ES2298840T3 - Derivados de tiazol. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula (I): en donde R1 es alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o -N(Ra)Rb; Ra es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, carbamoilo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, dihidroxi alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo; o Ra es un residuo fenilo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde la porción fenilo puede opcionalmente ser mono-, di- o tri-substituida, independientemente entre sí, por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o halógeno; o Ra es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros el cual contiene uno o dos atomos de nitrógeno en el anillo, con dicho anillo heteroaromático unido al resto de la molécula por alquileno de 1 a 8 átomos de carbono; o Ra es un anillo heterocíclico saturado de 5, 6- ó 7- miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo heterocíclico que es opcionalmente mono-, di-, o trisubstituido, independientemente entre sí, por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; Rb es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 4, 5, ó 6 miembros el cual opcionalmente contiene un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo heterocíclico que es opcionalmente mono-, di-, o tri-substituido, independientemente entre sí, por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, ciano, halógeno, fenilo y/o bencilo; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R3 es fenilo mono-, di-, o tri-substituido independientemente entre sí, por alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno o perfluoro-alcoxilo inferior; y R4 es un anillo aromático monocíclico que contiene opcionalmente uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, el anillo que es mono-, di- o trisubstituido, independientemente entre sí, por alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno o perfluoro-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de tiazol.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de tiazol, su fabricación, composiciones farmacéuticas
que los contienen y su empleo como medicamentos. Los derivados de
tiazol de la presente invención son útiles para tratar la obesidad
y otros trastornos.
En particular, la presente invención se refiere
a compuestos de fórmula (I):
en
donde
R^{1} es un alcoxilo de 1 a 8 átomos de
carbono, alquilamino de 1 a 8 átomos de
carbono-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, ó
-N(R^{a})R^{b};
R^{a} es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono, carbamoilo-alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono, hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
dihidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8
átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de
1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono, di-alquilamino de 1 a 8 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
cicloalquilo; o
R^{a} es un radical
fenilo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde
el grupo fenilo puede opcionalmente ser mono-, di- o
tri-substituida, independientemente entre sí, por
alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de
carbono, o halógeno; o
R^{a} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6
miembros el cual contiene uno o dos atomos de nitrógeno en el
anillo, estando dicho anillo heteroaromático unido al resto de la
molécula por alquileno de 1 a 8 átomos de carbono; o
R^{a} es un anillo heterocíclico saturado de
5, 6 ó 7 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos
seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo
heterocíclico que está opcionalmente mono-, di-, o trisubstituido,
independientemente entre sí, por alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono;
R^{b} es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono o alcoxilo de 1 a 8 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; o
R^{a} y R^{b} junto con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico
saturado o no saturado de 4, 5, ó 6 miembros, el cual contiene
opcionalmente un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno
y azufre, el anillo heterocíclico que está opcionalmente mono-, di-,
o tri-substituido, independientemente entre sí, por
alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, hidroxialquilo de 1 a
8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo
de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos
de carbono, ciano, halógeno, fenilo y/o bencilo;
R^{2} es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos
de carbono;
R^{3} es fenilo mono-, di-, o
tri-substituido independientemente entre sí, por
alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno o perfluoralcoxilo de
1 a 8 átomos de carbono; y
R^{4} es un anillo aromático monocíclico que
contiene opcionalmente uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo,
estando dicho anillo mono-, di- o trisubstituido, independientemente
entre sí, por alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno o
perfluoralcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se han aislado dos subtipos diferentes de
receptores cannabinoides (CB1 y CB2), y ambos pertenecen a la
superfamilia de receptores acoplada a la proteína G. Ha sido
también descrita una forma empalmada alternativa de CB1, CB1A, pero
no presenta propiedades diferentes en términos de unión al ligando y
activación del receptor que el CB1 (D.Shire, C. Carrillon, M.
Kaghad, B. Calandra, M. Rinaldi-Carmona, G. Le Fur,
D. Caput, P. Ferrara, J. Biol. Chem. 270 (8) (1995)
3726-31). El receptor CB1 está ubicado
principalmente en el cerebro, mientras que el receptor CB2 está
predominantemente distribuido en la periferia y principalmente
localizado en el bazo y en las células del sistema inmunológico (S.
