KR20090046596A - 크로만-2-카복실산 아마이드 유도체, 그 제조방법 및 이를포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 신규한 크로만-2-카복실산 아마이드 유도체, 그 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 신규한 크로만-2-카복실산 아마이드 유도체는 NF-κB 활성 저해능이 있으므로, 이를 유효성분으로 포함하는 상기 약학 조성물은 NF-κB와 관련된 질병, 바람직하게는 다발성 골수종, 류마티스 관절염 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 질병의 예방 또는 치료용 조성물로 사용될 수 있다.

크로만-2-카복실산 아마이드 유도체, NF-κB

Description

크로만-2-카복실산 아마이드 유도체, 그 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물{CHROMAN-2-CARBOXYLIC ACID AMIDE DERIVATIVES, METHOD OF THE SAME AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAME}

본 발명은 신규한 크로만-2-카복실산 아마이드 유도체, 그 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

대부분 인간의 질병은 병이 일어나는 시기 또는 진행과정에서 비정상적인 요소와 유전자 발현으로 생성된 물질이 연관되어 발생한다. 이와 같은 질병으로는 자가면역이상에 의한 관절염(autoimmune arthritis)을 포함하는 자가면역질환(autoimmune disease), 사구체신염(glomerulonephritis), 천식(Asthma), 염증성장질환(Inflammatory Bowel Disease: IBD), 패혈증성 쇼크(Septic shock), 폐섬유증(Lung Fibrosis), 발암기전(carcinogenesis) 즉, 각종 암(cancer), 그리고 후천성면역결핍증(Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS) 등이 있다. 일반적으로 이러한 유전자 등은 생물학적이거나 물리학적 과정에서 활동이 없거나 매우 미미한 활동을 한다. 그러나 환경오염의 노출과 같은 명확한 조건에서 이런 유전자들의 발현은 미리 존재하고 있는 유전적 요소에 의해 기하급수적으로 증가한다. 이와 같은 유전적 요소는 사이토카인(cytokine), 케모카인(chemokine), 성장인자(growth factor), 접착분자(adhesion molecule), 급성병기단백질(acute phase proteins)의 유전자 발현을 조절하는 필수적인 전사요소인 nuclear factor-κB (NF-κB)에 의해 조절된다.

NF-κB는 면역 글로블린의 κ-light chain 유전자의 B 세포에 특이적인 전사 활성물질로 처음 확인되었다. 이후 NF-κB는 다양한 세포에서 확인되었으며 많은 요소들에 의해 활성화 되는 것으로 알려졌다. 이와 같은 NF-κB는 면역학, 분자생물학, 생화학, 유전학, 세포생물학 및 발생생물학 등 여러 분야에서 폭넓게 연구되고 있다.

NF-κB는 대부분의 세포의 세포질에 존재하고 구조적으로 유사한 단백질 군 사이의 결합으로 동질 이량체(homo-dimer)와 이질 이량체(hetero-dimer)의 형태로 이루어져 있다. (Baldwin, A. S. et al.. Annu. Rev. Immunol, 14:649-683 (1996); Kopp, E. B. et al., Adv. Immunol, 58:1-27 (1995)) 이와 같은 단백질 군의 각각의 요소는 Rel 상동 도메인(Rel-Homology Domain, RHD)으로 불리는 보호된 아미노 말단을 포함하고 있으며, RHD 안에는 DNA 결합 부위(DNA-binding domain), 이합 체화 부위(dimerization domain) 및 세포핵 배치 신호(nuclear localization signal, NLS)가 있다. 특히 포유동물에서 NF-κB는 p65(RelA), RelB, c-Rel, p50/p105 (NF-κB1) 및 p52/p100 (NF-κB2)의 5종류의 단백질로 구성되어있다. p65(RelA), RelB 및 c-Rel은 전사를 일으키는 활성 단백질로 생성되고, p50/p105(NF-κB1)와 p52/p100(NF-κB2)는 각각 105kDa과 100kDa의 전구물질로부터 합성이 된다. 상기 105kDa과 100kDa의 전구물질은 여러 과정을 거쳐서 전사를 일으키는 보다 작은 활성형인 p50과 p52로 변한다. 전형적인 NF-κB는 p65(RelA)와 p50/p105(NF-κB1)의 dimer형태를 가지고 있다. 하지만 다른 Rel을 포함하고 있는 다양한 dimer 형태도 존재하는 것도 보고 되었다. (Michael, J. M. et al., Immunol. Today, 19:80-88 (1998)).

세포질에서 NF-κB는 억제단백질로 알려진 IkBa, IkBb, IkBe, IkBg, Bcl3 및 전구 단백질인 p100과 p105의 IkB와 결합하여 불활성형태로 존재한다(Simon, T. W. et al., Semin. Cancer Biol. 8:75-82 (1997)). 알려진 모든 IkB는 다양한 종류의 30개 내지 33개 아미노산 서열을 가지는 ankyrin 반복 domain을 포함하고, ankyrin 반복 domain과 RHD사이의 특별한 상호작용은 NF-κB와 IkB사이의 결합을 명확하게 특징지어 준다. 즉 IkB 군은 NF-κB의 RHD의 카르복실 말단의 근처에 위치한 NLS를 차단함으로써, NF-κB의 DNA 결합과 Rel-NF-κB 단백질의 subcellular localization을 조절한다(Thomas, H. et al ., Cell . 68:1121-1133 (1992)).

NF-κB와 IkB의 결합을 조절하는 인자는 IkB kinase(IKK)가 있다. IKK의 활성화에 의하여 IkB의 N-말단이 인산화 되고 IkB의 유리는 조절이 된다. 이 IKK은 IKKa (IKK1)과 IKKb(IKK2)의 두 개의 카이네이즈 서브유닛(kinase subunit) 및 NEMO(NF-κB essential modifier) 또는 IKKg인 조절 subunit을 포함한다(Rothwarf, D. M. et al., Sci, STKE, 5:re1. (1999)). 일반적인 NF-κB의 경로에서 IKKb는 IkB의 2개 N-말단 세린(serine) 잔기에 인산화를 수행한다. 특히 IkBa는 32번과 36번 세린잔기에 그리고 IkBb는 19번과 23번 세린잔기에 인산화가 일어난다. IKKa 의 역할은 일반적인 NF-κB의 경로에서는 분명하지 않지만, 최근 연구에 의하면 핵 안에서 히스톤(histone)의 인산화 상태를 변화시켜 유전자 발현을 조절하는 것이라고 생각 되어진다. 하지만 또 다른 NF-κB의 경로는 p100을 인산화 시키고 p52를 유발하는 IKKa에 의존적이다.

이와 같이, IKK complex에 의해 인산화된 각각의 IkB들은 SCF(또는 SCRF)의 요소와 같은 유비퀴틴 결합효소(ubiqutin ligase)에 의해 유비퀴틴화(ubiqutination)되어 프로테아좀(proteasome)에서 분해된다. IkB가 분해되면 NF-κB는 활성화 상태가 되고 NLS에 의해 핵 안으로 이동하게 되어 유전자를 발현시킨다. 실제 NF-κB를 활성화에는 매우 많은 외부 신호들에 의한 경로의 차이가 존재 한다. 하지만 대부 경로들은 IKK를 활성화 시키고 IkB를 유리시킴으로써 NF-κB의 전사 능력을 향상시킨다는 측면에서 동일하다. 주목 받고 있는 연구 중 외부 신호들에 의한 IKK를 활성화 하는 경로는 TNFR, TLR/IL-1R, TCR 그리고 BCR 등이 있다(Matthew, S. H. et al., Genes Dev. 18:2195-2224 (2004)).

NF-κB는 사이토카인(cytokine), 케모카인(chemokine), 접착분자(adhesion molecule), 급성병기단백질(acute phase proteins), 항균 펩타이드(anti-microbial peptide), 세포 표면 수용체(cell surface receptor), inducible nitric oxide synthase(iNOS) 및 cyclooxygenase 2(COX-2) 등을 발현하는 유전자들의 전사단계를 활성화 한다(Barnes, P. J. et al., N. Engl. J. Med. 366:1066-1071 (1997); Xie, Q et al., J. Biol. Chem. 269:4705-4708 (1994); Yamamoto, K. et al., J. Biol. Chem. 270:31315-31320 (1995)).

또한, NF-κB를 활성화시키는 자극제는 외부물질로 독성물질, 박테리아, 바이러스, 자외선, 이온화 방사선 등이 있으며, 내부물질은 싸이토카인, 염증매개인자, 성장인자, 산소결핍 등이 있는 것으로 알려져 있다(Delhase, M. et al., Nature, 406:367-8 (2000); Mercurio, F. et al., curr. Opin. Cell Biol., 11:226-32 (1999)).

또한, 비정상적인 NF-κB 활성화는 골수종을 포함한 각종 암, 관절염 등 각종 염증질환, 동맥협착증, 천식 등 염증반응이 동반되는 난치성 질환 및 암 질환의 원인이나 악성화에 관련되어 있는 것으로 알려져 있다(Aradhya, S. et al., Curr. Opin. Genet, Dev, 11:300-7 (2001); Orlowski, R. Z. et al., Trnds Mol. Med., 8:385-9 (2002)). 예를 들어, NF-κB 활성화에 관여하는 26S 프로테아좀 (proteasome)의 저해제로 도출된 보르테조밉(bortezomib)은 다발성 골수종에 대한 항암제로 미국 식품의약품이 승인하여 임상에 사용되고 있다(Dispenzieri, A. N. Engl. J. Med., 352:2546-8 (2005)).

따라서, 관절염 등 각종 염증질환이나 자가 면역질환 등의 난치성 질환 및 다발성 골수종, 암 등을 치료하기 위하여, NF-κB의 활성화를 효과적으로 저해할 수 있는 물질의 개발이 요구되고 있다.

상기와 같은 요구에 부응하기 위하여, 본 발명은 NF-κB의 활성화를 효과적으로 억제하여, NF-κB의 활성화로 인해 발명하는 것으로 알려진 다발성 골수종, 류마티스 관절염 및 암으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 질병의 예방 또는 치료에 유용하고 부작용이 적은 화합물, 상기 화합물의 제조방법 및 이를 함유하는 효과적인 다발성 골수종, 류마티스 관절염 및 암으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 질병의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 신규한 크로만계 유도체 화합물, 그 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 NF-κB 저해제를 제공한다. 상기 저해제는 NF-κB와 관련된 질병의 예방 또는 치료용 조성물로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 다발성 골수종, 류마티스 관절염 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 질병의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.

본 발명자들은 NF-κB 활성화를 저해하면 염증, 다발성 골수종 및 암 질환의 예방 및 치료할 수 있어, NF-κB 활성화 저해물질이 염증 질환 및 암 등의 질환에 유용한 의약 조성물로 이용할 수 있다는 사실에 착안하여, 크로만-2-카복실산 아마이드 유도체를 도출하였고 이들의 제조법을 확립하였다. 또한 이들이 효과적으로 NF-κB 활성화를 저해한다는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.

이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.

본 발명의 한 측면에 있어서, 본 발명은 신규한 크로만계 유도체 화합물을 제공한다. 상기 크로만계 유도체 화합물은 하기의 화학식 1의 구조를 갖는 화합물일 수 있으며, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.

상기 식 중,

R¹ 및 R²는 각각 R¹은 C1 내지 C4인 알킬이고 R²는　H이거나　R¹은　H이고 R²는　C1 내지 C4인 알킬일 수 있으며,

R³ 내지 R⁷은 같거나 서로 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 H, 히드록시, C1 내지 C4인 알콕시, C1 내지 C4인 알킬, 니트로, 트리플루오로메틸　또는 할로겐일 수 있다.

상기 알콕시는 바람직하게는 메톡시일 수 있으며, 상기 알킬은 바람직하게는 메틸일 수 있고, 상기 할로겐은 바람직하게는 클로로일 수 있다.

본 발명의 화합물은 바람직하게는　6-메틸-크로만-2-카복실산 페닐아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (2-히드록시-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (3-히드록시-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (4-히드록시-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (2-메톡시-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (3-메톡시-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (4-메톡시-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 （2-메틸-페닐)아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (3-메틸-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (4-메틸-페닐)아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (2-니트로-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (3-니트로-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (4-니트로-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (2-트리플루오로메틸-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (4-트리플루오로메틸-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (2-클로로-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (4-클로로-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (3,4-디클로로-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (3,5-디클로로-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (2,5-디클로로-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (3,5-디메틸-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (2,5-디메틸-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (3,4-디메톡시-페닐)-아마이드,　6-메틸-크로만-2-카복실산 (3,5-디메톡시-페닐)-아마이 드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (2,5-디메톡시-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (3,5-디트리플로오로메틸-페닐)-아마이드,　7-메틸-크로만-2-카복실산 페닐아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (2-히드록시-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (3-히드록시-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (4-히드록시-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (2-메톡시-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (3-메톡시-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (4-메톡시-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (2-메틸-페닐)아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (3-메틸-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (4-메틸-페닐)아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (2-니트로-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (3-니트로-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (4-니트로-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (2-트리플루오로메틸-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (4-트리플루오로메틸-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (2-클로로-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (4-클로로-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (3,4-디클로로-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (3,5-디클로로-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (2,5-디클로로-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (3,5-디메틸-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (2,5-디메틸-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (3,4-디메톡시-페닐)-아마이드,　7-메틸-크로만-2-카복실산 (3,5-디메톡시-페 닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (2,5-디메톡시-페닐)-아마이드 및 7-메틸-크로만-2-카복실산 (3,5-디트리플로오로메틸-페닐)-아마이드로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으며, 상기 바람직한 화합물의 치환기는 하기 표 1 및 표 2과 같을 수 있다.

