KR100780119B1 - 뇌, 척수 및 신경 손상 치료 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 물질 P 수용체 길항제를 마그네슘 화합물과 선택적으로 조합하여 사용하는 것을 포함하는 뇌, 척수 및 신경 손상 치료에 관한 것이다. 또한, 물질 P 수용체 길항제 및 마그네슘 화합물을 포함하는, 상기 치료에 사용하기 위한 제형을 제공한다.
Description
본 발명은 뇌, 척수 및 신경 손상의 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 이 방법에 특히 유용한 제형이 제공된다.
뇌 손상은 뇌 손상 생존자가 겪는 현저한 이환율의 원인이 되는 운동 기능 및 인지 기능의 결손의 발생을 야기한다. 더욱이 이는 사회의 어린 구성원에서 가장 높은 발병률이 나타난다. 따라서, 뇌 손상은 다른 어떤 질병 프로세스와 비교하여도 생산력 있는 생명의 커다란 손실을 가져온다. 그럼에도 불구하고, 뇌 손상 후의 결과를 개선시키는 유효 치료법이 없다. 본 발명자들은 뇌 손상의 치료를 위한 확고하고도 약리학적으로 관여된 치료 방법의 사용을 개시하고 있다. 이 치료법의 사용은, 실험에 의한 약한 뇌 손상 내지 심한 뇌 손상에 대하여 운동 기능과 인지 기능을 현저히 개선시키고, 척수 및 신경 손상의 치료에 또한 이로운 효과를 갖는다는 것도 발견되었다.
뇌 손상이 2가지 메카니즘을 통해 신경 결손의 발생을 야기한다는 것은 널리 공지되어 있다. 제 1 메카니즘은 일차 메카니즘으로 공지되어 있다. 이는 신경 손상이 일어날 때 나타나며, 섬유의 열상, 파열, 신장 및 압축과 같은 기계적 프로세스를 포함한다. 제 1 메카니즘이 나타나면, 이러한 유형의 손상에 대해 할 수 있는 것이 거의 없다. 제 2 메카니즘은 생화학적 및 생리학적 프로세스를 포함하는 이차 손상으로서, 일차 손상에 의해 개시되지만 손상 후에 나타난다. 뇌 손상 후의 대부분의 이환율은 이러한 이차 손상의 발생과 관련되어 있음이 증명되었다. 이차 손상이 일차 손상 후 몇 분 내지 몇 일 후 발생한다고 가정하면, 이러한 유형의 손상을 약리학적으로 예방하고 야기된 결과를 현저히 개선시킬 기회의 창구가 존재할 것이다. 그러나, 이차 손상을 만회하는 인자를 우선 반드시 규명하고 나서, 손상 프로세스를 억제하는 "항인자"를 개발해야 한다.
본 발명자들의 연구는 뇌 손상 후의 이차 손상 인자를 규명하고, 관여된 치료법을 개발하는데 집중하였다. 본 발명자들이 손상 후의 결과를 결정짓는데 중요한 것으로서 이전에 규명(참조문헌 1 내지 4)하였던 인자들 중 하나는, 뇌 중의 마그네슘 이온 농도였다. 이 마그네슘 이온은 뇌 손상 후 활성화되는 다수의 생화학적 및 생리학적 프로세스에서의 조절 인자이다. 실제로, 마그네슘 이온 농도의 증가는 손상 프로세스를 약화시켜 결과를 개선시키는 반면, 마그네슘 이온 농도의 감소는 손상 프로세스를 악화시키는 것이 관찰되었다(참조문헌 5). 뇌 손상을 마그네슘으로 치료하는 것은 일차 손상 후 24시간 내에만 투여되어도 유효한 것으로 나타났고(참조문헌 1 및 6 내지 10), 실험용 동물 연구에서의 치료의 성공이 결과적으로 인간의 뇌 손상에서의 임상 시험에 이르게 되었다.
마그네슘의 투여로 뇌 손상 후의 결손이 약화됨에도 불구하고, 치료 후 운동 기능 및 인지 기능의 결손이 여전히 존속하는 것이 명백하였다. 본 발명자들은 어린 동물에서 뇌의 물 축적(즉, 대뇌 부종 또는 뇌 팽윤)이 여전히 존재하고, 이는 현저한 위험 인자를 제공할 수도 있다는 사실에 특히 주목하였다. 실제로, 최근 임상 연구(참조문헌 11)에 의하면 지연성 뇌 팽윤으로, 보고된 전체 뇌 손상 어린 희생자의 50%가 사망하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 뇌 손상과 관련된 치료 방법 및 이 방법에서 사용하기 위한 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 하나의 양태에서의 제형은, 물질 P 수용체 길항제 및 마그네슘 화합물을 포함하고, 여기서 마그네슘 화합물과 물질 P 수용체 길항제를 조합하여 사용하는 것은 마그네슘 화합물 및 물질 P 수용체 길항제 중 어느 하나를 단독으로 사용하는 것보다 손상을 더욱 보호할 수 있다.
