KR100802332B1 - 신규한 3-치환된 요소 유도체 및 그의 의학적 용도 - Google Patents

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Abstract

본발명은 일반식 (1)의 요소 유도체
Figure 112003004585504-pct00078
식중 각 기호는 명세서에 기술된 바와 같다,
, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 그의 약제학적 용도에 관한 것이다. 본발명의 화합물은 C5a 수용체 길항 작용을 나타내고 류마티즘 및 전신 홍반성 낭창 등과 같은 자가면역 질환, 패혈증, 성인 호흡궁박증후군, 만성 폐색성 폐질환, 천식 등의 알레르기성 질환, 죽상 동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 건선, 알츠하이머병 또는 허혈 또는 외상, 화상,외과적 침윤 등에 기인한 백혈구 활성화에 의한 중요장기 손상증(예를 들면 폐렴, 신염, 간염, 췌염 등)의 예방 또는 치료에 유용하다. 또한, 본발명에 따른 화합물은 C5a 수용체를 매개하여 침입하는 세균 또는 바이러스에 의한 감염증의 예방 및 치료약으로서도 유용하다.
요소 유도체

Description

신규한 3-치환된 요소 유도체 및 그의 의학적 용도{NOVEL 3-SUBSTITUTED UREA DERIVATIVES AND MEDICINAL USE THEREOF}
본발명은 C5a 수용체 길항 작용을 나타내고 류마티즘 및 전신 홍반성 낭창 등과 같은 자가면역 질환, 패혈증, 성인 호흡궁박증후군, 만성 폐색성 폐질환, 천식 등의 알레르기성 질환, 죽상 동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 건선, 알츠하이머병 또는 허혈 또는 외상, 화상,외과적 침윤 등에 기인한 백혈구 활성화에 의한 중요장기 손상증(예를 들면 폐렴, 신염, 간염, 췌염 등)의 예방 또는 치료에 유용한 요소 유도체, 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 그의 약제학적 용도에 관한 것이다.
보체계가 활성화되면, 보체계의 단백질은 효소분해되고, 각종 생리활성을 갖는 단편이 생산된다. 그 중의 하나인 보체성분 C5a는 74 아미노산으로 구성된 분자량 약 11,000의 당 단백이고, 강력한 염증야기작용을 갖고 있다. C5a는 평활근수축, 혈관투과성 항진, 백혈구 유주, 백혈구의 탈과립, 활성산소종 생산, 항체 생산의 증강, 및 사이토카인 또는 TNF (tumor necrosis factor), 루코트리엔의 생산 등의 유도 등, 다양한 작용을 가지고 있고, 류마티즘 및 전신 홍반성 낭창 등과 같은 자가면역 질환, 패혈증, 성인 호흡궁박증후군, 만성 폐색성 폐질환, 천식 등 의 알레르기성 질환, 죽상 동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 건선, 알츠하이머병 또는 허혈 또는 외상, 화상,외과적 침윤 등에 기인한 백혈구 활성화에 의한 중요장기 손상증(예를 들면 폐렴, 신염, 간염, 췌염 등) 등의 질환의 원인물질로서 언급되고 있다 [Annu. Rev. Immunol., vol. 12, pp. 775-808 (1994), Immunopharmacology, vol. 38, pp. 3-15 (1997), Curr. Pharm. Des., vol. 5, pp. 737-755 (1999) 및 I약물s, vol. 2, pp. 686-693 (1999)].
따라서, C5a 수용체 길항 작용을 갖는 비-펩티드성 저분자 화합물은 비스테로이드형의 신규한 항염증약으로서 기대될 수 있다. 또한, C5a 수용체를 매개하여 침입하는 세균 또는 바이러스에 의한 감염증의 예방 및 치료약으로서도 기대할 수 있다.
C5a 길항제에 관하여, 예를 들면, 이하와 같은 특허출원이 공개되어 있다. JP-A-10-182648은 C5a 길항 작용을 갖는 TAN-2474 관련 화합물이 개시되어 있다. 또한, WO94/07815 명세서에서는 C5a 수용체 길항 작용을 갖는 펩티드 유도체가 개시되고, WO99/00406의 명세서에서는 C5a 수용체 길항 작용을 갖는 환상 펩티드 유도체가 개시되어 있다.
그렇지만, 현재까지는 C5a 작용을 저해하는 것에 의해, C5a가 야기하는 염증에 기인한 질환 또는 증후군을 예방 또는 치료하는 약제는 개발되어 있지 않다.
본발명자들은 상기의 사정의 관점에서, C5a 수용체 길항 작용을 나타내는 비펩티드 화합물을 발견할 목적으로 예의연구를 계속하였다. 그 결과, 본발명에 관한 요소 유도체가 C5a 수용체 길항작용을 나타내는 것을 발결하고, 본발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본발명은 다음(1)과 같은 요소 유도체를 제공한다.
일반식 (1)
Figure 112003004585504-pct00001
식중
R1, R2 및 R3 는 서로 같거나 다르고 각각은 수소, 임의로 치환기를 갖는 알킬, 임의로 치환기를 갖는 시클로알킬, 임의로 치환기를 갖는 알케닐, 임의로 치환기를 갖는 알키닐, 히드록시, 임의로 치환기를 갖는 알콕시, 머캅토, 임의로 치환기를 갖는 알킬티오, 할로겐, 니트로, 니트릴, 아미노, 알킬아미노, 시클릭 아미노, 알킬설포닐, 카바모일, 아실아미노, 설파모일, 아실, 카복시, 알콕시카보닐, 임의로 치환기를 갖는 아릴 또는 임의로 치환기를 갖는 헤테로아릴,
D는 결합 또는 임의로 치환기를 갖는 알킬렌,
A는 임의로 치환기를 갖는 알킬, 임의로 치환기를 갖는 시클로알킬, 임의로 치환기를 갖는 아릴 또는 임의로 치환기를 갖는 헤테로아릴,
R4 및 R5 서로 같거나 다르고 각각은 수소, 임의로 치환기를 갖는 알킬, 임의로 치환기를 갖는 알콕시, 히드록시 또는 할로겐,
R6 는 수소, 임의로 치환기를 갖는 알킬, 임의로 치환기를 갖는 알콕시, 히드록시 또는 할로겐, 및
X는 산소 원자 또는 황 원자,
또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
(2) 상기(1)에서, 일반식 (1)의 D는 임의로 치환기를 갖는 알킬렌이고 A는 임의로 치환기를 갖는 아릴 또는 임의로 치환기를 갖는 헤테로아릴인 요소 유도체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
(3) 상기 (1) 또는 (2)에서 일반식 (1)의 R1, R2 및 R3 는 서로 같거나 다르고 각각은 수소 또는 2 내지 4의 탄소 원자를 갖는 알킬인 요소 유도체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
(4) 상기 (1) 내지 (3) 중의 어느 하나에서, 일반식 (1)의 R4 및 R5 는 서로 같거나 다르고 각각은 알킬, 알콕시 또는 할로겐인 요소 유도체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
(5) 상기 (1) 내지 (4) 중의 어느 하나에서, 다음으로부터 선택된 요소 유도체:
N-벤질-N'-(2,6-디메틸페닐)-N-(4-옥틸페닐)요소,
N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-(4-옥틸페닐)요소,
N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-옥틸페닐)요소,
N-(4-부틸페닐)-N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]요소,
N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-메톡시페닐)요소,
N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-에틸페닐)요소,
N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-프로필페닐)요소,
N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로
필페닐)요소,
N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-에톡시페닐)요소,
N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(4-이소프로필페닐)메틸]요소,
N-부틸-N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(4-이소프로필페닐)요소,
N-(3,4-디클로로페닐메틸)-N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(4-이소프로필페닐)요소,
N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)요소
N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(2,4-디메틸페닐)요소,
N-(벤조[d]1,3-디옥솔렌-5-일메틸)-N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(4-이소프로필페닐)요소,
N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(2,4-디메틸페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페 닐)요소,
N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)요소,
N-[(4-클로로페닐)메틸]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(4-이소프로필페닐)요소,
N-[(4-브로모페닐)메틸]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(4-이소프로필페닐)요소,
N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]요소,
N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(4-이소프로필페닐)요소,
N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-히드록시페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)요소 및
N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(4-메틸티오페닐)메틸]요소,
또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
본발명은 또한 다음의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
(6) 상기 (1) 내지 (5) 중의 어느 하나의 요소 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약제학적 조성물.
(7) 상기 (1) 내지 (5) 중의 어느 하나의 요소 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 유효 성분으로서 포함하는, C5a 가 관련된 질병의 예방 및 치료용 약물.
(8) 상기 (7)에서, C5a가 관련된 질병이 자가면역 질환, 패혈증, 성인 호흡궁박증후군, 만성 폐색성 폐질환, 천식 등의 알레르기성 질환, 죽상 동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 건선, 알츠하이머병 또는 허혈 또는 외상, 화상, 심각한 장기 손상인 예방 및 치료용 약물.
(9) 상기 (1) 내지 (5) 중의 어느 하나의 요소 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로서 포함하는 C5a 수용체 길항제.
(10) 상기 (9)에서, C5a 수용체를 통해 침입한 박테리아 또는 바이러스에 의해 야기된 감염성 질환의 예방 또는 치료제인 C5a 수용체 길항제.
(11) 상기 (9)에서, 자가면역 질환, 패혈증, 성인 호흡궁박증후군, 만성 폐색성 폐질환, 천식 등의 알레르기성 질환, 죽상 동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 건선, 알츠하이머병 또는 허혈 또는 외상, 화상, 심각한 장기 손상의 예방 또는 치료용 약물과 병용하여 사용되는, C5a 수용체 길항제.
(12) 상기 (1) 내지 (5) 중의 어느 하나의 요소 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로서 포함하는 자가면역 질환, 패혈증, 성인 호흡궁박증후군, 만성 폐색성 폐질환, 천식 등의 알레르기성 질환, 죽상 동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 건선, 알츠하이머병 또는 허혈 또는 외상, 화상, 심각한 장기 손상의 예방 또는 치료용 약물과의 병용 약물.
본발명의 화합물은 N-치환된 페닐-N'-치환된 페닐 요소의 1번 위치의 질소 원자 상에 치환체를 갖는 것을 특징으로 한다. 이러한 화학적 특성으로 인해, C5a 수용체 길항 작용이 얻어진다. 본 명세서에서 사용된 용어들은 다음과 같이 정의된다.
"C5a 수용체 길항성 약물" 및 "C5a 수용체 길항제"는 C5a 수용체와 "C5a 수용체 결합 물질"과의 결합을 저해하는 물질이다.
"C5a수용체와 결합하는 물질"은 C5a 또는 C5a의 분해물(예를 들면 C5a의 카복시 말단의 아르기닌이 결손된 C5a desArg), 또는 기지 또는 미지의 C5a 수용체에 친화성을 갖는 물질이다.
"C5a 수용체 길항 작용"은 "C5a수용체에 결합하는 물질"이 C5a수용체를 발현하는 세포에 C5a수용체를 매개하여, 어떠한 생리적 변화(예를 들면, 세포내 Ca2+, 증가 등) 을 발생시키는 반응을 저해하는 작용이다.
R1-R6 , A에 있어서의 알킬기는 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차 부틸, 3차 부틸, 펜틸, 3-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸펜틸, 헥실, 2-에틸부틸, 헵틸, 옥틸, 데실, 헥사데실, 옥타데실 등과 1 내지 18 같은 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 등을 포함한다.
R1-R6 에 대한 알콕시는, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 2차 부톡시, 3차 부톡시, 펜틸옥시, 3-메틸부톡시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 데실옥시, 헥사데실옥시, 옥타데실옥시 등과 같이 1 내지 18 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 등을 포함한다.
R1-R6 에 대한 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
R1-R3 및 A에 대한 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 등과 같이 3 내지 7 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 등에 의해 예시된다.
R1-R3 및 A에 대한 아릴은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트릴, 2-안트릴 등과 같이 6 내지 14 탄소 원자를 갖는 아릴에 의해 예시된다. 아릴은 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있는데, 여기서 치환 위치는 특별히 제한되지 않는다. 치환체는 링을 형성할 수 있고, 링은 아릴과 축합될 수 있다. 치환체가 링을 형성할 때, 링은 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 등과 같은 하나 이상의 헤테로 원자를 함유할 수 있다. 그 예는 벤조[d]1,3-디옥솔렌-5-일, 2,3-디히드로벤조푸라닐 등을 포함한다.
R1-R3 및 A에 대한 헤테로아릴은 링을 구성하는 5-14 원자, 및 하나 이상의 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 등과 같은 헤테로 원자를 포함한다. 헤테로아릴 은 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고 치환 위치는 특히 제한되지 않는다. 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다. 헤테로아릴은 바람직하게는 피롤릴, 이미다졸일, 피라졸일, 이소티아졸일, 티아졸일, 이속사졸일, 옥사졸일, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌일, 이소인돌일, 인다졸일, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사졸일, 벤즈이미다졸일, 벤조티아졸일, 퀴놀일, 이소퀴 놀일, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 페나지닐, 테트라졸일, 옥사디아졸일 등이다.
R1-R3 에 대한 알케닐은 직쇄 또는 분지쇄인 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 4-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 5-헥세닐, 4-메틸-3-펜테닐 등과 같은 2 내지 8 탄소원자를 갖는 알케닐에 의해 예시된다.
R1-R3 에 대한 알키닐은 에티닐, 프로파길, 2-부티닐, 5-펜티닐 등과 같이 2 내지 5 탄소 원자를 갖는 알키닐에 의해 예시된다.
R1-R3에 대한 알킬티오는 직쇄 또는 분지쇄이고, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, 2차 부틸티오, 3차 부틸티오, 펜틸티오, 3-메틸부틸티오, 네오펜틸티오, 1-에틸펜틸티오, 헥실티오, 2-에틸부틸티오, 헵틸티오, 옥틸티오, 데실티오, 헥사데실티오, 옥타데실티오 등과 같이 1 내지 18 탄소 원자를 갖는 알킬티오에 의해 예시된다.
R1-R3에 대한 알킬아미노는 직쇄 또는 분지쇄이고 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 프로필아미노, 디프로필아미노 등과 같이 1 내지 3 탄소 원자를 갖는 저급 알킬에 의해 모노- 또는 디-치환된 저급 알킬아미노에 의해 예시된다.
R1-R3에 대한 시클릭 아미노는 링을 구성하는 3-8 원자를 갖고, 링 내에 하나 이상의 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자를 포함할 수 있다. 시클릭 아미노의 예는 아지리딜, 피롤리지닐피롤리디닐, 피페라지노, 피페리디노, 피페리딜, 모폴리 노, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 이미다졸리디닐, 헵타메틸렌이미노 등을 포함한다.
R1-R3에 대한 알킬설포닐은 직쇄 또는 분지쇄이고, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐 등과 같이 1 내지 3 탄소 원자를 갖는 저급 알킬설포닐에 의해 예시된다.
R1-R3에 대한 아실은 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 헥사노일, 옥타노일 등과 같이 2 내지 8 탄소 원자를 갖는 알카노일 , 시클로프로필카보닐, 시클로펜틸카보닐, 시클로헥실카보닐 등과 같은 시클로알킬카보닐 (시클로알킬 부분은 상기 시클로알킬에 대해 정의된 바와 같다), 벤조일, 톨루오일, 나프틸 등과 같은 아릴카보닐 (아릴 부분은 상기 아릴에 대해 정의된 바와 같다), 니코티노일, 테오일, 푸로일 등과 같은 헤테로아릴카보닐 (헤테로아릴 부분은 상기 헤테로아릴에 대해 정의된 바와 같다) 등에 의해 예시된다.