상기 화합물은 더욱 바람직하게는 6-메틸-크로만-2-카복실산 (2-히드록시-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (4-히드록시-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (4-니트로-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (4-클로로-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (3,4-디클로로-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (4-히드록시-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (3-메톡시-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (4-메톡시-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (2-트리플루오로메틸-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (2-니트로-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (4-니트로-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (2-클로로-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (4-클로로-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (3,5-디클로로-페닐)-아마이드 및 7-메틸-크로만-2-카복실산 (3,5-디트리플로오로메틸-페닐)-아마이드로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다. 본 발명의 화합물은 가장 바람직하게는 7-메틸-크로만-2-카복실산 (4-클로로-페닐)-아마이드(WAL-1205)일 수 있다.

	R1	R2	R3	R4	R5	R6	R7
WAL-1208	CH3	H	H	H	H	H	H
WAL-1155	CH3	H	OH	H	H	H	H
WAL-1156	CH3	H	H	OH	H	H	H
WAL-1157	CH3	H	H	H	OH	H	H
WAL-1163	CH3	H	CH3	H	H	H	H
WAL-1164	CH3	H	H	CH3	H	H	H
WAL-1165	CH3	H	H	H	CH3	H	H
WAL-1160	CH3	H	OCH3	H	H	H	H
WAL-1161	CH3	H	H	OCH3	H	H	H
WAL-1170	CH3	H	H	H	OCH3	H	H
WAL-2013	CH3	H	CF3	H	H	H	H
WAL-1166	CH3	H	H	CF3	H	H	H
WAL-1167	CH3	H	H	H	CF3	H	H
WAL-2004	CH3	H	NO2	H	H	H	H
WAL-1176	CH3	H	H	NO2	H	H	H
WAL-1183	CH3	H	H	H	NO2	H	H
WAL-2006	CH3	H	Cl	H	H	H	H
WAL-1158	CH3	H	H	Cl	H	H	H
WAL-1159	CH3	H	H	H	Cl	H	H
TAL-1092	CH3	H	H	Cl	Cl	H	H
TAL-1093	CH3	H	H	Cl	H	Cl	H
TAL-1091	CH3	H	Cl	H	H	Cl	H
TAL-1087	CH3	H	H	CH3	CH3	H	H
TAL-1086	CH3	H	H	CH3	H	CH3	H
TAL-1085	CH3	H	CH3	H	H	CH3	H
TAL-1090	CH3	H	H	OCH3	OCH3	H	H
TAL-1108	CH3	H	H	OCH3	H	OCH3	H
TAL-1070	CH3	H	OCH3	H	H	OCH3	H
TAL-1088	CH3	H	H	CF3	H	CF3	H

	R1	R2	R3	R4	R5	R6	R7
WAL-1220	H	CH3	H	H	H	H	H
WAL-1186	H	CH3	OH	H	H	H	H
WAL-1206	H	CH3	H	OH	H	H	H
WAL-1207	H	CH3	H	H	OH	H	H
WAL-1184	H	CH3	CH3	H	H	H	H
WAL-1181	H	CH3	H	CH3	H	H	H
WAL-1182	H	CH3	H	H	CH3	H	H
WAL-1185	H	CH3	OCH3	H	H	H	H
WAL-1177	H	CH3	H	OCH3	H	H	H
WAL-1178	H	CH3	H	H	OCH3	H	H
WAL-2026	H	CH3	CF3	H	H	H	H
WAL-1209	H	CH3	H	CF3	H	H	H
WAL-1179	H	CH3	H	H	CF3	H	H
WAL-1190	H	CH3	NO2	H	H	H	H
WAL-1189	H	CH3	H	NO2	H	H	H
WAL-1180	H	CH3	H	H	NO2	H	H
WAL-1195	H	CH3	Cl	H	H	H	H
WAL-1204	H	CH3	H	Cl	H	H	H
WAL-1205	H	CH3	H	H	Cl	H	H
TAL-1084	H	CH3	H	Cl	Cl	H	H
TAL-1083	H	CH3	H	Cl	H	Cl	H
TAL-1082	H	CH3	Cl	H	H	Cl	H
TAL-1052	H	CH3	H	CH3	CH3	H	H
TAL-1050	H	CH3	H	CH3	H	CH3	H
TAL-1049	H	CH3	CH3	H	H	CH3	H
TAL-1047	H	CH3	H	OCH3	OCH3	H	H
TAL-1106	H	CH3	H	OCH3	H	OCH3	H
TAL-1048	H	CH3	OCH3	H	H	OCH3	H
TAL-1081	H	CH3	H	CF3	H	CF3	H

본 발명의 다른 측면에 있어서, 본 발명은 상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물의 제조방법을 제공한다.

본 발명의 화합물은 하기의 반응식들에 도시된 방법에 의해 제조될 수 있지만, 이들 예로만 한정되는 것은 아니다. 하기의 반응식들은 본 발명의 대표적인 화합물들의 제조방법을 제조 단계별로 나타내는 것으로, 다른 화합물들은 당업자들에 의해 숙지된 시약 및 출발물질의 적당한 변화에 의해 제조될 수 있다.

상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법은 하기 반응식 1에 기재된 바에 의할 수 있다.

보다 상세하게는, 상기 반응식 1의 제조방법은,

(a) 2-히드록시-아세토페논 유도체와 옥살산 디에스테르를 반응시켜, 하기 화학식 2의 구조를 갖는 화합물을 제조하는 단계;

(b) 상기 화학식 2의 구조를 갖는 화합물을 환원시켜 하기 화학식 3의 구조를 갖는 화합물을 제조하는 단계;

(c) 상기 화학식 3의 구조를 갖는 화합물을 가수분해시켜, 하기 화학식 4의 구조를 갖는 화합물을 제조하는 단계; 및

(d) 상기 화학식 4의 구조를 갖는 화합물 및 아민화합물을 처리하여 상기 화학식 1의 구조를 갖는 크로만-2-카복실산 아마이드 유도체를 제조하는 단계

를 포함하는 크로만-2-카복실산 아마이드 유도체의 제조방법일 수 있다.

상기 화학식 2 내지 화학식 4 중,

R¹ 및 R²는 각각 R¹은 C1 내지 C4인 알킬이고, R²는　H이거나　R¹은　H이고 R²는　C1 내지 C4인 알킬일 수 있다. 상기 C1 내지 C4인 알킬은 메틸일 수 있다.

상기 (a)단계는 2-히드록시-아세토페논 유도체와 옥살산 디에스테르를 염기 하에 처리하고, 산 처리하여 상기 화학식 2의 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법으로 수행할 수 있으며, 일 예로 소듐 에톡사이드 용액에 2-히드록시-아세토페논 유도체와 옥살산 디에스테르를 가한 후에, 질소기류 하에서 환류시켜 반응시키는 방법으로 수행할 수 있으며, 상기 화학식 2의 구조를 갖는 화합물은 상기 반응 결과물을 약산성으로 제조한 후에 컬럼 크로마토그래피를 통하여 수득하는 방법으로 수행할 수 있다.

상기 2-히드록시-아세토페논 유도체는 일 예로, 2-히드록시-5-메틸아세토페논 또는 2-히드록시-4-메틸아세토페논일 수 있으며, 상기 화학식 2의 구조를 갖는 화합물은 일 예로, 6-메틸-4-옥소-4H-크로만-2-카복실산 에틸 에스테르(WAL-1111) 또는 7-메틸-4-옥소-4H-크로만-2-카복실산 에틸 에스테르(TAL-1037)일 수 있다.

상기 (b)단계는 상기 화학식 2의 구조를 갖는 화합물을 에탄올-초산 용매 및 Pd/C 촉매 하에 접촉환원하여 하기 화학식 3의 구조를 갖는 화합물을 수득하는 방법으로 수행할 수 있으며, 일 예로 상기 화학식 2의 구조를 갖는 화합물을 에탄올에 녹여 초산 및 Pd/C 촉매와 수소 기류 하에서 반응시킨 후에, 여과 후 크로마토그래피를 통하여 상기 화학식 3의 구조를 갖는 화합물을 수득하는 방법으로 수행할 수 있다. 상기 Pd/C 촉매는 바람직하게는 7% 내지 12% Pd/C 촉매, 가장 바람직하게는 10% Pd/C 촉매일 수 있다.

상기 화학식 3의 구조를 갖는 화합물은 일 예로, 6-메틸-크로만-2카복실산 에틸 에스테르(WAL-1145) 또는 7-메틸-크로만-2카복실산 에틸 에스테르(TAL-1045)일 수 있다.

상기 (c)단계는 상기 화학식 3의 구조를 갖는 화합물에 포타슘히드록사이드를 처리하여 가수분해시킴으로써 상기 화학식 4의 구조를 갖는 화합물을 수득하는 방법으로 수행할 수 있으며, 일 예로 상기 화학식 3의 구조를 갖는 화합물을 물에 녹이고 수산화칼륨을 넣은 후 반응시키는 방법으로 수행할 수 있다.

상기 화학식 4의 구조를 갖는 화합물은 일 예로, 알킬-크로만-2-카복실산일 수 잇으며, 바람직하게는 6-메틸-크로만-2-카복실산(WAL-1116) 또는 7-메틸-크로만-2-카복실산(TAL-1046)일 수 있다.

상기 (d)단계는 상기 화학식 4의 구조를 갖는 화합물에 아민화합물을 처리하여 상기 화학식 1의 구조를 갖는 크로만-2-카복실산 아마이드 유도체를 제조하는 방법으로 수행할 수 있으며, 일 예로 알킬-크로만-2-카복실산을 무수 테트라히드로퓨란에 녹이고, N,N-카보닐디이미다졸을 가하여 반응시킨 후에, 아민 화합물을 넣고 질소 기류하에서 반응시키는 방법으로 수행할 수 있다.

상기 아민화합물은 최종 화합물인 유도체에 대응하는 페닐아민, 아미노페놀, 메톡시페닐아민, 톨릴아민, 트리플루오로메틸페닐아민, 니트로페닐아민, 클로로페닐아민, 디클로로페닐아민, 디메틸아민, 디메톡시페닐아민, 디트리플루오로메틸페닐아민 등일 수 있다. 일 예로, 6-메틸-크로만-2-카복실산 페닐아마이드(WAL-1208), 6-메틸-크로만-2-카복실산 (2-히드록시-페닐)-아마이드(WAL-1155), 6-메틸-크로만-2-카복실산 (2-메틸-페닐)아마이드(WAL-1163), 6-메틸-크로만-2-카복실산 (2-메톡시-페닐)-아마이드(WAL-1160), 6-메틸-크로만-2-카복실산 (2-트리플루오로메틸-페닐)-아마이드(WAL-2013), 6-메틸-크로만-2-카복실산 (2-니트로-페닐)-아마 이드(WAL-2004), 6-메틸-크로만-2-카복실산 (2-클로로-페닐)-아마이드(WAL-2006), 6-메틸-크로만-2-카복실산 (3,4-디클로로-페닐)-아마이드(TAL-1092), 6-메틸-크로만-2-카복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아마이드(TAL-1087), 6-메틸-크로만-2-카복실산 (3,4-디메톡시-페닐)-아마이드(TAL-1090) 및 6-메틸-크로만-2-카복실산 (3,5-디트리플로오로메틸-페닐)-아마이드(TAL-1088)에 대응하는 페닐아민, 아미노페놀, 메톡시페닐아민, 톨릴아민, 트리플루오로메틸페닐아민, 니트로페닐아민, 클로로페닐아민, 디클로로페닐아민, 디메틸아민, 디메톡시페닐아민, 디트리플루오로메틸페닐아민 등일 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 또한 상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 NF-κB 활성화 저해용 조성물을 제공한다.

본 발명자들은 NF-κB 활성화되는 경우 이와 함께 생성되는 분비형 알카라인 포스파티아제(secretory alkaline phophatase, SEAP)의 양을 상대적 형광 단위(relative fluoresecnce uint, RFU)로 측정한 결과, 상기 화합물을 처리함으로써 NF-κB 활성화를 억제할 수 있음을 확인하였다.

NF-κB는 핵 안으로 전위하여 핵 안에서 전사과정을 유도하므로, NF-κB 활성화를 억제하는 본 발명의 약학 조성물은 사이토카인(cytokine), 케모카인(chemokine), 접착분자(adhesion molecule), 급성병기단백질(acute phase proteins), 항균 펩타이드(anti-microbal peptide), 세포 표면 수용체(cell surface receptor), inducible nitric oxide synthase(iNOS) 및 cyclooxygenase 2(COX-2) 유전자들의 전사단계의 활성화를 억제함으로써, 상기 유전자들에 의하여 영향을 받을 수 있는 다발성 골수종, 류마티스 관절염 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 질병을 예방 또는 치료할 수 있는 것으로 확인되었다.

따라서, 상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 상기 NF-κB 활성화 저해용 조성물은 바람직하게는 다발성 골수종, 류마티스 관절염 및 암으로 이루어진 군으로부터, 선택된 어느 하나 이상의 질병의 예방 또는 치료용 조성물로 응용될 수 있다.

상기 화학식 1의 구조를 갖는 크로만-2-카복실산 아마이드 유도체는 상기 NF-κB 활성화 저해용 조성물 또는 질병의 예방 또는 치료용 조성물 내에 단독으로 사용될 수 있으며, 그 외 약리학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 더욱 포함할 수 있다. 이 경우 상기 조성물 내 상기 크로만-2-카복실산 아마이드 유도체의 함량은 0.001 중량 % 내지 99.9 중량 %, 0.1 중량% 내지 99 중량% 또는 1 중량% 내지 50 중량%일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 조성물의 사용태양 및 사용방법에 따라 상기 화합물의 함량은 바람직한 함량으로 적절히 조절하여 사용될 수 있다.

상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물을 포함하는 조성물이 약제로 사용되거나, 의약 또는 약학적 용도로 사용되는 경우, 상기 화학식 1의 구조를 갖는 크로만-2-카복실산 아마이드 유도체는 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합하거나 희석제로 희석하여 사용될 수 있다.

