KR100795313B1 - 암로디핀 베실레이트를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 보다 향상된 안정성을 나타내는 암로디핀 베실레이트를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 유효량의 암로디핀 베실레이트 및 1 종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고, 20 중량% 수성 슬러리로서 측정하였을 때 pH가 6.2-7.0이다.
암로디핀 베실레이트, 인산수소칼슘, pH, 안정성
Description
본 발명은 보다 향상된 안정성을 나타내는 암로디핀 베실레이트를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
하기 화학식 1의 2-[(2-아미노에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카르보닐-5-메톡시카르보닐-6-메틸-1,4-디히드로피리딘은 통상적으로 암로디핀으로 지칭되며, 칼슘 통로 차단제로서 강력하고 장기간에 걸친 활성을 나타냄에 따라 협심증, 고혈압 또는 심부전 등의 치료 또는 예방을 위해 유용한 것으로 알려져 있다.
[화학식 1]
그런데, 이러한 암로디핀의 산부가염, 예를 들어, 암로디핀 말리에이트는 제 제화되었을 때에 시간이 경과함에 따라 여러 가지 분해 산물, 예를 들어, 암로디핀 아스파르테이트 또는 암로-피리딘 등으로 분해될 수 있다는 사실이 알려져 있다. 이러한 분해 반응 등으로 인해, 상기 암로디핀 말리에이트 등의 암로디핀 산부가염을 포함하는 약학 조성물은 안정성이 떨어지는 문제점이 있다.
이러한 안정성 저하의 문제점 때문에, 현재 시판되고 있는 정제에는 EP 244 944 호(대응 미국 특허 제 4,879,303 호)에 개시된 암로디핀 베실레이트가 주로 사용되고 있다. 이러한 암로디핀 베실레이트는 공지된 암로디핀의 다른 산부가염에 비해 양호한 안정성 및 조제 특성을 나타내는 것으로 알려져 있다.
그러나, 이러한 암로디핀 베실레이트 역시, 상기 암로디핀 말리에이트 등에 비해서는 그 정도가 작으나, 여러 가지 분해 산물로의 분해 반응이 초래되어 이를 포함하는 약학 조성물의 안정성이 떨어지고 시간의 경과에 따라 약효가 저하되는 문제점을 여전히 나타낸다.
한편, 특허 공개 공보 제 2003-70594 호에서는, 상기 암로디핀 말리에이트의 분해 반응을 줄여 상술한 안정성 저하의 문제점을 감소시킬 수 있는 암로디핀 말리에이트를 포함하는 약학 조성물을 개시한다.
또한, 특허 공개 공보 제 2005-95391 호에서는, 보다 향상된 안정성을 나타낼 수 있는 다른 암로디핀의 산부가염, 즉, 암로디핀 니코티네이트를 포함하는 약학 조성물을 개시한다.
그러나, 이들 문헌을 포함하여 종래에 공지된 어떠한 문헌에서도, 암로디핀 베실레이트를 포함하는 약학 조성물의 안정성을 보다 향상시킬 수 있는 구성에 대 해서는 전혀 개시하지 않는다. 특히, 암로디핀에 부가된 산부가염의 종류에 따라, 주로 일어나는 분해 반응 및 이에 따른 분해 산물의 종류가 다르고, 이 때문에, 각각의 암로디핀 산부가염을 포함하는 약학 조성물의 안정성의 정도가 서로 다름을 고려할 때, 암로디핀 베실레이트염을 포함하는 약학 조성물의 안정성을 향상시킬 수 있는 구성이 상술한 공지 문헌으로부터 예측될 수도 없음은 물론이다.
이러한 점 때문에, 여러 가지 암로디핀 산부가염 중에서도 뛰어난 안정성을 가진 것으로 알려진 암로디핀 베실레이트염을 포함하는 약학 조성물의 안정성을 더욱 향상시키고자 하는 노력이 계속적으로 이루어지고 있다.
이에 본 발명은 보다 향상된 안정성을 나타내는 암로디핀 베실레이트를 포함하는 약학 조성물을 제공하기 위한 것이다.
이러한 과제를 달성하기 위해, 본 발명은 유효량의 암로디핀 베실레이트 및 1 종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고, 20 중량% 수성 슬러리로서 측정하였을 때 pH가 6.2~7.0인 약학 조성물을 제공한다.
