한 화학식 1 내지 2 중에서 R1=R2=C6인 예로서, N-(에틸 디히드로젠포스페이트)-2-헥실-3-옥소-데칸아미드(이하 'K6PC-9P'로 약칭함)를 통해 수행하였으며, 비교예로는 실시예 K6PC-9P의 인산화가 되지 않은 형태인 N-에탄올-2-헥실-3-옥소-데칸아미드(이하 'K6PC-9'로 약칭함)를 통해 수행하였다.
실시예 1: T 림프구(lymphocyte)의 사이토카인(cytokine) 생성에 미치는 영향
먼저, T 림프구의 사이토카인 생성에 대한 K6PC-9P 및 K6PC-9의 영향을 측정하기 위하여 비장 T 림프구를 분리한 후 ConA를 처리하여 활성화시켜 평가하였다. 이것은 아토피 피부염에서는 조력 T 림프구(Helper T cell)의 불균형적인 면역반응 을 가지고 있고, 이에 Th1 사이토카인인 인터페론 감마(Gamma-Interferon), 인터루킨(Interleukin)-2, 12 등이 감소되어 있고, Th2 사이토카인인 인터루킨-4, 5, 6, 10, 13 등은 증가되어 있다. 따라서 Th1 사이토카인의 발현을 높여주거나, Th2 사이토카인의 발현을 억제시켜는 물질은 아토피 피부염 치료에 매우 유용하다. 본 실험에서는 Th1 사이토카인인 인터루킨-2, Th2 사이토카인인 인터루킨-4에 대해 그 조절능력을 평가하였다.
Balb/C 마우스로부터 비장을 적출하여 스플레노사이트(splenocyte)를 분리하였다. 분리된 스플레노사이트를 1 X 106 cells/ml로 96 웰 플레이트에 플레이팅하였다. 그 후 ConA (1 μg/ml)을 이용하여 스플레노사이트 중의 T 림프구를 활성화 시켰다. K6PC-9P 및 K6PC-9은 ConA를 처리하기 30분전에 전처리하였다. ConA를 처리한 후 48시간 뒤에 배양 상칭액(culture supernatant)을 수거하여 ELISA(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay)에 사용하였다. ELISA는 R&D system의 ELISA 키트를 사용하였으며, 다음의 방법으로 수행하였다. 단 다음에 명시된 방법은 하나의 예이며, 전체적인 방법은 동일하나 항체 및 표준 시료의 농도 등은 측정하고자 하는 사이토카인의 종류에 따라 조금씩 바뀔 수 있다. 포획 항체(Capture antibody)를 0.6 μg/ml이 되게 희석하여 ELISA 플레이트에 100 μl씩 옮긴 후 플레이트를 밀봉하고 상온에 하룻밤 방치하였다. 포획 항체를 버리고 세정 완충액(wash buffer)(0.05% 트윈(Tween) 20(pH 7.4) 함유 PBS)를 이용하여 세 번 세정하였다. 블록킹 완충액(Blocking buffer)(1% BSA, 5% 서당, 0.05% NaN 함유 PBS)를 플레이트에 200 μl 씩 넣고 상온에서 한 시간 방치하고 세정 완충액을 이용하여 세 번 세정하였다. 수거한 배양 상칭액과 표준 시료를 희석액(0.1% BSA, 0.05% Tween 20 함유 TBS)을 이용하여 준비하고 플레이트에 넣은 후 상온에서 두 시간 방치하였다. 세정 완충액을 이용하여 세 번 세정한 후 바이오티닐화 검출 항체(biotinylated detection antibody)를 희석액으로 200 ng/ml이 되도록 희석한 후 플레이트에 넣었다. 두 시간 후에 세정 완충액을 이용하여 세 번 세정한 후 스트렙트아비딘(streptavidin) HRP를 넣고 20 분 방치하였다. 세정 완충액을 이용하여 세 번 세정한 후 기질 용액(substrate solution)을 넣어 발색시켰다. 적절하게 발색이 되었으면 정지액(stop solution)(1M H2SO4)을 이용하여 반응을 정지시킨 후 450 nm와 540 nm에서 흡광도를 측정하였다. 450 nm 흡광도에서 540 nm 흡광도를 뺀 후 표준 흡광도를 이용해 표준 곡선을 만들고 배양 상칭액의 흡광도를 이용하여 측정하고자 하는 사이토카인의 농도를 구하였다.
K6PC-9P 및 K6PC-9 각각에 대해 1, 10 그리고 20 μM의 농도로 처리하였으며, 그 결과, 도1에 나타낸 것과 같이 실시예 K6PC-9P의 경우 Th1 사이토카인인 인터루킨-2의 생성을 증가시키고, Th2 사이토카인인 인터루킨-4의 생성은 감소시키는 것을 확인하였고, 비교예 K6PC-9에서는 ConA에 의해 IL-2와 IL-4의 생성에 영향이 없음을 확인하였다. 이러한 결과는 본 발명에 따른 아토피 피부염 치료제가 아토피 피부염에서 불균형적인 면역상태를 조절하는 아토피 피부염에 매우 유용한 치료제임을 시사하는 것이다.
