KR20150034120A - Direct-compressible pharmaceutical composition comprising amlodipine and losartan, and tablet using the same - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은, 직접 타정법에 의한 정제로의 제조가 가능한 암로디핀 및 로사르탄을 포함하는 약제학적 조성물, 및 상기 조성물을 직접 타정하여 제조된 정제에 관한 것이다.The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising amlodipine and losartan, which can be prepared by tableting by direct tableting method, and a tablet prepared by directly tabletting the composition.
현존하는 항고혈압제는 크게, 혈관 수축을 일으키는 안지오텐신의 형성을 조기에 차단함으로써 심혈관 수축을 완화하는 ACE(안지오텐신 전환효소:Angiotensin-Converting Enzyme) 억제제, 안지오텐신이 리셉터에 작용하는 것을 방해함으로써 심혈관 수축을 완화하는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB; Angiotensin Receptor Blockers), 및 칼슘 이온의 유입을 억제하여 심혈관이 수축되는 것을 완화하는 칼슘 채널 차단제(CCB; Calcium Channel Blocker)의 3가지 종류로 분류할 수 있다. 이외에, 나트륨 이온 배출을 촉진하여, 심혈관의 수축을 완화하는 이뇨제가 병용하여 사용되기도 한다.The existing antihypertensive agents largely inhibit angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor, angiotensin-converting enzyme inhibiting the action of angiotensin on the receptor by early blocking the formation of angiotensin which causes vasoconstriction, thereby alleviating cardiovascular contraction Angiotensin Receptor Blockers (ARB) and Calcium Channel Blockers (CCB), which inhibit the inflow of calcium ions and inhibit cardiovascular contraction. In addition, a diuretic agent that promotes sodium ion release and alleviates cardiovascular contractions may be used in combination.
그런데, 고혈압 진단 및 치료의 세계적인 가이드라인 「JNC-7차 보고서」는, 혈압분류기준을 4단계로 간소화해 엄격한 혈압관리를 강조하고 있는데, 특히, 고혈압환자는 혈압조절을 위해 2가지 이상의 약물의 병용투여가 필요하다고 밝히고 있다. 예를들어, 일반적으로, 안지오텐신 수용체 차단제는 강압효과가 4주 이후에 본격적으로 발현되기 때문에서 다른 종류의 약물을 병용투여하여 고혈압 환자의 혈압을 투약초기부터 조절할 수 있게 하는 것이 바람직하다는 것이다.However, the global guideline for the diagnosis and treatment of hypertension, JNC-7, emphasizes strict blood pressure management by simplifying blood pressure classification to four stages. Specifically, hypertensive patients are required to take two or more drugs And the need for concomitant administration of the drug. For example, in general, an angiotensin receptor blocker is expressed in a full-scale after 4 weeks, so it is preferable to administer other kinds of drugs together so that the blood pressure of hypertensive patients can be controlled from the beginning of the administration.
이러한 2가지 이상의 약물의 병용요법이 권장되는 추세에 따라, 최근 고혈압 의약품 시장에서, 단일제보다는 복합제가 선호되고 있으며, 시장 규모에 있어서도 단일제 시장은 축소되고 복합제 시장이 점차 확대되고 있는 추세이다(“고혈압 '복합제-단일제' 희비 교차”, 일간보사 의학신문, 2012년 6월 29일, http://www.bosa.co.kr/umap/sub.asp?news_pk=185979, 2012년 8월 13일 방문).
As a result of the recommendation of the combination therapy of two or more drugs, the combination drug is more preferred than the single drug in the hypertensive drug market in recent years, and the market for the single drug is shrinking and the market for the combination drug is gradually expanding 'Mixed drug-single drug' crossing the sweet spot ", Daily Bose Medical News, June 29, 2012, http://www.bosa.co.kr/umap/sub.asp?news_pk=185979, visit August 13, 2012 ).
안지오텐신 수용체 차단제(ARB)는, 로사르탄(losartan), 텔미사르탄(telmisartan), 발사르탄(valsartan), 올메사르탄(olmesartan), 칸데사르탄(candesartan), 이베사르탄(irbesartan), 에프로사르탄(eprosartan) 등이 있는데, 이 중 로사르탄(losartan)은 2-부틸-4-클로로-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1H-이미다졸-5-메탄올의 화합물로서, 노바스크(Novasc™) 이름으로 시판되고 있는 성분이다.Angiotensin receptor blockers (ARBs) are known in the art as losartan, telmisartan, valsartan, olmesartan, candesartan, irbesartan, Eprosartan and the like, of which losartan is 2-butyl-4-chloro-1 - [[2 '- (lH-tetrazol-5-yl) [1,1'- -4-yl] methyl] -1H-imidazole-5-methanol, which is commercially available under the Novasc ™ name.
