KR100784850B1 - 크로만-2-카복실산 아릴아마이드 유도체, 그 제조방법 및이를 포함하는 ＮＦ-κＢ 저해제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 크로만-2-카복실산 아릴아마이드 유도체, 그 제조방법 및 이를 함유하는 NF-κB 활성화 저해용 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 약학 조성물은 NF-κB와 관련된 질병의 예방 또는 치료용 조성물로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 다발성 골수종, 류마티스 관절염 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 질병의 예방 또는 치료용 조성물로 사용될 수 있다.
크로만-2-카복실산 아릴아마이드 유도체, NF-κB

Description

크로만-2-카복실산 아릴아마이드 유도체, 그 제조방법 및 이를 포함하는 ＮＦ-κＢ 저해제{CHROMAN-2-CARBOXYLIC ACID ARYLAMIDE DERIVATIVES, METHOD OF THE SAME AND NF-κB INHIBITOR COMPRISING THEREBY}
[기술분야]
본 발명은 신규한 크로만-2-카복실산 아릴아마이드 유도체, 그 제조방법 및 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 저해제는 NF-κB와 관련된 질병의 예방 또는 치료용 조성물로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 다발성 골수종, 류마티스 관절염 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 질병의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
[종래기술]
대부분 인간의 질병은 병이 일어나는 시기 또는 진행과정에서 비정상적인 요소와 유전자 발현으로 생성된 물질이 연관되어 발생한다. 이와 같은 질병으로는 자가면역이상에 의한 관절염(autoimmune arthritis)을 포함하는 자가면역질환(autoimmune disease), 사구체신염(glomerulonephritis), 천식(Asthma), 염증성 장질환(Inflammatory Bowel Disease: IBD), 패혈증성 쇼크(Septic shock), 폐섬유 증(Lung Fibrosis), 발암기전(carcinogenesis) 즉, 각종 암(cancer), 그리고 후천성면역결핑증(Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS) 등이 있다. 일반적으로 이러한 유전자 등은 생물학적이거나 물리학적 과정에서 활동이 없거나 매우 미미한 활동을 한다. 그러나 환경오염의 노출과 같은 명확한 조건에서 이런 유전자들의 발현은 미리 존재하고 있는 유전적 요소에 의해 기하급수적으로 증가한다. 이와 같은 유전적 요소는 사이토카인(cytokine), 케모카인(chemokine), 성장인자(growth factor), 접착분자(adhesion molecule), 급성병기단백질(acute phase proteins)의 유전자 발현을 조절하는 필수적인 전사요소인 nuclear factor-κB (NF-κB)에 의해 조절된다(Li, Q. et al ., Nat. Rev. Immunol., 2:724-34. 2002; Young, M. R., et al ., Trends Mol. Med., 9:36-41, 2003; Haefner, B., Drug Discov. today, 7:653-63, 2002).
NF-κB는 면역 글로블린의 κ-light chain 유전자의 B 세포에 특이적인 전사 활성물질로 처음 확인되었다. 이후 NF-κB는 다양한 세포에서 확인되었으며 많은 요소들에 의해 활성화되는 것으로 알려졌다. 이와 같은 NF-κB는 면역학, 분자생물학, 생화학, 유전학, 세포생물학 및 발생생물학 등 여러 분야에서 폭넓게 연구되고 있다.
NF-κB는 대부분의 세포의 세포질에 존재하고 구조적으로 유사한 단백질 군 사이의 결합으로 이량체(homo-dimer)와 이질 이량체(hetero-dimer)의 형태로 이루어져 있다(Baldwin, A. S. et al ., Annu . Rev . Immunol, 14:649-683 (1996); Kopp, E. B. et al ., Adv . Immunol, 58:1-27 (1995)). 이와 같은 단백질 군의 각 각의 요소는 Rel 상동 도메인(Rel-Homology Domain, RHD)으로 불리는 보호된 아미노 말단을 포함하고 있으며 RHD안에는 DNA 결합 부위(DNA- binding domain), 이합체화 부위(dimerization domain) 및 세포핵 배치 신호(nuclear localization signal, NLS)가 있다. 특히 포유동물에서 NF-κB는 p65 (RelA), RelB, c-Rel, p50/p105 (NF-κB1) 및 p52/p100 (NF-κB2)의 5종류의 단백질로 구성되어있다. p65 (RelA), RelB, c-Rel은 전사를 일으키는 활성 단백질로 생성되고, p50/p105 (NF-κB1)와 p52/p100 (NF-κB2)는 각각 105kDa과 100kDa의 전구물질로부터 합성이 된다. 이런 105kDa과 100kDa의 전구물질은 여러 과정을 거쳐서 전사를 일으키는 보다 작은 활성형인 p50과 p52로 변한다. 전형적인 NF-κB는 p65 (RelA)와 p50/p105 (NF-κB1)의 dimer형태를 가지고 있다. 하지만 다른 Rel을 포함하고 있는 다양한 dimer 형태도 존재하는 것도 보고되었다(Michael, J. M. et al ., Immunol. Today, 19:80-88 (1998)).
세포질에서 NF-κB는 억제단백질로 알려진 IκBa, IκBb, IκBe, IκBg, Bcl3 그리고 전구 단백질인 p100과 p105의 IκB와 결합하여 불활성형태로 존재한다(Simon, T. W. et al ., Semin . Cancer Biol . 8:75-82 (1997)). 알려진 모든 IκB는 다양한 종류의 30-33개 아미노산 서열을 가지는 ankyrin 반복 domain을 포함하고 ankyrin 반복 domain과 RHD사이의 특별한 상호작용은 NF-κB와 IκB사이의 결합을 명확하게 특징지어 준다. 즉 IκB 군은 NF-κB의 RHD의 카르복실 말단의 근처에 위치한 NLS를 차단함으로써 NF-κB의 DNA 결합과 Rel-NF-κB 단백질의 subcellular localization을 조절한다(Thomas, H. et al ., Cell . 68:1121-1133 (1992)).
NF-κB와 IκB의 결합을 조절하는 인자는 IκB kinase (IKK)가 있다. IKK의 활성화에 의하여 IκB의 N-말단이 인산화 되고 IκB의 유리는 조절이 된다. 이 IKK은 IKKα (IKK1)과 IKKβ (IKK2)의 두 개의 카이네이즈 서브유닛(kinase subunit) 및 NEMO (NF-κB essential modifier) 또는 IKKγ인 조절 서브유닛을 포함한다(Rothwarf, D. M. et al ., Sci , STKE, 5:re1. (1999)). 일반적인 NF-κB의 경로에서 IKKβ는 IκB의 2개 N-말단 세린(serine) 잔기에 인산화를 한다. 특히 IκBα는 32번과 36번 세린잔기에 그리고 IkBβ는 19번과 23번 세린잔기에 인산화가 된다. IKKα의 역할은 일반적인 NF-κB의 경로에서는 분명하지 않지만 최근 연구에서 핵 안에서 히스톤(histone)의 인산화 상태를 변화시켜 유전자 발현을 조절할 것이라고 생각되어진다. 하지만 또 다른 NF-κB의 경로에서는 p100을 인산화시키고 p52를 유발하는 IKKα에 의존적이다.
이와 같은 IKK complex에 의해 인산화된 각각의 IκB들은 SCF (또는 SCRF)의 요소와 같은 유비키틴 결합효소(ubiquitin ligase)에 의해 유비퀴틴화(ubiquitination)되어 프로테아좀(proteasome)에서 분해된다. IκB가 분해되면 NF-κB는 활성화 상태가 되고 NLS에 의해 핵 안으로 이동하게 되어 유전자를 발현시킨다. 실제 NF-κB를 활성화시키는 매우 많은 외부 신호들에 의한 경로의 차이가 존재한다. 하지만 대부 경로들은 IKK를 활성화시키고, IkB를 유리시킴으로써 NF-kB의 전사 능력을 향상시키는 측면은 동일하다. 주목받고 있는 연구 중 외부 신호들에 의한 IKK를 활성화하는 경로는 TNFR, TLR/IL-1R, TCR 그리고 BCR 등이 있 다(Matthew, S. H. et al ., Genes Dev . 18:2195-2224 (2004)).
NF-κB는 사이토카인(cytokine), 케모카인(chemokine), 접착분자(adhesion molecule), 급성병기단백질(acute phase proteins), 항균 펩타이드(anti-microbial peptide), 세포 표면 수용체(cell surface receptor), inducible nitric oxide synthase(iNOS) 및 cyclooxygenase 2(COX-2) 등을 발현하는 유전자들의 전사단계를 활성화한다(Barnes, P. J. et al ., N. Engl . J. Med . 366:1066-1071 (1997); Xie, Q et al ., J. Biol . Chem. 269:4705-4708 (1994); Yamamoto, K. et al ., J. Biol. Chem . 270:31315-31320 (1995)).
NF-κB를 활성화시키는 자극제는 외부물질로 독성물질, 박테리아, 바이러스, 자외선, 이온화 방사선 등이 있으며, 내부물질로는 싸이토카인, 염증매개인자, 성장인자, 산소결핍 등이 알려져 있다(Delhase, M. et al., Nature, 406:367-8 (2000); Mercurio, F. et al., curr. Opin. Cell Biol., 11:226-32 (1999)).
따라서, 비정상적인 NF-κB 활성화는 골수종을 포함한 각종 암, 관절염 등 각종 염증질환, 동맥협착증, 천식 등 염증반응이 동반되는 난치성 질환 및 암 질환의 원인이나 악성화에 관련되어 있는 것으로 알려져 있다(Aradhya, S. et al., Curr. Opin. Genet. Dev., 11:300-7, 2001; Orlowski, R. Z. et al., Trnds Mol. Med., 8:385-9 (2002)).
NF-κB 활성화에 관여하는 26S 프로테아좀 (proteasome)의 저해제로 도출한 보르테조밉(bortezomib)은 다발성 골수종에 대한 항암제로 미국 식품의약청이 승인하여 임상에 사용되고 있다 (Dispenzieri, A., N. Engl. J. Med., 352:2546-8 (2005)).
