JP2013509376A - ブラジキニン受容体アンタゴニストとして有用な2−アリール−プロピオンアミド誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
−WO 2006/06399には、(R)−2−フェニルプロピオンアミド類および(R)−2−フェニルプロピオニルスルホンアミド類が、C5aにより誘導されたPMN走化性に対して予想外の有効な阻害作用を示すことが開示されている;
−WO 02/068377には、全クラスの(R)−2−アリールプロピオン酸のオメガアンミノアルキルアミド類がC5aにより誘導されたPMNおよび単球に対する阻害作用を示し、これらの化合物のうち選択されたクラスのみがIL−8により誘導されたPMN走化性の強い阻害活性をも示すことが開示されている;
−WO 2005/090295には、2(R)−(4−トリフルオロ−メタン−スルホニルオキシフェニル)プロピオニルアミド類がIL−8とCXCR1およびCXCR2膜受容体との相互作用により誘導された好中球(PMN白血球)の走化性活性化を阻害しうることが開示されている;
−WO 2005028425には、2 アリールプロピオンアミド類のアミジン誘導体または対応する単一の(R)もしくは(S)鏡像異性体がIL−8により誘導されたPMN走化性の阻害活性を示すことが開示されている;
−WO 2008/075184には、2 アリール−2−フルオロ−プロピオン酸誘導体または単一のRもしくはS鏡像異性体がIL−8により誘導されたPMNの走化性を阻害することが開示されている。
Aは、H、CH3およびFからなる群から選択され;
Arは、置換されていてもよいフェニルおよび5、6員ヘテロアリールからなる群から選択され、それらのヘテロアリールはチオフェンおよびピロールから選択され;
Rは、下記のものからなる群から選択される残基であり:
−線状または分枝C1−C6−アルキルまたはC2−C8−アルケニル、C1−C4−アミノアルキル、
−3〜6員シクロアルキルアミノ;
−W−Ar1:ここで、WはO、NH、COから選択され、Αr1は置換されていてもよいフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾジオキソリルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される;
−置換されていてもよい5〜6員複素環残基;ならびに
−X−SO2R1:ここで、XはNHおよびOから選択され、R1は線状または分枝C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、および置換されていてもよいフェニルから選択される;
Bは、下記のものからなる群から選択される残基であり:
−H、線状または分枝C1−C6−アルキル、C2−C8−アルケニル、C1−C4−アルキルアミノ、カルバモイル;
−(CH2)n−(NH)p−Y:ここで、nは0〜3であり、pは0または1であり、Yは下記のものから選択される:
−置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環残基から選択される5〜6員環;
−ベンジル、5〜6員ヘテロアリールカルボニル、C1−C6−アルキル、線状または分枝C1−C3−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシ、およびヒドロキシ置換されたC1−C6−アルコキシ;
−(CH2)n−Z−(CH2)n’−A:ここで、nは0〜3であり、n’は0〜1であり、Zは−CONH−、−O−、−NCH3−、−CHOH−から選択され、Aは線状または分枝C1−C4−アルキル、置換または非置換フェニル、置換または非置換フェノキシから選択される;
−CHRaRb:ここで、RaおよびRbは独立して、置換または非置換5〜6員ヘテロアリール、置換または非置換5〜6員複素環、置換または非置換フェニル、ジアルキルアミノ、−CH2−NHCOO−C1−C4−アルキル、−(COO)C1−C4−アルキルから選択される。
Rは、好ましくは下記の残基から選択される:ヘキサ−1−エン−1−イル、2−メチルプロピル、シクロプロピルアミノ、置換または非置換フェニルカルボニル、置換または非置換チオフェン−カルボニル、置換または非置換フェニルアミノ、置換または非置換1,3−チアゾール−2−イル−アミノ、置換または非置換1,3−オキサゾール−2−イル−アミノ、置換または非置換フェノキシ、置換または非置換ナフタレン−1−イルオキシ、置換または非置換ナフタレン−2−イルオキシ モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、C1−C4アルキルスルホニルアミノ、置換または非置換フェニルスルホニルアミノ、置換または非置換フェニルスルホニルオキシ。
4−(1−アミノ−2−フルオロ−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
4−(2−フルオロ−1−{[2−(5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
4−(2−フルオロ−1−オキソ−1−{[2−(ピリジン−2−イルアミノ)エチル]アミノ}プロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
2−フルオロ−N−(2−スルファモイルチオフェン−3−イル)−2−(3−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
2−フルオロ−N−(2−スルファモイルフェニル)−2−(3−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
4−(2−メチル−1−{[2−(tert−ブチルアミノ)−2−オキソエチル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
4−(2−メチル−1−オキソ−1−{[2−(ピリジン−4−イル)エチル]アミノ}プロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
N−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[5−(フェニルカルボニル)チオフェン−2−イル]プロパンアミド;
2−{4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]フェニル}−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)プロパンアミド;
2−[(3−メトキシフェニル)アミノ]フェニル}−N−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)プロパンアミド;
N−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−[3−(3−フルオロフェノキシ)フェニル]プロパンアミド;
2−[3−(3−フルオロフェノキシ)フェニル]−N−[2−(フェニルアミノ)エチル]プロパンアミド;
2−{4−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]フェニル}−N−フェニルプロパンアミド;
2−[3−(シクロプロピルアミノ)フェニル]−N−(ピリミジン−4−イル)プロパンアミド;
2−(3−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}フェニル)N−(ピリミジン−4−イル)プロパンアミド;
2−{4−[(2,6−ジクロロ−3−メチルフェニル)アミノ]フェニル}−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]プロパンアミド;
2−{4−[(2,6−ジクロロ−3−メチルフェニル)アミノ]フェニル}−N−[2−(シクロヘキシルアミノ)プロピル]プロパンアミド;
N−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−2−{3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]フェニルプロパンアミド;
N−[(2−ピロリジン−1−イル)エチル]−2−{3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]フェニル}プロパンアミド;
3−(1−{[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
2−{4−[(プロパン−2−イルスルホニル)アミノ]フェニル}−N−(4−tert−ブチル−1,3−チアゾール−2−イル)プロパンアミド
N−{2−[(3−メトキシベンジル)(メチル)アミノ]エチル}−2−{4−[(プロパン−2−イルスルホニル)アミノ]フェニルプロパンアミド;
N−(2−メチルプロパ−2−エン−1−イル)−2−[3−(チオフェン−2−イルカルボニル)フェニル]プロパンアミド;
N−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−[3−(チオフェン−2−イルカルボニル)フェニル]プロパンアミド;
2−{4−[(2,3−ジメトキシフェニル)アミノ]フェニル}−N−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)プロパンアミド;
2−{4−[(2,3−ジメトキシフェニル)アミノ]フェニル}−N−(ピリミジン−4−イル)プロパンアミド;
2−{3−[ヘキサ−1−エン−1−イル]フェニル}−N−[2−(プロパン−2−イルアミノ)エチル]プロパンアミド;
2−{3−[ヘキサ−1−エン−1−イル]フェニル}−N−(ピリミジン−4−イル)プロパンアミド;
N−(3−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
N−[2−(tert−ブチルアミノ)−2−オキソエチル]−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニルプロパンアミド;
N−{2−[(3−メトキシベンジル)(メチル)アミノ]エチル}−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
