KR100822681B1

KR100822681B1 - Ｉｋｋ 억제제로서의 티에노피리다진

Info

Publication number: KR100822681B1
Application number: KR1020067022757A
Authority: KR
Inventors: 샤라다 쉔비 라바디; 에릭 브라이언 쇼그렌; 프란시스코 사비에 탈라마스
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2004-05-04
Filing date: 2005-04-27
Publication date: 2008-04-17
Also published as: MXPA06012684A; KR20070015560A; CA2563990A1; JP2007536301A; US20050272730A1; BRPI0510704A; RU2006142740A; US7135470B2; EP1745051A1; CN1950378A; WO2005105808A1; AU2005238178A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다 :

[화학식 Ⅰ]

(여기서, A, Y, Z 및 R¹ 은 상세한 설명 및 청구항에서 정의된 바와 같음). 상기 화합물은 IKK 를 억제시키고, 약제로서 사용될 수 있다.

IKK

Description

ＩＫＫ 억제제로서의 티에노피리다진 {THIENOPYRIDAZINES AS IKK INHIBITORS}

본 발명은 IKK 억제제인 신규 티에노피리다진, 그를 함유하는 약학적 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

종양 괴사 인자 (TNF) 및 인터루킨-1 (IL-1) 은 염증을 포함하여 광범위한 생물학적 과정과 관련되어 있다. 면역 세포가 손상 부위로 보충되는 것은 수많은 용해성 매개체의 협동 상호작용을 포함하고, 다수의 사이토카인, 특히 IL-1 및 TNF 는 상기 과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. 상기 사이토카인 둘 다 기타 세포 유형과 함께 단핵 세포 및 대식 세포로부터 유래된다. IL-1 및 TNF 는 열, 잠 및 거식증을 포함하여 많은 동일한 전염증성 반응, 다형핵 백혈구의 이동화 및 활성화, 시클로옥시게나제 및 리폭시게나제 효소의 유도, 협착 분자 발현의 증가, B-세포, T-세포 및 자연 살해 세포의 활성화, 및 기타 사이토카인의 생성의 자극을 초래한다. IL-1 및 TNF 는 또한 섬유아세포 증식의 자극 및 콜라게나제의 유도와 같은 만성 염증성 증상로부터 발생하는 조직 변성에 기여한다. 상기 사이토카인은 또한 골 흡수 및 지방 조직 조절의 과정에 연관되어 있다. 따라서, IL-1 및 TNF 는 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 당뇨병, 비만, 골량 손 실, 암, 허혈성 쇼크 또는 폐쇄성 두부 손상과 같은 신경학적 증상을 포함하여, 수많은 병리학적 증상에서 중요한 역할을 한다.

NF-κB 는 다수의 염증 유전자의 발현을 조절하는 이종이합 전사 전사 인자이다. 70 개 초과의 알려진 단백질의 발현은 상기 유전자의 프로모터 영역에서 특정 서열 요소에 NF-κB 가 결합함으로써 전사적으로 조절된다 (Baeuerle and Baichwal, Advances in Immunology 65 : 111 - 137, 1997). NF-κB 는 혈관신생 (Koch 등, Nature 376 : 517 - 519, 1995), 죽상동맥경화 (Brand 등, J Clin Inv. 97 : 1715 - 1722, 1996), 내독소 쇼크 및 패혈증 (Bohrer 등, J Clin Inv. 100 : 972 - 985, 1997), 염증성 장질환 (Panes 등, Am J Physiol. 269 : H1955 - H1964, 1995), 허혈증/재관류 손상 (Zwacka 등, Nature Medicine 4 : 698 - 704, 1998), 및 알레르기성 폐 염증 (Gosset 등, Int Arch Allergy Immunol. 106 : 69 - 77, 1995) 을 포함하여 많은 병리생리학적 과정에 연관되어 있다. TNFα, 리포폴리사카라이드 (LPS), IL-1, 항-CD28, CD40L, FasL, 바이러스성 감염, 및 산화적 스트레스를 포함하여 많은 면역 및 염증 매개체는 NF-κB 활성화를 유도하는 것으로 보인다. 염증 질환에 있어서 NF-κB 의 중심 역할 때문에, NF-κB 활성화 경로에 있는 조절 단백질을 표적화함으로써 NF-κB 를 억제시키는 것이 항-염증 치료를 발생시키는 매력적인 전략으로 나타난다.

IκB 키나아제 (IKK) 는 NF-κB 의 활성화를 조화시키는 중요한 조절 신호 분자이다. 그의 활성 상태로 있는 NF-κB 이종이합체는 억제 IκB 단백질과 관련되어 세포질에 유지되어 있다 (Huxford 등 : Cell, 95, 759 (1998) ; Jacobs 등 Cell, 95, 749 (1998)). IL-1 또는 TNF 를 사용한 세포의 치료는 세포내 신호 전달 경로의 활성화, 즉, 특정 아미노산 잔기 (IκBα 에서 세린 32 및 36, IκBβ 에서 세린 19 및 23) 상에서의 IκB 단백질의 인산화를 초래한다. 하나 또는 두 개의 세린 잔기의 돌연변이는 사이토카인-유도 인산화에 대해 IκB 가 내성이 되도록 한다. 상기 신호-유도 인산화는 프로테오좀-매개 분해를 위해 IκB 를 표적으로 하여, NF-κB 의 핵 전위가 일어나게 한다 (Thanos and Maniatis, Cell, 80, 529 (1995)). IκB 분해 경로에서 유일하게 조절되는 단계는 IκB (IKK) 키나아제에 의한 IκB 의 인산화이다 (Yaron 등 EMBO J. 16, 6486 (1997)).

키나아제 IKKα 및 IKKβ 는 TNF- 및 IL-1-유도 IκB 인산화 및 분해의 가장 유망한 매개체로서 규명되며, NF-κB 활성화 및 염증 과정과 관련된 유전자 과 (family) 의 상향조절을 초래한다 (Woronicz 등 Science (1997) ; Karin, Oncogene 18 : 6867 (1999) ; Karin, J. Biol . Chem . 274, 27339 (1999)). IKKα 및 IKKβ 는 매우 유사한 일차 구조를 가지며, 50% 초과의 전체 서열 동일성을 나타낸다. 키나아제 도메인에서, 그의 서열은 65% 동일하다.

많은 병리학적 증상에서 TNF 및 IL-1 에 의해 행해지는 중요한 역할, 및 TNF 및 IL-1 둘 다의 신호 전달에 있어서 IKKα 및 IKKβ 의 관련성 때문에, 상기 IKK 키나아제의 어느 하나를 잠재적으로 그리고 선택적으로 억제시키는 화합물뿐만 아니라, 상기 화합물을 사용하는 치료 또는 치료법에 대한 필요성이 있다. 본 발명은 상기 필요를 충족시킨다.

본 발명은 하기 화학식 Ⅰ 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다 :

(식 중 :

R¹ 은 아릴 또는 헤테로아릴이고 ;

A 는 S 또는 O 이고 ;

Y 및 Z 중 하나는 -NR²R³ 또는 시아노이고, 나머지 하나는 -C(O)NR⁴R⁵ 이고 ;

R², R³, R⁴, 및 R⁵ 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임).

또한, 상기 정의된 화합물 [이는 하기에서 (ⅰ) 로 지칭될 것임] 내에서, 하기 화합물이 바람직하다 :

(ⅱ) Y 및 Z 중 하나가 -NR²R³ 이고, 나머지 하나가 -C(O)NR⁴R⁵ 인 (ⅰ) 의 화합물.

(ⅲ) A 가 S 인 (ⅰ) 또는 (ⅱ) 의 화합물.

(ⅳ) R¹ 은 각각이 임의로 치환된, 페닐, 나프틸, 티에닐 또는 피리딜인 (ⅰ) 또는 (ⅱ) 의 화합물.

(ⅴ) R¹ 이 임의로 치환된 페닐인 (ⅰ) 또는 (ⅱ) 의 화합물.

(ⅵ) R², R³, R⁴, 및 R⁵ 가 수소인 (ⅰ) 또는 (ⅱ) 의 화합물.

(ⅶ) Y 가 -C(0)NH₂ 이고 Z 이 -NH₂ 인 (ⅰ) 또는 (ⅱ) 의 화합물.

(ⅷ) R¹ 이 페닐, 나프틸, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 4-히드록시페닐, 4-(2-시아노에틸)-페닐, 3-니트로페닐, 5-시아노-2-플루오로페닐, 5-시아노-3-플루오로페닐, 3-시아노-4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐, 또는 4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐인 (ⅰ) 의 화합물.

(ⅸ) 하기 화학식 Ⅱ 의 화합물인 (ⅰ) 의 화합물 :

(식 중 :

m 은 0 내지 4 이고 ;

각각의 R⁶ 은 독립적으로 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 니트로, 시아노, 2-시아노에틸, 또는 모르폴리노메틸이고 ;

Y 및 Z 은 (ⅰ) 에서 언급된 바와 같음).

(ⅹ) R², R³, R⁴, 및 R⁵ 가 수소인 (ix) 의 화합물.

(ⅹⅰ) Y 가 -C(0)NH₂ 또는 -CN 이고, Z 이 -NH₂ 인 (ⅸ) 또는 (ⅹ) 의 화합물

(ⅹⅱ) m 이 0 인 (ⅸ) 내지 (ⅹⅰ) 중 어느 하나의 화합물.