본 발명의 방법은, 뇌 손상을 앓고 있는 환자에게 상기 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 또는, 상기 제형의 각각의 성분을 개별적으로, 또는 치료의 유효성에 영향을 미치지 않는 시간, 예를 들면 1 내지 30분 및 상기 논의된 바와 같은 24시간 이하의 시간 지연에 의해 분리되어 투여한다.
물질 P는 흥분성 신경 전달 물질이고, 통증 전달 역할을 하고, RPKPEEFFGLM-NH2 구조를 갖는 펩티드이다. 이 물질 P는 시상하부, CNS 및 장으로부터 유래된 것이고, G1관의 원활한 근육 수축을 증가시킨다.
물질 P가, NK1 수용체(즉, 뉴로키닌 1 수용체), NK2 수용체 및 NK3 수용체를 비롯한 다수의 수용체에 결합한다는 것이 공지되어 있다. 이들 수용체는 혈액을 뇌로 수송하는 역할을 한다고 믿어지고 있다.
따라서, 물질 P 길항제는, 물질 P가 상기 언급된 수용체 중 임의의 수용체에 결합하는 것을 억제하는 물질이다. 적당한 물질 P 길항제를 본원에 첨부된 표 1a, 1b, 2 및 3에 수록하였다.
본 발명의 방법에서의 제형에 사용될 수 있는 물질 P 길항제를 구성하는 것으로서, 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 5,990,125 호에서 기술된 NK1 수용체 길항제를 언급할 수도 있다. 이는 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, X, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX 및 XXI 구조의 화합물뿐만 아니라, 미국 특허 제 5,990,125 호의 컬럼 33에 기술된, 물질 P 수용체 길항제로서 활성을 나타내는 퀴누클리딘, 피페리딘, 에틸렌 디아민, 피롤리딘 및 아자보난 유도체 및 관련된 화합물을 포함하는 기타 길항제를 특별히 언급하고 있다.
이러한 수용체 길항제는 미국 특허 제 5,990,125 호의 컬럼 34에 언급된 투여량을 고려하여, 미국 특허 제 5,990,125 호의 컬럼 34에 언급된 다양한 형태의 투여, 즉 단독으로 또는 다양한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 경구 또는 비경구 투여에 의해 사용될 수 있다.
본 발명에 물질 P 수용체의 길항제로서 사용되는 다양한 물질의 활성은, 미국 특허 제 5,990,125 호의 컬럼 35 내지 36에 언급된 분석에 의해 또한 결정될 수 있다.
본원에 또한 전체적으로 참고로 인용된 미국 특허 제 5,977,104 호에 언급된 다양한 투여 형태 및 투여량을 비롯하여, 이 참조문헌에 기술된 물질 P 수용체 길항제를 또한 언급할 수도 있다.
본원에 또한 전체적으로 참고로 인용된, 다양한 펩티드 길항제를 기술하고 있는 미국 특허 제 4,481,139 호를 참고로 할 수도 있다.
본원에 사용되는 "물질 P"란 용어는 이것의 범주 내에서, 본원에 전체적으로 참고로 인용된 미국 특허 제 4,481,139 호에 기술된 다양한 잘린(truncated) 형태 또는 유사체를 또한 포함할 수도 있다는 것을 알 수 있을 것이다.
본 발명에서 사용되는 물질 P 길항제로서 사용하기 위한 다양한 피페리딘 및 모폴린 유도체 또는 미국 특허 제 5,981,520 호에 기술된 피페라지노 유도체를 언급한 미국 특허 제 4,985,896 호를 참고로 할 수도 있다. 이들 참조문헌은 각각 본원에 전체적으로 참고로 인용된다.
본 발명에 사용하기 위한 NK1 또는 NK2 길항제로서, 본원에 또한 전체적으로 참고로 인용된 미국 특허 제 5,998,444 호에 언급된 피페리디닐 화합물을 언급할 수도 있다.
미국 특허 제 4,981,744 호에 언급된 타키키닌 길항제가 본 발명에서 물질 P 길항제로서 사용될 수도 있음을 알 수 있을 것이며, 따라서 이 참조문헌도 또한 본원에 전체적으로 참고로 인용된다.
본 발명에 사용하기 위한 NK1 수용체 길항제로서 N-벤질-4-톨릴니코틴아미드 및 관련 화합물을 언급한, 본원에 전체적으로 참고로 인용된 EP-A-1035115 호를 참고로 할 수도 있다.
본 발명에 사용하기 위한 NK1 수용체 길항제로서 다양한 페닐 및 피리디닐 유도체를 언급한, 본원에 전체적으로 참고로 인용된 국제 공개공보 WO 0050398 호를 참고로 할 수도 있다.