N−[2−ヒドロキシ−3−(3,4−ジメチルフェノキシ)プロピル]−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
2−[3−(フェニルカルボニル)フェニル]−N−(1,3−チアゾール−2−イル)プロパンアミド;
N−シクロヘキシル−2−[3−(フェニルカルボニル)フェニル]プロパンアミド;
N−フェニル−2−[3−(フェニルカルボニル)フェニル]プロパンアミド;
N−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−[3−(フェニルカルボニル)フェニル]プロパンアミド;
2−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]−N−(ピリジン−4−イル)プロパンアミド;
N−カルバモイル−2−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]プロパンアミド;
1−メチル−4−({2−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]プロパノイル}アミノ)ピリミジン−1−イウム ヨージド;
N−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]プロパンアミド;
N−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
N−[2−(3,5−ジメチルピペリジン−1−イル)エチル]−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
N−[フラン−2−イル(モルホリン−4−イル)メチル]−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
N−[4−(ピリジン−4−イルメチル)フェニル]−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
N−[2−(フラン−2−イル)プロピル]−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
4−(1−{[2−(フラン−2−イル)プロピル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
4−[1−オキソ−1−(ピリジン−4−イルアミノ)プロパン−2−イル]フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
4−{1−オキソ−1−[4−(ピリジン−4−イルメチル)プロパン−2−イル]アミノ}フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
4−(1−{[(ジメチルアミノ)(4−フルオロフェニル)メチル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
4−(1−{[3−[3−メトキシベンジル(メチル)アミノ]プロピル]アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
4−[3−(3,4−ジメチルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
2−(3−{[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル)−N−(3−エトキシプロピル)プロパンアミド;
2−(3−{[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル)−N−(1H−ピロール−1−イル)プロパンアミド;
N’−{2−[3−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)フェニル]プロパノイル}フラン−2−カルボヒドラジド;
2−(3−{[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル)−N−(ピリミジン−4−イル)プロパンアミド;
N−エチル−2−(3−{[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
2−{3−[(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ]フェニル}−N−[2−(ベンジルアミノ)エチル]プロパンアミド;
N−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−2−[3−{[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル]プロパンアミド;
N−(2−アミノシクロヘキシル)−2−[3−{[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル]プロパンアミド;
3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシフェニル)プロパノイル]アミノプロパン酸メチル;
N−[2−(ベンジルアミノ)エチル]−2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]プロパンアミド;
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]プロパンアミド;
N−[3−(シクロヘキシルアミノ)プロピル]−2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]プロパンアミド;
2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]−N−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)プロパンアミド;
2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]−N−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]プロパンアミド;
N−[2−(アセチルアミノ)エチル]−2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]プロパンアミド;
2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]プロパンアミド。
したがって本発明の目的は、ブラジキニンB1受容体活性化された経路の阻害薬として使用するための前記化合物である。
したがって本発明の他の目的は、痛みおよび炎症の予防および/または治療のための前記化合物の使用である。
脳浮腫および血管性浮腫;糖尿病性血管障害;糖尿病性神経障害;糖尿病性網膜障害;膵島炎関連の糖尿病性症状;肝疾患;多発性硬化症;心血管疾患、好ましくはアテローム性硬化症;うっ血性心不全;心筋梗塞;神経変性性疾患、好ましくはパーキンソン病およびアルツハイマー病、、多発性硬化症;てんかん;敗血症性ショック;群発性頭痛、偏頭痛を含む頭痛;閉鎖性頭部外傷;癌、好ましくは前立腺癌、膵臓癌、神経膠腫、乳癌;軟骨肉腫、結腸直腸腫瘍、脳腫瘍および骨髄腫;敗血症;歯肉炎;骨粗鬆症;良性過形成、膀胱活動亢進、間質性膀胱炎。
本発明の化合物は、一般に用いられる佐剤、キャリヤー、希釈剤または賦形剤と一緒に、実際に医薬組成物およびその単位剤形にすることができ、固体、たとえば錠剤もしくは充填カプセル剤、または液体、たとえば液剤、懸濁液剤、乳剤、エリキシル剤、もしくはそれらを充填したカプセル剤の形で(すべて経口用)、あるいは非経口(皮下を含む)用の無菌注射液の形で使用できる。そのような医薬組成物およびその単位剤形は成分を通常の割合で含むことができ(追加の有効な化合物もしくは成分を含むかまたは含まない)、そのような単位剤形は、使用すべき意図する1日量範囲に対応したいずれか適切な有効量の有効成分を含有することができる。
本発明を下記の実施例により説明するが、それらを本発明の範囲の限定とみなすべきではない。
式(I)の化合物の合成における試薬として用いる一般式RNH2のアミンは、既知のであって一般に市販されているか、あるいはそれらは文献に記載された方法に従って製造できる。
2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]プロパン酸(I)
コンデンサーおよび磁気撹拌機を備えた500ccの丸底フラスコ内において室温で、市販の2−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸(20g,0.12mol)をCH3OH(50ml)に溶解し、濃H2SO4(2mL,0.05mol)をこの溶液に滴加した。反応混合物を一夜還流させた。室温に冷却した後、溶液をCH2Cl2(20ml)中に希釈し、飽和NaHCO3水溶液(3×150ml)で抽出した;有機層を集めて無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させると、純粋な2−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチル(18g,0.10mol)が橙色の油として得られ、これをそれ以上精製せずに次の工程の反応に用いた。
コンデンサーを備えた250mlの丸底フラスコ内で、数滴の濃H2SO4を、市販の(3−ヒドロキシフェニル)酢酸(25g,0.165mol)のCH3OH(30mL)中における溶液に添加し、得られた混合物を還流下で4時間撹拌した。出発物質が完全に消失した後(TLC)、CHCl3(30mL)を添加し、有機層を1M NaOH(2×20mL)で抽出し、水(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させると、純粋な(3−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル(24g,0.14mol)が褐色の油として得られ、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。