(ⅹⅲ) m 이 1 이고, R⁶ 이 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 니트로, 시아노, 2-시아노에틸, 또는 모르폴리노메틸인 (ⅸ) 내지 (ⅹⅰ) 중 어느 하나의 화합물.

(ⅹⅳ) 하기 화학식 Ⅲ 의 화합물인 (ⅸ) 의 화합물 :

(식 중, m 및 R⁶ 은 (ⅸ) 에서 언급된 바와 같음).

(ⅹⅴ) m 이 0 인 (ⅹⅳ) 의 화합물.

(ⅹⅵ) m 이 1 이고, R⁶ 이 플루오로, 메톡시, 니트로, 시아노, 2-시아노에틸, 또는 모르폴리노메틸인 화학식 (ⅹⅳ) 의 화합물.

본 발명은 추가로 상기 언급된 화합물을 포함하는 조성물, 상기 화합물의 제조 방법 및 사용 방법을 제공한다.

본 개시물에서 언급된 모든 문헌은 전체가 참조로써 본원에 삽입된다.

달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구항을 포함하여 본 출원에서 사용되는 하기 용어는 하기 주어진 정의를 갖는다. 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용된 바와 같이, 단수형 "하나 (a)", "하나 (an)" 및 "그 (the)" 는 내용에서 달리 분명하게 명시되지 않는 한, 복수를 포함한다.

"아고니스트" 는 또다른 화합물 또는 수용체 위치의 활성화를 증진시키는 화합물을 말한다.

"알킬" 은 1 내지 12 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는, 전적으로 탄소 및 수소 원자로 이루어진 1 가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 부분을 의미한다. "저급 알킬" 은 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬기 (즉, "C₁-C₆알킬") 를 말한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

"알킬렌" 은 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 2,2-디메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌과 같은 1 내지 6 개의 탄소 원자의 선형 포화 2 가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6 개의 탄소 원자의 분지형 포화 2 가 탄화수소 라디칼을 의미한다.

"알케닐렌" 은 예를 들어, 에테닐렌 (-CH=CH-), 2,2-디메틸에테닐렌, 프로페닐렌, 2-메틸프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌과 같은 2 내지 6 개의 탄소 원자의 선형 불포화 2 가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6 개의 탄소 원자의 분지형 포화 2 가 탄화수소 라디칼을 의미한다.

"알콕시" 는 화학식 -OR (여기서, R 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 부분임) 의 부분을 의미한다. 알콕시 부분의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

"아실" 은 -COR (여기서, R 은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬임) 의 라디칼을 의미한다.

"안타고니스트" 는 또다른 화합물 또는 수용체 위치의 작용을 감소시키거나 또는 방지하는 화합물을 말한다.

"아릴" 은 1-, 2- 또는 3-환형 방향족 고리로 이루어진 1 가 환형 방향족 탄화수소 부분을 의미한다. 아릴기는 본원에서 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 아릴 부분의 예는 페닐, 나프틸, 나프탈레닐, 페난트릴, 플루오레닐, 인데닐, 펜탈레닐, 아줄레닐, 옥시디페닐, 비페닐, 메틸렌디페닐, 아미노디페닐, 디페닐술피딜, 디페닐술포닐, 디페닐이소프로필리데닐, 벤조디옥사닐, 벤조푸라닐, 벤조디옥실릴, 벤조피라닐, 벤족사지닐, 벤족사지노닐, 벤조피페라디닐, 벤조피페라지닐, 벤조피롤리디닐, 벤조모르폴리닐, 메틸렌디옥시페닐, 에틸렌디옥시페닐 (이들의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함) 을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 아릴은 페닐, 나프틸, 나프탈레닐, 페난트릴, 플루오레닐, 인데닐, 펜탈레닐, 아줄레닐, 비페닐이다. 더욱 바람직한 아릴은 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐이다.

"아릴렌" 은 2 가 아릴 라디칼을 의미한다 (여기서, 아릴은 본원에서 정의된 바와 같음). "아릴렌" 은 예를 들어, 본원에서 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있는, 오르토-, 메타- 및 파라-페닐렌 (각각 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌 및 1,4-페닐렌) 을 포함한다.

상호교환적으로 사용될 수 있는 "아릴알킬" 및 "아르알킬" 은 라디칼 -R^aR^b (여기서, 본원에서 정의된 바와 같이 R^a 는 알킬렌기이고, R^b 는 아릴기임) 를 의미하며 ; 예를 들어, 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸이 아릴알킬의 예이다.

"시클로알킬" 은 1- 또는 2-환형 고리로 이루어진 1 가 포화 카르보시클릭 부분을 의미한다. 시클로알킬은 임의로 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 치환체는 달리 특정되지 않는 한, 독립적으로 히드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 또는 디알킬아미노이다. 시클로알킬 부분의 예는 시클로헥세닐, 시클로펜테닐과 같은 그의 부분적으로 불포화된 유도체를 포함하여, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

"시클로알킬알킬" 은 화학식 -R'-R" (여기서, R' 는 알킬렌이고, R" 는 본원에서 정의된 바와 같은 시클로알킬임) 의 부분을 의미한다.

"헤테로알킬" 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하며, 여기 서 1, 2 또는 3 개의 수소 원자는 -OR^a, -NR^bR^c, 및 -S(0)_nR^d (여기서, n 은 0 내지 2 의 정수임) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 대체되고, 헤테로알킬 라디칼의 결합점은 탄소 원자를 통해서인 것으로 이해되며, 여기서, R^a 는 수소, 아실, 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬알킬이고 ; R^b 및 R^c 는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬알킬이고 ; n 이 0 일 때, R^d 는 수소, 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬알킬이고, n 이 1 또는 2 일 때, R^d 는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 또는 디알킬아미노이다. 대표적인 예는 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시-1-히드록시메틸에틸, 2,3-디히드록시프로필, 1-히드록시메틸에틸, 3-히드록시부틸, 2,3-디히드록시부틸, 2-히드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸술포닐에틸, 아미노술포닐메틸, 아미노술포닐에틸, 아미노술포닐프로필, 메틸아미노술포닐메틸, 메틸아미노술포닐에틸, 메틸아미노술포닐프로필을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

"헤테로아릴" 은 N, O, 또는 S 로부터 선택되는 1, 2, 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 C 인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12 개의 고리 원자의 1-환형 또는 2-환형 1 가 라디칼을 의미하며, 헤테로아릴 라디칼의 결합점은 방향족 고리 상에 있을 것으로 이해된다. 헤테로아릴 고리는 본원에서 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.

헤테로아릴 부분의 예는 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피라지닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티오페닐, 푸라닐, 피라닐, 피리딜, 피리디닐, 피리다질, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조피라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 퀴녹살리닐, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아제피닐, 디아제피닐, 아크리디닐 (이들의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함) 을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

"헤테로아릴렌" 은 2 가 헤테로아릴 라디칼 (여기서, 헤테로아릴은 본원에서 정의된 바와 같음) 을 의미한다. "헤테로아릴렌" 은 본원에서 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. "헤테로아릴렌" 은 예를 들어, 인돌릴렌, 피리미디닐렌을 포함한다.

상호교환적으로 사용될 수 있는 용어 "할로" 및 "할로겐" 은 치환체 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 말한다.

"할로알킬" 은 하나 이상의 수소가 동일하거나 또는 상이한 할로겐으로 대체된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 실례의 할로알킬은 -CH₂Cl, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃, 퍼플루오로알킬 (예를 들어, -CF₃) 을 포함한다.

용어 "히드록실 알킬" 은 하나 이상의, 바람직하게는 1 또는 2 개의 수소 원 자가 히드록시기로 대체되는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다.

용어 "시아노알킬" 은 하나 이상의, 바람직하게는 1 또는 2 개의 수소 원자가 시아노기로 대체되는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다.

"헤테로시클로아미노" 는 하나 이상의 고리원자가 N, NH 또는 N-알킬이고, 남은 고리 원자는 알킬렌기를 형성하는 포화 고리를 의미한다.

"헤테로시클릴" 은 1 내지 3 개의 고리로 이루어지고, 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 (질소, 산소 또는 황으로부터 선택됨) 를 혼입하는 1 가 포화된 부분, 바람직하게는 1 또는 2 개의 고리 원자가 헤테로원자 (질소, 산소 또는 황으로부터 선택됨) 인 5 또는 6 개의 고리 원자의 1 가 포화된 1-환형 부분을 의미한다. 헤테로시클릴 고리는 본원에서 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클릴 부분의 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제피닐, 피롤리디니, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸릴리디닐, 벤조티아졸리디닐, 벤조아졸릴리디닐, 디히드로푸릴, 테트라히드로푸릴, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐술폭시드, 티아모르폴리닐술폰, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 (이들의 부분적으로 불포화된 유도체를 포함) 을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 헤테로시클릴은 모르폴리닐이다.