Munro, K.L. Thomas, M. Abu-Shaar, Nature 365 (1993)
61-61). Por lo tanto, con el fin de evitar efectos
secundarios es deseable un compuesto selectivo de CB1.
El
\Delta^{9}-tetrahidrocannabinol
(\Delta^{9}-THC) es el principal compuesto
psicoactivo del cáñamo de la India. (Y. Gaoni, R. Mechoulam, J. Am.
Chem. Soc., 86 (1964) 1646), canabis savita (marihuana), el
cual se emplea en medicina desde hace años (R. Mechoulam (Ed.) en
"Cannabinoids as therapeutic Agents", 1986, págs.
1-20, CRC Press). El
\Delta^{9}-THC es un agonista del receptor CB1/2
no selectivo y está disponible en USA como dronabinol (marinol®)
para el alivio de la emesis inducida por la quimioterapia del
cáncer (CIE por sus siglas en inglés) y la inversión de la pérdida
de peso corporal experimentada por pacientes con SIDA a través de
la estimulación del apetito. En el Reino Unido se usa Nabolinona
(LY-109514, Cesamet®), un análogo sintético del
\Delta^{9}-THC, para la CIE (R. G. Pertwee,
Pharmaceut. Sci. 3 (11) (1997) 539-545, E. M.
Williamson, F. J. Evans, Drugs 60 (6) (2000)
1303-1314).
Se identificó la anandamida
(araquidoniletanol-amida) como el ligando endógeno
(agonista) para el receptor CB1 (R.G. Pertwee, Curr. Med. Chem.,
6(8) (1999) 635-664; W. A. Devane, L. Hanus,
A. Breuer, R.G. Pertwee, L.A. Stevenson, G. Griffin, D. Gibson, A.
Mandelbaum, A. Etinger, R. Mechoulam, Science 258 (1992)
1946-9). La anandamida y el
2-araquidonoilglicerol (2-AG)
modulan en el nervio presináptico la adenilato ciclasa negativamente
terminal y los canales de Ca^{2+} sensibles al voltaje y activan
el canal de K^{+} de rectificación hacia el interior (V. Di
Marzo, D. Melck, T. Bisogno, L. De Petrocellis, Trends in
Neuroscience 21 (12) (1998) 521-8), afectando con
ello la liberación y/o acción del neurotransmisor, disminuyendo la
liberación del neurotransmisor (A. C. Porter, C.C. Felder,
Pharmacol. Ther., 90 (1) (2001) 45-60).
La anandamida como el
\Delta^{9}-THC incrementa también la
alimentación a través del mecanismo mediado por el receptor CB1.
Los antagonistas selectivos del receptor CB1 bloquean el incremento
en alimentación asociado con la administración de anandamida (C.M.
Williams, T.C. Kirkham, Psychopharmacology 143(3) (1999)
315-317; C.C. Felder, E.M. Briley, J. Axelrod, J.T.
Simpson, K. Mackie, W.A. Devane, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90
(16) (1993) 7656-60) y provocan la supresión del
apetito y la pérdida de peso (G. Colombo, R. Agabio, G. Diaz, C.
Lobina, R. Reali, G.L., Gessa, Life Sci. 63(8) (1998)
L113-PL117).
La leptina es la señal primaria a través de la
cual el hipotálamo detecta el estado nutricional y modula la
ingestión de alimentos y el equilibrio de energía. Después de una
restricción temporal de la alimentación, los ratones agénicos con
el receptor CB1 comen menos que los mismos animales de tipo
silvestre, y el antagonista de CB1, SR141716A, reduce la ingesta de
alimentos en ratones del tipo silvestre pero no en los agénicos.