3-페닐피리딘, 바이페닐 유도체, 5-페닐-피리미딘 유도체 및 4-페닐-피리미딘 유도체를 각각 언급한 국제 공개공보 WO 0050401 호, WO 0053572 호, WO 0073278 호 및 WO 0073279 호(이들 명세서가 본원에 또한 전체적으로 참고로 인용됨)를 참고로 할 수도 있다. 이들 명세서는 본 발명에 사용하기 위한 NK1 수용체 길항제를 언급하고 있다.
본 발명에 사용하기 위한, 물질 P 길항제로서 사용될 수 있는 물질 P 또는 물질 P 단편의 개질을 기술하고 있는 1998 시그마 카탈로그(Sigma Catalogue), 보다 구체적으로 페이지 1194 내지 1997을 참고로 할 수도 있다. 이 간행물은 또한 본원에 전체적으로 참고로 인용되었다.
마그네슘 화합물과 관련하여, 이는 임의의 적당한 마그네슘 이온 공급원, 예를 들어 염화마그네슘, 황산마그네슘, 옥살산마그네슘, 글루콘산마그네슘 또는 기타 무독성 마그네슘염을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 제제는 또한, 보존제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 향신료, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 추가로 함유할 수 있다. 이는 여전히 치료에 유용한 기타 물질을 또한 함유할 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 사용된 "포함하는"이란 용어는 이런 문맥으로 해석되어야 한다. 투여량은 폭넓은 범위 내에서 변할 수 있고, 각각 특 별한 경우에서의 개별적 요구에 맞출 수 있는 것은 물론이다. 일반적으로, 물질 P 수용체 길항제의 투여량은 환자 1인당 1 내지 20000 mg, 바람직하게는 10 내지 5000 mg, 보다 바람직하게는 50 내지 2000 mg이 적당하다.
본 발명의 개념의 개발과 관련하여, 본 발명자들은 손상 후 뇌에서의 급성 물 축적의 한가지 원인이 혈관 부종 형성임을 확립하였다. 이는 혈액 뇌 장벽의 투과도가 증가하여 혈관 단백질과 물이 뇌의 세포외 영역으로 들어가 팽윤을 일으키기 때문이다. 이 증가된 혈액 뇌 장벽 투과도가 어떻게 손상 후 신경학적 결손을 발생시키는지를 실험한 연구는 거의 없고, 뇌 팽윤의 억제가 결과를 개선시키는지를 조사한 연구는 없다. 편두통의 연구(참조문헌 12 및 13)는 뇌 척수 경막(외부 뇌 척수막 층)의 맥관 구조가 물질 P의 방출로 인하여 혈관 성분에 대한 투과성을 더욱 갖게 된다는 것을 제시하고 있다. 따라서, 본 발명자들은 물질 P가 대뇌 맥관 구조에도 유사한 효과를 가질 수 있고, 이 때 이러한 효과는 혈액 뇌 장벽 투과도 및 대뇌 혈관 부종을 증가시킬 수 있음을 가정하였다. 또한, 본 발명자들은 물질 P 수용체 길항제의 투여가, 손상 후의 뇌 팽윤 및 지연성 신경 결손의 발생을 예방할 수 있음을 가정하였다. 혈관 부종 형성의 결과로 뇌에 물이 축적된다는 가정은, 상기 언급된 본 발명자들의 발견의 결과였다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태에서, 뇌 장벽 투과도 및/또는 대뇌 혈관 부종을 감소시키기 위한 물질 P 수용체 길항제의 용도가 제공된다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태에서, 뇌 장벽 투과도 및/또는 대뇌 혈관 부종을 감소시키기 위한 물질 P 수용체 길항제의 용도가 제공된다.
상업적으로 합성된 다수의 물질 P 수용체 길항제는 표 1a, 1b, 2 및 3에서와 같이, 표준 과학 화학물질 제조업자에 의해 시판 중이다. 본 발명자들은 화합물 N-아세틸-L-트립토판을 선택하여 사용하였는데, 이는 혈액 뇌 장벽을 자연적으로 통과하는 능력이 제한되는 저 지용성이고 비교적 저렴하기 때문이다. 바른스 서큘러 메이즈(Barnes Circular Maze)에 의해 평가할 때, 뇌 손상 30분 후 246 mg/kg의 N-아세틸-L-트립토판의 정맥내 투여(염류 부형제)로, 뇌가 손상된 동물에서의 인지 기능 결과가 현저히 개선되었다. 이와 유사하게, 로타로드(rotarod) 시험에 의해 평가할 때, 동물의 운동 기능 결과가 현저히 개선되었다. 결과의 이러한 개선은 뇌 손상 24시간 후 명백하였고, 14일의 평가 기간 동안 지속되었다. 시험이 실시된 내내, 대조(부형제로 시험된) 동물은 치료된 동물보다 현저히 신경 손상이 악화되었다.