"아릴", "아릴렌", "페닐", "페닐렌", "헤테로아릴", "헤테로아릴렌" 또는 " 헤테로시클릴" 과 관련되어 사용되는 경우 "임의로 치환된" 은, 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로알킬, 히드록시알킬, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 할로알킬, 시아노알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR (여기서, R 은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), -(CR'R")_n-COOR (여기서, n 은 0 내지 5 의 정수이고, R' 및 R" 는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R 은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), 또는 -(CR'R")_n-CONR^aR^b (여기서, n 은 0 내지 5 의 정수이고, R' 및 R" 는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R^a 및 R^b 는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임) 로 이루어진 군으로부터 선택되는, 바람직하게는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로알킬, 히드록시알킬, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR (여기서, R 은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), -(CR'R")_n-COOR (여기서, n 은 0 내지 5 의 정수이고, R' 및 R" 는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R 은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), 또는 -(CR'R")_n-CONR^aR^b (여기서, n 은 0 내지 5 의 정수이고, R' 및 R" 는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R^a 및 R^b 는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환체, 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환되는 아릴, 아릴렌, 페닐, 페닐렌, 헤테로아릴, 헤테로아릴렌, 또는 헤테로시클릴을 의미한다.

그의 정의가 상기에 주어진 화학군에 대해 바람직한 라디칼은 실시예에서 구체적으로 예시된다.

용어 "조정하다", "조정" 등은 IKK 의 기능 및/또는 발현을 증가 또는 감소시키는 화합물의 능력을 말하며, IKK 기능은 키나아제 활성 및/또는 단백질-결합을 포함할 수 있다. 조정은 시험관 내 또는 생체 내에서 일어날 수 있다. 본원에 기술된 바와 같은 조정은 직접적으로 또는 간접적으로, IKK 기능의 억제 또는 활성화 및/또는 IKK 발현의 하향조절 또는 상향조절을 포함한다. 조정자는 바람직하게는 IKK 기능을 활성화시키고/시키거나 또는 IKK 발현을 상향조절한다. 더욱 바람직하게는, 조정자는 IKK 기능을 활성화시키거나 또는 억제시키고/시키거나 또는 IKK 발현을 상향조절하거나 또는 하향조절한다. 가장 바람직하게는, 조정자는 IKK 기능을 억제시키고/시키거나 또는 IKK 발현을 하향조절한다. IKK 기능을 억제시키는 화합물의 능력은 효소 어세이 또는 세포-기재 어세이에서 나타내어질 수 있다 (예를 들어, IL-1-자극된 NF-κB 활성화의 억제).

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "IKK-매개 증상 또는 질환" 및 관련 용어와 구는 부적절한, 예를 들어, 정상보다 미만인 또는 초과인 IKK 활성을 특징으로 하는 증상 또는 장애를 말한다. 부적절한 IKK 기능적 활성은 정상적으로 IKK 를 발현하지 못하는 세포에서의 IKK 발현, 증가된 IKK 발현 (예를 들어, 염증성 및 면 역조절 장애 및 질환을 초래) 또는 감소된 IKK 발현의 결과로서 발생할 것이다. IKK-매개 증상 또는 질환은 부적절한 IKK 기능적 활성에 의해 완전히 또는 부분적으로 매개될 수 있다. 그러나, IKK-매개 증상 또는 질환은, IKK 조정이 잠재적인 증상 또는 장애에 다소 영향을 미치는 것이다 (예를 들어, IKK 억제자는 일부 이상의 환자에서 환자의 안녕에서의 어느 정도의 향상을 초래함).

"이탈기" 는 합성 유기 화학에서 그것과 통상적으로 연관된 의미를 가진 기, 즉, 치환 반응 조건 하에 대체가능한 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예는 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 티오메틸, 벤젠술포닐옥시, 토실옥시, 및 티에닐옥시, 디할로포스피노일옥시, 임의로 치환된 벤질옥시, 이소프로필옥시, 아실옥시와 같은 할로겐, 알칸- 또는 아릴렌술포닐옥시를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

"조정자" 는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용은 본원에 정의된 바와 같은 아고니스트, 안타고니스트를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

"임의의" 또는 "임의로" 는 그 뒤에 기술되는 사건 또는 환경이 일어날 필요가 없을 수 있으나, 명세서가 상기 사건 또는 환경이 일어나는 예 및 일어나지 않는 예를 포함하는 것을 의미한다.

"질환 상태" 는 임의의 질환, 증상, 증후 또는 징조를 의미한다.

"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매" 는 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올, 디옥산, 피리딘을 포함하여, 그것과 함께 기술되는 반응의 조건 하에 불활성인 용매를 의미한다. 반대로 명시되지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용되는 용매는 불활성 용매이다.

"약학적으로 허용가능한" 은 일반적으로 안전하고, 비-독성이고, 생물학적으로나 또는 기타 바람직하지 않은 것이 아닌 약학적 조성물의 제조에 유용한 것을 의미하고, 척추동물뿐만 아니라 인간의 약학적 용도에 허용가능한 것을 포함한다.

화합물의 "약학적으로 허용가능한 염" 은 본원에 정의된 바와 같은 약학적으로 허용가능하고, 모 (parent) 화합물의 목적하는 약동학적 활성을 가진 염을 의미한다. 상기 염은 : 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산과 같은 무기산으로 형성된 산 첨가염 ; 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 히드록시나프토산, 2-히드록시에탄술폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 무콘산, 2-나프탈렌술폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 트리메틸아세트산과 같은 유기산으로 형성된 산 첨가염 ; 또는 모 화합물 내에 존재하는 산성 양성자가 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온과 같은 금속 이온에 의해 대체될 때 ; 또는 유기 또는 무기 염기와 배위할 때 형성되는 염을 포함한다. 허용가능한 유기 염기는 디에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트리에탄올아민, 트로메타민을 포함한다. 허용가능한 무기 염기는 알루미늄 히드록시드, 칼슘 히드록시드, 칼륨 히드록시드, 소듐 카르보네이트 및 소듐 히드록시드를 포함한다.

바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 염화수소산, 황산, 메탄술폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 소듐, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성된 염이다.

약학적으로 허용가능한 염에 관한 모든 참조는 본원에 정의된 바와 같이 동일한 산 첨가염의 용매 첨가 형태 (용매화물) 또는 결정 형태 (다형) 를 포함하는 것으로 이해해야 할 것이다.

본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있는 용어 "전구-약물" 및 "전구약물" 은 화학식 Ⅰ 에 따른 활성 모 약물을 포유류 개체에 투여한 때에 생체 내에서 상기 전구약물을 방출하는 임의의 화합물을 말한다. 화학식 Ⅰ 의 화합물의 전구약물은 화학식 Ⅰ 의 화합물 내에 존재하는 하나 이상의 작용기(들) 를 개질시켜, 상기 개질(들) 이 생체 내에서 절단되어 모 화합물을 방출할 수 있는 방식으로 제조된다. 전구약물은 화학식 Ⅰ 의 화합물 내의 히드록시, 아미노, 또는 술피드릴기가 생체 내에서 절단될 수 있는 임의의 기에 결합되어 자유 히드록실, 아미노, 또는 술피드릴기를 각각 재생시키는 화학식 Ⅰ 의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는, 에스테르 (예를 들어, 아세테이트, 포르메이트, 및 벤조에이트 유도체), 화학식 Ⅰ 의 화합물 내의 히드록시 작용기의 카르바메이트 (예를 들어, N,N-디메틸아미노카르보닐), N-아실 유도체 (예를 들어 N-아세틸), 아미노 작용기의 N-만니히 염기 (Mannich base), 쉬프 염기 (Schiff base) 및 엔아미논 (enaminone), 화학식 Ⅰ 의 화합물 내의 케톤 및 알데하이드 작용기의 옥심, 아세탈, 케탈 및 에놀 에스테르를 포함하나, 이에 제한되지 않으며, [Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p1 - 92, Elesevier, New York-Oxford (1985)] 를 참조한다.

"보호기 (protective group)" 또는 "보호성 기 (protecting group)" 는, 통상적으로 합성 화학과 관련된 의미 내에서 화학 반응이 또다른 비보호된 반응 위치에서 선택적으로 수행될 수 있도록, 다기능 화합물에서 하나의 반응 위치를 선택적으로 차단시키는 기를 말한다. 본 발명의 특정 방법은 반응물 내에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단시키기 위한 보호기에 의존한다. 예를 들어, 용어 "아미노-보호기" 및 "질소 보호기" 는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 합성 과정 동안에 불필요한 반응에 대해 질소 원자를 보호하고자 하는 유기 기를 말한다. 실례의 질소 보호기는 트리플루오로아세틸, 아세타미도, 벤질 (Bn), 벤질옥시카르보닐 (카르보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, tert -부톡시카르보닐 (BOC) 을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 당업자는 하기 반응을 견뎌내는 능력이 있고 제거가 용이한 기를 선택하는 방법을 알 것이다.

"용매화물" 은 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 첨가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정질 고체 상태 내에서 고정된 몰 비의 용매 분자를 가두어서, 용매화물을 형성하려는 경향이 있다. 만약 용매가 물이라면, 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알콜인 경우, 형성된 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은, 물이 그의 분자 상태를 H₂0 로서 유지하는 성분 중 하나와 하나 이상의 물 분자를 조합하여 형성되고, 상기 조합은 하나 이상의 수화물 을 형성시킬 수 있다.

"개체" 는 포유류 및 비-포유류를 의미한다. 포유류는 인간 ; 침팬지 및 기타 유인원 및 원숭이 종과 같은 비-인간 영장류 ; 소, 말, 양, 염소, 및 돼지와 같은 가축 ; 토끼, 개 및 고양이와 같은 애완 동물 ; 래트, 마우스, 및 돼지쥐와 같은 설치류를 포함하는 실험 동물을 포함하나, 이에 제한되지 않는 임의의 수의 포유류 부류를 의미한다. 비-포유류의 예는 새를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 용어 "개체" 는 특정 연령 또는 성별을 지정하지 않는다.