R1-R3에 대한 아실아미노는, "아실" 에 대해 상기에서 정의된 바와 같다. 부가적으로, 알킬설포닐아미노 및 아릴설포닐아미노는 아실아미노에 포함된다. "알킬" 및 "아릴"은 상기에서 정의된 바와 같다. 아실아미노는 아세타미드, 벤자미드 등에 의해 예시된다.
R1-R3에 대한 알콕시카보닐은 알콕시 부분이 직쇄 또는 분지쇄, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐, 3차 부톡시카보닐 등과 같이 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알콕시카보닐에 의해 예시된다.
D에 대한 알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 옥타메틸렌, 노나메틸렌, 데카메틸렌 등과 같이 1 내지 10 탄소 원자를 갖는 알킬렌에 의해 예시된다.
본발명에서, 할로알킬은 직쇄 또는 분지쇄이고, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 트리플루오로메틸 등에 의해 예시되는 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 할로알킬이다.
본발명에서, 할로알킬옥시는 직쇄 또는 분지쇄이고 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시 등에 의해 예시되는 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 할로알킬옥시이다.
본발명에서, 아릴알킬의 "아릴"은 아릴에 대해 상기에서 정의된 바와 같고, "알킬"은 1 내지 3 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬이다. 아릴알킬의 예는 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 1-나프틸메틸, 2-(1-나프틸)에틸, 2-나프틸메틸, 2-(2-나프틸)에틸, 4-트리플루오로메틸벤질 등을 포함한다.
본발명에서, 헤테로아릴알킬의 "헤테로아릴"은 헤테로아릴에 대해 상기에서 정의된 바와 같고, "알킬"은 1 내지 3 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬이다. 헤테로아릴알킬의 예는 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, 2-푸릴메틸, 3-푸릴메틸, 2-피롤릴메틸, 3-피롤릴메틸, 3-피라졸일메틸, 4-피라졸일메틸, 5-피라졸일메틸, 2-이미다졸일메틸, 4-이미다졸일메틸, 5-이미다졸일메틸, 2-옥사졸일메틸, 4-옥사졸일메틸, 5-옥사졸일메틸, 2- 티아졸일메틸, 4-티아졸일메틸, 5-티아졸일메틸, 2-(2-피리딜)에틸, 2-(3-피리딜)에틸, 2-(4-피리딜)에틸, 2-(2-티에닐)에틸, 2-(3-티에닐)에틸, 2-(2-티아졸일)에틸, 2-(4-티아졸일)에틸, 2-(5-티아졸일)에틸, (4-메틸-2-피리딜)메틸 등을 포함한다.
본발명에서, 아릴옥시의 "아릴"은 아릴에 대해 상기에서 정의된 바와 같다. 아릴옥시는 페녹시 등에 의해 예시된다.
본발명에서, 아릴알킬옥시의 "아릴"은 아릴에 대해 상기에서 정의된 바와 같고, "알킬"은 1 내지 3 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬이다. 아릴알킬옥시는 벤질옥시 등에 의해 예시된다.
본발명에서, 알킬카바모일은 1 내지 3 탄소 원자를 갖는 저급알킬로 모노- 또는 디-치환된 저급 알킬카바모일이고,메틸카바모일, 에틸카바모일, 디메틸카바모일 등에 의해 예시된다.
"임의로 치환기를 갖는"의 치환체는 상기에서 정의된 바와 같은 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 알케닐, 알키닐, 히드록시, 알콕시, 머캅토, 알킬티오, 할로겐, 니트로, 니트릴, 아미노, 알킬아미노, 시클릭 아미노, 알킬설포닐, 카바모일, 알킬카바모일, 아실아미노, 설파모일, 아실, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시, 아릴알킬옥시 등에 의해 예시된다.
일반식(1)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 바람직하게는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등과 같은 무기산과의 염, 초산, 프로피온산, 숙 신산, 글리콜산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 말레인산, 푸마르산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포술폰산, 아스코르빈산 등과 같은 유기산과의 염, 알칼리 금속(리튬, 나트륨, 칼륨 등), 알칼리토 금속(칼슘, 마그네슘 등), 알루미늄 등의 금속과의 염, 피페리딘, 피페라진, 몰폴린, 디에탄올아미드, 에틸렌디아민 등의 유기 염기와의 염을 들 수 있다.
또한, 본발명에 있어서, 일반식(1)의 화합물에 변환된 프로드럭, 또는 일반식(1)의 화합물의 활성 대사물도 포함하는 것이다.
또한, 본발명의 화합물에 있어서, 광학적으로 순수한 에탄티오머, 디아스테레오머 또는 이들의 화합물의 어떠한 형태도 포함한다.
본발명의 화합물은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있지만, 그 제조방법은 이에 제환되지 않는다.
일반식(1)의 화합물은 하기 방법 1 내지 3의 경로의 의해 합성하는 것이 가능하다.
방법 1
Figure 112003004585504-pct00002
식중 R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, D 및 X는 상기에서 정의된 바와 같다.
즉, 일반식(1)의 화합물은 일반식(2)의 아닐린 화합물과 일반식(3)의 화합물을 무용매 또는 적절한 용매 중에서 반응시키는 것에의해 제조할 수 있다.
반응에 사용되는 용매로서는 염화 메틸렌, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등을 들 수 있다. 반응온도는 용매에 의해 변하지만, 통상 0 내지 140℃이고, 반응시간은 반응온도에 의해 변하지만, 통상 1 시간내지 2시간이다.
방법 2
Figure 112003004585504-pct00003
식중 R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, D 및 X는 상기에서 정의된 바와 같다.
즉, 일반식(1)의 화합물은 일반식(2)의 아닐린 화합물 또는 그의 염과 일반식(4)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체를 무용매 또는 적절한 용매 중에서 반응시키는 것에 의해 제조할 수 있다.
화합물(2) 또는 그의 염과 화합물(4)의 반응은, 카르보디이미드류(N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 등) 디페닐포스포릴아지드, N,N'-카보닐디이미다졸, 1-벤조트리아졸릴옥시 트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (Bop 시약), 2-클로로-N-메틸피리디늄 요다이드-트리부틸아민 계 (Mukaiyama 방법) 등의 축합제 존재하, 무용매 또는 적 절한 용매 중에서, 바람직하게는 -20℃ 내지 80℃에서 행해진다. 통상 이러한 반응은 24 시간 이내에 종료한다.
또한, 화합물(4)의 반응성 유도체가 산 할라이드 (염산 등) 또는 산 무수물 (대칭 산 무수물, 무수 저급 알킬카르보네이트 혼합물, 무수 알킬포스포네이트 혼합물 등)인 경우, 극 반응은 통상, 무용매 또는 적절한 용매 중에서, 바람직하게는 트리에틸아민, N-메틸모폴린, 피리딘, 디메틸아닐린 등과 같은 유기 염기 또는 탄산수소 나트륨, 탄산 칼륨, 수산화 칼륨 등과 같은 무기 염기인 탈산제의 존재 하에, -20℃ 내지 80℃에서 행해진다.
더우기, 반응성 유도체로서, 소위 활성 에스테르(4-니트로페닐 에스테르, 4-클로로벤질 에스테르, 4-클로로페닐 에스테르, 숙신이미드 에스테르, 벤조트리아졸 에스테르, 4-디메틸설포늄 페닐 에스테르 등)이 반응성 유도체로서 사용되고, 반응은 무용매 또는 적절한 용매 내에서, 일반적으로 -20℃ 내지 용매의 환류온도에서 행해진다.
상기 반응에 사용되는 용매로서는 헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르류, 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르류, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등과 같은 케톤류, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 등과 같은 알콜류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드류, 아세토니트릴, 디메틸 설폭사이드, 물 및 이들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 반응에 따라서 적절히 선택할 수 있다.
방법 3
Figure 112003004585504-pct00004
식중 R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, D 및 X는 상기에서 정의된 바와 같다.
즉, 일반식(1)의 화합물은 일반식 (5) 또는 그의 반응성 유도체를 일반식 (6)의 아닐린 또는 그의 염과 무용매 또는 적절한 용매 내에서 반응시켜 제조될 수 있다.
화합물 (5) 및 화합물 (6) 또는 그의 염의 반응은 카르보디이미드 (N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 등), 디페닐포스포릴아지드, N,N'-카보닐디이미다졸, 1-벤조트리아졸릴옥시 트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (Bop 시약), 2-클로로-N-메틸피리디늄 요다이드-트리부틸아민 계 (Mukaiyama 방법) 등과 같은 축합제 존재하, 무용매 또는 적절한 용매 내에서 바람직하게는 -20℃ 내지 80℃에서 행해진다. 통상, 반응은 24 시간 이내에 완료한다.
화합물 (5)의 반응성 유도체가 산 할라이드 (염산 등) 또는 산 무수물 (대칭 산 무수물, 무수 저급 알킬카르보네이트 혼합물, 무수 알킬포스포네이트 혼합물 등)인 경우, 반응은 통상 무용매 또는 적절한 용매 내에서, 바람직하게는 트리에틸 아민, N-메틸모폴린, 피리딘, 디메틸아닐린 등과 같은 유기 염기 또는 탄산수소 나트륨, 탄산 칼륨, 수산화 칼륨 등과 같은 무기 염기인 탈산제 존재하에서, -20℃ 내지 80℃에서 행해진다.
더우기, 소위 활성 에스테르 (4-니트로페닐 에스테르, 4-클로로벤질 에스테르, 4-클로로페닐 에스테르, 숙신이미드 에스테르, 벤조트리아졸 에스테르, 4-디메틸설포늄 페닐 에스테르 등)가 반응성유도체로서 사용된 경우, 반응은 통상 무용매 또는 적절한 용매 내에서, -20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 행해진다.
상기 반응에 사용되는 불활성 용매로서는, 헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르류, 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르류, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등과 같은 케톤류, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 등와 같은 알콜류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드류, 아세토니트릴, 디메틸 설폭사이드, 물 및 이들의 혼합용매 등이 사용될 수 있고, 반응에 따라 적절히 선택될 수 있다.
방법 4
Figure 112003004585504-pct00005
일반식 (1)의 화합물 중, A가 알콕시페닐인 화합물은 다음의 경로에 의해 합성될 수 있다.
식중 R1, R2, R3, R4, R5, R6, D 및 X는 상기에서 정의된 바와 같다. R7 은 임의로 치환기를 갖는 알킬 등이고, 보호기 Y는 메틸, 벤질, 치환된 벤질, 벤질옥시카보닐 등이고, 및 L은 염소, 브롬, 요오드, 메탄설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시 등이다.
즉, 일반식 (7)의 요소 화합물의 보호기 Y는 적절한 용매 내에서 제거되어 일반식 (8)의 페놀 화합물이 되고, 계속하여 일반식(9)의 화합물을 염기의 존재 하에서, 적절한 용매 중에서, 반응시키는 것에 의해 일반식(10)의 화합물을 제조할 수 있다.
보호기의 제거 방법은 보호기의 종류에 따라서, 통상의 방법에 따라서 가수 분해, 산처리, 환원 등의 통상의 방법으로 행해질 수 있다.
화합물(8)과 화합물(9)의 반응은, 무용매 또는 반응을 저해하지 않는 적당한 용매 중에서, 바람직하게는 트리에틸아민, N-메틸모폴린, 피리딘, 디메틸아닐린 등의 유기 염기 또는 탄산수소 알칼리, 탄산알칼리, 수소화알킬리 등의 무기 염기인 탈산제 존재 하에서, -20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 행해진다.
사용되는 불활성 용매로서는, 헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르류, 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르류, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등과 같은 케톤류, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 등와 같은 알콜류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드류, 아세토니트릴, 디메틸 설폭사이드, 물 및 이들의 혼합용매 등이 사용될 수 있고, 반응에 따라 적절히 선택될 수 있다.
원료인 아닐린은, 하기의 방법 5 내지 7에 의해 합성할 수 있다.
방법 5
Figure 112003004585504-pct00006
식중 R1, R2, R3, A, D 및 L은 상기에서 정의된 바와 같고, W 는 아세틸, tert-부톡시카보닐 등이다.
일반식 (11)의 화합물과 일반식 (12)의 화합물을 염기의 존재하, 적절한 용 매 내에서 반응시켜 일반식 (13)의 화합물을 만들고, 계속하여 탈보호시키는 것에 의해 일반식 (2)의 아닐린 화합물을 제조할 수 있다.
반응에 사용되는 용매로서는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필 알콜, 염화 메틸렌, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드 등을 들 수 있다. 사용되는 염기로서는 수소화 나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소 나트륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등을 들 수 있다. 반응 온도는 용매에 따라 다르지만, 통상 0 내지 140℃이고, 반응시간은 반응온도에 따라 다르지만, 통상 1시간 내지 24시간이다.
보호기W가 없는 상태에서도 행해질 수 있고, 화합물(2)를 얻을 수 있다.
보호기의 제거방법은, 보호기의 종류에 따라서, 통상적 방법에 따라서 가수분해, 산처리 등의 통상의 방법으로 행할 수 있다.
방법 6
Figure 112003004585504-pct00007
식중 R1, R2, R3 및 A는 상기에서 정의된 바와 같고, Z는 임의로 치환기를 갖는 알킬렌이고, R8 는 수소, 임의로 치환기를 갖는 알킬, 임의로 치환기를 갖는 아 릴, 임의로 치환기를 갖는 헤테로아릴 등이다.
일반식 (11)화합물 및 일반식 (14)의 알데히드 또는 케톤을 무용매 또는 적절한 용매 내에서 탈수 축합시켜 일반식 (15)의 화합물을 제조하고, 이는 이후 용매 중에서 접촉환원, 또는 환원제와 반응시키는 것에 의해 일반식(16)의 화합물을 제조할 수 있다.
화합물 (11) 및 화합물 (14)의 탈수축합반응은, 탈수제 존재하 또는 생성하는 물을 Dean-Stark 장치에서 반응계로부터 제거하는 것에 의해 행해질 수 있다.
본반응에 사용되는 탈수제는 통상의 탈수제를 사용할 수 있다. 탈수제로서는 황산 마그네슘, 분자 체(molecular sieves) 등을 들 수 있다. 반응에 사용되는 용매로서는 염화 메틸렌, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등을 들 수 있다. 반응온도는 용매에 따라서 다르지만, 통상 실온 내지 용매의 환류 온도이고, 반응시간은 반응온도에 따라서 다르지만, 통상 1 내지 24 시간이다.
환원반응에 사용되는 환원제로서는 소듐 보로하이드리드, 소듐 시아노보로하이드리드, 포름산, 소듐 포르메이트 등을 들 수 있다. 환원반응에 사용되는 용매로서는, 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세트산 등, 및 이들의 혼합용매를 들 수 있다. 반응 온도는 용매에 따라 다르지만, 통상 0 내지 80℃이고, 반응시간은 반응온도에 따라서 다르지만, 통상 1 내지 24 시간이다.
방법 7
Figure 112003004585504-pct00008
식중 R1, R2, R3, A 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같다.