이에 본 발명자들은 NF-κB 활성화를 저해하면 염증, 암 질환의 예방 및 치료에 유용한 의약조성물로 이용할 수 있다는 사실에 착안하여 크로만-2-카복실산 아릴아마이드 유도체를 도출하였고 이들이 제조법을 확립하였다. 또한 이들이 강력하게 NF-κB 활성화를 저해한다는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
상기와 같은 요구에 부응하기 위하여, 본 발명은 NF-kB의 활성화 억제로 인한 다발성 골수종, 류마티스 관절염 및 암의 예방 또는 치료에 유용하고 부작용이 적은 화합물, 상기 화합물의 제조방법 및 이를 함유하는 효과적인 다발성 골수종, 류마티스 관절염 및 암의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 신규한 크로만계 유도체 화합물, 그 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 NF-kB 저해제를 제공한다. 상기 저해제는 NF-kB와 관련된 질병의 예방 또는 치료용 조성물로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 다발성 골수종, 류마티스 관절염 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 질병의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명의 한 측면에 있어서, 본 발명은 신규한 크로만계 유도체 화합물에 관한 것이다. 상기 크로만계 유도체 화합물은 하기의 화학식 1-a 또는 화학식 1-b 의 구조를 갖는 화합물일 수 있으며, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다:
Figure 112006075558448-pat00001
상기 식 중,
R1 내지 R5은 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 H, 히드록시, C1 내지 C4인 알콕시, C1 내지 C4인 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐 또는 니트로기일 수 있다.
Figure 112006075558448-pat00002
상기 식 중,
R1 내지 R5은 같거나 서로 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 H, 히드록시, C1 내지 C4인 알콕시, C1 내지 C4인 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐 또는 니트로기일 수 있다.
상기 알콕시는 바람직하게는 메톡시기일 수 있으며, 상기 알킬은 바람직하게는 메틸기일 수 있고, 상기 할로겐은 바람직하게는 클로로기일 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 크로만-2-카복실산 페닐아마이드, 크로만-2-카복실산 (2-히드록시-페닐)-아마이드, 크로만-2-카복실산 (3-히드록시-페닐)-아마이드, 크로만-2-카복실산 (4-히드록시-페닐)-아마이드, 크로만-2-카복실산 (2-메톡시-페닐)-아마이드, 크로만-2-카복실산 (3-메톡시-페닐)-아마이드, 크로만-2-카복실산 (4-메톡시-페닐)-아마이드, 크로만-2-카복실산 오르쏘-톨릴아마이드, 크로만-2-카복실산 메타-톨릴아마이드, 크로만-2-카복실산 파라-톨릴아마이드, 크로만-2-카 복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아마이드, 크로만-2-카복실산 (4-트리플루오로메틸-페닐)-아마이드, 크로만-2-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드, 크로만-2-카복실산 (4-클로로-페닐)-아마이드, 크로만-2-카복실산 (3-니트로-페닐)-아마이드, 크로만-2-카복실산 (4-니트로-페닐)-아마이드, 6-히드록시-7-메톡시-크로만-2-카복실산 (2-히드록시-페닐)-아마이드, 6-히드록시-7-메톡시-크로만-2-카복실산 (3-히드록시-페닐)-아마이드, 6-히드록시-7-메톡시-크로만-2-카복실산 (4-히드록시-페닐)-아마이드, 6-히드록시-7-메톡시-크로만-2-카복실산 (2-메톡시-페닐)-아마이드, 6-히드록시-7-메톡시-크로만-2-카복실산 (3-메톡시-페닐)-아마이드, 6-히드록시-7-메톡시-크로만-2-카복실산 (4-메톡시-페닐)-아마이드, 6-히드록시-7-메톡시-크로만-2-카복실산 오르쏘-톨릴아마이드, 6-히드록시-7-메톡시-크로만-2-카복실산 메타-톨릴아마이드, 6-히드록시-7-메톡시-크로만-2-카복실산 파라-톨릴아마이드, 6-히드록시-7-메톡시-크로만-2-카복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아마이드, 6-히드록시-7-메톡시-크로만-2-카복실산 (4-트리플루오로메틸-페닐)-아마이드, 6-히드록시-7-메톡시-크로만-2-카복실산 (2-클로로-페닐)-아마이드, 6-히드록시-7-메톡시-크로만-2-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드, 6-히드록시-7-메톡시-크로만-2-카복실산 (4-클로로-페닐)-아마이드를 포함하며, 상기 바람직한 화합물의 치환기는 하기의 표 1과 같을 수 있다.
6번 7번 R1 R2 R3 R4 R5
KAL-1201 H H H H H H H
KAL-1202 H H OH H H H H
KAL-1203 H H H OH H H H
KAL-1204 H H H H OH H H
KAL-1205 H H OCH3 H H H H
KAL-1206 H H H OCH3 H H H
KAL-1207 H H H H OCH3 H H
WAL-1031 H H CH3 H H H H
WAL-1032 H H H CH3 H H H
WAL-1029 H H H H CH3 H H
WAL-1037 H H H CF3 H H H
WAL-1043 H H H H CF3 H H
WAL-1201 H H H Cl H H H
WAL-1202 H H H H Cl H H
WAL-1036 H H H NO2 H H H
WAL-1041 H H H H NO2 H H
KAL-1119 OH OCH3 OH H H H H
KAL-1184 OH OCH3 H OH H H H
KAL-1135 OH OCH3 H H OH H H
KAL-1188 OH OCH3 OCH3 H H H H
KAL-1187 OH OCH3 H OCH3 H H H
KAL-1136 OH OCH3 H H OCH3 H H
KAL-1200 OH OCH3 CH3 H H H H
KAL-1196 OH OCH3 H CH33 H H H
KAL-1191 OH OCH3 H H CH3 H H
KAL-1195 OH OCH3 H CF3 H H H
KAL-1190 OH OCH3 H H CF3 H H
KAL-1198 OH OCH3 Cl H H H H
KAL-1194 OH OCH3 H Cl H H H
KAL-1120 OH OCH3 H H Cl H H
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 6-히드록시-7-메톡시-크로만-2-카복실산 (4-클로로-페닐)-아마이드(KAL-1120)이다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1-a 또는 화학식 1-b의 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 하기의 반응식들에 도시된 방법에 의해 제조될 수 있지만, 이들 예로만 한정되는 것은 아니다. 하기의 반응식들은 본 발명의 대표적인 화합물들의 제조방법을 제조 단계별로 나타내는 것으로 다른 화합물들은 당업자들에 의해 숙지된 시약 및 출발물질의 적당한 변화에 의해 제조될 수 있다.
화학식 1-a 화합물을 제조하는 방법은 하기 반응식 1에 기재된 바에 의할 수 있고 화학식 1-b 화합물을 제조하는 방법은 하기 반응식 2에 기재된 바에 의할 수 있다.
반응식 1에 의한 제조방법은 하기와 같다.
Figure 112006075558448-pat00003
보다 상세하게는, 반응식 1에 의한 제조방법은,
(a) 2-히드록시아세톤페논과 옥살산 디에스테르를 염기하에 처리하고 산처리하여 화학식 2-a인 화합물(상기 반응식의 WAL-1001)을 제조하는 단계;
(b) 상기 화학식 2-a인 화합물을 에탄올-초산 용매 및 Pd/C 촉매하에 접촉환 원하여 화학식 3-a인 화합물(상기 반응식의 WAL-1003)을 제조하는 단계;
(c) 상기 화학식 3-a인 화합물에 포타슘히드록사이드를 처리하여 가수분해된 화학식 4-a인 화합물(상기 반응식의 WAL-1004)을 제조하는 단계; 및
(d) 상기 화학식 4-a인 화합물에 아민화합물을 처리하여 제1항의 화학식 1-a인 크로만-2-카복실산 아마이드 유도체를 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 크로만-2-카복실산 아마이드 유도체의 제조방법을 말한다.
Figure 112006075558448-pat00004
Figure 112006075558448-pat00005
Figure 112006075558448-pat00006
상기 (a)단계는 바람직하게는 소듐 에톡사이드 용액에 2-히드록시아세톤페논과 옥살산 디에스테르를 가한 후에, 질소기류 하에서 환류시켜 반응시킬 수 있으며, 상기 화학식 2-a인 화합물은 상기 반응 결과물을 약산성으로 제조한 후에 컬럼 크로마토그래피를 통하여 수득할 수 있고,
상기 (b)단계는 상기 화학식 2-a인 화합물을 에탄올에 녹여 초산 및 Pd/C 촉매하에 수소 기류 하에서 반응시킬 수 있으며, 상기 화학식 3-a인 화합물은 여과 후, 크로마토그래피를 통하여 수득할 수 있으며, 상기 Pd/C 촉매는 바람직하게는 7% 내지 12%의 Pd/C 촉매, 가장 바람직하게는 10%의 Pd/C 촉매일 수 있으며,
상기 (c)단계는 상기 화학식 4-a인 화합물을 물에 녹이고 수산화칼륨을 넣은 후 반응시켜 얻을 수 있으며, 상기 반응은 바람직하게는 75℃ 내지 99℃, 더욱 바람직하게는 80℃ 내지 95℃, 가장 바람직하게는 90℃에서 수행할 수 있고,
상기 (d)단계는 크로만-2-카복실산을 무수 테트라히드로퓨란에 녹인 후, N,N-카보닐디이미다졸을 가하여 반응시킨 후에, 아민 화합물을 넣고 질소 기류하에 서 반응시킬 수 있으며,
상기 아민화합물은 최종 화합물인 유도체 KAL-1201, KAL-1202, KAL-1205, WAL-1031, WAL-1037, WAL-1201 및 WAL-1036에 대응하는 페닐아민, 아미노페놀, 메톡시페닐아민, 톨릴아민, 트리플루오로메틸페닐아민, 클로로페닐아민, 니트로페닐아민 등일 수 있다.
반응식 2에 의한 제조방법은 하기와 같다.
Figure 112006075558448-pat00007
보다 상세하게는, 반응식 2에 의한 제조방법은,
(a) 메톡시히드로퀴논과 초산을 염화아연 촉매하에 프리델-크래프트스 아실 화 반응을 하여 화학식 2-b인 화합물을 제조하는 단계;
(b) 상기 화학식 2-b인 화합물과 디히드로피란(DHP)을 피리디움파라톨루엔설포네이트(PPTs) 촉매하에 히드록시기가 보호된 화학식 3-b인 화합물을 제조하는 단계;
(c) 상기 화학식 3-b인 화합물과 옥살산 디에틸에스테를 염기하에 반응하고 산처리하여 고리화한 화학식 4-b인 화합물을 제조하는 단계;
(d) 상기 화학식 4-b인 화합물을 에탄올-초산 용매 및 Pd/C 촉매하에 접촉환원하여 화학식 5-b인 화합물를 제조하는 단계;
(e) 상기 화학식 5-b인 화합물에 포타슘히드록사이드를 처리하여 가수분해된 화학식 6-b인 화합물을 제조하는 단계; 및
(f) 상기 화학식 6-b인 화합물에 아민화합물을 처리하여 제1항의 화학식 1-b인 크로만-2-카복실산 아마이드 유도체를 제조하는 단계
를 포함하는 것을 특징으로 하는 크로만-2-카복실산 아마이드 유도체의 제조방법을 말한다.