"치료적 유효량" 은 질환 상태를 치료하기 위해 개체에 투여될 때, 질환 상태에 대한 상기 치료를 효과적으로 하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량" 은 화합물, 치료되는 질환 상태, 심각성 또는 치료되는 질환, 개체의 연령 및 상대적 건강상태, 투여 경로 및 형태, 참여 의사 또는 수의사의 판단, 및 기타 요소에 따라 다양할 것이다.

변수에 대해 말하는 경우, 용어 "상기 정의된 것" 및 "본원에서 정의된 것" 은 가능하다면, 참조에 의해 바람직한, 더욱 바람직한 및 가장 바람직한 정의뿐만 아니라 변수의 광범위한 정의를 포함한다.

질환 상태를 "치료하는 것" 또는 질환 상태의 "치료" 는 하기를 포함한다 :

(ⅰ) 질환 상태의 예방, 즉, 질환 상태에 노출되거나 또는 걸리기 쉬울 수 있는 개체에서 질환 상태의 임상적 증후가 발달하지 않도록 하여, 질환 상태의 증후를 겪거나 또는 증후가 나타내지 않게 함.

(ⅱ) 질환 상태의 억제, 즉, 질환 상태 또는 그의 임상적 증후의 발달을 저 지시킴, 또는

(ⅲ) 질환 상태의 완화, 즉, 질환 상태 또는 그의 임상적 증후의 일시적 또는 영구적 퇴화를 야기함.

화학 반응을 말할 때, 용어 "처리하기", "접촉시키기" 및 "반응시키기" 는 적절한 조건 하에 둘 이상의 반응물을 첨가하거나 또는 혼합하여, 지시 및/또는 목적하는 생성물을 생성하는 것을 의미한다. 지시 및/또는 목적하는 생성물을 생성하는 반응이 본질적으로 처음에 첨가된 2 개의 반응물의 조합으로부터 직접 발생될 필요는 없는데, 즉 지시 및/또는 목적하는 생성물의 형성을 궁극적으로 초래하는 혼합물 내에서 생성되는 하나 이상의 중간체가 있을 수 있음을 알아야 할 것이다.

일반적으로, 본 출원에서 사용되는 명명법은 IUPAC 시스템화 명명법의 발생을 위해 Beilstein Institute 컴퓨터화 시스템인 AUTONOM™ v.4.0 을 바탕으로 한 것이다.

본원에서 나타낸 화학 구조는 ISIS

버전 2.2 를 사용하여 제조되었다. 본원에서의 구조 중 탄소, 산소 또는 질소 원자 상에서 나타나는 임의의 비어있는 원자가 (open valency) 는 수소의 존재를 지시한다.

[화학식 Ⅰ]

(식 중 :

R¹ 은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고 ;

A 는 S 또는 O 이고 ;

R², R³, R⁴, 및 R⁵ 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임).

R¹, R², R³, R⁴, 및 R⁵ 중의 어느 하나가 알킬이거나 또는 알킬 부분을 함유하는 본 발명의 구현예에서, 상기 알킬은 바람직하게는 저급 알킬, 즉 C₁ _-6 에틸, 및 더욱 바람직하게는 C₁ _-4 알킬이다.

본 발명의 범주는 존재할 수 있는 다양한 이성질체뿐만 아니라, 형성될 수 있는 이성질체의 다양한 혼합물을 포함하는 것으로 이해해야 할 것이다. 더욱이, 본 발명의 범주는 또한 화학식 Ⅰ 의 화합물의 용매화물 및 염을 포함한다.

본 발명의 많은 구현예에서, A 는 S 또는 O 이고, 특정 구현예에서 A 는 S 이다.

본 발명의 많은 구현예에서, R¹ 은 페닐, 나프틸, 티에닐 또는 피리딜이고 각각은 임으로 치환되고, 특정 구현예에서 R¹ 은 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 나프틸이다.

많은 구현예에서, R², R³, R⁴, 및 R⁵ 는 수소이다.

특정 구현예에서, Y 는 -C(0)NH₂ 또는 -CN 이고 Z 은 -NH₂ 이다.

일부 특정 구현예에서, R¹ 은 페닐, 나프틸, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 4-히드록시페닐, 4-(2-시아노에틸)-페닐, 3-니트로페닐, 5-시아노-2-플루오로페닐, 5-시아노-3-플루오로페닐, 3-시아노-4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐, 또는 4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐이다.

특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ⅱ 의 화합물일 수 있다 :

[화학식 Ⅱ]

(식 중 :

m 은 0 내지 4 이고 ;

Y 및 Z 은 상기에서 언급된 바와 같음).

화학식 Ⅱ 의 특정 구현예에서, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 은 수소이다. 일부 구현예에서, Y 는 -C(0)NH₂ 또는 -CN 이고 Z 은 -NH₂ 이다. 특정 구현예에서 m 은 0 인 한편, 기타의 구현예에서 m 은 1 이고 R⁶ 은 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 니트로, 시아노, 2-시아노에틸, 또는 모르폴리노메틸이다.

특정 구현예에서, 주제 화합물은 하기 화학식 Ⅲ 의 화합물이다 :

[화학식 Ⅲ]

(식 중, m 및 R⁶ 은 상기에서 정의된 바와 같음).

화학식 Ⅲ 의 특정 구현예에서 m 은 0 인 한편, 기타의 구현예에서 m 은 1 이고 R⁶ 은 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 니트로, 시아노, 2-시아노에틸, 또는 모르폴리노메틸이다.

본 발명에 따른 대표적인 화합물은 용융점 또는 질량 스펙트럼 M + H 와 함께 표 1 에 나타나 있다.

본 발명의 또다른 측면은 치료적 유효량의 화학식 (I) 의 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.

본 발명의 화합물은 하기에 나타나고 기술된 실례의 합성 반응 도식에서 나타낸 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.

상기 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질 및 시약은 일반적으로 Aldrich Chemical Co. 와 같은 통상의 공급원으로부터 이용가능하거나, 또는 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Wiley & Sons : New York, 1991, Volumes 1 - 15 ; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1 - 5 and Supplementals, and Organic Reactions, Wiley & Sons : New York, 1991, Volumes 1 - 40] 과 같은 참조에서 나타낸 과정에 따라 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 하기 합성 반응 도식은 단지 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 일부 방법의 예시일 뿐이고, 상기 합성 반응 도식에 다양한 변형이 있을 수 있으며, 본 출원에 함유된 개시물을 참조로 하여 당업자에게 제안될 것이다.

합성 반응 도식의 출발 물질 및 중간체는 필요하다면, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피를 포함하나 이에 제한되지 않는 통상의 기술을 사용하여 단리 및 정제될 수 있다. 상기 물질은 물리 상수 및 스펙트럼 데이타를 포함하여 통상의 수단을 사용하여 특징화될 수 있다.

반대로 명시되지 않는 한, 본원에서 기술된 반응은 바람직하게는 약 -78℃ 내지 약 150℃, 더욱 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 및 가장 바람직하고 통상적으로 대략 실온 (또는 주위 온도), 예를 들어, 약 20℃ 의 반응 온도 범위에서 대기압에서 불활성 대기 하에 수행된다.

이제 하기 도식 A 에 관해, 본 발명의 화합물의 제조를 위한 합성 과정이 나타나 있으며, 여기서 m, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 은 상기 기술된 바와 같다.

도식 A

도식 A 의 단계 1 에서, 5-브로모티오펜-3-카르복실산 에스테르 a (여기서, R 은 메틸, 에틸과 같은 알킬임) 는 도식 A 에 대해 상기에서 기술된 방식으로 팔라듐 촉매의 존재 하에 페닐 보론산 화합물 b 로 알킬화되어, 페닐 티오펜 카르복실산 에스테르 c 를 제공한다. 단계 2 에서, 화합물 c 는 건성의, 극성 비양자성 조건 하에 리튬 디이소프로필아미드와 같은 강 염기의 존재 하에 디에틸 옥살레이트와 같은 디알킬 옥살레이트로 처리되고, 이어서 수성 조건 하에 히드라진으로 처리되어, 테트라히드로티에노피리다지논 화합물 d 를 수득한다. 다음, 테트라히드로티에노피리다지논 d 를 단계 3 에서 인 옥시클로라이드와 반응시켜, 페닐 티에노피리다진 화합물 e 를 형성한다. 단계 4 에서, 화합물 e 를 우선 건성의, 극성 비양자성 조건 하에 아민 f 와 반응시킨 다음, 수성 조건 하에 아민 g 와 반응시켜, 티에노피리다진 화합물 h 를 제공하는데, 이 화합물은 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ 의 화합물이다.

도식 A 의 과정 상에서의 많은 변형이 가능하고, 당업자 스스로에게 제안할 것이다. 예를 들어, 단계 1 의 5-브로모티오펜-3-카르복실산 에스테르 a 는 5- 브로모푸란-카르복실산 에스테르로 대체되어, 화학식 Ⅰ 의 화합물 (여기서, A 는 S 보다는 O 임) 을 수득한다. 유사하게는, 5-브로모티오펜-3-카르복실산 에스테르 a 는 5-브로모티오펜-2-카르복실산 에스테르 또는 5-브로모푸란-2-카르복실산 에스테르로 대체되어, 최종 생성물 h 내의 S 또는 O 헤테로원자의 위치를 효과적으로 변경할 수 있다.