즉,일반식(11)의 화합물 또는 그의 염은 일반식(17)의 카복시산 또는 그의 반응성 유도체와 무용매 또는 적절한 용매 내에서 반응시키는 것에 의해, 일반식 (18)의 아미드 화합물을 만들고, 계속하여 적절한 용매 내에서 환원제와 반응시키는 것에 의해 일반식 (19)의 화합물이 제조될 수 있다.
예를 들면, 화합물 (11) 또는 그의 염 및 화합물 (17) 사이의 반응은 카르보디이미드 (N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 등), 디페닐포스포릴아지드, N,N'-카보닐디이미다졸, 1-벤조트리아졸릴옥시 트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (Bop 시약), 2-클로로-N-메틸피리디늄 요다이드-트리부틸아민 계 (Mukaiyama 방법) 등과 같은 축합제 존재하, 불활성 용매 중 또는 무용매에서, 바람직하게는 -20 내지 80℃에서 행해진다. 통상 이러한 반응은 24 시간 이내에 완료한다.
또한 화합물 (17)의 반응성 유도체가 산 할라이드 (염산 등) 또는 산 무수물 (대칭 산 무수물, 무수 저급 알킬카르보네이트 혼합물, 무수 알킬포스포네이트 혼합물 등)인 경우, 반응은 통상 무용매 또는 적절한 용매 내에서, 바람직하게는 트리에틸아민, N-메틸모폴린, 피리딘, 디메틸아닐린 등과 같은 유기 염기 또는 탄산수소 나트륨, 탄산 칼륨, 수산화 칼륨 등과 같은 무기 염기인 탈산제 존재하에서, -20℃ 내지 80℃에서 행해진다.
더우기, 소위 활성 에스테르 (4-니트로페닐 에스테르, 4-클로로벤질 에스테르, 4-클로로페닐 에스테르, 숙신이미드 에스테르, 벤조트리아졸 에스테르, 4-디메틸설포늄 페닐 에스테르 등)가 반응성 유도체로서 사용된 경우, 반응은 통상 무용매 또는 적절한 용매 내에서, -20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 행해진다.
상기 반응에 사용되는 불활성 용매로서는, 헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르류, 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르류, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등과 같은 케톤류, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 등와 같은 알콜류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드류, 아세토니트릴, 디메틸 설폭사이드, 물 및 이들의 혼합용매 등이 사용될 수 있고, 반응에 따라 적절히 선택될 수 있다.
환원반응에 사용되는 환원제로서는 수소화리튬 알루미늄, 보론 등을 들 수 있다. 환원반응에 사용되는 용매로서는, 테트라히드로푸란, 디에틸에탄올, 벤젠 등을 들 수 있고, 또한 이들의 혼합용매를 사용할 수도 있다. 반응 온도는 용매에 따라 다르지만, 통상 0℃ 내지 용매의 환류온도이고, 반응시간은 반응온도에 따라서 다르지만, 통상 1 내지 24 시간이다.
일반식(1)의 화합물의 일부는, 필요에 따라 적절한 용매(메탄올, 에탄올 등) 중 산 또는 염기로 처리하는 것에 의해 임의의 염으로 할 수 있다. 예를 들면, 무기산 부가염(예를 들면, 염산, 브롬산, 요오드수소산, 황산, 니트르산, 인산 등과의 염), 유기 산 부가 염 (예를 들면, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 포름산산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 시트르산, 말론산, 푸마르산, 글루타르산, 아디프산, 말레산, 타르타르산, 숙신산, 만델산, 벤조산, 락트산, 살리실산, 갈릭산, 피크르산, 탄산, 아스코르브산, 말산 등과의 염) 등을 들 수 있다. 부가적으로, 결정화를 위한 옥살산을 이용하여 염으로 만드는 것도 가능하다.
유사하게, 일반식(1)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염은, 예를 들면, 알칼리 금속 염 (예를 들면, 리튬, 소듐, 포타슘과의 염), 알칼리토 금속과의 염(예를 들면, 칼슘, 마그네슘 등과의 염), 알루미늄 염, 암모늄 염, 유기염기와의 염(예를 들면, 트리에틸아민, 모폴린, 피페리딘, 트리에탄올아민, 트리스-히드록시메틸아미노메탄 등과의 염), 아미노산과의 염(예를 들면, 염 알라닌, 페닐알라닌, 히스티딘, 리신, 아르기닌, 글루타민산, 아스파라긴산 등과의 염)으로 하는 것이 가능하다.
또한, 일반식(1)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염은 다형을 나타낼 수 있고, 또한 하나 이상의 호변이성체로서 존재할 수 있고, 또한 용매화물(예를 들면, 케톤 용매화물, 수화물 등)으로서 존재할 수 있다. 따라서, 본발명은 상기에서 언급된 다형체, 용매화물, 및 그의 염의 혼합물 등을 포함할 수 있다.
본발명의 화합물, 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 그의 용매화물은 C5a 수용체 길항 작용을 나타내고, C5a에 의해 야기된 염증에 기인한 질환 또는 증후군[예를 들면, 류마티즘 및 전신 홍반성 낭창 등과 같은 자가면역 질환, 패혈증, 성인 호흡궁박증후군, 만성 폐색성 폐질환, 천식 등의 알레르기성 질환, 죽상 동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 건선, 알츠하이머병 또는 허혈 또는 외상, 화상,외과적 침윤 등에 기인한 백혈구 활성화에 의한 중요장기 손상증(예를 들면 폐렴, 신염, 간염, 췌염 등]의 예방 또는 치료에 유용하다.
일반식(1)의 본발명 화합물을 전기의 예방 또는 치료에 사용하는 경우, 통상, 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여된다. 환자에의 투여량은, 연령, 체중, 성병, 일반적 건강상태, 치료효과, 식사, 투여시간, 투여방법, 배설속도, 약물의 조합, 치료를 행하고 있는 병의 정도 등에 의해 다르다. 통상, 성인은 일인당, 1회마다 0.1 mg부터 500mg의 범위에서, 1일 1회부터 수회 경구투여하지만, 또한 성인 일인당, 1회마다 0.01 mg 부터 200 mg의 범위에서, 1일 1회부터 수회 비경구투여(바람직하게는 정맥내 투여)하는 것이 바람직하다.
전술한 바와 같이, 투여량은 여러 조건에 따라 변동할 수 있기 때문에, 상기 투여량에 의해서도 작은 량에서도 충분한 경우, 또는 상기 범위를 초과하는 투여가 필요한 경우도 있다.
본발명의 화합물, 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 그의 용매화물은, 경구적으로, 비경구적으로, 흡입법, 직장투여 또는 국소투여에 의해 사용할 수 있 고, 의약조성물 또는 제제(예를 들면, 분말, 과립제, 정제, 환제, 캅셀제, 시럽제, 엘릭실제, 현탁제, 용액제 등)으로서 사용할 수 있고, 이들은 적어도 하나의 본발명 화합물을 단독으로, 또는 의약적으로 허용되는 담체(부형제, 결합제, 붕해제, 교미제, 유화제, 희석제 및/또는 용해보조제 등)과 혼합하여 사용할 수 있다.
약제학적 조성물은 통상의 방법에 의해 제조될 수 있다. 본명세서에 있어서 비경구는, 피하주사, 정맥내주사, 근육내 주사, 복강내 주사, 또는 점적법 등을 포함하는 것이다. 주사용 조성물, 예를 들면 무균주사용 현탁물 또는 유성 현탁물은, 적당한 분산화제, 습화제 및 현탁화제를 사용하여, 당해 분야에서 알려진 방법으로 조제할 수 있다.
경구투여용 고체 조성물로서는, 정제, 환제, 캅셀제, 산제, 과립제 등을 들 수 있다. 상기 고체 조성물에 있어서, 1 또는 그 이상의 활성 화합물은, 적어도 하나의 첨가물, 예를 들면, 수크로스, 락토스, 만니톨, 말티톨, 글루코스, 히드록시프로필셀룰로스, 미결정셀룰로스, 전분, 폴리비닐피롤리딘, 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 덱스트란, 전분류, 아가, 아르기네이트, 키틴, 키토산, 펙틴, 트라가칸트 검, 아카시아, 젤라틴, 콜라틴, 카제인, 알부민, 합성 또는 반-합성 폴리머 또는 반합성 폴리머 또는 글리세리드와 혼합할 수 있다.
부가적으로, 상기의 조성물은 첨가제를 포함할 수 있고, 예를 들면 스테아린산 마그네슘과 같은 활택제, 파라벤류, 솔빈류 등의 보존제, 아스코르브산, α-토코페놀, 시스테인 등의 항산화제, 섬유소글로콘산 칼슘 등과 같은 붕해제, 락토스와 같은 안정화제, 글루타민산 또는 아스파라긴산과 같은 용해보조제, 결합제, 증점제,감미부가제, 향료, 향수제 등을 함유할 수 있다.
정제 또는 환제는 필요에 따라 백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스스테아레이트 등의 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막시킬 수 있고, 또는 2 이상의 층에서 피막시켜도 좋다. 또한 젤라틴과 같은 흡수된 물질의 캅셀을 포함할 수 있다.
경구투여를 위한 액체 조성물은, 약제학적으로 허용되는 용액제, 유탁제, 시럽제, 에릭실제 등을 포함하고, 일반적으로 사용되는 불활성인 희석제(정제수, 에탄올)을 포함할 수도 있다. 이 조성물은 불활성인 희석제 이외에 습윤제, 현탁액, 당미제, 풍미제, 방향제, 및 방부제와 같은 보조제를 함유할 수 있다.
이 밖의 경구투여 조성물로서는, 1 또는 그 이상의 활성물질을 포함하고, 그 자체 공지의 방법에 의해 처리시킨 스프레이제를 들 수 있다.
비경구투여용 주사용 조성물은, 무균의 수성 또는 비수성 용액제, 현탁제, 유탁제를 포함할 수 있다. 수성의 용액제, 현탁제로서는, 예를 들면 주사용 증류수 및 생리식염수를 들 수 있다. 비수용성의 용액제, 현탁제로서는, 예를 들면, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유, 에탄올, 폴리솔베이트80 등을 들 수 있다. 상기 조성물은, 또한 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제(예를 들면, 락토스 등), 용해보조제(예를 들면, 아르기닌, 글루타민산, 아스파라긴산과 같은 아미노산 등)과 같은 보조제를 포함할 수 있다. 이들은, 예를 들면 박테리아 보유 필터의 통과, 살균제의 배합 또는 자외선 등의 조사에 의해 무균화된다.
또한 주사용 조성물은, 무균의 고체 조성물을 제조하고, 예를 들면 동결 건 조품을 사용 전에 무균화수 또는 무균의 주사용 용매에 용해시켜 사용할 수 있다.
그 외의 비경구투여조성물로서는, 1 또는 그 이상의 활성물질을 포함하고, 통상의 방법에 의해 처리시킨 외용 용액, 연고, 도포제, 좌제 등이 포함된다.
직장 투여용의 좌제는, 그 약물과 적당한 비자극성의 보형제, 예를 들면, 코코아버터, 폴리에틸렌글리콜류과 함께 상온에서 고체이지만, 장 내 온도에서 액체인 물질로, 직장 내에서 용해하는 것으로서 약물을 방출하는 성질의 물질과 혼합하여 제조할 수 있다.
또한, 본발명의 일반식(1)에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염은, 자가면역 질환, 패혈증, 성인 호흡궁박증후군, 만성 폐색성 폐질환, 천식 등의 알레르기성 질환, 죽상 동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 건선, 알츠하이머병 또는 허혈 또는 외상, 화상,외과적 침윤 등에 기인한 백혈구 활성화에 의한 중요장기 손상증의 예방 또는 치료제와 병용하는 것에 의해 우수한 치료상의 효과를 기대할 수 있다. 여기서 "병용"으로는, 본발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염과 자가면역 질환, 패혈증, 성인 호흡궁박증후군, 만성 폐색성 폐질환, 천식 등의 알레르기성 질환, 죽상 동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 건선, 알츠하이머병 또는 허혈 또는 외상, 화상,외과적 침윤 등에 기인한 백혈구 활성화에 의한 중요장기 손상증의 예방 또는 치료제와의 병용 조성물, 및 자가면역 질환, 패혈증, 성인 호흡궁박증후군, 만성 폐색성 폐질환, 천식 등의 알레르기성 질환, 죽상 동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 건선, 알츠하이머병 또는 허혈 또는 외상, 화상,외과적 침윤 등에 기인한 백혈구 활성화에 의한 중요장기 손상증의 예방 또는 치료제의 작 용증강제로서의 사용을 의미하고, 2 이상의 활성성분 화합물을 혼합하거나, 또는 혼합시키지 않고, 동시에 사용하는 경우 또는 시간차를 설계하여 사용하는 경우를 모두 포함하고, 조합된 사용 또는 병용을 포함하는 것이다. 상기 일반식(1)에 의해 나타낸 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 자가면역 질환, 패혈증, 성인 호흡궁박증후군, 만성 폐색성 폐질환, 천식 등의 알레르기성 질환, 죽상 동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 건선, 알츠하이머병 또는 허혈 또는 외상, 화상,외과적 침윤 등에 기인한 백혈구 활성화에 의한 중요장기 손상증의 예방 또는 치료제와의 병용 조성물, 및 자가면역 질환, 패혈증, 성인 호흡궁박증후군, 만성 폐색성 폐질환, 천식 등의 알레르기성 질환, 죽상 동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 건선, 알츠하이머병 또는 허혈 또는 외상, 화상,외과적 침윤 등에 기인한 백혈구 활성화에 의한 중요장기 손상증의 예방 또는 치료제와를 병용하는 것을 특징으로 하는 본발명의 의약은, 일반식(1)에 의한 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염과, 자가면역 질환, 패혈증, 성인 호흡궁박증후군, 만성 폐색성 폐질환, 천식 등의 알레르기성 질환, 죽상 동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 건선, 알츠하이머병 또는 허혈 또는 외상, 화상,외과적 침윤 등에 기인한 백혈구 활성화에 의한 중요장기 손상증의 예방 또는 치료제와의 병용 조성물, 및 자가면역 질환, 패혈증, 성인 호흡궁박증후군, 만성 폐색성 폐질환, 천식 등의 알레르기성 질환, 죽상 동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 건선, 알츠하이머병 또는 허혈 또는 외상, 화상,외과적 침윤 등에 기인한 백혈구 활성화에 의한 중요장기 손상증의 예방 또는 치료제와를 조합시키는 한, 그 사용형태는 특히 한정되지 않는다. 예를 들면, (A) 일반식(1)에 의 한 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 및 (B) 자가면역 질환, 패혈증, 성인 호흡궁박증후군, 만성 폐색성 폐질환, 천식 등의 알레르기성 질환, 죽상 동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 건선, 알츠하이머병 또는 허혈 또는 외상, 화상,외과적 침윤 등에 기인한 백혈구 활성화에 의한 중요장기 손상증의 예방 또는 치료제와의 병용 조성물, 및 자가면역 질환, 패혈증, 성인 호흡궁박증후군, 만성 폐색성 폐질환, 천식 등의 알레르기성 질환, 죽상 동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 건선, 알츠하이머병 또는 허혈 또는 외상, 화상,외과적 침윤 등에 기인한 백혈구 활성화에 의한 중요장기 손상증의 예방 또는 치료제와를 공지의 제제학적 제조법에 따라, 필요에 따라 약제학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 등을 사용하여, 혼합하여 제조하지만, 각각을 별도로, 필요에 따라 약제학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 등을 사용한 각 제제로 하거나, 또는 각각을 별도 제제화한 것을 하나의 용기에 포함된 조합 제제(세트, 키트, 팩)으로 하여도 좋다. 예를 들면, 본 발명의 병용 의약은, 일반식(1)에 의해 나타낸 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 함유하는 제제와, 자가면역 질환, 패혈증, 성인 호흡궁박증후군, 만성 폐색성 폐질환, 천식 등의 알레르기성 질환, 죽상 동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 건선, 알츠하이머병 또는 허혈 또는 외상, 화상,외과적 침윤 등에 기인한 백혈구 활성화에 의한 중요장기 손상증의 예방 또는 치료제와의 병용 조성물, 및 자가면역 질환, 패혈증, 성인 호흡궁박증후군, 만성 폐색성 폐질환, 천식 등의 알레르기성 질환, 죽상 동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 건선, 알츠하이머병 또는 허혈 또는 외상, 화상,외과적 침윤 등에 기인한 백혈구 활성화에 의한 중요장기 손상증의 예방 또는 치료제를 함 유한 조성물로서 사용하는 것이 가능하다.