칼슘 채널 차단제(CCB)는, 니페디핀(nifedipine), 암로디핀(amlodipine), 펠로디핀(felodipine) 등이 있는데, 이 중 암로디핀(amlodipine)은, 3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시-메틸)-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디하이드로-3,5-피리딘 디카르복실레이트의 화합물로서, 코자(Cozaar™) 이름으로 시판되고 있는 성분이다.
Calcium channel blockers (CCBs) include nifedipine, amlodipine, and felodipine, among which amlodipine is a 3-ethyl-5-methyl-2- (2- (2-chlorophenyl) -6-methyl-1,4-dihydro-3,5-pyridine dicarboxylate, commercially available under the name Cozaar (TM) .
로사르탄과 암로디핀은 서로 다른 작용 메커니즘으로 혈압을 낮추기 때문에, 병용 투여시 고혈압 치료에 상승작용을 나타낼 수 있으며, 이에 따라, 이들 성분에 대한 복합 제제화에 대한 연구가 활발하다.
Because losartan and amlodipine lower blood pressure with different mechanisms of action, they may have a synergistic effect in the treatment of hypertension when coadministered, and therefore, studies on the combined formulation of these ingredients are active.
현재 대한민국 내에 시판 중인 로사르탄 및 암로디핀을 포함하는 복합 제제는, 아모잘탄™이 있으며, 로사르탄 및 암로디핀을 포함하는 복합제에 관한 종래 기술 내용은 하기 특허문헌 1 내지 2를 참조하여 이해할 수 있다. 이로써, 특허문헌 1 내지 2의 내용 전부는 종래기술 문헌으로서 본 명세서의 내용으로 합체된다.The combination preparations containing losartan and amlodipine, which are currently available in Korea, include Amozatan (TM), and the contents of the prior art relating to losartan and amlodipine can be understood with reference to Patent Documents 1 and 2 below. As a result, the entire contents of Patent Documents 1 and 2 are incorporated into the contents of this specification as prior art documents.
복합 제제를 만드는데 있어서, 2이상의 성분을 부형제 등과 함께 균질하게 혼합한 후 이를 직접 타정하는 소위, 직접 타정법에 의한 방법은 널리 알려져 있으며, 많이 사용되는 방법이다.In the preparation of a combination preparation, a so-called direct tableting method in which two or more components are homogeneously mixed with an excipient or the like and then directly kneaded is well known and widely used.
그러나, 복합 제제의 약리 활성성분 상호 간에 용출이나 안정성 등에 간섭현상이 있은 경우, 이러한 직접 타정법을 사용하기가 곤란하다.However, it is difficult to use this direct tableting method if there is interference between the pharmacologically active components of the combination preparation, such as elution or stability.
암로디핀과 로사르탄의 경우에도, 이들의 고유 물리적 성질의 차이로 인하여 이들을 단순 혼합하여 복합 제제화할 경우 여러 문제점이 발생하는데, 그 문제점 중 가장 큰 문제점은, 산조건(acidic condition) 하에서 로사르탄의 뭉침(agglomeration) 현상이다. 즉, 위장에서 로사르탄은 뭉침현상에 의해 잘 용출되지 않으며, 이에 따라, 암로디핀 역시 로사르탄의 뭉쳐진 괴상 내에서 잘 용출되지 않는 현상을 나타내는 것이다.In the case of amlodipine and losartan, due to the differences in their inherent physical properties, there are various problems when they are simply mixed and formulated into a complex formulation. The biggest problem is that losartan lumps under acidic conditions (agglomeration) phenomenon. That is, in the stomach, losartan is not eluted by the aggregation phenomenon, and therefore, amlodipine also exhibits a phenomenon that the losartan does not dissolve well in the aggregate of losartan.
경구제제 복용 시에 제일 처음 붕해 및 용출이 일어나는 장기가 낮은 pH를 나타내는 위장이라는 점에서, 이러한 점은 제제의 생체 이용률에 큰 영향을 미칠 수 있다.This point can have a significant impact on the bioavailability of the formulation in that the organs in which the first disintegration and dissolution occur during oral formulation administration are gastrointestinal stomachs that exhibit a low pH.
이러한 문제점에 대해서는, 특허문헌 1에 상세히 설명되어 있는데, 상기 특허문헌 1에서는, 이러한 문제점을 해결하기 위해, 암로디핀과 로사르탄을 각각 습식 과립화하여, 사실상 암로디핀과 로사르탄을 상호 분리시키는 제제화 방법을 사용하였다.This problem is described in detail in Patent Document 1. In order to solve such a problem, Patent Document 1 discloses a formulation method in which amlodipine and losartan are each wet-granulated to separate amlodipine and losartan from each other Respectively.