N-아세틸-L-트립토판으로 치료된 동물은 부형제로 처리된 대조 동물과 비교할 때, 손상 24시간 후 뇌의 물 축적(즉, 대뇌 부종)이 현저히 감소하였다. 이는, N-아세틸-L-트립토판이 손상 5시간 후, 즉 뇌 손상 후 혈액 뇌 장벽 투과도가 최대가 되는 시간에 에반스(Evans) 블루의 뇌 침투를 감소시키는 것이 관찰된 것과 일치하였다. 따라서, 뇌 손상 30분 후 투여된 N-아세틸-L-트립토판은 혈액 뇌 장벽 투과도 및 혈관 부종 형성을 감소시켰다. 이들 효과가 NK1 길항제의 비투과성 제형으로 언급된 사실은, 이 효과가 혈관 수용체에 의해 대부분 매개되는 것이지 중추 수용체에 의존하는 것이 아니라는 것을 제시하고 있다.
24.6 mg/kg의 N-아세틸-L-트립토판의 투여는 뇌 손상된 동물의 인지 기능 결과를 또한 현저히 개선시켰다. 그러나, 이 약제는 운동 기능 결과에 대해서는 이로운 효과가 더 적었다. 또한, 모든 치료된 동물에서 언급된 인지 기능 및 운동 기능의 약간의 잔류 결손이 항상 존재하기 때문에, 격렬한 손상과 반대된 것으로서 덜 격렬한 손상이 유도되었을 경우, NK1 길항제에 의한 이로운 치료 효과가 덜 명백하였다.
마그네슘과 N-아세틸-L-트립토판의 조합
가장 일반적인 뇌 손상의 형태는 심하지 않은 두부 손상이다. 세계 신경 외과 의사 연맹(World Federation of Neurological Surgeons)에 의해 2000년에 도입될 지침에 의하면, 구토, 메스꺼움, 의식 불명 또는 기억 상실증과 같은 임의의 증상을 동반한 모든 작은 두부 손상의 경우 반드시 병원으로 보내야 한다고 권하고 있다. 이는, 이차 손상이 더 이상 발생하지 않도록 이들 개인을 적절히 치료하는 건강 시스템을 상당히 강조한다. 현재는 이러한 치료법이 없다.
N-아세틸-L-트립토판에 관한 본 발명자들의 결론은, 이 화합물이 두부 손상 후의 혈액 뇌 장벽을 막아 뇌 팽윤 또는 대뇌 부종을 감소시킨다는 것을 제시하고 있다. 이는 지연성 뇌 팽윤에 특히 취약한 뇌 손상된 어린 희생자에게 매우 중요하다. 또한, 마그네슘 치료법에 관한 본 발명자들의 결론은, 마그네슘 치료가 증가된 혈액 뇌 투과도와 반드시 관련된 것은 아닌 신경 결손을 감소시키는데 유효하다는 것을 제시하고 있다. 따라서, 본 발명자들은 물질 P 길항제와 마그네슘 화합물 또는 염과의 조합이, 심한 정도와 관계없이 뇌 손상의 치료에 특히 유효한 치료법이 될 것이라는 것을 제안하고 있다.
N-아세틸-L-트립토판 246 mg/kg와 황산마그네슘 30 mg/kg의 조합물의 정맥내 투여가, 약제를 따로 투여한 것보다 운동 기능 및 인지 기능의 결손을 현저히 감소시켰다(도 1 및 도 2).
상기 조합물 제형에서의 각각의 화합물은 뇌 손상에 특히 유용한 여러 가지 특성을 갖는다.
물질 P(SP) 길항제는, 물질 P에 의해 유발되는 불안에 길항함으로써 기분을 신속하게 개선시키는 것으로 나타났다. 따라서, 이는 손상 후 우울증 치료에 유효하다. 상기 기술된 작용으로부터, SP 길항제가 혈액 뇌 장벽 투과도를 감소시키고, 혈관 부종 및 손상 후 뇌 팽윤 또는 대뇌 부종을 억제하는 것이 명백하다. 또한, 상기 길항제가 통증을 억제하는 것으로 나타났다. 학습 및 기억력과 관련된 것으로 공지된 뇌의 부분인 해마 및 선조에, 다수의 물질 P 수용체가 존재한다. 따라서, SP 길항제와의 결합을 억제하는 것은, 물질 P에 의해 유발되는 학습 및 기억력 결손을 예방할 수 있다. 상기 제공된 본 발명자들의 증거는, 이것이 실례가 될 수도 있다는 것을 제시하고 있다. 이는 이전에는 결코 제시된 적이 없다. 실제로, 물질 P 또는 임의의 신경 펩티드의 뇌 손상에서의 역할에 관한 문헌은 없었다.