コンデンサーおよび磁気撹拌機を備えた500ccの丸底フラスコ内で、2−(3−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)プロパン酸メチル(1.2g,3.8mmol)(前記と同様にして製造)を酢酸(10mL)に室温で懸濁し、37% HCl(5mL)を滴加した。得られた溶液を一夜還流させた。室温で冷却した後、溶液を真空下で蒸発させ、粗製混合物をCH2Cl2(10mL)中に希釈し、水(2×10mL)で洗浄した;有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、純粋な2−(3−{[トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)プロパン酸(III)(1.09g,3.6mmol,収率95%)が無色の油として得られた。
IIの合成について前記に述べたものと同じ方法に従い、ただし市販の(4−ヒドロキシフェニル)酢酸から出発すると、中間体2−(4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)プロパン酸メチルが褐色の油として純粋に単離され、先に記載したものと同じ条件で市販の2,3−ジメトキシアニリンにより処理し、続いてエステル加水分解した後、2−{4−[(2,3−ジメトキシフェニル)アミノ]フェニル}プロパン酸(IV)が25%の全収率で無色の油として得られた。
市販の(3−ヒドロキシフェニル)酢酸を、Iの合成について前記に述べたものと同じ方法に従ってヨードメタンによりメチル化すると、中間体2−(3−ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチルが得られ、これを化合物(I)について先に記載したものと同じ条件で市販の3−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸により処理した後、2−{3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]フェニル}プロパン酸(V)が23%の全収率で無色の油として得られた。
IIの合成について前記に述べたものと同じ方法に従い、ただし市販の(4−ヒドロキシフェニル)酢酸から出発すると、中間体2−(4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)プロパン酸メチルが褐色の油として純粋に単離され、先に記載したものと同じ条件で市販の2,6−ジクロロ−3−メチルアニリンにより処理し、続いてエステル加水分解した後、2−{4−[2,6−ジクロロ−3−メチルフェニル)アミノ]フェニル}プロパン酸(VI)が28%の全収率で無色の油として得られた。
IIの合成について前記に述べたものと同じ方法に従い、ただし市販の(4−ヒドロキシフェニル)酢酸から出発すると、中間体2−(4−{[(トリフルオロメチル)−スルホニル]オキシ}フェニル)プロパン酸メチルが褐色の油として純粋に単離され、先に記載したものと同じ条件で市販の4−モルホリノアニリンにより処理し、続いてエステル加水分解した後、2−(4−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}フェニル)プロパン酸(VII)が34%の全収率で無色の油として得られた。
VIの合成について前記に述べたものと同じ方法に従い、ただし中間体2−(4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)プロパン酸メチルを市販の2,6−ジクロロアニリンと反応させると、2−{4−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]フェニル}プロパン酸(VIII)が無色の油として30%の全収率で単離された。
VIの合成について前記に述べたものと同じ方法に従い、ただし中間体2−(4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)プロパン酸メチルを市販のシクロプロパンメチルアミンと反応させると、2−{4−[(シクロプロピルメチル)アミノ]フェニル}プロパン酸(IX)が無色の油として24%の全収率で得られた。
Iの合成について前記に述べたものと同じ方法に従い、ただし中間体2−(3−ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチルを市販の3−フルオロフェニルボロン酸と反応させると、2−[3−(3−フルオロフェノキシ)フェニル]プロパン酸(X)が無色の油として40%の全収率で得られた。
VIの合成について前記に述べたものと同じ方法に従い、ただし中間体2−(4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)プロパン酸メチルを市販の3−メトキシアニリンと反応させると、2−{4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]フェニル}プロパン酸(XI)が無色の油として25%の全収率で得られた。
Iの合成について前記に述べたものと同じ方法に従い、ただし中間体2−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチルを市販の3−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸と反応させると、2−{4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]フェニル}プロパン酸(XII)が無色の油として32%の全収率で得られた。
250mlの丸底フラスコ内で、リチウムヘキサメチルジシラジド(THF中1M,5mL,6.3mmol)および2−(4−{[トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)プロパン酸メチル(1.4g,4.5mmol)を無水THF(5mL)に窒素雰囲気下で溶解した。−78℃に冷却して20分間撹拌した後、ヨードメタン(0.4mL,6.3mmol)を滴加した。得られた混合物を室温まで上昇させ、一夜撹拌した。KH2PO4水溶液(30mL)を添加し、水層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。有機抽出液を集めて水(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させると粗製残留物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン/EtOAc 9:1)により精製した後、2−メチル−2−(4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)プロパン酸メチル(1.2g,4.1mmol,93%の収率)が無色の油として得られ、これを次の工程に用いた。
2−(3−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)プロパン酸メチル(IIについて前記に述べたと同様にして製造)(0.52g,2.24mmol)の無水N−メチル−2−ピロリジノン(6mL)中における溶液に、窒素および激しい撹拌下で、LiCl(0.285g,6.73mmol)、CuI(20mg,0.112mmol)、AsPh3(54mg,0.18mmol)、およびPd2dba3(42mg,0.04mmol)を添加した。10分間撹拌した後、1−ヘキセニル−トリブチルスズ(Labadie J.W. et al. J. Org. Chem., 1983, 105, 6129-6137に従って製造)(1.01g,2.70mmol)を添加し、反応混合物を90℃で5時間撹拌した。室温で冷却した後、飽和KF溶液(20mL)を添加し、水層をEt2O(3×20mL)で抽出した。有機抽出液を集めて水(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させると粗製残留物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 8:1)により精製した後、2−{3−[(1−ヘキサ−1−エン−1−イル]フェニル}プロパン酸メチル(0.41g,1.68mmol,75%の収率)が得られ、これを最終加水分解工程に用いた。CH3OH(4mL)に溶解したこのメチルエステルに、20% KOHアルコール溶液(2mL)を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を水(10mL)で希釈し、Et2O(2×10mL)で洗浄し、1N HClでpH2に酸性化し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。有機抽出液を集めて無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させると粗製残留物が得られ、これを石油エーテル(20mL)中で離解させ、濾過した後、2−{3−[(ヘキサ−1−エン−1−イル]フェニル}プロパン酸(XIV)(0.35g,1.51mmol,90%の収率)が白色固体としてE/Z異性体の3:1混合物として得られた。
実施例1
4−(1−アミノ−2−フルオロ−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート
2−メチル−2−(4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)プロパン酸(0.88g,2.78mmol)をSOCl2(5mL)に溶解し、得られた溶液を還流下で3時間撹拌した。室温で冷却した後、混合物を減圧下で蒸発させた;粗製の塩化アシルを無水THF(5mL)で希釈し、0〜5℃で冷却した。酸が完全に消失するまでアンモニアガスを溶液に吹き込んだ(反応をTLCにより監視した)。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をCH2Cl2(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(3×10mL)およびH2O(2×10mL)で洗浄した;有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させ、粗製物質をイソプロピルエーテル中で離解させ、濾過した後、純粋な4−(1−アミノ−2−フルオロ−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート(0.74g,85%の収率)が白色固体として得られた。