Además, la señalización de leptina defectuosa está asociada con
niveles hipotalámicos elevados, pero no cerebelares de
endocannabinoides en ratones db/db y ob/ob obesos y ratas Zucker. El
tratamiento agudo con leptina de ratas normales y ratones ob/ob
reduce la anandamida y el 2-araquidonoilglicerol en
el hipotálamo. Estos descubrimientos indican que los
endocannabinoides en el hipotálamo pueden activar tónicamente los
receptores CB1 para mantener la ingesta de alimentos y forman parte
del circuito neural regulado por la leptina (V. Di Marzo, S. K.
Goparaju, L. Wang, J. Liu, S. Bitkai, Z. Jarai, F. Fezza, G. I.
Miura, r. D. Palmiter, T. Sugiura, G. Kunos, Nature 410 (6830)
822-825).
El SR-141716A, un antagonista
selectivo/agonista inverso, está sometido actualmente a pruebas
clínicas de fase III para el tratamiento de la obesidad. En un
estudio de doble ciego controlado con placebo, el SR141716 en dosis
diarias de 5, 10 y 20 mg, reduce significativamente el peso corporal
cuando se compara con el placebo (F. Barth, M.
Rinaldi-Carmona, M. Arnona, H. Heshmati, G. Le Fur,
"Cannabinoid antagonists: From research tools to potential new
drugs" Abstracts of Papers, 222nd ACS National Meeting, Chicago,
IL, Estados Unidos de Norteamérica, Agosto 26-30,
2001).
Otros compuestos que han sido propuestos como
antagonistas del receptor CB1, ó respectivamente agonistas inversos,
son los aminoalquilindoles (AAI; M. Pacheco, S.R. Childers, R.
Arnold, F. Casiano, S. J. Ward, J. Pharmacol. Exp. Ther. 257 (1)
(1991) 170-183), como la 6-bromo-
(WIN54661; F. M. Casiano, R. Arnoold, d. Haycock, J. Kuster, S. J.
Ward, NIDA Res. Monogr. 105 (1991) 295-6) ó
6-yodopravadolina (AM630, K. Hosohata, R. M. Quock,
R. M; Hosohata, T. H. Burkey, A. Makriyannis, P. Consroe, W. R.
Roeske, H. I. Yamamura, Life Sci. 61 (1997)
115-118; R. Pertwee, G. Griffin, S. Fernando, X. Li,
A. Hill, A. Makriyannis, Life Sci. 56 (23-24) (1995)
1949-55). El arilbenzo[b]tiofeno y
benzo[b]furano (LY320135, C. C. Felder, K. E. Joyce,
E. M. Briley, M. Glass, K. P. Mackie, K. J. Fahey, G. J. Cullinan,
D. C. Hunden, D. W. Jonson, M. O. Chaney, G. A. Koppel, M.
Brownstein, J. Pharmacol. Exp. Ther. 284 (1)(1998)
291-7) descritos en la solicitud WO 9602248, en la
patente de los Estados Unidos de Norteamérica 5596106, el
3-alquil-(5,5-difenil)imidazolidindionas
(M. Kanyonyo, S. J. Govaerts, E. Hermans, J. H. Poupaert, D. M.
Lambert, Bioorg. Med. Chem. Lett 9 (15)(1999)
2233-2236), así como también las
3-alquil-5-arilimidazolidindionas
(F. Ooms, J. Wouters, O. Oscaro, T. Happaerts, G. Bouchard, P. A.
Carrupt, B. Testa, D. M. Lambert, J. Med. Chem. 45 (9) (2002)
1748-1756), son conocidos para antagonizar el
receptor CB1, ó respectivamente actuar como un agonista inverso en
el receptor hCB1. La solicitud WO 0015609 (FR
2783246-A1), solicitud WO 0164634
(FR2805817-A1), solicitud WO 0228346, WO 0164632
(FR2805818-A1), WO 0164633 (FR
2805810-A1) describen derivados de
1-bis(aril)metil-azetidinas
substituidas, como antagonistas del CB1. En la solicitud WO 0170700
se describen derivados del
4,5-dihidro-1H-pirazol
como antagonistas del CB1. En varias patentes los derivados de
1,5-difenil-3-pirazolcarboxamida
puenteados y no puenteados se describen como antagonistas/agonistas
inversos del CB1 (solicitud WO 0132663, solicitud WO 0046209,
solicitud WO 9719063, patente europea 658546, patente europea
656354, patente de los Estados Unidos de Norteamérica 5624941,
patente europea 576357, patente de los Estados Unidos de
Norteamérica 3940418).
