KR100795313B1 - Pharmaceutical composition comprising amlodipine besylate - Google Patents

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KR100795313B1
KR100795313B1 KR1020060085305A KR20060085305A KR100795313B1 KR 100795313 B1 KR100795313 B1 KR 100795313B1 KR 1020060085305 A KR1020060085305 A KR 1020060085305A KR 20060085305 A KR20060085305 A KR 20060085305A KR 100795313 B1 KR100795313 B1 KR 100795313B1
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Abstract

A pharmaceutical composition comprising amlodipine besylate is provided to improve stability by inhibiting decomposition of amlodipine besylate during long-term storage, so that it is useful for prevention and treatment of angina pectoris, hypertension and cardiac failure. A pharmaceutical composition for prevention and treatment of angina pectoris, hypertension and cardiac failure comprises an effective amount of amlodipine besylate and at least one pharmaceutically acceptable pH regulating agent such as calcium hydrogen phosphate which regulates pH of the composition to pH 6.2-6.7 when measured as 20 wt.% of aqueous slurry which is prepared by mixing 20 wt.% of the composition with water.

Description

암로디핀 베실레이트를 포함하는 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING AMLODIPINE BESYLATE}Pharmaceutical composition containing amlodipine besylate {PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING AMLODIPINE BESYLATE}

본 발명은 보다 향상된 안정성을 나타내는 암로디핀 베실레이트를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. The present invention provides a pharmaceutical composition comprising amlodipine besylate exhibiting improved stability.

하기 화학식 1의 2-[(2-아미노에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카르보닐-5-메톡시카르보닐-6-메틸-1,4-디히드로피리딘은 통상적으로 암로디핀으로 지칭되며, 칼슘 통로 차단제로서 강력하고 장기간에 걸친 활성을 나타냄에 따라 협심증, 고혈압 또는 심부전 등의 치료 또는 예방을 위해 유용한 것으로 알려져 있다. 2-[(2-aminoethoxy) methyl] -4- (2-chlorophenyl) -3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydro of formula Pyridine is commonly referred to as amlodipine and is known to be useful for the treatment or prevention of angina, hypertension or heart failure as it exhibits strong and prolonged activity as a calcium channel blocker.

[화학식 1][Formula 1]

Figure 112006064198176-pat00001
Figure 112006064198176-pat00001

그런데, 이러한 암로디핀의 산부가염, 예를 들어, 암로디핀 말리에이트는 제 제화되었을 때에 시간이 경과함에 따라 여러 가지 분해 산물, 예를 들어, 암로디핀 아스파르테이트 또는 암로-피리딘 등으로 분해될 수 있다는 사실이 알려져 있다. 이러한 분해 반응 등으로 인해, 상기 암로디핀 말리에이트 등의 암로디핀 산부가염을 포함하는 약학 조성물은 안정성이 떨어지는 문제점이 있다. However, the fact that such amlodipine acid addition salts, for example, amlodipine maleate, can be broken down into various degradation products, such as amlodipine aspartate or amlopyridine, over time when formulated. Known. Due to such a decomposition reaction, the pharmaceutical composition containing amlodipine acid addition salts such as amlodipine maleate has a problem of low stability.

이러한 안정성 저하의 문제점 때문에, 현재 시판되고 있는 정제에는 EP 244 944 호(대응 미국 특허 제 4,879,303 호)에 개시된 암로디핀 베실레이트가 주로 사용되고 있다. 이러한 암로디핀 베실레이트는 공지된 암로디핀의 다른 산부가염에 비해 양호한 안정성 및 조제 특성을 나타내는 것으로 알려져 있다.Due to this problem of deterioration of stability, amlodipine besylate disclosed in EP 244 944 (corresponding US Pat. No. 4,879,303) is mainly used for tablets currently on the market. Such amlodipine besylate is known to exhibit good stability and preparation properties compared to other acid addition salts of known amlodipine.

그러나, 이러한 암로디핀 베실레이트 역시, 상기 암로디핀 말리에이트 등에 비해서는 그 정도가 작으나, 여러 가지 분해 산물로의 분해 반응이 초래되어 이를 포함하는 약학 조성물의 안정성이 떨어지고 시간의 경과에 따라 약효가 저하되는 문제점을 여전히 나타낸다. However, the amlodipine besylate also has a smaller degree than the amlodipine maleate and the like, but it causes a decomposition reaction to various degradation products, resulting in deterioration of stability of the pharmaceutical composition including the same and deterioration of medicinal effects over time. Still indicates.