4−(2−フルオロ−1−{[2−(5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート
2−メチル−2−(4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)プロパン酸(0.88g,2.78mmol)をSOCl2(5mL)に溶解し、得られた溶液を還流下で3時間撹拌した。室温で冷却した後、混合物を減圧下で蒸発させた;粗製の塩化アシルを乾燥THF(5mL)で希釈し、0〜5℃で冷却した。2−(5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)エタナミン(0.76g,6.11mmol)(Attaryan O.S. et al., Russ. J. Gen. Chem., 2008, 78, 136-138の記載に従って製造)を混合物に激しい撹拌下で添加した。反応をTLCにより監視し、室温で2〜4時間撹拌した;出発酸が完全に消失した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をCH2Cl2(10mL)およびH2O(10mL)で希釈した;2相を解離させ(debated)、分離し、有機相を飽和NaHCO3溶液(3×10mL)およびH2O(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させると、純粋な4−(2−フルオロ−1−{[2−(5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート(0.82g,70%の収率)が無色の油として得られた。
同じ実験法に従い、対応する前記のアリールプロピオン酸を出発試薬として用いて、下記の化合物を合成した:
実施例3
4−(2−フルオロ−1−オキソ−1−{[2−(ピリジン−2−イルアミノ)エチル]アミノ}プロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 436; Rt = 1.67分。
2−フルオロ−N−(2−スルファモイルチオフェン−3−イル)−2−(3−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 495; Rt = 3.86分。
2−フルオロ−N−(2−スルファモイルフェニル)−2−(3−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 489; Rt = 3.88分。
4−(2−メチル−1−{[2−(tert−ブチルアミノ)−2−オキソエチル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 425; Rt = 1.67分。
4−(2−メチル−1−オキソ−1−{[2−(ピリジン−4−イル)エチル]アミノ}プロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 417; Rt = 1.64分。
N−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[5−(フェニルカルボニル)チオフェン−2−イル]プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 368; Rt = 1.22分。
2−{4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]フェニル}−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 444; Rt = 9.72分。
2−[(3−メトキシフェニル)アミノ]フェニル}−N−(l,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+HCOOH-H] 1- 409; Rt = 10.55分。
N−(l,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−[3−(3−フルオロフェノキシ)フェニル]プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 353; Rt = 11.34分。
2−[3−(3−フルオロフェノキシ)フェニル]−N−[2−(フェニルアミノ)エチル]プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 393; Rt = 9.50分。
2−{4−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]フェニル}−N−フェニルプロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 439; Rt = 9.84分。
2−[3−(シクロプロピルアミノ)フェニル]−N−(ピリミジン−4−イル)プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M-H] 1- 295; Rt = 10.28分。
2−(3−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}フェニル)N−(ピリミジン−4−イル)プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M-H] 1- 402; Rt = 10.30分。
2−{4−[(2,6−ジクロロ−3−メチルフェニル)アミノ]フェニル}−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 436; Rt = 9.70分。
2−{4−[(2,6−ジクロロ−3−メチルフェニル)アミノ]フェニル}−N−[2−(シクロヘキシルアミノ)プロピル]プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 460; Rt = 9.72分。
N−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−2−{3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]フェニルプロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 397; Rt = 9.73分。
N−[(2−ピロリジン−1−イル)エチル]−2−{3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]フェニル}プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 423; Rt = 9.72分。
3−(1−{[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 436 Rt = 1.70分。
2−{4−[(プロパン−2−イルスルホニル)アミノ]フェニル}−N−(4−tert−ブチル−1,3−チアゾール−2−イル)プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 410 Rt = 1.68分。
N−{2−[(3−メトキシベンジル)(メチル)アミノ]エチル}−2−{4−[(プロパン−2−イルスルホニル)アミノ]フェニルプロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 462 Rt = 1.51分。
N−(2−メチルプロパ−2−エン−1−イル)−2−[3−(チオフェン−2−イルカルボニル)フェニル]プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 314; Rt = 10.35分。
N−(l,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−[3−(チオフェン−2−イルカルボニル)フェニル]プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 354; Rt = 10.12分。
2−{4−[(2,3−ジメトキシフェニル)アミノ]フェニル}−N−(l,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 395; Rt = 10.73分。
2−{4−[(2,3−ジメトキシフェニル)アミノ]フェニル}−N−(ピリミジン−4−イル)プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 379; Rt = 10.91分。
2−{3−[ヘキサ−1−エン−1−イル]フェニル}−N−[2−(プロパン−2−イルアミノ)エチル]プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 317; Rt = 10.05分。
2−{3−[ヘキサ−1−エン−1−イル]フェニル}−N−(ピリミジン−4−イル)プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 309; Rt = 12.86分。
N−(3−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 408; Rt = 1.28分。
N−[2−(tert−ブチルアミノ)−2−オキソエチル]−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 413; Rt = 1.24分。
N−{2−[(3−メトキシベンジル)(メチル)アミノ]エチル}−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 491; Rt = 1.30分。