상기 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 덱스트린, 칼슘카보네이트, 프로필렌글리콜, 리퀴드 파라핀 및 생리시역수로 이루어진 군에서 선택된 1 이상을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 통상의 담체, 부형제 또는 희석제 모두 사용가능하다. 또한, 상기 약학 조성물은 통상의 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 또는 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.

또한, 본 발명의 조성물은 상기 유효성분 이외에 공지의 NF-κB의 저해제로 사용되는 물질을 더욱 포함할 수 있다.

상기 조성물의 제형은 사용방법에 따라 달라질 수 있으며, 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 잘알려진 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 일반적으로는, 상기 제형은 경고제(PLASTERS), 과립제(GRANULES), 로션제(LOTIONS), 산제(POWDERS), 시럽제(SYRUPS), 액제(LIQUIDS AND SOULTIONS), 에어로솔제(AEROSOLS), 연고제(ONITMENTS), 유동엑스제(FRUIDEXTRACTS), 엘릭서(ELIXIR), 유제(EMULSIONS), 현탁제(SUSTESIONS), 침제(INFUSIONS), 향낭(SACHET), 정제(TABLETS), 알약, 주사 제(INJECTIONS), 연질 또는 경질 캅셀제(CAPSULES) 및 환제(PILLS) 등의 형태일 수 있다. 더 나아가, 본 발명의 조성물은 당해 기술 분야의 공지된 적절한 방법을 사용하여 또는 레밍턴의 문헌(Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 제형화될 수 있다.

상기 조성물이 약제로 사용하는 경우 투여방법은 경구 또는 비경구 모두 가능하며, 일 예로는 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있다.

상기 조성물의 투여량은 투여방법, 복용자의 연령, 성별, 환자의 중증도, 상태, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 병용되는 약물을 고려하여 결정할 수 있으며, 일 예로 1일 유효성분을 기준으로 하였을 때 0.0001 mg/kg(체중) 내지 1000 mg/kg(체중), 0.01 mg/kg(체중) 내지 100 mg/kg(체중) 또는 0.5 mg/kg(체중) 내지 50 mg/kg(체중)으로 투여할 수 있으며, 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

본 발명의 신규 크로만-2-카복실산 아마이드 유도체 화합물 및 이를 함유하는 약학적 조성물은 NF-κB의 저해제로서 작용하여, NF-κB와 관련된 질병인 다발성 골수종, 류마티스 관절염 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 질병의 예방 또는 치료용 조성물에 사용될 수 있다.

이하, 본 발명의 바람직한 실시예를 기재한다. 다만, 하기의 실시예는 본 발명의 바람직한 실시예일 뿐, 본 발명의 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1: 원료물질의 제조

실시예 1-1: 6-메틸-4-옥소-4 H -크로만-2-카복실산 에틸 에스테르(WAL-1111)의 제조

25 mL 둥근플라스크에 소듐(385 mg, 16.7 mmol)을 에탄올(35 mL)에 가하여 소듐 에톡사이드 용액을 만든 후, 2-히드록시-5-메틸아세토페논(500 mg, 3.3 mmol)과 옥살산 에틸 에스테르(1.47 g, 10 mmol)을 천천히 넣고 2시간동안 질소기류 하에서 환류시켰다. 상기 반응이 끝난 후에, 상기 반응물을 20℃에서 식힌후, 6N-염산 5 mL를 가한 후 24 시간 실온에서 교반하였다. 교반 후 감압농축 한 후 물(20 mL)과 디클로로메탄(30 ml)로 추출하였다. 추출한 용매를 건조 시킨 후 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피를 하여 WAL-1111을 얻었다.

수율: 99%, 720 mg

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 8.0 (s, 1H, Ar-H), 7.55 (d, 2H, J = 8.76 Hz, Ar-H), 7.10 (s, 1H, COCH), 4.30 (q, 2H, J = 7.13 Hz, COOCH ₂ CH₃), 1.38 (t, 3H, J = 7.82 Hz, COOCH₂CH ₃ )

실시예 1-2: 6-메틸-크로만-2-카복실산 에틸 에스테르(WAL-1145)의 제조

6-메틸-4-옥소-4H-크로만-2-카복실산 에틸 에스테르(WAL-1111)(500 mg, 2.1 mmol)를 에탄올(20 mL)에 녹인 후 Pd/C (150 mg)과 초산(1 mL)을 100 mL 둥근플라스크에 넣고 수소 기류 하에서 하루 동안 교반했다. Celite로 여과하여 고체물질을 제거 하고 여액을 농축한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일 상의 생성물(WAL-1145)을 얻었다.

수율: 99%, 460 mg

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 6.93(d, 1H, J = 8.04 Hz , Ar-H), 6.84 (s, 1H, Ar-H), 6.82 (d, 1H, J = 8.13 Hz, Ar-H), 4.68 (dd, 1H, J = 7.54 Hz, OCHCH₂CH₂), 4.25 (q, 2H, J = 7.12 Hz, COOCH ₂ CH₃), 2.84 - 2.53 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂ ), 2.30 - 2.10(m, 2H, OCHCH ₂ CH₂), 2.45(s, 3H, Ar-CH ₃ ), 2.25 (s, 3H, Ar-CH ₃ ), 1.29 (t, 3H, J = 7.28 Hz, COOCH₂CH ₃ )

실시예 1-3: 6-메틸-크로만-2-카복실산(WAL-1116)의 제조

6-메틸-크로만-2-카복실산 에틸 에스테르(WAL-1145)(100 mg, 0.45 mmol)를 물(10 mL)에 녹이고 수산화칼륨(122 mg, 2.17 mmol)을 1시간 동안 실온에서 교반했다. 교반 후 6N-염산을 넣어 pH를 중성으로 만든 후 에틸아세테이트로 추출했다. 용매를 감압농축 하여 WAL-1116을 얻었다.

수율: 98%, 86 mg

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 6.94 (d, 1H, J = 7.29 Hz , Ar-H), 6.86 (s, 1H, Hz, Ar-H), 6.81 (d, 1H, J = 8.26 Hz, Ar-H), 4.72 (dd, 1H, J = 7.88 Hz, OCHCH₂CH₂), 2.84 - 2.77 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂ ), 2.38 - 2.12 (m, 2H, OCHCH ₂ CH₂), 2.50 (s, 3H, Ar-CH ₃ )

실시예 1-4: 7-메틸-4-옥소-4 H -크로만-2-카복실산 에틸 에스테르(TAL-1037)의 제조

25 mL 둥근플라스크에 소듐(77 mg, 3.35 mmol)을 에탄올(7 mL)에 가하여 소듐 에톡사이드 용액을 만든 후, 2-히드록시-4-메틸아세토페논(100 mg, 0.67 mmol)과 옥살산 에틸 에스테르(293.7 mg, 2.01 mmol)을 천천히 넣고 2시간동안 질소기류 하에서 환류시켰다. 상기 반응이 끝난 후에, 상기 반응물을 20℃에서 식힌 후, 6N-염산 1 mL를 가한 후 24 시간 실온에서 교반하였다. 교반 후 감압농축 한 후 물(10 mL)과 디클로로메탄(20 ml)로 추출하였다. 추출한 용매를 건조 시킨 후 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피를 하여 TAL-1037을 얻었다.

수율: 98%, 154 mg

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 8.25 (d, 1H, J = 8.1 Hz, Ar-H), 7.59 (s, 1H, Ar-H) 7.44 (d, 1H, J = 7.6 Hz, Ar-H), 7.27 (s, 1H, COCH), 4.64 (q, 2H, J = 7.1 Hz, COOCH ₂CH₃), 2.68 (s, 3H, Ar-CH ₃), 1.61 (t, 3H, J = 7.1 Hz, COOCH₂CH ₃)

실시예 1-5: 7-메틸-크로만-2-카복실산 에틸 에스테르(TAL-1045)의 제조

7-메틸-4-옥소-4H-크로만-2-카복실산 에틸 에스테르(TAL-1037)(350 mg, 1.15 mmol)를 에탄올(10 mL)에 녹인 후 Pd/C (80 mg)과 초산(1 mL)을 100 mL 둥근플라스크에 넣고 수소 기류 하에서 하루 동안 교반했다. Celite로 여과하여 고체물질을 제거 하고 여액을 농축한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일 상의 생성물(TAL-1045)를 얻었다.

수율: 98%, 328 mg

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 6.91 (d, 1H, J = 7.6 Hz, Ar-H), 6.76 (s, 1H, Ar-H) 6.69 (d, 1H, J = 7.6 Hz, Ar-H), 4.69 (d, 1H, J = 7.3 Hz, OCHCOO), 4.26 (q, 2H, J = 7.1 Hz, COOCH ₂CH₃), 2.85 - 2.65 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂), 2.28 (s, 3H, Ar-CH ₃), 2.25 - 2.15 (m, 2H, OCHCH ₂CH₂), 1.29 (t, 3H, J = 7.1 Hz, COOCH₂CH ₃)

실시예 1-6: 7-메틸-크로만-2-카복실산(TAL-1046)의 제조

7-메틸-크로만-2-카복실산 에틸 에스테르(TAL-1045)(360 mg, 1.63 mmol)를 물(15 mL)에 녹이고 수산화칼륨(366 mg, 6.52 mmol)을 1시간 동안 실온에서 교반했다. 교반 후 6N-염산을 넣어 pH를 중성으로 만든 후 에틸아세테이트로 추출했다. 용매를 감압농축 하여 TAL-1046을 얻었다.

수율: 96%, 301 mg

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 6.95 (d, 1H, J = 7.6 Hz, Ar-H), 6.76 (s, 1H, Ar-H) 6.73 (d, 1H, J = 7.8 Hz, Ar-H), 4.73 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, OCHCH₂CH₂), 2.85 - 2.73 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂), 2.39 - 2.33 (m, 1H, OCHCH ₂CH₂), 2.29 (s, 3H, Ar-CH ₃), 2.18 - 2.05 (m, 1H, OCHCH ₂CH₂)

실시예 2: 6-메틸-크로만-2-카복실산 페닐아마이드 (WAL-1208)의 제조

6-메틸-크로만-2-카복실산(WAL-1116)(100 mg, 0.52 mmol)을 무수 테트라히드로퓨란(3 mL)에 녹인 후 N,N-카보닐디이미다졸(126 mg, 0.78 mmol, 1.5 당량)을 넣는다. 1시간 실온 반응 후 페닐아민(84 mg, 0.78 mmol, 1.5 당량)을 넣고 실온, 질소 기류 하에서 12시간 동안 교반해준다. 그리고 난 후 감압 농축하고 물을 넣고 6N-염산을 사용하여 pH 3 내지 4로 적정한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층의 수분을 제거한 수 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피로 유도체 WAL-1208을 얻었다.

수율: 90 % 119 mg

m. p. 96 - 98 ℃

IR (KBr): 3461, 1654, 1504, 703 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 7.60 (d, 2H, J = 7.79 Hz, Ar-H), 7.35 (t, 2H, J = 7.87 Hz, Ar-H), 7.15 (t, 1H, J = 7.43 Hz, Ar-H), 6.98 (d, 1H, J = 7.26 Hz, Ar-H), 6.91 (s, 1H, Ar-H), 6.87 (d, 1H, J = 8.24 Hz, Ar-H), 4.62 (dd, 1H, J = 9.64 Hz, OCHCH₂CH₂), 2.97 - 2.72 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂ ), 2.55 - 2.03(m, 2H, OCHCH ₂ CH₂), 2.28 (s, 3H, Ar-CH ₃ )

실시예 3: 6-메틸-크로만-2-카복실산 (2-히드록시-페닐)-아마이드 (WAL-1155)의 제조

페닐아민 대신에 2-아미노페놀 60 mg (0.55 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 당량을 실시하여 유도체 WAL-1155를 얻었다.

수율: 47% 50 mg

m. p. 177 - 179 ℃

IR (KBr): 3089, 1654, 1550, 773 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 7.15 (t, 1H, J = 6.98 Hz , Ar-H), 7.06 (d, 1H, J = 6.42 Hz, Ar-H), 7.05 (t, 1H, J = 5.04 Hz, Ar-H), 6.98 (d, 1H, J = 8.23 Hz, Ar-H), 6.94 (s, 1H, Ar-H), 6.88 (d, 2H, J =8.38 Hz, Ar-H), 4.65 (dd, 1H, J = 9.75 Hz, OCHCH₂CH₂), 3.00 - 2.75 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂ ), 2.57 - 2.00 (m, 2H, OCHCH ₂ CH₂), 2.28 (s, 3H, Ar-CH ₃ )

실시예 4: 6-메틸-크로만-2-카복실산 (3-히드록시-페닐)-아마이드 (WAL-1156)의 제조

페닐아민 대신에 3-아미노페놀 60 mg (0.55 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 당량을 실시하여 유도체 WAL-1156를 얻었다.

수율: 83% 90 mg

m. p. 177 - 179 ℃

IR (KBr): 3392, 3214, 1664, 1552 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 7.70 (s, 1H, Ar-H), 7.15 (t, 1H, J = 7.56 Hz, Ar-H), 6.96 (d, 1H, J = 8.16 Hz, Ar-H), 6.90 (s, 1H, Ar-H), 6.85 (d, 1H, J = 8.22, Ar-H), 6.72 (d, 1H, J = 7.79 Hz, Ar-H), 4.63 (d, 1H, J = 9.73 Hz), 4.60 (dd, 1H, J = 6.82 Hz, OCHCH₂CH₂), 3.00 - 2.70 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂ ), 2.55 - 2.00 (m, 2H, OCHCH ₂ CH₂), 2.25 (s, 3H, Ar-CH ₃ )

실시예 5: 6-메틸-크로만-2-카복실산 (4-히드록시-페닐)-아마이드 (WAL-1157)의 제 조

페닐아민 대신에 4-아미노페놀 60 mg (0.55 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 당량을 실시하여 유도체 WAL-1157를 얻었다.