그런데, 상기 특허문헌 1과 같은 방법에 의할 경우, 각 약물 상호 간의 간섭현상을 최소화할 수 있다는 장점은 있지만, 각 성분에 대해서, 습식 과립화 공정을 별도로 거쳐하는 탓에, 장비 및 공정 시간 및 절차가 증가되어, 약제 비용 상승으로 이어지는 문제점이 있을 뿐 아니라, 습식공정으로 인해 습도에 다소 불안정한 암로디핀에 좋지 않은 영향을 미쳐, 유연물질 발생할 가능성이 있을 수 있다.However, there is an advantage in that the interference phenomenon between each drug can be minimized in the same manner as in Patent Document 1. However, since the wet granulation process is separately performed for each component, There is a problem in that the process is increased, leading to an increase in the cost of the pharmaceutical, and the wet process may adversely affect the slightly unstable amlodipine due to the wet process, and there is a possibility of occurrence of the softening substance.
이에 본 발명은, 암로디핀과 로사르탄 2성분을 단순히 혼합 직접 타정하여 정제를 제조하여도, 습식과립 공정을 거친 오리지널 약제와 유사한 용출패턴을 나타낼 뿐 아니라, 특히, 산조건 하에서도 암로디핀과 로사르탄의 용출이 원활히 일어나는 약제학적 조성물을 제공하여, 종래로부터 제기되어 온 문제점을 해결하고자 한다.Accordingly, the present invention is based on the finding that, even when tablets are prepared by simply mixing and directly mixing amlodipine and losartan, the elution pattern is similar to that of the original drug that has undergone the wet granulation process, and in particular, the amlodipine and losartan The present invention provides a pharmaceutical composition in which dissolution occurs smoothly, thereby solving the problems that have been raised in the past.
본 발명은, 암로디핀, 및 로사르탄을 포함하는 심혈관계 질환 예방 또는 치료용 조성물 조성물로서, 상기 암로디핀 및 로사르탄은, 적어도 하나 이상의 붕해제와 함께, 분리되지 아니하고 상호 간 균질하게 혼합되어져 있는 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다.The present invention relates to a composition for preventing or treating cardiovascular diseases comprising amlodipine and losartan, wherein the amlodipine and losartan are homogeneously mixed with each other without being separated with at least one disintegrant ≪ / RTI >
또한 본 발명에 있어서, 상기 로사르탄의 용적밀도는 0.55 내지 0.75인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다.Also, the present invention provides a pharmaceutical composition, wherein the bulk density of losartan is 0.55 to 0.75.
또한 본 발명에 있어서, 상기 로사르탄은, 칼륨염인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다.In addition, the present invention provides a pharmaceutical composition, wherein the losartan is a potassium salt.
또한 본 발명에 있어서, 상기 암로디핀은, 베실산염인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다.Further, the present invention provides a pharmaceutical composition, wherein the amlodipine is a besylate salt.
또한 본 발명에 있어서, 상기 붕해제는, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다.The present invention also provides a pharmaceutical composition, wherein the disintegrant is carboxymethylcellulose calcium.
또한 본 발명에 있어서, 상기 붕해제는, 전체 중량 대비, 1 내지 5 중량% 포함된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다.Also, the present invention provides a pharmaceutical composition, wherein the disintegrant is contained in an amount of 1 to 5% by weight based on the total weight of the disintegrant.
또한 본 발명에 있어서, 상기 로사르탄은, 상기 암로디핀 중량 대비, 1 내지 40 중량비로 포함돠는 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다.In addition, the present invention provides a pharmaceutical composition, wherein the losartan is contained in an amount of 1 to 40 parts by weight relative to the weight of the amlodipine.
또한 본 발명 약제학적 조성물을 직접타정하여 제조되는 것을 특징으로 하는 심혈관계 질환 예방 또는 치료용 정제를 제공한다.The present invention also provides tablets for the prevention or treatment of cardiovascular diseases, which are produced by directly tableting the pharmaceutical composition of the present invention.
본 발명은 암로디핀과 로사르탄 2성분을 단순히 혼합 직접 타정하여 정제를 제조하여도, 산조건 하에서도 암로디핀과 로사르탄의 용출이 원활히 일어날 뿐 아니라, 습식공정이 배제되어 암로디핀의 안정성을 확보할 수 있으며, 공정 시간 및 비용을 줄일 수 있는 장점이 있다.The present invention is based on the finding that even when amlodipine and losartan are directly mixed and directly tableted to prepare tablets, not only the elution of amlodipine and losartan occurs smoothly under acidic conditions but also the stability of amlodipine is secured by eliminating the wet process , The process time and cost can be reduced.