N−[2−ヒドロキシ−3−(3,4−ジメチルフェノキシ)プロピル]−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 478; Rt = 1.68分。
2−[3−(フェニルカルボニル)フェニル]−N−(l,3−チアゾール−2−イル)プロパンアミド
N−シクロヘキシル−2−[3−(フェニルカルボニル)フェニル]プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 336; Rt = 11.41分。
N−フェニル−2−[3−(フェニルカルボニル)フェニル]プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 330; Rt = 11.28分。
N−(l,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−[3−(フェニルカルボニル)フェニル]プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M-H] 1- 346; Rt = 10.30分。
2−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]−N−(ピリジン−4−イル)プロパンアミド
N−カルバモイル−2−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]プロパンアミド
1−メチル−4−({2−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]プロパノイル}アミノ)ピリミジン−1−イウム ヨージド
N−(l,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 300; Rt = 11.60分。
N−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 424; Rt = 1.59分。
N−[2−(3,5−ジメチルピペリジン−1−イル)エチル]−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 455; Rt = 1.73分。
N−[フラン−2−イル(モルホリン−4−イル)メチル]−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 495; Rt = 1.65分。
N−[4−(ピリジン−4−イルメチル)フェニル]−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 483; Rt = 1.66分。
N−[2−(フラン−2−イル)プロピル]−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 424; Rt = 1.68分。
4−(1−{[2−(フラン−2−イル)プロピル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 483; Rt = 1.66分。
4−[1−オキソ−1−(ピリジン−4−イルアミノ)プロパン−2−イル]フェニル トリフルオロメタンスルホネート
4−{1−オキソ−1−[4−(ピリジン−4−イルメチル)プロパン−2−イル]アミノ}フェニル トリフルオロメタンスルホネート
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 465; Rt = 1.30分。
4−(1−{[(ジメチルアミノ)(4−フルオロフェニル)メチル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 463; Rt = 1.31分。
4−(1−{[3−[3−メトキシベンジル(メチル)アミノ]プロピル]アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 489; Rt = 1.33分。
4−[3−(3,4−ジメチルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 476; Rt = 1.73分。
2−(3−{[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル)−N−(3−エトキシプロピル)プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 425; Rt = 11.91分。
2−(3−{[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル)−N−(lH−ピロール−1−イル)プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 404; Rt = 11.62分。
N’−{2−[3−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)フェニル]プロパノイル}フラン−2−カルボヒドラジド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 439; Rt = 11.49分。
2−(3−{[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル)−N−(ピリミジン−4−イル)プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 417; Rt = 11.78分。
N−エチル−2−(3−{[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル)プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 367; Rt = 11.51分。
2−{3−[(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ]フェニル}−N−[2−(ベンジルアミノ)エチル]プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 472; Rt = 10.05分。
N−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−2−[3−{[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル]プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 410; Rt = 9.71分。
N−(2−アミノシクロヘキシル)−2−[3−{[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル]プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 436; Rt = 9.98分。
3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシフェニル)プロパノイル]アミノプロパン酸メチル
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 493; Rt = 12.65分。
N−[2−(ベンジルアミノ)エチル]−2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 425; Rt = 10.23分。
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 377; Rt = 9.77分。
N−[3−(シクロヘキシルアミノ)プロピル]−2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 431 ; Rt = 10.45分。
2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]−N−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 359; Rt = 11.30分。
2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]−N−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 403; Rt = 9.82分。
N−[2−(アセチルアミノ)エチル]−2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 377; Rt = 11.50分。
2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 405; Rt = 10.28分。
カルシウム移動アッセイ(Calcium mobilization assay)(FLIPR)−天然B1受容体を発現するヒト(IMR−90)肺線維芽細胞をトリプシン処理により収穫し、黒壁/透明底96ウェルプレート(Costar 3904; Corning Life Sciences,マサチュセッツ州アクトン)に約13,000細胞/ウェルで接種した。1日間のインキュベーション後、細胞を10% FBS/MEM中のヒトIL−1β(0.35ng/ml)で2時間処理して、BKB1受容体をアップレギュレートした。2.3μΜ Fluo−4/アセトキシメチルエステル(Invitrogen)と共に37℃で1.5時間、陰イオン輸送阻害剤(2.5mMプロベネシド(probenecid),1% FBS/MEM中)の存在下でインキュベートすることにより、誘導された細胞に蛍光カルシウム指示薬を負荷した。アッセイ用緩衝液(2.5mMプロベネシド,0.1% BSA;炭酸水素塩またはフェノールレッドを含まない20mM HEPES/HBSS中,pH7.5)で洗浄することにより細胞外の色素を除去し、細胞プレートを使用するまで暗所に保存した。被験化合物を8種類の濃度で三重にアッセイした。細胞プレートへの被験化合物の添加、および35℃で5分間のインキュベーション、続いて最終2〜8nMのBK1アゴニスト脱Arg10−カリジン(desArg10−kallidin)(DAKD,3×EC50)の添加を、蛍光定量イメージングプレートリーダー(fluorimetric imaging plate reader)(FLIPR; Molecular Devices)内で、カルシウム依存性蛍光を連続監視しながら実施した。
