KR100773650B1 - 신규한 싸이아졸 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 치료학적 활성 물질로서 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006040271217-pct00057
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 명세서 및 청구의 범위에 정의된 바와 같다.
본 화합물은 CB1 수용체와 연계된 질병의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

Description

신규한 싸이아졸 유도체{NOVEL THIAZOLE DERIVATIVES}
본 발명은 신규한 싸이아졸 유도체, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 약제로서 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 싸이아졸 유도체는 비만 및 다른 장애를 치료하는데 유용하다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112006040271217-pct00001
상기 식에서,
R1은 저급 알콕시, 저급 알킬아미노-저급 알콕시 또는 -N(Ra)Rb이고;
Ra는 수소, 저급 알킬, 카바모일-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 다이-하이드록시-저급 알킬, 저급 알키닐, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬, 다이-저급 알킬 아미노-저급 알킬 또는 사이클로알킬이거나; 또는
Ra는 페닐-저급 알킬 잔기이고, 이때 페닐 잔기는 선택적으로 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수도 있거나; 또는
Ra는 고리 내에 하나 또는 두 개의 질소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이고, 상기 헤테로방향족 고리는 저급 알킬렌에 의해 분자의 나머지에 부착되거나; 또는
Ra는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5-, 6- 또는 7-원의 포화된 헤테로사이클릭 고리이고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 선택적으로 저급 알킬에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되고;
Rb는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시-저급 알킬이거나; 또는
Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-, 5- 또는 6-원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 선택적으로 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 헤테로원자를 추가로 함유하고, 선택적으로 저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬, 시아노, 할로겐, 페닐 및/또는 벤질로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 저급 알콕시, 할로겐 또는 퍼플루오로-저급 알콕시로 독립적으로 일-, 이- 또 는 삼-치환된 페닐이고;
R4는 고리내에 질소 원자 하나 또는 두 개를 선택적으로 함유하는 모노사이클릭 방향족 고리이고, 상기 고리는 저급 알콕시, 할로겐 또는 퍼플루오로-저급 알콕시에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된다.
카나비노이드 수용체(CB1과 CB2)의 두 가지 다른 아형은 격리되었고 G 단백질 연관 수용체 슈퍼패밀리에 속한다. CB1, CB1A의 대안적인 조각된 형태는 또한 기술되었지만 CB1보다 리간드 결합 및 수용체 활성화 면에서 다른 특성을 보여주지 않았다(문헌[D. Shire, C. Carillon, M. Kaghad, B. Calandra, M. Rinaldi-Carmona, G. Le Fur, D. Caput, P. Ferrara, J. Biol. Chem. 270(8) (1995) 3726-31]). CB1 수용체는 주로 뇌에 존재하는 반면, CB2 수용체는 말초에 압도적으로 분포하고 주로 비장과 면역체계의 세포에서 위치한다(문헌[S. Munro, K. L. Thomas, M. AbuShaar, Nature 365 (1993) 61-61]). 따라서 부작용을 피하기 위해 CB1 선택적 화합물이 바람직하다.
△9-테트라하이드로카나비놀(△9-THC)은 인디언 헴프에서 주된 정신활동성 화합물(문헌[Y. Gaoni, R. Mechoulam, J. Am. Chem. Soc., 86(1964) 1646])이고, 카나비스 사비타(마리화나)는 전부터 약품으로 사용되었다(문헌[R. Mechoulam(Ed.) in "Cannabinoids as therapeutic Agents", 1986, pp. 1-20, CRC Press]). △9-THC 는 비선택적 CB1/2 수용체 작용제이고 식욕 촉진을 통한 에이즈 환자에 의해 경험된 체중 감소의 가역성과 항암 화학치료에 의해 유발된 구토(CIE)의 경감에 대해 드로나비놀(마리놀(marinol, 등록상표))로서 미국에서 이용가능하다. 영국에서는 △9-THC의 합성 유사체인 나보리논(Nabolinone)(LY-109514, 케사멧(Cesamet, 등록상표))이 CIE를 위해 사용된다(문헌[R. G. Pertwee, Pharmaceut. Sci. 3(11)(1997) 539-545, E. M. Williamson, F. J. Evans, Drugs 60(6) (2000) 1303-1314]).
아난다마이드(아라키돈일에탄올아마이드)가 CB1 수용체의 내인성 리간드(작용제)로서 확인되었다(문헌[R. G. Pertwee, Curr. Med. Chem., 6(8)(1999) 635-664; W. A. Devane, L. Hanus, A. Breuer, R. G. Pertwee, L. A. Stevenson, G. Griffin, D. Gibson, A. Mandelbaum, A. Etinger, R. Mechoulam, Science 258(1992) 1946-9]). 아난다마이드 및 2-아라키도노일글리세롤(2-AG)은 시냅스전 신경 말단에서 아데닐레이트 사이클레이즈 및 전압 반응성 Ca2+ 채널을 음성적으로 조절하고 안으로는 K+ 채널을 조절하면서 활성화시키고(문헌[V. Di Marzo, D. Melck, T. Bisogno, L. De Petrocellis, Trends in Neuroscience 21(12) (1998) 521-8]), 따라서 신경전달물질 방출 및/또는 작용에 영향을 미치고, 신경전달물질의 방출을 감소시킨다(문헌[A. C. Porter, C. C. Felder,Pharmacol. Ther., 90(1)(2001) 45-60)]).
△9-THC로서 아난다마이드는 또한 CB1 수용체-중재된 기전을 통해 공급을 증가시킨다. CB1 수용체 선택적 길항제는 아난다마이드의 투여와 연계된 공급의 증가를 막고(문헌[C. M. Williams, T. C. Kirkham, Psychopharmacology 143(3) (1999) 315-317; C. C. Felder, E. M. Briley, J. Axelrod, J. T. Simpson, K. Mackie, W. A. Devane, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 90(16) (1993) 7656-60]) 식욕억제와 체중감소를 일으켰다(문헌[G. Colombo, R. Agabio, G. Diaz, C. Lobina, R. Reali, G. L. Gessa, Life Sci. 63(8) (1998) L113-PL117]).
렙틴은 시상하부가 영양 상태를 감지하고 음식물 섭취와 에너지 균형을 조절하는 주된 신호이다. 일시적인 음식물 제한에 따라 CB1 수용체 유전자가 제거된 쥐는 그들의 야생형인 한배새끼들 보다 덜 먹고 CB1 수용체 길항제인 SR141716A는 수용체가 제거된 쥐가 아닌 야생형에서 음식물 섭취를 감소시킨다. 게다가 결함 있는 렙틴 신호전달은 비만 db/db 및 ob/ob쥐 및 적커(Zucker) 쥐에서 소뇌가 아닌 엔도카나비노이드의 상승된 시상하부 수준과 연관이 있다. 정상쥐 및 ob/ob 쥐의 급성 렙틴 처리는 시상하부에서 아난다마이드와 2-아라키도노일 글리세롤을 감소시킨다. 이런 발견은 시상하부의 엔도카나바이드가 렙틴에 의해 조절되는 신경회로의 부분을 형성하고 음식물 섭취를 유지하기 위해 강직성으로 CB1 수용체를 활성화시킬 수 있다는 것을 나타낸다(문헌[V. Di Marzo, S. K. Goparaju, L. Wang, J. Liu, S. Bitkai, Z. Jarai, F. Fezza, G. I. Miura, R. D. Palmiter, T. Sugiura, G. Kunos, Nature 410 (6830) 822-825]).
CB1 선택적 길항제/역 작용제인 SR-141716A는 최근 비만 치료로서 3단계 임상시험 중이다. 이중 맹검 위약-대조군 연구에서 매일 5, 10 및 20 mg의 용량에서 SR 141716은 위약군에 비교해서 상당히 체중을 감소시켰다(문헌[F. Barth, M. Rinaldi-Carmona, M. Arnone, H. Heshmati, G. LeFur, "Cazmabinoid antagonists : From research toolsto potential new drugs." Abstracts of Papers, 222nd ACS National Meeting, Chicago, IL, United States, August 26-30,2001]).
CB1 수용체 길항제 및 역 작용제로서 각각 제안되어 온 다른 화합물은 6-브로모(문헌[WIN54661; F. M. Casiano, R. Arnold, D. Haycock,J. Kuster, S.J. Ward, NIDA Res. Monogr. 105(1991) 295-6]) 또는 6-요오도프라바돌린(문헌[AM630, K. Hosohata, R. M. Quock, R. M; Hosohata, T. H. Burkey, A. Makriyannis, P. Consroe, W. R. Roeske, H. I. Yamamura, Life Sci. 61(1997) 115-118; R. Pertwee, G. Griffin, S. Fernando, X. Li, A. Hill, A. Makriyannis, Life Sci. 56(23-24)(1995) 1949-55])과 같은 아미노알킬인돌이다(문헌[AAI; M. Pacheco, S. R. Childers, R. Arnold, F. Casiano, S.J. Ward,J. Pharmacol. Exp. Ther. 257(1)(1991) 170-183]). 국제 공개 공보 제 WO 9602248 호 및 US5596106에 기재된 아릴벤조[b]싸이오펜 및 벤조[b]퓨란(문헌[LY320135, C. C. Felder, K. E. Joyce, E. M. Briley, M. Glass, K. P. Mackie, K. J.Fahey, G. J. Cullinan, D. C. Hunden, D. W. Johnson, M. O. Chaney, G. A. Koppel, M. Brownstein,J. Pharmacol. Exp. Ther. 284(1)(1998) 291-7]), 3-알킬-(5,5-다이페닐)이미다졸리딘다이온(문헌[M.Kanyonyo, S.J. Govaerts, E. Hermans, J. H. Poupaert, D. M. Lambert, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9(15)(1999) 2233-2236]) 뿐만 아니라 3-알킬-5-아릴이미다졸리딘다이온(문헌[F. Ooms, J. Wouters, O. Oscaro. T. Happaerts, G. Bouchard, P.-A. Carrupt, B. Testa, D. M. Lambert, J. Med. Chem. 45(9)(2002) 1748-1756])은 hCB1 수용체에서 역 작용제로서 작용하는 CB1 수용체 각각에 길항하는 것으로 공지되어 있다. 국제 공개 공보 제 WO 0015609 호(FR2783246-A1), 국제 공개 공보 제 WO 0164634 호(FR2805817-A1), 국제 공개 공보 제 WO 0228346 호, 국제 공개 공보 제 WO 0164632 호(FR2805818-A1), 국제 공개 공보 제 WO 0164633 호(FR2805810-A1)는 치환된 1-비스(아릴)메틸-아제티딘 유도체를 CB1의 길항제로서 개시하고 있다. 국제 공개 공보 제 WO 0170700 호에서 4,5-다이하이드로-1H-피라졸 유도체는 CB1 길항제로서 기재되어 있다. 몇몇 특허에서는 가교된 것 및 비 가교된 1,5-다이페닐-3-피라졸카복스아마이드 유도체를 CB1 길항제/ 역 작용제로서 개시하고 있다(국제 공개 공보 제 WO 0132663 호, 국제 공개 공보 제 0046209 호, 국제 공개 공보 제 WO 9719063, EP658546, EP656354, US5624941, EP576357, US3940418).
본 발명의 목적은 CB1 수용체 길항제 및 역 작용제 각각에 직접적으로 작용하면서 선택성을 제공하는 것이다. 그러한 길항제/역 작용제는 의학 치료, 특히 CB1 수용체 조절과 연계된 질병의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
달리 지시되지 않는 한, 하기 정의는 본원에서 본 발명을 기술하기 위해 사용된 다양한 용어의 의미 및 범위를 설명하고 정의하는 것으로 설정된 것이다.
명세서에서, "저급"이란 탄소 원자수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 4개로 구성된 기를 의미하는데 사용된다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는 염소 및 불소를 지칭한다.
용어 "알킬"은 단독 또는 다른 기와 조합으로, 탄소 원자수 1 내지 20, 바람직하게는 1 내지 16, 보다 바람직하게는 1 내지 10의 분지쇄 또는 직쇄의 1가의 포화된 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
용어 "저급 알킬"은 단독 또는 다른 기와 조합으로, 탄소 원자수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 4의 분지쇄 또는 직쇄의 1가의 알킬 라디칼을 지칭한다. 이 용어는 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸 n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, s-부틸, 아이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 2-에틸부틸 등에 의해 추가로 설명된다.
용어 "알콕시"는 R'가 알킬인 R'-O- 기를 지칭한다. 용어 "저급 알콕시"는 R'가 저급 알킬인 R'-O- 기를 지칭한다. 저급 알콕시 기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시, 아이소부톡시 및 헥실옥시가 있고, 메톡시가 특히 바람직하다.
용어 "저급 알킬아미노"는 R'가 저급 알킬 잔기인 -NHR' 기를 지칭한다.
용어 "다이-저급 알킬아미노"는 R' 및 R"가 서로 독립적으로 저급 알킬 잔기인 -N(R')R" 기를 지칭한다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소 원자수 3 내지 6, 바람직하게는 5 또는 6의 1가의 카보사이클릭 라디칼을 지칭한다. 이 용어는 라디칼, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실에 의해 추가로 설명된다.
용어 "저급 알키닐"은 알킬렌 사슬 내에서 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 탄소 원자수 2 내지 4의 저급 알킬기를 지칭한다.
용어 "하이드록시-저급 알킬"은 저급 알킬 기의 수소중 하나가 하이드록시로 대체된 저급 알킬 기를 지칭한다. 하이드록시-저급 알킬 기중 바람직한 것은 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸이다.
용어 "다이-하이드록시 저급 알킬"은 저급 알킬 기중 두 개의 수소가 하이드록시로 대체된 저급 알킬 기를 지칭한다. 다이-하이드록시-저급 알킬 기중 바람직한 것은 2,3-다이하이드록시프로필이다.
용어 "페닐-저급 알킬"은 저급 알킬 기의 수소중 하나가 페닐에 의해 대체된 저급 알킬 기를 지칭한다. 페닐 잔기는 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 선택적으로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수도 있다.
용어 "퍼플루오로-저급 알콕시"는 저급 알콕시 기의 수소 모두가 플루오로에 의해 대체된 저급 알콕시 기를 지칭한다. 퍼플루오로-저급 알콕시 기중 바람직한 것은 트라이플루오로메톡시이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화학식 I의 화합물과 무기 또는 유기 산, 예컨대 염산, 브롬화 수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 퓨마르산, 석신산, 타르타르산, 메탄설폰산, 살리실산 또는 p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함하고, 이는 살아있는 생명체에 비독성이다. 산과의 염으로 바람직한 것으로는 포름산염, 말레산염, 시트르산염, 염산염, 브롬화 수소산염 및 메탄설폰산 염이 있고, 특히 염산염이 바람직하다.
하나의 양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 이때 R1은 저급 알콕시, 저급 알킬아미노-저급 알콕시 또는 -N(Ra)Rb이다. 바람직한 저급 알콕시 잔기 R1은 에톡시이다. 바람직한 저급 알킬아미노-저급 알콕시 잔기 R1은 t-부틸아미노-에톡시이다. 바람직한 잔기 -N(Ra)Rb는 피롤리디닐 및 피페리디닐이고, 각각은 저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬, 시아노, 할로겐, 페닐 또는 벤질에 의해 선택적으로 일- 또는 이-치환될 수도 있다.