후술하는 실시예를 통해서도 더욱 상세히 설명하겠지만, 본 발명자들의 실험 결과, 암로디핀 베실레이트를 활성 성분으로 포함하는 조성물의 pH를 소정의 범위로 조절함으로서, 장기간 보관 시에도 활성 성분, 즉, 암로디핀 베실레이트의 분해 반응 및 이에 따른 분해 산물이 시판 제품(상품명 : 노바스크)에 비하여 실질적으로 거의 발생하지 않고, 이에 따라, 매우 향상된 안정성을 나타내는 암로디핀 베실레이트를 포함하는 약학 조성물이 제공될 수 있음이 밝혀졌다.
이러한 약학 조성물에 비해, 현재 시판 중인 암로디핀 베실레이트를 포함하는 약학 조성물(상품명 : 노바스크)은 pH가 약 7.80인 것으로 본 발명자들에 의해 측정되었으며, 이에 따라, 일정 기간 이상 보관 시에 암로디핀 베실레이트의 분해 반응 및 이에 따른 분해 산물이 발생하고, 이에 따라, 안정성이 저하되는 문제점을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명에 따르면, 종래 기술에 비해 우수한 안정성을 나타내는 암로디핀 베실레이트를 포함하는 약학 조성물이 제공될 수 있음이 밝혀졌다.
한편, 상술한 안정성의 측면에서, 상기 본 발명의 약학 조성물의 pH는 6.2~7.0로 되며, 6.2~6.7로 됨이 바람직하다. 또한, 이러한 약학 조성물의 pH는 20중량% 수성 슬러리로서 측정한 값으로 정의된다. 이는 고형 조성물의 pH에 관한 분야에서 당업자에게 자명하게 알려진 바와 같이, pH를 측정하고자 하는 대상 물질의 농도가 20중량%로 되도록 상기 대상 물질과 물을 혼합하여 슬러리를 형성하고, 이러한 슬러리의 pH를 측정함으로서 결정된다. pH는 임의의 표준 기술에 의해 측정 가능하다.
또한, 상기 약학 조성물은 유효량의 암로디핀 베실레이트를 활성 성분으로서 포함한다. 이러한 암로디핀 베실레이트는 EP 244 944 호(대응 미국 특허 제 4,879,303 호) 또는 기타 당업자에게 자명하게 알려진 공지 기술에 개시된 방법에 의해 제공될 수 있다.
그리고, 이러한 암로디핀 베실레이트의 양은 특별히 한정되지 않으며, 협심증, 고혈압 또는 심부전의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 약학적 효과를 제공하는 임의의 양으로 포함될 수 있다. 예를 들어, 상기 약학 조성물의 단위 제형 내에 상기 암로디핀 베실레이트의 1 내지 100mg이 포함될 수 있고, 바람직하게는 1 내지 25mg이 포함될 수 있으며, 보다 바람직하게는 1 내지 10 mg이 포함될 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물은 상기 암로디핀 베실레이트와 함께, 1 종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 이때, 부형제라 함은 상기 약학 조성물에 포함되는 약학적으로 허용 가능한 임의의 불활성 성분을 의미한다. 당업자에게 자명하게 알려진 바와 같이, 이러한 부형제로는 희석제, 결합제, 활택제, 붕해제, 착색제, 방부제 또는 pH 조절제 등이 있다.
상기 본 발명의 약학 조성물에 포함되기에 적당한 부형제로는, 1) 락토스 또는 만니톨 등의 희석제, 2) 미결정 셀룰로스, 결정 셀룰로스, 셀룰로스 유도체 또는 포비돈 등의 결합제, 3) 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈 또는 크로스카멜로스 나트륨 등의 붕해제, 4) 스테아르산 마그네슘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 또는 탈크 등의 활택제, 5) 착색제 또는 방부제 등이 있다.
또한, 상기 약학 조성물은 그 자체의 pH를 소정의 범위, 예를 들어, 6.2~7.0으로 조절하기 위해, pH 조절제를 부형제로 포함할 수 있다. 예를 들어, 이러한 부형제로는 인산수소칼슘을 포함할 수 있다. 상기 약학 조성물의 pH를, 예를 들어, 6.2~7.0, 바람직하게는, 6.2~6.7로 조절하기 위하여, 상기 인산수소칼슘은 20 중량% 수성 슬러리로서 측정하였을 때의 pH가 6~8, 바람직하게는 6.7~7.5로 됨이 바람직하다. 이러한 pH 범위를 가지는 인산수소칼슘을 적절히 포함시킴으로서, 상기 약학 조성물의 pH를, 예를 들어, 6.2~7.0으로 조절하여, 상기 약학 조성물의 안정성을 향상시킬 수 있다(참고로, 암로디핀 베실레이트는 대체로 약 7.0 내외의 pH를 가진다.).