도 1은, 실시예와 비교예의 로사르탄 칼륨염의 용출율을 나타내는 비교 용출 그래프이다.
도 2는, 실시예와 비교예의 암로디핀 베실산염의 용출율을 나타내는 비교 용출 그래프이다.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS Fig. 1 is a comparative dissolution graph showing dissolution rates of losartan potassium salts of Examples and Comparative Examples. Fig.
Fig. 2 is a graph showing the dissolution rate of amlodipine besylate in Examples and Comparative Examples.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
본 발명의 일측면은, 암로디핀, 및 로사르탄을 포함하는 심혈관계 질환 예방 또는 치료용 조성물 조성물로서, 상기 암로디핀 및 로사르탄은, 적어도 하나 이상의 붕해제와 함께, 분리되지 아니하고 상호 간 균질하게 혼합되어져 있는 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물이다.One aspect of the present invention is a composition for preventing or treating cardiovascular diseases, comprising amlodipine and losartan, wherein the amlodipine and losartan are homogeneously mixed with each other without being separated with at least one disintegrant Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
상기 암로디핀은 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 형태이며, 암로디핀의 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 아세테이트, 말레이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 베실레이트 및 캄실레이트 등이 있으며, 이러한 예시에 제한되는 것은 아니지만, 이 중 암로디핀 베실레이트 염이 바람직하다. 또한, 본 발명의 암로디핀은 암로디핀 라세미체 및 S-암로디핀을 포함함을 물론이다.The amlodipine is in the form of amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and pharmaceutically acceptable salts of amlodipine include, for example, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, acetate, maleate, fumarate, lactate, , Citrate, gluconate, besylate, camsylate, and the like. Among them, amlodipine besylate salt is preferable. It is to be understood that the amlodipine of the present invention includes amlodipine racemate and S-amlodipine.
상기 로사르탄은 로사르탄 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 형태이며, 칼륨염이 바람직하다.The losartan is in the form of losartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a potassium salt is preferable.
특히, 상기 로사르탄의 용적밀도(벌크밀도)는 0.55 내지 0.75g/㎖인 것이 요구되고, 이는 본 발명의 매우 중요한 구성요소이다. 본 발명자들은 로사르탄의 용적밀도를 상기 범위 이내로 조절하면, 산조건 하에서의 로사르탄의 뭉침현상을 개선하고, 보다 원활한 용출을 이루어낼 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 즉, 본 로사르탄의 용적밀도를 소정의 범위로 최적화함으로써 붕해제와의 혼합 및 직접 타정의 공정만으로 정제의 제조가 가능하게 되는 것이다. Particularly, the volume density (bulk density) of losartan is required to be 0.55 to 0.75 g / ml, which is a very important component of the present invention. The inventors of the present invention have found that when the bulk density of losartan is controlled within the above range, losing of losartan under acidic conditions can be improved and more smooth dissolution can be achieved, and the present invention has been accomplished. In other words, by optimizing the bulk density of the present losartan to a predetermined range, it becomes possible to prepare tablets only by mixing with the disintegrant and direct tableting.
상기 로사르탄의 용적밀도가 0.55g/㎖ 미만이면, 타정 자체가 이루어지 않는 문제점이 있고, 용적밀도가 0.75g/㎖ 초과이면, 로사르탄의 뭉침 현상 발생에 의해, 용출이 잘 일어나지 않는 문제점이 있다. 이에 대한 보다 상세한 내용은 후술할 실시예를 참조하여 이해할 수 있을 것이다.When the volume density of losartan is less than 0.55 g / ml, there is a problem that the tableting itself is not performed. When the volume density is more than 0.75 g / ml, there is a problem that elution does not occur due to occurrence of aggregation of losartan have. More details of this will be understood with reference to the following embodiments.
상기 로사르탄은, 상기 암로디핀 중량 대비, 1 내지 40 중량비로 포함돠는 것이 바람직하다. 로사르탄의 1일 바람직한 투여량은 25~200㎎정도이므로, 이를 고려하여, 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자(이하, ‘당업자’라고 한다)가, 적절히 주성분 약물의 범위를 정할 수 있다.The losartan is preferably contained in an amount of 1 to 40 parts by weight based on the weight of the amlodipine. A preferred daily dose of losartan is about 25 to 200 mg. Therefore, a person having ordinary skill in the art (hereinafter referred to as a "person skilled in the art") can appropriately set the range of the main ingredient drug .