바람직하게는, R1은 -N(Ra)Rb이다.
다른 양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이고, 이때 R1은 잔기 -N(Ra)Rb이고, Ra는 수소, 저급 알킬, 카바모일-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 다이-하이드록시 저급 알킬, 저급 알키닐, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬, 다이-저급 알킬 아미노-저급 알킬 또는 사이클로알킬이다. 바람직한 저급 알킬 잔기 Ra는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸 및 n-펜틸이고, 특히 바람직한 것은 에틸 및 n-프로필이다. 바람직한 카바모일 저급 알킬 잔기 Ra는 카바모일메틸 및 카바모일에틸이고, 특히 바람직한 것은 카바모일메틸이다. 바람직한 하이드록시 저급 알킬 잔기 Ra는 2-하이드록시-에틸 및 3-하이드록시 프로필이고, 특히 바람직한 것은 2-하이드록시-에틸이다. 바람직한 다이-하이드록시 저급 알킬 잔기 Ra는 2,3-다이하이드록시-프로필이다. 바람직한 저급 알키닐 잔기 Ra는 프로피닐, 에티닐 및 부티닐이고, 특히 바람직한 것은 프로피닐, 예컨대 프로프-2-이닐이다. 바람직한 저급 알콕시 잔기 Ra는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시이고, 특히 바람직한 것은 메톡시이다. 바람직한 저급 알콕시-저급 알킬 잔기 Ra는 메톡시에틸, 에톡시에틸 및 메톡시프로필이고, 특히 바람직한 것은 메톡시에틸이다. 바람직한 다이-저급 알킬아미노 잔기 Ra는 2-다이메틸아미노-에틸, 3-다이메틸아미노-프로필, 2-다이에틸아미노-에틸, 2-(에틸-메틸-아미노)-에틸 및 2-다이메틸아미노-1-메틸-에틸이고, 특히 바람직한 것은 2-다이에틸아미노-에틸이다. 바람직한 사이클로알킬 잔기 Ra는 사이클로헵틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸 및 사이클로프로필이고, 특히 바람직한 것은 사이클로펜틸이다.
다른 양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 이때 R1은 잔기 -N(Ra)Rb이고, Ra는 페닐-저급 알킬 잔기이고, 이때 페닐 잔기는 선택적으로 저급 알킬, 예컨대 메틸, 저급 알콕시, 예컨대 메톡시 또는 할로겐, 예컨대 플루오로에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환, 바람직하게는 일- 또는 이-치환될 수도 있다.
바람직한 페닐-저급 알킬 잔기 Ra는 벤질, 2-메틸-벤질, 3-플루오로-벤질, 페네틸, 1-메틸-3-페닐-프로필 및 (3,4-다이메톡시-페닐)-에틸이고, 특히 바람직한 것은 벤질 및 페네틸이다.
다른 양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 이때 R1은 잔기 -N(Ra)Rb이고, Ra는 고리 내에서 하나 또는 두 개의 질소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이고, 상기 헤테로방향족 고리는 저급 알킬렌에 의해 분자의 나머지에 부착된다.
잔기 Ra 내에서 저급 알킬렌에 의해 분자의 나머지에 부착되는 바람직한 헤테로방향족 고리는 2-피리딘-2-일-에틸, 2-피리딘-2-일-메틸, 3-피리딘-2-일-에틸, 3-피리딘-2-일-메틸, 4-피리딘-2-일-에틸, 4-피리딘-2-일-메틸 및 2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸이고, 특히 바람직한 것은 2-피리딘-2-일-에틸이다.
다른 양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 이때 R1은 잔기 -N(Ra)Rb이고, Ra는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 헤테로원자, 바람직하게는 질소 하나 또는 두 개를 선택적으로 함유하는 5-, 6- 또는 7-원의 포화된 헤테로사이클릭 고리이고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 선택적으로 저급 알킬, 예컨대 메틸 및 에틸에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-, 바람직하게는 일-치환된다.
바람직한 헤테로방향족 고리 Ra는 아제판-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 1-에틸-피페리딘-3-일, 1-메틸-피페리딘-4-일, 1-메틸-피롤리딘-3-일 및 피페리딘-1-일이다.
다른 양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이고, 이때 R1은 잔기 -N(Ra)Rb이고, Rb는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시-저급 알킬이다. 바람직한 저급 알킬 잔기 Rb는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, s-부틸 및 t-부틸이고, 특히 바람직한 것은 에틸 및 아이소프로필이다. 바람직한 저급 알콕시-저급 알킬 잔기 Rb는 2-메톡시-에틸이다.
하나의 양태에서, Rb는 수소 또는 저급 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, s-부틸 및 t-부틸이다. 다른 양태에서, Ra 및 Rb는 독립적으로 저급 알콕시-저급 알킬, 예컨대 2-메톡시-에틸이다.
바람직하게는, Rb는 에틸 또는 아시소프로필이다.
다른 양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 이때 R1은 잔기 -N(Ra)Rb이고, Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-, 5- 또는 6-원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 헤테로원자, 바람직하게는 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 헤테로원자를 추가로 선택적으로 함유하고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬, 시아노, 할로겐, 페닐 및/또는 벤질에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-, 바람직하게는 일- 또는 이-치환된다.
Ra 및 Rb가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 형성한 바람직한 헤테로사이클릭 고리는 모폴리노, 싸이오모폴리노, 아제티디닐, 2,5-다이하이드로-피롤릴, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐이고, 특히 바람직한 것은 피롤리디닐 및 피페리디닐이다. Ra 및 Rb가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 형성한 헤테로사이클릭 고리는 선택적으로 저급 알킬, 예컨대 메틸, 하이드록시, 하이드록시-저급 알킬, 예컨대 하이드록시메틸, 저급 알콕시, 예컨대 에톡시, 저급 알콕시-저급 알킬, 예컨대 메톡시메틸, 시아노, 할로겐, 예컨대 플루오로, 페닐 및/또는 벤질에 의해 독립적으로 일- 또는 이-, 바람직하게는 일-치환될 수도 있다.
Ra 및 Rb가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 형성한 보다 바람직한 헤테로사이클릭 고리는 모폴리노, 싸이오모폴리노, 피롤리디닐, 저급 알킬, 예컨대 메틸에 의해 일-치환된 피롤리디닐, 하이드록시에 의해 일-치환된 피롤리디닐, 하이드록시-저급 알킬, 예컨대 하이드록시메틸에 의해 일-치환된 피롤리디닐, 저급 알콕시-저급 알킬, 예컨대 메톡시메틸에 의해 일-치환된 피롤리디닐, 저급 알콕시, 예컨대 에톡시에 의해 일-치환된 피롤리디닐, 시아노에 의해 일-치환된 피롤리디닐, 아제티디닐, 피페라지닐, 저급 알킬, 예컨대 메틸에 의해 일-치환된 피페라지닐, 페닐에 의해 일-치환된 피페라지닐, 피페리디닐, 저급 알킬, 예컨대 메틸에 의해 일-치환된 피페리디닐, 벤질에 의해 일-치환된 피페리디닐, 하이드록시에 의해 일-치환된 피페리디닐, 할로겐, 예컨대 플루오로에 의해 이-치환된 피페리디닐, 및 2,5-다이하이드로-피롤릴이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006040271217-pct00002
상기 식에서,
R2는 수소 또는 저급 알킬이다. 바람직한 저급 알킬 잔기 R2는 메틸이다.
치환체 R2는 중심 싸이아졸 고리의 4 또는 5 위치에서 존재할 수 있다. 바람직하게는, 치환체 R2는 중심 싸이아졸 고리의 5 위치이다.
하나의 바람직한 양태에서, 중심 싸이아졸 고리의 4 위치에서 탄소 원자에 부착될 때 R2는 수소이다. 다른 바람직한 양태에서, 중심 싸이아졸 고리의 5 위치에서 탄소 원자에 부착될 때 R2는 수소 또는 저급 알킬, 예컨대 메틸이다.
가장 바람직하게는, R2는 수소이다.
다른 양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 이때 R3은 저급 알콕시, 할로겐 또는 퍼플루오로-저급 알콕시에 의해 독립적으로 일- 또는 이- 또는 삼-, 바람직하게는 일- 또는 이-치환되는 페닐이다. 페닐 잔기 R3의 바람직한 저급 알콕시 치환체는 메톡시이다. 페닐 잔기 R3의 바람직한 할로겐 치환체는 클로로이다. 페닐 잔기 R3의 바람직한 퍼플루오로-저급 알콕시 치환체는 트라이플루오로메톡시이다.
하나의 바람직한 양태에서, 페닐 잔기 R3은 바람직하게는 파라-위치에서 할로겐, 예컨대 클로로 또는 퍼플루오로-저급 알콕시, 예컨대 트라이플루오로메톡시로 일-치환된다. 다른 바람직한 양태에서, 페닐 잔기 R3은 바람직하게는 메타- 및 파라-위치에서 할로겐, 예컨대 클로로 및 저급 알콕시, 예컨대 메톡시로 구성된 군에서 선택된 치환체로 독립적으로 이-치환된다.
바람직한 잔기 R3은 3,4-다이메톡시-페닐, 4-클로로-페닐, 4-트라이플루오로메톡시-페닐 및 4-클로로-3-메톡시-페닐이고, 특히 바람직한 것은 3,4-다이메톡시-페닐이다.
다른 양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 이때 R4는 고리내에 질소 원자 하나 또는 두 개를 선택적으로 함유하는 1가 방향족 고리이고, 상기 고리는 저급 알콕시, 할로겐 또는 퍼플루오로-저급 알콕시에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된다.
고리내에 질소 원자 하나 또는 두 개를 함유하는 바람직한 모노사이클릭 방향족 고리 R4는 피리딜, 피리미디닐 및 피라질이고, 특히 바람직한 것을 피리딜이다. 그러한 모노사이클릭 방향족 고리 R4는 저급 알콕시, 예컨대 메톡시, 할로겐, 예컨대 클로로 및 플루오로 또는 퍼플루오로-저급 알콕시, 예컨대 트라이플루오로메톡시에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-, 바람직하게는 일- 또는 이-치환된다.
바람직한 양태에서, R4는 저급 알콕시, 할로겐 또는 퍼플루오로-저급 알콕시, 특히 바람직하게는 할로겐에 의해 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-, 바람직하게는 일- 또는 이-치환된다. 페닐 잔기 R4의 바람직한 저급 알콕시 치환체는 메톡시이다. 페닐 잔기 R4의 바람직한 할로겐 치환체는 클로로 및 플루오로이고, 특히 바람직하게는 클로로이다. 페닐 잔기 R4의 퍼플루오로-저급 알콕시 치환체는 트라이플루오로메톡시이다.
일-치환된 페닐 잔기 R4는 바람직하게는 오르쏘-위치에서 치환된다. 이-치환된 페닐 잔기 R4는 바람직하게는 오르쏘-위치 및 파라-위치에서 치환된다.