수율: 56% 60 mg

m. p. 162 - 165 ℃

IR (KBr): 3264, 1654, 1506, 1224 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 7.67 (d, 2H, J = 8.79 Hz , Ar-H), 7.25 (d, 1H, J = 8.25 Hz, Ar-H), 7.20 (s, 1H, Ar-H), 7.15 (d, 1H, J = 8.34, Ar-H), 7.05 (d, 2H, J = 8.56 Hz, Ar-H), 4.75 (dd, 1H, J = 9.71Hz, OCHCH₂CH₂), 3.25 - 3.00 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂ ), 2.83 - 2.30 (m, 2H, OCHCH ₂ CH₂), 2.55 (s, 3H, Ar-CH ₃ )

실시예 6: 6-메틸-크로만-2-카복실산 (2-메틸-페닐)-아마이드 (WAL-1163)의 제조

페닐아민 대신에 2-톨릴아민 84 mg (0.78 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 당량을 실시하여 유도체 WAL-1163를 얻었다.

수율: 72% 105 mg

m. p. 88 - 90 ℃

IR (KBr): 3423, 1675, 1521, 628 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 8.02 (d, 1H, J = 7.94 Hz , Ar-H), 7.21 (t, 1H, J =8.49 Hz, Ar-H), 7.19 (d, 1H, J = 7.16 Hz, Ar-H), 7.05 (t, 1H, J = 7.38 Hz, Ar-H), 6.96 (d, 1H, J = 10.07 Hz, Ar-H), 6.90 (s, 1H, Ar-H), 6.82 (d, 1H, J = 8.19 Hz, Ar-H), 4.70 (dd, 1H, J = 8.70 Hz, OCHCH₂CH₂), 2.95 - 2.75 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂ ), 2.55 - 2.10 (m, 2H, OCHCH ₂ CH₂), 2.28(s, 3H, Ar-CH ₃ ), 2.22 (s, 3H, Ar-CH ₃ )

실시예 7: 6-메틸-크로만-2-카복실산 (3-메틸-페닐)-아마이드 (WAL-1164)의 제조

페닐아민 대신에 3-톨릴아민 84 mg (0.78 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 당량을 실시하여 유도체 WAL-1164를 얻었다.

수율: 80% 110 mg

m. p. 100 - 102 ℃

IR (KBr): 3239, 1673, 1554, 769 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 7.45 (s, 1H, Ar-H), 7.35 (d, 1H, J = 8.17 Hz, Ar-H), 7.25 (t, 1H, J = 9.29 Hz, Ar-H), 6.95 (d, 2H, J = 6.03 Hz, Ar-H), 6.90 (s, 1H, Ar-H), 6.85 (d, 1H, J = 8.24 Ar-H), 4.61 (dd, 1H, J = 9.67 Hz, OCHCH₂CH₂), 2.95 - 2.70 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂ ), 2.50 - 2.10 (m, 2H, OCHCH ₂ CH₂), 2.35(s, 3H, Ar-CH ₃ ), 2.25 (s, 3H, Ar-CH ₃ )

실시예 8: 6-메틸-크로만-2-카복실산 (4-메틸-페닐)-아마이드 (WAL-1165)의 제조

페닐아민 대신에 4-톨릴아민 84 mg (0.78 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 당량을 실시하여 유도체 WAL-1165를 얻었다.

수율: 92% 130 mg

m. p. 113 - 116 ℃

IR (KBr): 3318, 1666, 1529, 663 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 7.35 (d, 2H, J = 9.36 Hz, Ar-H), 7.15 (d, 2H, J = 8.23 Hz, Ar-H), 7.03 (d, 1H, J = 8.54 Hz, Ar-H), 6.93 (s, 1H, Ar-H), 6.84 (d, 1H, J = 8.24 Hz, Ar-H) 4.60 (dd, 1H, J = 9.67 Hz, OCHCH₂CH₂), 2.95 - 2.73 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂ ), 2.53 - 2.05 (m, 2H, OCHCH ₂ CH₂), 2.33(s, 3H, Ar-CH ₃ ), 2.28 (s, 3H, Ar-CH ₃ )

실시예 9: 6-메틸-크로만-2-카복실산 (2-메톡시-페닐)-아마이드 (WAL-1160)의 제조

페닐아민 대신에 2-메톡시페닐아민 96 mg (0.78 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 당량을 실시하여 유도체 WAL-1160를 얻었다.

수율: 71% 110 mg

m. p. 119 - 121 ℃

IR (KBr): 3461, 1683, 1536, 661 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 8.42 (d, 1H, J = 6.64 Hz , Ar-H), 7.07 (t, 1H, J = 6.27 Hz, Ar-H), 6.97 (t, 1H, J = 7.64 Hz, Ar-H), 6.95 (d, 2H, J = 5.40 Hz, Ar-H), 6.92 (d, 1H, J = 8.28 Hz, Ar-H), 6.90 (s, 1H, Ar-H), 6.85 (d , 1H, J = 8.28, Ar-H), 4.65 (dd, 1H, J = 9.68 Hz, OCHCH₂CH₂), 3.84 (s, 3H, Ar-OCH₃), 2.90 - 2.75 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂ ), 2.50 - 2.04 (m, 2H, OCHCH ₂ CH₂), 2.27 (s, 3H, Ar-CH ₃ )

실시예 10: 6-메틸-크로만-2-카복실산 (3-메톡시-페닐)-아마이드 (WAL-1161)의 제조

페닐아민 대신에 3-메톡시페닐아민 96 mg (0.78 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 당량을 실시하여 유도체 WAL-1161를 얻었다.

수율: 68% 100 mg

m. p. 101 - 103 ℃

IR (KBr): 3282, 1677, 1531, 703 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 7.40 (s, 1H, Ar-H), 7.25 (t, 1H, J = 8.16 Hz, Ar-H), 7.07 (d, 1H, J = 8.92 Hz, Ar-H), 6.98 (d, 1H, J = 6.27 Hz, Ar-H), 6.93 (s, 1H, Ar-H), 6.89 (d, 1H, J = 8.24 Hz, Ar-H), 6.73 (d, 1H, J = 6.65, Ar-H), 4.60 (dd, 1H, J = 10.61 Hz, OCHCH₂CH₂), 3.82 (s, 3H, Ar-OCH₃), 2.95 - 2.72 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂ ), 2.55 - 2.00 (m, 2H, OCHCH ₂ CH₂), 2.30 (s, 3H, Ar-CH ₃ )

실시예 11: 6-메틸-크로만-2-카복실산 (4-메톡시-페닐)-아마이드 (WAL-1170)의 제조

페닐아민 대신에 4-메톡시페닐아민 96 mg (0.78 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 당량을 실시하여 유도체 WAL-1170를 얻었다.

수율: 88% 130 mg

m. p. 126 - 129 ℃

IR (KBr): 3199, 1666, 1506, 524 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 7.48 (d, 2H, J = 8.92 Hz, Ar-H), 7.97 (d, 1H, J = 8.38 Hz, Ar-H), 7.92 (d, 2H, J = 8.99 Hz, Ar-H), 6.87 (s, 1H, Ar-H), 6.84 (d, 1H, J = 8.11 Hz, Ar-H), 4.59 (dd, 1H, J = 9.69 Hz, OCHCH₂CH₂), 3.80 (s, 3H, Ar-OCH₃), 2.94 - 2.75(m, 2H, OCHCH₂CH ₂ ), 2.55 - 2.00 (m, 2H, OCHCH ₂ CH₂), 2.28 (s, 3H, Ar-CH ₃ )

실시예 12: 6-메틸-크로만-2-카복실산 (2-트리플루오로메틸-페닐)-아마이드 (WAL-2013)의 제조

페닐아민 대신에 2-트리플루오로메틸페닐아민 63 mg (0.39 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 당량을 실시하여 오일　상의　유도체 WAL-2013를 얻었다.

수율: 34% 30 mg

IR (KBr): 3436, 1706, 1533, 761 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 8.38 (d, 1H, J = 8.29 Hz , Ar-H), 7.63 (d, 1H, J = 8.32 Hz, Ar-H), 7.58 (t, 1H, J = 8.76 Hz, Ar-H), 7.25 (t, 1H, J = 7.25 Hz, Ar-H), 6.97 (d, 1H, J = 8.24 Hz, Ar-H), 6.90 (d, 1H, J = 8.20 Hz, Ar-H), 6.87 (s, 1H, Ar-H), 4.60 (dd, 1H, J = 9.70 Hz, OCHCH₂CH₂), 2.95 - 2.73 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂ ), 2.55 - 2.00 (m, 2H, OCHCH ₂ CH₂), 2.28 (s, 3H, Ar-CH ₃ )

실시예 13: 6-메틸-크로만-2-카복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아마이드 (WAL-1166)의 제조

페닐아민 대신에 3-트리플루오로메틸페닐아민 125 mg (0.78 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 당량을 실시하여 유도체 WAL-1166를 얻었 다.

수율: 52% 90 mg

m. p. 89 - 91 ℃

IR (KBr): 3272, 1675, 1494, 692 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 7.90(s, 1H, Ar-H), 7.80 (d, 1H, J = 7.98 Hz, Ar-H), 7.47 (t, 1H, J = 7.87 Hz, Ar-H), 7.40 (d, 1H, J = 7.77 Hz, Ar-H), 6.96 (d, 1H, J = 8.19 Hz, Ar-H), 6.92 (s, 1H, Ar-H), 6.87 (d, 1H, J = 8.25 Hz, Ar-H), 4.56 (dd, 1H, J = 9.75 Hz, OCHCH₂CH₂), 3.00 - 2.75 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂ ), 2.55 - 2.00 (m, 2H, OCHCH ₂ CH₂), 2.30 (s, 3H, Ar-CH ₃ )

실시예 14: 6-메틸-크로만-2-카복실산 (4-트리플루오로메틸-페닐)-아마이드 (WAL-1167)의 제조

페닐아민 대신에 4-트리플루오로메틸페닐아민 125 mg (0.78 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 당량을 실시하여 유도체 WAL-1167를 얻었다.

수율: 75% 130 mg

m. p. 143 - 145 ℃

IR (KBr): 3315, 1679, 1517, 690 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 7.75 (d, 2H, J = 8.55 Hz , Ar-H), 7.60 (d, 2H, J = 8.56 Hz, Ar-H), 6.97 (d, 1H, J = 8.20 Hz, Ar-H), 6.91 (s, 1H, Ar-H), 6.88 (d, 1H, J = 4.40 Hz, Ar-H), 4.63 (dd, 1H, J = 9.77 Hz, OCHCH₂CH₂), 2.98 - 2.75 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂ ), 2.55 - 2.20 (m, 2H, OCHCH ₂ CH₂), 2.27 (s, 3H, Ar-CH ₃ )

실시예 15: 6-메틸-크로만-2-카복실산 (2-니트로-페닐)-아마이드 (WAL-2004)의 제조

페닐아민 대신에 2-니트로페닐아민 54 mg (0.39 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 당량을 실시하여 유도체 WAL-2004를 얻었다.

수율: 25% 20 mg

m. p. 111 - 113 ℃

IR (KBr): 3311, 1704, 1594, 736 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 8.93(d, 1H, J = 8.56 Hz , Ar-H), 8.25 (d, 1H, J = 8.50 Hz, Ar-H), 7.65 (t, 1H, J = 7.84 Hz, Ar-H), 7.25 (t, 1H, J = 10.44 Hz, Ar-H), 7.05 (d, 1H, J = 8.38 Hz, Ar-H), 7.00 (s, 1H, Ar-H), 6.90 (d, 1H, J = 7.03 Hz, Ar-H), 4.65 (dd, 1H, J = 9.42 Hz, OCHCH₂CH₂), 2.93 - 2.70 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂ ), 2.53 - 2.00 (m, 2H, OCHCH ₂ CH₂), 2.25 (s, 3H, Ar-CH ₃ )

실시예 16: 6-메틸-크로만-2-카복실산 (3-니트로-페닐)-아마이드 (WAL-1176)의 제조

페닐아민 대신에 3-니트로페닐아민 54 mg (0.39 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 당량을 실시하여 유도체 WAL-1176를 얻었다.

수율: 49% 40 mg

m. p. 175 - 177 ℃

IR (KBr): 3363, 1693, 1540, 661 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 8.45 (s, 1H, Ar-H), 8.03 (d, 1H, J = 6.72 Hz, Ar-H), 8.01 (d, 1H, J = 7.58 Hz, Ar-H), 7.51 (t, 1H, J = 8.17 Hz, Ar-H), 7.00 (d, 1H, J = 8.10 Hz, Ar-H), 6.93 (s, 1H, Ar-H), 6.89 (d, 1H, J = 8.29 Hz, Ar-H), 4.63 (dd, 1H, J = 9.78 Hz, OCHCH₂CH₂), 2.98 - 2.75 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂ ), 2.55 - 2.00 (m, 2H, OCHCH ₂ CH₂), 2.29 (s, 3H, Ar-CH ₃ )

실시예 17: 6-메틸-크로만-2-카복실산 (4-니트로-페닐)-아마이드 (WAL-1183)의 제조

페닐아민 대신에 4-니트로페닐아민 108 mg (0.78 mmol)을 사용하는 것을 제 외하고는 실시예 2와 동일한 당량을 실시하여 유도체 WAL-1183를 얻었다.