Un objeto de esta invención es el de
proporcionar antagonistas selectivos del receptor CB1 que actúan
directamente, o respectivamente agonistas inversos. Tales
antagonistas/agonistas inversos son útiles en terapia médica,
particularmente en el tratamiento y/o prevención de enfermedades que
están asociadas con la modulación de los receptores CB1.
A menos que se indique otra cosa, se indican las
siguientes definiciones para ilustrar y definir el significado y
alcance de los varios términos usados para describir la invención en
la presente.
En esta especificación el término
"inferior" se usa para significar un grupo que consta de uno a
ocho, preferentemente de uno a cuatro átomos de carbono.
El término "halógeno" se refiere a flúor,
cloro, bromo y yodo, preferentemente a cloro y flúor.
El término "alquilo", solo o en combinación
con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarburo alifático
saturado monovalente de cadena lineal o ramificada de uno a veinte
átomos de carbono, preferentemente uno a dieciséis átomos de
carbono, más preferentemente uno a diez átomos de carbono.
El término "alquilo inferior", solo o en
combinación con otros grupos, se refiere a un radical alquilo
monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a ocho átomos de
carbono, preferentemente de uno a cuatro átomos de carbono. Este
término es además ejemplificado por radicales tales como metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, s-butilo, isobutilo,
t-butilo, n-pentilo,
3-metilbutilo, n-hexilo,
2-etilbutilo y similares.
El término "alcoxilo" se refiere al grupo
R'-O-, en donde R' es alquilo. El término
"alcoxilo inferior" se refiere al grupo R'-O-,
en donde R' es alquilo inferior. Ejemplos de grupos alcoxilo
inferior son por ejemplo metoxilo, etoxilo, propoxilo,
isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo y hexiloxilo, siendo el metoxilo
especialmente preferido.
El término "alquilamino inferior" se
refiere al grupo -NHR', en donde R' es un radical alquilo
inferior.
El término "di-alquilamino
inferior" se refiere al grupo -N(R')R'', en donde R' y
R'' son, independientemente entre sí, un radical alquilo
inferior.
El término "cicloalquilo" se refiere a un
radical carbocíclico monovalente de tres a seis, preferentemente de
cinco ó seis átomos de carbono. Este término es además ejemplificado
por radicales tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo.
El término "alquinilo inferior" se refiere
a un grupo alquilo inferior de dos a cuatro átomos de carbono el
cual contiene uno o más triples enlaces en la cadena alquileno.
El término "hidroxialquilo inferior" se
refiere a un grupo alquilo inferior en donde uno de los hidrógenos
del grupo alquilo inferior se reemplaza por hidroxilo. Entre los
grupos hidroxialquilo inferior preferidos están los hidroximetilo y
2-hidroxietilo.
El término "dihidroxialquilo inferior" se
refiere a un grupo alquilo inferior en donde dos de los hidrógenos
del grupo alquilo inferior se reemplazan por hidroxilo. Entre los
grupos dihidroxialquilo inferiores está el
2,3-dihidroxipropilo.
El término "fenilo-alquilo
inferior" se refiere a un grupo alquilo inferior en donde uno de
los hidrógenos del grupo alquilo inferior está reemplazado por
fenilo. El grupo fenilo puede opcionalmente ser mono-, di-, o
tri-substituido, independientemente entre sí, por
alquilo inferior, alcoxilo inferior o halógeno.
El término "perfluor-alcoxilo
inferior" se refiere a un grupo alcoxilo inferior en donde todos
los hidrógenos del grupo alcoxilo inferior están reemplazados por
flúor. Entre los grupos perfluor-alcoxilo inferior
preferidos está el trifluorometoxilo.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" comprende sales de los compuestos de fórmula (I) con
ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido
fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico,
ácido salicíclico, ácido p-toluensulfónico y
similares, los cuales no son tóxicos para los organismos vivos. Las
sales preferidas con ácidos son los formiatos, maleatos, citratos,
clorhidratos, bromhidratos y sales del ácido metansulfónico, siendo
los clorhidratos especialmente preferidos.