바람직한 잔기 R4는 2,4-다이클로로-페닐, 2-클로로-페닐 및 2-클로로-4-플루오로-페닐이고, 특히 바람직한 것은 2,4-다이클로로-페닐이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 하기로 구성된 군에서 선택된 화합물이다:
2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터;
2-[(2-클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터;
2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(모폴린-4-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 다이에틸아마이드;
2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-아마이드;
2-[(2-클로로-벤조일)-(4-클로로-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-아마이드;
2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[4-(모폴린-4-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 다이에틸아마이드;
2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 벤질아마이드;
2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[4-(피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 사이클로헥실아마이드;
2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-아마이드;
2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 2-메틸-벤질아마이드;
2-[(2-클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 벤질아마이드;
2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[4-(피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2-[(2-클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 사이클로헥실아마이드;
2-[(2-클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 3-플루오로-벤질아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 에틸-메틸-아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 메틸-페네틸-아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 메틸-프로필-아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 에틸-프로필-아마이드;
2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(2-메틸-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 아제판-1-일아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 메틸-펜틸-아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 부틸-메틸-아마이드;
N-[4-(아제티딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-벤즈아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 다이메틸아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2-다이에틸아미노-에틸)-에틸-아마이드;
2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]벤즈아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 비스-(2-메톡시-에틸)-아마이드;
2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(2-(S)-메톡시메틸-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]벤즈아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-3-페닐-프로필)-아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 [2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-메틸-아마이드;
2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(2-메틸-피페라진-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 메틸-(2-피리딘-2-일-에틸)-아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 에틸-(2-피리딘-2-일-에틸)-아마이드;
2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(4-페닐-피페라진-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 [2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2,3-다이하이드록시-프로필)-메틸-아마이드;
2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(2,5-다이하이드로-피롤-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-피페라진-1-일)-아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2-다이메틸아미노-에틸)-에틸-아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (3-다이메틸아미노-프로필)-아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 메틸-프로프-2-이닐-아마이드;
N-[4-(4-벤질-피페리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-2,4-다이클로로-N-(4-클로로페닐)-벤즈아마이드;
2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(싸이오모폴린-4-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (1-에틸-피페리딘-3-일)-아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 카바모일메틸-아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 메톡시-메틸-아마이드;
2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(3-(S)-하이드록시-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(3-(R)-하이드록시-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[4-(2-메틸-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2-[(2-클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 메톡시-메틸-아마이드;
2-[(2-클로로-벤조일)-(4-클로로-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2-다이에틸아미노-에틸)-에틸-아마이드;
2-[(2-클로로-벤조일)-(4-클로로-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2-다이메틸아미노-에틸)-에틸-아마이드;
2-클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(2-(S)-메톡시메틸-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2-클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2-클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(싸이오모폴린-4-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2-[(2-클로로-벤조일)-(4-클로로-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 에틸-프로필-아마이드;
2-클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(2-메틸-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2-[(2-클로로-벤조일)-(4-클로로-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 에틸-메틸-아마이드;
2-[(2-클로로-벤조일)-(4-클로로-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 메톡시-메틸-아마이드;
2-클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2-[(2-클로로-벤조일)-(4-클로로-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 메틸-프로필-아마이드;
2-[(2-클로로-벤조일)-(4-클로로-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 카바모일메틸-아마이드;
2-[(2-클로로-벤조일)-(4-클로로-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 아마이드;
2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2-다이에틸아미노-에틸)-에틸-아마이드;
2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2-다이메틸아미노-에틸)-에틸-아마이드;
2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[4-(2-(S)-메톡시메틸-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[4-(싸이오모폴린-4-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 에틸-프로필-아마이드;
2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 비스-(2-메톡시-에틸)-아마이드;
2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[4-(2-메틸-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 에틸-메틸-아마이드;
2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 메톡시-메틸-아마이드;
2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 메틸-프로필-아마이드;
2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[4-(3-메틸-피페리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[4-(3-하이드록시-피페리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 카바모일메틸-아마이드;
2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-피페리딘-4-일)-아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 메틸-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 에틸-[2-(에틸-메틸-아미노)-에틸]-아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2-다이메틸아미노-1-메틸-에틸)-아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아이소프로필-아마이드;
2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 t-부틸-(2-하이드록시-에틸)-아마이드;
2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[5-메틸-4-(피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-다이에틸아미노-에틸)-에틸-아마이드;
2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-카본일)-5-메틸-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[5-메틸-4-(싸이오모폴린-4-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[5-메틸-4-(2-메틸-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 에틸-메틸-아마이드;
2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 메톡시-메틸-아마이드;
2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 메틸-프로필-아마이드;
2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[5-메틸-4-(3-메틸-피페리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[5-메틸-4-(모폴린-4-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-메틸-아마이드;
2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[4-(3-(S)-에톡시-피롤리딘-1-카본일)-5-메틸-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 t-부틸-(2-하이드록시-에틸)-아마이드;
2,4-다이클로로-N-[4-(2-(R)-시아노-피롤리딘-1-카본일)-5-메틸-싸이아졸-2-일]-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 다이에틸아마이드;
2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[5-메틸-4-(피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-다이에틸아미노-에틸)-에틸-아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-다이메틸아미노-에틸)-에틸-아마이드;
2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-카본일)-5-메틸-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2,3-다이하이드록시-프로필)-메틸-아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 에틸-프로필-아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 에틸-메틸-아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 메톡시-메틸-아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 메틸-프로필-아마이드;
2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[5-메틸-4-(모폴린-4-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-메틸-아마이드;
2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(3-(R)-에톡시-피롤리딘-1-카본일)-5-메틸-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 t-부틸-(2-하이드록시-에틸)-아마이드;
2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(2-(R)-시아노-피롤리딘-1-카본일)-5-메틸-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-5-카복실산 다이에틸아마이드;
2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[5-(피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-5-카복실산 (2-다이에틸아미노-에틸)-에틸-아마이드;
2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[5-(2-메틸-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-5-카복실산 에틸-메틸-아마이드;
2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-5-카복실산 메틸-프로필-아마이드;
2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[5-(3-하이드록시-피페리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[5-(모폴린-4-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[5-(3-(R)-에톡시-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-5-카복실산 t-부틸-(2-하이드록시-에틸)-아마이드;
2,4-다이클로로-N-[5-(2-(R)-시아노-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드;
2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[5-(피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-5-카복실산 피페리딘-1-일아마이드;
2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[5-(싸이오모폴린-4-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-5-카복실산 에틸-프로필-아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-5-카복실산 비스-(2-메톡시-에틸)-아마이드;
2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[5-(2-메틸-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-5-카복실산 에틸-메틸-아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-5-카복실산 메톡시-메틸-아마이드;
2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[5-(4-메틸-피페라진-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-5-카복실산 메틸-프로필-아마이드;
2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[5-(3-(R)-에톡시-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2,4-다이클로로-N-[4-(피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-N-(4-트라이플루오로메톡시페닐)-벤즈아마이드;
2-클로로-N-[4-(피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-N-(4-트라이플루오로메톡시페닐)-벤즈아마이드;
2-[(2-클로로-벤조일)-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 에틸-메틸-아마이드;
2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 에틸-메틸-아마이드;
라세미-2,4-다이클로로-N-[4-(2-메틸-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-N-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-벤즈아마이드;
라세미-2-클로로-4-플루오로-N-[4-(2-메틸-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-N-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-벤즈아마이드;
라세미-2-클로로-N-[4-(2-메틸-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-N-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-벤즈아마이드;
2,4-다이클로로-N-[4-(3-(R)-하이드록시-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-N-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-벤즈아마이드;
2-클로로-N-[4-(3-(R)-하이드록시-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-N-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-벤즈아마이드;
라세미-2,4-다이클로로-N-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-N-[4-(2-메틸-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2-클로로-4-플루오로-N-[4-(3-(R)-하이드록시-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-N-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-벤즈아마이드;
2,4-다이클로로-N-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-N-[4-(피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2-[(4-클로로-3-메톡시-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 에틸-메틸-아마이드;
2,4-다이클로로-N-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-N-[4-(3-(R)-하이드록시-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2,4-다이클로로-N-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-N-[5-메틸-4-(피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2,4-다이클로로-N-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-N-[5-메틸-4-(모폴린-4-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2,4-다이클로로-N-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-N-[4-(3-(R)-하이드록시-피롤리딘-1-카본일)-5-메틸-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2-[(4-클로로-3-메톡시-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 2-t-부틸아미노-에틸 에스터;
라세미-2,4-다이클로로-N-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-N-[5-메틸-4-(2-메틸-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
가장 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기로 구성된 군에서 선택된 화합물이다:
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2-다이메틸아미노-에틸)-에틸-아마이드;
2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[4-(2-메틸-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 메틸-프로필-아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 메틸-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-아마이드;
2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[5-메틸-4-(피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 메톡시-메틸-아마이드;
2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 메틸-프로필-아마이드;
2,4-다이클로로-N-[4-(2-(R)-시아노-피롤리딘-1-카본일)-5-메틸-싸이아졸-2-일]-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-다이메틸아미노-에틸)-에틸-아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 t-부틸-(2-하이드록시-에틸)-아마이드;
2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-5-카복실산 메틸-프로필-아마이드;
2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-5-카복실산 t-부틸-(2-하이드록시-에틸)-아마이드;
2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[5-(4-메틸-피페라진-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-5-카복실산 메틸-프로필-아마이드;
2,4-다이클로로-N-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-N-[4-(피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
2-[(4-클로로-3-메톡시-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 2-t-부틸아미노-에틸 에스터;
라세미-2,4-다이클로로-N-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-N-[5-메틸-4-(2-메틸-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드; 및
그의 약학적으로 허용가능한 염.
화학식 I의 화합물의 제조방법 또한 본 발명의 목적이다. 바람직하게는, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이고, 이 방법은
(a) 하기 화학식 ID의 화합물을 R1-OH(이때, R1은 제 1 항에서 정의된 바와 같다)의 알콜과 커플링시키는 단계;
(b) 하기 화학식 ID의 화합물을 화학식 R1-NH2(이때, R1은 제 1 항에서 정의된 바와 같다)의 아민 또는 그의 염과 커플링시키는 단계;
(c) 하기 화학식 ID의 화합물을 R1-NHOH(이때, R1은 제 1 항에서 정의된 바와 같다)의 하이드록실아민 또는 그의 염과 커플링시키는 단계;
(d) 하기 화학식 IIB의 화합물을 화학식 R3-C(O)OCl(이때, R3은 제 1 항에서 정의된 바와 같다)의 산 클로라이드와 반응시키는 단계; 또는
(e) 하기 화학식 IIC의 화합물을 화학식 R3-C(O)OCl(이때, R3은 제 1 항에서 정의된 바와 같다)의 산 클로라이드와 반응시킨 후, 즉시 만들어진 벤조일-아미노-싸이아졸 유도체를 화학식 R1-NH2의 아민 또는 그의 염, 또는 화학식 R1-NHOH의 하이드록실아민 또는 그의 염과 커플링시키는 단계
하기를 포함한다:
Figure 112006040271217-pct00003
[상기 식에서,
R2, R3 및 R4는 청구의 범위 제 1 항에서 정의된 바와 같다]
Figure 112006040271217-pct00004
[상기 식에서,
R2 및 R4는 청구의 범위 제 1 항에서 정의된 바와 같고, R1은 저급 알콕시이다]
Figure 112006040271217-pct00005
[상기 식에서,
R2 및 R4는 청구의 범위 제 1 항에서 정의된 바와 같다].
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 연속적 또는 수렴성 합성 경로로 수행될 수도 있다. 본 발명의 합성을 하기 반응식 1 및 2에 나타낸다. 생성된 생성물의 반응 및 정제를 수행하기 위해 요구되는 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 본 방법의 하기 기술에 사용되는 치환체 및 색인은 달리 반대로 지시되지 않는 한 주어진 의미를 갖는다.
화학식 I의 화합물은 하기와 같이 반응식 1에 따라 제조될 수 있다:
(a) 화학식 IA의 싸이오우레아(문헌에 기재된 시판되는 것, 또는 문헌에 기술된 다양한 경로를 통해 용이하게 접근될 수 있는 합성방식으로 합성됨)는 당분야에 기술되어 있는 다양한 공정을 통해 화학식 IB의 아미노-싸이아졸로 전환될 수 있다. 그러나, 본 발명자들은 염기의 존재 또는 부재하에 용매의 존재 또는 부재하에 화학식 IA의 화합물을 α-브로모 피루베이트와 반응시키는 것이 편리하다는 것을 발견했다. 사용되는 용매의 성질에는 특정 제한이 없으나, 단 반응 또는 포함된 시약상에 반대 효과를 갖지 않으며 어느 정도 이상의 시약을 용해할 수 있다. 적합한 용매의 예로는 에탄올, 메탄올 및 다이옥산 등이 포함된다. 이 단계에서 사용된 염기의 성질에는 특정 제한이 없고, 반응의 이러한 유형에 사용되는 임의의 염기는 여기서 동일하게 사용될 수도 있다. 그러한 염기의 예로는 트라이에틸아민 및 다이아이소프로필에틸아민 등이 포함된다. 반응은 넓은 온도 범위에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 본 발명자들은 상온 내지 환류로 가열하며 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 밝혀냈다. 반응에 요구되는 시간 또한 다양하고, 많은 요소, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 의존적이다. 그러나, 통상적으로 0.5시간 내지 수일의 기간이 화학식 IB의 아미노-싸이아졸 유도체 또는 그의 각각의 염을 수득하는데 충분하다. 그러한 반응에 영향 미치는 문헌에 기재된 반응 조건은 예를 들어 문헌[Biotechnology and Bioengineering 2000, 71, 9-18]을 참조한다.
b) 화학식 IB의 아미노-싸이아졸 유도체는 다양한 반응 조건하에서 화합물(IB)내의 아미노 잔기의 아실화/벤조일화와 같은 연속적인 반응을 수행할 수 있다. 그러나, 본 발명자들은 염기의 존재 또는 부재하에 용매의 존재 또는 부재하에 화학식 IC의 아미노-싸이아졸 유도체에 접근하기 위해 화학식 IB의 아미노-싸이아졸 유도체를 염화 벤조일(문헌에 기재된 식으로 시판되거나 문헌에 기재된 용이하게 접근할 수 있는 다양한 경로를 통해 합성됨)과 반응시키는 것이 편리하다는 것을 밝혀냈다. 사용된 용매의 성질에는 특정 제한이 없으나, 단 반응 또는 포함된 시약에 반대 효과를 갖지 않고 어느 정도 이상의 시약을 용해시킬 수 있다. 적합한 용매의 예로는 DCM, 클로로포름 및 다이옥산 등이 포함된다. 이 단계에서 사용되는 염기의 성질에는 특정 제한이 없고, 반응의 이러한 유형에 사용되는 임의의 염기는 통상적으로 본원에 사용된 것과 동일할 수도 있다. 그러한 염기의 예로는 트라이에틸아미노 및 다이아이소프로필에틸아민 등이 포함된다. 반응은 넓은 온도 범위에 걸쳐 수행될 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 본 발명자들은 상온 내지 환류로 가열하여 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 밝 혀냈다. 또한, 반응에 요구되는 시간은 많은 요소, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 다양할 수도 있다. 그러나, 0.5시간 내지 수일이 통상적으로 화학식 IC의 아미노-싸이아졸 유도체를 수득하기에 충분하다. 문헌에 기술된 반응 조건은 그러한 반응에 영향 미치는 문헌[Synlett 1999, 12, 1957-1959]에 기재되어 있다.
c) 화학식 IC의 아미노-싸이아졸 유도체는 화학식 ID의 산 유도체에 접근하기 위해 다양한 반응 조건하에서 화합물(IC)내의 에스터 잔기의 분열과 같은 연속적인 반응을 수행할 수 있다. 그러나, 본 발명자들은 용매의 존재 또는 부재하에 산성 또는 염기성 조건하에서 화학식 IC의 아미노-싸이아졸 유도체를 반응시키는 것이 편리하다는 것을 밝혀냈다. 사용된 염기 또는 산의 성질에는 특정 제한이 없으나, 단 목적 반응에는 영향을 미친다. 적합한 산의 예로는 아세트산 및 HCl 등이 포함되고, 적합한 염기로는 수성 KOH 및 수성 NaOH 등이 포함된다. 사용된 용매의 성질에는 특정 제한이 없으나, 단 반응 및 포함된 시약에 반대 효과를 갖지 않고, 어느 정도 이상의 시약을 용해시킬 수 있다. 적합한 용매의 예로는 물, THF 및 다이옥산 등이 포함된다. 반응은 넓은 온도 범위에 걸쳐 수행될 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 본 발명자들은 상온 내지 환류로 가열하여 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 밝혀냈다. 또한, 반응에 요구되는 시간은 많은 요소, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 다양할 수도 있다. 그러나, 0.5시간 내지 수일이 통상적으로 화학식 ID의 산 유도체를 수득하기에 충분하다. 문헌에 기술된 반응 조건은 그러한 반응에 영향 미치는 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]에 기재되어 있다.
d) 화학식 ID의 산 유도체는 화학식 I의 최종 화합물에 접근하기 위해 문헌에 기재된 다양한 방법에 의해 아마이드 또는 에스터 각각으로 전환될 수 있다. 그러나, 본 발명자들은 목적 변형에 따른 산 또는 염기의 존재 또는 부재하에 용매의 존재 또는 부재하에 그러한 변형에 적합한 커플링 시약으로 다양한 조건하에서 화학식 ID의 산 유도체를 알콜, 아민(또는 그의 각각의 염) 또는 하이드로일아민(또는 그의 각각의 염)과 반응시키는 것이 편리하다는 것을 밝혀냈다. 그러한 변형에 통상적으로 사용된 임의의 커플링 시약이 동일하게 사용될 수 있고, 단 이들은 반응에 영향 미치며 반응 또는 포함된 시약에 반대 효과를 나타내지 않는다. 아민 및 하이드록실아민에 대한 전형적인 커플링 시약은 N,N'-카본일다이이미다졸(CDI), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 및 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 등이 포함된다. 그러한 반응에 영향 미치는 문헌에 기재된 반응 조건은 예를 들어, 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]을 참조한다. 사용될 시약의 특정 제한은 없으나, 단 이는 반응 또는 포함된 시약에 반대 효과를 갖지 않고 어느 정도 이상의 시약을 용해시킬 수 있다. 적합한 용매 또는 그의 화합물의 예로는 다이클로로메탄(DCM), 다이메틸프롬아마이드(DMF), 테트라하이드로퓨란(THF) 및 다이옥산 등이 포함된다. 반응은 넓은 온도 범위에 걸쳐 수행될 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 본 발명자들은 상온 내지 환류로 가열하면서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 밝혀냈다. 반응에 요구되는 시간 또한 많은 요소, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 다양할 수도 있다. 그러나, 0.5시간 내지 수일이 통상적으로 화학식 I의 싸이아졸 유도체를 수득하기에 충분하다.