실시예 2: 아토피 피부염 질환동물(NC/Nga 마우스) 모델을 이용한 효능 평가
다음으로 K6PC-9P의 아토피 피부염에 대한 염증조절기능을 평가하기 위하여 아토피 피부염 질환동물모델인 NC/Nga 마우스 모델을 이용한 평가를 실시하였다. NC/Nga 마우스는 자연발생적으로 피부염이 유발되는 동물로서 아토피 피부염에 가장 근접한 동물모델로서 인정된다. 이에 아토피 피부염 치료에 유용한 물질을 평가하는 모델로서 널리 이용되고 있다. 본 실험을 위해서 아토피 피부염의 대표적인 유발인자인 집먼지 진드기를 NC/Nga 마우스에 도포하여 피부염의 유발하였다.
집먼지 진드기 (Dermatophagoides pteronyssinus , Dermatophagoides farinae) 추출물은 한국의 웅비메디텍에서 구입하여 사용하였으며, 집먼지 진드기 추출물은 0.5% 트윈 20을 포함한 PBS(Phosphate buffered saline)에 10 mg/ml로 용해시켜 사용하였다. 통상적인 조건에서 NC/Nga 마우스를 사육하며 아토피 피부염을 유발하였으며, 집먼지 진드기의 추출물을 일주일에 세 번 마우스 귓등 표면(ear dorsal surface)에 도포하였고, 총 16일 동안 평가를 진행하였다. K6PC-P 및 K6PC-9은 집먼지 진드기의 추출물을 바르기 30분전에 도포하였으며, 치료제의 유용성은 귀의 두께를 측정함으로써 발증의 정도를 평가하였다.
그 결과, 도 2와 같이 실시예로서의 K6PC-9P는 두 종류의 집먼지 진드기에 의해서 유발되는 아토피 피부염 증상이 완화되어 귀두께의 증가를 현저하게 억제함을 확인하였다. 반면 비교예로서의 K6PC-9는 집먼지 진드기의 추출물이 유발하는 귀두께의 증가를 일부 억제하였으나, K6PC-9P보다는 그 효과가 미약함을 알 수 있었다. 이러한 효과는 본 발명에 따른 아토피 피부염 치료제가 실시예 1에서의 결과인 면역조절기능과 함께 아토피 피부염의 피부염증증상을 효과적으로 치료할 수 있음을 나타낸다.
실시예 3: 표피 과증식의 억제 효과
다음으로 본 발명에 따른 실시예로서의 K6PC-9P가 아토피 피부염의 대표적인 피부 증상인 표피 과각화에 주는 유용성을 평가하기 위하여 무모 마우스(hairless mouse)에 반복적인 테이프 스트리핑(tape stripping)을 통해 과증식된 표피층을 갖는 과각화(hyperplasia) 모델을 만들었다. 이것은 아토피 피부가 표피(epidermis)의 증식(proliferation)과 분화(differentiation)가 불균형 상태를 가지고 있으며, 특히 표피의 증식 레벨(proliferation level)이 증가되어 있는 반면, 분화 레벨(differentiation level)은 감소되어 비정상적으로 표피가 두꺼워지는 양상을 보이기 때문에 이와 유사한 동물모델은 만든 것이다. 따라서 이러한 불균형 상태를 정상적으로 회복시켜 주는 것이 아토피 피부염의 치료를 위한 중요한 점으로 볼 수 있다.
무모 마우스의 등 부분에 하루에 2회씩 5일간 테이프 스트리핑법으로 증생(hyperplasia, 비후)을 유도하고, 유발 시작 3일째부터 5일까지 3일간에 걸쳐 1% K6PC-9P를 각각 1일 2회씩 도포하였다. 이후 피부 조직을 생검하여 파라핀 조직을 만들고, 먼저 헤마톡실린 및 에오신 염색(Hematoxylin & Eosin staining)을 통해 상피 두께(epidermal thickness)를 분석하였다. 그 결과, 도 1에 나타난 것과 같이 K6PC-9P를 도포한 경우에 대조군(vehicle)과 비교하여 모두 유의하게 표피 증식을 억제함을 관찰하였다. 따라서 K6PC-9P는 아토피 피부염의 대표적인 피부장벽기능 이상인 표피 과각화 상태를 치료할 수 있음이 증명되었다. 이러한 표피의 과도한 증식은 피부각질층을 비정상적으로 비대하게 하여 피부가 거칠어지고 두꺼워지는 원인이 되며, 비정상적인 분화로 인해 정상적인 피부장벽기능을 수행할 수 없게 되므로 피부건조증, 아토피 피부염, 건선 등과 같은 여러 가지 문제를 야기할 가능성을 높인다.