그리고, 이러한 인산수소칼슘은 상기 인산수소칼슘은 무수물 또는 이수화물 형태를 띌 수 있다. 본 발명자들의 실험 결과, 통상적으로 사용되던 무수물 형태의 인산수소칼슘 뿐 아니라 이수화물 형태의 인산수소칼슘을 포함시켜 상기 약학 조성물의 pH를 조절하더라도, 상기 약학 조성물의 안정성 향상 효과를 거둘 수 있음이 확인되었다.
한편, 상기 약학 조성물에 바람직하게 사용될 수 있는 인산수소칼슘, 즉, pH가 6~8, 바람직하게는 6.7~7.5이고 무수물 또는 이수화물의 형태를 띄는 인산수소칼슘의 예로는, 상품명 Di-CAFOS A(부덴하임)의 인산수소칼슘 무수물(20 중량% 수성 슬러리로서 측정한 pH : 약 7.34), 상품명 Di-tab의 인산수소칼슘 이수화물(20 중량% 수성 슬러리로서 측정한 pH : 약 7.26) 또는 달재화학 사제의 인산수소칼슘 이수화물(20 중량% 수성 슬러리로서 측정한 pH : 약 6.95) 등이 있다.
상술한 약학 조성물은 당업자에게 자명하게 알려진 공지 기술에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 암로디핀 베실레이트를 1 종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하여 블렌드를 형성한다. 혼합은 습식 또는 건식으로 수행할 수 있으 며, 과립화, 슬러깅 또는 분말의 블렌딩을 수반할 수 있다. 이후, 임의의 통상적인 추가 공정을 진행하고 나서, 블렌드를 정제로 압축하거나 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐에 충전할 수 있다.
이러한 정제 또는 캡슐 등의 제조 공정에서, 혼합되는 암로디핀 베실레이트는 통상적으로 입자 형태이다. 본 발명의 약학 조성물의 안정성과 함께 제조 공정상의 편이성 등을 고려하여, 상기 암로디핀 베실레이트는 90% 이상, 바람직하게는 99% 이상이 150㎛ 이하의 입도를 가지도록 함이 적합하며, 특히, 평균 약 16㎛로서 90% 이상이 84㎛ 이하의 입도를 가지도록 함이 바람직하다.
또한, 상기 약학 조성물의 pH는 상기 정제 또는 캡슐 등의 최종 형태로 가공하기 전에 조절하는 것이 바람직하다.
한편, 상술한 약학 조성물은 협심증, 고혈압 또는 심부전의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 유효량이 투여됨으로서, 상기 협심증, 고혈압 또는 심부전의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 약학 조성물은, 암로디핀 베실레이트의 1 내지 100mg, 바람직하게는 1 내지 25mg, 보다 바람직하게는 1 내지 10 mg을 포함하는 단위 제형 형태로 1일 3회, 바람직하게는 1일 1회 투여될 수 있다. 이렇게 투여된 약학 조성물은 당업자에게 자명하게 알려진 바와 같이, 심부전 증상 감소, 심장 수축 좌심실 기능의 개선 및 심부전 환자의 운동 능력 증가 등에 유용하다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시예를 통해, 본 발명의 구성 및 작용을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 다만, 이러한 실시예에 따라 본 발명의 권리 범위가 정해지는 것은 아니며, 이는 예시로서 제시된 것에 불과하다.
실시예 : 암로디핀 베실레이트를 포함하는 약학 조성물의 제조
하기 표 1에 나타난 조성에 따라, 암로디핀 베실레이트와 각 부형제를 혼합하여 암로디핀 베실레이트를 포함하는 약학 조성물을 제조하였다.