한편, 특허 공개 공보 제 2003-70594 호에서는, 상기 암로디핀 말리에이트의 분해 반응을 줄여 상술한 안정성 저하의 문제점을 감소시킬 수 있는 암로디핀 말리에이트를 포함하는 약학 조성물을 개시한다. On the other hand, Patent Publication No. 2003-70594 discloses a pharmaceutical composition comprising amlodipine maleate that can reduce the decomposition reaction of the amlodipine maleate to reduce the above-mentioned problems of stability degradation.

또한, 특허 공개 공보 제 2005-95391 호에서는, 보다 향상된 안정성을 나타낼 수 있는 다른 암로디핀의 산부가염, 즉, 암로디핀 니코티네이트를 포함하는 약학 조성물을 개시한다. In addition, Japanese Patent Laid-Open Publication No. 2005-95391 discloses a pharmaceutical composition comprising an acid addition salt of another amlodipine, ie, amlodipine nicotinate, which may exhibit improved stability.

그러나, 이들 문헌을 포함하여 종래에 공지된 어떠한 문헌에서도, 암로디핀 베실레이트를 포함하는 약학 조성물의 안정성을 보다 향상시킬 수 있는 구성에 대 해서는 전혀 개시하지 않는다. 특히, 암로디핀에 부가된 산부가염의 종류에 따라, 주로 일어나는 분해 반응 및 이에 따른 분해 산물의 종류가 다르고, 이 때문에, 각각의 암로디핀 산부가염을 포함하는 약학 조성물의 안정성의 정도가 서로 다름을 고려할 때, 암로디핀 베실레이트염을 포함하는 약학 조성물의 안정성을 향상시킬 수 있는 구성이 상술한 공지 문헌으로부터 예측될 수도 없음은 물론이다. However, none of the prior art, including these documents, discloses a configuration that can further improve the stability of the pharmaceutical composition comprising amlodipine besylate. In particular, depending on the type of acid addition salts added to amlodipine, the decomposition reactions that occur mainly and the types of degradation products according to them are different. Therefore, when considering the degree of stability of the pharmaceutical composition comprising each amlodipine acid addition salt is different from each other, Of course, a configuration capable of improving the stability of the pharmaceutical composition comprising amlodipine besylate salt may not be predicted from the above-mentioned known documents.

이러한 점 때문에, 여러 가지 암로디핀 산부가염 중에서도 뛰어난 안정성을 가진 것으로 알려진 암로디핀 베실레이트염을 포함하는 약학 조성물의 안정성을 더욱 향상시키고자 하는 노력이 계속적으로 이루어지고 있다. For this reason, efforts are continuously made to further improve the stability of pharmaceutical compositions comprising amlodipine besylate salts, which are known to have excellent stability among various amlodipine acid addition salts.

이에 본 발명은 보다 향상된 안정성을 나타내는 암로디핀 베실레이트를 포함하는 약학 조성물을 제공하기 위한 것이다. Accordingly, the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising amlodipine besylate exhibiting improved stability.

이러한 과제를 달성하기 위해, 본 발명은 유효량의 암로디핀 베실레이트 및 1 종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고, 20 중량% 수성 슬러리로서 측정하였을 때 pH가 6.2~7.0인 약학 조성물을 제공한다.To achieve this task, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising an effective amount of amlodipine besylate and one or more pharmaceutically acceptable excipients and having a pH of 6.2-7.0 when measured as a 20% by weight aqueous slurry.

후술하는 실시예를 통해서도 더욱 상세히 설명하겠지만, 본 발명자들의 실험 결과, 암로디핀 베실레이트를 활성 성분으로 포함하는 조성물의 pH를 소정의 범위로 조절함으로서, 장기간 보관 시에도 활성 성분, 즉, 암로디핀 베실레이트의 분해 반응 및 이에 따른 분해 산물이 시판 제품(상품명 : 노바스크)에 비하여 실질적으로 거의 발생하지 않고, 이에 따라, 매우 향상된 안정성을 나타내는 암로디핀 베실레이트를 포함하는 약학 조성물이 제공될 수 있음이 밝혀졌다. As will be described in more detail through the following examples, the results of the experiments of the present inventors, by adjusting the pH of the composition containing amlodipine besylate as an active ingredient in a predetermined range, even during long-term storage of the active ingredient, that is, amlodipine besylate It has been found that a pharmaceutical composition comprising amlodipine besylate, which exhibits substantially less degradation reactions and thus degradation products than commercially available products (trade name: Novasque), can exhibit very improved stability.