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상기 (a)단계는 바람직하게는 초산과 염화하연을 넣고 125℃ 내지 150℃, 바람직하게는 135℃ 내지 145℃, 가장 바람직하게는 140℃ 및 질소 기류하에서 반응시킨 후에, 메톡시히드로퀴논을 넣고 가열하여 수행할 수 있으며, 상기 가열 온도는 바람직하게는 110℃ 내지 159℃, 보다 바람직하게는 120℃ 내지 150℃, 가장 바람직하게는 145℃일 수 있고,
상기 (b)단계는 상기 화학식 2-b인 화합물과 피리디움-파라 -톨루엔설포네이트를 무수 디클로메탄에 녹인 후에, 3,4-디히드로-2H-피란을 상기 용액에 가한 후에, 15℃ 내지 30℃, 바람직하게는 20℃ 및 질소 기류하에서 물질이 녹을 때까지 교반하여 얻을 수 있으며,
상기 (c)단계는 바랍직하게는 소듐 에톡사이드 용액에 2-히드록시아세톤페논과 옥살산 디에스테르를 가한 후에, 질소기류 하에서 환류시켜 반응시킬 수 있으며, 상기 화학식 4-b는 상기 반응 결과물을 약산성으로 제조한 후에 컬럼 크로마토그래피를 통하여 수득할 수 있고,
상기 (d)단계는 상기 화학식 4-b인 화합물을 에탄올에 녹여 초산 및 Pd/C 촉매하에 수소 기류 하에서 반응시킬 수 있으며, 상기 화학식 5-b인 화합물은 여과 후, 크로마토그래피를 통하여 수득할 수 있으며, 상기 Pd/C 촉매는 바람직하게는 7% 내지 12%의 Pd/C 촉매, 가장 바람직하게는 10%의 Pd/C 촉매일 수 있으며,
상기 (e)단계는 상기 화학식 5-b인 화합물을 물에 녹이고 수산화칼륨을 넣은 후 반응시켜 얻을 수 있으며,
상기 (f)단계는 상기 화학식 6-b인 6-히드록시-7-메톡시-크로만-2-카복실산을 무수 테트라히드로퓨란에 녹인 후, N,N-카보닐디이미다졸을 가하여 반응시킨 후에, 아민 화합물을 넣고 질소 기류하에서 반응시킬 수 있으며,
상기 아민화합물은 최종 화합물인 유도체 KAL-1119, KAL-1188, KAL-1200, KAL-1195, 및 KAL-1198에 대응하는 아미노페놀, 메톡시페닐아민, 톨릴아민, 트리플루오로메틸페닐아민, 클로로페닐아민 등일 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 또한 상기 화학식 1-a 또는 화학식 1-b의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 활성성분으로 하는 NF-kB 활성화 저해용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 상기 화합물을 처리한 경우, NF-kB 활성화되는 경우 이와 함께 생성되는 분비형 알카라인 포스파티아제(secretory alkaline phosphatase, SEAP)의 양을 상대적 형광 단위(relative fluoresecnce unit, RFU)로 측정한 결과, NF-kB 활성화를 억제할 수 있음을 확인하였다.
NF-kB는 핵 안으로 전위하여 핵 안에서 전사과정을 유도하므로, NF-kB 활성 화를 억제하는 본 발명의 약학 조성물은 핵 안에서 전사하여 사이토카인(cytokine), 케모카인(chemokine), 접착분자(adhesion molecule), 급성병기단백질(acute phase proteins), 항균 펩타이드(anti-microbial peptide), 세포 표면 수용체(cell surface receptor), inducible nitric oxide synthase(iNOS) 및 cyclooxygenase 2(COX-2) 유전자들의 전사단계의 활성화를 억제하여 상기 유전자에 의하여 영향을 받을 수 있는 다발성 골수종, 류마티스 관절염 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 질병의 예방 또는 치료할 수 있는 것으로 확인되었다.
따라서, 상기 NF-kB 활성화 저해용 약학 조성물은 바람직하게는 다발성 골수종, 류마티스 관절염 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 질병의 예방 또는 치료용 조성물일 수 있다.
상기 크로만 유도체계 화합물은 상기 조성물 내에 단독으로 사용될 수 있으며, 그 외 약리학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 더욱 포함할 수 있다. 이 경우 상기 조성물 내 크로만 유도체계 화합물은 0.1 내지 99.9 중량%일 수 있으나, 바람직한 함량은 조성물의 사용방법 및 사용방법에 따라 적절히 조절하는 것이 좋다.
상기 약제로 사용되는 경우, 상기 조성물은 화학식 1-a 또는 화학식 1-b의 크로만 유도체를 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합하거나 희석제로 희석하여 제조할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리 톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 상기 약학 조성물은 충진제, 증량제, 붕해제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 또는 계면활성제 등을 추가로 포함할 수 있다.
상기 조성물의 제형은 사용방법에 따라 달라질 수 있으며, 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 일반적으로는, 상기 제형은 경고제(PLASTERS), 과립제(GRANULES), 로션제(LOTIONS), 산제(POWDERS), 시럽제(SYRUPS), 액제(LIQUIDS AND SOLUTIONS), 에어로솔제(AEROSOLS), 연고제(OINTMENTS), 유동엑스제(FRUIDEXTRACTS), 엘릭서(ELIXIR), 유제(EMULSIONS), 현탁제(SUSTESIONS), 침제(INFUSIONS), 향낭(SACHET), 정제(TABLETS), 알약, 주사제(INJECTIONS), 연질 또는 경질 캅셀제(CAPSULES) 및 환제(PILLS) 등의 형태일 수 있다.
상기 조성물이 약제로 사용하는 경우 투여방법은 경구 또는 비경구 모두 가능하며, 일 예로는 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있다.
상기 조성물의 투여량은 복용자의 연령, 성별, 환자의 중증도, 상태, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 병용되는 약물을 고려하여 결정할 수 있으며, 1일 유효성분을 기준으로 하였을 때 0.5 mg/kg(체중) 내지 50 mg/kg(체중)으로 투여할 수 있으며, 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시예를 기재한다. 다만, 하기의 실시예는 본 발명의 바람직한 일 실시예일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 원료물질의 제조
실시예 1-1: 4-옥소-4H- 크로멘 -2- 카복실산 에틸 에스테르 ( WAL -1001)의 제조
25ml 둥근플라스크에 소듐(164 mg, 7.13 mmol)을 에탄올(7 ml)에 가하여 소듐 에톡사이드 용액을 만든 후, 2-히드록시아세토페논 (200 mg, 1.47 mmol)을 넣어 가열하고 옥살산 에틸 에스테르(558 mg, 3.82 mmol)을 천천히 넣고 2시간 동안 질소기류 하에서 환류(reflux)시켰다. 상기 반응이 끝난 후에, 상기 반응물을 20℃에서 식힌 후, 감압 농축한 후 물에 녹였다. 상기 용액을 6N-염산을 사용하여 약산성으로 제조하였다. 디클로로메탄을 사용하여 추출하고 추출한 용매를 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 감압농축한 물질을 에탄올 (50 ml)에 녹여 c-염산(1 ml) 를 가한 후 24시간 동안 20℃에서 교반하였다. 교반 후 컬럼 크로마토그래피를 하여 WAL-1001을 얻었다.
수율 : 90 %, 287 mg
m.p. : 73 내지 75 ℃
IR(KBr): 3066.26, 1734, 1646, 1466, 1267, 777 ㎝-1
1H NMR (CDCl3. 300 MHz) d 8.21 (d, 1H, J = 8.02 Hz, Ar-H), 7.75 (t, 1H, J = 7.77 Hz, Ar-H), 7.63 (d, 1H, J = 8.39 Hz, Ar-H), 7.46 (t, 1H, J = 7.53 Hz, Ar-H), 7.13 (s, 1H, OCCHC), 4.47 (m, 2H, J = 7.14 Hz, OCH 2 CH3), 1.44 (t, 1H, J = 7.14 Hz, OCH2CH 3 )
실시예 1-2: 크로만 -2- 카복실산 에틸 에스테르( WAL -1003)의 제조
4-옥소-4H-크로멘-2-카복실산 에틸 에스테르(WAL-1001)(600 mg, 2.75 mmol)을 에탄올에 녹여 100 ml 둥근플라스크에 넣고 Pd/C(120 mg)과 초산(2 ml)를 넣고 수소 기류 하에서 하루 동안 교반하였다. Celite로 여과하여 고체물질을 제거하고 여액을 농축한 후 플래쉬컬럼 크로마토그래피(실리카겔 230-400 메쉬, 머크9385)로 정제하여 갈색 오일 상의 생성물을 얻었다.
수율 : 98 %, 556 mg
IR(KBr) : 2979, 1753, 1488, 1193, 1114, 754 ㎝-1
1H NMR (CDCl3. 300 MHz) d 7.03 (t, 1H, J = 7.64 Hz, Ar-H) 6.95 (d, 1H, J = 7.34 Hz, Ar-H), 6.85 (d, 1H, J = 8.09 Hz, Ar-H), 6.78 (t, 1H, J =7.36 Hz, Ar-H), 4.63 (d, 1H, J = 7.47 Hz, OCHCH2CH2), 4.17 (m, 2H, J = 7.13 Hz, OCH 2 CH3), 2.81 ~ 2.62 (m, 2H, OCHCH2CH 2 ), 2.25 ~ 2.03 (m, 2H, OCHCH 2 CH2), 1.21 (t, 3H, J = 7.13 Hz, OCH2CH 3 )
실시예 1-3: 크로만 -2- 카복실산 ( WAL -1004)의 제조
25ml 둥근플라스크에 크로만-2-카복실산 에틸 에스테르 (WAL-1003)(231 mg, 1.12 mmol)을 물(10 mL)에 녹이고 수산화칼륨(251 mg, 4.48 mmol)을 넣은 후 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 교반 후 1N-염산을 넣어 pH를 중성으로 만든 후 에틸아세테이트로 추출했다. 용매를 감압 농축한 후 플래쉬컬럼 크로마토그래피(실리카겔 230-400 메쉬, 머크9385)로 정제하였다.