En una versión, la presente invención se refiere
a un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, en
donde R^{1} es alcoxilo inferior, alquilamino
inferior-alcoxilo inferior, o
-N(R^{a})R^{b}. Preferentemente el residuo
alcoxilo inferior R^{1} es etoxilo. El radical R^{1} de
alquilamino inferior-alcoxilo inferior preferido es
el terc-butilamino-etoxilo. Los
radicales preferidos -N(R^{a})R^{b} son el
pirrolidinilo y el piperidinilo, cada uno de los cuales puede
opcionalmente estar mono- o di-substituido,
independiente-mente entre sí, por alquilo inferior,
hidroxilo, hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo
inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior,
ciano, halógeno, fenilo o bencilo.
Preferentemente, R^{1} es
-N(R^{a})R^{b}.
En otra versión, la presente invención se
refiere a un compuesto de fórmula (I) como se ha definido
anteriormente, en donde R^{1} es un radical
-N(R^{a})R^{b}, y R^{a} es hidrógeno, alquilo
inferior, carbamoilo-alquilo inferior,
hidroxialquilo inferior, dihidroxialquilo inferior, alquinilo
inferior, alcoxilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior,
di-alquilo inferior-aminoalquilo
inferior, o cicloalquilo. Radicales alquilo inferior preferidos
R^{a} son metilo, etilo, n-propilo,
n-butilo y n-pentilo, siendo el
etilo y n-propilo especialmente preferidos. Los
radicales de carbamoilo y alquilo inferior preferidos R^{a} son
carbamoilmetilo y carbamoiletilo, siendo el carbamoilmetilo
especialmente preferido. Los radicales de hidroxialquilo inferior
preferidos R^{a} son 2-hidroxietilo y
3-hidroxi-propilo, siendo el
2-hidroxietilo especialmente preferido. El radical
dihidroxialquilo inferior preferido R^{a} es
2,3-dihidroxipropilo. Los radicales R^{a}
alquinilo inferior preferidos son propinilo, etinilo y butinilo,
siendo el propinilo, como p. ej., el
prop-2-inilo, especialmente
preferido.
Radicales de alcoxilo inferior preferidos
R^{a} son metoxilo, etoxilo y propoxilo, siendo el metoxilo
especialmente preferido. Los radicales de alcoxilo
inferior-alquilo inferior preferidos R^{a} son
metoxietilo, etoxietilo, y metoxipropilo, siendo el metoxietilo
especialmente preferido. Los radicales R^{a} de
di-alquilamino inferior preferidos son
2-dimetilamino-etilo,
3-dimetilamino-propilo,
2-dietilamino-etilo,
2-(etil-metil-amino)-etilo
y
2-dimetilamino-1-metil-etilo,
siendo el
2-dietil-amino-etilo
especialmente preferido. Los radicales cicloalquilo preferidos de
R^{a} son cicloheptilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo y
ciclopropilo, siendo el ciclohexilo y ciclopentilo especialmente
preferidos.
En otra versión preferida, la presente invención
se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se ha definido
anteriormente, en donde R^{1} es un radical
-N(R^{a})R^{b} y R^{a} es un radical
fenil-alquilo inferior, en donde el grupo fenilo
puede opcionalmente ser mono-, di-, o
tri-substituido, preferentemente mono- o
di-substituido, independientemente entre sí, por
alquilo inferior tal como metilo, alcoxilo inferior tal como
metoxilo o halógeno tal como flúor.
Radicales R^{a} de
fenilo-alquilo inferior preferidos son bencilo,
2-metil-bencilo,
3-fluoro-bencilo, fenetilo,
1-metil-3-fenil-propilo
y
(3,4-dimetoxi-fenil)-etilo,
siendo el bencilo y fenetilo especialmente preferidos.