이러한 약학 조성물에 비해, 현재 시판 중인 암로디핀 베실레이트를 포함하는 약학 조성물(상품명 : 노바스크)은 pH가 약 7.80인 것으로 본 발명자들에 의해 측정되었으며, 이에 따라, 일정 기간 이상 보관 시에 암로디핀 베실레이트의 분해 반응 및 이에 따른 분해 산물이 발생하고, 이에 따라, 안정성이 저하되는 문제점을 나타내는 것으로 밝혀졌다. In comparison to such pharmaceutical compositions, pharmaceutical compositions comprising a commercially available amlodipine besylate (trade name: Novasque) have been measured by the inventors with a pH of about 7.80, and thus, the storage of amlodipine besylate for storage over a period of time. It has been found that the decomposition reaction and thus the decomposition product occur, thereby exhibiting a problem that the stability is lowered.

따라서, 본 발명에 따르면, 종래 기술에 비해 우수한 안정성을 나타내는 암로디핀 베실레이트를 포함하는 약학 조성물이 제공될 수 있음이 밝혀졌다. Accordingly, it has been found that according to the present invention, a pharmaceutical composition comprising amlodipine besylate, which exhibits superior stability compared to the prior art, can be provided.

한편, 상술한 안정성의 측면에서, 상기 본 발명의 약학 조성물의 pH는 6.2~7.0로 되며, 6.2~6.7로 됨이 바람직하다. 또한, 이러한 약학 조성물의 pH는 20중량% 수성 슬러리로서 측정한 값으로 정의된다. 이는 고형 조성물의 pH에 관한 분야에서 당업자에게 자명하게 알려진 바와 같이, pH를 측정하고자 하는 대상 물질의 농도가 20중량%로 되도록 상기 대상 물질과 물을 혼합하여 슬러리를 형성하고, 이러한 슬러리의 pH를 측정함으로서 결정된다. pH는 임의의 표준 기술에 의해 측정 가능하다. On the other hand, in view of the above-mentioned stability, the pH of the pharmaceutical composition of the present invention is 6.2 to 7.0, preferably from 6.2 to 6.7. In addition, the pH of this pharmaceutical composition is defined as the value measured as 20% by weight aqueous slurry. This is known to those skilled in the art in the field of the pH of the solid composition, to form a slurry by mixing the target material and water so that the concentration of the target material to be measured pH is 20% by weight, and the pH of this slurry It is determined by measuring. pH can be measured by any standard technique.

또한, 상기 약학 조성물은 유효량의 암로디핀 베실레이트를 활성 성분으로서 포함한다. 이러한 암로디핀 베실레이트는 EP 244 944 호(대응 미국 특허 제 4,879,303 호) 또는 기타 당업자에게 자명하게 알려진 공지 기술에 개시된 방법에 의해 제공될 수 있다. In addition, the pharmaceutical composition comprises an effective amount of amlodipine besylate as the active ingredient. Such amlodipine besylate can be provided by the methods disclosed in EP 244 944 (corresponding US Pat. No. 4,879,303) or known in the art which will be apparent to those skilled in the art.

그리고, 이러한 암로디핀 베실레이트의 양은 특별히 한정되지 않으며, 협심증, 고혈압 또는 심부전의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 약학적 효과를 제공하는 임의의 양으로 포함될 수 있다. 예를 들어, 상기 약학 조성물의 단위 제형 내에 상기 암로디핀 베실레이트의 1 내지 100mg이 포함될 수 있고, 바람직하게는 1 내지 25mg이 포함될 수 있으며, 보다 바람직하게는 1 내지 10 mg이 포함될 수 있다. In addition, the amount of such amlodipine besylate is not particularly limited and may be included in any amount that provides a pharmaceutical effect to a patient in need of treatment or prevention of angina pectoris, hypertension or heart failure. For example, 1 to 100 mg of the amlodipine besylate may be included in the unit dosage form of the pharmaceutical composition, preferably 1 to 25 mg may be included, and more preferably 1 to 10 mg may be included.

또한, 상기 약학 조성물은 상기 암로디핀 베실레이트와 함께, 1 종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 이때, 부형제라 함은 상기 약학 조성물에 포함되는 약학적으로 허용 가능한 임의의 불활성 성분을 의미한다. 당업자에게 자명하게 알려진 바와 같이, 이러한 부형제로는 희석제, 결합제, 활택제, 붕해제, 착색제, 방부제 또는 pH 조절제 등이 있다. In addition, the pharmaceutical composition includes one or more pharmaceutically acceptable excipients together with the amlodipine besylate. In this case, the excipient means any pharmaceutically acceptable inert ingredient included in the pharmaceutical composition. As will be apparent to those skilled in the art, such excipients include diluents, binders, glidants, disintegrants, colorants, preservatives, or pH adjusting agents.