마그네슘은 300가지가 넘는 세포 효소에 작용한다. 따라서, 이 마그네슘이 결과를 개선시킬 수 있는 수많은 표적을 갖는다는 것은 놀라운 일이 아니다. 그 중에서도 이는, 글루타메이트에 의해 유발되는 엑시토독성(excitotoxicity)을 차단하고, 막 안정성을 개선시키고, 반응성 산소 종의 생성을 감소시키고, 에너지 상태를 개선시키고, 칼슘 통로를 억제하고, 신경 전달 물질 방출을 감소시키고, 미토콘드리아 전이 공극 열림을 억제하며, 세포 소멸을 억제하는 것을 포함한다. 특히, 글루타메이트에 의해 유발되는 물질 P의 방출을 또한 차단한다. 생리학적으로, 마그네슘은 대뇌 혈액 흐름을 개선시키고, 대뇌 혈관 경련을 감소시키며, 혈관 세라미드 및 프로스타글란딘 생성을 감소시키는 것으로 나타났다(참조문헌 14 내지 17).
마그네슘과 물질 P 길항제를 조합하여 사용하는 것이, 이들 약제를 단독으로 사용하는 것보다 신경 손상을 더욱 보호하게 된다.
본 발명자들은 마그네슘이 16 내지 60 mg/kg의 범위의 양으로 정맥내 투여될 경우, 외상에 이로운 효과를 갖는다는 것을 이전에 제시하였다. 근육내 주사로서 투여될 경우, 유효 투여량은 45 내지 90 mg/kg으로 변한다. 상기 목표는 혈액 내의 유리 마그네슘 농도를 약 1.0 mM로 증가시키는 것인데, 이는 정상 혈액의 유리 마그네슘 농도의 2배이다. 이로운 결과는 사용되는 마그네슘염과는 관련이 없는 것으로 관찰되었다.
물질 P 길항제에 관한 본 발명자들의 연구는, 유효 정맥내 투여량이 24.6 내지 240.6 mg/kg 또는 그 이상으로 변하고, 더 많은 투여량이 운동 기능의 결과에 더욱 이로운 효과를 갖는다는 것을 증명하였다. 또한, 이들 투여량은, 저 지용성이어서 혈액 뇌 장벽 투과도를 제한하는 길항제에 적당하다. 고 지용성 제형도 정확히 동일한 이로운 작용을 하지만, 부적합할 수도 있는 중추 신경계 부작용이 있을 수도 있다.
조합하여 사용할 경우, 상기 제형은 각각의 성분에 대해 기술된 범위 내에서 변할 수 있다. 본 발명자들은, 각각의 성분에 대해 기술된 최대 정맥내 투여량을 사용하여 우수한 결과를 달성하였다.
마그네슘/SP 길항제 조합물은, 뇌의 외상 후 "구급" 예방 치료; 뇌진탕을 비롯한 작은 뇌 손상 후 "구급" 예방 치료; 발작, 저산소증 및 부종과 관련된 모든 형태의 뇌 손상을 비롯한 뇌의 비-외상 후 치료법; 및 뇌 손상 후 유지 치료법에 유용할 것이다.
참조문헌
| 화학물질 코드 | 화학물질명 |
| CGP49823 | (2R,4S)-2-벤질-1-(3,5-디메틸벤조일)-N-[(4-퀴놀리닐)메틸]-4-피페리딘아민) 디하이드로클로라이드 |
| CP-96,345 | (2S,3S)-시스-2-(디페닐메틸)-N-[(2-메톡시페닐)메틸]-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민 |
| CP-99,994 | ((2S,3S)-시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐-피페리딘)디하이드로클로라이드 |
| CP-122,721 | (+)-(2S,3S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘 |
| FK 888 | N2-[(4R)-4-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)카보닐-L-프로필]-N-메틸-N-페닐메틸-L-3-(2-나프틸)-알라닌아미드 |
| GR203040 | (2S,3S 및 2R,3R)-(2-메톡시-5-테트라졸-1-일-벤질)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민 |
| GR-205171 | 3-피페리딘아민,N-[[2-메톡시-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-테트라졸-1-일]페닐]메틸]-2-페닐-,(2S-시스)- |
| GR 82334 | [D-Pro9,[스피로-γ-락탐]Leu10,Trp11]피살라민-(1-11) |
| GR 94800 | PhCO-Ala-Ala-DTrp-Phe-DPro-Pro-Nle-NH2 |
| HSP-117 | 3-피페리딘아민,N-[[2,3-디하이드로-5-(1-메틸에틸)-7-벤조푸라닐]메틸]2-페닐-,디하이드로클로라이드,(2S-시스)- |
| L 703,606 | 1-아자바이사이클로[2.2.]옥탄-3-아민,2-(디페닐메틸)-N-[(2-이도페닐)메틸]-,(2S-시스)-,옥살레이트 |
| L 732,138 | N-아세틸-L-트립토판 |
| L 733,060 | (2S,S)-3-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)메틸옥시)-2-페닐 피페리딘 |