수율: 42% 70 mg

m. p. 162 - 165 ℃

IR (KBr): 3351, 1702, 1600, 655 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 8.25 (d, 2H, J = 9.06 Hz , Ar-H), 7.81 (d, 2H, J = 9.06 Hz, Ar-H), 7.00 (d, 1H, J = 8.28 Hz, Ar-H), 6.93 (s, 1H, Ar-H), 6.88 (d, 1H, J = 8.24 Hz, Ar-H), 4.63 (dd, 1H, J = 9.84 Hz, OCHCH₂CH₂), 2.90 - 2.75 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂ ), 2.55 - 2.00 (m, 2H, OCHCH ₂ CH₂), 2.28 (s, 3H, Ar-CH ₃ )

실시예 18: 6-메틸-크로만-2-카복실산 (2-클로로-페닐)-아마이드 (WAL-2006)의 제조

페닐아민 대신에 2-클로로페닐아민 50 mg (0.39 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 당량을 실시하여 유도체 WAL-2006를 얻었다.

수율: 65% 50 mg

m. p. 181 - 183 ℃

IR (KBr): 3372, 1689, 1531, 646 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 8.47 (d, 1H, J = 8.24 Hz , Ar-H), 7.37 (d, 1H, J = 8.02 Hz, Ar-H), 7.30 (t, 1H, J = 8.85 Hz, Ar-H), 7.05 (t, 1H, J = 8.02 Hz, Ar-H), 6.97 (d, 1H, J = 8.28 Hz, Ar-H), 6.92 (s, 1H, Ar-H), 6.87 (d, 1H, J = 8.28 Hz, Ar-H), 4.65 (dd, 1H, J = 9.22 Hz, OCHCH₂CH₂), 2.96 - 2.70 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂ ), 2.45 - 2.05 (m, 2H, OCHCH ₂ CH₂), 2.30 (s, 3H, Ar-CH ₃ )

실시예 19: 6-메틸-크로만-2-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드 (WAL-1158)의 제조

페닐아민 대신에 3-클로로페닐아민 100 mg (0.78 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 당량을 실시하여 유도체 WAL-1158를 얻었다.

수율: 90% 140 mg

m. p. 81 - 83 ℃

IR (KBr): 3343, 1675, 1590, 686 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 7.73 (s, 1H, Ar-H), 7.45 (d, 1H, J = 7.30 Hz, Ar-H), 7.26 (t, 1H, J = 8.06 Hz, Ar-H), 7.13 (d, 1H, J = 8.00 Hz, Ar-H), 6.95 (d, 1H, J = 8.36 Hz, Ar-H), 6.92 (s, 1H, Ar-H), 6.86 (d, 1H, J = 10.76 Hz, Ar-H), 4.60 (dd, 1H, J = 9.66 Hz, OCHCH₂CH₂), 2.95 - 2.70 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂ ), 2.55 - 2.07 (m, 2H, OCHCH ₂ CH₂), 2.23 (s, 3H, Ar-CH ₃ )

실시예 20: 6-메틸-크로만-2-카복실산 (4-클로로-페닐)-아마이드 (WAL-1159)의 제조

페닐아민 대신에 4-클로로페닐아민 70 mg (0.54 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 당량을 실시하여 유도체 WAL-1159를 얻었다.

수율: 83% 90 mg

m. p. 117 - 119 ℃

IR (KBr): 3309, 1670, 1500, 674 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 7.55 (d, 2H, J = 8.69 Hz , Ar-H), 7.33 (d, 2H, J = 8.80 Hz, Ar-H), 6.97 (d, 1H, J = 8.20 Hz, Ar-H), 6.90 (s, 1H, Ar-H), 6.82 (d, 1H, J = 8.13 Hz, Ar-H), 4.56 (dd, 1H, J = 9.73 Hz, OCHCH₂CH₂), 2.97 - 2.70 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂ ), 2.55 - 2.00 (m, 2H, OCHCH ₂ CH₂), 2.28 (s, 3H, Ar-CH ₃ )

실시예 21: 6-메틸-크로만-2-카복실산 (3,4-디클로로-페닐)-아마이드(TAL-1092)의 제조

페닐아민 대신에 3,4-디클로로아닐린 126 mg (0.78 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 당량을 실시하여 유도체 TAL-1092를 얻었다.

수율: 75% 131 mg

m. p 138 - 140 ℃

IR (KBr): 3323, 1678, 1585, 1234 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 7.75 (s, 1H, Ar-H), 7.33 (d, 1H, J = 8.8 Hz, Ar-H) 7.28 (d, 1H, J = 8.7 Hz, Ar-H), 6.87 (d, 1H, J = 8.3 Hz, Ar-H), 6.81 (s, 1H, Ar-H), 6.75 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Ar-H), 4.48 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, OCHCH₂CH₂), 2.80 - 2.68 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂), 2.39 - 2.34 (m, 1H, OCHCH ₂CH₂), 2.17 (s, 3H, Ar-CH ₃), 2.03 - 1.90 (m, 1H, OCHCH ₂CH₂)

실시예 22: 6-메틸-크로만-2-카복실산 (3,5-디클로로-페닐)-아마이드(TAL-1093)의 제조

페닐아민 대신에 3,5-디클로로아닐린 190 mg (1.17 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 당량을 실시하여 유도체 TAL-1093를 얻었다.

수율: 24% 63 mg

m. p 141 - 143 ℃

IR (KBr): 3313, 1670, 1583, 1227 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 7.59 (s, 2H, Ar-H), 7.13 (s, 1H, Ar-H) 6.98 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Ar-H), 6.91 (s, 1H, Ar-H), 6.86 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Ar-H), 4.59 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, OCHCH₂CH₂), 2.90 - 2.74 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂), 2.49 - 2.43 (m, 1H, OCHCH ₂CH₂), 2.28 (s, 3H, Ar-CH ₃), 2.13 - 2.00 (m, 1H, OCHCH ₂CH₂)

실시예 23: 6-메틸-크로만-2-카복실산 (2,5-디클로로-페닐)-아마이드(TAL-1091)의 제조

페닐아민 대신에 2,5-디클로로아닐린 128 mg (0.78 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 당량을 실시하여 유도체 TAL-1091를 얻었다.

수율: 77% 134 mg

m. p 159 - 161 ℃

IR (KBr): 3365, 1695, 1583, 1213 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 8.54 (s, 1H, Ar-H), 7.25 (d, 1H, J = 8.6 Hz, Ar-H), 6.99 (d, 1H, J = 8.6 Hz, Ar-H), 6.92 (d, 1H, J = 8.3 Hz, Ar-H), 6.86 (s, 1H, Ar-H), 6.83 (d, 1H, J = 8.3 Hz, Ar-H), 4.62 (dd, 1H, J = 9.3 Hz, OCHCH₂CH₂), 2.88 - 2.69 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂), 2.47 - 2.41 (m, 1H, OCHCH ₂CH₂), 2.22 (s, 3H, Ar-CH ₃), 2.15 - 2.02 (m, 1H, OCHCH ₂CH₂)

실시예 24: 6-메틸-크로만-2-카복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아마이드(TAL-1087)의 제조

페닐아민 대신에 3,4-디메틸아닐린 142 mg (1.17 mmol)을 사용하는 것을 제 외하고는 실시예 2와 동일한 당량을 실시하여 유도체 TAL-1087를 얻었다.

수율: 65% 150 mg

m. p 117 - 119 ℃

IR (KBr): 3259, 1666, 1496, 1217 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 7.42 (s, 1H, Ar-H), 7.36 (d, 1H, J = 8.1 Hz, Ar-H) 7.12 (d, 1H, J = 8.1 Hz, Ar-H), 6.99 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Ar-H), 6.82 (s, 1H, Ar-H), 6.90 (d, 1H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 4.61 (dd, 1H, J = 9.7 Hz, OCHCH₂CH₂), 2.94 - 2.77 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂), 2.55 - 2.46 (m, 1H, OCHCH ₂CH₂), 2.31 (s, 3H, Ar-CH ₃), 2.29 (s, 3H, Ar-CH ₃), 2.26 (s, 3H, Ar-CH ₃), 2.17 - 2.08 (m, 1H, OCHCH ₂CH₂)

실시예 25: 6-메틸-크로만-2-카복실산 (3,5-디메틸-페닐)-아마이드(TAL-1086)의 제조

페닐아민 대신에 3,5-디메틸아닐린 142 mg (1.17 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 당량을 실시하여 유도체 TAL-1086를 얻었다.

수율: 86% 199 mg

m. p 150 - 152 ℃

IR (KBr): 3273, 1662, 1545, 1221 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 7.26 (s, 2H, Ar-H), 6.99 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Ar-H), 6.93 (s, 1H, Ar-H), 6.90 (d, 1H, J = 8.3 Hz, Ar-H), 6.81 (s, 1H, Ar-H), 4.61 (dd, 1H, J = 9.6 Hz, OCHCH₂CH₂), 2.92 - 2.81 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂), 2.55 - 2.46 (m, 1H, OCHCH ₂CH₂), 2.34 (s, 9H, Ar-CH ₃), 2.16 - 2.08 (m, 1H, OCHCH ₂CH₂)

실시예 26: 6-메틸-크로만-2-카복실산 (2,5-디메틸-페닐)-아마이드(TAL-1085)의 제조

페닐아민 대신에 2,5-디메틸아닐린 47 mg (0.39 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 당량을 실시하여 유도체 TAL-1085를 얻었다.

수율: 78% 60 mg

m. p 115 - 117 ℃

IR (KBr): 3305, 1664, 1539, 1228 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 7.90 (s, 1H, Ar-H), 7.08 (d, 1H, J = 7.7 Hz, Ar-H) 6.98 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Ar-H), 6.93 (s, 1H, Ar-H), 6.91 (d, 1H, J = 9.4 Hz, Ar-H), 6.87 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Ar-H), 4.71 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, OCHCH₂CH₂), 2.92 - 2.75 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂), 2.53 - 2.43 (m, 1H, OCHCH ₂CH₂), 2.36 (s, 3H, Ar-CH ₃ ), 2.30 (s, 3H, Ar-CH ₃ ), 2.27 - 2.22 (m, 1H, OCHCH ₂CH₂), 2.19 (s, 3H, Ar-CH ₃ )

실시예 27: 6-메틸-크로만-2-카복실산 (3,4-디메톡시-페닐)-아마이드(TAL-1090)의 제조

페닐아민 대신에 3,4-디메톡시아닐린 119 mg (0.78 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 당량을 실시하여 유도체 TAL-1090를 얻었다.

수율: 71% 121 mg

m. p 119 - 121 ℃

IR (KBr): 3194, 1664, 1508, 1232 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 7.41 (s, 1H, Ar-H), 6.97 (d, 2H, J = 8.6 Hz, Ar-H) 6.91 (s, 1H, Ar-H), 6.87 (d, 1H, J = 8.3 Hz, Ar-H), 6.82 (d, 1H, J = 8.6 Hz, Ar-H), 4.59 (dd, 1H, J = 9.7 Hz, OCHCH₂CH₂), 3.90 (s, 3H, Ar-OCH ₃ ), 3.87 (s, 3H, Ar-OCH ₃ ), 2.90 - 2.75 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂), 2.53 - 2.44 (m, 1H, OCHCH ₂CH₂), 2.27 (s, 3H, Ar-CH ₃ ), 2.15 - 2.04 (m, 1H, OCHCH ₂CH₂)

실시예 28: 6-메틸-크로만-2-카복실산 (3,5-디메톡시-페닐)-아마이드(TAL-1108)의 제조

페닐아민 대신에 3,5-디메톡시아닐린 180 mg (1.17 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 당량을 실시하여 유도체 TAL-1108를 얻었다.

수율: 72% 185 mg

m. p 93 - 95 ℃

IR (KBr): 3317, 1674, 1543, 1153 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 6.97 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Ar-H), 6.90 (s, 1H, Ar-H), 6.88 (d, 1H, J = 9.8 Hz, Ar-H), 6.85 (s, 2H, Ar-H), 6.28 (s, 1H, Ar-H), 4.58(dd, 1H, J =9.7 Hz, OCHCH₂CH₂), 3.79 (s, 6H, OCH ₃), 2.89 - 2.75 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂), 2.50 - 2.45 (m, 1H, OCHCH ₂CH₂), 2.28 (s, 3H, Ar-CH ₃), 2.12 - 2.05 (m, 1H, OCHCH ₂CH₂)

실시예 29: 6-메틸-크로만-2-카복실산 (2,5-디메톡시-페닐)-아마이드(TAL-1070)의 제조

페닐아민 대신에 2,5-디메톡시아닐린 37 mg (0.24 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 당량을 실시하여 유도체 TAL-1070를 얻었다.

수율: 62% 33 mg

m. p 102 - 104 ℃

IR (KBr): 3317, 1674, 1543, 1217 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 8.17 (s, 1H, Ar-H), 6.98 (d, 1H, J = 8.3 Hz, Ar-H) 6.90 (s, 1H, Ar-H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 6.80 (d, 1H, J = 8.5 Hz, Ar-H), 6.60 (d, 1H, J = 8.8 Hz, Ar-H), 4.65 (dd, 1H, J = 9.1 Hz, OCHCH₂CH₂), 3.82 (s, 3H, Ar-OCH ₃), 3.80 (s, 3H, Ar-OCH ₃), 2.93 - 2.73 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂), 2.49 - 2.43 (m, 1H, OCHCH ₂CH₂), 2.28 (s, 3H, Ar-CH ₃), 2.21 - 2.06 (m, 1H, OCHCH ₂CH₂)

실시예 30: 6-메틸-크로만-2-카복실산 (3,5-디트리플루오로메틸-페닐)-아마이드(TAL-1088)의 제조

페닐아민 대신에 3,5-비스트리플로오로메틸아닐린 178 mg (0.78 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 당량을 실시하여 유도체 TAL-1088을 얻었다.