상기 본 발명의 약학 조성물에 포함되기에 적당한 부형제로는, 1) 락토스 또는 만니톨 등의 희석제, 2) 미결정 셀룰로스, 결정 셀룰로스, 셀룰로스 유도체 또는 포비돈 등의 결합제, 3) 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈 또는 크로스카멜로스 나트륨 등의 붕해제, 4) 스테아르산 마그네슘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 또는 탈크 등의 활택제, 5) 착색제 또는 방부제 등이 있다. Suitable excipients to be included in the pharmaceutical composition of the present invention include 1) diluents such as lactose or mannitol, 2) binders such as microcrystalline cellulose, crystalline cellulose, cellulose derivatives or povidone, 3) sodium starch glycolate, crospovidone or Disintegrants such as croscarmellose sodium, 4) lubricants such as magnesium stearate, sodium stearyl fumarate or talc, and 5) colorants or preservatives.

또한, 상기 약학 조성물은 그 자체의 pH를 소정의 범위, 예를 들어, 6.2~7.0으로 조절하기 위해, pH 조절제를 부형제로 포함할 수 있다. 예를 들어, 이러한 부형제로는 인산수소칼슘을 포함할 수 있다. 상기 약학 조성물의 pH를, 예를 들어, 6.2~7.0, 바람직하게는, 6.2~6.7로 조절하기 위하여, 상기 인산수소칼슘은 20 중량% 수성 슬러리로서 측정하였을 때의 pH가 6~8, 바람직하게는 6.7~7.5로 됨이 바람직하다. 이러한 pH 범위를 가지는 인산수소칼슘을 적절히 포함시킴으로서, 상기 약학 조성물의 pH를, 예를 들어, 6.2~7.0으로 조절하여, 상기 약학 조성물의 안정성을 향상시킬 수 있다(참고로, 암로디핀 베실레이트는 대체로 약 7.0 내외의 pH를 가진다.).In addition, the pharmaceutical composition may include a pH adjusting agent as an excipient, in order to adjust its own pH to a predetermined range, for example, 6.2 ~ 7.0. For example, such excipients may include calcium hydrogen phosphate. In order to adjust the pH of the pharmaceutical composition to, for example, 6.2 to 7.0, preferably 6.2 to 6.7, the calcium hydrogen phosphate has a pH of 6 to 8, preferably measured as a 20% by weight aqueous slurry. Is preferably 6.7 to 7.5. By appropriately containing calcium hydrogen phosphate having such a pH range, the pH of the pharmaceutical composition can be adjusted to, for example, 6.2 to 7.0, thereby improving the stability of the pharmaceutical composition (Note, amlodipine besylate is generally Have a pH of about 7.0).

그리고, 이러한 인산수소칼슘은 상기 인산수소칼슘은 무수물 또는 이수화물 형태를 띌 수 있다. 본 발명자들의 실험 결과, 통상적으로 사용되던 무수물 형태의 인산수소칼슘 뿐 아니라 이수화물 형태의 인산수소칼슘을 포함시켜 상기 약학 조성물의 pH를 조절하더라도, 상기 약학 조성물의 안정성 향상 효과를 거둘 수 있음이 확인되었다. The calcium hydrogen phosphate may be in the form of anhydride or dihydrate. As a result of the experiments of the present inventors, it is confirmed that even if the pH of the pharmaceutical composition is adjusted by including calcium dihydrogen phosphate in the form of dihydrate as well as calcium hydrogen phosphate in the form of a commonly used anhydride, the stability improvement effect of the pharmaceutical composition can be confirmed. It became.

한편, 상기 약학 조성물에 바람직하게 사용될 수 있는 인산수소칼슘, 즉, pH가 6~8, 바람직하게는 6.7~7.5이고 무수물 또는 이수화물의 형태를 띄는 인산수소칼슘의 예로는, 상품명 Di-CAFOS A(부덴하임)의 인산수소칼슘 무수물(20 중량% 수성 슬러리로서 측정한 pH : 약 7.34), 상품명 Di-tab의 인산수소칼슘 이수화물(20 중량% 수성 슬러리로서 측정한 pH : 약 7.26) 또는 달재화학 사제의 인산수소칼슘 이수화물(20 중량% 수성 슬러리로서 측정한 pH : 약 6.95) 등이 있다. On the other hand, examples of calcium hydrogen phosphate that can be preferably used in the pharmaceutical composition, namely calcium hydrogen phosphate having a pH of 6 to 8, preferably 6.7 to 7.5, and in the form of anhydrides or dihydrates, include the trade name Di-CAFOS A ( Calcium hydrogen phosphate anhydride (buddenheim) as measured by 20 wt% aqueous slurry: pH 7.34), calcium dihydrogen phosphate dihydrate (as measured by 20 wt% aqueous slurry: about 7.26) or Dalchemistry Calcium hydrogen phosphate dihydrate (pH: about 6.95 measured as a 20% by weight aqueous slurry);