제형예 1: 에몰리엔트 크림 처방
정제수에 보습제를 가하고 70℃로 가열 조정하였다. K6PC-9P와 유성분을 가열용해 후 유화제, 방부제 등을 가하고 70℃로 조정하였다. 이것을 앞의 수상에 가하고 호모믹서로 유화입자를 균일화하고, 탈기포, 여과, 냉각시켰다.
| 기능 | 성분 | 함량(%) |
| 주성분 | K6PC-9P | 1.0 |
| 유성분 | 세토스테아릴알코올 스테아린산 라놀린 스쿠알란 옥틸도데카놀 | 6.0 2.0 4.0 9.0 10.0 |
| 보습제 | 1,3-부틸렌글리콜 글리세린 | 3.0 2.0 |
| 유화제 | POE(25) 세틸알코올에테르 모노스테아린산글리세린 | 3.0 2.0 |
| 방부제 | 프로필파라벤 메칠파라벤 | 적당량 적당량 |
| 정제수 | 잔량 |
제형예 2: 외용 연고 처방
K6PC-9P와 유성분을 가열용해 후 유화제, 방부제 등을 가하고 70℃로 조정하였다. 이것을 호모믹서로 균질하게 혼합한 다음, 탈기포, 여과, 냉각시켰다.
| 기능 | 성분 | 함량(%) |
| 주성분 | K6PC-9P | 1.0 |
| 유성분 | 페트롤라툼 세토스테아릴알코올 라놀린 스쿠알란 | 잔량 2.0 3.0 3.0 |
| 유화제 | 세테아레쓰-20 | 3.0 |
| 방부제 | 프로필파라벤 메칠파라벤 | 적당량 적당량 |
제형예 3: 보습로션 처방
정제수에 보습제를 가하고 70℃ 가열, 조정하였다. K6PC-5와 유성분을 가열용해 후 유화제, 방부제 등을 가하고 70℃로 조정하였다. 이것을 앞의 수상에 가하고 호모믹서로 유화시킨 다음, 히아루론산 1% 수용액 첨가하여 호모믹서로 균질하게 혼합한 후, 탈기포, 여과, 냉각시켰다.
| 기능 | 성분 | 함량(%) |
| 주성분 | K6PC-9P | 1.0 |
| 유성분 | 세토스테아릴알코올 밀납 바세린 스쿠알란 디메칠롤리실록산 | 1.0 0.5 2.0 6.0 2.0 |
| 유화제 | POE(10) 모노올레인산 에스테르 글리세롤 모노스테아린산 에스테르 | 1.0 1.0 |
| 보습제 | 글리세린 1,3-부틸렌글리콜 | 4.0 4.0 |
| 방부제 | 프로필파라벤 메칠파라벤 | 적당량 적당량 |
| 기타 | 히아루론산 1% 수용액 정제수 | 3.0 잔량 |
본 발명의 세라마이드 유도체와 이를 포함하는 아토피 피부염 치료제는 마우스에서 분리한 조력 T 림프구(Helper T cell)의 사이토카인 생성에 미치는 영향 평가에서 Th1 사이토카인인 인터루킨-2의 생성을 증가시키고, Th2 사이토카인인 인터루킨-4의 생성은 감소시킴으로 아토피 피부염의 불균형된 면역상태를 조절할 수 있고, 아토피 피부염 질환동물(NC/Nga 마우스) 모델에서 집먼지 진드기 유발 피부염에 대한 평가에서 효과적으로 피부염을 억제하며, 동시에 무모생쥐를 이용한 과각화 평가모델에서 표피의 과증식을 효과적으로 억제하므로, 아토피 피부염뿐만 아니라, 건선, 습진, 접촉피부염 등과 같은 표피 과증식 또는 염증상태를 보이는 여러 피부 질환 치료에 효과적으로 적용할 수가 있으며, 그 화장료는 아토피 피부염 의 예방, 피부건조 및 노화 방지 등에 유용하다.
Claims (6)
- 하기의 화학식 1 또는 2로 표시되는 세라마이드 유도체.[화학식 1]
(식 중에서, R1 및 R2는 각각 탄소수 4∼22의 직쇄 또는 분지형 알킬기이다.)[화학식 2]
(식 중에서, R1 및 R2는 각각 탄소수 4∼22의 직쇄 또는 분지형 알킬기이다.) - 제1항에 있어서, R1 및 R2가 C6인 세라마이드 유도체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기의 화학식 1 또는 2로 표시되는 세라마이드 유도체가 N-(에틸 디히드로젠포스페이트)-2-헥실-3-옥소-데칸아미드, 또는 N-(에틸 디히드로젠포스페이트)-2-헥실-3-히드록시-데칸아미드인 세라마이드 유도체.
- 하기의 화학식 3 또는 4로 표시되는 화합물을 인산화시켜 하기의 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물을 얻는 세라마이드 유도체의 제조방법.[화학식 1]
(식 중에서, R1 및 R2는 각각 탄소수 4∼22의 직쇄 또는 분지형 알킬기이다.)[화학식 2]
(식 중에서, R1 및 R2는 각각 탄소수 4∼22의 직쇄 또는 분지형 알킬기이다.)[화학식 3]
[화학식 4]
- 제1항에 따른 세라마이드 유도체를 유효성분으로 하는 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 건선, 또는 습진 치료제.
- 삭제
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