[표 1] (단위: mg)
| 성분명 | 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 비교예 1 | 비교예 2 | 비교예 3 (노바스크) |
| 암로디핀 베실레이트 | 6.944 | 6.944 | 6.944 | 6.944 | 6.944 | 6.944 |
| 미결정 셀룰로스 (Avicel PH102) | 124.056 | 124.056 | 124.056 | 124.056 | 124.056 | 124.056 |
| 인산수소칼슘 무수물 (A-Tab) | 63.0 | 63.0 | ||||
| 인산수소칼슘 무수물 (Fujicalin) | 63.0 | |||||
| 인산수소칼슘 무수물 (Di-CAFOS A) | 63.0 | |||||
| 인산수소칼슘 이수화물 (Di-tab) | 63.0 | |||||
| 인산수소칼슘 이수화물 (분쇄된 것, 달재화학 사제) | 63.0 | |||||
| 크로스카멜로스 나트륨 | 4.00 | 4.00 | 4.00 | 4.00 | 4.00 | |
| 나트륨 전분 글리콜레이트 | 4.00 | |||||
| 스테아르산 마그네슘 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 |
| 총계 | 200.00 | 200.00 | 200.00 | 200.00 | 200.00 | 200.00 |
상기 실시예 1-3 및 비교예 1-2에 각각 사용된 인산수소칼슘의 pH를 측정하였다. 이러한 pH는 각각의 인산수소칼슘의 농도가 20 중량%와 30 중량%로 되도록 상기 인산수소칼슘과 물을 혼합하여 슬러리를 형성하고, 이러한 슬러리의 pH를 측정하였다. 이렇게 측정된 각각의 인산수소칼슘의 20 중량% 수성 슬러리로서의 pH와 30 중량% 수성 슬러리로서의 pH를 하기 표 2에 나타난 바와 같다.
[표 2]
| 실시예 | 성분명 | 20중량% 수성 슬러리로서 측정된 pH | 30중량% 수성 슬러리로서 측정된 pH |
| 실시예 1 | 인산수소칼슘 무수물 (Di-CAFOS A) | 7.34 | 7.32 |
| 실시예 2 | 인산수소칼슘 이수화물 (Di-tab) | 7.26 | 7.15 |
| 실시예 3 | 인산수소칼슘 이수화물 (분쇄된 것, 달재화학 사제) | 6.95 | 6.86 |
| 비교예 1 | 인산수소칼슘 무수물 (A-Tab) | 4.75 | 4.61 |
| 비교예 2 | 인산수소칼슘 무수물 (Fujicalin) | 5.83 | 5.84 |
시험예 : 암로디핀 베실레이트를 포함하는 약학 조성물의 pH 측정 및 안정성 평가
상기 인산수소칼슘의 pH를 측정한 것과 마찬가지 방법으로, 상기 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 3의 약학 조성물의 pH(20중량% 수성 슬러리로서 측정한 pH 및 30중량% 수성 슬러리로서 측정한 pH)를 측정하여 하기 표 3에 나타내었다.
[표 3]
| 실시예 | 20중량% 수성 슬러리로서 측정된 pH | 30중량% 수성 슬러리로서 측정된 pH |
| 실시예 1 | 6.29 | 6.25 |
| 실시예 2 | 6.66 | 6.53 |
| 실시예 3 | 6.36 | 6.14 |
| 비교예 1 | 5.58 | 5.50 |
| 비교예 2 | 6.12 | 6.00 |
| 비교예 3(※) (노바스크) | 7.80 | 7.77 |
※ 특허 공개 공보 제 2003-70594 호에는 시판 중인 노바스크의 20중량% 수성 슬러리로서 측정된 pH가 7.05~7.35로 기재되어 있으나, 실제로 7.80으로 측정됨.
또한, 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 3의 약학 조성물의 안정성을 다음과 같은 방법으로 평가하였다.
상기 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 3의 약학 조성물을 제조한 후, 40℃, 75% RH 조건에서 포장하지 않은 상태로 정제를 일정 기간 (0, 7, 14, 28일) 보관한 후에, HPLC법으로 각각의 약학 조성물 내에서 암로디핀 베실레이트에서 유래한 분해 산물이 증가하는 양을 측정, 분석하였다.
상기 분해 산물은 특허 공개 공보 제 2003-70594 호에 기재된 암로-피리딘을 중심으로 분석하였으며, 나머지 분해 산물을 그 생성량이 많지 않아서 기타 분해 산물 및 총 분해 산물(암로-피리딘 + 기타 분해 산물)로 측정, 분석해 평가하였다.
먼저, 암로-피리딘의 증가량을 하기 표 4에 표시하였고, 기타 분해 산물 및 총 분해 산물의 증가량을 하기 표 5 및 표 6에 각각 표시하였다.