화학식 Ⅰ 의 화합물의 생성에 관한 더욱 구체적인 설명은 하기 실시예 부문에서 기술된다.

본 발명의 화합물은 IKK-매개 증상 또는 질환을 갖는 개체에 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여함으로써, 상기 증상 또는 질환을 치료하는데 유용하다.

염증, 감염 및 암 관련 질환 및 증상은 본 화합물 및 조성물로 치료될 수 있다. 구현예의 한 군에서, 인간 또는 기타 종의 만성 질환을 포함하여 질환 또는 증상은 IKK 기능의 억제제로 치료될 수 있다. 상기 질환 또는 증상은 하기를 포함한다 :

(1) 염증 또는 알레르기 질환, 예컨대 전신성 과민증 또는 과민 반응, 약물 알레르기, 곤충 자상 알레르기 ; 염증성 장질환, 예컨대 크롱 (Crohn's) 질환, 궤양성 대장염, 회장염 및 장염 ; 질염 ; 건선 및 염증성 피부병, 예컨대 피부염, 습진, 아토피 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 두드러기 ; 맥관염 ; 척추관절증 ; 경피증 ; 호흡성 알레르기 질환, 예컨대 천식, 알레르기성 비염, 과민성 폐 질환,

(2) 자가면역 질환, 예컨대 관절염 (류마티드 및 건선성), 골관절염, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 당뇨병, 사구체신염,

(3) 이식 거부 (동종이식 거부 및 이식-대-숙주 질환을 포함), 및

(4) 원하지 않는 염증 반응이 억제되는 기타 질환 (예를 들어, 죽상동맥경화, 근염, 신경학적 증상 예컨대 발작 및 폐쇄성 두부 손상, 퇴행성 신경 질환, 알츠하이머 질환, 뇌염, 뇌막염, 골다공증, 통풍, 간염, 신염, 패혈증, 유육종증, 결막염, 이염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 정맥두염 및 베쳇 증후군 (Behcet's syndrome)) ;

(5) 구현예의 또다른 군에서, 세포 사멸을 촉진시킬 IKK 기능의 억제제로 치료되는 질환 또는 증상 ; 상기 질환의 예는 신생물 질환, 예컨대 고형 종양, 피부암, 흑색종, 림프종, 및 혈관신생 및 신혈관형성이 역할을 하는 질환을 포함하나, 이에 제한되지 않음 ;

(6) TNF 또는 IL-1 신호의 억제에 민감한 기타 대사성 장애, 예를 들어 비만.

본 발명의 화합물의 약물학은 당업계에 인지된 과정에 의해 결정되었다. 테스트 화합물의 친화성을 결정하는 시험관 내 기술은 하기 실시예에 기술된다.

본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 개별의 이성질체, 이성질체의 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 및 임의로 기타 치료적 및/또는 예방적 성분과 함께 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.

일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 유용성을 제공하는 제제의 임의의 허용된 투여 형태에 의해 치료적 유효량으로 투여될 것이다. 적합한 투여량 범위는 치료되는 질환의 심각성, 개체의 연령 및 상대적인 건강상태, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 투여가 지도되는 징조, 및 관련 의사의 선호도 및 경험과 같은 수많은 요소에 따라, 전형적으로는 일일 1 - 500 mg, 바람직하게는 일일 1 - 100 mg, 및 가장 바람직하게는 일일 1 - 30 ㎎ 이다. 상기 질환을 치료하는 당업자는 부당한 실험 없이, 개인적 지식 및 본 출원의 개시물에 의존하여, 주어진 질환에 대한 본 발명 화합물의 치료적 유효량을 확정할 수 있을 것이다.

일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구 (협측 및 혀-밑을 포함), 직장, 비내, 국소, 폐, 질, 또는 비경구 (근육내, 동맥내, 수막강내, 피하 및 정맥내를 포함) 투여에 적합한 것들을 포함하는 약학적 제제 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적합한 형태로 투여될 것이다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 통상의 일일 투여량 섭생을 사용한 경구이다.

하나 이상의 통상의 아쥬반트, 담체, 또는 희석제와 함께 본 발명의 화합물 또는 화합물들은 약학적 조성물 및 단위 투여량의 형태 내로 넣어질 수 있다. 약학적 조성물 및 단위 투여량 형태는 추가의 활성 화합물 또는 주성분과 함께 또는 없이, 통상의 비율로 통상의 성분으로 이루어질 수 있고, 단위 투여량 형태는 사용하고자 하는 의도된 일일 투여량 범위와 동일한 정도의 임의의 적합한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학적 조성물은 정제 또는 충전 캡슐과 같은 고체, 준고체, 분말, 서방성 제제, 또는 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭셔와 같은 액체, 또는 경구용 충전 캡슐 ; 또는 직장 또는 질 투여용 좌제의 형태 ; 또는 비경구용 멸균 주사용액의 형태로 적용될 수 있다. 따라서, 정제 당 활성 성분 약 1 ㎎, 더욱 광범위하게는 약 0.01 ㎎ 내지 약 100 ㎎ 을 함유하는 제제가 적합한 대표적인 단위 투여 형태이다.

본 발명의 화합물은 광범위하게 다양한 경구 투여 투여량 형태로 제형될 수 있다. 약학적 조성물 및 투여량 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 화합물들 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 교갑, 좌제, 및 분산형 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 방향제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕괴제, 또는 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 성분일 수 있다. 분말 내에서, 담체는 일반적으로 미분 활성 성분이 있는 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 적합한 비율로 필요한 결합 용량을 갖는 담체와 혼합되고 목적하는 형태 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 활성 화합물 약 1 내지 약 70% 를 함유한다. 적합한 담체는 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 저 용융 왁스, 코코아 버터를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 용어 "제조" 는 담체로서 캡슐화 물질과 함께 활성 화합물의 제형을 포함하려는 것이며, 담체와 함께 또는 없이, 활성 성분이 담체에 의해 둘러 싸이고, 그와 관련된 캡슐을 제공한다. 유사하게는, 교갑 및 마름모꼴 정제가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 알약, 교갑 및 마름모꼴 정제는 경구 투여에 적합한 고체 형태로서 있을 수 있다.

경구 투여에 적합한 기타 형태는 에멀젼, 시럽, 엘릭셔, 수용액, 수성 현탁액을 포함하여 액체 형태 제제, 또는 액체 형태 제제에 사용되기 직전에 전환되는 고체 형태 제제를 포함한다. 에멀젼은 용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 용액 내에서 제조될 수 있거나, 또는 예를 들어, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 또는 아카시아와 같은 에멀젼화제를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 적합한 착색제, 향, 안정화제, 및 증조제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 및 기타 잘 알려진 현탁제와 같은 점성 물질과 함께 미분 활성 성분을 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 고체 형태 제제는 용액, 현탁액, 및 에멀젼을 포함하고, 활성 성분뿐만 아니라, 착색제, 향, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증조제, 용해제를 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물은 비경구 (예를 들어, 일시 주사 또는 연속 주입과 같은 주사) 투여용으로 제형될 수 있고, 첨가된 방부제와 함께 앰플, 예비충전 주사기, 소부피 주입 또는 다중-투여량 용기 내에서 단위 투여량으로 존재할 수 있다. 조성물은 상기 형태를 현탁액, 용액, 또는 유성 또는 수성 비히클 내 에멀젼, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글리콜 내 용액으로서 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물유 (예를 들어, 올리브유), 및 주사가능한 유기 에스테르 (예를 들어, 에틸 올레에이트) 를 포함하고, 방부제, 습윤제, 에멀젼화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리 또는 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균, 피로겐-없는 물로 사용하기 전에 구성분을 위해 용액으로부터 동결건조시켜 수득되는 분말 형태로 있을 수 있다.

본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 외피에 국소 투여되도록 제형될 수 있다. 연고 및 크림은 예를 들어, 적합한 증조제 및/또는 젤화제의 첨가로 수성 또는 유성 염기를 사용해 제형될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 염기를 사용해 제형될 수 있고, 또한 일반적으로 하나 이상의 에멀젼화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증조제, 또는 착색제를 함유할 것이다. 입으로의 국소 투여에 적합한 제제는 방향 염기, 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 내에 활성제를 포함하는 마름모꼴 정제 ; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 염기 내에 활성 성분을 포함하는 향정 ; 및 적합한 액체 담체 내에 활성 성분을 포함하는 구강세척액을 포함한다.

본 발명의 화합물은 좌제로서 투여되도록 제형될 수 있다. 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저 용융 왁스가 우선 용융되고, 활성 성분이 예를 들어 교반에 의해 균질하게 분산된다. 다음, 용융된 균질 혼합물은 통상의 규격화된 몰드 내에 부어져서, 냉각되어, 고체화된다.

본 발명의 화합물은 질 투여용으로 제형될 수 있다. 활성 성분뿐만 아니라 상기 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이가 적절한 것으로 당업계에 알려져 있다.