수율: 57% 119 mg

m. p 152 - 154 ℃

IR (KBr): 3373, 1682, 1558, 1282 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 8.14 (s, 2H, Ar-H), 7.65 (s, 1H, Ar-H), 6.99 (d, 1H, J = 8.3 Hz, Ar-H), 6.93 (s, 1H, Ar-H), 6.90 (d, 1H, J = 8.3 Hz, Ar- H), 4.64 (dd, 1H, J = 9.9 Hz, OCHCH₂CH₂), 2.99 - 2.76 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂), 2.55 - 2.46 (m, 1H, OCHCH ₂CH₂), 2.29 (s, 3H, Ar-CH ₃), 2.16 - 2.03 (m, 1H, OCHCH ₂CH₂)

실시예 31: 7-메틸-크로만-2-카복실산 페닐아마이드 (WAL-1220)의 제조

7-메틸-크로만-2-카복실산(TAL-1046)(100 mg, 0.52 mmol)을 무수 테트라히드로퓨란(3 mL)에 녹인 후 N,N-카보닐디이미다졸(126 mg, 0.78 mmol, 1.5 당량)을 넣는다. 1시간 실온 반응 후 페닐아민(84 mg, 0.78 mmol, 1.5 당량)을 넣고 실온, 질소 기류 하에서 12시간 동안 교반해준다. 그리고 난 후 감압 농축하고 물을 넣고 6N-염산을 사용하여 pH 3 내지 4로 적정한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층의 수분을 제거한 수 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피로 유도체 WAL-1220을 얻었다.

수율: 92% 131 mg

m. p. 130 - 133 ℃

IR (KBr): 3309, 1670, 1529, 682 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 8.02 (s, 1H, J = 7.84 Hz , Ar-H), 7.60 (d, 1H, J = 7.84 Hz, Ar-H), 7.33 (t, 1H, J = 7.87 Hz, Ar-H), 7.14 (t, 1H, J = 7.41 Hz, Ar-H), 6.98 (d, 1H, J = 7.67 Hz, Ar-H), 6.80 (s, 1H, Ar-H), 6.74 (d, 1H, J = 7.67 Hz, Ar-H), 4.62 (dd, 1H, J = 11.23 Hz, OCHCH₂CH₂), 2.15 - 2.72 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂ ) 2.55 - 2.00(m, 2H, OCHCH ₂ CH₂), 2.45(s, 3H, Ar-CH ₃ )

실시예 32: 7-메틸-크로만-2-카복실산 (2-히드록시-페닐)-아마이드 (WAL-1186)의 제조

페닐아민 대신에 2-아미노페놀 85 mg (0.78 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 31과 동일한 당량을 실시하여 유도체 WAL-1186를 얻었다.

수율: 70% 99 mg

m. p. 173 - 175 ℃

IR (KBr): 2921, 1641, 1550, 742 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 7.16 (t, 1H, J = 7.63 Hz , Ar-H), 7.04 (d, 2H, J = 7.98 Hz, Ar-H), 6.98 (d, 1H, J = 7.62 Hz, Ar-H), 6.90 (t, 1H, J = 7.70 Hz, Ar-H), 6.82 (s, 1H, Ar-H), 6.78 (d, 1H, J = 8.27 Hz, Ar-H), 4.70 (dd, 1H, J = 6.85 Hz, OCHCH₂CH₂), 3.00 - 2.75 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂ ), 2.58 - 2.00 (m, 2H, OCHCH ₂ CH₂), 2.33 (s, 3H, Ar-CH ₃ )

실시예 33: 7-메틸-크로만-2-카복실산 (3-히드록시-페닐)-아마이드 (WAL-1206)의 제조

페닐아민 대신에 3-아미노페놀 85 mg (0.78 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 는 실시예 31과 동일한 당량을 실시하여 유도체 WAL-1206를 얻었다.

수율: 94% 139 mg

m. p. 200 - 203 ℃

IR (KBr): 3156, 1660, 1550, 740 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 7.56 (s, 1H, Ar-H), 7.20 (t, 1H, J = 8.00 Hz, Ar-H), 6.98 (d, 1H, J = 7.60 Hz, Ar-H), 6.87 (d, 1H, J = 8.00 Hz, Ar-H), 6.80 (s, 1H, Ar-H), 6.78 (d, 1H, J = 7.90 Hz, Ar-H), 6.61 (d, 1H, J = 8.40 Hz), 4.60 (dd, 1H, J = 6.82 Hz, OCHCH₂CH₂), 2.89 - 2.73 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂ ), 2.51 - 2.20 (m, 2H, OCHCH ₂ CH₂), 2.38 (s, 3H, Ar-CH ₃ )

실시예 34: 7-메틸-크로만-2-카복실산 (4-히드록시-페닐)-아마이드 (WAL-1207)의 제조

페닐아민 대신에 4-아미노페놀 85 mg (0.78 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 31과 동일한 당량을 실시하여 유도체 WAL-1207를 얻었다.

수율: 70% 99 mg

m. p. 200 - 203 ℃

IR (KBr): 3295, 1662, 1542, 520 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 7.43 (d, 2H, J = 8.78 Hz , Ar-H), 6.98 (d, 1H, J = 7.61 Hz, Ar-H), 6.83 (d, 1H, J = 8.93 Hz, Ar-H), 6.82 (s, 1H, Ar-H), 6.78 (d, 1H, J = 6.6 Hz, Ar-H), 6.75 (d, 1H, J = 7.89 Hz, Ar-H), 4.60 (dd, 1H, J = 9.70 Hz, OCHCH₂CH₂), 2.94 - 2.72 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂ ), 2.52 - 2.00 (m, 2H, OCHCH ₂ CH₂), 2.32 (s, 3H, Ar-CH ₃ )

실시예 35: 7-메틸-크로만-2-카복실산 (2-메틸-페닐)-아마이드 (WAL-1184)의 제조

페닐아민 대신에 2-톨릴아민 84 mg (0.78 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 31과 동일한 당량을 실시하여 유도체 WAL-1184를 얻었다.

수율: 86% 120 mg

m. p. 90 - 93 ℃

IR (KBr): 3424, 1668, 1527, 656 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 8.02 (d, 1H, J = 8.07 Hz , Ar-H), 7.22 (d, 1H, J = 10.7 Hz, Ar-H), .9.17 (t, 1H, J = 9.17 Hz, Ar-H), 7.08 (t, 1H, J = 7.40 Hz, Ar-H), 7.00 (d, 1H, J = 7.57 Hz, Ar-H), 6.78 (s, 1H, Ar-H), 6.76 (d, 1H, J = 8.43 Hz, Ar-H), 4.70 (dd, 1H, J = 10.5 Hz, OCHCH₂CH₂), 2.90 - 2.75 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂ ), 2.53 - 2.10 (m, 2H, OCHCH ₂ CH₂), 2.32 (s, 3H, Ar-CH ₃ ), 2.22 (s, 3H, Ar-CH ₃ )

실시예 36: 7-메틸-크로만-2-카복실산 (3-메틸-페닐)-아마이드 (WAL-1181)의 제조

페닐아민 대신에 3-톨릴아민 84 mg (0.78 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 31과 동일한 당량을 실시하여 유도체 WAL-1181를 얻었다.

수율: 98% 140 mg

m. p. 106 - 108 ℃

IR (KBr): 3197, 1671, 1554, 767 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 7.45 (s, 1H, Ar-H), 7.38 (d, 1H, J = 7.94 Hz, Ar-H), 7.23 (t, 1H, J = 7.84 Hz, Ar-H), 6.99 (d, 1H, J = 7.03 Hz, Ar-H), 6.95 (d, 1H, J = 6.21 Hz, Ar-H), 6.81 (s, 1H, Ar-H), 6.76 (d, 1H, J = 7.59 Hz, Ar-H), 4.61 (dd, 1H, J = 9.50 Hz, OCHCH₂CH₂), 2.95 - 2.73 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂ ), 2.55 - 2.00 (m, 2H, OCHCH ₂ CH₂), 2.35(s, 3H, Ar-CH ₃ ), 2.35 (s, 3H, Ar-CH ₃ ), 2.30 (s, 3H, Ar-CH ₃ )

실시예 37: 7-메틸-크로만-2-카복실산 (4-메틸-페닐)-아마이드 (WAL-1182)의 제조

페닐아민 대신에 4-톨릴아민 84 mg (0.78 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 31과 동일한 당량을 실시하여 유도체 WAL-1182를 얻었다.

수율: 98% 140 mg

m. p. 139 - 141 ℃

IR (KBr): 3320, 1664, 1531, 661 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 7.47 (d, 2H, J = 8.31 Hz, Ar-H), 7.15 (d, 2H, J = 8.20 Hz, Ar-H), 6.98 (d, 1H, J = 7.75 Hz, Ar-H), 6.80 (s, 1H, Ar-H), 2.76 (d, 1H, J = 7.69 Hz, Ar-H) 4.60 (dd, 1H, J = 9.73 Hz, OCHCH₂CH₂), 2.95 - 2.73 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂ ), 2.55 - 2.00 (m, 2H, OCHCH ₂ CH₂), 2.33 (s, 6H, Ar-CH ₃ )

실시예 38: 7-메틸-크로만-2-카복실산 (2-메톡시-페닐)-아마이드 (WAL-1185)의 제조

페닐아민 대신에 2-메톡시페닐아민 96 mg (0.78 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 31과 동일한 당량을 실시하여 유도체 WAL-1160를 얻었다.

수율: 98% 147 mg

m. p. 81 - 83 ℃

IR (KBr): 3369, 1675, 1535, 636 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 8.42 (d, 1H, J = 8.85 Hz, Ar-H), 7.08 (t, 1H, J = 7.69 Hz, Ar-H), 7.99 (t, 1H, J = 3.7 Hz, Ar-H), 6.97 (d, 2H, J = 4.26 Hz, Ar-H), 6.88 (d, 1H, J = 7.99 Hz, Ar-H), 6.83 (s, 1H, Ar-H), 6.75 (d , 1H, J = 7.61, Ar-H), 4.65 (dd, 1H, J = 10.67 Hz, OCHCH₂CH₂), 3.88 (s, 3H, Ar-OCH₃), 2.90 - 2.70 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂ ), 2.56 - 2.04 (m, 2H, OCHCH ₂ CH₂), 2.34 (s, 3H, Ar-CH ₃ )

실시예 39: 7-메틸-크로만-2-카복실산 (3-메톡시-페닐)-아마이드 (WAL-1177)의 제조

페닐아민 대신에 3-메톡시페닐아민 96 mg (0.78 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 31과 동일한 당량을 실시하여 유도체 WAL-1177를 얻었다.

수율: 94% 140 mg

m. p. 93 - 96 ℃

IR (KBr): 3229, 1666, 1535, 674 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 7.38 (s, 1H, Ar-H), 7.25 (t, 1H, J = 7.83 Hz, Ar-H), 7.05 (d, 1H, J = 8.07 Hz, Ar-H), 7.98 (d, 1H, J = 7.64 Hz, Ar-H), 6.81 (s, 1H, Ar-H), 6.76 (d, 1H, J = 7.77 Hz, Ar-H), 6.70 (d, 1H, J = 7.05, Ar-H), 4.60 (dd, 1H, J = 10.6 Hz, OCHCH₂CH₂), 3.82 (s, 3H, Ar-OCH₃), 2.95 - 2.72 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂ ), 2.55 - 2.00 (m, 2H, OCHCH ₂ CH₂), 2.23 (s, 3H, Ar-CH ₃ )

실시예 40: 7-메틸-크로만-2-카복실산 (4-메톡시-페닐)-아마이드 (WAL-1178)의 제조

페닐아민 대신에 4-메톡시페닐아민 96 mg (0.78 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 31과 동일한 당량을 실시하여 유도체 WAL-1178를 얻었다.

수율: 98% 147 mg

m. p. 127 - 130 ℃

IR (KBr): 3448, 1683, 1519, 800 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 7.50 (d, 2H, J = 8.68 Hz , Ar-H), 6.98 (d, 1H, J = 7.66 Hz, Ar-H), 6.88 (d, 2H, J = 8.67 Hz, Ar-H), 6.80 (s, 1H, Ar-H), 6.75 (d, 1H, J = 7.61 Hz, Ar-H), 4.60 (dd, 1H, J = 9.57 Hz, OCHCH₂CH₂), 3.80 (s, 3H, Ar-OCH₃), 2.94 - 2.75(m, 2H, OCHCH₂CH ₂ ), 2.55 - 2.00 (m, 2H, OCHCH ₂ CH₂), 2.32 (s, 3H, Ar-CH ₃ )

실시예 41: 7-메틸-크로만-2-카복실산 (2-트리플루오로메틸-페닐)-아마이드 (WAL-2026)의 제조

페닐아민 대신에 2-트리플루오로메틸페닐아민 125 mg (0.78 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 31과 동일한 당량을 실시하여 유도체 WAL-2026를 얻었 다.

수율: 25% 40 mg

m. p. 82 - 84 ℃

IR (KBr): 3421, 1710, 1535, 634 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 8.38 (d, 2H, J = 8.28 Hz , Ar-H), 7.61 (d, 1H, J = 7.99 Hz, Ar-H), 7.58 (t, 1H, J = 9.37 Hz, Ar-H), 7.22 (t, 1H, J = 6.45 Hz, Ar-H), 6.98 (d, 1H, J = 7.51 Hz, Ar-H), 6.78 (s, 1H, Ar-H), 6.75 (d, 1H, J = 8.21 Hz, Ar-H), 4.60 (dd, 1H, J = 9.80 Hz, OCHCH₂CH₂), 2.95 - 2.73 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂ ), 2.55 - 2.00 (m, 2H, OCHCH ₂ CH₂), 2.34 (s, 3H, Ar-CH ₃ )

실시예 42: 7-메틸-크로만-2-카복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아마이드 (WAL-1209)의 제조

페닐아민 대신에 3-트리플루오로메틸페닐아민 125 mg (0.78 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 31과 동일한 당량을 실시하여 유도체 WAL-1209를 얻었다.