상기 붕해제는, 비제한적으로 제제학 분야에서 사용되는 통상적으로 선택되는 붕해제를 사용할 수도 있지만, 특히 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 크로스포비돈, 및 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘에서 선택되는 1종인 것이 바람직하고, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘을 필수적으로 포함하는 것이 더 바람직하다. 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 이외의 다른 붕해제만을 사용하였을 경우, 용출패턴이 일정하지 못하여 오리지널 약제와 용출패턴의 유사도가 없었는데 반해, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘을 사용한 경우에, 용출 패턴이 일정하고 안정된 경향을 나타내었으며, 오리지널 약제와 유사한 용출패턴을 나타내었다. 즉, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스의 경우, 초기 용출이 극히 강한 패턴을 나타내었고, 크로스포비돈의 경우, pH에 따라, 용출이 잘 되거나, 되지 않는 용출 기복이 심하였다. 이에 대한 보다 상세한 내용은 후술할 실시예를 참조하여 이해할 수 있을 것이다.The disintegrant may be any one selected from among low-substituted hydroxypropylcellulose, crospovidone, and carboxymethylcellulose calcium, although it is possible to use a commonly selected disintegrant, which is used in the pharmaceutical field, without limitation, , And carboxymethylcellulose calcium are more preferably contained. In the case of using only disintegrants other than carboxymethylcellulose calcium, the elution pattern was not constant and there was no similarity of the elution pattern with the original drug. On the other hand, when carboxymethylcellulose calcium was used, the elution pattern tended to be constant and stable , Showing similar dissolution patterns to the original drug. That is, in the case of the low-substituted hydroxypropylcellulose, the initial elution showed an extremely strong pattern, and in the case of crospovidone, the dissolution and undulation of the elution were poor, depending on the pH. More details of this will be understood with reference to the following embodiments.
상기 붕해제는, 전체 중량 대비, 1 내지 5 중량% 포함된 것이 바람직하다.The disintegrant is preferably contained in an amount of 1 to 5% by weight based on the total weight of the disintegrant.
상기 심혈관계 질환은, 협심증, 고혈압, 동맥연축, 심부정맥, 심비대, 뇌경색, 울혈심부전, 및 심근경색 등을 포함하는 것이나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
The cardiovascular diseases include, but are not limited to, angina pectoris, hypertension, arterial spasm, heart arrhythmia, cardiomyopathy, cerebral infarction, congestive heart failure, and myocardial infarction.
본 발명의 다른 측면은, 암로디핀 및 로사르탄을 포함하는 정제이다.Another aspect of the invention is a tablet comprising amlodipine and losartan.
상기 정제는, 상술한 본 발멸의 약제학적 조성물을 직접 타정법(direct compression method)에 의해 타정하는 것에 의해 제조될 수 있다.
Such tablets can be prepared by tableting the above-mentioned intrinsic pharmaceutical composition directly by a direct compression method.
이하, 본 발명에 대하여 실시예를 들어 보다 상세히 설명한다. 이하의 실시예는 발명의 상세한 설명을 위한 것일뿐, 이에 의해 권리범위를 제한하려는 의도가 아님을 분명히 해둔다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples. It is to be understood that the following embodiments are for the purpose of illustration only and are not intended to limit the scope of the present invention.
실시예Example
실시예Example 1 One
하기 표 1에 나타낸 바와 같은 조성으로, 주성분과 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제를 각각 25 mesh 체로 내리고 혼합하였다. 이 혼합물을 로타리 타정기를 사용하여 타정 속도 25 rpm 조건으로 직접 타정하였다. 이 후에, 나정 상태의 정제를 오파드라이로 코팅하여 경구용 고형 제제를 제조하였다.The main component, excipient, binder, disintegrant and lubricant were each dropped and mixed in a 25 mesh sieve in the composition shown in Table 1 below. This mixture was directly tableted using a rotary tablet press at a tabletting speed of 25 rpm. Thereafter, tablets in the loose state were coated with Opadyl to prepare a solid preparation for oral use.
비교예Comparative Example
아모잘탄™정 5/100㎎(제조사: 한미약품)
Amosartan ™ Tablets 5/100 mg (Manufacturer: Hanmi Pharmaceutical)
실시예 2는 타정 후 정제가 바로 부스러지는 현상이 발생하였는 바, 정제 제조 자체가 불가능하여, 후술할 실험 진행불가 하였다.
In Example 2, since the tablets immediately after crushing had developed, the preparation of the tablets itself was impossible and the experiment to be described later was impossible.
실험예Experimental Example 1 - 비교용출 실험 1 - Comparative dissolution experiment
상기 실시예 중 타정 가능한 것과 비교예를 다음과 같은 방법으로 비교용출실험을 시행하였다.Comparative elution experiments were carried out in the following manner according to the tabletable and comparative examples.