Figure 112006040271217-pct00006
화학식 I의 화합물은 하기와 같은 반응식 2에 따라 제조될 수 있다.
a) 화학식 IIA의 아미노-메틸리덴-싸이오우레아 유도체(이들 화합물은 이전 문헌에 기재된 방식으로 시판되거나 아이소싸이오시아네이트와 아미딘 유도체의 반응과 같이 기술된 용이하게 접근가능한 다양한 경로를 통해 합성된다. 그러한 반응에 영향 미치는 문헌에 기재된 반응 조건은 예를 들어 문헌[Tetrahedron 2001, 57, 153]을 참조한다)는 당분야에 기재된 다양한 공정을 통해 화학식 IIB의 아미노-싸이아졸로 전환될 수 있다. 그러나, 본 발명자들은 염기의 존재 또는 부재하에 용매의 존재 또는 부재하에 화학식 IIA의 화합물을 α-브로모 아세틱 에스터(이전 문헌에 기재된 방식으로 시판되거나 문헌에 기재된 용이하게 접근가능한 다양한 경로를 통해 합성됨)와 반응시키는 것이 편리하다는 것을 밝혀냈다. 사용될 용매에 특정 제한은 없으나, 단 반응 또는 포함된 시약에 반대 효과를 갖지 않고 어느 정도 이상의 시약을 용해시킬 수 있다. 적합한 용매의 예로는 THF, DCM 및 다이옥산 등이 포함된다. 이 단계에서 사용된 염기의 성질에는 특정 제한이 없으나, 단 반응의 이러한 유형에서 사용된 염기는 통상적으로 본원에 사용되는 것과 동일할 수도 있다. 그러한 염기의 예로는 트라이에틸아민 및 다이아이소프로필에틸아민 등이 포함된다. 반응은 다양한 온도 범위에 걸쳐 수행될 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 본 발명자들은 상온 내지 환류로 가열하면서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 밝혀냈다. 반응에 요구되는 시간 또한 많은 요소, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 다양할 수도 있다. 그러나, 0.5시간 내지 수일이 통상적으로 화학식 IIB의 아미노-싸이아졸 유도체를 수득하기에 충분하다. 그러한 반응에 영향 미치는 문헌에 기재된 반응 조건은 예를 들어 문헌[J. Org. Chem. 2000, 65, 7244]을 참조한다.
b) 화학식 IIB의 아미노-싸이아졸 유도체에서 에스터 작용기는 화학식 IIC의 산 유도체에 접근하기 위해 문헌에 기재된 다양한 반응 조건하에 분열될 수 있다. 그러나, 본 발명자들은 용매의 존재 또는 부재하에 염기성 조건하에 화학식 IIB의 아미노-싸이아졸 유도체를 반응시키는 것이 편리하다는 것을 밝혀냈다. 사용될 염기의 성질에는 특정 제한이 없으나, 단 이들은 목적 반응에 영향 미친다. 적합한 염기의 예로는 수성 KOH 및 수성 NaOH 등이 포함된다. 사용될 용매의 성질에는 특정 제한이 없으나, 이는 반응 또는 포함된 시약에 반대 효과를 갖지 않고 어느 정도 이상의 시약을 용해시킬 수 있다. 적합한 용매 또는 그들의 혼합물의 예로는 물, THF 및 다이옥산 등이 포함된다. 반응은 다양한 온도 범위에 걸쳐 수행될 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 본 발명자들은 상온 내지 환류로 가열하면서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 밝혀냈다. 반응에 요구되는 시간 또한 많은 요소, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 다양할 수도 있다. 그러나, 0.5시간 내지 수일이 통상적으로 화학식 IIC의 산 유도체를 수득하기에 충분하다. 그러한 반응에 영향 미치는 문헌에 기재된 반응 조건은 예를 들어 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]을 참조한다. 화학식 I의 화합물(R1이 저급 알콕시임)에 접근하기 위해, 다양한 방법이 이용가능하다. 그러나, 본 발명자들은 화학식 IIA의 아미노-메틸리덴-싸이오우레아 유도체를 브로모아세트산 에스터 유도체(R1이 저급 알콕시임)와 반응시키고 본원에 이전에 기재된 방법인 화학식 IIB의 아미노-싸이아졸 유도체(R1이 저급 알콕시임)를 통해서 접근하는 것이 편리하다는 것을 밝혀냈다.
연속적으로, 염기의 존재 또는 부재하에 용매의 존재 또는 부재하에 화학식 IIB의 화합물을 적합한 산 클로라이드와 반응시킴으로써, 화학식 IIB의 화합물(R1이 저급 알콕시임)을 화학식 I의 아미노-싸이아졸 유도체(R1이 저급 알콕시임)로 전환하는 것이 편리하다는 것을 밝혀냈다. 사용될 용매의 성질에는 특정 제한이 없으나, 이는 반응 또는 포함된 시약에 반대 효과를 갖지 않고 어느 정도 이상의 시약을 용해시킬 수 있다. 적합한 용매 또는 그들의 혼합물의 예로는 THF, DCM 및 다이옥산 등이 포함된다. 이 단계에서 사용되는 염기의 성질에는 특정 제한이 없으나, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기가 동일하게 여기에 사용될 수도 있다. 그러한 염기의 예로는 트라이에틸아민 및 다이아이소프로필에틸아민 등이 포함된다. 반응은 다양한 온도 범위에 걸쳐 수행될 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 본 발명자들은 상온 내지 환류로 가열하면서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 밝혀냈다. 반응에 요구되는 시간 또한 많은 요소, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 다양할 수도 있다. 그러나, 0.5시간 내지 수일이 통상적으로 화학식 I(R1이 저급 알콕시임)의 아미노-싸이아졸 유도체를 수득하기에 충분하다. 그러한 반응에 영향 미치는 문헌에 기재된 반응 조건은 예를 들어 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]을 참조한다.
c) 화학식 IIC의 산 유도체는 다양한 반응 조건하에서 화학식 I(R1은 저급 알킬아미노-저급 알콕시 또는 -N(Ra)Rb임)의 목적 아미노싸이아졸 유도체로 전환될 수 있다. 그러나, 본 발명자들은 염기의 존재 또는 부재하에 용매의 존재 또는 부재하에 화학식 IIC의 화합물을 적합한 산 클로라이드로 반응시키는 것이 편리하다는 것을 밝혀냈다. 사용될 용매의 성질에는 특정 제한이 없으나, 이는 반응 또는 포함된 시약에 반대 효과를 갖지 않고 어느 정도 이상의 시약을 용해시킬 수 있다. 적합한 용매 또는 그들의 혼합물의 예로는 THF, DCM 및 다이옥산 등이 포함된다. 이 단계에서 사용되는 염기의 성질에는 특정 제한이 없으나, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기가 동일하게 여기에 사용될 수도 있다. 그러한 염기의 예로는 트라이에틸아민 및 다이아이소프로필에틸아민 등이 포함된다. 반응은 다양한 온도 범위에 걸쳐 수행될 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 본 발명자들은 상온 내지 환류로 가열하면서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 밝혀냈다. 반응에 요구되는 시간 또한 많은 요소, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 다양할 수도 있다. 그러나, 0.5시간 내지 수일이 통상적으로 중간체로 형성된 벤조일-아미노-싸이아졸 유도체(그러한 반응에 영향 미치는 문헌에 기재된 반응 조건은 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]을 참고한다)를 수득하기에 충분하고, 이는 하나의-팟(pot) 반응으로 목적하는 화학식 I의 아미노싸이아졸로 편리하게 전환될 수 있다. 본 발명자들은 염기의 존재 또는 부재하에 용매의 존재 또는 부재하에 그러 한 변형에 적합한 커플링 시약으로 다양한 조건하에서, 중간체로 제조된 벤조일-아미노-싸이아졸 유도체를 아민(또는 그의 각각의 염) 또는 하이드로일아민(또는 그의 각각의 염)과 반응시키는 것이 편리하다는 것을 밝혀냈다. 그러한 변형에 통상적으로 사용되는 임의의 커플링 시약이 동일하게 사용될 수 있고, 단 이들은 반응에 영향 미치고, 반응 또는 포함된 시약에 반대 효과를 나타내지 않는다. 아민 및 하이드록시아민에 대한 전형적인 커플링 시약으로는 CDI, HATU, EDCI 및 TBTU 등이 포함된다. 사용될 용매의 성질에는 특정 제한이 없으나, 이는 반응 또는 포함된 시약에 반대 효과를 갖지 않고 어느 정도 이상의 시약을 용해시킬 수 있다. 적합한 용매 또는 그들의 혼합물의 예로는 DCM, DMF, THF 및 다이옥산 등이 포함된다. 반응은 다양한 온도 범위에 걸쳐 수행될 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 본 발명자들은 상온 내지 환류로 가열하면서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 밝혀냈다. 반응에 요구되는 시간 또한 많은 요소, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 다양할 수도 있다. 그러나, 0.5시간 내지 수일이 통상적으로 화학식 I의 싸이아졸 유도체를 수득하기에 충분하다. 그러한 반응에 영향 미치는 문헌에 기재된 반응 조건은 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]을 참고한다.
Figure 112006040271217-pct00007
화학식 I의 몇몇 화합물은 비대칭 중심을 포함하고 따라서 하나 초과의 입체이성질체 형태가 존재할 수 있다. 그러므로, 본 발명은 하나 이상의 비대칭 중심 및 그의 라세미 혼합물을 포함하는 혼합물에서 상당한 순수 이성질 형태의 화합물에 관한 것이다. 그러한 이성질체는 비대칭 합성, 예를 들어 키랄 중간체에 의해 제조될 수 있거나, 혼합물은 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피(키랄 흡착물 또는 용리액)에 의해 또는 용매화제를 사용하여 용해될 수 있다.
본 발명에서 화학식 I의 화합물은 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공하기 위한 작용기에서 유도될 수도 있는 것으로 숙지되어야만 한다.
상기 기술된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 치료학적 활성 물질로서, 특히 CB1 수용체의 조절에 연계된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료학적 활성 물질로서 사용될 수 있다. 그러므로, 하나의 양태에서, 본 발명은 치료학적 활성 물질, 특히 CB1 수용체의 조절에 연계된 질병의 치료 및/또는 예방에 대한 치료학적 활성 물질로서 사용되는 상기 정의된 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조약을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 CB1의 조절에 연계된 질병의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이고, 이 방법은 상기 정의된 바와 같은 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함한다.
추가로, 본 발명은 CB1 수용체의 조절과 연계된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 CB1 수용체의 조절과 연계된 질병의 치료 및/또는 예방에 대한 약제의 제조를 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 그러한 약제는 상기 정의된 바와 같은 약제를 포함한다.
본원에서, 표현 "CB1 수용체의 조절과 연계된 질병"이란 CB1 수용체의 조절에 의해 치료되고/되거나 예방될 수 있는 질병을 의미한다. 그러한 질병으로는 정신 질환, 특히 불안 및 불안 장애, 정신증, 정신분열병, 우울증, 정신작용성물질 남용을 포함하는 약물남용, 및/또는 예를 들어, 알콜 의존증 및 니코틴 의존증을 포함하는 물질의 의존증, 신경병증, 편두통, 스트레스, 간질, 이상운동질환, 파킨슨병, 기억상실, 기억 및 인지 장애, 노인성 치매, 알츠하이머 질병, 섭식 장애, 비만, 유형 II 당뇨병 또는 인슐린 비의존성 당뇨병(NIDD), 위장관 장애, 구토, 설사, 비뇨기 장애, 심혈관 장애, 불임 장애, 염증, 감염, 암, 탈수초 관련 장애, 신경염증, 특히 동맥경화증, 또는 길리아인-바레 증후군, 바이러스성 뇌염, 뇌 혈관 질환 및 뇌외상이 포함되나, 이로써 제한되지 않는다.
바람직한 태양에서, 표현 "CB1 수용체의 조절과 연계된 질병"은 섭식 장애, 비만, 유형 II 당뇨병 또는 인슐린 비의존성 당뇨병(NIDD), 신경염증, 설사, 약물남용, 및/또는 알콜 의존증 및 니코틴 의존증을 포함하는 물질의 의존증에 관한 것이다. 보다 바람직한 태양에서, 상기 용어는 섭식 장애, 비만, 유형 II 당뇨병 또는 인슐린 비의존성 당뇨병(NIDD), 약물남용, 및/또는 알콜 의존증 및 니코틴 의존증을 포함하는 물질의 의존증에 관한 것이고, 특히 비만에 관한 것이다.
추가로 바람직한 목적은 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 올리스태트(orlistat)인 리파제 저해제의 치료학적 유효량과 조합으로 또는 연계하여 투여함을 포함하는, 인간에서 유형 II 당뇨병(인슐린 비의존성 진성 당뇨병(NIDDM))의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 리파제 저해제, 특히 테트라하이로립스타틴을 동시, 분리 또는 순차적으로 투여하는, 상기 기술된 바와 같은 방법이다.
추가로 바람직한 목적은 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 비만 또는 섭식 장애의 치료를 위한 다른 약물의 치료학적 유효량과 조합으로 또는 연계하여 이들이 경감 효과를 나타내도록 투여함을 포함하는, 비만 및 비만-관련 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이다. 적합한 다른 약물로는 식욕 감퇴제, 리파 제 저해제 및 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI)가 포함되나, 이로써 제한되지 않는다. 상기 작용제의 조합 또는 연계는 분리, 순차 또는 동시 투여될 수도 있다.
바람직한 리파제 저해제는 테트라하이드로립스타틴이다.
본 발명의 화합물과 조합으로 사용되는 적합한 식욕 감퇴제로는 아미노렉스, 암페클로랄, 암페타민, 벤즈페타민, 클로르펜터민, 클로벤조렉스, 클로포렉스, 클로미노렉스, 클로터민, 사이클렉세드린, 덱스펜플루라민, 덱스트로암페타민, 다이에틸프로피온, 다이페메톡시딘, N-에틸암페타민, 펜부트라제이트, 펜플루라민, 페니소렉스, 펜프로포렉스, 플루도렉스, 플루미노렉스, 퓨르퓨릴메틸암페타민, 레밤페타민, 레보파세토페란, 마진돌, 메페노렉스, 메탐펩라몬, 메탐페타민, 놉세우도에페드린, 펜토렉스, 펜다이메트라진, 펜메트라진, 펜터민, 페닐프로판올아민, 피실로렉스, 시부트라민 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 포함되나, 이로써 제한되지 않는다.
가장 바람직한 식욕 감퇴제는 시부트라민 및 펜터민이다.
본 발명의 화합물과 조합으로 사용되는 적합한 선택적 세로토닌 재흡수 저해제로는 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 세트랄린 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 포함되나, 이로써 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물의 추가의 생물학적 활성의 논증은 생체내 및 생체외에서 수행될 수도 있고, 생체내 분석은 당분야에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 비만-관련 장애, 예컨대 당뇨, X 증후군 또는 아테롬성 동맥 경화증 및 관련 장애, 예컨 대 고트라이글리세라이드혈증 및 고콜레스테롤혈증의 치료를 위학 약제의 효능을 나타내기 위해 하기 분석을 사용한다.
혈당 수준의 측정 방법
db/db 쥐(미국 메인주 바 하버 소재의 잭슨 라보라토리즈(Jackson Laboratories))를 방혈하고(눈 또는 꼬리 혈관) 평균 혈당 수준이 동일하게 그룹으로 나눈다. 이들에게 7 내지 14일동안 매일 시험 화합물을 경구 투여한다(약학적으로 허용가능한 운반체로 위관 영양법으로). 이 시점에서, 동물을 다시 방혈하고(눈 또는 고리 혈관) 혈당 수준을 측정한다.