수율: 96% 162 mg

m. p. 104 - 106 ℃

IR (KBr): 3407, 1668, 1531, 661 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 7.91 (s, 1H, Ar-H), 7.82 (d, 1H, J = 7.90 Hz, Ar-H), 7.48 (t, 1H, J = 7.86 Hz, Ar-H), 7.40 (d, 1H, J = 7.70 Hz, Ar-H), 7.00 (d, 1H, J = 7.63 Hz, Ar-H), 6.83 (s, 1H, Ar-H), 6.78 (d, 1H, J = 7.67 Hz, Ar-H), 4.61 (dd, 1H, J = 9.84 Hz, OCHCH₂CH₂), 2.97 - 2.70 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂ ), 2.56 - 2.00 (m, 2H, OCHCH ₂ CH₂), 2.33 (s, 3H, Ar-CH ₃ )

실시예 43: 7-메틸-크로만-2-카복실산 (4-트리플루오로메틸-페닐)-아마이드 (WAL-1179)의 제조

페닐아민 대신에 4-트리플루오로메틸페닐아민 125 mg (0.78 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 31과 동일한 당량을 실시하여 유도체 WAL-1179를 얻었다.

수율: 98% 171 mg

m. p. 156 - 158 ℃

IR (KBr): 3328, 1689, 1518 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 7.55 (d, 2H, J = 8.32 Hz , Ar-H), 7.80 (d, 2H, J = 8.37 Hz, Ar-H), 7.00 (d, 1H, J = 7.55 Hz, Ar-H), 6.84 (s, 1H, Ar-H), 6.78 (d, 1H, J = 7.74 Hz, Ar-H), 4.63 (dd, 1H, J = 9.76 Hz, OCHCH₂CH₂), 2.98 - 2.74 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂ ), 2.55 - 2.00 (m, 2H, OCHCH ₂ CH₂), 2.34 (s, 3H, Ar-CH ₃ )

실시예 44: 7-메틸-크로만-2-카복실산 (2-니트로-페닐)-아마이드 (WAL-1190)의 제조

페닐아민 대신에 2-니트로페닐아민 54 mg (0.39 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 31과 동일한 당량을 실시하여 유도체 WAL-1190를 얻었다.

수율: 88% 70 mg

m. p. 82 - 84 ℃

IR (KBr): 3461, 1724, 1587, 730 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 8.91(d, 1H, J = 8.57 Hz , Ar-H), 8.27 (d, 1H, J = 8.43 Hz, Ar-H), 7.68 (t, 1H, J = 7.72 Hz, Ar-H), 7.23 (t, 1H, J = 9.32 Hz, Ar-H), 6.98 (d, 1H, J = 7.73 Hz, Ar-H), 6.91 (s, 1H, Ar-H), 6.75 (d, 1H, J = 7.86 Hz, Ar-H), 4.67 (dd, 1H, J = 9.86 Hz, OCHCH₂CH₂), 3.00 - 2.70 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂ ), 2.50 - 2.00 (m, 2H, OCHCH ₂ CH₂), 2.33 (s, 3H, Ar-CH ₃ )

실시예 45: 7-메틸-크로만-2-카복실산 (3-니트로-페닐)-아마이드 (WAL-1189)의 제조

페닐아민 대신에 3-니트로페닐아민 11 mg (0.08 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 31과 동일한 당량을 실시하여 유도체 WAL-1189를 얻었다.

수율: 60% 10 mg

m. p. 147 - 149 ℃

IR (KBr): 3450, 1675, 1531, 628 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 8.47 (s, 1H, Ar-H), 8.04 (d, 1H, J = 8.23 Hz, Ar-H), 8.01 (d, 1H, J = 8.25 Hz, Ar-H), 7.51 (t, 1H, J = 8.18 Hz, Ar-H), 7.00 (d, 1H, J = 7.67 Hz, Ar-H), 6.83 (s, 1H, Ar-H), 6.78 (d, 1H, J = 8.66 Hz, Ar-H), 4.65 (dd, 1H, J = 9.83 Hz, OCHCH₂CH₂), 2.98 - 2.74 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂ ), 2.55 - 2.00 (m, 2H, OCHCH ₂ CH₂), 2.33 (s, 3H, Ar-CH ₃ )

실시예 46: 7-메틸-크로만-2-카복실산 (4-니트로-페닐)-아마이드 (WAL-1180)의 제조

페닐아민 대신에 4-니트로페닐아민 108 mg (0.78 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 31과 동일한 당량을 실시하여 유도체 WAL-1180를 얻었다.

수율: 81% 130 mg

m. p. 136 - 138 ℃

IR (KBr): 3363, 1695, 1504, 647 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 8.25 (d, 2H, J = 9.06 Hz , Ar-H), 7.81 (d, 2H, J = 9.07 Hz, Ar-H), 7.00 (d, 1H, J = 7.61 Hz, Ar-H), 6.82 (s, 1H, Ar-H), 6.79 (d, 1H, J = 7.90 Hz, Ar-H), 4.65 (dd, 1H, J = 9.95 Hz, OCHCH₂CH₂), 3.00 - 2.75 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂ ), 2.55 - 2.00 (m, 2H, OCHCH ₂ CH₂), 2.33 (s, 3H, Ar-CH ₃ )

실시예 47: 7-메틸-크로만-2-카복실산 (2-클로로-페닐)-아마이드 (WAL-1195)의 제조

페닐아민 대신에 2-클로로페닐아민 30 mg (0.23 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 31과 동일한 당량을 실시하여 유도체 WAL-1195를 얻었다.

수율: 62% 30 mg

m. p. 76 - 79 ℃

IR (KBr): 3365, 1689, 1529, 634 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 8.48 (d, 1H, J = 8.22 Hz , Ar-H), 7.38 (d, 1H, J = 7.98 Hz, Ar-H), 7.30 (t, 1H, J = 7.89 Hz, Ar-H), 7.05 (t, 1H, J = 7.71 Hz, Ar-H), 6.97 (d, 1H, J = 7.66 Hz, Ar-H), 6.82 (s, 1H, Ar-H), 6.76 (d, 1H, J = 7.35 Hz, Ar-H), 4.68 (dd, 1H, J = 10.13 Hz, OCHCH₂CH₂), 2.95 - 2.70 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂ ), 2.55 - 2.00 (m, 2H, OCHCH ₂ CH₂), 2.33 (s, 3H, Ar-CH ₃ )

실시예 48: 7-메틸-크로만-2-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드 (WAL-1204)의 제조

페닐아민 대신에 3-클로로페닐아민 100 mg (0.78 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 31과 동일한 당량을 실시하여 유도체 WAL-1204를 얻었다.

수율: 85% 133 mg

m. p. 84 - 87 ℃

IR (KBr): 3330, 1671, 1529, 646 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 7.73 (s, 1H, Ar-H), 7.47 (d, 1H, J = 9.79 Hz, Ar-H), 7.28 (t, 1H, J = 10.2 Hz, Ar-H), 7.13 (d, 1H, J = 7.99 Hz, Ar-H), 7.00 (d, 1H, J = 7.64 Hz, Ar-H), 6.80 (s, 1H, Ar-H), 6.70 (d, 1H, J = 6.88 Hz, Ar-H), 4.60 (dd, 1H, J = 9.74 Hz, OCHCH₂CH₂), 2.95 - 2.50 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂ ), 2.55 - 2.00 (m, 2H, OCHCH ₂ CH₂), 2.32 (s, 3H, Ar-CH ₃ )

실시예 49: 7-메틸-크로만-2-카복실산 (4-클로로-페닐)-아마이드 (WAL-1205)의 제조

페닐아민 대신에 4-클로로페닐아민 100 mg (0.78 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 31과 동일한 당량을 실시하여 유도체 WAL-1205를 얻었다.

수율: 77% 120 mg

m. p. 140 - 142 ℃

IR (KBr): 3301, 1666, 1523, 690 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 7.56 (d, 2H, J = 8.78 Hz , Ar-H), 7.32 (d, 2H, J = 8.75 Hz, Ar-H), 7.00 (d, 1H, J = 7.69 Hz, Ar-H), 6.80 (s, 1H, Ar-H), 6.77 (d, 1H, J = 7.70 Hz, Ar-H), 4.60 (dd, 1H, J = 9.78 Hz, OCHCH₂CH₂), 2.98 - 2.61 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂ ), 2.55 - 2.00 (m, 2H, OCHCH ₂ CH₂), 2.32 (s, 3H, Ar-CH ₃ )

실시예 50: 7-메틸-크로만-2-카복실산 (3,4-디클로로-페닐)-아마이드(TAL-1084)의 제조

페닐아민 대신에 3,4-디클로로아닐린 39 mg (0.24 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 31과 동일한 당량을 실시하여 유도체 TAL-1084를 얻었다.

수율: 91% 49 mg

m. p 141 - 143 ℃

IR (KBr): 3311, 1670, 1518, 1379 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 7.86 (s, 1H, Ar-H), 7.45 (d, 1H, J = 8.7 Hz, Ar-H) 7.40 (d, 1H, J = 8.7 Hz, Ar-H), 7.00 (d, 1H, J = 7.6 Hz, Ar-H), 6.80 (s, 1H, Ar-H), 6.78 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Ar-H), 4.60 (dd, 1H, J = 9.9 Hz, OCHCH₂CH₂), 2.95 - 2.74 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂), 2.53 - 2.44 (m, 1H, OCHCH ₂CH₂), 2.33 (s, 3H, Ar-CH ₃), 2.13 - 2.00 (m, 1H, OCHCH ₂CH₂)

실시예 51: 7-메틸-크로만-2-카복실산 (3,5-디클로로-페닐)-아마이드(TAL-1083)의 제조

페닐아민 대신에 3,5-디클로로아닐린 190 mg (1.17 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 31과 동일한 당량을 실시하여 유도체 TAL-1083를 얻었다.

수율: 52% 135 mg

m. p 118 - 120 ℃

IR (KBr): 3325, 1684, 1585, 1117 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 7.60 (s, 2H, Ar-H), 7.13 (s, 1H, Ar-H) 6.99 (d, 1H, J = 7.6 Hz, Ar-H), 6.80 (s, 1H, Ar-H), 6.78 (d, 1H, J = 8.5 Hz, Ar-H), 4.60 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, OCHCH₂CH₂), 2.89 - 2.79 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂), 2.51 - 2.45 (m, 1H, OCHCH ₂CH₂), 2.33 (s, 3H, Ar-CH ₃), 2.10 - 2.05 (m, 1H, OCHCH ₂CH₂)

실시예 52: 7-메틸-크로만-2-카복실산 (2,5-디클로로-페닐)-아마이드(TAL-1082)의 제조

페닐아민 대신에 2,5-디클로로아닐린 190 mg (1.17 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 31과 동일한 당량을 실시하여 유도체 TAL-1082를 얻었다.

수율: 86% 225 mg

m. p 128 - 130 ℃

IR (KBr): 3363, 1709, 1581, 1254 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 8.59 (s, 1H, Ar-H), 7.31 (d, 1H, J = 8.6 Hz, Ar-H), 7.05 (d, 1H, J = 8.6 Hz, Ar-H), 6.98 (d, 1H, J = 7.6 Hz, Ar-H), 6.80 (s, 1H, Ar-H), 6.76 (d, 1H, J = 7.7 Hz, Ar-H), 4.67 (dd, 1H, J = 9.6 Hz, OCHCH₂CH₂), 2.90 - 2.80 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂), 2.49 - 2.46 (m, 1H, OCHCH ₂CH₂), 2.32 (s, 3H, Ar-CH ₃), 2.14 - 2.10 (m, 1H, OCHCH ₂CH₂)

실시예 53: 7-메틸-크로만-2-카복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아마이드(TAL-1052)의 제조

페닐아민 대신에 3,4-디메틸아닐린 29 mg (0.24 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 31과 동일한 당량을 실시하여 유도체 TAL-1052를 얻었다.

수율: 91% 43 mg

m. p 142 - 144 ℃

IR (KBr): 3076, 1672, 1537, 1240 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 7.39 (s, 1H, Ar-H), 7.32 (d, 1H, J = 8.1 Hz, Ar-H) 7.11 (d, 1H, J = 8.1 Hz, Ar-H), 6.99 (d, 1H, J = 7.7 Hz, Ar-H), 6.82 (s, 1H, Ar-H), 6.76 (d, 1H, J = 7.7 Hz, Ar-H), 4.61 (dd, 1H, J = 9.7 Hz, OCHCH₂CH₂), 2.94 ~2.74 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂), 2.54 - 2.45 (m, 1H, OCHCH ₂CH₂), 2.33 (s, 3H, Ar-CH ₃), 2.27 (s, 3H, Ar-CH ₃), 2.24 (s, 3H, Ar-CH ₃), 2.18 - 2.02 (m, 1H, OCHCH ₂CH₂)

실시예 54: 7-메틸-크로만-2-카복실산 (3,5-디메틸-페닐)-아마이드(TAL-1050)의 제조

페닐아민 대신에 3,5-디메틸아닐린 29 mg (0.24 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 31과 동일한 당량을 실시하여 유도체 TAL-1050를 얻었다.

수율: 98% 47 mg

m. p 129 - 131 ℃

IR (KBr): 3311, 1670, 1541, 1244 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 7.25 (s, 2H, Ar-H), 6.99 (d, 1H, J = 7.6 Hz, Ar-H), 6.82 (s, 1H, Ar-H), 6.80 (s, 1H, Ar-H), 6.77 (d, 1H, J = 7.7 Hz, Ar-H), 4.60 (dd, 1H, J = 9.7 Hz, OCHCH₂CH₂), 2.95 - 2.74 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂), 2.53 - 2.42 (m, 1H, OCHCH ₂CH₂), 2.33 (s, 9H, Ar-CH ₃), 2.15 - 2.02 (m, 1H, OCHCH ₂CH₂)

실시예 55: 7-메틸-크로만-2-카복실산 (2,5-디메틸-페닐)-아마이드(TAL-1049)의 제조

페닐아민 대신에 2,5-디메틸아닐린 29 mg (0.24 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 31과 동일한 당량을 실시하여 유도체 TAL-1049를 얻었다.