상술한 약학 조성물은 당업자에게 자명하게 알려진 공지 기술에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 암로디핀 베실레이트를 1 종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하여 블렌드를 형성한다. 혼합은 습식 또는 건식으로 수행할 수 있으 며, 과립화, 슬러깅 또는 분말의 블렌딩을 수반할 수 있다. 이후, 임의의 통상적인 추가 공정을 진행하고 나서, 블렌드를 정제로 압축하거나 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐에 충전할 수 있다. The above-mentioned pharmaceutical composition may be prepared by known techniques known to those skilled in the art. Generally, amlodipine besylate is mixed with one or more pharmaceutically acceptable excipients to form a blend. Mixing can be carried out wet or dry, and can involve granulation, slugging or blending of powders. Thereafter, any conventional further processing may be followed and the blend may be compressed into tablets or filled into capsules, such as gelatin capsules.

이러한 정제 또는 캡슐 등의 제조 공정에서, 혼합되는 암로디핀 베실레이트는 통상적으로 입자 형태이다. 본 발명의 약학 조성물의 안정성과 함께 제조 공정상의 편이성 등을 고려하여, 상기 암로디핀 베실레이트는 90% 이상, 바람직하게는 99% 이상이 150㎛ 이하의 입도를 가지도록 함이 적합하며, 특히, 평균 약 16㎛로서 90% 이상이 84㎛ 이하의 입도를 가지도록 함이 바람직하다. In manufacturing processes such as tablets or capsules, the amlodipine besylate to be mixed is usually in the form of particles. In consideration of the stability of the pharmaceutical composition of the present invention and the convenience of the manufacturing process, it is suitable that the amlodipine besylate has a particle size of 90% or more, preferably 99% or more and 150 μm or less, in particular, the average It is preferable to make the particle size of about 16 micrometers or more and 90% or more have 84 micrometers or less.

또한, 상기 약학 조성물의 pH는 상기 정제 또는 캡슐 등의 최종 형태로 가공하기 전에 조절하는 것이 바람직하다. In addition, the pH of the pharmaceutical composition is preferably adjusted before processing to the final form, such as tablets or capsules.

한편, 상술한 약학 조성물은 협심증, 고혈압 또는 심부전의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 유효량이 투여됨으로서, 상기 협심증, 고혈압 또는 심부전의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 약학 조성물은, 암로디핀 베실레이트의 1 내지 100mg, 바람직하게는 1 내지 25mg, 보다 바람직하게는 1 내지 10 mg을 포함하는 단위 제형 형태로 1일 3회, 바람직하게는 1일 1회 투여될 수 있다. 이렇게 투여된 약학 조성물은 당업자에게 자명하게 알려진 바와 같이, 심부전 증상 감소, 심장 수축 좌심실 기능의 개선 및 심부전 환자의 운동 능력 증가 등에 유용하다. Meanwhile, the pharmaceutical composition described above may be used for the treatment or prevention of angina pectoris, hypertension or heart failure by administering an effective amount to a patient in need of treatment or prevention of angina pectoris, hypertension or heart failure. For example, the pharmaceutical composition may be used three times a day in a unit dosage form containing 1 to 100 mg, preferably 1 to 25 mg, more preferably 1 to 10 mg of amlodipine besylate, preferably 1 day. May be administered once. The pharmaceutical compositions thus administered are useful for reducing heart failure symptoms, improving systolic left ventricular function, and increasing exercise capacity of heart failure patients, as will be apparent to those skilled in the art.

이하, 본 발명의 바람직한 실시예를 통해, 본 발명의 구성 및 작용을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 다만, 이러한 실시예에 따라 본 발명의 권리 범위가 정해지는 것은 아니며, 이는 예시로서 제시된 것에 불과하다. Hereinafter, the configuration and operation of the present invention through the preferred embodiment of the present invention will be described in more detail. However, the scope of the present invention is not determined according to these embodiments, which are merely presented as examples.

실시예 : 암로디핀 베실레이트를 포함하는 약학 조성물의 제조 Example: Preparation of a pharmaceutical composition comprising amlodipine besylate

하기 표 1에 나타난 조성에 따라, 암로디핀 베실레이트와 각 부형제를 혼합하여 암로디핀 베실레이트를 포함하는 약학 조성물을 제조하였다.According to the composition shown in Table 1 below, amlodipine besylate and each excipient were mixed to prepare a pharmaceutical composition comprising amlodipine besylate.