Claims (28)
- ブラジキニンB1受容体経路により仲介される疾患および状態であって、痛み、気道反応亢進ならびに気道疾患関連の炎症性疾患および事象、炎症性腸疾患、皮膚障害、浮腫、肝疾患、心血管疾患、神経変性性疾患、てんかん、敗血症性ショック、頭痛、偏頭痛、閉鎖性頭部外傷、癌、敗血症、歯肉炎、骨粗鬆症、良性過形成、および膀胱活動亢進、間質性膀胱炎から選択される疾患および状態の治療および予防に使用するための、式(I)の化合物:
[式中:
Aは、H、CH3およびFからなる群から選択され;
Arは、置換されていてもよいフェニルおよび5、6員ヘテロアリールからなる群から選択され;
Rは、下記のものからなる群から選択される残基であり:
−線状または分枝C1−C6−アルキルまたはC2−C8−アルケニル、C1−C4−アミノアルキル、
−3〜6員シクロアルキルアミノ;
−W−Ar1:ここで、WはO、NH、COから選択され、Αr1は置換されていてもよいフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾジオキソリルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される;
−置換されていてもよい5〜6員複素環残基;ならびに
−X−SO2R1:ここで、XはNHおよびOから選択され、R1は線状または分枝C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、および置換されていてもよいフェニルから選択される;
Bは、下記のものからなる群から選択される残基であり:
−H、線状または分枝C1−C6−アルキル、C2−C8−アルケニル、C1−C4−アルキルアミノ、カルバモイル;
−(CH2)n−(NH)p−Y:ここで、nは0〜3であり、pは0または1であり、Yは下記のものから選択される:
−置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環残基から選択される5〜6員環;
−ベンジル、5〜6員ヘテロアリールカルボニル、C1−C6−アルキル、線状または分枝C1−C3−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシ、およびヒドロキシ置換されたC1−C6−アルコキシ;
−(CH2)n−Z−(CH2)n’−A:ここで、nは0〜3であり、n’は0〜1であり、Zは−CONH−、−O−、−NCH3−、−CHOH−から選択され、Aは線状または分枝C1−C4−アルキル、置換または非置換フェニル、置換または非置換フェノキシから選択される;
−CHRaRb:ここで、RaおよびRbは独立して、置換または非置換5〜6員ヘテロアリール、置換または非置換5〜6員複素環、置換または非置換フェニル、ジアルキルアミノ、−CH2−NHCOO−C1−C4−アルキル、−(COO)C1−C4−アルキルから選択される]
ただし、AがHまたはFである場合、
ブラジキニンB1受容体経路により仲介される疾患は下記のものではない:リウマチ性関節炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、潰瘍性大腸炎、乾癬、敗血症、黒色腫および心虚血。 - Arは、置換または非置換フェニル、チオフェンおよびピロールから選択される、請求項1に記載する使用のための化合物。
- Arはフェニルであり、RはこのArの3または4位にある、請求項2に記載する使用のための化合物。
- Arはチオフェン−2−イルである、請求項2に記載する使用のための化合物。
- Rは、ヘキサ−1−エン−1−イル、2−メチルプロピル、シクロプロピルアミノ、置換または非置換フェニルカルボニル、置換または非置換チオフェン−カルボニル、置換または非置換フェニルアミノ、置換または非置換1,3−チアゾール−2−イル−アミノ、置換または非置換1,3−オキサゾール−2−イル−アミノ、置換または非置換フェノキシ、置換または非置換ナフタレン−1−イルオキシ、置換または非置換ナフタレン−2−イルオキシ モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、C1−C4アルキルスルホニルアミノ、置換または非置換フェニルスルホニルアミノ、置換または非置換フェニルスルホニルオキシから選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載する使用のための化合物。
- Bは、H、エチル、2−メチルプロパ−2−エン−1−イル、2−アミノ−2−メチル−プロピル、置換または非置換1H−ピラゾール−4−イル、置換または非置換1H−ピラゾール−5−イル、置換または非置換チオフェン−3−イル、置換または非置換1,3−チアゾール−2−イル、ピリミジン−4−イル、置換または非置換1−H−ピロール−1−イル、置換または非置換4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル、置換または非置換ピリジン−4−イル、ピラジン−2−イル、置換または非置換ピペリジン−4−イル、置換または非置換フェニル、置換または非置換シクロヘキシル、フラン−2−イル−C1−C3−アルキル、置換または非置換ピペリジン−1−イル−C1−C3−アルキル、ピリジン−2−イル−アミノ−C1−C3−アルキル、フェニルアミノ−C1−C3−アルキル、シクロヘキシルアミノ−N−C1−C3−アルキル、1H−ピラゾール−1−イル−C1−C3−アルキル、ピリジン−4−イル−C1−C3−アルキル、モルホリン−4−イル−C1−C3−アルキル、ピロリジン−1−イル−C1−C3−アルキル、(C1−C6−アルキルアミノ)−C1−C3−アルキル、(ベンジルアミノ)C1−C3−アルキル、(C1−C3−アルキルアミノ)−エチル、−(C1−C4−ジアルキルアミノ)C1−C3−アルキル、2−(tert−ブチルアミノ)−2−オキソエチル;(フェノキシ)C1−C3アルキル、[(ベンジル)(メチルアミノ)]C1−C3アルキル、(3,4−ジメチルフェノキシ)−2−、[(ジメチルアミノ)(4−フルオロフェニル)メチル]アミノ;(tert−ブトキシカルボニル)アミノエチルカルボキシ]、カルバモイル、フラン−2−カルバミドから選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載する使用のための化合物。
- 式I中のArに結合した炭素原子がRまたはS立体配置にある、請求項1〜6のいずれか1項に記載する使用のための化合物。
- 下記のものからなる群から選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載する使用のための化合物:
4−(1−アミノ−2−フルオロ−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
4−(2−フルオロ−1−{[2−(5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
4−(2−フルオロ−1−オキソ−1−{[2−(ピリジン−2−イルアミノ)エチル]アミノ}プロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
2−フルオロ−N−(2−スルファモイルチオフェン−3−イル)−2−(3−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
2−フルオロ−N−(2−スルファモイルフェニル)−2−(3−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
4−(2−メチル−1−{[2−(tert−ブチルアミノ)−2−オキソエチル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
4−(2−メチル−1−オキソ−1−{[2−(ピリジン−4−イル)エチル]アミノ}プロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
N−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[5−(フェニルカルボニル)チオフェン−2−イル]プロパンアミド;
2−{4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]フェニル}−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)プロパンアミド;
2−[(3−メトキシフェニル)アミノ]フェニル}−N−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)プロパンアミド;
N−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−[3−(3−フルオロフェノキシ)フェニル]プロパンアミド;
2−[3−(3−フルオロフェノキシ)フェニル]−N−[2−(フェニルアミノ)エチル]プロパンアミド;
2−{4−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]フェニル}−N−フェニルプロパンアミド;
2−[3−(シクロプロピルアミノ)フェニル]−N−(ピリミジン−4−イル)プロパンアミド;
2−(3−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}フェニル)N−(ピリミジン−4−イル)プロパンアミド;
2−{4−[(2,6−ジクロロ−3−メチルフェニル)アミノ]フェニル}−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]プロパンアミド;
2−{4−[(2,6−ジクロロ−3−メチルフェニル)アミノ]フェニル}−N−[2−(シクロヘキシルアミノ)プロピル]プロパンアミド;
N−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−2−{3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]フェニルプロパンアミド;