수율 : 97 %, 194 mg
m.p. : 95 내지 98 ℃
IR (KBr): 2926, 1719, 1244, 1094, 750 ㎝-1
1H NMR (CDCl3. 300 MHz) d 7.15(t, 1H, J = 7.68 Hz, Ar-H), 7.07(d, 1H, J = 7.33 Hz, Ar-H), 6.93(d, 1H, J = 8.41 Hz, Ar-H), 6.91 (t, 1H, J = 7.37 Hz, Ar-H), 4.76 (d, 1H, J = 8.31 Hz, OCHCH2CH2), 2.94 ~ 2.78 (m, 2H, OCHCH2CH 2 ), 2.41 ~ 2.16 (m, 2H, OCHCH 2 CH2)
실시예 1-4: 1-(2,5-디히드록시-4- 메톡시페닐 )- 에타논 ( KAL -1014)의 제조
50ml 둥근 플라스크에 염화아연(3.30 g, 24.2 mmol)과 초산(3.30 g, 55.0 mmol)을 넣고 140℃ 및 질소 기류하에서 교반시켰다. 여기에 메톡시히드로퀴논(2.8 g, 20.0 mmol)을 넣고 끓기 시작할 때까지 가열하고 159℃가 넘지 않게 유지한다. 그 후 d-염산(1 : 3) 40 mL를 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 감압 농축하고 플래쉬컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 230-400 메쉬, 머크9385)로 정제하여 노란색 고체를 얻었다.
수율 : 45 %, 1.64 g
m.p. : 144.6 내지 146.3 ℃
IR (KBr): 3297, 1508, 1272, 1061 ㎝-1
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) d 7.20 (s, 1H, Ar-H), 6.44 (s, 1H, Ar-H), 3.93 (s, 3H, OCH 3 ), 2.53 (s, 3H, COCH 3 )
실시예 1-5: 1-[2-히드록시-4- 메톡시 -5-( 테트라히드로피란 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에타논 ( KAL -1023)의 제조
150ml 둥근 플라스크에 1-(2,5-디히드록시-4-메톡시페닐)-에타논 (KAL-1014)(1.50 g, 8.23 mmol)과 피리디니움-파라-톨루엔설포네이트(60.0 mg, 0.239 mmol)를 무수 디클로로메탄(50 mL)에 녹이고 교반하였다. 여기에 3,4-디히드로-2H-피란(2.10 g, 25.0 mmol)을 무수 디클로로메탄(30 mL)에 서서히 가하였다. 20℃ 및 질소 기류하에서 물질이 녹을 때까지 교반 후, TLC로 반응 종결을 확인하였다. 물(40 mL)로 두 번 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압 농축한 후 플래쉬컬럼 크로마토그래피(실리카겔 230-400 메쉬, 머크9385)로 정제하여 갈색 노란색의 액체 생성물을 얻었다.
수율 : 91 %, 2.00 g
IR (KBr): 2943, 1631, 1258, 1029 ㎝-1
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) d 7.42 (s, 1H, Ar-H), 6.44 (s, 1H, Ar-H), 5.23 (t, 1H, J = 3.1 Hz, OCH), 4.07 내지 3.99 (m, 2H, OCHCH 2 ), 3.87 (s, 3H, OCH 3 ), 2.53 (s, 3H, COCH 3 ), 2.01 내지 1.62 (m, 6H, OCHCH 2 CH 2 CH 2 )
실시예 1-6: 6-히드록시-7- 메톡시 -4-옥소-4H- 크로만 -2- 카복실산 에틸 에스테르 ( KAL -1060)의 제조
소듐 (1.10 g, 47.8 mmole)을 에탄올(50 mL)에 가하여 소듐 에톡사이드 용액을 만든 후 1-[2-히드록시-4-메톡시-5-(테트라히드로피란-2-일옥시)-페닐]-에타논 (KAL-1023)(2.5 g, 9.39 mmole)과 옥살산 디에틸 에스테르(4.10 g, 28.1 mmole)를 천천히 가하고 2시간 동안 질소기류하에서 반응하였다. 반응이 끝나면 20℃에서 식힌 후 감압농축한 후 물(30 mL)과 디크로로메탄(50 mL)을 이용하여 추출하였다. 추출한 용매를 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 얻은 고체를 에탄올(80 mL)에 녹인 후에, c-염산(1 mL)을 가한 후 24시간 동안 20℃에서 교반하였다. 교반 후 필터 페이퍼(filter paper)를 이용하여 고체를 걸러낸 후, 건조시켜 노란색의 고체를 얻었다.
수율 : 66 % 1.64 g
m. p. : 197.7 ℃
IR (KBr): 3175, 1637, 1465, 1265 ㎝-1
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) d 7.62 (s, 1H, Ar-H), 7.07 (s, 1H, Ar-H), 7.05 (s, 1H, COCH), 4.45 (q, 2H, J = 7.1 Hz, COOCH 2 CH3), 4.03 (s, 3H, OCH 3 ), 1.43 (t, 3H, J = 7.1 Hz, COOCH2CH 3 )
실시예 1-7: 6-히드록시-7- 메톡시 - 크로만 -2- 카복실산 에틸 에스테르 (KAL-1061)의 제조
6-히드록시-7-메톡시-4-옥소-4H-크로만-2-카복실산 에틸 에스테르(KAL-1060)(1.90 g, 7.19 mmol)을 에탄올에 녹여 100 ml 둥근플라스크에 넣고 Pd/C (120 mg)과 초산(2 ml)를 넣고 수소 기류 하에서 하루 동안 교반하였다. Celite로 여과하여 고체물질을 제거하고 여액을 농축한 후 플래쉬컬럼 크로마토그래피(실리카겔 230-400 메쉬, 머크9385)로 정제하여 갈색 오일 상의 생성물을 얻었다.
수율 : 98 %, 1.78 g
IR (KBr): 3230, 1250 ㎝-1
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) d 6.58(s, 1H, Ar-H), 6.51(s, 1H, Ar-H), 4.62(d, 1H, J = 8.4 Hz, OCHCOO), 4.22(q, 2H, J = 7.1 Hz, COOCH 2 CH3), 3.83(s, 3H, OCH 3 ), 2.76 내지 2.66(m, 2H, OCHCH2CH 2 ), 2.26 내지 2.11(m, 2H, OCHCH 2 CH2), 1.30(t, 3H, J = 7.1 Hz, COOCH2CH 3 )
실시예 1-8: 6-히드록시-7- 메톡시 - 크로만 -2- 카복실산 ( KAL -1071)의 제조
25ml 둥근플라스크에 크로만-2-카복실산 에틸 에스테르 (KAL-1061)(1.80 g, 7.41 mmol)을 물(10 mL)에 녹이고 수산화칼륨(1.60 g, 28.5 mmol)을 넣은 후 1시간동안 20℃에서 교반하였다. 교반 후, 1N-염산을 넣어 pH를 중성으로 만든 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 감압 농축한 후 플래쉬컬럼 크로마토그래피(실리카겔 230-400 메쉬, 머크9385)로 정제하였다.
수율 : 99 %, 1.59 g
m. p. : 158.2 ℃
IR (KBr): 3458, 1717, 1514, 1203 ㎝-1
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) d 6.61(s, 1H, Ar-H), 6.49(s, 1H, Ar-H), 4.66(d, 1H, J = 8.9 Hz, OCHCOO), 3.84(, 3H, OCH 3 ), 2.76 내지 2.66(m, 2H, OCHCH2CH 2 ), 2.26 내지 2.11(m, 2H, OCHCH 2 CH2)
실시예 2: 크로만 -2- 카복실산 페닐아마이드 ( KAL -1201)의 제조
크로만-2-카복실산 (WAL-1004)(110 mg, 0.533 mmol)을 50ml 둥근 플라스크에 넣고 무수 테트라히드로퓨란 10ml로 녹인 후, N,N-카보닐디이미다졸(151 mg 0.931 mmol)을 넣었다. 1시간 동안 20℃에서 반응 후, 페닐아민(87.6 mg, 0.941 mmol)을 넣고 20℃ 및 질소 기류 하에서 12시간 동안 교반하였다. 교반이 완료된 반응물을 감압 농축한 후에, 물을 넣고 1N-염산을 사용하여 pH 3 내지 4로 적정한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. Na2SO4로 수분을 제거한 후 감압 농축하여 플래쉬컬럼 크로마토그라피(실리카겔 230-400 메쉬, 머크9385)로 정제하여 유도체 KAL -1201을 얻었다.
수율 : 96 % 130 mg
m. p. : 100 내지 102 ℃
IR (KBr): 3256, 1667, 1112, 749 ㎝-1
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) d 7.65(d, 2H, J = 7.78 Hz , Ar-H), 7.35 (t, 2H, J = 7.88 Hz, Ar-H), 7.17 (d, 1H, J = 7.27 Hz, Ar-H), 7.13 (t, 2H, J = 6.48 Hz, Ar-H), 7.01 (d, 1H, J = 7.99 Hz, Ar-H), 6.87 (t, 1H, J = 7.35 Hz, Ar-H), 4.68 (d, 1H, J = 7.11 Hz, OCHCH2CH2), 2.80 (m, 2H, OCHCH2CH 2), 2.30 (m, 2H, OCHCH 2 CH2)
실시예 3: 크로만 -2- 카복실산 (2-히드록시- 페닐 )- 아마이드 ( KAL -1202)의 제조
페닐아민 대신에 2-아미노페놀 92.0 mg (0.843 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일하게 실시하여 유도체 KAL -1202를 얻었다.
수율 : 78 %, 118 mg
m. p. : 199 ℃
IR (KBr): 3391.21, 3101.94, 1663.30, 1550.49, 1237.11 ㎝-1
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) d 7.14(d, 1H, J =23.7 Hz , Ar-H), 7.09 (d, 1H, J = 7.71 Hz, Ar-H), 7.08 (t, 1H, J = 7.71 Hz, Ar-H), 7.05 (d, 1H, J = 3.28 Hz, Ar-H), 7.04 (t, 1H, J = 3.74 Hz, Ar-H), 6.96 (d, 1H, J = 7.72 Hz, Ar-H), 6.88 (t, 1H, J = 8.43 Hz, Ar-H), 6.82 (t, 1H, J = 7.88 Hz, Ar-H), 4.64 (d, 1H, J = 7.51 Hz, OCHCH2CH2), 2.83 (m, 2H, OCHCH2CH 2 ), 2.45 내지 2.07 (m, 2H, OCHCH 2 CH2)
실시예 4: 크로만 -2- 카복실산 (3-히드록시- 페닐 )- 아마이드 ( KAL -1203)의 제조
페닐아민 대신에 3-아미노페놀 92.0 mg (0.843 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일하게 실시하여 유도체 KAL -1203를 얻었다.