트라이글리세라이드 수준의 측정 방법
hApoA1 쥐(미국 메인주 바 하버 소재의 잭슨 라보라토리즈)를 방혈하고(눈 또는 꼬리 혈관) 평균 혈청 트라이글리세라이드 수준 동일하게 그룹으로 나눈다. 이들에게 7 내지 14일동안 매일 시험 화합물을 경구 투여한다(약학적으로 허용가능한 운반체로 위관 영양법으로). 그 후, 동물을 다시 방혈하고(눈 또는 고리 혈관) 혈청 트라이글리세라이드 수준을 측정한다.
HDL-콜레스테롤 수준의 측정 방법
혈장 HDL-콜레스테롤 수준을 측정하기 위해, hApoA1 쥐를 방혈하고 평균 혈장 HDL-콜레스테롤 수준 동일하게 그룹으로 나눈다. 이들에게 7 내지 14일동안 매일 시험 화합물을 경구 투여한 후, 다음 날 방혈한다. HDL-콜레스테롤에 대한 혈장을 분석한다.
추가로, 본 발명의 화합물의 CNS 활성을 나타내기 위해, 하기 생체내 분석을 사용한다.
임무 학습 및 공간 기억 시험 방법
모리스 워터 메이즈(Morris Water Maze)를 임무 학습 및 공간 기억을 측정하는데 사용한다(문헌[Jaspers et al., Neurosci. Lett. 117: 149-153, 1990; Morris, J. Neurosci. Methods 11: 47-60, 1984]). 이 분석에서, 동물을 4분면으로 나눠진 수영장에 둔다. 하나의 플랫폼을 사분면중 하나에 숨긴다. 수영장의 동물은 소정의 시간 내에 숨겨진 플랫폼에 위치하도록 기대된다. 많은 훈련 시간동안, 동물은 플랫폼의 위치를 학습하고 수영장으로부터 도망친다. 동물은 이 임무를 위해 여러 번 시도한다. 총 이동한 거리, 플랫폼에 위치하기 위한 시도의 횟수, 플랫폼을 찾기 위한 잠복 및 수영 길을 각각의 동물에 대해 기록한다. 동물의 학습 능력은 숨겨진 플랫폼을 찾기위해 요구되는 시간의 길이 또는 시도의 횟수에 의해 측정한다. 기억 결핍 또는 향상은 획득 후 소정의 지연 시간에서 플랫폼을 찾기 위한 시도 또는 잠복의 수에 의해 측정한다. 학습 및 기억은 플랫폼이 획득 상동안 위치했던 4분면을 동물이 가로지르는 시간의 횟수에 의해 측정할 수도 있다.
약물 의존의 시험 방법
동물에서 자가-투여는 인간에서 잠재적은 화합물의 남용의 예측자이다. 또한, 이러한 방법의 변형은 잠재적으로 남용되는 약물의 특성을 강화하는 것을 예방하거나 방지하는 화합물을 확인하기 위해 사용될 수도 있다. 약물의 자가-투여를 구별하는 화합물은 약물의 남용 또는 그의 의존을 예방할 수도 있다(문헌[Ranaldi et al., Psychopharmacol. 161: 442-448, 2002; Campbell et al., Exp. Clin. Psychopharmacol. 8: 312-25, 2000]). 자가-투여 시험에서, 동물을 활성 및 비활성의 레버 둘 다를 함유하는 작용하는 챔버중에 둔다. 활성 레베상의 각각의 반응은 시험 화합물 또는 자가-투여될 약물중 하나의 융합을 제조한다. 비활성 레베상의 압착은 효과가 없으나, 또한 기록한다. 그 후, 동물을 매일의 기간동안 접근하는 약물을 갖는 시간 세트상에서 자가-투여 화합물/약물로 훈련한다. 챔버 하우스 시간 빛의 조명도는 기간의 초기 및 화합물/약물의 이용가능성을 나타낸다. 기간의 말기에는, 하우스 빛을 끈다. 초기에는, 융합동안 활성 레버의 매 압착이 일어난다. 일단 레버-압착 행동양식이 세워지면, 제조되는 압착의 수는 융합동안 증가한다. 안정한 화합물/약물 자가-투여가 수득된 후, 약물-강화된 행동양식상에 두 번째 화합물의 효과가 평가될 수도 있다. 기간전에 이러한 두 번째 화합물의 투여는 자가-투여 행동양식에 대해 잠재화하거나, 없애거나 변화시킬 수 없다.
하기 시험은 화학식 I의 화합물의 활성을 측정하기 위해 수행되었다.
카나비노이드 CB1 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화도는 인간 카나비스 CB1 수용체가 형광리간드로서 [3H]-CP-55,940와 연결된 셈리키 포레스트(Semliki Forest) 바이러스계를 사용하여 일시적으로 감염된 인간 배아 신장(HEK) 세포의 막 제조를 사용하여 측정되었다. 신선하게 제조된 [3H]-리간드를 갖는 세포막 제제의 배양 후, 본 발명의 화합물을 첨가하거나 첨가하지 않고, 결합된 리간드 및 유리 리간드의 분리를 유리섬유 여과기상에서 여과함으로써 수행하였다. 여과기상의 방사능은 액체 섬광을 계수함으로써 측정되었다.
카나비노이드 CB2 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화도는 인간 카나비스 CB2 수용체가 형광리간드로서 [3H]-CP-55,940와 연결된 셈리키 포레스트(Semliki Forest) 바이러스계를 사용하여 일시적으로 감염된 인간 배아 신장(HEK) 세포의 막 제조를 사용하여 측정되었다. 신선하게 제조된 [3H]-리간드를 갖는 세포막 제제의 배양 후, 본 발명의 화합물을 첨가하거나 첨가하지 않고, 결합된 리간드 및 유리 리간드의 분리를 유리섬유 여과기상에서 여과함으로써 수행하였다. 여과기상의 방사능은 액체 섬광을 계수함으로써 측정되었다.
본 발명의 화합물의 카나비노이드 CB1 길항제 활성은 인간 카나비노이드 CB1 수용체가 안정적으로 발현되는 CHO 세포를 이용하는 기능성 연구에서 결정되었다(문헌[M. Rinaldi-Carmona et. al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 278(1996) 871]을 참조한다). 세포계에서 인간 카나비노이드 수용체의 안정적 발현은 문헌[Nature 1990, 346, 561-564(CB1)] 및 문헌[Nature 1993, 365, 61-65(CB2)]에서 각각 최초로 기재되었다. 아데닐 사이클레이즈는 포르스콜린을 사용하면서 촉진되었고 축적된 싸이클릭 AMP의 양을 정량화함으로써 측정되었다. CB1 수용체 작용제(예: CP-55,940 또는 (R)-WIN-55212-2)에 의한 CB1 수용체의 동시적 활성화는 농도 의존 방식으로 포르스콜린 유도된 cAMP의 축적을 감소시킬 수 있다. 이러한 CB1 수용체로 중재되는 반응은 본 발명의 화합물과 같은 CB1 수용체 길항제에 의해 길항작용화될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 문헌[Aevane et. al., Mol. Pharmacol. 34 (1988) 605-613]에서 기술된 실험 조건에서 측정된 CB1 수용체에 대한 우수한 친화도를 보여준 다. 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물은 길항제이고 IC50=5μM 미만, 바람직하게는 IC50=2μM 미만의 친화도를 갖는 CB1 수용체에 선택적이다. 그것들은 CB2 수용체에 대해 10배 이상의 선택성을 보여준다.
Figure 112006040271217-pct00008
NMRI 쥐에서 CP 55,940-유도된 저체온증에 대한 CB1 수용체 길항제/역 작용제의 효과
동물들
수컷 NMRI 쥐가 본 연구에 사용되었고 풀린스도프(Fullinsdorf, 스위스)의 리서치 컨설팅 캄파니 리미티드(Research Consulting Company Ltd)(RCC)로부터 수득했다. 30 내지 31g 무게의 쥐가 본 연구에 사용되었다. 주변 온도는 대략 20 내지 21℃이고 상대 습도는 55 내지 65%이었다. 12시간 간격의 명암주기가 방에서 유지되었고 모든 시험들은 광구간에서 수행되었다. 물과 음식에 대한 접근은 임의 적이었다.
방법
모든 측정들이 오전 12와 오후 5시 사이에 이루어졌다. 쥐들은 이런 환경에서 길러졌고 실험 시작 전 2시간 이상동안 거주했다. 쥐들은 항상 물과 음식에 대한 접근이 자유로웠다. 각 용량에 대해 8마리의 쥐들이 사용되었다. 직장 온도측정은 직장 탐침(피시템(Physitemp)의 RET2) 및 디지털 온도계(미국 시카고주 소재의 콜 파머(Cole Parmer)의 디지-센스(Digi-sense) n°8528-20)를 이용하여 측정되었다.
체온은 매체나 CB1 수용체 길항제 역 작용제의 주사 전 15분에 측정했다. 본 화합물의 복강내 또는 경구 투여 후 각기 30 또는 90분 후 직장온도가 화합물 자체의 영향을 평가하기 위해 기록되었다. 본 CB1 수용체 작용제 CP55,940(0.3 mg/kg)은 정맥내로 즉시 주사되었고 CP55,940의 정맥내 주사 후 20분 후에 체온을 다시 측정했다.
화학식 I의 화합물의 생체내 활성에서 음식을 주지 않은 동물에서의 영양 소비를 측정함으로써 먹이 습관을 조절하는 동물들의 능력이 평가되었다.
쥐들은 하루에 두 시간 동안 먹이에 다가가도록 훈련받았고 22시간 동안 음식과 단절되었다. 쥐들이 이런 스케줄 하에서 훈련받았을 때 이런 두 시간 동안 음식섭취 기간 동안 매일 섭취된 음식의 양은 매일 일치되었다.
음식 섭취를 감소시키기 위해 화학식 I의 화합물의 능력을 시험하기 위해 8마리의 동물들이 교차 연구에서 사용되었다. 쥐들은 바닥에 석쇠 망이 있는 플렉 시글라스(Plexiglas) 박스에서 사육되었고 흘린 것을 모으기 위해 종이가 우리 밑에 놓여졌다. 미리 무게를 단 사료로 가득 찬 먹이 공급기(becher)가 2시간동안 쥐들에게 주어졌다. 먹이 섭취 구간 끝에서 쥐들은 그들의 우리로 돌아왔다. 각각의 쥐들은 실험전보다 무게가 더 나갔고 두 시간 동안 섭취 구간동안 소모된 먹이 양이 측정되었다. 시험 화합물이나 매체의 다양한 양이 두 시간 먹이 섭취 구간 60분전에 경구로 투여되었다. 양성 조절 리모나반트(SR141716)가 이 실험에 포함되었다. 반복 측정의 아노바 분석이 뉴만-케울스의 포스톡 시험 연구(posthoc test Student Neumann-Keuls)에 이어 사용되었다. 염수 처리된 쥐들에 비해 *P는 0.05 미만이었다.
게다가 질병 또는 장애에서 화학식 I의 화합물의 사용은 문헌에서 보고되었던 동물 질병 모델에서 증명될 수도 있다. 하기는 동물 질병 모델의 예이다:
a) 마모셋(marmoset)에서 달콤한 먹이 섭취의 감소 (문헌[Behavioural Pharm, 1998, 9, 179-181]);
b) 쥐에서 수크로즈와 에탄올 섭취의 감소 (문헌[Psychopharm. 1997, 132, 104-106]);
c) 쥐에서의 증가된 운동 활성과 장소 조건화 (문헌[Psychopharm. 1998, 135, 324-332; Psychopharmacol 2000,151 : 25-30]);
d) 쥐에서의 자발적인 이동 활성 (문헌[J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 586-594] );
e) 쥐에서의 아편제 자기 주입의 감소(문헌[Sci. 1999, 283, 401-404]).
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 약제로서 예를 들어, 장관, 장관외 또는 국부 투여의 형태로 사용될 수 있다. 이는 예를 들면, 경구로는 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 및 현탁액으로 직장으로는 예를 들어, 좌약의 형태로 비경구적으로는 예를 들어, 주사액 및 주입액의 형태로 국부적으로는 예를 들어, 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약학 제제의 제조는 기술된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 선택적으로 다른 치료학적 가치있는 물질과의 조합을 적합한 비독성 비활성의 치료학적 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및 필요에 따라 통상적인 약학적 보조약과 합께 생약 투여 형태로 투여함으로써 당업자에게 친숙한 방법으로 수행될 수 있다.
적합한 담체 물질은 무기 담체 물질뿐만 아니라, 유기 담체 물질이다. 그러므로 예를 들어, 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염이 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 대한 적합한 담체 물질로는 예를 들어, 식물유, 왁스, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올(활성 성분의 성질에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 필요치 않음)이 있다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적합한 담체 물질로는 예를 들어, 물, 폴리올, 수크로즈 및 전화당 등이 있다. 주사 용액을 위한 적합한 담체 물질로는 예를 들어, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식 물유가 있다. 좌약을 위한 적합한 담체 물질로는 예를 들어, 천연 오일 또는 경화된 오일, 왁스, 지방 및 반액체 또는 액체 폴리올이 있다. 국소 제제를 위한 적합한 담체 물질로는 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로스 유도체가 있다.
통상적인 안정화제, 보존제, 습윤제 및 에멀젼화제, 경도 향상제, 향미-향상제, 다양한 삼투압에 대한 염, 완충제 물질, 가용제, 착색제 및 마스킹제 및 항산화제가 약학적인 보조약으로서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여는 제어될 질병, 환자의 나이 및 개개의 상태 및 투여방식에 따라 넓은 제한 내에서 다양할 수 있고, 물론 각각의 특정 경우에 개개의 요건에 적합하게 된다. 성인 환자에 대해 매일의 투여량으로는 약 1 내지 1000 mg, 특히 약 1 내지 100 mg이 고려된다. 질병의 심각성 및 정확한 약물 동력학 특성에 따라, 화합물은 매일의 투여량 단위체, 예를 들어 1 내지 3개의 투여량 단위체로 1회 또는 수회 투여될 수 있다.
약학 제제는 화학식 I의 화합물을 약 1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 100mg을 함유하는 것이 편리하다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위해 제공된 것이다. 그러나, 이는 어떤 방식으로든 본 발명을 제한하지 않는다.