| L 742,694 | 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-4-(5-(3-옥소-1,2,4-트리아졸로)메틸)모폴린 |
| L 754,030 | 2-(R)-(1-(R)-3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐에톡시)-3-(S)-(4-플루오로)페닐-4-(3-옥소-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸모폴린 |
| L 668,169 | L-페닐알라닌,N-[2-[3-[[N-[2-(3-아미노-2-옥소-1-피롤리디닐)-4-메틸-1-옥소펜틸]-L-메티오닐-L-글루타미닐-D-트립토필-N-메틸-L-페닐알라닐]아미노]-2-옥소-1-피롤리디닐]-4-메틸-1-옥소펜틸]-L-메티오닐-L-글루타미닐-D-트립토필-N-메틸-,사이클릭(8→1)-펩티드,[3R-[1[S*[R*(S*)]],3R*]]- |
| LY 303241 | 1-피페라진아세트아미드,N-[2-[아세틸[(2-메톡시페닐)메틸]아미노]-1-(1H-인돌-3-일메틸)에틸]-4-페닐-,(R)- |
| LY 303870 | (R)-1-[N-(2-메톡시벤질)아세틸아미노]-3-(1H-인돌-3-일)-2-[N-(2-(4-(피페리딘-1-일)아세틸)아미노]프로판 |
| LY 306740 | 1-피페라진아세트아미드,N-[2'-아세틸[(2-메톡시페닐)메틸]아미노]-1-(1H-인돌-3-일메틸)에틸]-4-사이클로헥실-,(R)- |
| MEN 11149 | 2-(2-나프틸)-1-N-[(1R,2S)-2-N-[1(H)인돌-3-일카보닐]아미노사이클로헥산카보닐]-1-[N'-에틸-N'-(4-메틸페닐아세틸)]디아미노에탄 |
| 화학물질 코드 | 화학물질명 |
| MK-869 | 3H-1,2,4-트리아졸-3-온,5-[[2-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시]-3-(4-플루오로페닐)-4-모폴리닐]메틸]-1,2-디하이드로-,[2R-[2α(R*),3α]]- |
| PD 154075 | (2-벤조푸란)-CH2OCO]-(R)-α-MeTrp-(S)-NHCH(CH3)Ph |
| R-544 | Ac-Thr-D-Trp(FOR)-Phe-N-MeBzl |
| RP-67580 | (3aR,7aR)-7,7-디페닐-2[1-이미노-2-(2-메톡시페닐)-에틸]+++퍼하이드로이소인돌-4-온 하이드로클로라이드 |
| RPR 100893 | (3aS,4S,7aS)-7,7-디페닐-4-(2-메톡시페닐)-2-[(S)-2-(2-메톡시페닐)프로프리오닐]퍼하이드로이소인돌-4-올 |
| Sendide | Tyr-D-Phe-Phe-D-His-Leu-Met-NH2 |
| Spantide II | D-NicLys1,3-Pal3,D-Cl2Phe5,Asn6,D-Trp7.0,Nle11-물질 P |
| Spantide III | L-노르류신아미드,N6-(3-피리디닐카보닐)-D-리실-L-프롤릴-3-(3-피리디닐)-L-알라닐-L-프롤릴-3,4-디클로로-D-페닐-알라닐-L-아스파라기닐-D-트립토필-L-페닐알라닐-3-(3-피리디닐)-D-알라닐-L-류실- |
| SR140333 | (S)-1-[2-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3-이소프로폭시페닐아세틸) 피페리딘-3-일]에틸]-4-페닐-1-아자니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 |
| WIN-41,708 | (17β-하이드록시-17α-에티닐-5α-안드로스타노[3,2-b]피리미도[1,2-a]벤즈이미다졸 |
| WIN-62,577 | 1H-벤즈이미다조[2,1-b]사이클로펜타[5,6]나프토[1,2-g]퀴나졸린-1-올,1-에티닐-2,3,3a,3b,4,5,15,15a,15b,16,17,17a-도데아키드로-15a,17a-디메틸-,(1R,3aS,3bR,15aR,15bS,17aS)- |
| 화학물질 코드 | 화학물질명 |
| SR-48,968 | (S)-N-메틸-N[4-(4-아세틸아미노-4-(페닐피페리디노)-2-(3,4-디클로로페닐)-부틸]벤즈아미드 |
| L-659,877 | 사이클로[Gln,Trp,Phe,Gly,Leu,Met] |
| MEN 10627 | 사이클로(Met-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu)사이클로(2β-5β) |
| SR 144190 | (R)-3-(1-[2-(4-벤조일-2-(3,4-디플루오로페닐)-모폴린-2-일)-에틸]-4-페닐피페리딘-4-일)-1-디메틸우레아 |
| GR 94800 | PhCO-Ala-Ala-D-Trp-Phe-D-Pro-Pro-Nle-NH2 |
| 화학물질 코드 | 화학물질명 |
| SR-142,801 | (S)-(N)-(1-(3-(1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일)프로필)-4-페닐피페리딘-4-일)-N-메틸 아세트아미드 |