수율 : 86 %, 131mg
m. p. : 175 ℃
IR (KBr): 3200.29, 2923.56, 1551.45, 1223.61 ㎝-1
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.23 (s, 1H, Ar-H), 7.19 (d, 1H, J = 7.96 Hz, Ar-H), 7.12 (t, 1H, J = 8.19 Hz, Ar-H), 6.98 (t, 1H, J = 4.30 Hz, Ar-H), 6.97 (d, 1H, J = 5.44 Hz, Ar-H), 6.76 (d, 1H, J = 7.88 Hz, Ar-H), 6.67 (t, 1H, J = 4.97 Hz, Ar-H), 6.62 (d, 1H, J = 3.25 Hz, Ar-H), 4.70 (d, 1H, J = 4.6 Hz, OCHCH2CH2), 2.97 내지 2.84 (m, 2H, OCHCH2CH 2 ), 2.54 내지 2.11 (m, 2H, OCHCH 2 CH2)
실시예 5: 크로만 -2- 카복실산 (4-히드록시- 페닐 )- 아마이드 ( KAL -1204)의 제 조
페닐아민 대신에 4-아미노페놀 38.0 mg(0.348 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일하게 실시하여 유도체 KAL -1204를 얻었다
수율 : 87%, 54mg
m. p. : 165 ℃
IR (KBr): 3255.25, 2923.56, 1661.37, 1568.81, 1230.36 ㎝-1
H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.46 (d, 2H, J = 8.86 Hz, Ar-H), 7.19 (d, 1H, J = 7.14 Hz, Ar-H), 7.12 (t, 1H, J = 6.90 Hz, Ar-H), 6.97 (d, 1H, J = 2.73 Hz, Ar-H), 6.93 (t, 1H, J = 4.98 Hz, Ar-H), 6.84 (d, 2H, J = 8.82 Hz, Ar-H), 4.63 (m, 1H, J = 4.21 Hz, OCHCH2CH2), 2.89 (m, 2H, OCHCH2CH 2 ), 2.51 내지 2.11 (m, 2H, OCHCH 2 CH2)
실시예 6: 크로만 -2- 카복실산 (2- 메톡시 - 페닐 )- 아마이드 ( KAL -1205)의 제조
페닐아민 대신에 2-메톡시페닐아민 89.6 mg (0.728 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일하게 실시하여 유도체 KAL -1205를 얻었다.
수율 : 87%, 138mg
m. p. : 90 ℃
IR (KBr): 3362, 1678, 1538, 1230 ㎝-1
1H NMR (CDCl3. 300 MHz) d 8.42 (d,1H, J = 7.89 Hz, Ar-H), 7.18 (t, 1H, J = 7.57 Hz, Ar-H), 7.10 (d, 1H, J = 9.25 Hz, Ar-H), 7.08 (t, 1H, J = 7.00 Hz, Ar-H), 6.99 (d, 1H, J = 7.82 Hz, Ar-H), 6.98 (t, 1H, J = 7.28 Hz, Ar-H), 6.92 (d, 1H, J = 7.94 Hz, Ar-H), 6.90 (d, 1H, J = 8.01 Hz, Ar-H), 4.63 (d, 1H, J = 9.24 Hz, OCHCH2CH2), 3.87 (s, 3H, OCH 3), 2.98 내지 2.78 (m, 2H, OCHCH2CH 2 ), 2.54 ~ 2.05 (m, 2H, OCHCH 2 CH2)
실시예 7: 크로만 -2- 카복실산 (3- 메톡시 - 페닐 )- 아마이드 ( KAL -1206)의 제조
페닐아민 대신에 3-메톡시페닐아민 89.6 mg (0.728 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일하게 실시하여 유도체 KAL -1206를 얻었다.
수율 : 93%, 147mg
m. p. : 82 ℃
IR (KBr): 3402, 1698, 1532, 1218 ㎝-1
1H NMR (CDCl3. 300 MHz) d 7.38 (s, 1H, Ar-H), 7.26 (d, 1H, J = 5.12 Hz, Ar-H), 7.18 (t, 1H, J = 7.3 Hz, Ar-H), 7.10 (t, 1H, J = 7.23 Hz, Ar-H), 7.06 (d, 1H, J =7.6 Hz, Ar-H), 6.98 (d, 1H, J = 7.41 Hz, Ar-H), 6.95 (t, 1H, J = 7.26 Hz, Ar-H), 6.95 (t, 1H, J = 7.26 Hz, Ar-H), 6.71 (d, 1H, J = 8.18 Hz, Ar-H), 4.64 (d, 1H, J = 9.73 Hz, OCHCH2CH2), 3.83 (s, 3H, OCH 3), 2.97 내지 2.81(m, 2H, OCHCH2CH 2 ), 2.56 ~ 2.05 (m, 2H, OCHCH 2 CH2)
실시예 8: 크로만 -2- 카복실산 (4- 메톡시 - 페닐 )- 아마이드 ( KAL -1207)의 제조
페닐아민 대신에 4-메톡시페닐아민 176 mg (1.43 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일하게 실시하여 유도체 KAL - 1207를 얻었다.
수율 : 89.6%, 242mg
m. p. : 97 ℃
IR (KBr): 3255, 1662, 1513, 1233 ㎝-1
1H NMR (CDCl3. 300 MHz) d 7.50 (d, 2H, J = 8.96 Hz, Ar-H), 7.17 (t, 1H, J = 7.77 Hz, Ar-H), 7.11 (d, 1H, J = 7.4 Hz, Ar-H), 6.97 (d, 1H, J = 4.7 Hz, Ar-H), 6.95 (t, 1H, J = 3.64 Hz, Ar-H), 6.89 (d, 2H, J = 9.03 Hz, Ar-H), 4.63 (d, 1H, J = 9.77 Hz, OCHCH2CH2), 3.81 (s, 3H, OCH 3), 3.00 ~ 2.77 (m, 2H, OCHCH2CH 2 ), 2.56 ~ 2.05 (m, 2H, OCHCH 2 CH2)
실시예 9: 크로만 -2- 카복실산 오르쏘 - 톨릴아마이드 ( WAL -1031)의 제조
페닐아민 대신에 오르쏘-톨릴아민 79.0 mg (0.737 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일하게 실시하여 유도체 WAL - 1031를 얻었다.
수율 : 67%, 100 mg
m. p. : 101 ℃
IR (KBr): 3415, 1679, 1458, 1126 ㎝-1
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 8.0 (d, 1H, J = 8.1 Hz. Ar-H), 8.23 (d, 1H, J = 4.9 Hz, Ar-H), 7.15 (t, 2H, J=8.2 Hz, Ar-H), 7.1 (t, 2H, J = 5.5 Hz, Ar- H), 6.96 (d, 2H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 4.55 (d, 1H, J = 4.6 Hz, OCH), 2.9 (m, 2H, OCHCH2CH 2 ) 2.30 (m, 2H, OCHCH 2 ), 2.2 (s, 1H, Ar-CH 3)
실시예 10: 크로만 -2- 카복실산 메타 - 톨릴아마이드 ( WAL -1032)의 제조
페닐아민 대신에 메타-톨릴아민 79.0 mg (0.737 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일하게 실시하여 유도체 WAL -1032를 얻었다.
수율 : 81%, 120 mg
m. p. : 95 ℃
IR (KBr): 3311, 1668, 1593, 1230 ㎝-1
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.50 (d, 2H, J =8.31 Hz, Ar-H), 7.20 (t, 1H, J = 8.0 Hz, Ar-H) 7.18 (d, 2H, J = 7.89 Hz, Ar-H), 7.10 (d, 1H, J = 7.07 Hz, Ar-H), 6.75 (t, 1H, J = 5.03 Hz, Ar-H), 6.70 (d, 1H, J = 6.9 Hz, Ar-H), 4.67 (d, 1H, J = 6.72 Hz, OCH), 2.85 (m, 2H, OCHCH2CH 2 ), 2.47 (s, 1H, Ar-CH 3), 2.21 (m, 2H, OCHCH 2 )
실시예 11: 크로만 -2- 카복실산 파라- 톨릴아마이드 ( WAL -1029)의 제조
페닐아민 대신에 파라-톨릴아민 163 mg (1.52 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일하게 실시하여 유도체 WAL -1029를 얻었다.
수율 : 6.4%, 20 mg
m. p. : 104 ℃
IR (KBr): 3249, 1672, 1495, 1230 ㎝-1
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.45 (s, 1H, Ar-H), 7.37 (d, 2H, J = 7.20 Hz, Ar-H), 7.25 (t, 1H, J = 8.21 Hz, Ar-H), 7.18 (d, 1H, J = 7.48 Hz, Ar-H), 7.10 (d, 1H, J = 7.37 Hz, Ar-H), 6.95 (t, 2H, J = 7.25 Hz, Ar-H), 4.62 (d, 1H, J = 9.63 Hz, OCH), 2.85 (m, 2H OCHCH2CH 2 ), 2.30 (d, 3H, Ar-CH 3), 2.13 (m, 2H, OCHCH 2 )
실시예 12: 크로만 -2- 카복실산 (3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아마이드 (WAL-1037)의 제조
페닐아민 대신에 3-트리플루오로메틸페닐아민 118 mg (0.732 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일하게 실시하여 유도체 WAL - 1037를 얻었다.
수율 : 78%, 140 mg
m. p. : 65 ℃
IR (KBr): 3335, 1673, 1532, 1224 ㎝-1
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.92 (s, 1H, Ar-H), 7.82 (d, 1H, J = 7.99 Hz, Ar-H), 7.48 (t, 1H, J = 7.80 Hz, Ar-H), 7.40 (d, 1H, J = 8.89 Hz, Ar-H), 7.19 (t, 1H, J = 7.60 Hz, Ar-H), 7.1 (d, 1H, J = 6.75 Hz, Ar-H), 6.98 (d, 1H, J = 5.19 Hz, Ar-H), 6.97 (d, 1H, J = 6.38 Hz, Ar-H), 6.87 (t, 1H, J = 7.30 Hz, Ar-H), 4.62 (d, 1H, J = 6.07 Hz, OCH), 2.80 (m, 2H, OCHCH2CH 2 ), 2.2 (m, 2H, OCHCH 2 )
실시예 13: 크로만 -2- 카복실산 (4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아마이드 (WAL-1043)의 제조
페닐아민 대신에 4-트리플루오로메틸페닐아민 118 mg (0.732 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일하게 실시하여 유도체 WAL -1043를 얻었다.