본 발명의 화합물은 비내 투여용으로 제형될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상의 수단, 예를 들어, 점적기, 파이펫 또는 스프레이에 의해 비내에 직접 적용된다. 상기 제제는 단일 또는 다수투여 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 파이펫의 다수투여 형태의 경우, 투여는 적절하고, 예정된 부피의 용액 또는 현탁액을 투여하는 환자에 의해 달성될 수 있다. 스프레이의 경우, 예를 들어 계량 분사 스프레이 펌프에 의해 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 특히 호흡 경로 및 비내 투여를 포함하여 에어로졸 투여용으로 제형될 수 있다. 상기 화합물은 일반적으로 예를 들어 5 마이크론 이하의 작은 입자 크기를 가질 것이다. 상기 입자 크기는 당 기술분야에 공지된 수단, 예를 들어 마이크론화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로탄소 (CPC), 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체와 같은 적합한 추진제로 가압된 팩에서 제공된다. 에어로졸은 통상적으로는 또한 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 계량된 밸브에 의해 조절될 수 있다. 대안적으로는, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어 락토스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 과 같은 적합한 분말 기재 내에서 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 젤을 형성할 것이다. 분말 조성물은, 예를 들어 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 젤라틴 또는 플라스틱 포장의 캡슐 또는 카트리지와 같은 단위 투여량 형태에 존재할 수 있다.

필요한 경우, 제제는 활성 성분의 서방성 또는 방출제어형 투여용으로 채택된 장용 코팅으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치에서 제형될 수 있다. 상기 전달 시스템은, 화합물의 서방이 필요하고, 치료 섭생을 받는 환자의 상태가 중대할 때 유리하다. 경피 전달 시스템 내의 화합물은 종종 피부-접착 고체 지지체에 부착된다. 유익한 화합물은 또한 아존 (1-도데실아자시클로헵탄-2-온) 과 같은 침투 확장제와 함께 조합될 수 있다. 서방성 전달 시스템은 수술 또는 주사에 의해 피하층 내로 피하로 주입된다. 피하 이식은 실리콘 고무와 같은 지질 용해성 막, 또는 폴리락트산과 같은 생분해가능한 중합체 내에 화합물을 캡슐화시킨다.

약학적 제제는 바람직하게는 단위 투여량 형태로 있다. 상기 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 세분된다. 단위 투여량 형태는 포장된 제제, 분리된 양의 제제를 함유하는 패키지, 예컨대 포장된 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰플 내의 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여량 형태는 그 자체가 캡슐, 정제, 교갑, 또는 마름모꼴 정제일 수 있거나, 또는 적절한 수의 포장된 형태 내의 상기 중 임의일 수 있다.

기타 적합한 약학적 담체 및 그의 제제는 [Remington : The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 1 9th edition, Easton, Pennsylvania] 에 기술되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학적 제제는 하기 실시예에서 기술된다.

실시예 1

4-아미노-2-(4- 플루오로페닐 )- 티에노[2,3-d]피리다진 -7- 카르복실산 아미드

도식 B 에서 나타낸 방법에 따라 본 실시예에서 기술된 합성 과정을 수행하였다.

[도식 B]

단계 1

5- 브로모 -티오펜-3- 카르복실산

AcOH (700 ml) 중의 티오펜-3-카르복실산 (25 g, 195 mmol) 용액에 AcOH (200 ml) 중의 브롬 (10.6 ml) 을 적가하였다. 첨가 후, 반응을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 물에 부었다. 백색 침전물이 형성되었고, 이 침전물을 여과하고, 건조시켜, 결정화 (물) 후에 5-브로모-티오펜-3-카르복실산 (14.5 g) 을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 2

5- 브로모 -티오펜-3- 카르복실산 에틸 에스테르

5-브로모-티오펜-3-카르복실산 (14.5 g, 70 mmol) 의 용액을 SOCl₂ 에 용해시키고, 상기 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 EtOH 중에 용해시키고, 상기 혼합물을 1 시간 동안 환류시킨 다음, 감압 하에 농축시켜, 5-브로모-티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르를 오일 (16.46 g, 정량적) 로서 수득하였다.

단계 3

5-(4- 플루오로페닐 )-3- 티오펜카르복실산 에틸 에스테르

DME/H₂O (1Oml) 의 50 : 50 혼합물 중의 5-브로모-티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르 (1.Og, 4.5 mmol), 4-플루오로페닐보론산 (0.88 g. 6.4 mmol), 칼륨 카르보네이트 (1.75 g, 12 mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(O) (0.2 g, 4 몰%) 의 혼합물을 질소 대기 하에 환류 온도에서 밤새 가열하였다. 생성 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 술페이트로 건조시키고, 회전 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 ; 2% 아세톤/헥산) 에 의해 잔류물을 정제하여, 5-(4-플루오로페닐)-3-티오펜카르복실산 에틸 에스테르를 오일 (1.0 g, 88%) 로서 수득하였다. MS : m/z = 251 (M + 1).

단계 4

2-(4- 플루오로 - 페닐 )-4-옥소-4,5- 디히드로 - 티에노[2,3-d]피리다진 -7- 카르복실산 에틸 에스테르

건성 THF (40 ml) 중의 5-(4-플루오로페닐)-3-티오펜카르복실산 에틸 에스테르 (1.0 g, 4.0 mmol) 및 디에틸 옥살레이트 (1.16 g, 8.0 mmol) 의 혼합물을 건조-냉각 아세톤 조 (bath) 에서 냉각시키고, THF (2.0 ml, 4 mmol) 중의 LDA 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 얼음조 온도에서 10 분 동안 교반한 다음, 희석 HCl 로 중지시키고, 실온까지 데웠다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, 소듐 술페이트로 건조시켰다. 증발 후에 수득된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 ; 2% 아세톤/헥산) 에 의해 정제하여, 오일 (0.8 g) 을 수득하였다. 상기 오일을 에탄올 (10 ml) 중에 용해시키고, 히드라진 수화물 (200 ㎕) 을 첨가하였다. 혼합물을 60℃ 에서 10 분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켜, 30 분 동안 반응이 일어나도록 놔두었다. 고체를 여과에 의해 수합하고, 디클로로메탄/헥산 혼합물로 세척하였다. 다음, 고체를 5% 메탄올/디클로로메탄으로 교반하고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜, 2-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디히드로-티에노[2,3-d]피리다진-7-카르복실산 에틸 에스테르 에스테르를 고체 (0.2 g) 로서 수득하였다. MS : m/z = 321 (M + 1).

단계 5

4- 클로로 -2-(4- 플루오로페닐 )- 티에노[2,3-d]피리다진 -7- 카르복실산 에틸 에 스테르

인 옥시클로라이드 (3 ml) 중의 2-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디히드로-티에노[2,3-d]피리다진-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.2 g) 의 혼합물을 90℃ 에서 3 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 증발시켜 건조시켰다. 잔류물에, 얼음 및 에틸 아세테이트를 첨가한 다음, 칼륨 카르보네이트 고체로 염기성화시켰다. 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 소듐 술페이트로 건조시켰다. 유기층을 증발시켜, 건조시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 5% 아세톤/헥산) 에 의해 정제하여, 4-클로로-2-(4-플루오로페닐)-티에노[2,3-d]피리다진-7-카르복실산 에틸 에스테르를 고체 (0.12 g) 로서 수득하였다. MS : m/z = 338 (M + 1).

단계 6

4-클로로-2-(4-플루오로페닐)-티에노[2,3-d]피리다진-7-카르복실산 에틸 에스테르를 드라이-아이스/아세톤에서 냉각시키면서 암모니아를 디옥산 내로 버블링하여 제조된 암모니아성 디옥산 (5 ml) 에 용해시켰다. 생성 혼합물을 80℃ 에서 20 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 2% MeOH/디클로로메탄) 에 의해 정제하여, 백색 고체를 수득하였다. 다음, 상기 고체를 수성 수산화암모늄에서 현탁시키고, 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 벗기고, 정제하여 (실리카 겔, 2% MeOH/디클로로메탄), 4-아미노-2-(4-플루오로페닐)-티에노[2,3-d]피리다진-7-카르복실산 아미드 (0.01 g) 를 수득하였다. MS : m/z = 289 (M + 1).

실시예 1 의 과정에 의해 제조된 추가의 화합물은 표 1 에 나타나 있다.

실시예 2

제형

다양한 경로에 의해 전달되기 위한 약학적 제제를 하기 표에 나타낸 바와 같이 제형하였다. 표에서 사용되는 바와 같은 "활성 성분" 또는 "활성 화합물" 은 하나 이상의 화학식 Ⅰ 의 화합물을 의미한다.

경구 투여용 조성물
성분	% 중량/중량
활성 성분	20.0%
락토스	79.5%
마그네슘 스테아레이트	0.5%

성분을 혼합하고, 각각 약 100 ㎎ 을 함유하는 캡슐 (하나의 캡슐이 총 일일 투여량으로 적정되어 있음) 내로 조제하였다.

경구 투여용 조성물
성분	% 중량/중량
활성 성분	20.0%
마그네슘 스테아레이트	0.5%
크로스카르멜로스 소듐	2.0%
락토스	76.5%
PVP (폴리비닐피롤리돈)	1.0%

성분을 조합하고, 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화시켰다. 다음, 제형을 건조시키고, 적절한 정제 기계를 사용해 정제 (활성 화합물 약 20 ㎎ 을 함유) 내로 형성시켰다.