[표 1] (단위: mg)TABLE 1 (unit: mg)

성분명Ingredient Name 실시예 1Example 1 실시예 2Example 2 실시예 3Example 3 비교예 1Comparative Example 1 비교예 2Comparative Example 2 비교예 3 (노바스크)Comparative Example 3 (Novask) 암로디핀 베실레이트Amlodipine Besylate 6.9446.944 6.9446.944 6.9446.944 6.9446.944 6.9446.944 6.9446.944 미결정 셀룰로스 (Avicel PH102)Microcrystalline Cellulose (Avicel PH102) 124.056124.056 124.056124.056 124.056124.056 124.056124.056 124.056124.056 124.056124.056 인산수소칼슘 무수물 (A-Tab)Calcium Hydrogen Phosphate Anhydride (A-Tab) 63.063.0 63.0    63.0 인산수소칼슘 무수물 (Fujicalin)Calcium Hydrogen Phosphate Anhydride (Fujicalin) 63.063.0 인산수소칼슘 무수물 (Di-CAFOS A)Calcium Hydrogen Phosphate Anhydride (Di-CAFOS A) 63.063.0 인산수소칼슘 이수화물 (Di-tab)Calcium Hydrogen Phosphate Dihydrate (Di-tab) 63.063.0 인산수소칼슘 이수화물 (분쇄된 것, 달재화학 사제)Calcium Hydrogen Phosphate Dihydrate (Pulverized, manufactured by Daljae Chem) 63.063.0 크로스카멜로스 나트륨Croscarmellose sodium 4.004.00 4.004.00 4.004.00 4.004.00 4.004.00 나트륨 전분 글리콜레이트 Sodium starch glycolate 4.004.00 스테아르산 마그네슘Magnesium stearate 2.002.00 2.002.00 2.002.00 2.002.00 2.002.00 2.002.00 총계sum 200.00200.00 200.00200.00 200.00200.00 200.00200.00 200.00200.00 200.00200.00

상기 실시예 1-3 및 비교예 1-2에 각각 사용된 인산수소칼슘의 pH를 측정하였다. 이러한 pH는 각각의 인산수소칼슘의 농도가 20 중량%와 30 중량%로 되도록 상기 인산수소칼슘과 물을 혼합하여 슬러리를 형성하고, 이러한 슬러리의 pH를 측정하였다. 이렇게 측정된 각각의 인산수소칼슘의 20 중량% 수성 슬러리로서의 pH와 30 중량% 수성 슬러리로서의 pH를 하기 표 2에 나타난 바와 같다. The pH of calcium hydrogen phosphate used in Examples 1-3 and Comparative Examples 1-2 was measured. This pH was formed by mixing the calcium hydrogen phosphate and water so that the concentration of each calcium hydrogen phosphate was 20% by weight and 30% by weight, and the pH of the slurry was measured. The pH as a 20 wt% aqueous slurry and the pH as a 30 wt% aqueous slurry of each calcium hydrogen phosphate thus measured are shown in Table 2 below.

[표 2]TABLE 2

실시예 Example 성분명Ingredient Name 20중량% 수성 슬러리로서 측정된 pHPH measured as 20 wt% aqueous slurry 30중량% 수성 슬러리로서 측정된 pHPH measured as 30% by weight aqueous slurry 실시예 1Example 1 인산수소칼슘 무수물 (Di-CAFOS A)Calcium Hydrogen Phosphate Anhydride (Di-CAFOS A) 7.347.34 7.327.32 실시예 2Example 2 인산수소칼슘 이수화물 (Di-tab)Calcium Hydrogen Phosphate Dihydrate (Di-tab) 7.267.26 7.157.15 실시예 3Example 3 인산수소칼슘 이수화물 (분쇄된 것, 달재화학 사제)Calcium Hydrogen Phosphate Dihydrate (Pulverized, manufactured by Daljae Chem) 6.956.95 6.866.86 비교예 1Comparative Example 1 인산수소칼슘 무수물 (A-Tab)Calcium Hydrogen Phosphate Anhydride (A-Tab) 4.754.75 4.614.61 비교예 2Comparative Example 2 인산수소칼슘 무수물 (Fujicalin)Calcium Hydrogen Phosphate Anhydride (Fujicalin) 5.835.83 5.845.84

시험예 : 암로디핀 베실레이트를 포함하는 약학 조성물의 pH 측정 및 안정성 평가 Test Example: pH Measurement and Stability Evaluation of a Pharmaceutical Composition Containing Amlodipine Besylate

상기 인산수소칼슘의 pH를 측정한 것과 마찬가지 방법으로, 상기 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 3의 약학 조성물의 pH(20중량% 수성 슬러리로서 측정한 pH 및 30중량% 수성 슬러리로서 측정한 pH)를 측정하여 하기 표 3에 나타내었다. In the same manner as the pH of the calcium hydrogen phosphate was measured, the pH of the pharmaceutical compositions of Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 3 (a pH measured as a 20% by weight aqueous slurry and a 30% by weight aqueous slurry) pH) was measured and shown in Table 3 below.