수율: 94% 44 mg

m. p 127 - 129 ℃

IR (KBr): 3267, 1664, 1533, 1255 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 7.87 (s, 1H, Ar-H), 7.07 (d, 1H, J = 7.7 Hz, Ar-H) 6.99 (d, 1H, J = 7.5 Hz, Ar-H), 6.90 (d, 1H, J = 7.5 Hz, Ar-H), 6.78 (s, 1H, Ar-H), 6.76 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Ar-H), 4.69 (dd, 1H, J = 8.9 Hz, OCHCH₂CH₂), 2.93 ~2.74 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂), 2.52 - 2.43 (m, 1H, OCHCH ₂CH₂), 2.34 (s, 3H, Ar-CH ₃ ), 2.32 (s, 3H, Ar-CH ₃ ), 2.18 (s, 3H, Ar-CH ₃ ), 2.23 - 2.11 (m, 1H, OCHCH ₂CH₂)

실시예 56: 7-메틸-크로만-2-카복실산 (3,4-디메톡시-페닐)-아마이드(TAL-1047)의 제조

페닐아민 대신에 3,4-디메톡시아닐린 23 mg (0.15 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 31과 동일한 당량을 실시하여 유도체 TAL-1047를 얻었다.

수율: 80% 26 mg

m. p 118 - 120 ℃

IR (KBr): 3290, 1662, 1525, 1242 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 7.41 (s, 1H, Ar-H), 6.99 (d, 1H, J = 5.3 Hz, Ar-H) 6.97 (d, 1H, J = 6.0 Hz, Ar-H), 6.83 (d, 1H, J = 9.0 Hz, Ar-H), 6.81 (s, 1H, Ar-H), 6.76 (d, 1H, J = 7.8 Hz, Ar-H), 4.60 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, OCHCH₂CH₂), 3.91 (s, 3H, Ar-OCH ₃ ), 3.87 (s, 3H, Ar-OCH ₃ ), 2.89 - 2.76 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂), 2.53 - 2.45 (m, 1H, OCHCH ₂CH₂), 2.32 (s, 3H, Ar-CH ₃ ), 2.14 - 2.03 (m, 1H, OCHCH ₂CH₂)

실시예 57: 7-메틸-크로만-2-카복실산 (3,5-디메톡시-페닐)-아마이드(TAL-1106)의 제조

페닐아민 대신에 3,5-디메톡시아닐린 180 mg (1.17 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 31과 동일한 당량을 실시하여 유도체 TAL-1106를 얻었다.

수율: 62% 203 mg

m. p 115 - 117 ℃

IR (KBr): 3392, 1685, 1539, 1151 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 6.99 (d, 1H, J = 7.7 Hz, Ar-H), 6.86 (s, 2H, Ar-H), 6.82 (s, 1H, Ar-H), 6.76 (d, 1H, J = 7.7 Hz, Ar-H), 6.28 (s, 1H, Ar-H), 4.59(dd, 1H, J =9.8 Hz, OCHCH₂CH₂), 3.80 (s, 6H, OCH ₃), 2.89 - 2.75 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂), 2.53 - 2.44 (m, 1H, OCHCH ₂CH₂), 2.33 (s, 3H, Ar-CH ₃), 2.13 - 2.05 (m, 1H, OCHCH ₂CH₂)

실시예 58: 7-메틸-크로만-2-카복실산 (2,5-디메톡시-페닐)-아마이드(TAL-1048)의 제조

페닐아민 대신에 2,5-디메톡시아닐린 23 mg (0.15 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 31과 동일한 당량을 실시하여 유도체 TAL-1048를 얻었다.

수율: 68% 22 mg

m. p 109 - 111 ℃

IR (KBr): 3386, 1678, 1541, 1248 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 8.16 (s, 1H, Ar-H), 6.98 (d, 1H, J = 7.7 Hz, Ar-H) 6.81 (d, 1H, J = 8.9 Hz, Ar-H), 6.81 (s, 1H, Ar-H), 6.75 (d, 1H, J = 7.8 Hz, Ar-H), 6.08 (d, 1H, J = 8.9 Hz, Ar-H), 4.65 (dd, 1H, J = 9.3 Hz, OCHCH₂CH₂), 3.83 (s, 3H, Ar-OCH ₃), 3.80 (s, 3H, Ar-OCH ₃), 2.93 - 2.73 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂), 2.51 - 2.42 (m, 1H, OCHCH ₂CH₂), 2.33 (s, 3H, Ar-CH ₃), 2.19 - 2.05 (m, 1H, OCHCH ₂CH₂)

실시예 59: 7-메틸-크로만-2-카복실산 (3,5-디트리플루오로메틸-페닐)-아마이드(TAL-1081)의 제조

페닐아민 대신에 3,5-비스트리플로오로메틸아닐린 268 mg (1.17 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 31과 동일한 당량을 실시하여 유도체 TAL-1081을 얻었다.

수율: 53% 213 mg

m. p 133 - 135 ℃

IR (KBr): 3273, 1682, 1556, 1279 cm^-1

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 8.14 (s, 2H, Ar-H), 7.65 (s, 1H, Ar-H), 7.01 (d, 1H, J = 7.7 Hz, Ar-H), 6.84 (s, 1H, Ar-H), 6.79 (d, 1H, J = 7.7 Hz, Ar-H), 4.65 (dd, 1H, J = 9.9 Hz, OCHCH₂CH₂), 2.83 - 2.77 (m, 2H, OCHCH₂CH ₂), 2.54 - 2.47 (m, 1H, OCHCH ₂CH₂), 2.34 (s, 3H, Ar-CH ₃), 2.16 - 2.03 (m, 1H, OCHCH ₂CH₂)

상기 제조방법들로부터 얻어진 목적 화합물의 생물학적 효능에 대해서 하기한 바와 같이, 실시예 60을 통하여 NF-κB의 억제 효과를 측정하였고, 이에 따른 50% 억제효과를 나타내는 농도 (IC₅₀)로 산출하였다.

실시예 60: NF-κB 활성화에 대한 억제효과

상기 제조방법들로부터 얻어진 목적 화합물의 생물학적 효능에 대해서 하기한 바와 같이, NF-κB의 억제 효과를 측정하였고, 이에 따른 50% 억제효과를 나타내는 농도(IC₅₀)로 산출하였다.

NF-κB 활성화에 의존적인 리포터 유전자의 발현을 검색할 수 있는 플라스미드인 pNF-κB-SEAP-NPT(Moon, K. Y. et al., Anal. Biochem. 292;17-21 (2001))를 도입시킨 마크로파지 RAW264.7 세포(TIB-71, ATCC(American Type Culture Collection))에 시료(상기 실시예에서 수득한 화합물)를 2시간 전처리하고 당지질(LPS, 1 ug/ml)로 24시간 동안 자극하였다. 세포 배양액을 원심분리 후, 수득한 상징액을 사용하여, NF-κB의 활성화와 맞물려 생성되는 분비형 알카라인 포스파티아제(secretory alkaline phosphatase, SEAP)의 양을 상대적 형광 단위 (relative fluoresecnce unit, RFU)로 측정하였다(Moon, K. Y. et al., Anal. Biochem. 292;17-21 (2001)). 상기 측정된 결과로부터 상기 시료의 효과를 50% 억제효과를 나타내는 농도(IC₅₀)로 산출하여 하기 표 3에나타내었다.

상기 표 3에 나타낸 바와 같이, 시료 즉 상기 실시예에서 제조된 화합물은 IC₅₀ 값이 50 μM 이하이고, 대부분의 경우 20 μM 내지 40 μM로 인 것으로 나타나, 매우 우수한 NF-κB 활성화 저해 효과를 갖는 것으로 확인되었다.

No.	IC50(μM))
WAL-1155	22.2
WAL-1157	34.3
WAL-1183	45.7
WAL-1159	24.0
TAL-1092	60.0
WAL-1207	49.3
WAL-1177	55.0
WAL-1178	23.1
WAL-2026	32.7
WAL-1190	35.5
WAL-1180	45.3
WAL-1195	64.6
WAL-1205	20.2
TAL-1083	67.3
TAL-1081	33.6

Claims (11)

1. 하기 화학식 1의 구조를 갖는 크로만-2-카복실산 아마이드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:

   (화학식 1)

   

   상기 식 중,

   R¹ 및 R²는 각각 R¹은 C1 내지 C4인 알킬이고 R²는　H이거나　R¹은　H이고 R²는　C1 내지 C4인 알킬이며,

   R³ 내지 R⁷은 각각 독립적으로 H, 히드록시, C1 내지 C4인 알콕시, C1 내지 C4인 알킬, 니트로, 트리플루오로메틸　또는 할로겐이다.
2. 제1항에 있어서,

   상기 크로만-2-카복실산 아마이드 유도체는

   6-메틸-크로만-2-카복실산 페닐아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (2-히드록시-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (3-히드록시-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (4-히드록시-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (2-메톡시-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (3-메톡시-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (4-메톡시-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 （2-메틸-페닐)아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (3-메틸-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (4-메틸-페닐)아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (2-니트로-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (3-니트로-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (4-니트로-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (2-트리플루오로메틸-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (4-트리플루오로메틸-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (2-클로로-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (4-클로로-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (3,4-디클로로-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (3,5-디클로로-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (2,5-디클로로-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (3,5-디메틸-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (2,5-디메틸-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (3,4-디메톡시-페닐)-아마이드,　6-메틸-크로만-2-카복실산 (3,5-디메톡시-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (2,5-디메톡시-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (3,5-디트리플로오로메틸-페닐)-아마이드,　7-메틸-크로만-2-카복실산 페닐아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (2-히드록시-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (3-히드록시-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (4-히드록시-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (2-메톡시-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (3-메톡시-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (4-메톡시-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (2-메틸-페닐)아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (3-메틸-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (4-메틸-페닐)아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (2-니트로-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (3-니트로-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (4-니트로-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (2-트리플루오로메틸-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (4-트리플루오로메틸-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (2-클로로-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (3-클로로-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (4-클로로-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (3,4-디클로로-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (3,5-디클로로-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (2,5-디클로로-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (3,5-디메틸-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (2,5-디메틸-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (3,4-디메톡시-페닐)-아마이드,　7-메틸-크로만-2-카복실산 (3,5-디메톡시-페닐)-아마이드, 7-메 틸-크로만-2-카복실산 (2,5-디메톡시-페닐)-아마이드 및 7-메틸-크로만-2-카복실산 (3,5-디트리플로오로메틸-페닐)-아마이드로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인

   크로만-2-카복실산 아마이드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
3. 제2항에 있어서,

   상기 크로만-2-카복실산 아마이드 유도체는

   6-메틸-크로만-2-카복실산 (2-히드록시-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (4-히드록시-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (4-니트로-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (4-클로로-페닐)-아마이드, 6-메틸-크로만-2-카복실산 (3,4-디클로로-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (4-히드록시-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (3-메톡시-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (4-메톡시-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (2-트리플루오로메틸-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (2-니트로-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (4-니트로-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (2-클로로-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (4-클로로-페닐)-아마이드, 7-메틸-크로만-2-카복실산 (3,5-디클로로-페닐)-아마이드 및 7-메틸-크로만-2-카복실산 (3,5-디트리플로오로메틸-페닐)-아마이드로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인

   크로만-2-카복실산 아마이드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
4. (a) 2-히드록시-아세토페논 유도체와 옥살산 디에스테르를 반응시켜 하기 화학식 2의 구조를 갖는 화합물을 제조하는 단계;

   (b) 상기 화학식 2의 구조를 갖는 화합물을 환원시켜 하기 화학식 3의 구조를 갖는 화합물을 제조하는 단계;

   (c) 상기 화학식 3의 구조를 갖는 화합물을 가수분해시켜, 하기 화학식 4의 구조를 갖는 화합물을 제조하는 단계; 및

   (d) 상기 화학식 4의 구조를 갖는 화합물 및 아민화합물을 반응시켜 화학식 1의 구조를 갖는 크로만-2-카복실산 아마이드 유도체를 제조하는 단계

   를 포함하는 것을 특징으로 하는 크로만-2-카복실산 아마이드 유도체의 제조방법.

   (화학식 1)

   

   (화학식 2)

   

   (화학식 3)

   

   (화학식 4)

   

   상기 화학식 2 내지 화학식 4 중,

   R¹ 및 R²는 각각 R¹은 C1 내지 C4인 알킬이고, R²는　H이거나　R¹은　H이고 R²는　C1 내지 C4인 알킬이다.
5. 제4항에 있어서, 상기 아민화합물은 페닐아민, 아미노페놀, 메톡시페닐아민, 톨릴아민, 트리플루오로메틸페닐아민, 니트로페닐아민, 클로로페닐아민, 디클로로페닐아민, 디메틸아민, 디메톡시페닐아민 및 디트리플루오로메틸페닐아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 크로만-2-카복실산 아마이드 유도체의 제조방법.
6. 제1항에 따른 크로만-2-카복실산 아마이드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 포함하는 NF-κB 저해용 조성물.
7. 제1항에 따른 크로만-2-카복실산 아마이드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 포함하는 다발성 골수종의 예방 또는 치료용 조성물.
8. 제1항에 따른 크로만-2-카복실산 아마이드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 포함하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 조성물.
9. 제1항에 따른 크로만-2-카복실산 아마이드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하고 암의 예방 또는 치료용 조성물.
10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 조성물은 상기 크로만-2-카복실산 아마이드 유도체 또는 그의 약학적으 로 허용되는 염의 함량이 전체 조성물에 대하여 0.001 내지 99.9 중량%인 것인 조성물.
11. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 조성물의 제형은 경고제, 과립제, 로션제, 산제, 시럽제, 액제, 에어로솔제, 연고제, 유동엑스제, 유제, 현택제, 침제, 정제, 주사제, 캅셀제 및 환제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인 조성물.