경구 투여용 조성물
성분	양
활성 화합물	1.0 g
푸마르산	0.5 g
염화나트륨	2.0 g
메틸 파라벤	0.15 g
프로필 파라벤	0.05 g
과립화된 당	25.5 g
소르비톨 (70% 용액)	12.85 g
베에굼 K (Vanderbilt Co.)	1.0 g
향	0.035 ㎖
착색제	0.5 ㎎
증류수	100 ㎖ 이 되게 하는 충분량

성분을 혼합하여, 경구 투여용 현탁액을 형성시켰다.

비경구 제제
성분	% 중량/중량
활성 성분	0.25 g
염화나트륨	등장성이 되게 하는 충분량
주사용수	100 ㎖

활성 성분을 약간의 주사용수에 용해시켰다. 다음, 충분한 양의 염화나트륨을 교반하면서 첨가하여, 용액을 등장성으로 되게 하였다. 상기 용액을 주사용수 나머지로 채워서 중량이 되도록 하고, 0.2 마이크론 막 여과를 통해 여과시키고, 멸균 조건 하에 포장하였다.

좌제
성분	% 중량/중량
활성 성분	1.0%
폴리에틸렌 글리콜 1000	74.5%
폴리에틸렌 글리콜 4000	24.5%

성분을 함께 용융시키고, 증기 조 상에서 혼합하고, 총 중량 2.5 g 을 함유하는 몰드 내로 부었다.

국소 제제
성분	g
활성 화합물	0.2 - 2
스팬 60	2
트윈 60	2
광유	5
석유	10
메틸 파라벤	0.15
프로필 파라벤	0.05
BHA (부틸화된 히드록시 안니솔)	0.01
물	100 이 되게 하는 충분량

물을 제외한 모든 성분을 조합하고, 약 60℃ 까지 교반하면서 가열하였다. 다음, 약 60℃ 의 충분한 양의 물을 격렬히 교반하면서 첨가하여, 성분을 에멀젼화시킨 다음, 물을 약 100 g 이 되게 하는 충분량으로 첨가하였다.

비강 스프레이 제제

약 0.025 - 0.5% 활성 화합물을 함유하는 다수의 수성 현탁액을 비강 스프레이 제제로서 제조하였다. 상기 제제는 임의로 예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트로스와 같은 비활성 성분을 함유한다. 염화수소산을 첨가하여, pH 를 조정할 수 있다. 비강 스프레이 제제는 전형적으로 발동 당 제제 약 50 - 100 ㎕ 를 전달하는 비강 스프레이 계량 펌프를 통해 전달될 수 있다. 전형적인 투여 스케쥴은 매 4 - 12 시간마다 2 - 4 스프레이이다.

실시예 3

본 실시예는 IKK 를 조정하는 화합물의 평가 및 선택에 유용한 어세이를 기 술한다. 상기 어세이는 IκB-알파 서열 유래의, 비오틴-펩티드 키나아제 기질 내로의 방사능표지된 ³³ P gATP 의 혼입을 측정한다.

40 ㎕ 부피에, ADB 희석된, 정제된 재조합 인간 IKKb [25 nM] 26 ㎕ 를 10 x 농도의 시험 화합물 ([보통 1OO μM - 0.003 μM], [10%] DMSO) 4 ㎕ 와 혼합하고, 실온에서 10 분 동안 인큐베이션시켰다. 펩티드 기질 [0 또는 30 μM] ATP [10 μM] 를 함유하는 4 x 기질 칵테일 10 ㎕ 및 ³³PgATP [2μCi/rxn] 를 첨가하여, 키나아제 반응을 개시하였다. 30℃ 에서 인큐베이션시킨지 30 분 후에, 반응 샘플 25 ㎕ 를 0.75% 인산 150 ㎕ 를 함유하는 포스포셀룰로스 막/플레이트에 옮김으로써 반응을 종결시켰다.

다음 날에, 포스포셀룰로스 막 내의 자유 방사성뉴클레오타이드를 진공 하에 0.75% 인산 3 x 200 ㎕ 로 세척하였다. 마지막 세척 후에, 막/플레이트를 어댑터 플레이트에 옮기고, 섬광 칵테일 70 ㎕ 를 각 웰에 첨가하였다. 4 시간 후에, 각 웰에 대한 방사능의 양을 톱 카운터에서 계수하였다.

본 발명의 화합물은 상기 어세이를 사용하여 활성이었다. 많은 화합물은 상기 어세이에서 약 10 μM 이하의 IC₅₀ 값을 나타내었다. 화합물 4-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-티에노[2,3-d]피리다진-7-카르복실산 아미드는 1 μM 미만, 즉 0.88 μM 의 IC₅₀ 값을 나타내었다.

본 발명이 그의 구체적인 구현예를 참고로 기술된 한편, 당업자는 본 발명의 진정한 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 다양한 변화가 이루어질 수 있으며, 등가물이 치환될 수 있음을 알아야 할 것이다. 또한, 본 발명의 목적, 취지 및 범주에 적합하도록, 특정 상황, 물질, 물질의 조성, 방법, 방법 단계 또는 단계들에 많은 변형이 이루어질 수 있다. 모든 상기 변형은 여기에 첨부된 청구항의 범주 내에 있고자 한다.

Claims

하기 화학식 Ⅰ 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:

[화학식 Ⅰ]

{식 중 :

R¹ 은 아릴 또는 헤테로아릴이고 ;

A 는 S 또는 O 이고 ;

Y 및 Z 중의 하나는 -NR²R³ 또는 시아노이고, 나머지 하나는 -C(O)NR⁴R⁵ 이고 ;

R², R³, R⁴, 및 R⁵ 는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-12 알킬이고 ;

여기서,

용어 "아릴" 은 C_1-12 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-C_1-12 알킬, 헤테로알킬, 히드록실-C_1-12 알킬, 시아노-C_1-12 알킬, 헤테로시클릴-C_1-12 알킬, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, C_1-12 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-C_1-12 알킬치환된 아미노, 디-C_1-12 알킬아미노, 할로-C_1-12 알킬, 할로-C_1-12 알콕시, -COR (여기서, R 은 수소, C_1-12 알킬, 페닐 또는 페닐-C_1-12 알킬임), -(CR'R")_n-COOR (여기서, n 은 0 내지 5 의 정수이고, R' 및 R" 는 독립적으로 수소 또는 C_1-12 알킬이고, R 은 수소, C_1-12 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-C_1-12 알킬, 페닐 또는 페닐-C_1-12 알킬임) 또는 -(CR'R")_n-CONR^aR^b (여기서, n 은 0 내지 5 의 정수이고, R' 및 R" 는 독립적으로 수소 또는 C_1-12 알킬이고, R^a 및 R^b 는 서로 독립적으로 수소, C_1-12 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-C_1-12 알킬, 페닐 또는 페닐-C_1-12 알킬임) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 치환체에 의해 임의로 치환되는 1-, 2- 또는 3-환형 방향족 고리로 이루어진 1 가 환형 방향족 탄화수소 부분을 의미하고 ;

용어 "헤테로아릴" 은 N, O, 또는 S 로부터 선택되는 1, 2, 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하고 남은 고리 원자는 C 인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12 개의 고리 원자의 1-환형 또는 2-환형 1 가 라디칼을 의미하며, 헤테로아릴 라디칼의 결합점은 방향족 고리 상에 있을 것이고, 헤테로아릴은 임의로 C_1-12 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-C_1-12 알킬, 헤테로알킬, 히드록실-C_1-12 알킬, 시아노-C_1-12 알킬, 헤테로시클릴-C_1-12 알킬, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, C_1-12 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-C_1-12 알킬치환된 아미노, 디-C_1-12 알킬아미노, 할로-C_1-12 알킬, 할로-C_1-12 알콕시, -COR (여기서, R 은 수소, C_1-12 알킬, 페닐 또는 페닐 C_1-12 알킬임), -(CR'R")_n-COOR (여기서, n 은 0 내지 5 의 정수이고, R' 및 R" 는 독립적으로 수소 또는 C_1-12 알킬이고, R 은 수소, C_1-12 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-C_1-12 알킬, 페닐 또는 페닐-C_1-12 알킬임) 또는 -(CR'R")_n-CONR^aR^b (여기서, n 은 0 내지 5 의 정수이고, R' 및 R" 는 독립적으로 수소 또는 C_1-12 알킬이고, R^a 및 R^b 는 서로 독립적으로 수소, C_1-12 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-C_1-12 알킬, 페닐 또는 페닐-C_1-12 알킬임) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 치환체에 의해 치환되는 것으로 이해되고 ;

용어 "헤테로알킬" 은, 1, 2 또는 3 개의 수소 원자가 -OR^a, -NR^bR^c 및 -S(O)_nR^d (여기서, n 은 0 내지 2 의 정수임) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 대체되는 C_1-12 알킬을 의미하고, 헤테로알킬 라디칼의 결합점은 탄소 원자를 통해서이며, 여기서 R^a 는 수소, 아실, C_1-12 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬 C_1-12 알킬이고 ; R^b 및 R^c 는 서로 독립적으로 수소, 아실, C_1-12 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬-C_1-12 알킬이고 ; n 이 0 일 때, R^d 는 수소, C_1-12 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬 C_1-12 알킬이고, n 이 1 또는 2 일 때, R^d 는 C_1-12 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-C_1-12 알킬, 아미노, 아실아미노, 모노-C_1-12 알킬아미노 또는 디-C_1-12 알킬아미노인 것으로 이해하고 ;

용어 "시클로알킬" 은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 의미하고 ;