수율 : 67%, 120 mg
m. p. : 80 ℃
IR (KBr): 3329, 1748, 1519, 1117 ㎝-1
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.80 (d, 2H, J = 8.47 Hz, Ar-H), 7.62 (d, 2H, J = 8.48 Hz, Ar-H), 7.20 (t, 1H, J = 8.83 Hz, Ar-H), 7.10 (d, 1H, J = 6.69 Hz, Ar-H), 7.05 (d, 1H, J = 6.75 Hz, Ar-H), 7.0 (d, 1H, J = 4.93 Hz, Ar-H), 6.87 (t, 1H, J = 7.25 Hz, Ar-H), 4.65 (d, 1H, J = 7.17 Hz, OCH), 8.58 (m, 2H, OCHCH2CH 2 ) 2.28 (m, 2H, OCHCH 2 )
실시예 14: 크로만 -2- 카복실산 (3- 클로로 - 페닐 )- 아마이드 ( WAL -1201)의 제조
페닐아민 대신에 3-클로로페닐아민 96.6 mg (0.757 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일하게 실시하여 유도체 WAL - 1201를 얻었다.
수율 : 51%, 74 mg
m. p. : 94 ℃
IR (KBr): 3322, 1676, 1538, 1236 ㎝-1
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 8.31 (s, 1H, Ar-H), 7.37 (d, 1H, J = 7.78 Hz, Ar-H), 7.18 (t, 1H, J = 8.04 Hz, Ar-H), 7.11 (d, 1H, J = 8.01 Hz, Ar-H), 7.03 (t, 1H, J = 5.93 Hz, Ar-H), 7.02 (d, 1H, J = 6.56 Hz, Ar-H), 6.89 (d, 1H, J = 8.24 Hz, Ar-H), 6.86 (t, 1H, J = 7.37 Hz, Ar-H), 4.54 (d, 1H, J = 9.75 Hz, OCH), 2.91 내지 2.70 (m, 2H, OCHCH2CH 2 ) 2.46 내지 1.98 (m, 2H, OCHCH 2 )
실시예 15: 크로만 -2- 카복실산 (4- 클로로 - 페닐 )- 아마이드 ( WAL -1202)의 제조
페닐아민 대신에 4-클로로페닐아민 86.8 mg(0.680 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일하게 실시하여 유도체 WAL -1202를 얻었다.
수율 : 61%, 80 mg
m. p. : 100 ℃
IR (KBr): 3322, 1673, 1532, 1224 ㎝-1
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.49 (d, 2H, J = 8.69 Hz, Ar-H), 7.24 (d, 2H, J = 8.69 Hz, Ar-H), 7.10 (t, 1H, J = 7.67 Hz, Ar-H), 7.03 (d, 1H, J = 7.28 Hz, Ar-H), 6.89 (d, 1H, J = 9.09 Hz, Ar-H), 6.87 (t, 1H, J = 8.28 Hz, Ar-H), 4.55 (d, 1H, J = 9.79 Hz, OCH), 2.92 내지 2.71 (m, 2H, OCHCH2CH 2 ) 2.48 내지 1.96 (m, 2H, OCHCH 2 )
실시예 16: 크로만 -2- 카복실산 (3-니트로- 페닐 )- 아마이드 ( WAL -1036)의 제조
페닐아민 대신에 3-니트로페닐아민 100 mg(0.724 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일하게 실시하여 유도체 WAL -1036를 얻었다.
수율 : 94%, 157 mg
m. p. : 142 ℃
IR (KBr): 3316, 1679, 1532, 1488 ㎝-1
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 8.25 (s, 1H, Ar-H), 8.10 (t, 2H, J = 4.45 Hz, Ar-H), 7.54 (t, 1H, J = 8.22 Hz, Ar-H), 7.20 (d, 1H, J = 7.43 Hz, Ar-H), 7.15 (d, 1H, J = 7.09 Hz, Ar-H), 7.0 (d, 1H, J = 7.61 Hz, Ar-H), 6.82 (d, 1H, J = 7.33 Hz, Ar-H), 4.75 (d, 1H, J = 7.24 Hz, OCH), 2.75 (m, 2H, OCHCH2CH 2 ), 2.25 (m, 2H, OCHCH 2 )
실시예 17: 크로만 -2- 카복실산 (4-니트로- 페닐 )- 아마이드 ( WAL -1041)의 제조
페닐아민 대신에 4-니트로페닐아민 100 mg (0.724 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일하게 실시하여 유도체 WAL - 1041를 얻었다.
수율 : 42%, 70 mg
m. p. : 181 ℃
IR (KBr): 3440, 1698, 1538, 1329 ㎝-1
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 8.40 (d, 2H, J = 9.04 Hz, Ar-H), 7.80 (d, 2H, J = 9.05 Hz, Ar-H), 7.30 (t, 1H, J = 8.50 Hz, Ar-H), 7.0 (d, 1H, J = 7.92 Hz, Ar-H), 6.95 (t, 1H, J = 8.35 Hz, Ar-H) 4.65 (d, 1H, J = 7.20 Hz, OCH), 3.0 (m, 2H, OCHCH2CH 2 ), 2.22 (m, 2H, OCHCH 2 )
실시예 18: 6-히드록시-7- 메톡시 - 크로만 -2- 카복실산 (2-히드록시-페닐)-아마이드 ( KAL -1119)의 제조
6-히드록시-7-메톡시-크로만-2-카복실산 (KAL -1071)(300 mg, 1.34 mmol)을 50ml의 둥근 플라스트에 넣고 무수 테트라히드로퓨란(25 mL)에 녹인 후, N,N-카보닐디이미다졸(325 mg, 2.00 mmol)을 추가하여 1시간 동안 20℃에서 반응시켰다. 상기 반응에 의해 얻어진 화합물에 2-아미노페놀(219 mg, 2.01 mmol)을 넣고 20℃ 및 질소 기류 하에서 교반해준다. 그리고 난 후 감압 농축하고 물을 넣고 1N-염산을 사용하여 pH 3 내지 4로 적정한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 감압농축하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 230-400 메쉬, 머크9385)로 정제하여 유도체 KAL -1119를 얻었다.
수율 : 18%, 77 mg
m. p. : 153.4 ℃
IR (KBr): 3422, 1640, 1515, 1250 ㎝-1
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.15 (d, 1H, J = 7.6 Hz, Ar-H), 7.06 (t, 2H, J = 8.9 Hz, Ar-H), 6.90 (d, 1H, J = 7.2 Hz, Ar-H), 6.65 (s, 1H, Ar-H), 6.52 (s, 1H, Ar-H), 4.64 (d, 1H, J = 9.8 Hz, OCH), 3.89 (s, 3H, OCH 3 ), 2.86 내지 2.74 (m, 2H, OCHCH2CH 2 ), 2.47 내지 2.02 (m, 2H, OCHCH 2 CH2)
실시예 19: 6-히드록시-7- 메톡시 - 크로만 -2- 카복실산 (3-히드록시-페닐)-아마이드 ( KAL -1184)의 제조
2-아미노페놀 대신에 3-아미노페놀 219 mg (2.01 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 18과 동일하게 실시하여 유도체 KAL -1184를 얻었다.
수율 : 28%, 120 mg
m. p. : 207.3 ℃
IR (KBr): 3346, 1661, 1511, 1269 ㎝-1
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.47 (s, 1H, Ar-H), 7.20 (t, 1H, J = 8.2 Hz, Ar-H), 6.92 (d, 1H, J = 7.2 Hz, Ar-H), 6.66 (d, 1H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 6.64 (s, 1H, Ar-H), 6.52 (s, 1H, Ar-H), 4.55 (d, 1H, J = 9.9 Hz, OCH), 3.89 (s, 3H, OCH 3 ), 2.84 내지 2.72 (m, 2H, OCHCH2CH 2 ), 2.48 내지 2.05 (m, 2H, OCHCH 2 CH2)
실시예 20: 6-히드록시-7- 메톡시 - 크로만 -2- 카복실산 (4-히드록시-페닐)-아마이드 ( KAL -1135)의 제조
2-아미노페놀 대신에 4-아미노페놀 146 mg (1.34 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 18과 동일하게 실시하여 유도체 KAL -1135를 얻었다.
수율 : 28%, 80 mg
m. p. : 172.3 ℃
IR (KBr): 3375, 1661, 1513, 1195 ㎝-1
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.44 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar-H), 6.84 (d, 2H, J = 8.3 Hz, Ar-H), 6.59 (s, 1H, Ar-H), 6.51 (s, 1H, Ar-H), 4.55 (d, 1H, J = 9.8 Hz, OCH), 3.88 (s, 3H, OCH 3 ), 2.87 내지 2.66 (m, 2H, OCHCH2CH 2 ), 2.48 내지 2.04 (m, 2H, OCHCH 2 CH2)
실시예 21: 6-히드록시-7- 메톡시 - 크로만 -2- 카복실산 (2-메톡시-페닐)-아마이드 ( KAL -1188)의 제조
2-아미노페놀 대신에 2-메톡시페닐아민 247 mg (2.01 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 18과 동일하게 실시하여 유도체 KAL - 1188를 얻었다.
수율 : 30%, 132 mg
m. p. : 115.4 ℃
IR (KBr): 3384, 1674, 1509, 1266 ㎝-1
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 8.21 (d, 1H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.17 (t, 1H, J = 8.2 Hz, Ar-H), 7.05 (d, 1H, J = 7.7 Hz, Ar-H), 6.97 (t, 1H, J = 7.5 Hz, Ar-H), 6.61 (s, 1H, Ar-H), 6.56 (s, 1H, Ar-H), 4.65 (d, 1H, J = 8.6 Hz, OCHCO), 3.91 (s, 3H, OCH 3 ), 3.88 (s, 3H, OCH 3 ) 2.81 내지 2.69 (m, 2H, OCHCH2CH 2 ), 2.34 내지 2.10 (m, 2H, OCHCH 2 CH2)
실시예 22: 6-히드록시-7- 메톡시 - 크로만 -2- 카복실산 (3-메톡시-페닐)-아마이드 ( KAL -1187)의 제조
2-아미노페놀 대신에 3-메톡시페닐아민 247 mg(2.01 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 18과 동일하게 실시하여 유도체 KAL - 1187를 얻었다.