시험방법Test Methods
대한약전 용출시험법 제2법(패들법)으로 용출 시험을 수행하였으며, 각각의 시험액은 다음과 같은 방법으로 제조하여 시험액 900㎖로 37±0.5 ℃의 조건 하에서 용출 시험을 수행하였다.The dissolution test was carried out with the test method described in Method 2 (paddle method), and each test solution was prepared by the following method, and the dissolution test was carried out with 900 ml of the test solution under the condition of 37 ± 0.5 ° C.
1) pH 1.2 시험액은 염산 7 mL 및 염화나트륨 2 g을 물에 넣어 1 L로 하였다.1) The pH 1.2 test solution was prepared by adding 7 mL of hydrochloric acid and 2 g of sodium chloride to 1 liter of water.
2) pH 4.0 시험액은 초산염완충액 0.05 mol/L, 초산액 0.05 mol/L의 초산나트륨액혼합액(41:9)을 만들어 pH4.0으로 조절하였다.2) The pH 4.0 test solution was adjusted to pH 4.0 by making a solution (0.05: 1) of acetic acid buffer solution and 0.05 mol / L sodium acetate solution (41: 9).
3) pH 6.8 시험액은 0.2 mol/L의 인산이수소칼륨시액 250 mL에 0.2 mol/L의 수산화나트륨시액 118 mL 및 물을 넣어 1,000 ㎖로 하였다.3) To the test solution of pH 6.8, add 250 mL of 0.2 mol / L potassium dihydrogen phosphate solution and 118 mL of 0.2 mol / L sodium hydroxide solution and water to make 1,000 mL.
4) 별도의 pH 조절제 없이 물을 시험액으로 하였다.4) Water was used as a test solution without a separate pH adjusting agent.
조작조건Operating condition
1) 검출기 : 자외가시부흡광광도계(250nm)1) Detector: UV absorptiometer (250 nm)
2) 컬럼 : 안지름 약 4.6mm, 길이 약 15cm인 스테인레스강관에 5μm의 옥타데실릴릴화한 액체크로마토그래프용실리카겔을 충전한 컬럼 또는 이와 유사한 컬럼2) Column: A stainless steel tube having an inner diameter of about 4.6 mm and a length of about 15 cm was packed with 5 탆 octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography or a similar column
3) 이동상 : 아세토니트릴 : buffer = 2:33) mobile phase: acetonitrile: buffer = 2: 3
Buffer : 인산이수소칼륨 1.36g을 물1000㎖에 녹인 후 인산으로 pH 2.5로 맞춘 액Buffer: 1.36 g of potassium dihydrogenphosphate was dissolved in 1000 ml of water and adjusted to pH 2.5 with phosphoric acid
4) 유속 : 1mL/min4) Flow rate: 1 mL / min
5) 주입량 : 20㎕
5) Injection amount: 20 μl
결과는 도 1 및 도 2와 같았다. 도 1은 로사르탄 칼륨염의 용출율을 나타내는 것이고, 도 2는 암로디핀 베실산염의 용출율을 나타내는 용출 그래프이다.
The results are shown in Figs. 1 and 2. Fig. 1 shows the dissolution rate of the potassium salt of losartan, and Fig. 2 is a dissolution profile showing the dissolution rate of the amlodipine besylate.
도 1 및 도 2에서 보듯이, 로사르탄 칼륨의 용적밀도가 높으면, 산조건 하에서, 뭉침 현상에 의해 용출이 지연됨을 확인할 수 있었다. 즉, 실시예 3의 산조건일 경우와 그 외의 경우 용출을 비교해보면, 산조건 하에서 용출이 지연되는 경향이 있음을 알 수 있고, 이러한 점은 실시예 1과 같이, 로사르탄의 용적밀도를 조절함으로써, 극복할 수 있었다.As shown in Figs. 1 and 2, it was confirmed that when the bulk density of losartan potassium was high, the elution was delayed by agglomeration under acid conditions. That is, as compared with the case of the acid condition of Example 3 and the case of elution in the other cases, it can be seen that the elution tends to be delayed under the acid condition, and this is because the volume density of losartan is controlled By doing so, we were able to overcome it.
또한, 붕해제로서 저치환도히드록시프로필셀룰로오스를 사용한 경우, 초기 용출이 극히 강한 패턴을 나타내었고, 크로스포비돈을 사용한 경우, pH에 따라, 용출 기복이 심하였다.
In addition, when low-substituted hydroxypropylcellulose was used as the disintegrant, the initial elution showed an extremely strong pattern, and when crospovidone was used, the elution relaxed much depending on the pH.
한편, 비교예와 실시예 1, 및 3의 용출 패턴 유사성을 객관적으로 평가하기 위해, 하기 수학식 1에 의해 정의되는 유사성 인자를 계산하였다.On the other hand, in order to objectively evaluate the dissimilarity pattern of the dissolution pattern between the comparative example and the examples 1 and 3, a similarity factor defined by the following equation 1 was calculated.