(MS = 질량 분석; aq = 수성; THF = 테트라하이드로퓨란; DMF = 다이메틸포름아마이드; DCM = 다이클로로메탄)
실시예 1(출발 물질)
실시예 A
2-(3,4-다이메톡시-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터; 하이드로브로마이드
(3,4-다이메톡시-페닐)-싸이오우레아 10 g(47.1 mmol) 및 에틸 브로모피루베이트 5.93 ml(47.1 mmol)의 혼합물을 에탄올 50ml중에서 16시간동안 60℃로 가열하였다. 침전물을 여과 제거하고 차가운 에탄올 소량으로 세척하여 건조 후 표제 화합물 15.7 g(85.6%)을 결정성 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 308.6(MH+, 100%)
실시예 B
2-(4-클로로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터; 하이드로브로마이드
4-클로로-페닐-싸이오우레아 10 g(53.5 mmol) 및 에틸 브로모피루베이트 6.74 ml(53.5 mmol)의 혼합물을 에탄올 50ml중에서 16시간동안 60℃로 가열하였다. 침전물을 여과 제거하고 차가운 에탄올 소량으로 세척하여 건조 후 표제 화합물 11.5 g(59.2%)을 결정성 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 282.6(MH+)
실시예 C
2-[(2-클로로-벤조일)-(4-클로로-페닐)-아미노-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터
2-(4-클로로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터; 하이드로브로마이드 2.58 g(7.1 mmol), 2-클로로벤조일 클로라이드 1.87 g(10.7 mmol) 및 NEt3 2.96 ml(21.4 mmol)의 혼합물을 30ml DCM중에서 24시간동안 실온에서 교반하였다. 휘발물을 증발시킨 후, 잔사를 MeOH중에서 취하고 헵탄/에틸 아세테이트의 구배로 용리되는 실리카상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 증발 후 표제 화합물 2.21 g(74%)을 생성물 분획으로 수득하였다. MS(m/e): 421.0(MH+, 100%)
실시예 D
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터
2-(4-클로로-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터; 하이드로브로마이드 2.58 g(7.1 mmol), 2,4-다이클로로벤조일 클로라이드 2.24 g(10.7 mmol) 및 NEt3 2.96 ml(21.4 mmol)의 혼합물을 30ml DCM중에서 24시간동안 실온에서 교반하였다. 휘발물을 증발시킨 후, 잔사를 MeOH중에서 취하고 헵탄/에틸 아세테이트의 구배로 용리되는 실리카상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 증발 후 표제 화합물 2.81 g(87%)을 생성불 분획으로 수득하였다. MS(m/e): 457.1(MH+, 100%)
실시예 E
2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산
2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카 복실산 에틸 에스터 2.25 g(4.68 mmol), 아세트산 2.5 ml 및 진한 HCl 7.5ml의 혼합물을 다이옥산 10 ml중에서 2시간동안 60℃로 가열하였다. 침전물을 여과 제거하고 다이옥산으로 세척하여 건조 후 표제 화합물 0.556 g(22%)을 수득하였다. MS(m/e): 453.0(MH+, 100%)
실시예 F
2-[(2-클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산
2-[(2-클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터 2.09 g(4.68 mmol), 아세트산 2.5 ml 및 진한 HCl 7.5ml의 혼합물을 다이옥산 10 ml중에서 2시간동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 아세토니트릴/물 구배로 용리되는 역전된 상 HPLC로 정제하여 증발 후 표제 화합물의 생성물 분획 1.1 g(5.6%)을 수득하였다. MS(m/e): 419.2(MH+, 100%)
실시예 G
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산
2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(4-클로로-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터 2.13 g(4.68 mmol), 아세트산 2.5 ml 및 진한 HCl 7.5ml의 혼합물을 다이옥산 10 ml중에서 2시간동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 아세토니트릴/물 구배로 용리되는 역전된 상 HPLC로 정제하여 증발 후 표제 화합물의 생성물 분획 0.955 g(48%)을 수득하였다. MS(m/e): 429.1(MH+, 100%)
실시예 H
2-[(2-클로로-벤조일)-(4-클로로-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산
2-[(2-클로로-벤조일)-(4-클로로-페닐)아미노]-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터 1.97 g(4.68 mmol), 아세트산 2.5 ml 및 진한 HCl 7.5ml의 혼합물을 다이옥산 10 ml중에서 2시간동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 아세토니트릴/물 구배로 용리되는 역전된 상 HPLC 정제하여 증발 후 표제 화합물의 생성물 분획 1.02 g(56%)을 수득하였다. MS(m/e): 393.1(MH+, 100%)
실시예 I
2-(4-클로로-페닐아미노)-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터
4-클로로-페닐-싸이오우레아 5.32 g(28.5 mmol) 및 α-메틸클로로피루베이트(문헌[J. Chem Soc. Perkin 1, 1982, 2, 159]) 5.35 g(32.5 mmol)의 혼합물을 MeOH 50 ml중에서 4시간동안 환류하에 가열하고 실온으로 냉각하고 25%의 수성 NH4OH를 첨가하였다. 혼합물을 50 ml DCM으로 3회 추출하고 합한 유기 층을 물 30 ml으로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔사를 EtOH로부터 재결정하여 표제 화합물 5.30 g(66%)을 백색 결정으로서 수득하였다. MS(m/e): 282.7(MH+, 100%)
실시예 J
2-(3,4-다이메톡시-페닐아미노)-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터
(3,4-다이메톡시-페닐)-싸이오우레아 5.97 g(28.1 mmol) 및 α-메틸클로로피 루베이트(문헌[J. Chem Soc. Perkin 1, 1982, 2, 159]) 5.26 g(0.32 mmol)의 혼합물을 MeOH 50 ml중에서 4시간동안 환류하에 가열하고 실온으로 냉각하고 25%의 수성 NH4OH를 첨가하였다. 혼합물을 50 ml DCM으로 3회 추출하고 합한 유기 층을 물 30 ml으로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔사를 EtOH로부터 재결정하여 표제 화합물 4.23 g(49%)을 백색 결정으로서 수득하였다. MS(m/e): 309.5(MH+, 100%)
실시예 K
2-(4-클로로-페닐아미노)-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산
2-(4-클로로-페닐아미노)-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터 5.1 g(18 mmol) 및 5M의 수성 KOH 10.8 ml의 혼합물을 THF 50ml중에서 16시간동안 50℃로 가열하였다. 휘발물을 증발시킨 후, 물 100 ml 및 HOAc 6 ml를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 500 ml으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 200 ml으로 3회 추출하고 침전이 시작될 때까지 감압하에 40℃에서 농축하였다. 실온으로 냉각 후, 결정을 여과 제거하고, 에틸 아세테이트 100 ml으로 3회 세척하고 건조시켜 표제 화합물 2.16 g(44.5%)을 수득하였다. MS(m/e): 453.0(MH+, 100%)
실시예 L
2-(3,4-다이메톡시-페닐아미노)-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산
2-(3,4-다이메톡시-페닐아미노)-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터 4.1 g(12.7 mmol) 및 5M의 수성 KOH 7.6 ml의 혼합물을 THF 50ml중에서 16시간동안 50℃로 가열하였다. 휘발물을 증발시킨 후, 물 100 ml 및 HOAc 6 ml를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 500 ml으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 200 ml으로 3회 추출하고 침전이 시작될 때까지 감압하에 40℃에서 농축하였다. 실온으로 냉각 후, 결정을 여과 제거하고, 에틸 아세테이트 100 ml으로 3회 세척하고 건조시켜 표제 화합물 2.16 g(44.5%)을 수득하였다. MS(m/e): 295.3(MH+, 100%)
실시예 M
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산
2-(4-클로로-페닐아미노)-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 2.0 g(7.4 mmol), 2,4-다이클로로벤조일 클로라이드 1.56 ml(11.1 mmol) 및 NEt3 3.09 ml(22.3 mmol)의 혼합물을 DCM 30ml중에서 2시간동안 실온에서 교반하였다. 모든 휘발물을 제거한 후, 생성된 황색 거품을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(m/e): 441.0(MH+, 100%)
실시예 N
2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산
2-(3,4-다이메톡시-페닐아미노)-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 2.74 g(9.3 mmol), 2,4-다이클로로벤조일 클로라이드 1.95 ml(14 mmol) 및 NEt3 3.88 ml(27.9 mmol)의 혼합물을 DCM 30ml중에서 5분동안 실온에서 교반하였다. 모든 휘발물을 제거한 후, 잔사를 DCM으로 추출하고 감압하에 증발시켜 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용되는 무정형의 밝은 갈색 고체 4.18 g을 수득하였다. MS(m/e): 467.2(MH+, 100%)
실시예 O
2-(3,4-다이메톡시-페닐아미노)-싸이아졸-5-카복실산 에틸 에스터
4-아이소싸이오시아네이토-1,2-다이메톡시 벤젠 10 g(51.2 mmol)의 혼합물을 THF 51 ml중에서 0℃에서 포름아마이딘 하이드로클로라이드 5.1 g(63.3 mmol) 및 1N NaOH 63.3 ml로 처리하여 혼합물이 농축된 후 3시간동안 교반되게 하였다. 에틸 아세테이트 500 ml 및 물 100 ml을 첨가하고 침전물을 여과 제거하고 건조시켜 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되는 중간체 1-[(1-아미노-메틸리덴]-3-(3,4-다이메톡시-페닐)-싸이오우레아를 수득하였다(MH+ 240.2). 싸이오우레아를 THF 50 ml중에서 취하고 에틸 브로모아세테이트 8.55 g(51.2 mmol) 및 NEt3 14.2 ml으로 처리하고 16시간동안 실온에서 및 이어서 8시간동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고 CHCl3으로 추출하였다. 유기 층을 수성 Na2CO3(1M)으로 세척하고 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 역전된 상 제조 HPLC로 정제하여 표제 화합물 4.04 g(26%)를 수득하였다. MS(m/e): 309.2(MH+, 100%)
실시예 P
2-(4-클로로-페닐아미노)-싸이아졸-5-카복실산 에틸 에스터
4-아이소싸이오시아네이토-4-클로로 벤젠 10 g(51.2 ml)의 혼합물을 THF 51 ml중에서 0℃에서 포름아마이딘 하이드로클로라이드 5.15 g(64.02 mmol) 및 1N NaOH 64 ml로 처리하여 혼합물이 농축된 후 3시간동안 교반되게 하였다. 에틸 아세테이트 500 ml 및 물 100 ml을 첨가하고 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고 건조시켜 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되는 중간체 1-[(1-아미노-메틸리덴]-3-(4-클로로-페닐)-싸이오우레아를 수득하였다(MH+ 213.5). 싸이오우레아를 THF 50 ml중에서 취하고 에틸 브로모아세테이트 8.55 g(51.2 mmol) 및 NEt3 15.3 ml로 처리하고 18시간동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고 CHCl3으로 추출하였다. 유기 층을 수성 Na2CO3(1M)으로 세척하고 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3.48 g(22%)를 수득하였다. MS(m/e): 282.8(MH+, 100%)
실시예 Q
2-(3,4-다이메톡시-페닐아미노)-싸이아졸-5-카복실산
2-(3,4-다이메톡시-페닐아미노)-싸이아졸-5-카복실산 에틸 에스터 3.9 g(12.78 mmol) 및 5M의 KOH 12.78 ml의 혼합물을 THF 23.5 ml중에서 22시간동안 55℃로 가열하였다. 수성 HCl로 산성화 후 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 합 한 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 건조 증발시켰다. 추가로 수성 상으로부터 침전된 물질을 여과 제거하고 건조시켰다. 표제 화합물 2.39 g(67%)을 베이지색 결정으로 수득하였다. MS(m/e): 179.0(M-H, 100%)
실시예 R
2-(4-클로로-페닐아미노)-싸이아졸-5-카복실산
2-(4-클로로-페닐아미노)-싸이아졸-5-카복실산 에틸 에스터 3.0 g(11.1 mmol) 및 5M의 KOH 6.7 ml의 혼합물을 THF 50 ml중에서 및 MeOH 10ml중에서 4시간동안 50℃로 가열시키고 후속적으로 농축하였다. 잔사를 물중에 취하고, 아세트산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 표제 화합물 2.0 g(70%)을 백색 결정으로서 수득하였다. MS(m/e): 254.9(M+H+, 100%)
실시예 S
2-(4-트라이플루오로메톡시)페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산
70ml 에탄올중의 [4-(트라이플루오로메톡시)-페닐]-싸이오우레아 12.9 g(54.6 mml) 및 브로모피루브산 9.3 g(55.7 mmol)의 혼합물을 1시간동안 60℃로 가열하였다. 침전물을 여과 제거하고 차가운 에탄올 소량으로 세척하여 표제 화합물 8.9 g(53%)를 결정 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 303.1(M-H)
실시예 T
2-[(2-클로로-벤조일)-(4-트라이플루오로메톡시페닐)-아미노)-싸이아졸-4-카복실산
THF 50ml중의 2-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 2.0 g(6.6 mmol), 2-클로로벤조일 클로라이드 2.87 g(16.4 mmol) 및 탄산 칼륨 0.92 g(6.6 mmol)의 혼합물을 48시간동안 50℃에서 교반하였다. 휘발물을 증발시킨 후 잔사를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 풀화하고, MgSO4로 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. n-헵탄으로부터 결정화하여 표제 화합물 2.1 g(72%)을 수득하였다. MS(m/e): 441.0, 443.0(M-H)
실시예 U
2-[(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-(4-트라이플루오로메톡시페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산
THF 50ml중의 2-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 2.0 g(6.6 mmol), 2-클로로-4-플루오로벤조일 클로라이드 3.17 g(16.4 mmol) 및 탄산 칼륨 0.92 g(6.6 mmol)의 혼합물을 48시간동안 50℃에서 교반하였다. 휘발물을 증발시킨 후 잔사를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분재하였다. 유기 상을 풀화하고, MgSO4로 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. n-헵탄/에틸 아세테이트로부터 결정화하여 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되는 표제 화합물 3.4 g을 수득하였다. MS(m/e): 459.0, 461.0(M-H)
실시예 V
2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(4-트라이플루오로메톡시페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산
THF 50ml중의 2-(4-(트라이플루오로메톡시페닐)아미노)-싸이아졸-4-카복실산 2.0 g(6.6 mmol), 2,4-다이클로로-벤조일 클로라이드 3.44 g(16.4 mmol) 및 탄산 칼륨 0.92 g(6.6 mmol)의 혼합물을 48시간동안 50℃에서 교반하였다. 휘발물을 증발시킨 후 잔사를 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 유기 상을 풀화하고, MgSO4로 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. n-헵탄/에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물 2.5 g을 수득하였다. MS(m/e): 474.8, 476.8(M-H)
실시예 W
1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-싸이오우레아
벤조일 아이소사이오시아네이트(8.8 ml, 64 mmol)를 적가하여 THF 160 ml중에 4-클로로-3-메톡시-벤젠아민(10 g, 63 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 40분동안 실온에서 교반하고, 휘발물을 제거하고 잔사를 메탄올 400 ml중에 용해시켰다. 물 200 ml중의 탄산 칼륨 용액(26.3 g, 190 mmol)을 첨가하고 혼합몰을 90분동안 실온에서 교반하였다. 표제 생성물(13.5 g, 98%)을 용매 450 ml의 제거 후 침전시켰다. MS(m/e): 216.0, 218.0(M+)
실시예 X
2-(4-클로로-3-메톡시-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산
에탄올 80 ml중의 1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-싸이오우레아 7.8 g(36 mmol) 및 브로모피루브산 6.2 g(36 mmol)의 혼합물을 1시간동안 60℃로 가열하였다. 침전물을 여과 제거하고 차가운 에탄올 소량으로 세척하여 건조 후 표제 화합물 10.0 g(98%)을 결정형 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 283.1(M-H)
실시예 Y
2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산
THF 250ml중의 2-(4-클로로-3-메톡시-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 5.0 g(17 mmol), 2,4-다이클로로-벤조일 클로라이드 9.2 g(44 mmol) 및 탄산 칼륨 2.45 g(17.7 mmol)의 혼합물을 18시간동안 50℃에서 교반하였다. 휘발물을 증발시킨 후 잔사를 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 유기 상을 풀화하고, MgSO4로 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. n-헵탄/에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물 5.8 g을 수득하였다. MS(m/e): 4551.1, 457.1(M-H)
실시예 Z
2-(4-클로로-3-메톡시-페닐아미노)-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 메틸 에스터
메탄올 140 ml중의 1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-싸이오우레아 8.7 g(40.1 mmol) 및 α-메틸클로로피루베이트 7.5 g(0.44 mmol)(문헌[J. Chem Soc. Perkin 1, 1982, 2, 159])의 혼합물을 5시간동안 환류하에 가열하고, 실온으로 냉각하고 휘발물을 제거하였다. 잔사를 다이클로로메탄중에 용해시키고 수성 암모니아 및 물로 연속적으로 세척하였다. 물 상을 다이클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기 상을 풀화하고, MgSO4로 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 헵탄/에틸 아세테이트(1:2)를 갖는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물 6.2 g(50%)을 무색의 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 313.1, 315.1(MH+)
실시예 AA
2-(4-클로로-3-메톡시-페닐아미노)-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산
60 ml중의 2-(4-클로로-3-메톡시-페닐아미노)-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 메틸 에스터 6.0 g(19 mmol) 및 5M의 수성 KOH 11.5 ml의 혼합물을 3시간동안 50℃로 가열하였다. 실온으로 냉각하자마자, 생성물의 칼륨 염을 침전시키고 여과 제거하였다. 이 고체를 물(250 ml) 및 아세트산(12 ml)의 혼합물중에서 용해시키고 용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 풀화하고 물로 세척하고 용매를 제거하였다. 잔사를 다이클로로메탄/n-헵탄(1:1; 30 ml)으로 교반하고 고체를 여과로 단리하였다. 잔류하는 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물 4.4 g(77%)을 수득하였다. MS(m/e): 297.1, 299.1(M-H)
실시예 AB
2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산
THF 200 ml중의 2-(4-클로로-3-메톡시-페닐아미노)-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 4.3 g(14 mmol), 2,4-다이클로로-벤조일 클로라이드 7.5 g(35 mmol) 및 탄산 칼륨 2.01g(14.5 mmol)의 혼합물을 18시간동안 50℃에서 가열하였다. 휘발물을 증발시킨 후 잔사를 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분획화하였다. 유기 상을 풀화하고, MgSO4로 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. n-헵탄/에틸 아세테이트로 부터 결정화하여 표제 화합물 6.6 g(97%)을 수득하였다. MS(m/e): 469.0, 471.0(M-H)
실시예 2
2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터
Figure 112006040271217-pct00009
DCM 30 ml중의 2-(3,4-다이메톡시-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터 2.18 g(7.1 mmol), 2,4-다이클로로벤조일 클로라이드 2.24 g(10.7 mmol) 및 NEt3 2.96 ml(21.4 mmol)의 혼합물을 24시간동안 실온에서 교반하였다. 휘발물을 증발시킨 후 잔사를 MeOH중에서 취하고 헵탄/에틸 아세테이트의 구배로 용리되는 실리카 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 증발 후 표제 화합물의 생성물 분획 0.75 g(22%)을 수득하였다. MS(m/e): 481.1(MH+, 100%)
실시예 3
2-[(2-클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터
Figure 112006040271217-pct00010
DCM 30 ml중의 2-(3,4-다이메톡시-페닐아미노)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터 2.18 g(7.1 mmol), 2-클로로벤조일 클로라이드 1.87 g(10.7 mmol) 및 NEt3 2.96 ml(21.4 mmol)의 혼합물을 24시간동안 실온에서 교반하였다. 휘발물을 증발시킨 후 잔사를 MeOH중에서 취하고 헵탄/에틸 아세테이트의 구배로 용리되는 실리카 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 증발 후 표제 화합물의 생성물 분획 1.58 g(50%)을 수득하였다. MS(m/e): 446.9(MH+, 100%)
실시예 4
2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(모폴린-4-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드
Figure 112006040271217-pct00011
DMF 1ml중의 2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 30 mg(0.7 mmol), 모폴린 15.2 g(0.175 mmol) 및 1,1'-카본일다이이미 다졸 14.8 mg(0.91 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 아세토니트릴/물 구배로 용리되는 연전된 상 HPLC 정제로 처리하여 증발 후 표제 화합물의 생성물 분획 15.4 mg(44%)을 수득하였다. MS(m/e): 496.1(MH+, 100%)
실시예 4의 합성에서 기술된 방법에 따라 추가의 유도체를 2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산, 2-[(2-클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산, 2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 또는 2-[(2-클로로-벤조일)-(4-클로로-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 및 다양한 시판되는 아민으로부터 합성되었고, 하기 실시예 5 내지 95를 포함한다.