수율 : 41%, 180 mg
IR (KBr): 3384, 1673, 1511, 1265 ㎝-1
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 7.38 (s, 1H, Ar-H), 7.24 (t, 1H, J = 7.6 Hz, Ar-H), 6.90 (d, 1H, J = 6.5 Hz, Ar-H), 6.68 (d, 1H, J = 6.2 Hz, Ar-H), 6.64 (s, 1H, Ar-H), 6.53 (s, 1H, Ar-H), 4.55 (d, 1H, J = 9.9 Hz, OCH), 3.89 (s, 3H, OCH 3 ), 3.80 (s, 3H, OCH 3 ) 2.91 내지 2.67 (m, 2H, OCHCH2CH 2 ), 2.51 내지 1.99 (m, 2H, OCHCH 2 CH2)
실시예 23: 6-히드록시-7- 메톡시 - 크로만 -2- 카복실산 (4-메톡시-페닐)-아마이드 ( KAL -1136)의 제조
2-아미노페놀 대신에 4-메톡시페닐아민 165 mg (1.34 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 18과 동일하게 실시하여 유도체 KAL -1136를 얻었다.
수율 : 30%, 89 mg
m. p. : 152.8 ℃
IR (KBr): 3304, 1661, 1513, 1238 ㎝-1
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.49 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Ar-H), 6.89 (d, 2H, J = 8.9 Hz, Ar-H), 6.64 (s, 1H, Ar-H), 6.51 (s, 1H, Ar-H), 4.54 (d, 1H, J = 4.8 Hz, OCH), 3.88 (s, 3H, OCH 3 ), 3.80 (s, 3H, OCH 3 ) 2.84 내지 2.72 (m, 2H, OCHCH2CH 2 ), 2.47 내지 2.03 (m, 2H, OCHCH 2 CH2)
실시예 24: 6-히드록시-7- 메톡시 - 크로만 -2- 카복실산 오르쏘 - 톨릴아마이드 (KAL-1200)의 제조
2-아미노페놀 대신에 오르쏘-톨릴아민 215 mg (2.01 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 18과 동일하게 실시하여 유도체 KAL -1200를 얻었다.
수율 : 11%, 47 mg
m. p. : 140.1 ℃
IR (KBr): 3248, 1666, 1515, 1160 ㎝-1
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.48 (d, 1H, J = 7.2 Hz, Ar-H), 7.26 (d, 1H, J = 7.1 Hz, Ar-H), 7.21 (t, 1H, J = 7.5 Hz, Ar-H), 7.17 (t, 1H, J = 7.1 Hz, Ar-H), 6.64 (s, 1H, Ar-H), 6.56 (s, 1H, Ar-H), 4.68 (d, 1H, J = 8.8 Hz, OCH), 3.85 (s, 3H, OCH 3 ), 2.82 내지 2.72 (m, 2H, OCHCH2CH 2 ), 2.36 내지 2.14 (m, 2H, OCHCH 2 CH2), 2.20 (s, 3H, Ar-CH 3 )
실시예 25: 6-히드록시-7- 메톡시 - 크로만 -2- 카복실산 메타 - 톨릴아마이드 (KAL-1196)의 제조
2-아미노페놀 대신에 메타-톨릴아민 215 mg (2.01 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 18과 동일하게 실시하여 유도체 KAL -1196를 얻었다.
수율 : 24%, 102 mg
m. p. : 146.4 ℃
IR (KBr): 3249, 1671, 1515, 1163 ㎝-1
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.46 (s, 1H, Ar-H), 7.38 (d, 1H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.24 (t, 1H, J = 8.2 Hz, Ar-H), 7.00 (d, 1H, J = 7.4 Hz, Ar-H), 6.64 (s, 1H, Ar-H), 6.52 (s, 1H, Ar-H), 4.55 (d, 1H, J = 9.9 Hz, OCH), 3.89 (s, 3H, OCH 3 ), 2.84 내지 2.72 (m, 2H, OCHCH2CH 2 ), 2.50 내지 2.02 (m, 2H, OCHCH 2 CH2), 2.36 (s, 3H, Ar-CH 3 )
실시예 26: 6-히드록시-7- 메톡시 - 크로만 -2- 카복실산 파라- 톨릴아마이드 (KAL-1191)의 제조
2-아미노페놀 대신에 파라-톨릴아민 215 mg (2.01 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 18과 동일하게 실시하여 유도체 KAL - 1191를 얻었다.
수율 : 19%, 81 mg
m. p. : 169.5 ℃
IR (KBr): 3302, 1668, 1514 ㎝-1
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 7.48 (d, 2H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.15 (d, 2H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 6.63 (s, 1H, Ar-H), 6.52 (s, 1H, Ar-H), 4.54 (d, 1H, J = 10 Hz, OCH), 3.89 (s, 3H, OCH 3 ), 2.84 내지 2.72 (m, 2H, OCHCH2CH 2 ), 2.50 내지 2.02 (m, 2H, OCHCH 2 CH2), 2.33 (s, 3H, Ar-CH 3 )
실시예 27: 6-히드록시-7- 메톡시 - 크로만 -2- 카복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아마이드 ( KAL -1195)의 제조
2-아미노페놀 대신에 3-트리플루오로메틸아민 323 mg (2.01 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 18과 동일하게 실시하여 유도체 KAL -1195를 얻었다.
수율 : 12%, 61 mg
m. p. : 187.1 ℃
IR (KBr): 3396, 1686, 1513, 1329 ㎝-1
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 8.00 (s, 1H, Ar-H), 7.79 (d, 1H, J = 8.3 Hz, Ar-H), 7.44 (t, 1H, J = 7.9 Hz, Ar-H), 7.32 (d, 1H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 6.55 (s, 1H, Ar-H), 6.43 (s, 1H, Ar-H), 4.47 (d, 1H, J = 10 Hz, OCH), 3.73 (s, 3H, OCH 3 ), 2.74 내지 2.60 (m, 2H, OCHCH2CH 2 ), 2.28 내지 1.91 (m, 2H, OCHCH 2 CH2)
실시예 28: 6-히드록시-7- 메톡시 - 크로만 -2- 카복실산 (4-트리플루오로메틸-페닐)-아마이드 ( KAL -1190)의 제조
2-아미노페놀 대신에 4-트리플루오로메틸아민 323 mg (2.01 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 18과 동일하게 실시하여 유도체 KAL -1190를 얻었다.
수율 : 27%, 133 mg
m. p. : 160.3 ℃
IR (KBr): 3312, 1685, 1509, 1117 ㎝-1
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.89 (d, 2H, J = 8.5 Hz, Ar-H), 7.67 (d, 2H, J = 8.6 Hz, Ar-H), 6.66 (s, 1H, Ar-H), 6.56 (s, 1H, Ar-H), 4.59 (d, 1H, J = 10 Hz, OCH), 3.86 (s, 3H, OCH 3 ), 2.88 내지 2.69 (m, 2H, OCHCH2CH 2 ), 2.42 내지 2.04 (m, 2H, OCHCH 2 CH2)
실시예 29: 6-히드록시-7- 메톡시 - 크로만 -2- 카복실산 (2-클로로-페닐)-아마이드 ( KAL -1198)의 제조
2-아미노페놀 대신에 2-클로로페닐아민 128 mg (1.00 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 18과 동일하게 실시하여 유도체 KAL - 1198를 얻었다.
수율 : 13%, 30 mg
m. p. : 148.5 ℃
IR (KBr): 3378, 1698, 1513, 1273 ㎝-1
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 8.14 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Ar-H), 7.50 (d, 1H, J = 8.1 Hz, Ar-H), 7.36 (t, 1H, J = 7.8 Hz, Ar-H), 7.20 (t, 1H, J = 7.8 Hz, Ar-H), 6.61 (s, 1H, Ar-H), 6.56 (s, 1H, Ar-H), 4.70 (d, 1H, J = 8.9 Hz, OCH), 3.85 (s, 3H, OCH 3 ), 2.82 내지 2.73 (m, 2H, OCHCH2CH 2 ), 2.36 내지 2.10 (m, 2H, OCHCH 2 CH2)
실시예 30: 6-히드록시-7- 메톡시 - 크로만 -2- 카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드 ( KAL -1194)의 제조
2-아미노페놀 대신에 3-클로로페닐아민 256 mg (2.01 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 18과 동일하게 실시하여 유도체 KAL -1194를 얻었다.
수율 : 17%, 78 mg
m. p. : 143.5 ℃
IR (KBr): 3288, 1514, 1198 ㎝-1
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.54 (s, 1H, Ar-H), 7.30 (d, 1H, J = 8.1 Hz, Ar-H), 7.10 (t, 1H, J = 8.1 Hz, Ar-H), 6.94 (d, 1H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 6.47 (s, 1H, Ar-H), 6.34 (s, 1H, Ar-H), 4.37 (d, 1H, J = 10 Hz, OCH), 3.71 (s, 3H, OCH 3 ), 2.67 내지 2.55 (m, 2H, OCHCH2CH 2 ), 2.32 내지 1.83 (m, 2H, OCHCH 2 CH2)
실시예 31: 6-히드록시-7- 메톡시 - 크로만 -2- 카복실산 (4-클로로-페닐)-아마이드 ( KAL -1120)의 제조
2-아미노페놀 대신에 4-클로로페닐아민 256 mg (2.01 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 18과 동일하게 실시하여 유도체 KAL -1120를 얻었다.
수율 : 20%, 88 mg
m. p. : 131.1 ℃
IR (KBr): 3324, 1678, 1508, 1166 ㎝-1
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.56 (d, 2H, J = 8.7 Hz, Ar-H), 7.31 (d, 2H, J = 8.7 Hz, Ar-H), 6.64 (s, 1H, Ar-H), 6.51 (s, 1H, Ar-H), 4.54 (d, 1H, J = 9.9 Hz, OCH), 3.88 (s, 3H, OCH 3 ), 2.85 내지 2.73 (m, 2H, OCHCH2CH 2 ), 2.49 내지 2.01 (m, 2H, OCHCH 2 CH2)
실시예 32: NF -κB 활성화에 대한 억제효과
상기 제조방법들로부터 얻어진 목적 화합물의 생물학적 효능에 대해서 하기한 바와 같이, 시험예 1을 통하여 NF-κB의 억제 효과를 측정하였고, 이에 따른 50% 억제효과를 나타내는 농도 (IC50)로 산출하였다.