본발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 병용 조성물로서 사용하는 경우, 그 조성은 임의의 조성이지만, 병용하여 배합한 각종약제의 종류 또는 역가 등의 요인에 따라서 본발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 및 병용하는 약제의 투여량은, 각각 통상 사용되는 범위 내에서 적절히 결정되지만, 상승효과를 기대하여, 각각의 약제를 단독으로 사용하는 경우의 투여량에 비해 각각 적은 투여량에서 투여하는 것이 바람직하다.
자가면역 질환, 패혈증, 성인 호흡궁박증후군, 만성 폐색성 폐질환, 천식 등의 알레르기성 질환, 죽상 동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 건선, 알츠하이머병 또는 허혈 또는 외상, 화상,외과적 침윤 등에 기인한 백혈구 활성화에 의한 중요장기 손상증의 예방 또는 치료제로서는, 항류마티스제(금제, 페니실리민, 부실아민, 로벤자리드,로벤자리드, 악타리드, 살라조설파피리딘 등), 면역억제제(아자티오푸린, 시클로포스파미드, 메토트렉세이트, 프렉날나트륨, 테옥시스파갈린, 미조리빈, 미코페놀산 2-몰폴리노에틸에스텐, 시클로스폴린, 라파마이신, 타클로리무스 수화물, 레플노마이드,OKT-3, 항-TNF-항체, 항-IL (interleukin)-6 항체 및 FTY720 (EP627406-B1) 등), 스테로이드제 (프레도니졸론, 메틸프레도니졸론, 덱사메타손, 히드로코르티손 등) 또는 비스테로이드성 항염증제(아스피린, 인도메타신, 파르네실레이트, 디클로페낙 나트륨, 알클로페낙, 암페낙 나트륨, 이부프로펜, 케토프로펜, 록소프로펜 나트륨, 나프록센, 프라노프로펜, 잘토프로펜, 메페남산, 플루페남산, 톨페남산, 페닐부타존, 케토페닐부타존, 피록시캄, 테녹시캄, 안피록시캄 등), 항균제(겐타마이신, 토브라미아신, 세포탁심, 세라타디듐, 반코마이신, 에리스로마이신, 이미페넴, 메트로니다졸 등), 뇌순환 대사개선약(메클로페녹사이드,이데베논, 인데록사딘, 니셀고린, 프로펜토피린, 치토크롬 C, 시티콜린, 이펜프로딜, 벤시클란, 시네파지드, 오자그렐, 니조페논, 이부딜라스트, 펜톡시필린, 프로펜토필린, 빈포세틴, 브로빈카민, 디히드로에르고톡신,목시실라이트, 딜라젭, 니카디핀, 시나리진, 플루나리진, 날바디핀 등), 항-혈소판 응집 저해제(티클로피딘, 아스피린, 베라프로스트, 디피리다몰, 실로스타졸, 오자그렐, 사르포그렐레이트, 등), 항응고제(헤파린, 화파린 등), 혈전용해제(유로키나제, 조직 플라즈미노겐 활성화제 등), 항알레르기제(크로모글산, 프란루카스트, 오자그렐, 세라트로다스트, 트라닐라스트, 암렉사녹스, 레피리나스트, 타자놀라스트, 페리롤라스트, 이부딜라스트, 수프라타스트, 케토티펜, 아젤라스틴, 옥사토미드, 테르페나딘, 메퀴타진, 에피나스틴, 아스테미졸, 라마트로반, 자피르루카스트 등), 단백분해 효소 저해제(갈벡세이트, 나파모수타트, 아프로티닌 등), 아세틸콜린에스테라제 저해제(아리셉트 등) 등을 포함한다.
이하, 제제예, 실시예, 처방예 및 시험예를 들어 본발명을 구체적으로 설명하지만, 본발명은 이에 제한되는 것은 아니다.
제제예 1
벤즈알데히드 (10 mL)의 톨루엔 (200 mL) 용액에, 얼음 냉각하에서, 4-옥틸아닐린 (22.5 mL) 및 분자 체 4A (20 g)을 부가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반 하였다. 반응액으로부터 분자 체 4A를 여과하여 제거하고, 얻어진 여액을 감압하에서 농축하였다. 잔사를 메탄올 (200 mL)에 용해하고, 얼음 냉각 하에서, 소듐 보로하이드리드 (2.3 g)를 부가하고 실온에서 5시간 교반하였다. 메탄올을 증류에 의해 제거하고, 잔사에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 건조 후 감압 하에서 농축하는 것에 의해 벤질(4-옥틸페닐)아민 (29 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 0.85(3H, t, J=6.6Hz), 1.27-1.30(10H, m), 1.59(2H, t, J=7.3Hz), 2.58(2H, t, J=7.3Hz), 4.29(2H, s), 6.56(2H, d, J=8.6Hz), 6.97(2H, d, J=8.6Hz), 7.26-7.38(5H, m).
제제예 2
4-메톡시벤즈알데히드 (1.0 g)과 4-옥틸아닐린 (1.4 g)을 출발 물질로 하여, 제제예1과 동일하게 반응처리하는 것에 의해, [(4-메톡시페닐)메틸](4-옥틸페닐)아민 (2.2 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 0.90(3H, t, J=6.6Hz), 1.22-1.51(10H, m), 1.54(2H, t, J=7.9Hz), 2.48(2H, t, J=7.9Hz), 3.79(3H, s), 4.22(2H, s), 6.57(2H, d, J=8.6Hz), 6.86(2H, d, J=8.6Hz), 6.98(2H, d, J=8.9Hz), 7.28(2H, d, J=8.9Hz).
제제예 3
4-히드록시벤즈알데히드 및 4-옥틸아닐린을 출발 물질로 하여, 제제예1과 동 일하게 반응처리하는 것에 의해 [(4-히드록시메틸페닐)메틸](4-옥틸페닐)아민을 얻었다.
제제예 4
4-디메틸아미노벤즈알데히드 (0.75 g) 및 4-옥틸아닐린 (1.0 g)을 출발 물질로 하여, 제제예1과 동일하게 반응처리하는 것에 의해, [(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-옥틸페닐)아민 (1.1 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 0.87(3H, t, J=6.8Hz), 1.22-1.41(10H, m), 1.53(2H, t, J=7.9Hz), 2.48(2H, t, J=7.9Hz), 2.92(6H, s), 4.17(2H, s), 6.58(2H, d, J=8.0Hz), 6.70(2H, d, J=8.0Hz), 6.98(2H, d, J=8.0Hz), 7.23(2H, d, J=8.0Hz).
제제예 5
4-디메틸아미노벤즈알데히드 (10.0 g) 및 4-부틸아닐린 (10.0 g)을 출발 물질로 하여, 제제예1과 동일하게 반응처리하는 것에 의해, (4-부틸페닐)[(4-디메틸아미노페닐)메틸]아민 (6.83 g)을 얻었다. 융점: 60-61℃
제제예 6
4-디메틸아미노벤즈알데히드 (10.0 g) 및 4-메톡시아닐린 (8.25 g)을 출발 물질로 하여, 제제예1과 동일하게 반응처리하는 것에 의해, [(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-메톡시페닐)아민 (5 g)을 얻었다. 융점: 92-94℃
제제예 7
4-디메틸아미노벤즈알데히드 (10 g) 및 4-에틸아닐린 (8.12 g)을 출발 물질 로 하여, 제제예1과 동일하게 반응처리하는 것에 의해, [(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-에틸페닐)아민 (10.7 g)을 얻었다. 융점: 64-66℃
제제예 8
4-디메틸아미노벤즈알데히드 (11 g) 및 4-프로필아닐린 (10 g)을 출발 물질로 하여, 제제예1과 동일하게 반응처리하는 것에 의해, [(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-프로필페닐)아민 (17.6 g)을 얻었다. 융점: 74-76℃
제제예 9
4-디메틸아미노벤즈알데히드 (11 g) 및 4-이소프로필아닐린 (10 g)을 출발 물질로 하여, 제제예1과 동일하게 반응처리하는 것에 의해, [(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민 (13.6 g)을 얻었다. 융점: 71-73℃
제제예 10
4-디메틸아미노벤즈알데히드 (11 g) 및 4-에톡시아닐린 (10 g)을 출발 물질로 하여, 제제예1과 동일하게 반응처리하는 것에 의해, [(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-에톡시페닐)아민 (8.7 g)을 얻었다. 융점: 98-99℃
제제예 11
4-이소프로필벤즈알데히드 (1.5 g) 및 4-이소프로필아닐린 (1.4 g)을 출발 물질로 하여, 제제예1과 동일하게 반응처리하는 것에 의해, (4-이소프로필페닐)[(4-이소프로필페닐)메틸]아민 (2.6 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 1.20(6H, d, J=7.3Hz), 1.24(6H, d, J=7.3Hz), 2.80(1H, m), 2.90(1H, m), 3.84(1H, s),4.25(2H, s), 6.58(2H, d, J=8.6Hz), 7.04(2H, d, J=8.6Hz), 7.19(2H, d, J=7.9Hz), 7.29(2H, d, J=7.9Hz).
제제예 12
4-디메틸아미노벤즈알데히드 (1.5 g) 및 3,4-디메틸아닐린 (1.2 g)을 출발 물질로 하여, 제제예1과 동일하게 반응처리하는 것에 의해, [(4-디메틸아미노페닐)메틸](3,4-디메틸페닐)아민 (1.4 g)을 얻었다. 융점: 73-75℃
제제예 13
디메틸포름아미드 (18 mL) 내의 N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드 (1.8 g)용액에, 얼음-냉각 하에서, 60% 수소화 나트륨 (0.44 g)을 부가하였다. 추가로, 부틸 브로마이드 (1.4 mL)를 부가하고 이 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응액에 물 을 가하고, 초산 에틸렌에서 추출하고, 유기층을 세정, 건조 후 감압하 농축하였다. 잔사에 4N 염산 (13 mL)을 가하고, 7시간 환류하였다. 반응액에 물을 가하여 중화한 후, 초산에틸렌에서 추출하고, 유기층을 세정, 건조후 감압하 농축하는 것에 의해, 부틸(4-이소프로필페닐)아민 (1.8 g)을 얻었다.
제제예 14
4-디메틸아미노벤즈알데히드 (1.8 g) 및 3,4-디클로로아닐린 (1.4 g)아미드 (18 mL)을 출발 물질로 하여, 제제예1과 동일하게 반응처리하는 것에 의해, (3,4-디클로로페닐)[(4-이소프로필페닐)메틸]아민 (2.6 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 1.19(6H, d, J=6.6Hz), 2.80(1H, m), 3.84(1H, s), 4.26(2H, s), 6.53(2H, d, J=8.6Hz), 7.03(2H, d, J=8.6Hz), 7.18(1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 7.37(1H, d,J =8.0Hz), 7.45(1H, d, J=2.0Hz).
제제예 15
2,4-디메톡시벤즈알데히드 (8.0 g) 및 4-이소프로필아닐린 (1.4 g)을 출발 물질로 하여, 제제예1과 동일하게 반응처리하는 것에 의해, [(2,4-디메톡시페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민 (11 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 1.19(6H, d, J=7.3Hz), 2.70-2.82(1H, m), 4.19(2H, s), 5.91(2H, s), 6.57(2H, d, J=8.6Hz), 6.59-6.86(4H, m), 7.03(2H, d, J=8.6Hz).
제제예 16
4-디메틸아미노벤즈알데히드 (1.5 g) 및 2,4-디메틸아닐린 (1.2 g)을 출발 물질로 하여, 제제예1과 동일하게 반응처리하는 것에 의해, [(4-디메틸아미노페닐)메틸](2,4-디메틸페닐)아민 (2.4 g)을 얻었다. 융점: 79-80℃
제제예 17
피페로날 (4.5 g) 및 4-이소프로필아닐린 (4.0 g)을 출발 물질로 하여, 제제예1과 동일하게 반응처리하는 것에 의해, (벤조[d]1,3-디옥솔렌-5-일메틸)(4-이소프로필페닐)아민 (6.1 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 1.19(6H, d, J=7.3Hz), 2.70-2.82(1H, m), 3.78(3H, s), 3.81(3H, s), 4.21(2H, s), 6.40-6.46(2H, m), 6.60(2H, d, J=8.6Hz), 7.03(2H, d, J=8.6Hz), 7.20(1H, d, J=8.0Hz).
제제예 18
2,4-디메틸벤즈알데히드 (1.3 g) 및 4-이소프로필아닐린 (1.4 g)을 출발 물질로 하여, 제제예1과 동일하게 반응처리하는 것에 의해, [(2,4-디메틸페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민 (2.4 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 1.20(6H, d, J=7.3Hz), 2.30(3H, s), 2.32(3H, s), 2.83(1H, m), 3.84(1H, s), 4.19(2H, s), 6.57(2H, d, J=8.6Hz), 7.03(2H, d, J=8.6Hz), 6.89-7.22(5H,m).
제제예 19
4-플루오로벤즈알데히드 (1.2 g) 및 4-이소프로필아닐린 (1.4 g)을 출발 물질로 하여, 제제예1과 동일하게 반응처리하는 것에 의해, [(4-플루오로페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민 (2.2 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 1.20(6H, d, J=6.6Hz), 2.80(1H, m), 3.84(1H, s), 4.26(2H, s), 6.57(2H, d, J=8.8Hz), 6.97-7.05(4H, m), 7.30-7.35(2H, m).
제제예 20
4-트리플루오로메틸벤즈알데히드 (1.7 g) 및 4-이소프로필아닐린 (1.4 g) 을 출발 물질로 하여, 제제예1과 동일하게 반응처리하는 것에 의해, (4-이소프로필페닐)[(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]아민 (2.4 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 1.19(6H, d, J=6.6Hz), 2.80(1H, m), 3.84(1H, s), 4.38(2H, s), 6.56(2H, d, J=8.6Hz), 7.04(2H, d, J=8.6Hz), 7.47(2H, d, J=8.8Hz), 7.58(2H, d, J=8.8Hz).