실시예 5 내지 95
하기 화합물을 실시예 4에 기술된 방법과 유사하게 제조하였다:
Figure 112006040271217-pct00012
Figure 112006040271217-pct00013
Figure 112006040271217-pct00014
Figure 112006040271217-pct00015
Figure 112006040271217-pct00016
Figure 112006040271217-pct00017
Figure 112006040271217-pct00018
Figure 112006040271217-pct00019
Figure 112006040271217-pct00020
Figure 112006040271217-pct00021
Figure 112006040271217-pct00022
Figure 112006040271217-pct00023
Figure 112006040271217-pct00024
Figure 112006040271217-pct00025
Figure 112006040271217-pct00026
Figure 112006040271217-pct00027
Figure 112006040271217-pct00028
Figure 112006040271217-pct00029
Figure 112006040271217-pct00030
실시예 96
2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[5-메틸-4-(피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드
Figure 112006040271217-pct00031
DMF 1.2 ml중의 2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 32 mg(0.07 mmol), 카본일다이이미다졸 14.8 mg(0.091 mmol) 및 피롤리딘 12.4 mg(0.175 mmol)의 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 아세토니트릴/물 구배로 용리되는 역전된 상 HPLC 정제로 처리하여 증발 후 표제 화합물의 생성물 분획 13.7 mg(38%)를 수득하였다. MS(m/e): 520.1(MH+, 100%)
실시예 96의 합성에 기술된 방법에 따라 추가의 유도체를 2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 또는 2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 및 다양한 시판되는 아민으로부터 합성하였고 하기 실시예 97 내지 124를 포함한다. 실시예 102 및 118은 출발 물질로서 아민 하이드로클로라이드를 사용하면서 추가로 2당량의 NEt3을 반응 혼합물에 첨가하였다.
실시예 97 내지 124
하기 화합물을 실시예 96에 기술된 방법과 유사하게 제조하였다:
Figure 112006040271217-pct00032
Figure 112006040271217-pct00033
Figure 112006040271217-pct00034
Figure 112006040271217-pct00035
Figure 112006040271217-pct00036
Figure 112006040271217-pct00037
실시예 125
2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-5-카복실산 다이에틸아마이드
Figure 112006040271217-pct00038
THF 50 ml중의 2-(3,4-다이메톡시-페닐아미노)-싸이아졸-5-카복실산 2.39 g(8.5 mmol), 2,4-다이클로로벤조일 클로라이드 2.38 ml(17 mmol) 및 NEt3 3.35 ml(25.6 mmol)의 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반하고 건조 증발시켰다. 생성된 중간체 2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-5-카복실산 31.7 mg(0.07 mmol), 카본일다이이미다졸 1.48 mg(0.092 mmol) 및 다이에틸아민 12.8 mg(0.175 mmol)의 혼합물을 DMF 1.2 ml중에서 16시간동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 아세토니트릴/물 구배로 용리되는 역전된 상 HPLC 정제로 직접적으로 처리하여 증발 후 표제 화합물의 생성물 분획 6.8 mg(19%)를 수득하였다. MS(m/e): 508.1(MH+, 100%)
실시예 125의 합성에 기술된 방법에 따라 추가의 유도체를 2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-5-카복실산 및 다양한 시판되는 아민으로부터 합성되었고 하기 실시예 126 내지 135에 나타낸다. 실시예 135의 경우에 출발 물질로서 아민 하이드로클로라이드를 사용하면서 추가의 2당량의 NEt3을 반응 혼합물에 첨가하였다.
실시예 126 내지 135
하기 화합물을 실시예 125와 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure 112006040271217-pct00039
Figure 112006040271217-pct00040
실시예 136
2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[5-(피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드
Figure 112006040271217-pct00041
DCM 30 ml중의 2-(4-클로로-페닐아미노)-싸이아졸-5-카복실산 2.0 g(7.8 mmol), 2,4-다이클로로벤조일 클로라이드 1.65 ml(11.8 mmol) 및 NEt3 3.27 ml(23.5 mmol)의 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하고 건조 증발시켰다. 생성된 중간체 2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(4-클로로-페닐)-아미노]-싸이아졸-5-카복실산을 MS 분석 (m/e): 429.0(M+H+, 100%)확인하고 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. DMF 1.2 ml중의 2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(4-클로로-페닐)-아미노]-싸이아졸-5-카복실산 30 mg(0.07 mmol), 카본일 다이이미다졸 14.8 mg(0.091 mmol) 및 피롤리딘 12.5 mg(0.175 mmol)의 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 아세토니트릴/물 구배로 용리되는 역전된 상 HPLC 정제로 직접적으로 처리하여 증발 후 표제 화합물의 생성물 분획 17.9 mg(53%)를 수득하였다. MS(m/e): 482.0(MH+, 100%)
실시예 136의 합성에 기술된 방법에 따라 추가의 유도체를 2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-5-카복실산 및 다양한 시판되는 아민으로부터 합성되었고 하기 실시예 137 내지 146에 나타낸다. 실시예 143의 경우에 출발 물질로서 아민 하이드로클로라이드를 사용하면서 추가의 2당량의 NEt3을 반응 혼합물에 첨가하였다.
실시예 137 내지 146
하기 화합물을 실시예 136과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure 112006040271217-pct00042
Figure 112006040271217-pct00043
실시예 147
2,4-다이클로로-N-(4-(피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-N-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-벤즈아마이드
Figure 112006040271217-pct00044
다이클로로메탄 10 ml중의 2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 250 mg(0.52 mmol), 피롤리딘 57㎕(0.68 mmol) 및 1,1'-카본일다이이미다졸 110 mg(0.68 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 유기 상을 풀화하고, 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 휘발물을 진공하에 제거하고 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(n-헵탄/에틸 아세테이트 1:1)로 정제하여 표제 화합물 182 mg(65%)을 무색의 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 530.0 (MH+)
실시예 147의 합성에 기술된 방법에 따라 추가의 유도체를 2-[(2-클로로-벤조일)-(4-트라이플루오로메톡시페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산, 2-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)-(4-트라이플루오로메톡시페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산, 2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(4-트라이플루오로메톡시페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 및 2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 및 다양한 시판되는 아민으로부터 합성하였고 하기 실시예 148 내지 160에 나타낸다.
실시예 148 내지 160
하기 화합물을 실시예 147과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure 112006040271217-pct00045
Figure 112006040271217-pct00046
Figure 112006040271217-pct00047
실시예 161
2,4-다이클로로-N-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-N-[4-(피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드
Figure 112006040271217-pct00048
다이클로로메탄 12 ml중의 2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 400 mg(0.85 mmol), 피롤리딘 105㎕(1.27 mmol) 및 1,1'-카본일다이이미다졸 179 mg(1.10 mmol)의 혼합물을 실온에 서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 0.5N 염산상에 붓고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 풀화하고, 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 휘발물을 진공하에 제거하고 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(n-헵탄/에틸 아세테이트 1:1)로 정제하여 표제 화합물 270 mg(60%)을 무색의 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 524.1, 526.1 (MH+)
실시예 161의 합성에 기술된 방법에 따라 추가의 유도체를 2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산과 다양한 시판되는 아민으로부터 합성되었고 하기 실시예 162 내지 165에 나타낸다.
실시예 162 내지 165
하기 화합물을 실시예 161과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure 112006040271217-pct00049
생약 실시예
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112006040271217-pct00050
활성 성분을 체질하고 미세결정형 셀룰로스로 혼합하고 혼합물을 물중에서 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화하였다. 과립물을 나트륨 전분 글리코실레이트 및 스테아르산 마그네슘과 혼합하고 압착하여 각각 핵 120 또는 350 mg을 수득하였다. 핵을 상기 언급된 필름 코팅의 수성 용액/현탁액으로 윤냈다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112006040271217-pct00051
성분을 체질하고 크기 2의 캡슐에 충전시켰다.
실시예 C
주사 용액은 하기 성분을 가질 수 있다:
Figure 112006040271217-pct00052
활성 성분을 주사(부분)용 폴리에틸렌 글라이콜 400과 물의 혼합물중에 용해시켰다. 아세트산을 첨가함으로써 pH를 5.0으로 조정하였다. 물의 잔류량을 첨가함으로써 부피를 1.0 ml로 조정하였다. 용액을 여과하고, 적절한 오버릿지를 사용하여 물약병에 충전시키고, 살균하였다.