| R820 | 3-인돌릴카보닐-Hyp-Phg-N(Me)-Bzl |
| R486 | H-Asp-Ser-Phe-Trp-β-Ala-Leu-Met-NH2 |
| SB 222200 | (S)-(-)-N-(a-에틸벤질)-3-메틸-2-페닐퀴놀린-4-카복스이미드 |
| L 758,298 | 포스폰산,[3-[[2-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시]-3-(4-플루오로페닐)-4-모폴리닐]메틸]-2,5-디하이드로-5옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-,[2R-[2α(R*),3α]]- |
| NKP608 | (2R,4S)-N-[1-{3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤조일}-2-(4-클로로벤질)-4-피페리디닐]-퀴놀린-4-카복스아미드 |
Claims (34)
- NK(Neurokinin)1 수용체 길항제를 마그네슘 화합물과 함께 함유하는, 뇌, 척수 및 신경 손상의 치료용 주사 제형으로서,NK1 수용체 길항제가((2R,4S)-2-벤질-1-(3,5-디메틸벤조일)-N-[(4-퀴놀리닐)메틸]-4-피페리딘아민) 디하이드로클로라이드;(2S,3S)-시스-2-(디페닐메틸)-N-[(2-메톡시페닐)메틸]-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민;((2S,3S)-시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐-피페리딘)디하이드로클로라이드;(+)-(2S,3S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;N2-[(4R)-4-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)카보닐-L-프로필]-N-메틸-N-페닐메틸-3-(2-나프틸)-알라닌아미드;(2S,3S 및 2R,3R)-(2-메톡시-5-테트라졸-1-일-벤질)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;3-피페리딘아민, N-[[2-메톡시-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-테트라졸-1-일]페닐]-메틸]-2-페닐-,(2S-시스)-;[D-Pro9[스피로-γ-락탐]Leu(10)-Trp(11)피살라민-(1-11);PhCO-Ala-Ala-DTrp-Phe-DPro-Pro-Nle-NH2;3-피페리딘아민, N-[[2,3-디하이드로-5-(1-메틸에틸)-7-벤조푸라닐]메틸]2-페닐-,디하이드로클로라이드, (2S-시스)-;1-아자바이사이클로[2.2.]옥탄-3-아민, 2-(디페닐메틸)-N-[(2-이도페닐)메틸]-, (2S-시스)-, 옥살레이트;N-아세틸-L-트립토판;(2S,S)-3-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)메틸옥시)-2-페닐 피페리딘;2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-4-(5-(3-옥소-1,2,4-트리아졸로)메틸)모폴린;2-(R)-(1-(R)-3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐에톡시)-3-(S)-(4-플루오로)페닐-4-(3-옥소-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸모폴린;L-페닐알라닌, N-[2-[3-[[N-[2-(3-아미노-2-옥소-1-피롤리디닐)-4-메틸-1-옥소펜틸]-L-메티오닐-L-글루타미닐-D-트립토필-N-메틸-L-페닐알라닐]아미노]-2-옥소-1-피롤리디닐]-4-메틸-1-옥소펜틸]-L-메티오닐-L-글루타미닐-D-트립토필-N-메틸-, 사이클릭(8→1)-펩티드,[3R-[1[S*[R*(S*)]],3R*]];1-피페라진아세트아미드, N-[2-[아세틸[(2-메톡시페닐)메틸]아미노]-1-(1H-인돌-3-일메틸)에틸]-4-페닐-,(R)-;(R)-1-[N-(2-메톡시벤질)아세틸아미노]-3-(1H-인돌-3-일)-2-[N-(2-(4-(피페리딘-1-일)아세틸)아미노]프로판;1-피페라진아세트아미드, N-[2'-아세틸[(2-메톡시페닐)메틸]아미노]-1-(1H-인돌-3-일메틸)에틸]-4-사이클로헥실-,(R)-;2-(2-나프틸)-1-N-[(1R,2S)-2-N-[1(H)인돌-3-일카보닐]아미노사이클로헥산카보닐]-1-[N'-에틸-N'-(4-메틸페닐아세틸)]디아미노에탄;3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 