제제예 21
2,4-디클로로벤즈알데히드 (1.8 g) 및 4-이소프로필아닐린 (1.4 g)을 출발 물질로 하여, 제제예1과 동일하게 반응처리하는 것에 의해, [(2,4-디클로로페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민 (2.7 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 1.17(6H, d, J=7.2Hz), 2.79(1H, m), 4.36(2H, s), 6.53(2H, d, J=8.6Hz), 7.03(2H, d, J=8.6Hz), 7.14-7.19(1H, m), 7.33-7.38(2H, m).
제제예 22
4-메틸티오벤즈알데히드 (5.0 g) 및 4-이소프로필아닐린 (4.4 g)을 출발 물질로 하여, 제제예1과 동일하게 반응처리하는 것에 의해, (4-이소프로필페닐)[(4-메틸티오페닐)메틸]아민 (7.1 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 1.19(6H, d, J=6.6Hz), 2.47(3H, s), 2.80(1H, m), 3.87(1H, s), 4.36(2H, s), 6.57(2H, d, J=8.6Hz), 7.04(2H, d, J=8.6Hz), 7.23(2H, d, J=8.5Hz), 7.29(2H, d, J=8.5Hz).
제제예 23
벤즈알데히드 (3.4 g) 및 4-부틸아닐린 (5 g)을 출발 물질로 하여, 제제예1과 동일하게 반응처리하는 것에 의해, 벤질(4-부틸페닐)아민 (2.7 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 0.90(3H, t, J=7.3Hz), 1.26-1.40(2H, m), 1.48-1.59(2H, m), 2.49(2H, t, J=8.1Hz), 4.29(2H, s), 6.56(2H, d, J=8.6Hz), 6.98(2H, d, J=8.6Hz), 7.26-7.38(5H, m).
제제예 24
4-디메틸아미노벤즈알데히드 (1.5 g) 및 3,4-디클로로아닐린 (1.6 g)을 출발 물질로 하여, 제제예1과 동일하게 반응처리하는 것에 의해, (2,4-디클로로페닐)[(4-디메틸아미노페닐)메틸]아민 (1.8 g)을 얻었다. 융점: 117℃
제제예 25
1H-인돌-3-알데히드 (1.5 g) 및 4-옥틸아닐린 (2.1 g)을 출발 물질로 하여, 제제예1과 동일하게 반응처리하는 것에 의해,[(1H-인돌-3-일)메틸](4-옥틸페닐)아민 (1.8 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 0.88(3H, t, J=6.6Hz), 1.20-1.40(10H, m), 1.53-1.59(2H, m), 2.50(2H, t, J=8.1Hz), 4.45(2H, s), 6.64(2H, d, J=8.6Hz), 7.00(2H, d, J=8.6Hz), 7.10-7.19(2H, m), 7.37(1H, d, J=8.0Hz), 7.67(1H, d, J=8.0Hz), 8.02(1H, s).
제제예 26
4-브로모벤즈알데히드 (1.9 g) 및 4-이소프로필아닐린 (1.4 g)을 출발 물질로 하여, 제제예1과 동일하게 반응처리하는 것에 의해, [(4-브로모페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민 (1.8 g)을 얻었다. 융점: 30℃
제제예 27
1,2-디클로로에탄 (50 mL) 내의 1-에틸피라졸-4-카복시산 (2.34 g)의 용액에, 티오닐 클로라이드 (1.83 mL) 및 몇방울의 디메틸포름아미드를 가하고, 이 혼합물을 70℃에서 1.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축시키고 잔사에 염화 메틸렌 (20 mL)을 부가하였다. 이 용액을 얼음 냉각 하에서 염화 메틸렌 (20 mL) 내의 4-이소프로필아닐린 (2.29 mL) 용액에 부가하였다. 반응 혼합물 을 실온까지 가열하고 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 탄산수소 나트륨용액에 부가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 세척하고 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에서 정제하여 (1-에틸피라졸-4-일메틸)(4-이소프로필페닐)아민 (1.95 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 1.21(6H, d, J=6.9Hz), 1.47(3H, t, J=7.3Hz), 2.81(1H, sept, J=6.9Hz), 3.57-3.78(1H, brs), 4.14(2H, q, J=7.3Hz), 4.15(2H, s), 6.62(2H, d, J=8.4Hz), 7.06(2H, d, J=8.4Hz), 7.36(1H, s), 7.47(1H, s)
실시예 1
Figure 112003004585504-pct00009
[(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-플루오로페닐)아민 (0.52 g)의 벤젠 (5 mL) 용액에, 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (0.46 mL)을 가하고 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하 증발시키고 잔사를 실라카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 얻어진 결정을 디이소프로필 에테르 및 헥산의 혼합 용매로 부터 재결정시켜 N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-플루오로페닐)요소 (0.38 g)를 얻었다. 융점: 124-125℃
실시예 2
Figure 112003004585504-pct00010
(4-부틸페닐)[(4-디메틸아미노페닐)메틸]아민 (0.6 g)의 벤젠 (5 mL) 용액에 2,6-디이소프로필페닐이소시아네이트 (0.46 mL)를 가하고 이 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하 증발시키고 잔사를 실라카겔 칼럼 크로마토그래피 에 의해 정제하여 N-(4-부틸페닐)-N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]요소 (0.34 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 0.92(3H, t, J=7.3Hz), 1.16(12H, d, J=6.6Hz), 1.20-1.50(2H, m), 1.52-1.70(2H, m), 2.59(2H, t, J=7.9Hz), 2.93(6H, s), 3.00-3.20(2H, m), 4.79(2H, s), 5.41(1H, s), 6.65(2H, d, J=9.2Hz), 7.00-7.22(9H, m).
실시예 3
Figure 112003004585504-pct00011
벤질(4-옥틸페닐)아민 (1.0 g) 및 2,6-디메틸페닐이소시아네이트2,6-디메틸페닐 이소시아네이트 (6.4 mL)를 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, N-벤질-N'-(2,6-디메틸페닐)-N-(4-옥틸페닐)요소 (0.5 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 0.86(3H, t, J=7.2Hz), 1.25-1.30(10H, m), 1.56-1.61(2H, m), 1.68(2H, m), 2.21(6H, s), 2.58(2H, t, J=7.9Hz), 4.90(2H, s), 5.56(1H, s), 7.01(2H, s), 7.08(2H, d, J=7.9Hz), 7.17(2H, d, J=7.9Hz), 7.22-7.30(6H, m).
실시예 4
Figure 112003004585504-pct00012
[(4-니트로페닐)메틸](4-옥틸페닐)아민 (2.6 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (1.55 g)를 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-니트로페닐)메틸]-N-(4-옥틸페닐)요소 (0.27 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 0.87(3H, t, J=7.2Hz), 1.17(12H, d, J=6.6Hz), 1.25-1.30(10H, m), 1.68(2H, m), 2.58(2H, t, J=7.9Hz), 3.08(2H, m), 4.98(2H, s), 5.56(1H, s), 7.09-7.13(4H, m), 7.20-7.26(3H, m), 7.50(2H, d, J=8.6Hz), 8.15(2H, d, J=8.6Hz).
실시예 5
Figure 112003004585504-pct00013
벤질(4-부틸페닐)아민 (1.0 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (1.7 g)를 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, N- 벤질-N-(4-부틸페닐)-N'-(2,6-디이소프로필페닐)요소 (0.51 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 0.91(3H, t, J=7.3Hz), 1.16(12H, d, J=6.6Hz), 1.27-1.40(2H, m), 1.52-1.63(2H, m), 2.60(2H, t, J=7.9Hz), 3.10(2H, m), 4.90(2H, s), 5.48(1H, s), 7.06-7.30(12H, m).
실시예 6
Figure 112003004585504-pct00014
[(1H-인돌-3-일)메틸](4-옥틸페닐)아민 (0.61 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (0.41 g)를 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(1H-indol-3-일)메틸]-N-(4-옥틸페닐)요소 (0.12 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 0.87(3H, t, J=6.8Hz), 1.14(6H, d, J=6.6Hz), 1.22-1.41(10H, m), 1.55-1.60(2H, m), 2.56(2H, m), 3.09(2H, m), 5.09(2H, s), 6.90-7.40(12H, m).
실시예 7
Figure 112003004585504-pct00015
벤질(4-헵틸옥시페닐)아민 (2.1 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (1.61 g)를 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, N-벤질-N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(4-헵틸옥시페닐)요소 (1.4 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 0.88(3H, t, J=7.3Hz), 1.17(12H, d, J=6.6Hz), 1.20-1.46(8H, m), 1.69-1.81(2H, m), 3.04-3.14(2H, m), 3.94(2H, t, J=6.6Hz), 4.86(2H, s), 5.47(1H, s), 6.86(2H, d, J=9.0Hz), 7.03-7.30(10H, m).
실시예 8
Figure 112003004585504-pct00016
벤질[4-(4-히드록시부톡시)페닐]아민 (1.67 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (1.37 g)를 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, 4-{4-[1-벤질-3-(2,6-디이소프로필페닐)우레이도]페녹시}부탄올 (0.68 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 1.16(12H, d, J=6.6Hz), 1.55(1H, brs), 1.61-1.71(2H, m), 1.78-1.88(2H, m), 3.03-3.14(2H, m), 3.61(2H, m), 3.94(2H, t, J=6.6Hz), 4.86(2H, s), 5.48(1H, s), 6.84(2H, d, J=8.6Hz), 7.18-7.30(10H, m).
실시예 9
Figure 112003004585504-pct00017
[(4-클로로페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민 (1.0 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (0.9 g)를 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, N-[(4-클로로페닐)메틸]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(4-이소프로필페닐)요소 (0.9 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 1.17(12H, d, J=7.3Hz), 1.24(6H, d, J=6.6Hz), 2.83-2.99(1H, m), 3.01-3.15(2H, m), 4.84(2H, s), 5.49(1H, s), 7.07-7.12(4H, m), 7.21-7.28(7H, m).
실시예 10
Figure 112003004585504-pct00018
2-(4-벤질아미노페닐)에틸 아세테이트 (5.0 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (5.7 g)를 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, 2-{4-[1-벤질-3-(2,6-디이소프로필페닐)우레이도]페닐}에틸 아세테이트 (1.39 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 1.16(12H, d, J=6.6Hz), 1.21(3H, t, J=7.3Hz), 3.03-3.14(2H, m), 3.60(2H, s), 4.14(2H, q, J=7.3Hz), 4.90(2H, s), 5.49(1H, s), 7.09-7.38(12H, m).
실시예 11
Figure 112003004585504-pct00019
[(4-메톡시페닐)메틸](4-옥틸페닐)아민 (2.2 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (1.2 g)를 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-(4-옥틸페닐)요 소 (1.5 g) 을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 0.87(3H, t, J=6.8Hz), 1.16(12H, d, J=6.6Hz), 1.22-1.41(10H, m), 1.53(2H, t, J=7.9Hz), 2.56(2H, t, J=7.9Hz), 3.09(2H, m), 3.78(3H, s), 4.82(2H, s), 5.43(1H, s), 7.05(2H, d, J=8.0Hz), 7.07-7.22(9H, m).
실시예 12
Figure 112003004585504-pct00020
(4-옥틸페닐)[(4-페녹시페닐)메틸]아민 (1.53 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (0.88 g)를 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(4-옥틸페닐)-N-[(4-페녹시페닐)메틸]요소 (0.55 g) 을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 0.86(3H, t, J=6.6Hz), 1.16(12H, d, J=6.6Hz), 1.20-1.30(10H, m), 1.49-1.59(2H, m), 2.60(2H, t, J=8.8Hz), 3.01-3.16(2H, m), 4.87(2H, s), 5.47(1H, s), 7.09-7.35(16H, m).
실시예 13
Figure 112003004585504-pct00021
[(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-옥틸페닐)아민 (1.1 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (0.71 g)를 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-옥틸페닐)요소 (0.23 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 0.85(3H, t, J=6.6Hz), 1.16(12H, d, J=6.6Hz), 1.22-1.41(10H, m), 1.58(2H, t, J=7.9Hz), 2.58(2H, t, J=8.0Hz), 2.93(6H, s), 3.09(2H, m), 4.77(2H, s), 5.42(1H, s), 6.65(2H, d, J=8.6Hz), 7.05-7.22(9H, m).
실시예 14
Figure 112003004585504-pct00022
(3-메톡시페닐메틸)(4-옥틸페닐)아민 (1.5 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이 소시아네이트 (1.12 g)를 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(3-메톡시페닐메틸)-N-(4-옥틸페닐)요소 (0.46 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 0.86(3H, t, J=6.6Hz), 1.16(12H, d, J=6.6Hz), 1.20-1.29(10H, m), 1.49-1.59(2H, m), 2.58(2H, t, J=8.6Hz), 3.02-3.18(2H, m), 3.76(3H, s), 4.87(2H, s), 5.48(1H, s),6.60-6.85(2H, m), 6.93(1H, s), 7.09-7.38(8H, m).
실시예 15
Figure 112003004585504-pct00023
(4-부톡시페닐메틸)(4-옥틸페닐)아민 (1.65 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (1.05 g)를 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, N-(4-부톡시페닐메틸)-N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(4-옥틸페닐)요소 (0.92 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 0.86(3H, t, J=6.6Hz), 0.97(3H, t, J=7.3Hz), 1.15(12H, d, J=6.6Hz), 1.20-1.30(10H, m), 1.42-1.69(4H, m), 1.79-1.81(2H, m), 2.59(2H, t, J=7.9Hz), 3.01-3.16(2H, m), 3.94(2H, t, J=6.0Hz), 4.82(2H, s), 5.41(1H, s), 6.77(2H, dd, J=2.6, 9.2Hz), 7.34-7.23(9H, m).
실시예 16
Figure 112003004585504-pct00024
(4-벤질옥시페닐메틸)(4-옥틸페닐)아민 (5.45 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (3.14 g)를 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, N-(4-벤질옥시페닐메틸)-N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(4-옥틸페닐)요소 (0.56 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 0.86(3H, t, J=6.6Hz), 1.16(12H, d, J=6.6Hz), 1.20-1.30(10H, m), 1.56-1.62(2H, m), 2.59(2H, t, J=7.9Hz), 3.01-3.16(2H, m), 4.82(2H, s), 5.04(2H, s), 5.41(1H, s), 6.89(2H, d, J=8.6Hz), 7.00-7.50(14H, m).
실시예 17
Figure 112003004585504-pct00025
메틸 4-[(4-옥틸페닐)아미노메틸]벤조에이트 (2.65 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (1.68 g)를 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, 메틸 4-{[3-(2,6-디이소프로필페닐)-1-(4-옥틸페닐)우레이도]메틸}벤조에이트 (0.29 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 0.86(3H, t, J=6.6Hz), 1.17(12H, d, J=6.6Hz), 1.20-1.29(10H, m), 1.56-1.61(2H, m), 2.59(2H, t, J=7.9Hz), 3.01-3.16(2H, m), 3.91(3H, s), 4.94(2H, s), 5.51(1H, s), 7.06-7.25(7H, m), 7.39(2H, d, J=7.9Hz), 7.96(2H, d, J=7.9Hz).