NF-κB 활성화에 의존적인 리포터 유전자의 발현을 검색할 수 있는 플라스미드인 pNF-κB-SEAP-NPT(Moon, K. Y. et al., Anal. Biochem. 292;17-21 (2001)) 를 도입시킨 마크로파지 RAW264.7 세포(TIB-71, ATCC(American Type Culture Collection))에 시료를 2시간 전처리하고 당지질(LPS, 1 ug/ml)을 이용하여 24시간 동안 자극하였다. 자극이 종료된 세포 배양액을 원심분리하여 얻은 상징액을 사용하여 NF-κB의 활성화와 맞물려 생성되는 분비형 알카라인 포스파티아제(secretory alkaline phosphatase, SEAP)의 양을 상대적 형광 단위(relative fluoresecnce unit, RFU)로 측정하였다(Moon, K. Y. et al., Anal. Biochem. 292;17-21 (2001)). 표 2에서 보는 바와 같이 시료의 효과는 50% 억제효과를 나타내는 농도 (IC50)로 산출하였다.
No. IC50(μM)
KAL-1201 8.2
KAL-1202 > 100
KAL-1203 21.5
KAL-1204 18.3
KAL-1205 27.8
KAL-1206 23.8
KAL-1207 16.8
WAL-1031 18.3
WAL-1032 16.3
WAL-1029 18.8
WAL-1037 18.4
WAL-1043 10.5
WAL-1201 16.8
WAL-1202 3.2
WAL-1036 20.4
WAL-1041 16.4
KAL-1119 21.8
KAL-1184 > 100
KAL-1135 > 100
KAL-1188 43.9
KAL-1187 > 100
KAL-1136 > 100
KAL-1200 > 100
KAL-1196 48.7
KAL-1191 32.0
KAL-1195 10.9
KAL-1190 52.0
KAL-1198 62.0
KAL-1194 21.1
KAL-1120 6.0
본 발명의 신규한 크로만계 유도체 화합물 및 이를 함유하는 약학적 조성물은 NF-kB의 저해제로서 작용하여, NF-κB와 관련된 질병인 다발성 골수종, 류마티스 관절염 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 질병의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.

Claims (12)

  1. 하기의 화학식 1-a 또는 화학식 1-b의 구조를 갖는 크로만-2-카복실산 아마이드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    (화학식 1-a)
    Figure 112007078366102-pat00013
    상기 식 중 R1, R2, R3, R4 및 R5은 서로 같거나 다를 수 있으며, 독립적으로 H, 히드록시, C1 내지 C4인 알콕시, C1 내지 C4인 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐 또는 니트로기이다.
    (화학식 1-b)
    Figure 112007078366102-pat00014
    상기 식 중 R1, R2, R3, R4 및 R5은 서로 같거나 다를 수 있으며, 독립적으로 H, 히드록시, C1 내지 C4인 알콕시, C1 내지 C4인 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐 또는 니트로기이다. 단, R1 내지 R5가 모두 H이거나, R1 및 R3 내지 R5가 H이고, R2가 니트로기이거나, R1 내지 R3 및 R5가 H이고, R4가 니트로기인 것은 제외한다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 크로만-2-카복실산 아마이드 유도체는
    크로만-2-카복실산 페닐아마이드, 크로만-2-카복실산 (2-히드록시-페닐)-아마이드, 크로만-2-카복실산 (3-히드록시-페닐)-아마이드, 크로만-2-카복실산 (4-히드록시-페닐)-아마이드, 크로만-2-카복실산 (2-메톡시-페닐)-아마이드, 크로만-2-카복실산 (3-메톡시-페닐)-아마이드, 크로만-2-카복실산 (4-메톡시-페닐)-아마이드, 크로만-2-카복실산 오르쏘-톨릴아마이드, 크로만-2-카복실산 메타-톨릴아마이드, 크로만-2-카복실산 파라-톨릴아마이드, 크로만-2-카복실산 (3-트리플루오로메 틸-페닐)-아마이드, 크로만-2-카복실산 (4-트리플루오로메틸-페닐)-아마이드, 크로만-2-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드, 크로만-2-카복실산 (4-클로로-페닐)-아마이드, 크로만-2-카복실산 (3-니트로-페닐)-아마이드, 크로만-2-카복실산 (4-니트로-페닐)-아마이드, 6-히드록시-7-메톡시-크로만-2-카복실산 (2-히드록시-페닐)-아마이드, 6-히드록시-7-메톡시-크로만-2-카복실산 (3-히드록시-페닐)-아마이드, 6-히드록시-7-메톡시-크로만-2-카복실산 (4-히드록시-페닐)-아마이드, 6-히드록시-7-메톡시-크로만-2-카복실산 (2-메톡시-페닐)-아마이드, 6-히드록시-7-메톡시-크로만-2-카복실산 (3-메톡시-페닐)-아마이드, 6-히드록시-7-메톡시-크로만-2-카복실산 (4-메톡시-페닐)-아마이드, 6-히드록시-7-메톡시-크로만-2-카복실산 오르쏘-톨릴아마이드, 6-히드록시-7-메톡시-크로만-2-카복실산 메타-톨릴아마이드, 6-히드록시-7-메톡시-크로만-2-카복실산 파라-톨릴아마이드, 6-히드록시-7-메톡시-크로만-2-카복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아마이드, 6-히드록시-7-메톡시-크로만-2-카복실산 (4-트리플루오로메틸-페닐)-아마이드, 6-히드록시-7-메톡시-크로만-2-카복실산 (2-클로로-페닐)-아마이드, 6-히드록시-7-메톡시-크로만-2-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드, 6-히드록시-7-메톡시-크로만-2-카복실산 (4-클로로-페닐)-아마이드로 이루어진 군 중에서 선택된 것인,
    크로만-2-카복실산 아마이드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  3. (a) 2-히드록시아세톤페논과 옥살산 디에스테르를 염기하에 처리하고 산처리하여 화학식 2-a인 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 상기 화학식 2-a인 화합물을 에탄올-초산 용매 및 Pd/C 촉매하에 접촉환원하여 화학식 3-a인 화합물을 제조하는 단계;
    (c) 상기 화학식 3-a인 화합물에 포타슘히드록사이드를 처리하여 가수분해된 화학식 4-a인 화합물을 제조하는 단계; 및
    (d) 상기 화학식 4-a인 화합물에 아민화합물을 처리하여 제1항의 화학식 1-a인 크로만-2-카복실산 아마이드 유도체를 제조하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 크로만-2-카복실산 아마이드 유도체의 제조방법.
    [화학식 2-a]
    Figure 112006075558448-pat00015
    [화학식 3-a]
    Figure 112006075558448-pat00016
    [화학식 4-a]
    Figure 112006075558448-pat00017
  4. 제3항에 있어서, 상기 아민화합물은 페닐아민, 아미노페닐, 메톡시페닐아민, 톨릴아민, 트리플루오로메틸페닐아미, 클로로페닐아민 및 니트로페닐아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 크로만-2-카복실산 아마이드 유도체의 제조방법.
  5. (a) 메톡시히드로퀴논과 초산을 염화아연 촉매하에 프리델-크래프트스 아실화 반응을 하여 화학식 2-b인 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 상기 화학식 2-b인 화합물과 디히드로피란(DHP)을 피리디움파라톨루엔설포네이트(PPTs) 촉매하에 히드록시기가 보호된 화학식 3-b인 화합물을 제조하는 단계;
    (c) 상기 화학식 3-b인 화합물과 옥살산 디에틸에스테를 염기하에 반응하고 산처리하여 고리화한 화학식 4-b인 화합물을 제조하는 단계;
    (d) 상기 화학식 4-b인 화합물을 에탄올-초산 용매 및 Pd/C 촉매하에 접촉환원하여 화학식 5-b인 화합물을 제조하는 단계;
    (e) 상기 화학식 5-b인 화합물에 포타슘히드록사이드를 처리하여 가수분해된 화학식 6-b인 화합물을 제조하는 단계; 및
    (f) 상기 화학식 6-b인 화합물에 아민화합물을 처리하여 제1항의 화학식 1-b인 크로만-2-카복실산 아마이드 유도체를 제조하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 크로만-2-카복실산 아마이드 유도체의 제조방법.
    [화학식 2-b]
    Figure 112006075558448-pat00018
    [화학식 3-b]
    Figure 112006075558448-pat00019
    [화학식 4-b]
    Figure 112006075558448-pat00020
    [화학식 5-b]
    Figure 112006075558448-pat00021
    [화학식 6-b]
    Figure 112006075558448-pat00022
  6. 제5항에 있어서, 상기 아민화합물은 페닐아민, 아미노페닐, 메톡시페닐아민, 톨릴아민, 트리플루오로메틸페닐아미, 클로로페닐아민 및 니트로페닐아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 크로만-2-카복실산 아마이드 유도체의 제조방법.
  7. 삭제
  8. 제 1항에 따른 크로만-2-카복실산 아마이드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하고 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 다발성 골수종의 예방 또는 치료용 조성물.
  9. 제 1항에 따른 크로만-2-카복실산 아마이드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하고 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 조성물
  10. 제 1항의 크로만-2-카복실산 아마이드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하고 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조성물
  11. 제 1항의 크로만-2-카복실산 아마이드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 함량이 전체 조성물에 대하여 0.1 내지 99 중량%인 다발성 골수종, 류마티스 관절염 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 질병의 예방 또는 치료용 조성물.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 경고제, 과립제, 로셔제, 산제, 시럽제, 액제, 에어로솔제, 연고제, 유동엑스제, 유제, 현탁제, 침제, 정제, 주사제, 캅셀제 및 환제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 제형인 것인, 다발성 골수종, 류마티스 관절염 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 질병의 예방 또는 치료용 조성물.
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US4374258A (en) 1981-02-04 1983-02-15 Basf Aktiengesellschaft Chroman-6-ol derivatives useful for stabilizing plastics
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JPH11286483A (ja) 1998-03-31 1999-10-19 Kagome Co Ltd クロマン誘導体およびこれを有効成分とするｎｇｆ産生誘導剤

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