용어 "헤테로시클릴" 은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 혼입하는 1 내지 3 개의 고리로 이루어진 1 가 포화된 부분을 의미함}.
제 1 항에 있어서, 용어 "아릴" 은 C₁ _-12 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-C₁ _-12 알킬, 헤테로알킬, 히드록실-C₁ _-12 알킬, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, C₁ _-12 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-C₁ _-12 알킬치환된 아미노, 디-C₁ _-12 알킬아미노, 할로-C₁ _-12 알킬, 할로-C₁ _-12 알콕시, -COR (여기서, R 은 수소, C₁ _-12 알킬, 페닐 또는 페닐-C₁ _-12 알킬임), -(CR'R")n-COOR (여기서, n 은 0 내지 5 의 정수이고, R' 및 R" 는 독립적으로 수소 또는 C₁ _-12 알킬이고, R 은 수소, C₁ _-12 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-C₁ _-12 알킬, 페닐 또는 페닐-C₁ _-12 알킬임) 또는 -(CR'R")_n-CONR^aR^b (여기서, n 은 0 내지 5 의 정수이고, R' 및 R" 는 독립적으로 수소 또는 C₁ _-12 알킬이고, R^a 및 R^b 는 독립적으로 각각 수소, C₁ _-12 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-C₁ _-12 알킬, 페닐 또는 페닐-C₁ _-12 알킬임) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 치환체에 의해 임의로 치환되는 1-, 2- 또는 3-환형 방향족 고리로 이루어진 1 가 환형 방향족 탄화수소 부분을 의미하고 ;

용어 "헤테로아릴" 은 N, O, 또는 S 로부터 선택되는 1, 2, 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하고 남은 고리 원자는 C 인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12 개의 고리 원자의 1-환형 또는 2-환형 1 가 라디칼을 의미하며, 헤테로아릴 라디칼의 결합점은 방향족 고리 상에 있을 것이고, 헤테로아릴은 임의로 C₁ _-12 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-C₁ _-12 알킬, 헤테로알킬, 히드록실-C₁ _-12 알킬, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, C₁ _-12 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-C₁ _-12 알킬치환된 아미노, 디-C₁ _-12 알킬아미노, 할로-C₁ _-12 알킬, 할로-C₁ _-12 알콕시, -COR (여기서, R 은 수소, C₁ _-12 알킬, 페닐 또는 페닐-C₁ _-12 알킬임), -(CR'R")_n-COOR (여기서, n 은 0 내지 5 의 정수이고, R' 및 R" 는 독립적으로 수소 또는 C₁ _-12 알킬이고, R 은 수소, C_1-12 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-C₁ _-12 알킬, 페닐 또는 페닐-C₁ _-12 알킬임) 또는 -(CR'R")_n-CONR^aR^b(여기서, n 은 0 내지 5 의 정수이고, R' 및 R" 는 독립적으로 수소 또는 C₁ _-12 알킬이고, R^a 및 R^b 는 서로 독립적으로 수소, C₁ _-12 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-C₁ _-12 알킬, 페닐 또는 페닐-C₁ _-12 알킬임) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 치환체에 의해 치환되는 것으로 이해되고 ; Y 및 Z 중 하나는 -NR²R³ 이고, 나머지 하나는 -C(O)NR⁴R⁵ 인 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, A 가 S 인 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R¹ 은 각각이 임의로 치환된, 페닐, 나프틸, 티에닐 또는 피리딜인 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R¹ 이 임의로 치환된 페닐인 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 가 수소인 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Y 가 C(0)NH₂ 이고 Z 이 -NH₂ 인 화합물.
제 1 항에 있어서, R¹ 이 페닐, 나프틸, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 4-히드록시페닐, 4-(2-시아노에틸)-페닐, 3-니트로페닐, 5-시아노-2-플루오로페닐, 5-시아노-3-플루오로페닐, 3-시아노-4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐, 또는 4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐인 화합물.
제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 Ⅱ 의 화합물인 화합물 :

[화학식 Ⅱ]

(식 중 :

m 은 0 내지 4 이고 ;

각각의 R⁶ 은 독립적으로 할로, C₁ _-12알킬, C₁ _-12알콕시, 할로-C₁ _-12알킬, 니트로, 시아노, 2-시아노에틸, 또는 모르폴리노메틸이고 ;

Y 및 Z 은 제 1 항에서 언급된 바와 같음).
제 9 항에 있어서, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 가 수소인 화합물.
제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, Y 가 C(0)NH₂ 또는 -CN 이고 Z 이 -NH₂ 인 화합물.
제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, m 이 0 인 화합물.
제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, m 이 1 이고, R⁶ 이 할로, C_1-12 알킬, C_1-12 알콕시, 할로-C_1-12 알킬, 니트로, 시아노, 2-시아노에틸, 또는 모르폴리노메틸인 화합물.
제 9 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 Ⅲ 의 화합물인 화합물 :

[화학식 Ⅲ]

(식 중, m 및 R⁶ 은 제 9 항에서 언급된 바와 같음).
제 14 항에 있어서, m 이 0 인 화합물.
제 14 항에 있어서, m 이 1 이고, R⁶ 이 플루오로, 메톡시, 니트로, 시아노, 2-시아노에틸, 또는 모르폴리노메틸인 화합물.
하기를 포함하는, 제 9 항에 따른 화학식 Ⅱ (여기서, Y 는 -NR²R³ 이고 Z 은 -C(O)NR⁴R⁵ 임) 의 화합물의 제조 방법 :

하기 화학식 c 의 화합물을 염기의 존재 하에 디알킬 옥살레이트로 처리하고, 이어서 히드라진으로 처리하여, 하기 화학식 d 의 화합물을 형성하고 :

[화학식 c]

[화학식 d]

화학식 d 의 화합물을 인 옥시클로라이드로 처리하여, 하기 화학식 e 의 화합물을 형성하고 :

[화학식 e]

화학식 e 의 화합물을 아민 NR²R³ 와 반응시키고, 이어서 아민 NR⁴R⁵ 와 반응시켜, 화학식 Ⅱ 의 화합물을 형성시킴 (여기서, R 은 C₁ _-12 알킬이고, m, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 은 제 9 항에서 정의된 바와 같음).
약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제 및 치료적 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 포함하는 전신성 과민증, 과민성 반응, 약물 알레르기, 벌침 알레르기, 크론병, 궤양성 대장염, 회장염, 장염, 질염, 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 두드러기, 맥관염, 척추관절병증, 경피증, 천식, 알레르기성 비염, 과민성 폐 질환, 관절염 (류머티즘성 및 건선성), 골관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루프스, 진성 당뇨병, 사구체 신염, 이식 거부반응, 아테롬성 동맥경화증, 근염, 뇌졸중, 폐쇄성 두부 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 뇌염, 수막염, 골다공증, 통풍, 간염, 신염, 패혈증, 유육종증, 결막염, 이염, 만성 폐색성 폐 질환, 부비강염, 베체트 증후군, 고형 종양, 피부암, 흑색종, 임파종 및 비만으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 치료용 조성물.
제 1 항, 제 2 항, 제 8 항, 제 9 항, 제 10 항, 제 14 항, 제 15 항 또는 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
염증, 대사 또는 악성 증상의 치료를 위한 제 1 항, 제 2 항, 제 8 항, 제 9 항, 제 10 항, 제 14 항, 제 15 항 또는 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제의 제조를 위해 제 1 항, 제 2 항, 제 8 항, 제 9 항, 제 10 항, 제 14 항, 제 15 항 또는 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 사용하는 방법.
제 20 항에 있어서, 상기 염증, 대사 또는 악성 증상이 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 건선, 암, 당뇨병 또는 패혈성 쇼크인 방법.
전신성 과민증, 과민성 반응, 약물 알레르기, 벌침 알레르기, 크론병, 궤양성 대장염, 회장염, 장염, 질염, 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 두드러기, 맥관염, 척추관절병증, 경피증, 천식, 알레르기성 비염, 과민성 폐 질환, 관절염 (류머티즘성 및 건선성), 골관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루프스, 진성 당뇨병, 사구체 신염, 이식 거부반응, 아테롬성 동맥경화증, 근염, 뇌졸중, 폐쇄성 두부 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 뇌염, 수막염, 골다공증, 통풍, 간염, 신염, 패혈증, 유육종증, 결막염, 이염, 만성 폐색성 폐 질환, 부비강염, 베체트 증후군, 고형 종양, 피부암, 흑색종, 임파종 및 비만으로 이루어진 군으로부터 선택된 IKK(IκB 키나아제)에 의해 매개되는 증상 또는 장애의 치료를 위한 제 1 항, 제 2 항, 제 8 항, 제 9 항, 제 10 항, 제 14 항, 제 15 항 또는 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제의 제조를 위해 제 1 항, 제 2 항, 제 8 항, 제 9 항, 제 10 항, 제 14 항, 제 15 항 또는 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 사용하는 방법.
제 22 항에 있어서, 상기 증상 또는 장애가 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 건선, 암, 당뇨병 또는 패혈성 쇼크인 방법.
제 1 항, 제 2 항, 제 8 항, 제 9 항, 제 10 항, 제 14 항, 제 15 항 또는 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 항염증제, 항-아테롬성 동맥경화제, 화학치료제, 항-당뇨병제, 항-비만제 또는 항균제와 조합하여 약제로서 사용되기 위한 화합물.
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