[표 4]
| 암로-피리딘의 증가량(단위 : %)* | ||||
| 0일 | 7일 | 14일 | 28일 | |
| 실시예 1 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 |
| 실시예 2 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 |
| 실시예 3 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 |
| 비교예 1 | 0.00 | 0.18 | 0.31 | 0.48 |
| 비교예 2 | 0.00 | 0.03 | 0.05 | 0.11 |
| 비교예 3 | 0.00 | 0.02 | 0.04 | 0.08 |
| * 증가량(%) = 일정 기간 후 암로-피리딘의 양(%) - 초기 암로-피리딘의 양(%) | ||||
[표 5]
| 기타 분해 산물의 증가량(단위 : %) | ||||
| 0일 | 7일 | 14일 | 28일 | |
| 실시예 1 | 0.00 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| 실시예 2 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 |
| 실시예 3 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 |
| 비교예 1 | 0.00 | 0.01 | 0.01 | 0.08 |
| 비교예 2 | 0.00 | 0.09 | 0.11 | 0.09 |
| 비교예 3 | 0.00 | 0.00 | 0.03 | 0.13 |
| * 증가량(%) = 일정 기간 후 기타 분해 산물의 양(%) - 초기 기타 분해 산물의 양(%) | ||||
[표 6]
| 총 분해 산물의 증가량(단위 : %)* | ||||
| 0일 | 7일 | 14일 | 28일 | |
| 실시예 1 | 0.00 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| 실시예 2 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 |
| 실시예 3 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 |
| 비교예 1 | 0.00 | 0.19 | 0.32 | 0.56 |
| 비교예 2 | 0.00 | 0.12 | 0.16 | 0.20 |
| 비교예 3 | 0.00 | 0.02 | 0.07 | 0.21 |
| * 증가량(%) = 일정 기간 후 총 분해 산물의 양(%) - 초기 총 분해 산물의 양(%) | ||||
상기 표 4 내지 6을 참조하면, 실시예 1 내지 3의 암로디핀 베실레이트를 포함하는 약학 조성물에서는 그 자체의 pH가 6.2~7.0의 범위 내로 조절됨으로서, 장 기간의 보관 시에도 암로디핀 분해 반응 및 이에 따른 분해 산물이 발생되지 않고, 뛰어난 안정성을 나타냄이 확인되었다.
이에 비해, 비교예 1 내지 3의 약학 조성물은 시간의 경과에 따라 암로디핀의 분해 반응 및 이에 따른 분해 산물이 발생하여, 저하된 안정성을 나타냄이 확인되었으며, 이에 따라, 시간의 경과에 따라 약효가 저하됨이 확인되었다.
상술한 바와 같이, 본 발명에 따르면 장기간이 경과하더라도 활성 성분, 즉, 암로디핀 베실레이트의 분해 반응이 거의 일어나지 않으며, 이에 따라, 현저히 향상된 안정성을 나타내는 암로디핀 베실레이트를 포함하는 약학 조성물이 제공될 수 있다.
이러한 약학 조성물은 장기간 보존 시에도 우수한 약효를 유지할 수 있으므로, 협심증, 고혈압 또는 심부전 등의 치료 또는 예방에 효과적으로 사용될 수 있다.
Claims (5)
- 유효량의 암로디핀 베실레이트 및 1 종 이상의 약학적으로 허용 가능한 pH 조절제를 포함하고, 20 중량% 수성 슬러리로서 측정하였을 때 pH가 6.2~6.7인 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 pH 조절제는 인산수소칼슘을 포함하는 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 pH 조절제로서 20중량% 수성 슬러리로서 측정하였을 때 pH 6~8의 값을 가지는 인산수소칼슘을 포함하는 약학 조성물.
- 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 인산수소칼슘은 무수물 또는 이수화물 형태를 띄는 약학 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 협심증, 고혈압 또는 심부전의 치료 또는 예방을 위해 사용되는 약학 조성물.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020060085305A KR100795313B1 (ko) | 2006-09-05 | 2006-09-05 | 암로디핀 베실레이트를 포함하는 약학 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020060085305A KR100795313B1 (ko) | 2006-09-05 | 2006-09-05 | 암로디핀 베실레이트를 포함하는 약학 조성물 |
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-
2006
- 2006-09-05 KR KR1020060085305A patent/KR100795313B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4879303A (en) | 1986-04-04 | 1989-11-07 | Pfizer Inc. | Pharmaceutically acceptable salts |
| US20030022922A1 (en) | 2000-12-29 | 2003-01-30 | Lemmens Jacobus M. | Amlodipine free base |
| US6919087B2 (en) | 2000-12-29 | 2005-07-19 | Synthon Bv | Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate |
| KR20050095391A (ko) * | 2004-03-26 | 2005-09-29 | 한림제약(주) | 암로디핀 니코티네이트를 포함하는 약제학적 조성물 |
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