실시예 18
Figure 112003004585504-pct00026
(4-시아노페닐메틸)(4-옥틸페닐)아민 (3.65 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (2.55 g)를 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, N-(4-시아노페닐메틸)-N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(4-옥틸페닐)요소 (0.49 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 0.87(3H, t, J=6.6Hz), 1.16(12H, d, J=6.6Hz), 1.20-1.30(10H, m), 1.51-1.63(2H, m), 2.61(2H, t, J=7.9Hz), 2.98-3.14(2H, m), 4.93(2H, s), 5.56(1H, s), 7.07-7.25(7H, m), 7.44(2H, d, J=7.9Hz), 7.58(2H, d, J=7.9Hz)
실시예 19
Figure 112003004585504-pct00027
(2-메톡시페닐메틸)(4-옥틸페닐)아민 (1.4 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (0.96 g)를 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(2-메톡시페닐메틸)-N-(4-옥틸페닐)요소 (1.36 g) 를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 0.87(3H, t, J=6.6Hz), 1.17(12H, d, J=6.6Hz), 1.20-1.25(10H, m), 1.54-1.67(2H, m), 2.57(2H, t, J=7.9Hz), 3.05-3.20(2H, m), 3.61(3H, s), 4.98(2H, s), 5.55(1H, s), 6.78(1H, d, J=8.8Hz), 6.91(1H, t, J=7.9Hz), 7.08-7.23(8H, m), 7.43(1H, dd, J=1.3, 7.2Hz).
실시예 20
Figure 112003004585504-pct00028
벤질(4-에틸페닐)아민 (1.77 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (1.96 g)를 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, N-벤질-N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(4-에틸페닐)요소 (1.49 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 1.16-1.27(15H, m), 2.60(2H, q, J=7.3Hz), 3.02-3.15(2H, m), 4.90(2H, s), 5.48(1H, s), 7.07-7.33(12H, m).
실시예 21
Figure 112003004585504-pct00029
벤질(4-옥틸페닐)아민 (2.0 g) 및 페닐이소시아네이트 (0.91 mL)를 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해,N-벤질-N-(4-옥틸페닐)-N'-페닐요소 (1.9 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 0.88(3H, t, J=7.2Hz), 1.28-1.32(10H, m), 1.60(2H, m), 2.60(2H, t, J=7.9Hz), 4.90(2H, s), 6.22(1H, s), 6.95-7.31(14H, m).
실시예 22
Figure 112003004585504-pct00030
[(4-디메틸아미노페닐)메틸]](4-메톡시페닐)아민 (0.54 g) 및 2,6-디이소프 로필페닐 이소시아네이트 (0.46 mL)를 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-메톡시페닐)요소 (0.69 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 1.16(12H, d, J=6.6Hz), 2.93(6H, s), 3.00-3.20(2H, m), 3.79(3H, s), 4.77(2H, s), 5.40(1H, s), 6.65(2H, d, J=8.6Hz), 6.80-7.30(9H, m).
실시예 23
Figure 112003004585504-pct00031
벤질(4-옥틸페닐)아민 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트를 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, N-벤질-N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(4-옥틸페닐)요소를 얻었다.
실시예 24
Figure 112003004585504-pct00032
[(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-에틸페닐)아민 (0.70 g) 및 2,6-디이소프로필 페닐 이소시아네이트 (0.68 g)를 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해,N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-에틸페닐)요소 (0.72 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 1.16(12H, d, J=6.6Hz), 1.25(3H, t, J=7.2Hz), 2.64(2H, q, J=7.9Hz), 2.93(6H, s), 3.09(2H, m), 4.78(2H, s), 5.42(1H, s), 6.66(2H, d, J=8.6Hz), 6.86-7.22(9H, m).
실시예 25
Figure 112003004585504-pct00033
(4-클로로페닐)[(4-디메틸아미노페닐)메틸]아민 (0.70 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (0.64 mL)를 출발물질로 하여 실시예 1에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, N-(4-클로로페닐)-N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]요소 (0.48 g)를 얻었다. 융점: 151-152℃
실시예 26
Figure 112003004585504-pct00034
[(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-메틸페닐)아민 (0.70 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (0.69 mL)를 출발물질로 하여 실시예 1에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해,N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-메틸페닐)요소 (0.41 g)를 얻었다. 융점: 124-125℃
실시예 27
Figure 112003004585504-pct00035
[(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민 (0.80 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (0.72 g)를 출발물질로 하여 실시예 1에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)요소 (0.62 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 1.16(12H, d, J=6.6Hz), 1.23(6H, d, J=6.6Hz), 2.94(6H, s), 3.04-3.14(2H, m), 3.44-3.51(1H, m), 4.79(2H, s), 5.42(1H, s), 6.66(2H, d, J=8.6Hz), 7.07-7.23(9H, m).
실시예 28
Figure 112003004585504-pct00036
(4-tert-부틸페닐)[(4-디메틸아미노페닐)메틸]아민 (0.7 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (0.59 mL)를 출발물질로 하여 실시예 1에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, N-(4-tert-부틸페닐)-N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]요소 (0.29 g)를 얻었다. 융점: 154-155℃
실시예 29
Figure 112003004585504-pct00037
(4-에틸페닐)(4-모폴리노페닐메틸)아민 (0.63 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (0.46 mL)를 출발물질로 하여 실시예 1에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해,N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(4-에틸페닐)-N-(4-모폴리노페닐메틸)요소 (0.45 g)를 얻었다. 융점: 159-161℃
실시예 30
Figure 112003004585504-pct00038
벤질페닐아민 (1.3 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (1.7 mL) 를 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, N-벤질-N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-페닐요소 (1.8 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 1.17(12H, d, J=7.2Hz), 3.02-3.18(2H, m), 4.92(2H, s), 5.45(1H, s), 7.09-7.42(13H, m).
실시예 31
Figure 112003004585504-pct00039
(4-브로모페닐)[(4-디메틸아미노페닐)메틸]아민 (0.80 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (0.62 mL)를 출발물질로 하여 실시예 1에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, N-(4-브로모페닐)-N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]요소 (0.71 g)를 얻었다. 융점: 165-166℃
실시예 32
Figure 112003004585504-pct00040
[(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-프로필페닐)아민 (0.80 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (0.72 g)를 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-프로필페닐)요소 (0.51 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 0.92(3H, t, J=7.9Hz), 1.16(12H, d, J=6.6Hz), 1.58-1.67(2H, m), 2.57(2H, t, J=8.0Hz), 2.93(6H, s), 3.04-3.14(2H, m), 4.78(2H, s), 5.42(1H, s), 6.66(2H, d, J=8.6Hz), 6.86-7.22(9H, m).
실시예 33
Figure 112003004585504-pct00041
[(4-디메틸아미노페닐)메틸]페닐아민 (0.70 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (0.74 mL)를 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-페닐요소 (0.46 g) 를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 1.15(12H, d, J=7.2Hz), 2.93(6H, s), 3.05-3.15(2H, m), 4.81(2H, s), 5.40(1H, s), 6.65(2H, d, J=8.6Hz), 7.08-7.20(7H, m), 7.30-7.76(3H, m).
실시예 34
Figure 112003004585504-pct00042
N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)요소 (6.7 g)의 에틸 아세테이트(50ml) 용액에 메탄올 (30 mL)내 푸마르산 (1.6 g)의 용액을 가하고, 얻어진 결정을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합용액으로부터 재결정시켜 N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)요소 9/10 푸마레이트 (2.5 g)를 얻었다. 융점: 203-206℃
실시예 35
Figure 112003004585504-pct00043
[(4-디메틸아미노페닐)메틸](4-에톡시페닐)아민 (1.0 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (0.89 g)를 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-에톡시페닐)요소 (0.93 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 1.16(12H, d, J=6.6Hz), 1.40(3H, t, J=8.0Hz), 2.93(6H, s), 3.03-3.18(2H, m), 4.02(2H, q, J=6.5Hz), 4.75(2H, s), 5.40(1H, s), 6.66(2H, d, J=9.2Hz), 6.86(2H, d, J=9.2Hz), 7.03-7.20(7H, m).
실시예 36
Figure 112003004585504-pct00044
[(4-디메틸아미노페닐)메틸](3-이소프로필페닐)아민 (1.0 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (0.83 g)를 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해,N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(3-이소프로필페닐)요소 (0.40 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 1.16(6H, d, J=6.6Hz), 1.17(12H, d, J=6.6Hz), 2.81-2.89(1H, m), 2.92(6H, s), 3.00-3.30(2H, m), 4.80(2H, s), 5.40(1H, s), 6.65(2H, d, J=9.3Hz), 6.96-7.31(9H, m).
실시예 37
Figure 112003004585504-pct00045
(4-디메틸아미노페닐)[(4-디메틸아미노페닐)메틸]아민 (1.05 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (1.03 g)를 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(4-디메틸아미노페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]요소 (0.815 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 1.16(12H, d, J=6.6Hz), 2.93(6H, s), 2.94(6H, s), 3.01-3.19(2H, m), 4.75(2H, s), 5.48(1H, s), 6.65(4H, d, J=8.3Hz), 6.98(2H, dd, J=2.0, 6.6Hz), 7.14-7.21(5H, m).
실시예 38
Figure 112003004585504-pct00046
(4-이소프로필페닐)[(4-이소프로필페닐)메틸]아민 (1.0 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (0.99 g)를 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(4-이소프로필페닐)메틸]요소 (0.37 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 1.16(12H, d, J=6.6Hz), 1.23(6H, d, J=6.6Hz), 1.25(6H, d, J=6.6Hz), 2.89(2H, m), 3.10(2H, m), 4.86(2H, s), 5.48(1H, s), 7.08-7.25(11H, m).
실시예 39
Figure 112003004585504-pct00047
(4-이소프로필페닐)메틸아민 (1.13 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (2.15 g)를 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(4-이소프로필페닐)-N-메틸요소 (0.57 g)를 얻었 다.
1H-NMR(CDCl3)d: 1.16(12H, d, J=6.6Hz), 1.27(6H, d, J=6.6Hz), 2.87-3.01(1H, m), 3.04-3.27(2H, m), 3.32(3H, s), 5.51(1H, s), 7.10(2H, d, J=7.3Hz), 7.18(1H, d, J=6.6Hz), 7.33(4H, s).
실시예 40
Figure 112003004585504-pct00048
부틸(4-이소프로필페닐)아민 (1.8 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (2.7 g)를 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, N-부틸-N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(4-이소프로필페닐)요소 (1.3 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 0.91(3H, t, J=7.2Hz), 1.16(12H, d, J=6.6Hz), 1.27(6H, d, J=7.2Hz), 1.30-1.60(4H, m), 2.87-3.01(1H, m), 3.04-3.27(2H, m), 3.72(2H, t, J=7.3Hz), 5.38(1H, s), 7.05(2H, d, J=8.6Hz), 7.19-7.35(7H, m).
실시예 41
Figure 112003004585504-pct00049
N,N-디메틸-4-[(4-에틸페닐)아미노메틸]벤즈아미드 (0.6 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (0.46 mL)를 출발물질로 하여 실시예 1에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해,4-[3-(2,6-디이소프로필페닐)-1-(4-에틸페닐)우레이도메틸]-N,N-디메틸벤즈아미드 (0.34 g)를 얻었다. 융점: 170-172℃
실시예 42
Figure 112003004585504-pct00050
{[4-(디메틸아미노메틸)페닐]메틸}(4-에틸페닐)아민 (0.51 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (0.42 mL)를 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일하게 반응처리하고, 연이어 옥살산을 부가시키고 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜, N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-{[4-(디메틸아미노메틸)페닐]메틸}-N-(4-에틸페닐)요소 1 옥살레이트 (0.21 g)를 얻었다. 융점: 145-146℃
실시예 43
Figure 112003004585504-pct00051
[(4-디메틸아미노페닐)메틸](2-이소프로필페닐)아민 (1.6 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (1.7 g)를 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(2-이소프로필페닐)요소 (0.24 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 1.15(12H, d, J=6.6Hz), 1.22(3H, d, J=6.6Hz), 1.29(3H, d, J=6.6Hz), 2.93(6H, s), 3.09-3.14(2H, m), 3.33-3.49(1H, m), 3.96(1H, d, J=14Hz), 5.30(1H, s), 5.49(1H, d, J=14Hz), 6.62(2H, dd, J=2.0, 6.6Hz), 6.77(1H, dd, J=1.3, 6.6Hz), 7.08-7.44(8H, m).
실시예 44
Figure 112003004585504-pct00052
[(4-디메틸아미노페닐)메틸](3,4-디메틸페닐)아민 (1.4 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (1.5 g)를 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(3,4-디메틸페닐)요소 (0.77 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 1.16(12H, d, J=6.6Hz), 2.22(3H, s), 2.24(3H, s), 2.93(6H, s), 3.05-3.20(2H, m), 4.78(2H, s), 5.45(1H, s), 6.66(2H, d, J=8.6Hz), 6.86(1H, dd, J=2.6, 8.0Hz), 6.98(1H, d, J=2.0Hz), 7.08-7.20(6H, m)
실시예 45
Figure 112003004585504-pct00053
[(3,4-디클로로페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민 (2.5 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (2.7 g)를 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, N-(3,4-디클로로페닐메틸)-N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(4-이소프로필페닐)요소 (1.2 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 1.19(12H, d, J=7.4Hz), 1.24(6H, d, J=6.6Hz), 2.92(1H, m), 3.08(2H, m), 4.83(2H, s), 5.51(1H, s), 7.09-7.29(8H, m), 7.35(1H, d, J=8.5Hz), 7.47(1H, d, J=2.0Hz).
실시예 46
Figure 112003004585504-pct00054
(3,4-디클로로페닐)[4-(디메틸아미노페닐)메틸]아민 (1.8 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (1.6 g)를 출발물질로 하여 실시예 1에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, N-(3,4-디클로로페닐)-N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[4-(디메틸아미노페닐)메틸]요소 (0.82 g)를 얻었다. 융점: 119-121℃
실시예 47
Figure 112003004585504-pct00055
[(2,4-디메톡시페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민 (1.0 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (1.2 g)를 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)요소 (1.6 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 1.16(12H, d, J=7.4Hz), 1.22(6H, d, J=6.6Hz), 2.81-2.91(1H, m), 3.05-3.17(2H, m), 3.54(3H, s), 3.79(3H, s), 4.90(2H, s), 5.50(1H, s), 6.35(1H, d, J=2.0Hz), 6.45(1H, d, J=8.0Hz), 7.08-7.34(8H, m).
실시예 48
Figure 112003004585504-pct00056
[(4-디메틸아미노페닐)메틸](2,4-디메틸페닐)아민 (1.0 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (1.2 g)를 출발물질로 하여 실시예 1에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(2,4-디메틸페닐)요소 (0.78 g)를 얻었다. 융점: 100℃
실시예 49
Figure 112003004585504-pct00057
(벤조[d]1,3-디옥솔렌-5-일메틸)(4-이소프로필페닐)아민 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (1.2 g)를 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일하게 반응 처리하는 것에 의해, N-(벤조[d]1,3-디옥솔렌-5-일메틸)-N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(4-이소프로필페닐)요소 (1.0 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 1.18(12H, d, J=7.4Hz), 1.24(6H, d, J=6.6Hz), 2.81-2.99(1H, m), 3.03-3.17(2H, m), 4.79(2H, s), 5.46(1H, s), 5.94(2H, s), 6.68(2H, d, J=1.3Hz), 6.91(1H, s), 7.09-7.25(7H, m).