상기 식에서 n은 시점의 수이며, Rt는 대조약(비교예)의 평균 용출률이며, Tt는 시험약(실시예 1)의 평균 용출률이다. 비교시점은 1/4, 2/4, 3/4, 4/4 지점이다.Where n is the number of time points, R t is the average dissolution rate of the control (comparative) and T t is the average dissolution rate of the test drug (Example 1). The comparison time points are 1/4, 2/4, 3/4, and 4/4.
유사성 인자 계산 결과는 하기 표 2 및 표 3와 같다. 표 2는 로사르탄에 대한 것이고, 표 3은 암로디핀에 대한 것이다.The similarity factor calculation results are shown in Tables 2 and 3 below. Table 2 is for losartan, and Table 3 is for amlodipine.
상기 표 2, 및 표 3에서 살펴볼 수 있듯이, 실시예 1은 비교예와 동등한 유사성을 나타낸다. 이에 더하여, 도 1 내지 도 2에서 확인할 수 있듯이, 산조건 하에서의 개체편차가 상대적으로 현저히 작음을 확인할 수 있었다(그래프 상의 ‘I’는 개체편차 크기를 도식적으로 나타낸 것이다). As can be seen from Tables 2 and 3, Example 1 exhibits similar similarity to the Comparative Example. In addition, as can be seen in FIGS. 1 and 2, it can be seen that the deviation of the object under the acid condition is relatively small ('I' in the graph schematically shows the size of the object deviation).
도 1 내지 도 2에 나타난 실시예 1과 비교예의, 개체편차를 수치적으로 나타내 정리하면, 아래 표 4 및 표 5과 같다. 표 4는 로사르탄에 대한 것이고, 표 5은 암로디핀에 대한 것이다.The individual deviations of the first embodiment and the comparative example shown in Figs. 1 and 2 are shown in Tables 4 and 5 below. Table 4 is for losartan, and Table 5 is for amlodipine.
실험예Experimental Example 2 - 안정성 실험 2 - Stability experiment
상기 실시예 1을 가지고 다음과 같은 방법으로 유연물질 실험과 함량시험을 실시하였다.
With the above Example 1, the test of the flexible material and the content test were carried out in the following manner.
시험방법Test Methods
1) 조작조건 : 1) Operating conditions:
검출기: 자외가시부흡광광도계Detector: UV absorptiometer
(Amlodipine - 237nm, Losartan potassium - 250nm)(Amlodipine - 237 nm, Losartan potassium - 250 nm)
컬럼 - 안지름 약 4.6mm, 길이 약 15cm인 스테인레스강관에 5㎛의 옥타데실릴화한 액체크로마토그래프용실리카겔을 충전한 컬럼 또는 이와 유사한 컬럼Column - A stainless steel tube having an inner diameter of about 4.6 mm and a length of about 15 cm was packed with 5 탆 octadecylated silica gel for a liquid chromatograph or a similar column
이동상 Mobile phase
Buffer - 헥산설폰산나트륨 1.24g과 인산 0.5mL를 정제수를 넣어 1L로 맞춘 액Buffer - 1.24 g of sodium hexanesulfonate and 0.5 mL of phosphoric acid were added to purified water to make 1 L
유속 - 1.5mL/minFlow rate - 1.5 mL / min
주입량 - 10㎕Injection volume - 10 μl
1) 검액 및 표준액의 조제1) Preparation of test solution and standard solution
검액 : * 희석액 - Buffer액 : 메탄올 (5:5)Test solution: Diluent - Buffer solution: methanol (5: 5)
검액 : 이 약 4정을 200mL 용량플라스크에 넣고 Buffer액 100mL을 넣고 흔들어 붕해시킨 후 5분간 초음파 진탕 처리하여 완전히 녹인다. 메탄올로 표선을 맞추어 검액으로 한다.Test solution: Put about 4 tablets into 200 mL volumetric flask, add 100 mL of Buffer solution, shake and disintegrate, and shake for 5 minutes with ultrasonic shaking. Match the line with methanol and use this solution as the sample solution.
표준액 : 암로디핀 0.001mg/mL, Losartan Potassium 0.02mg/mL로 농도로 희석액을 이용하여 만든다.Standard solution: Amlodipine 0.001 mg / mL, and Losartan Potassium 0.02 mg / mL.