[표 3]TABLE 3

실시예 Example 20중량% 수성 슬러리로서 측정된 pHPH measured as 20 wt% aqueous slurry 30중량% 수성 슬러리로서 측정된 pHPH measured as 30% by weight aqueous slurry 실시예 1Example 1 6.296.29 6.256.25 실시예 2Example 2 6.666.66 6.536.53 실시예 3Example 3 6.366.36 6.146.14 비교예 1Comparative Example 1 5.585.58 5.505.50 비교예 2Comparative Example 2 6.126.12 6.006.00 비교예 3(※) (노바스크)Comparative Example 3 (※) (Novask) 7.807.80 7.777.77

※ 특허 공개 공보 제 2003-70594 호에는 시판 중인 노바스크의 20중량% 수성 슬러리로서 측정된 pH가 7.05~7.35로 기재되어 있으나, 실제로 7.80으로 측정됨.Patent Publication No. 2003-70594 discloses a pH of 7.05 to 7.35 as a 20 wt% aqueous slurry of commercially available Novask, but actually measured at 7.80.

또한, 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 3의 약학 조성물의 안정성을 다음과 같은 방법으로 평가하였다. In addition, the stability of the pharmaceutical compositions of Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 3 was evaluated by the following method.

상기 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 3의 약학 조성물을 제조한 후, 40℃, 75% RH 조건에서 포장하지 않은 상태로 정제를 일정 기간 (0, 7, 14, 28일) 보관한 후에, HPLC법으로 각각의 약학 조성물 내에서 암로디핀 베실레이트에서 유래한 분해 산물이 증가하는 양을 측정, 분석하였다. After the pharmaceutical compositions of Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 3 were prepared, the tablets were stored at 40 ° C. and 75% RH under unpacked conditions for a period of time (0, 7, 14, 28 days). The amount of degradation products derived from amlodipine besylate in each pharmaceutical composition was measured and analyzed by HPLC method.

상기 분해 산물은 특허 공개 공보 제 2003-70594 호에 기재된 암로-피리딘을 중심으로 분석하였으며, 나머지 분해 산물을 그 생성량이 많지 않아서 기타 분해 산물 및 총 분해 산물(암로-피리딘 + 기타 분해 산물)로 측정, 분석해 평가하였다. The degradation products were analyzed based on the amo-pyridine described in Patent Publication No. 2003-70594, and the remaining degradation products were not produced in a large amount, and thus, measured as other degradation products and total decomposition products (amro-pyridine + other degradation products). Analyzed and evaluated.

먼저, 암로-피리딘의 증가량을 하기 표 4에 표시하였고, 기타 분해 산물 및 총 분해 산물의 증가량을 하기 표 5 및 표 6에 각각 표시하였다. First, the amount of amplified pyridine is shown in Table 4 below, and the amounts of other degradation products and total degradation products are shown in Tables 5 and 6, respectively.

[표 4]TABLE 4

암로-피리딘의 증가량(단위 : %)*Increase in Amlo-pyridine (%) * 0일0 days 7일7 days 14일14 days 28일28 days 실시예 1Example 1 0.000.00 0.000.00 0.000.00 0.000.00 실시예 2Example 2 0.000.00 0.000.00 0.000.00 0.000.00 실시예 3Example 3 0.000.00 0.000.00 0.000.00 0.000.00 비교예 1Comparative Example 1 0.000.00 0.180.18 0.310.31 0.480.48 비교예 2Comparative Example 2 0.000.00 0.030.03 0.050.05 0.110.11 비교예 3 Comparative Example 3 0.000.00 0.020.02 0.040.04 0.080.08 * 증가량(%) = 일정 기간 후 암로-피리딘의 양(%) - 초기 암로-피리딘의 양(%)      *% Increase = amount of amlo-pyridine after a period of time-amount of initial amlo-pyridine (%)

[표 5]TABLE 5

기타 분해 산물의 증가량(단위 : %)Increase in other decomposition products (unit:%) 0일0 days 7일7 days 14일14 days 28일28 days 실시예 1Example 1 0.000.00 0.010.01 0.010.01 0.010.01 실시예 2Example 2 0.000.00 0.000.00 0.000.00 0.000.00 실시예 3Example 3 0.000.00 0.000.00 0.000.00 0.000.00 비교예 1Comparative Example 1 0.000.00 0.010.01 0.010.01 0.080.08 비교예 2Comparative Example 2 0.000.00 0.090.09 0.110.11 0.090.09 비교예 3 Comparative Example 3 0.000.00 0.000.00 0.030.03 0.130.13 * 증가량(%) = 일정 기간 후 기타 분해 산물의 양(%) - 초기 기타 분해 산물의 양(%)* Increase (%) = amount of other degradation products (%) after a certain period-initial amount of other degradation products (%)