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112007051567421-pct00053
    상기 식에서,
    R1은 비치환된 C1-C8 알콕시; C1-C8 알킬아미노로 치환된 C1-C8 알콕시; 비치환되거나, 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 알키닐, C1-C8 알콕시, C3-C8 사이클로알킬, 비치환되거나 할로겐 또는 C1-C8 알킬로 치환된 벤질, 아제판, C1-C8 알킬로 치환된 피페라진, 비치환되거나 또는 C1-C8 알킬로 치환된 피페리딘, 또는 C1-C8 알킬로 치환된 피롤리딘으로 치환된 아민; C1-C8 알콕시, 하이드록시, C1-C8 알킬아민, 아미노카보닐, 비치환되거나 또는 C1-C8 알콕시로 치환된 페닐, 피리딘 또는 이미다졸로 치환된 C1-C8 알킬아민; 모폴린; 싸이오모폴린; 비치환되거나, 또는 하이드록시, CN, 비치환되거나 또는 하이드록시 또는 C1-C8 알콕시로 치환된 C1-C8 알킬, 또는 C1-C8 알콕시로 치환된 피롤리딘; 아제티딘; C1-C8 알킬 또는 페닐로 치환된 피페라진; 하이드록시, 할로겐, C1-C8 알킬 또는 벤질로 치환된 피페리딘; 또는 디하이드로피롤이고;
    R2는 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
    R3은 C1-C8 알콕시, 할로겐 또는 OCF3으로 치환된 페닐이고;
    R4는 C1-C8 알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 비치환되거나, 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 알키닐, C1-C8 알콕시, C3-C8 사이클로알킬, 비치환되거나 할로겐 또는 C1-C8 알킬로 치환된 벤질, 아제판, C1-C8 알킬로 치환된 피페라진, 비치환되거나 또는 C1-C8 알킬로 치환된 피페리딘, 또는 C1-C8 알킬로 치환된 피롤리딘으로 치환된 아민; C1-C8 알콕시, 하이드록시, C1-C8 알킬아민, 아미노카보닐, 비치환되거나 또는 C1-C8 알콕시로 치환된 페닐, 피리딘 또는 이미다졸로 치환된 C1-C8 알킬아민; 모폴린; 싸이오모폴린; 비치환되거나, 또는 하이드록시, CN, 비치환되거나 또는 하이드록시 또는 C1-C8 알콕시로 치환된 C1-C8 알킬, 또는 C1-C8 알콕시로 치환된 피롤리딘; 아제티딘; C1-C8 알킬 또는 페닐로 치환된 피페라진; 하이드록시, 할로겐, C1-C8 알킬 또는 벤질로 치환된 피페리딘; 또는 디하이드로피롤인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 비치환되거나, 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 알키닐, C1-C8 알콕시, C3-C8 사이클로알킬로 치환된 아민; C1-C8 알콕시, 하이드록시, C1-C8 알킬아민, 아미노카보닐, 비치환되거나 또는 C1-C8 알콕시로 치환된 페닐, 피리딘 또는 이미다졸로 치환된 C1-C8 알킬아민인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 비치환되거나 또는 C1-C8 알콕시로 치환된 페닐로 치환된 C1-C8 알킬아민인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1이 피리딘 또는 이미다졸로 치환된 C1-C8 알킬아민인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1이 아제판, C1-C8 알킬로 치환된 피페라진, 비치환되거나 또는 C1-C8 알킬로 치환된 피페리딘, 또는 C1-C8 알킬로 치환된 피롤리딘으로 치환된 아민인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R1이 비치환되거나, 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 알키닐, C1-C8 알콕시, C3-C8 사이클로알킬, 비치환되거나 할로겐 또는 C1-C8 알킬로 치환된 벤질, 아제판, C1-C8 알킬로 치환된 피페라진, 비치환되거나 또는 C1-C8 알킬로 치환된 피페리딘, 또는 C1-C8 알킬로 치환된 피롤리딘으로 치환된 아민; C1-C8 알콕시, 하이드록시, C1-C8 알킬아민, 아미노카보닐, 비치환되거나 또는 C1-C8 알콕시로 치환된 페닐, 피리딘 또는 이미다졸로 치환된 C1-C8 알킬아민인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R1이 C1-C8 알콕시로 치환된 C1-C8 알킬아민인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R1이 모폴린; 싸이오모폴린; 비치환되거나, 또는 하이드록시, CN, 비치환되거나 또는 하이드록시 또는 C1-C8 알콕시로 치환된 C1-C8 알킬, 또는 C1-C8 알콕시로 치환된 피롤리딘; 아제티딘; C1-C8 알킬 또는 페닐로 치환된 피페라진; 하이드록시, 할로겐, C1-C8 알킬 또는 벤질로 치환된 피페리딘; 또는 디하이드로피롤인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R2가 중심 싸이아졸 고리의 4-위치에서 탄소 원자에 부착된 수소인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R2가 중심 싸이아졸 고리의 5-위치에서 탄소 원자에 부착된 수소 또는 C1-C8 알킬인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R3이 할로겐 또는 OCF3으로 일-치환된 페닐인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    R3이 할로겐 또는 C1-C8 알콕시로 독립적으로 이-치환된 페닐인 화합물.
  14. 삭제
  15. 제 1 항에 있어서,
    R4가 C1-C8 알콕시 또는 할로겐으로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 페닐인 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터;
    2-[(2-클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터;
    2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(모폴린-4-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 다이에틸아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-아마이드;
    2-[(2-클로로-벤조일)-(4-클로로-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[4-(모폴린-4-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 다이에틸아마이드;
    2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 벤질아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[4-(피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 사이클로헥실아마이드;
    2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-아마이드;
    2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 2-메틸-벤질아마이드;
    2-[(2-클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 벤질아마이드;
    2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[4-(피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-[(2-클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 사이클로헥실아마이드;
    2-[(2-클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 3-플루오로-벤질아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 에틸-메틸-아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 메틸-페네틸-아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 메틸-프로필-아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 에틸-프로필-아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(2-메틸-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 아제판-1-일아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 메틸-펜틸-아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 부틸-메틸-아마이드;
    N-[4-(아제티딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-벤즈아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 다이메틸아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2-다이에틸아미노-에틸)-에틸-아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 비스-(2-메톡시-에틸)-아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(2-(S)-메톡시메틸-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-3-페닐-프로필)-아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 [2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-메틸-아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(2-메틸-피페라진-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 메틸-(2-피리딘-2-일-에틸)-아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 에틸-(2-피리딘-2-일-에틸)-아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(4-페닐-피페라진-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 [2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2,3-다이하이드록시-프로필)-메틸-아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(2,5-다이하이드로-피롤-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (4-메틸-피페라진-1-일)-아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2-다이메틸아미노-에틸)-에틸-아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (3-다이메틸아미노-프로필)-아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 메틸-프로프-2-이닐-아마이드;
    N-[4-(4-벤질-피페리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-2,4-다이클로로-N-(4-클로로페닐)-벤즈아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(싸이오모폴린-4-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (1-에틸-피페리딘-3-일)-아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 카바모일메틸-아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 메톡시-메틸-아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(3-(S)-하이드록시-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(3-(R)-하이드록시-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[4-(2-메틸-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-[(2-클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 메톡시-메틸-아마이드;
    2-[(2-클로로-벤조일)-(4-클로로-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2-다이에틸아미노-에틸)-에틸-아마이드;
    2-[(2-클로로-벤조일)-(4-클로로-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2-다이메틸아미노-에틸)-에틸-아마이드;
    2-클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(2-(S)-메톡시메틸-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(싸이오모폴린-4-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-[(2-클로로-벤조일)-(4-클로로-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 에틸-프로필-아마이드;
    2-클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(2-메틸-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-[(2-클로로-벤조일)-(4-클로로-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 에틸-메틸-아마이드;
    2-[(2-클로로-벤조일)-(4-클로로-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 메톡시-메틸-아마이드;
    2-클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-[(2-클로로-벤조일)-(4-클로로-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 메틸-프로필-아마이드;
    2-[(2-클로로-벤조일)-(4-클로로-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 카바모일메틸-아마이드;
    2-[(2-클로로-벤조일)-(4-클로로-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 아마이드;
    2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2-다이에틸아미노-에틸)-에틸-아마이드;
    2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2-다이메틸아미노-에틸)-에틸-아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[4-(2-(S)-메톡시메틸-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[4-(싸이오모폴린-4-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 에틸-프로필-아마이드;
    2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 비스-(2-메톡시-에틸)-아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[4-(2-메틸-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 에틸-메틸-아마이드;
    2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 메톡시-메틸-아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 메틸-프로필-아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[4-(3-메틸-피페리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[4-(3-하이드록시-피페리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 카바모일메틸-아마이드;
    2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (1-메틸-피페리딘-4-일)-아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 메틸-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 에틸-[2-(에틸-메틸-아미노)-에틸]-아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2-다이메틸아미노-1-메틸-에틸)-아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아이소프로필-아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 t-부틸-(2-하이드록시-에틸)-아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[5-메틸-4-(피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-다이에틸아미노-에틸)-에틸-아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-카본일)-5-메틸-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[5-메틸-4-(싸이오모폴린-4-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[5-메틸-4-(2-메틸-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 에틸-메틸-아마이드;
    2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 메톡시-메틸-아마이드;
    2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 메틸-프로필-아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[5-메틸-4-(3-메틸-피페리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[5-메틸-4-(모폴린-4-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-메틸-아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[4-(3-(S)-에톡시-피롤리딘-1-카본일)-5-메틸-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 t-부틸-(2-하이드록시-에틸)-아마이드;
    2,4-다이클로로-N-[4-(2-(R)-시아노-피롤리딘-1-카본일)-5-메틸-싸이아졸-2-일]-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 다이에틸아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[5-메틸-4-(피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-다이에틸아미노-에틸)-에틸-아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-다이메틸아미노-에틸)-에틸-아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-카본일)-5-메틸-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2,3-다이하이드록시-프로필)-메틸-아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 에틸-프로필-아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 에틸-메틸-아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 메톡시-메틸-아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 메틸-프로필-아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[5-메틸-4-(모폴린-4-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-메틸-아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(3-(R)-에톡시-피롤리딘-1-카본일)-5-메틸-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 t-부틸-(2-하이드록시-에틸)-아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(2-(R)-시아노-피롤리딘-1-카본일)-5-메틸-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-5-카복실산 다이에틸아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[5-(피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-5-카복실산 (2-다이에틸아미노-에틸)-에틸-아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[5-(2-메틸-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-5-카복실산 에틸-메틸-아마이드;
    2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-5-카복실산 메틸-프로필-아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[5-(3-하이드록시-피페리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[5-(모폴린-4-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[5-(3-(R)-에톡시-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-5-카복실산 t-부틸-(2-하이드록시-에틸)-아마이드;
    2,4-다이클로로-N-[5-(2-(R)-시아노-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[5-(피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-5-카복실산 피페리딘-1-일아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[5-(싸이오모폴린-4-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-5-카복실산 에틸-프로필-아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-5-카복실산 비스-(2-메톡시-에틸)-아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[5-(2-메틸-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-5-카복실산 에틸-메틸-아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-5-카복실산 메톡시-메틸-아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[5-(4-메틸-피페라진-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-5-카복실산 메틸-프로필-아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[5-(3-(R)-에톡시-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2,4-다이클로로-N-[4-(피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-N-(4-트라이플루오로메톡시페닐)-벤즈아마이드;
    2-클로로-N-[4-(피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-N-(4-트라이플루오로메톡시페닐)-벤즈아마이드;
    2-[(2-클로로-벤조일)-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 에틸-메틸-아마이드;
    2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 에틸-메틸-아마이드;
    2,4-다이클로로-N-[4-(2-메틸-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-N-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-벤즈아마이드;
    2-클로로-4-플루오로-N-[4-(2-메틸-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-N-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-벤즈아마이드;
    2-클로로-N-[4-(2-메틸-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-N-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-벤즈아마이드;
    2,4-다이클로로-N-[4-(3-(R)-하이드록시-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-N-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-벤즈아마이드;
    2-클로로-N-[4-(3-(R)-하이드록시-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-N-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-벤즈아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-N-[4-(2-메틸-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-클로로-4-플루오로-N-[4-(3-(R)-하이드록시-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-N-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-벤즈아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-N-[4-(피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-[(4-클로로-3-메톡시-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 에틸-메틸-아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-N-[4-(3-(R)-하이드록시-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-N-[5-메틸-4-(피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-N-[5-메틸-4-(모폴린-4-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-N-[4-(3-(R)-하이드록시-피롤리딘-1-카본일)-5-메틸-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-[(4-클로로-3-메톡시-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 2-t-부틸아미노-에틸 에스터; 및
    2,4-다이클로로-N-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-N-[5-메틸-4-(2-메틸-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드
    로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제 1 항에 있어서,
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 (2-다이메틸아미노-에틸)-에틸-아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[4-(2-메틸-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 메틸-프로필-아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 메틸-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[5-메틸-4-(피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 메톡시-메틸-아마이드;
    2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 메틸-프로필-아마이드;
    2,4-다이클로로-N-[4-(2-(R)-시아노-피롤리딘-1-카본일)-5-메틸-싸이아졸-2-일]-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 (2-다이메틸아미노-에틸)-에틸-아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 t-부틸-(2-하이드록시-에틸)-아마이드;
    2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-5-카복실산 메틸-프로필-아마이드;
    2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아미노]-싸이아졸-5-카복실산 t-부틸-(2-하이드록시-에틸)-아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[5-(4-메틸-피페라진-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-5-카복실산 메틸-프로필-아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-N-[4-(피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-[(4-클로로-3-메톡시-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-5-메틸-싸이아졸-4-카복실산 2-t-부틸아미노-에틸 에스터; 및
    2,4-다이클로로-N-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-N-[5-메틸-4-(2-메틸-피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드
    로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. (a) 하기 화학식 ID의 화합물을 화학식 R1-OH(이때, R1은 제 1 항에서 정의된 바와 같다)의 알콜과 커플링시키는 단계;
    (b) 하기 화학식 ID의 화합물을 화학식 R1-NH2(이때, R1은 제 1 항에서 정의된 바와 같다)의 아민 또는 그의 염과 커플링시키는 단계; 또는
    (c) 하기 화학식 ID의 화합물을 화학식 R1-NHOH(이때, R1은 제 1 항에서 정의된 바와 같다)의 하이드록실아민 또는 그의 염과 커플링시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 13 항 및 제 15 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 ID
    Figure 112007051567421-pct00054
    상기 식에서,
    R2, R3 및 R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  19. 삭제
  20. 2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터;
    2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 벤질아마이드;
    2-[(2-클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 사이클로헥실아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 메틸-펜틸-아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 비스-(2-메톡시-에틸)-아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 [2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 t-부틸-(2-하이드록시-에틸)-아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[5-(싸이오모폴린-4-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드; 및
    2,4-다이클로로-N-[4-(피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-N-(4-트라이플루오로메톡시페닐)-벤즈아마이드
    로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조약을 포함하는, 섭식 장애, 비만, 유형 II 당뇨병 또는 인슐린 비의존성 당뇨병(NIDD), 신경염증, 설사, 약물남용, 알콜 의존증 및 니코틴 의존증으로 구성된 군에서 선택된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물.
  21. 제 1 항 내지 제 13 항 및 제 15 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료학적 활성 물질로서 사용되는 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 13 항 및 제 15 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서,
    CB1 수용체의 조절과 연계된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료학적 활성 물질로서 사용되는 화합물.
  23. 2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터;
    2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[4-(피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드;
    2-[(2,4-다이클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 벤질아마이드;
    2-[(2-클로로-벤조일)-(3,4-다이메톡시페닐)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 사이클로헥실아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 메틸-펜틸-아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 비스-(2-메톡시-에틸)-아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 [2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-아마이드;
    2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-벤조일)-아미노]-싸이아졸-4-카복실산 t-부틸-(2-하이드록시-에틸)-아마이드;
    2,4-다이클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[5-(싸이오모폴린-4-카본일)-싸이아졸-2-일]-벤즈아마이드; 및
    2,4-다이클로로-N-[4-(피롤리딘-1-카본일)-싸이아졸-2-일]-N-(4-트라이플루오로메톡시페닐)-벤즈아마이드
    로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 제외한 동물에게 투여함을 포함하는, 섭식 장애, 비만, 유형 II 당뇨병 또는 인슐린 비의존성 당뇨병(NIDD), 신경염증, 설사, 약물남용, 알콜 의존증 및 니코틴 의존증으로 구성된 군에서 선택된 질병의 치료 및/또는 예방 방법.
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. (d) 하기 화학식 IIB의 화합물을 화학식 R3-C(O)OCl(이때, R3은 제 1 항에서 정의된 바와 같다)의 산 클로라이드와 반응시키는 단계; 또는
    (e) 하기 화학식 IIC의 화합물을 화학식 R3-C(O)OCl(이때, R3은 제 1 항에서 정의된 바와 같다)의 산 클로라이드와 반응시킨 후, 즉시 만들어진 벤조일-아미노-싸이아졸 유도체를 화학식 R1-NH2(이때, R1은 제 1 항에서 정의된 바와 같다)의 아민 또는 그의 염, 또는 화학식 R1-NHOH(이때, R1은 제 1 항에서 정의된 바와 같다)의 하이드록실아민 또는 그의 염과 커플링시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 13 항 및 제 15 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 IIB
    Figure 112007051567421-pct00058
    화학식 IIC
    Figure 112007051567421-pct00059
    상기 식에서,
    R1은 C1-C8 알콕시이고;
    R2 및 R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
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