실시예 50
Figure 112003004585504-pct00058
[(2,4-디메틸페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민 (2.2 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (2.7 g)를 출발물질로 하여 실시예 1에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(2,4-디메틸페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)요소 (0.56 g)를 얻었다. 융점: 100℃
실시예 51
Figure 112003004585504-pct00059
(4-비페닐일메틸)(4-이소프로필페닐)아민 (1.0 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (0.88 g)를 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, N-(4-bi페닐일메틸)-N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(4-이소프로필페닐)요소 (0.88 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 1.18(12H, d, J=6.6Hz), 1.24(6H, d, J=6.6Hz), 2.91(1H, m), 3.11(2H, m), 4.93(2H, s), 5.51(1H, s), 7.10-7.62(16H, m).
실시예 52
Figure 112003004585504-pct00060
[(4-플루오로페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민 (2.2 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (2.2 g)를 출발물질로 하여 실시예 1에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)요소 (0.82 g)를 얻었다. 융점: 80℃
실시예 53
Figure 112003004585504-pct00061
[(4-브로모페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민 (2.7 g) 및 2,6-디이소프로필 페닐 이소시아네이트 (2.1 g)를 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, N-[(4-브로모페닐)메틸]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(4-이소프로필페닐)요소 (1.2 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 1.16(12H, d, J=7.3Hz), 1.24(6H, d, J=6.6Hz), 2.85-2.95(1H, m), 3.00-3.15(2H, m), 4.82(2H, s), 5.48(1H, s), 7.05-7.13(4H, m), 7.18-7.30(5H, m), 7.35-7.45(2H, m).
실시예 54
Figure 112003004585504-pct00062
(4-히드록시-3-메톡시페닐메틸)(4-이소프로필페닐)아민 (7.0 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (5.5 mL)를 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-히드록시-3-메톡시페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)요소 (0.65 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 1.16(12H, d, J=7.2Hz), 1.23(6H, d, J=6.6Hz), 2.86-3.00(1H, m), 3.03-3.31(2H, m), 3.82(3H, s), 4.78(2H, s), 5.41(1H, s), 6.55-6.68(1H, m), 6.70-6.80(1H, m), 7.01-7.26(8H, m).
실시예 55
Figure 112003004585504-pct00063
(4-이소프로필페닐)[(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]아민 (2.4 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (2.1 g)를 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]요소 (1.4 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 1.17(12H, d, J=6.4Hz), 1.24(6H, d, J=6.5Hz), 2.89-2.98(1H, m), 3.05-3.18(2H, m), 4.94(2H, s), 5.52(1H, s), 7.05-7.30(7H, m), 7.45(2H, d, J=7.9Hz), 7.55(2H, d, J=7.9Hz).
실시예 56
Figure 112003004585504-pct00064
(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐메틸)(4-이소프로필페닐)아민 (2.0 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (1.8 mL)를 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, N-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐메틸)-N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(4-이소프로필페닐)요소 (0.82 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 1.15(12H, d, J=7.3Hz), 1.23(6H, d, J=7.3Hz), 1.38(18H, s), 2.85-2.98(1H, m), 3.00-3.16(2H, m), 4.80(2H, s), 5.11(1H, s), 5.44(1H, s), 6.99-7.26(9H, m).
실시예 57
Figure 112003004585504-pct00065
[(2,4-디클로로페닐)메틸](4-이소프로필페닐)아민 (2.7 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (2.1 g)를 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(4-이소프로필페닐)요소 (0.43 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 1.17(12H, d, J=6.6Hz), 1.23(6H, d, J=6.6Hz), 2.85-3.00(1H, m), 3.00-3.20(2H, m), 5.03(2H, s), 5.58(1H, s), 7.10-7.31(9H, m), 7.50(1H, d, J=7.9Hz).
실시예 58
Figure 112003004585504-pct00066
N-[(4-벤질옥시페닐)메틸]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(4-이소프로필페닐)요소 (5.23 g), 10% Pd-C (0.6 g) 및 암모늄 포르메이트 (3.1 g)의 메탄올 용액을 실온에서 5시간동안 교반시켰다. Pd-C를 여과하여 반응계로부터 제거시키고 여액을 농축시키고 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-히드록시페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)요소 (0.78 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 1.15(12H, d, J=7.3Hz), 1.24(6H, d, J=7.3Hz), 2.85-2.93(1H, m), 3.04-3.12(2H, m), 4.79(2H, s), 5.46(1H, s), 5.92(1H, s), 6.64(2H, d, J=8.6Hz), 7.05-7.30(9H, m).
실시예 59
Figure 112003004585504-pct00067
[4-디메틸아미노페닐)메틸](4-트리플루오로메틸페닐)아민 (1.0 g) 및 2,6-디 이소프로필페닐 이소시아네이트 (0.83 g)를 출발물질로 하여 실시예 1에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-트리플루오로메틸페닐)요소 (0.23 g)를 얻었다. 융점: 129-130℃
실시예 60
Figure 112003004585504-pct00068
(4-이소프로필페닐)[(4-메틸티오페닐)메틸]아민 (2.0 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (2.1 g)를 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일하게 반응처리하는 것에 의해, N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(4-메틸티오페닐)메틸]요소 (2.9 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 1.16(12H, d, J=7.3Hz), 1.23(6H, d, J=7.3Hz), 2.48(3H, s), 2.80-2.98(1H, m), 3.01-3.15(2H, m), 4.84(2H, s), 5.46(1H, s), 7.08-7.26(11H, m).
실시예 61
Figure 112003004585504-pct00069
(4-이소프로필페닐){[1-(4-트리플루오로메틸벤질)피라졸-4-일]메틸}아민 (1.17 g)의 톨루엔 (20 mL) 용액에 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (1 mL) 를 가하고 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 브라인으로 세척시키고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 얻어진 잔사를 이소프로필 에테르디이소프로필 에테르 및 에틸 아세테이트의 혼합용매로부터 재결정시켜 N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(4-이소프로필페닐)-N-{[1-(4-트리플루오로메틸벤질)피라졸-4-일]메틸}요소 (1.23 g)를 얻었다. 융점: 134-135℃
실시예 62
Figure 112003004585504-pct00070
[(1-벤질피라졸-4-일)메틸](4-이소프로필페닐)아민 (0.17 g)의 톨루엔 (5 mL) 내 용액에 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (0.12 mL)를 가하고 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 브라인으로 세척시키고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-[(1-벤질피라졸-4-일)메틸]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(이소프로필페닐)요소 (0.24 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 1.12(12H, d, J=6.8Hz), 1.25(6H, d, J=6.9Hz), 2.88-3.06(3H, m), 4.67(2H, s), 5.25(2H, s), 5.39(1H, s), 7.08-7.31(12H, m), 7.41-7.43(2H, m)
실시예 63
Figure 112003004585504-pct00071
실시예 62에서와 동일한 방법으로 (4-이소프로필페닐)({1-[(4-메틸-2-피리딜)메틸]피라졸-4-일}메틸)아민 (0.42 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (0.42 mL)를 출발물질로 하여 반응처리하였다. 부가적으로, 얻어진 오일상 화합물 을 4N 염산-에틸 아세테이트로 염산으로 전환시켜 N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(4-이소프로필페닐)-N-({1-[(4-메틸-2-피리딜)메틸]피라졸-4-일}메틸)요소 염산 (0.33 g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)d: 1.08(12H, d, J=6.9Hz), 1.20(6H, d, J=6.9Hz), 2.51(3H, s), 2.85-2.94(1H, m), 3.02-3.11(2H, m), 4.67(2H, s), 5.72(2H, s), 7.07-7.09(3H, m), 7.16-7.19(3H, m), 7.27-7.30(3H, m), 7.42(1H, s), 7.77(1H, d, J=5.6Hz), 7.83(1H, s), 8.74(1H, d, J=5.9Hz)
실시예 64
Figure 112003004585504-pct00072
[(1-헵틸피라졸-4-일)메틸](4-이소프로필페닐)아민 (1.1 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (1.13 mL)를 출발물질로 하여 실시예 62에서와 동일한 방법으로 반응처리하는 것에 의해, N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(1-헵틸피라졸-4-일)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)요소 (1.35 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 0.88(3H, t, J=6.7Hz), 1.15(12H, d, J=6.6Hz), 1.24-1.28(14H, m), 1.77-1.78(2H, m), 2.88-2.98(1H, m), 3.00-3.09(2H, m), 4.04(2H, t, J=7.1Hz), 4.67(2H, s), 5.42(1H, s), 7.09-7.21(5H, m), 7.27(2H, d, J=8.2Hz), 7.35(1H, s), 7.43(1H, s)
실시예 65
Figure 112003004585504-pct00073
(4-이소프로필페닐)[(2-메톡시-5-피리딜)메틸]아민 (0.50 g) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (0.63 mL)를 출발물질로 하여 실시예 62에서와 동일한 방법으로 반응처리하는 것에 의해, N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(2-메톡시-5-피리딜)메틸]요소 (0.57 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 1.16(12H, d, J=6.7Hz), 1.24(6H, d, J=6.9Hz), 2.87-2.96(1H, m), 3.00-3.09(2H, m), 3.92(3H, s), 4.81(2H, s), 5.45(1H, s), 6.71(1H, d, J=8.3Hz), 7.06-7.12(4H, m), 7.22-7.27(3H, m), 7.73-7.88(1H, m), 7.88(1H, s)
실시예 66
Figure 112003004585504-pct00074
(1-에틸피라졸-4-일메틸)(4-이소프로필페닐)아민 (365 mg) 및 2,6-디이소프로필이소시아네이트 (305 mg)를 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일한 방법으로 반응처리하는 것에 의해, N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(1-에틸피라졸-4-일메틸)- N-(4-이소프로필페닐)요소 (530 mg)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)d: 1.14(12H, d, J=6.9Hz), 1.26(6H, d, J=6.9Hz), 1.45(3H, t, J=7.3Hz), 2.94(1H, sept, J=6.9Hz), 3.04(2H, sept, J=6.9Hz), 4.12(2H, q, J=7.3Hz), 4.66(2H, s), 5.41(1H, s), 7.09-7.29(7H, m), 7.34(1H, s), 7.36(1H, s), 7.48(1H,s)
실시예 67
Figure 112003004585504-pct00075
(1-에틸피라졸-4-일메틸)(4-이소프로필페닐)아민 (365 mg) 및 2,6-디메틸이소시아네이트 (221 mg)를 출발물질로 하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 반응처리하는 것에 의해, N'-(2,6-디메틸페닐)-N-(1-에틸피라졸-4-일메틸)-N-(4-이소프로필페닐)요소 (510 mg)를 얻었다. 융점: 107.6℃
1H-NMR(CDCl3)d: 1.26(6H, d, J=6.9Hz), 1.45(3H, t, J=7.3Hz), 2.18(6H, s), 2.93(1H, sept, J=6.9Hz), 4.13(2H, q, J=7.3Hz), 4.69(2H, s), 5.49(1H, s), 7.01(3H, s), 7.15(2H, d, J=8.4Hz), 7.27(2H, d, J=8.4Hz), 7.34(1H, s), 7.44(1H, s)
실시예 68
Figure 112003004585504-pct00076
(4-이소프로필페닐){(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)메틸}아민 (1.12 g)의 톨루엔 (15 mL) 용액에 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 (1.1 mL)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 브라인으로 세척시키고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 얻어진 잔사를 이소프로필 에테르디이소프로필 에테르 및 에틸 아세테이트의 혼합용매로부터 재결정시켜 N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(4-이소프로필페닐)-N-{(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)메틸}요소 (0.54 g). 융점: 138℃
처방예 1
다음 성분을 갖는 정제를 통상의 방법에 의해 제조하였다.
성분 정제당
실시예 1의 화합물 10 mg
락토스 125 mg
락토스분 75 mg
탈크 4 mg
마그네슘 스테아레이트 1 mg
총 중량 215 mg
처방예 2
다음 성분을 갖는 캅셀을 통상의 방법에 의해 제조하였다.
성분 캅셀 당
실시예 1의 화합물 10 mg
락토스 165 mg
락토스분 20 mg
탈크 5 mg
캅셀 중량 200 mg
처방예 3
다음 성분을 갖는 연고를 통상의 방법에 의해 제조하였다.
성분 용량
실시예 1의 화합물 0.2 g
백색 바셀린 97.8 g
액체 파라핀 2 g
총 중량 100 g
처방예 4
다음 성분을 갖는 주사제를 통상의 방법에 의해 제조하였다.
성분 용량
실시예 1의 화합물 0.2 g
염화 나트륨 0.9 g
적절한 양의 주사용 증류수
총 중량 100 g
처방예 5
다음 성분을 갖는 점안제를 통상의 방법에 의해 제조하였다.
성분 용량
실시예 1의 화합물 0.1 g
염화 나트륨 0.3 g
멸균 정제수 적당량
총 중량 100 g
일반식(1)의 화합물의 우수한 약리학적 효과는 다음 일련의 시험에 의해 입증된다.
시험예 1: C5a 수용체 결합 분석
C5a 및 시험 화합물 사이의 C5a 수용체 결합 저해 작용은 C5a수용체를 발현하는 사람 세포주 U-937 (human histiocytic lymphoma line)과 [125I]-사람 C5a (Amersham Pharmacia Biotech)를 MultiScreen (MILLIPORE) 중에서 반응시키고 수용 체 결합시험에 의해 평가한다. 우선, U-937 세포를 1 mM 디부티릴 시클릭 AMP (dcAMP, SIGMA)에서 2일간 자극하여 C5a 수용체를 발현시켜 (dcAMP-U-937 세포), 결합 버퍼[50 mM HEPES, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, 0.5% 소혈청 알부민(BSA, SIGMA), 0.02% NaN3 (pH 7.2)]에 현탁한 후, -80℃에서 보존한다. 결합시험은, 실험직전에 용해한 50 μL의 dcAMP-U-937 세포현탁액, 25 μL의 결합 버퍼 또는 시험화합물용액, 및 25μL의 [125I]-C5a 용액 (최종농도 200 pM)를 MultiScreen의 각 앰풀에 첨가하여 개시한다. 비특이적 결합산출을 위해서는 시험 화합물 용액을 바꿔 비표식C5a (최종농도 20 nM)를 첨가하였다. 4℃에서 2시간, 인큐베이션한 후, 흡인여과 및 300 μL의 결합 버퍼의 첨가를 4회 반복하는 것에 의해, 비결합 성분을 제거하였다. MultiScreen을 건조시킨 후, 필터 상의 방사활성을, 감마카운터를 이용하여 측정하였다. 시험화합물의 C5a 결합 저해율(%저해)의 산출은, 시험화합물 미첨가시에 있어서의 카운트치를 Total,비표식C5a를 첨가한 때의 카운트치를 Non, 시험 화합물 첨가시의 카운트치를 Test로 하여 이하의 식에 의해 행해진다.
%저해=100-[(Test-Non)/(Total-Non)]X100
또한 [125I]-인간 C5a결합을 50% 저해하는 시험화합물의 농도(IC50치)를 2점 보간법에 의해 산출하였다. 이 평가계에 있어서, 실시예34의 화합물의 IC50치는 100nmol/L이다.