N−[(2−ピロリジン−1−イル)エチル]−2−{3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]フェニル}プロパンアミド;
3−(1−{[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
2−{4−[(プロパン−2−イルスルホニル)アミノ]フェニル}−N−(4−tert−ブチル−1,3−チアゾール−2−イル)プロパンアミド
N−{2−[(3−メトキシベンジル)(メチル)アミノ]エチル}−2−{4−[(プロパン−2−イルスルホニル)アミノ]フェニルプロパンアミド;
N−(2−メチルプロパ−2−エン−1−イル)−2−[3−(チオフェン−2−イルカルボニル)フェニル]プロパンアミド;
N−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−[3−(チオフェン−2−イルカルボニル)フェニル]プロパンアミド;
2−{4−[(2,3−ジメトキシフェニル)アミノ]フェニル}−N−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)プロパンアミド;
2−{4−[(2,3−ジメトキシフェニル)アミノ]フェニル}−N−(ピリミジン−4−イル)プロパンアミド;
2−{3−[ヘキサ−1−エン−1−イル]フェニル}−N−[2−(プロパン−2−イルアミノ)エチル]プロパンアミド;
2−{3−[ヘキサ−1−エン−1−イル]フェニル}−N−(ピリミジン−4−イル)プロパンアミド;
N−(3−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
N−[2−(tert−ブチルアミノ)−2−オキソエチル]−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
N−{2−[(3−メトキシベンジル)(メチル)アミノ]エチル}−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
N−[2−ヒドロキシ−3−(3,4−ジメチルフェノキシ)プロピル]−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
2−[3−(フェニルカルボニル)フェニル]−N−(1,3−チアゾール−2−イル)プロパンアミド;
N−シクロヘキシル−2−[3−(フェニルカルボニル)フェニル]プロパンアミド;
N−フェニル−2−[3−(フェニルカルボニル)フェニル]プロパンアミド;
N−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−[3−(フェニルカルボニル)フェニル]プロパンアミド;
2−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]−N−(ピリジン−4−イル)プロパンアミド;
N−カルバモイル−2−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]プロパンアミド;
1−メチル−4−({2−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]プロパノイル}アミノ)ピリミジン−1−イウム ヨージド;
N−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]プロパンアミド;
N−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
N−[2−(3,5−ジメチルピペリジン−1−イル)エチル]−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
N−[フラン−2−イル(モルホリン−4−イル)メチル]−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
N−[4−(ピリジン−4−イルメチル)フェニル]−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
N−[2−(フラン−2−イル)プロピル]−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
4−(1−{[2−(フラン−2−イル)プロピル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
4−[1−オキソ−1−(ピリジン−4−イルアミノ)プロパン−2−イル]フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
4−{1−オキソ−1−[4−(ピリジン−4−イルメチル)プロパン−2−イル]アミノ}フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
4−(1−{[(ジメチルアミノ)(4−フルオロフェニル)メチル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
4−(1−{[3−[3−メトキシベンジル(メチル)アミノ]プロピル]アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
4−[3−(3,4−ジメチルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
2−(3−{[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル)−N−(3−エトキシプロピル)プロパンアミド;
2−(3−{[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル)−N−(1H−ピロール−1−イル)プロパンアミド;
N’−{2−[3−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)フェニル]プロパノイル}フラン−2−カルボヒドラジド;
2−(3−{[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル)−N−(ピリミジン−4−イル)プロパンアミド;
N−エチル−2−(3−{[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
2−{3−[(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ]フェニル}−N−[2−(ベンジルアミノ)エチル]プロパンアミド;
N−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−2−[3−{[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル]プロパンアミド;
N−(2−アミノシクロヘキシル)−2−[3−{[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル]プロパンアミド;
3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシフェニル)プロパノイル]アミノプロパン酸メチル;
N−[2−(ベンジルアミノ)エチル]−2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]プロパンアミド;
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]プロパンアミド;
N−[3−(シクロヘキシルアミノ)プロピル]−2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]プロパンアミド;
2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]−N−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)プロパンアミド;
2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]−N−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]プロパンアミド;
N−[2−(アセチルアミノ)エチル]−2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]プロパンアミド;
2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]プロパンアミド;
2−[4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−N−(ピリミジン−4−イル)プロパンアミド;
N−{2−[1−(ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]エチル}−2−(4−{[2−(1H−ピロール−1−イル)フェニル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
2−{4−[(4−フルオロフェニル)アミノ]フェニル}−N−(ピリジン−4−イル)プロパンアミド;
2−[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]−N−(ピリミジン−4−イル)プロパンアミド;
2−[3−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]−N−(ピリジン−4−イル)プロパンアミド;
2−{3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]フェニル}−N−(ピリジン−4−イル)プロパンアミド;
2−[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]−N−(ピラジン−2−イル)プロパンアミド;
2−{3−[(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)アミノ]フェニル}プロパンアミド;