5-[[2-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시]-3-(4-플루오로페닐)-4-모폴리닐]메틸]-1,2-디하이드로-, [2R-[2α(R*),3α]];(2-벤조푸란)-CH2OCO]-(R)-α-MeTrp-(S)-NHCH(CH3)Ph;Ac-Thr-D-Trp(FOR)-Phe-N-MeBzl;(3aR,7aR)-7,7-디페닐-2[1-이미노-2-(2-메톡시페닐)-에틸]퍼하이드로이소인돌-4-온 하이드로클로라이드;(3aS,4S,7aS)-7,7-디페닐-4-(2-메톡시페닐)-2-[(S)-2-(2-메톡시페닐)프로프리오닐]퍼하이드로이소인돌-4-올;Tyr-D-Phe-Phe-D-His-Leu-Met-NH2;D-NicLys1, 3-Pal3, D-Cl2Phe5, Asn6, D-Trp7.0-, Nle11-물질 P;L-노르류신아미드, N6-(3-피리디닐카보닐)-D-리실-L-프롤릴-3-(3-피리디닐)-L-알라닐-L-프롤릴-3,4-디클로로-D-페닐-알라닐-L-아스파라기닐-D-트립토필-L-페닐-알라닐-3-(3-피리디닐)-D-알라닐-L-류실-;(S)-1-[2-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3-이소프로폭시페닐아세틸)피페리딘-3-일]에틸]-4-페닐-1-아자니아바이사이클로[2.2.2]옥탄;(17β-하이드록시-17α-에티닐-5α-안드로스타노[3,2-b]피리미도[1,2-a]벤즈이미다졸; 및1H-벤즈이미다조[2,1-b]사이클로펜타[5,6]나프토[1,2-g]퀴나졸린-1-올, 1-에티닐-2,3,3a,3b,4,5,15,15a,15b,16,17,17a-도데아키드로-15a,17a-디메틸-, (1R,3aS,3bR,15aR,15bS,17aS)-로 이루어진 군 중에서 선택되고,상기 마그네슘 화합물이 염화마그네슘, 황산마그네슘, 옥살산마그네슘, 글루콘산마그네슘 및 기타 무독성 마그네슘염으로 이루어진 군 중에서 선택되는 주사제형.
- 제 1 항에 있어서,NK1 수용체 길항제를 마그네슘 화합물과 조합하여 사용하는 것이, NK1 수용체 길항제 및 마그네슘 화합물 중 어느 하나를 단독으로 사용하는 것보다, 손상을 더욱 보호하는 주사 제형.
- 제 1 항에 있어서,마그네슘 화합물이 혈액 내의 유리 마그네슘 농도를 적어도 1.0mM로 증가시키는 제형.
- 제 1 항에 있어서,마그네슘 화합물이, 혈액 내의 유리 마그네슘 농도를, 적어도 정상 혈액 유리 마그네슘 농도의 2배로 증가시키는 제형.
- 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,NK1 수용체 길항제 및 마그네슘 화합물이 개별적으로 투여되는 제형.
- 삭제
- 제 1 항에 있어서,NK1 수용체 길항제가 N-아세틸-L-트립토판인 제형.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항 내지 제 4 항 또는 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,마그네슘 화합물이 황산마그네슘인 제형.
- 제 1 항 내지 제 4 항 또는 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,NK1 수용체 길항제의 투여량이 환자 1인당 1 내지 20,000mg인 제형.
- 제 1 항 내지 제 4 항 또는 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,NK1 수용체 길항제의 투여량이 환자 1인당 10 내지 5,000mg인 제형.
- 제 1 항 내지 제 4 항 또는 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,NK1 수용체 길항제의 투여량이 환자 1인당 50 내지 2,000mg인 제형.
- 삭제
- 제 1 항에 있어서,손상이 신경 섬유의 열상(laceration), 파열(tearing), 신장, 또는 압축에 의해 야기되는 것인 제형.
- 제 1 항에 있어서,NK1 수용체 길항제가 혈액 뇌 장벽 투과도를 감소시키는 제형.
- 제 1 항에 있어서,NK1 수용체 길항제가 혈관 부종의 형성을 감소시키는 제형.
- 제 19 항에 있어서,혈관 부종이 대뇌 혈관 부종인 제형.
- 제 1 항에 있어서,NK1 수용체 길항제가 손상 후 뇌에서의 급성 물 축적을 예방하는 제형.
- 제 1 항에 있어서,NK1 수용체 길항제가 뇌 손상 후 인지 기능의 결과를 개선시키는 제형.
- 제 1 항에 있어서,NK1 수용체 길항제가 뇌 손상 후 물질 P에 의해 유발되는 학습 및 기억력 결손을 예방하는 제형.
- 제 1 항에 있어서,NK1 수용체 길항제가 뇌 손상에서 운동 기능과 인지 기능의 결과를 개선시키는 제형.
- 제 17 항 내지 제 24 항중 어느 한 항에 있어서,NK1 수용체 길항제가 저 지용성인 제형.
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