[표 6]TABLE 6

총 분해 산물의 증가량(단위 : %)*Increase in total decomposition products (%) * 0일0 days 7일7 days 14일14 days 28일28 days 실시예 1Example 1 0.000.00 0.010.01 0.010.01 0.010.01 실시예 2Example 2 0.000.00 0.000.00 0.000.00 0.000.00 실시예 3Example 3 0.000.00 0.000.00 0.000.00 0.000.00 비교예 1Comparative Example 1 0.000.00 0.190.19 0.320.32 0.560.56 비교예 2Comparative Example 2 0.000.00 0.120.12 0.160.16 0.200.20 비교예 3 Comparative Example 3 0.000.00 0.020.02 0.070.07 0.210.21 * 증가량(%) = 일정 기간 후 총 분해 산물의 양(%) - 초기 총 분해 산물의 양(%)     * Increase (%) = amount of total degradation product (%) after a certain period of time-amount of initial total degradation product (%)

상기 표 4 내지 6을 참조하면, 실시예 1 내지 3의 암로디핀 베실레이트를 포함하는 약학 조성물에서는 그 자체의 pH가 6.2~7.0의 범위 내로 조절됨으로서, 장 기간의 보관 시에도 암로디핀 분해 반응 및 이에 따른 분해 산물이 발생되지 않고, 뛰어난 안정성을 나타냄이 확인되었다. Referring to Tables 4 to 6, in the pharmaceutical composition comprising amlodipine besylate of Examples 1 to 3 by adjusting the pH of itself within the range of 6.2 ~ 7.0, the amlodipine decomposition reaction even during long-term storage and accordingly It was confirmed that no decomposition product was generated and exhibited excellent stability.

이에 비해, 비교예 1 내지 3의 약학 조성물은 시간의 경과에 따라 암로디핀의 분해 반응 및 이에 따른 분해 산물이 발생하여, 저하된 안정성을 나타냄이 확인되었으며, 이에 따라, 시간의 경과에 따라 약효가 저하됨이 확인되었다. On the contrary, the pharmaceutical compositions of Comparative Examples 1 to 3 were found to exhibit degradation stability due to decomposition reaction of amlodipine and degradation products according to the passage of time, and accordingly, the efficacy decreased over time. This was confirmed.

상술한 바와 같이, 본 발명에 따르면 장기간이 경과하더라도 활성 성분, 즉, 암로디핀 베실레이트의 분해 반응이 거의 일어나지 않으며, 이에 따라, 현저히 향상된 안정성을 나타내는 암로디핀 베실레이트를 포함하는 약학 조성물이 제공될 수 있다. As described above, according to the present invention, even after a long period of time, a decomposition reaction of the active ingredient, i.e., amlodipine besylate, hardly occurs, and accordingly, a pharmaceutical composition including amlodipine besylate exhibiting significantly improved stability may be provided. .

이러한 약학 조성물은 장기간 보존 시에도 우수한 약효를 유지할 수 있으므로, 협심증, 고혈압 또는 심부전 등의 치료 또는 예방에 효과적으로 사용될 수 있다. Since the pharmaceutical composition can maintain excellent efficacy even during long-term storage, it can be effectively used for the treatment or prevention of angina pectoris, hypertension or heart failure.

Claims (5)

유효량의 암로디핀 베실레이트 및 1 종 이상의 약학적으로 허용 가능한 pH 조절제를 포함하고, 20 중량% 수성 슬러리로서 측정하였을 때 pH가 6.2~6.7인 약학 조성물.A pharmaceutical composition comprising an effective amount of amlodipine besylate and one or more pharmaceutically acceptable pH adjusting agents and having a pH of 6.2-6.7 as measured as a 20% by weight aqueous slurry. 제 1 항에 있어서, 상기 pH 조절제는 인산수소칼슘을 포함하는 약학 조성물. The pharmaceutical composition of claim 1, wherein the pH adjusting agent comprises calcium hydrogen phosphate. 제1항에 있어서, 상기 pH 조절제로서 20중량% 수성 슬러리로서 측정하였을 때 pH 6~8의 값을 가지는 인산수소칼슘을 포함하는 약학 조성물.The pharmaceutical composition of claim 1, comprising calcium hydrogen phosphate having a value of pH 6-8 when measured as a 20 wt% aqueous slurry as the pH adjusting agent. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 인산수소칼슘은 무수물 또는 이수화물 형태를 띄는 약학 조성물. The pharmaceutical composition according to claim 2 or 3, wherein the calcium hydrogen phosphate is in the form of anhydride or dihydrate. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 협심증, 고혈압 또는 심부전의 치료 또는 예방을 위해 사용되는 약학 조성물. The pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, which is used for the treatment or prevention of angina pectoris, hypertension or heart failure.
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