2−[4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−N−(ピラジン−2−イル)プロパンアミド;
2−(4−{[(4−クロロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)−N−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)プロパンアミド;
2−{4−[(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)アミノ]フェニル}プロパンアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−2−[4−(キノリン−3−イルアミノ)フェニル]プロパンアミド;
4−{1−[(3,5−ジクロロ−2−スルファモイルフェニル)アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル}フェニル−2−クロロベンゼンスルホネート;
2−[4−{[2−(1H−ピロール−1−イル)フェニル]−N−(ピリジン−4−イル)プロパンアミド。 - 神経系のいずれかのレベルにおける病変により起きる中枢性疼痛症候群、術後疼痛症候群、骨痛および関節痛、反復運動痛、歯痛、癌性疼痛、筋筋膜疼痛、術中疼痛、慢性疼痛、月経困難症、アンギナ関連の疼痛、および炎症性疼痛の予防および/または治療における、請求項1〜8のいずれか1項に記載する使用のための化合物。
- 膵臓炎、膀胱炎、腎石疝痛、疱疹後神経痛、神経傷害、骨関節炎、筋傷害、線維筋痛、リウマチ性関節炎、リウマチ性疾患および痛風に関連する痛みを予防および/または治療するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載する使用のための化合物。
- 気道反応亢進性疾患、および気道疾患関連の炎症性事象が、喘息、気管支収縮、職業性喘息、ウイルスまたは細菌による喘息増悪、非アレルギー性喘息、“喘鳴小児症候群”、慢性閉塞性肺疾患および塵肺症からなる群から選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載する使用のための化合物。
- 慢性閉塞性肺疾患が、肺気腫、ARDS、気管支炎、肺炎、アレルギー性鼻炎および血管運動神経性鼻炎を含む、請求項11に記載する使用のための化合物。
- 塵肺症が、アルミニウム肺症、炭粉肺症、石綿肺症、石粉肺症、プチローシス、鉄肺症、タバコ肺症および綿肺症を含む、請求項11に記載する使用のための化合物。
- 火傷、捻挫および骨折から生じる浮腫、脳浮腫、血管性浮腫、糖尿病性血管障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜障害、膵島炎関連の糖尿病性症状を処置するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載する使用のための化合物。
- 炎症性腸疾患が、クローン病、潰瘍性大腸炎およびブドウ膜炎を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載する使用のための化合物。
- 炎症性皮膚障害が、乾癬および湿疹である、請求項1〜8のいずれか1項に記載する使用のための化合物。
- 心血管疾患が、高血圧症性心不全、虚血性心疾患である、請求項1〜8のいずれか1項に記載する使用のための化合物。
- 癌が、前立腺癌、膵臓癌、神経膠腫、乳癌、軟骨肉腫、結腸直腸腫瘍、脳腫瘍および骨髄腫から選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載する使用のための化合物。
- 神経変性性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症から選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載する使用のための化合物。
- 式(I)の化合物:
[式中:
Aは、CH3であり;
Arは、置換または非置換フェニルおよび5、6員ヘテロアリールからなる群から選択され;
Rは、下記のものからなる群から選択される残基であり:
−線状または分枝C1−C6−アルキルまたはC2−C8−アルケニル、C1−C4−アミノアルキル、
−3〜6員シクロアルキルアミノ;
−W−Ar1:ここで、WはO、NH、COから選択され、Αr1は置換されていてもよいフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾジオキソリルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される;
−置換されていてもよい5〜6員複素環残基;ならびに
−X−SO2R1:ここで、XはNHおよびOから選択され、R1は線状または分枝C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、および置換されていてもよいフェニルから選択される;
Bは、下記のものからなる群から選択される残基であり:
−H、線状または分枝C1−C6−アルキル、C2−C8−アルケニル、C1−C4−アルキルアミノ、カルバモイル;
−(CH2)n−(NH)p−Y:ここで、nは0〜3であり、pは0または1であり、Yは下記のものから選択される:
−置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環残基から選択される5〜6員環;
−ベンジル、5〜6員ヘテロアリールカルボニル、C1−C6−アルキル、線状または分枝C1−C3−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシ、およびヒドロキシ置換されたC1−C6−アルコキシ;
−(CH2)n−Z−(CH2)n’−A:ここで、nは0〜3であり、n’は0〜1であり、Zは−CONH−、−O−、−NCH3−、−CHOH−から選択され、Aは線状または分枝C1−C4−アルキル、置換または非置換フェニル、置換または非置換フェノキシから選択される;
−CHRaRb:ここで、RaおよびRbは独立して、置換または非置換5〜6員ヘテロアリール、置換または非置換5〜6員複素環、置換または非置換フェニル、ジアルキルアミノ、−CH2−NHCOO−C1−C4−アルキル、−(COO)C1−C4−アルキルから選択される]。 - Arは、置換または非置換フェニル、チオフェンおよびピロールから選択される、請求項20に記載の化合物。
- Arはフェニルであり、RはこのArの3または4位にある、請求項21に記載の化合物。
- Arはチオフェン−2−イルである、請求項22に記載の化合物。
- Rは、ヘキサ−1−エン−1−イル、2−メチルプロピル、シクロプロピルアミノ、置換または非置換フェニルカルボニル、置換または非置換チオフェン−カルボニル、置換または非置換フェニルアミノ、置換または非置換1,3−チアゾール−2−イル−アミノ、置換または非置換1,3−オキサゾール−2−イル−アミノ、置換または非置換フェノキシ、置換または非置換ナフタレン−1−イルオキシ、置換または非置換ナフタレン−2−イルオキシ モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、C1−C4アルキルスルホニルアミノ、置換または非置換フェニルスルホニルアミノ、置換または非置換フェニルスルホニルオキシから選択される、請求項20〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- Bは、H、エチル、2−メチルプロパ−2−エン−1−イル、2−アミノ−2−メチル−プロピル、置換または非置換1H−ピラゾール−4−イル、置換または非置換1H−ピラゾール−5−イル、置換または非置換チオフェン−3−イル、置換または非置換1,3−チアゾール−2−イル、ピリミジン−4−イル、置換または非置換1−H−ピロール−1−イル、置換または非置換4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル、置換または非置換ピリジン−4−イル、ピラジン−2−イル、置換または非置換ピペリジン−4−イル、置換または非置換フェニル、置換または非置換シクロヘキシル、フラン−2−イル−C1−C3−アルキル、置換または非置換ピペリジン−1−イル−C1−C3−アルキル、ピリジン−2−イル−アミノ−C1−C3−アルキル、フェニルアミノ−C1−C3−アルキル、シクロヘキシルアミノ−N−C1−C3−アルキル、1H−ピラゾール−1−イル−C1−C3−アルキル、ピリジン−4−イル−C1−C3−アルキル、モルホリン−4−イル−C1−C3−アルキル、ピロリジン−1−イル−C1−C3−アルキル、(C1−C6−アルキルアミノ)−C1−C3−アルキル、(ベンジルアミノ)C1−C3−アルキル、(C1−C3−アルキルアミノ)−エチル、−(C1−C4−ジアルキルアミノ)C1−C3−アルキル、2−(tert−ブチルアミノ)−2−オキソエチル;(フェノキシ)C1−C3アルキル、[(ベンジル)(メチルアミノ)]C1−C3アルキル、(3,4−ジメチルフェノキシ)−2−、[(ジメチルアミノ)(4−フルオロフェニル)メチル]アミノ;(tert−ブトキシカルボニル)アミノエチルカルボキシ]、カルバモイル、フラン−2−カルバミドから選択される、請求項20〜24のいずれか1項に記載の化合物。
- 4−(2−メチル−1−{[2−(tert−ブチルアミノ)−2−オキソエチル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネートおよび4−(2−メチル−1−オキソ−1−{[2−(ピリジン−4−イル)エチル]アミノ}プロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネートから選択される、請求項20〜25のいずれか1項に記載の化合物。
- 式(I)中のArに結合した炭素原子がRまたはS立体配置にある、請求項20〜26のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項20〜27のいずれか1項に記載の化合物を医薬的に許容できる賦形剤および/または希釈剤と混合して含む医薬組成物。
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