시험예 2: C5a자극 호중구의 세포내 Ca2+ 농도증가에 대한 작용
사람 말초정맥혈로부터 Lympholyte-poly (Cedarlane)를 이용한 호중구 분획을 분취하고, 1% 태아소혈청(FBS)을 첨가한 Hank's Balanced Salt Solution (HBSS, GIBCO BRL)에 현탁하였다. 다음에, 호중구 분획(5x106개/mL)에 최종농도 5μM의 Fura 2-AM (DOJINDO)를 첨가하고, 37℃에 있어서, 40분간 인큐베이션하였다. 원 심분리에 의해 세포를 세정후, 1x106개/mL의 농도로 현탁하였다. 세포내 Ca2+ 농도의 측정은 광학분광광도계(CAF-110, JASCO Corporation)를 사용하고, 340nm와 380nm에서 여기한 때의 500nm에 있어서의 광학강도(전자를 Ex340 치/Ex380 치) 로부터 산출하였다. 초기에, 측정 5분전에 교반자를 넣은 큐베트에 450μL의 호중구현탁액(1x106개/mL)를 분주하고, 37℃에 가온하였다. 연이어, 37℃로 설정한 CAF-110 에 세트로서 측정을 개시후, 바로 50μL의 시험화합물 용액을 첨가하였다. 약 45초 후에 5μL의 재조합 인간 C5a (최종농도 100 pmol/L)를 첨가하고, 약 1분간, 측정을 계속하였다. 연속하여, 최종농도 0.2% Triton X-100를 첨가하고,세포를 용해시키고, 그 때의 Ex 340 치인 sb2치 및 Ex340 치/Ex380 치인 Rmax치를 측정하였다. 다음에, 최종농도 3 mmol/L의 EGTA를 첨가하고, 그 때의 Ex340치인 sf2 치 및 Ex340치/Ex380치인 Rmin치를 측정하였다. 이러한 측정결과로부터 이하의 식에 의해 세포내 Ca2+ 농도를 산출하였다.
세포내 Ca2+농도(nmol/L)=[(Ex340치/Ex380치)-Rmin치]/[Rmax치-(Ex340치/
Ex380치)] X 224 X (sf2/sb2)
시험화합물에 의한 c5a자극 호중구에 있어서의 세포내 Ca2+농도증가의 저해율(%저해)의 산출은, 시험화합물미첨가시에있어서의 C5a에 의해유도된 세포내 Ca2+농도증가의 피크치를 Max, 시험화합물 미첨가, 및 C5a미자극시에 있어서의 세포내 Ca2+농도의 피크치를 Min, 시험화합물 첨가시에 있어서의 C5a에 의해 유도된 세포내 Ca2+농도증가의 피크치를 Test로 하여 이하의 식에 의해 행해진다.
%저해=100-[(Test-Min)/(Max-Min)]x100
또한, C5a자극호중구에있어서의 세포내 Ca2+ 농도증가를 50% 저해하는 시험화합물의 농도(IC50치)를 2점 보간법에 의해 산출하였다.
실시예34의 화합물을 첨가하여도 세포내 Ca2+의 증가를 유도하는 것은 없었고, 길항 작용은 인정되지 않았다.
시험예 3: C5a-자극 호중구의 활성산소종 생산에 대한 작용
사람 말초정맥혈로부터 Lympholyte-poly (Cedarlane)를 이용한 호중구 분획을 분취하고, 1% 태아소혈청(FBS) 및 1mmol/L의 루미놀(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)을 첨가한 Balanced Salt Solution (HBSS, GIBCO BRL)에 현탁하였다. 활성산소종의 측정은 96웰 플레이트 대응의 루미노미터(MicroLumat)를 사용하였다. 즉, 1x105개/150μL의 호중구 현탁액 및 25μL의 시험화합물 용액을 웰에 첨가하고, 37℃로 설정한 MicroLumat에 세트하고, 약 5분간 방치하였다. 계속하여, 25μL의 C5a(최종농도3nmol/L)를 첨가한 후, 루미놀을 활성산소종의 반응에 의해 생산한 발광을 15분간, 광시적으로 측정하였다. 시험화합물에 의한 C5a자극 호중구에 있어서의 활성산소종생산의 저해율(%저해)의 산출은, 시험화합물 미첨가시에 있어서 C5a에 의해 유도된 활성산소종 생산 피크치를 Max, 시험화합물 미첨가, 및 C5a미자극시에 있어서의 활성산소종 생산의 피크치를 Min, 시험화합물 첨가시에 있어서 C5a에 의해 유도된 활성산소종 생산의 피크치를 Test로 하여 이하의 식에 의해 산출하였다.
%저해=100-[(Test-Min)/(Max-Min)]x100
부가적으로, C5a자극 호중구에 있어서의 활성산소종 생산을 50% 저해하는 시험화합물의 농도 (IC50 치)를 2점 보간법에 의해 산출하였다.
실시예34의 화합물의 IC50치는 10nmol/L였다.
시험예 4: C5a자극 호중구의 유주능에 대한 작용
사람말초정맥혈로부터 Lympholyte-poly (Cedarlane)를 사용하여 호중구 분획을 분취하고, 0.1% 소혈청 알부민(BSA)을 첨가한 RPMI1640배지(GIBCO BRL)에 현탁하였다. 다음에, 그 호중구분획(5X106개/ml)에 최종농도 5μM의 Calcein-AM(FUNAKOSHI)를 첨가하고, 37℃에 있어서 30분간 인큐베이션하였다. 원심분리에 의해 세포를 세정후, 1X106개/mL의 농도로 현탁하였다. 유주의 평가는 호중구를 케 모탁시셀(포어사이즈 3 μm, KURABO) 내에 첨가하고, 케모탁시셀 외에 유주하는 호중구를 측정하는 것에 의해 실시하였다. 초기에, 24 웰플레이트에 100pmol/L 의 C5a 용액을 500 μL/웰 첨가한 후, 케모탁시셀을 웰에 세트하였다. 연이어, 케모탁시셀의 내측에 호중구 현탁액과 시험화합물 용액을 200μL 씩 첨가한 후, 37℃, 5% CO2 의 조건하에서 90 분간 인규베이션하였다. 반응종료후, 케모탁시셀을 더욱 진탕한 후, 세포용해액(10% SDS, 0.01 mol/L HCl)을 100μL 첨가하였다. 각 웰의 형광강도를 Cyto Fluor II에서 측정하였다(Ex:485, Em: 530). 시험화합물에 의한 C5a 자극호중구의 유주의 저해율(%저해)의 산출은, 시험화합물 미첨가시에 있어서 C5a자극에 의해 유주한 호중구의 형광강도를 Max, 시험화합물 미첨가, 및 C5a미자극시에 유주한 호중구의 형광강도를 Min, 시험화합물 첨가시에 있어서 C5a자극에 의해 유주한 호중구 형광강도를 Test로 하여 이하의 식에 의해 산출된다.
% 저해 = 100-[(Test-Min)/(Max-Min)]x100
부가적으로, C5a자극 호중구에 있어서의 활성산소종 생산을 50% 저해하는 시험화합물의 농도 (IC50 치)를 2점 보간법에 의해 산출하였다.
실시예34의 화합물의 IC50치는 10nmol/L였다.
시험예 5: cynomolgus 원숭이에서의 C5a유도 호중구 감소에 대한 작용
cynomolgus에 사람 C5a를 정맥내 투여한 때에 일과성으로 생긴 말초혈 호중구의 감소에 대한 시험 화합물의 작용을 평가하였다. 즉, cynomolgus에 시험화합물을 경구투여하고, 4시간 후에 사람 C5a를 투여하였다. 사람 C5a의 투여 2분전에 1분후의 말초 혈액 호중수를 계산하고, 이하의 식에 의해 말초혈 호중구의 감소율(%)을 산출하였다.
감소율 (%) = 100-[(사람 C5a 투여 1분후의 말초혈 호중구수)/사람 C5 투여 2분전의 말초호중구수)]x100
또한, 이하의 식을 사용하여 말초혈 호중구감소의 시험화합물에 의해 저해율(%저해)를 산출하였다.
% 저해 = 100-[(Test-Min)/(Max-Min)]x100
Test: 시험화합물과 사람 C5a의 투여매채를 투여한 때의 말초혈 호중구의 감소율
Min: 시험화합물의 투여매체와 사람 C5a를 투여한 때의 말초혈 호중구의 감소율
이 평가계에 있어서, 실시예 53의 화합물은 30 mg/kg의 용량에서 70% 저해를 나타냈다.
시험예 6: 원숭이에서 콜라겐 관절염에 대한 작용
cynomolgus의 등부 소 유래 타입 II 콜라겐(Collagen Research Center)을 완전 Freund's 보조제 H37Rv (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)가 함께 시험 개시일 및 21일째의 2회 피내 접종한다. 접종 후 22일째부터 33일까지 시험화합물을 경구투여한다. 사지의 목관절종창을 0(변화없음) 내지 3(5지의 부종)의 스코아에서 관찰한다. 각각의 원숭이의 관절종창 스코어는 사지의 합계 스코어로 표시한 다.
시험예 7: 독성 시험
단회투여독성시험에서는, 웅성 SD계 래트(3마리/군) cynomolgus(1마리군)에 피험화합물을 투여하여 사망예의 유무, 일반적인 상태 및 체중을 지표로 하여, 단회 투여에 있어서의 독성을 평가하였다. 또한, 반복투여독성시험에서는, 웅성의 SD계 래트(6마리/군) 및 웅성 cynomolgus(2마리/군)에 피험화합물을 반복투여하고, 일반상태, 체중, 섭취량, 혈액학적 검사, 혈생생성화학검사, 장기중량 및 부검(병리조직검사를 포함)을 지표로 하여, 반복투여에 있어서의 피험화합물의 독성을 평가한다.
시험예 8: 래트에 있어서의 생물학적이용율 평가
SD계 웅성 래트(1군 5마리)에 피험화합물을 정맥내 투여 및 경구투여한 후, 경시적으로 채혈하고, 고속액체크로마토그래피를 사용하여 혈장중 약물농도를 측정한다. 다음에 의해 생물학적이용율(BA)를 산출한다.
[(경시투여시의 AUC/정맥내 투여시의 AUC) 및 (정맥내투여시의 투여량/경구투여시의 투여량)]X100
AUC: 혈장중 농도 -시간 곡선 하면적
본발명의 화합물은 C5a 수용체길항작용을 갖고, C5a가 야기하는 염증에 기인한 질환 또는 증후군[예를 들면, 류마티즘 및 전신 홍반성 낭창 등과 같은 자가면역 질환, 패혈증, 성인 호흡궁박증후군, 만성 폐색성 폐질환, 천식 등의 알레르기 성 질환, 죽상 동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 건선, 알츠하이머병 또는 허혈 또는 외상, 화상,외과적 침윤 등에 기인한 백혈구 활성화에 의한 중요장기 손상증(예를 들면 폐렴, 신염, 간염, 췌염 등]의 예방 또는 치료에 유용하다.
본출원은, 일본에서 출원한 특원 2000-243290을 기초로 하고, 그 내용은 본명세서에 전체로서 포함되어 있다.

Claims (12)

  1. 일반식 (1)의 요소 유도체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
    Figure 112007052139102-pct00079
    식중
    R1, R2 및 R3 는 서로 같거나 다르고 각각은 수소, 임의로 치환기를 갖는 알킬, 임의로 치환기를 갖는 시클로알킬, 임의로 치환기를 갖는 알케닐, 임의로 치환기를 갖는 알키닐, 히드록시, 임의로 치환기를 갖는 알콕시, 머캅토, 임의로 치환기를 갖는 알킬티오, 할로겐, 니트로, 니트릴, 아미노, 알킬아미노, 시클릭 아미노, 알킬설포닐, 카바모일, 아실아미노, 설파모일, 아실, 카복시, 알콕시카보닐, 임의로 치환기를 갖는 아릴 또는 임의로 치환기를 갖는 헤테로아릴,
    D는 결합 또는 임의로 치환기를 갖는 알킬렌,
    A는 임의로 치환기를 갖는 알킬, 임의로 치환기를 갖는 시클로알킬, 임의로 치환기를 갖는 아릴 또는 임의로 치환기를 갖는 헤테로아릴,
    R4 및 R5 서로 같거나 다르고 각각은 수소, 임의로 치환기를 갖는 알킬, 임의로 치환기를 갖는 알콕시, 히드록시 또는 할로겐,
    R6 는 수소, 및
    X는 산소 원자 또는 황 원자.
  2. 제 1항에 있어서, 일반식 (1)의 D는 임의로 치환기를 갖는 알킬렌이고 A는 임의로 치환기를 갖는 아릴 또는 임의로 치환기를 갖는 헤테로아릴인 요소 유도체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  3. 제 1항에 있어서, 일반식 (1)의 R1, R2 및 R3 는 서로 같거나 다르고 각각은 수소 또는 2 내지 4의 탄소 원자를 갖는 알킬인 요소 유도체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  4. 제 1항에 있어서, 일반식 (1)의 R4 및 R5 는 서로 같거나 다르고 각각은 알킬, 알콕시 또는 할로겐인 요소 유도체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  5. 제 1항에 있어서, 다음으로부터 선택된 요소 유도체:
    N-벤질-N'-(2,6-디메틸페닐)-N-(4-옥틸페닐)요소,
    N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-(4-옥틸페닐)요소,
    N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-옥틸페닐)요소,
    N-(4-부틸페닐)-N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]요소,
    N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-메톡시페닐)요소,
    N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-에틸페닐)요소,
    N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-프로필페닐)요소,
    N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-이소프로
    필페닐)요소,
    N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(4-에톡시페닐)요소,
    N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(4-이소프로필페닐)메틸]요소,
    N-부틸-N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(4-이소프로필페닐)요소,
    N-(3,4-디클로로페닐메틸)-N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(4-이소프로필페닐)요소,
    N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)요소,
    N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N-(2,4-디메틸페닐)요소,
    N-(벤조[d]1,3-디옥솔렌-5-일메틸)-N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(4-이소프로필페닐)요소,
    N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(2,4-디메틸페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)요소,
    N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)요소,
    N-[(4-클로로페닐)메틸]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(4-이소프로필페닐)요소,
    N-[(4-브로모페닐)메틸]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(4-이소프로필페닐)요소,
    N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]요소,
    N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(4-이소프로필페닐)요소,
    N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-[(4-히드록시페닐)메틸]-N-(4-이소프로필페닐)요소 및
    N'-(2,6-디이소프로필페닐)-N-(4-이소프로필페닐)-N-[(4-메틸티오페닐)메틸]요소,
    또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항의 요소 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 자가면역 질환, 패혈증, 성인 호흡궁박증후군, 만성 폐색성 폐질환, 천식 등의 알레르기성 질환, 죽상 동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 건선, 알츠하이머병 또는 허혈 또는 외상, 화상, 심각한 장기 손상의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  7. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항의 요소 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 유효 성분으로서 포함하는 자가면역 질환, 패혈증, 성인 호흡궁박증후군, 만성 폐색성 폐질환, 천식 등의 알레르기성 질환, 죽상 동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 건선, 알츠하이머병 또는 허혈 또는 외상, 화상, 심각한 장기 손상의 예방 및 치료제.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 요소 유도체를 포함하는 C5a 수용체를 통해 침입한 박테리아 또는 바이러스에 의해 야기된 감염성 질환의 예방 또는 치료제.
  11. 자가면역 질환, 패혈증, 성인 호흡궁박증후군, 만성 폐색성 폐질환, 천식 등의 알레르기성 질환, 죽상 동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 건선, 알츠하이머병 또는 허혈 또는 외상, 화상, 심각한 장기 손상의 예방 또는 치료용 약물과 병용하여 사용되는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 요소 유도체를 유효성분으로 포함하는 C5a 수용체 길항제.
  12. 삭제
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