Amlodipine 검액의 공시험액 : 로자탄칼륨 100mg을 달아 용량플라스크 50mL에 넣어 이동상으로 녹인 액 Amlodipine Test solution of test solution: 100 mg of potassium rosinate is added to 50 mL of a volumetric flask, and the solution is dissolved in mobile phase
시스템적합성액 : 로자탄칼륨 표준품 12mg을 정확히 달아 50mL 용량플라스크에 넣은 후 물 5mL로 녹인다. 여기에 0.1N HCl 5mL를 넣고 105℃오븐에 1~2시간 방치 후 식힌다. 이 액에 0.1N NaOH 5mL를 넣은 액을 넣고 pH6.0으로 조절한다. 이 액 7mL를 취하여 10mL 용량플라스크에 넣고 아세토니트릴로 표선을 맞춘액을 시스템적합성액으로 한다.System suitability solution: 12 mg of rosigadam potassium standard is accurately weighed, placed in a 50-mL volumetric flask, and dissolved in 5 mL of water. Add 5 mL of 0.1 N HCl and allow to stand in an oven at 105 ° C for 1-2 hours. Add 5 mL of 0.1 N NaOH to this solution and adjust to pH 6.0. Take 7 mL of this solution, place it in a 10 mL volumetric flask, and use a solution of acetone.
단, 암로디핀 유연물질 계산 시 암로디핀검액의 공시험액에서 검출된 피크는 제외한다.
However, in the calculation of amlodipine suppository, the peak detected in the blank test solution of amlodipine sample liquid is excluded.
-함량시험-- Content test -
조작조건Operating condition
1) 검출기 : 자외가시부흡광광도계(250nm)1) Detector: UV absorptiometer (250 nm)
2) 컬럼 : 안지름 약 4.6mm, 길이 약 15cm인 스테인레스강관에 5μm의 옥타데실릴릴화한 액체크로마토그래프용실리카겔을 충전한 컬럼 또는 이와 유사한 컬럼2) Column: A stainless steel tube having an inner diameter of about 4.6 mm and a length of about 15 cm was packed with 5 탆 octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography or a similar column
3) 이동상 : 아세토니트릴 : buffer = 2:33) mobile phase: acetonitrile: buffer = 2: 3
Buffer : 인산이수소칼륨 1.36g을 물1000mL에 녹인 후 인산으로pH2.5로 맞춘 액Buffer: 1.36 g of potassium dihydrogenphosphate was dissolved in 1000 mL of water and adjusted to pH 2.5 with phosphoric acid
4) 유속 : 1mL/min4) Flow rate: 1 mL / min
5) 주입량 : 20μL
5) Injection amount: 20 μL
검액 및 표준액의 제조Preparation of test solution and standard solution
1) 검액 : 이 약 10정을 500mL 용량플라스크에 넣고 이동상으로 채워 흔들며 붕해시킨다. 이 액 10mL를 취하여 100mL 용량플라스크에 넣은 후 이동상으로 표선을 맞춘다. 이 액을 0.45μm 필터로 여과하여 검액으로 한다.1) Test solution: Put about 10 tablets into a 500-mL volumetric flask and fill it with mobile phase. Take 10 mL of this solution into a 100 mL volumetric flask and align with the mobile phase. Filter this solution with a 0.45μm filter to give a sample solution.
2) 표준액 : 암로디핀베실산염 표준품 27.8mg과 로자탄칼륨 표준품 400mg을 정확히 달아 200mL 용량플라스크에 넣은 후 이동상으로 녹인다. 이 액 10mL를 취하여 100mL 용량플라스크에 넣은 후 이동상으로 표선을 맞춘액을 표준액으로 한다.2) Standard solution: 27.8 mg of amlodipine besylate standard product and 400 mg of potassium tungstate standard are precisely weighed and placed in a 200-mL volumetric flask and dissolved in mobile phase. Take 10 mL of this solution, place it in a 100-mL volumetric flask, and use the standard solution as the mobile phase.
유연물질 및 함량시험 결과는 하기 표 6과 같았으며, 기준에 모두 적합하였다.The result of the test for the flexible material and the content was as shown in Table 6 below, and all the criteria were satisfied.
Claims (9)
상기 암로디핀 및 로사르탄은, 적어도 하나 이상의 붕해제와 함께, 분리되지 아니하고 상호 간 균질하게 혼합되어져 있는 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.A composition for prevention or treatment of cardiovascular diseases, comprising amlodipine and losartan,
Wherein the amlodipine and the losartan are homogeneously mixed with each other without being separated together with at least one of the disintegrants.
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|---|---|---|---|---|
| KR101875112B1 (en) * | 2015-07-08 | 2018-07-09 | 씨제이헬스케어 주식회사 | Pharmaceutical Composition Comprising Amlodipine, Valsartan and Rosuvastatin |
| WO2021251644A1 (en) * | 2020-06-09 | 2021-12-16 | 한미약품 주식회사 | Complex pharmaceutical preparation, for preventing or treating cardiovascular disease, comprising amlodipine, losartan and chlorthalidone in single-layer tablet |
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2014
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