En otra versión, la presente invención se
refiere a un compuesto de fórmula (I) como se ha definido
anteriormente, en donde R^{1} es un radical
-N(R^{a})R^{b}, y R^{a} es un anillo
heteroaromático de 5 ó 6 miembros el cual contiene uno ó dos átomos
de nitrógeno en el anillo, con el anillo heteroaromático unido al
resto de la molécula mediante un alquileno inferior.
Los anillos heteroaromáticos preferidos los
cuales se unen al resto de la molécula mediante alquileno inferior
en el radical R^{a}, son
2-piridin-2-il-etilo,
2-piridin-2-il-metilo,
3-piridin-2-il-etilo,
3-piridin-2-il-metilo,
4-piridin-2-il-etilo,
4-piridin-2-il-metilo
y
2-(1H-imidazol-4-il)-etilo
siendo el
2-piridin-2-il-etilo
especialmente preferido.
En otra versión, la presente invención se
refiere a un compuesto de fórmula (I) como se ha definido
anteriormente, en donde R^{1} es un radical
-N(R^{a})R^{b}, y R^{a} es un anillo
heterocíclico saturado de 5, 6 ó 7 miembros que contiene
opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados entre nitrógeno,
oxígeno y azufre, preferentemente nitrógeno, estando dicho anillo
heterocíclico opcionalmente mono-, di-, o
tri-substituido, de preferencia
mono-substituido, independientemente entre sí, por
alquilo inferior tal como metilo y etilo.
Los anillos heterocíclicos preferidos R^{a}
son azepan-1-ilo,
4-metil-piperazin-1-ilo,
4-etil-piperidin-3-ilo,
1-metil-piperidin-4-ilo,
1-metil-pirrolidin-3-ilo
y piperidin-1-ilo.
En otra versión, la presente invención se
refiere a un compuesto de fórmula (I) como se ha definido
anteriormente, en donde R^{1} es un radical
-N(R^{a})R^{b}, y R^{b} es hidrógeno, alquilo
inferior o alcoxilo inferior-alquilo inferior.
Radicales alquilo inferiores preferidos R^{b} son metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, y
tert-butilo, siendo etilo e isopropilo especialmente
preferidos. El radical alcoxilo inferior-alquilo
inferior preferido R^{b} es el
2-metoxi-etilo.
En una versión, R^{b} es hidrógeno o alquilo
inferior tal como metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo y tert-butilo. En otra
versión, R^{a} y R^{b} son independientemente entre sí, alcoxilo
inferior-alquilo inferior tal como
2-metoxi-etilo.
Preferentemente, R^{b} es etilo o
isopropilo.
En otra versión, la presente invención se
refiere a un compuesto de fórmula (I) como se ha definido
anteriormente, en donde R^{1} es un radical
-N(R^{a})R^{b}, y R^{a} y R^{b} junto con el
átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un anillo heterocíclico
saturado o no saturado de 4, 5, ó 6 miembros que contiene
opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre
nitrógeno, oxígeno y azufre, preferentemente seleccionado entre
nitrógeno y azufre, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente
mono-, di-, o tri-substituido, preferentemente
mono- o di-substituido, independientemente entre sí,
por alquilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo inferior, alcoxilo
inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, ciano,
halógeno, fenilo y/o bencilo.
Anillos heterocíclicos preferidos formados por
R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen
son morfolino, tiomorfolino, azetidinilo,
2,5-dihidro-pirrolilo,
pirrolidinilo, piperazinilo, y piperidinilo, siendo el
pirrolidinilo y piperidinilo especialmente preferidos. Los anillos
heterocíclicos formados por R^{a} y R^{b} junto con el átomo de
nitrógeno al cual se unen pueden opcionalmente estar mono-
disubstituidos, preferentemente mono-substituidos,
indepen-dientemente entre sí, por alquilo inferior
tal como metilo, hidroxilo, hidroxialquilo inferior tal como
hidroximetilo, alcoxilo inferior tal como etoxilo, alcoxilo
inferior-alquilo inferior tal como metoximetilo,
ciano, halógeno tal como flúor, fenilo y/o bencilo.
Anillos heterocíclicos más preferidos formados
por R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al cual se
unen son morfolino, tiomorfolino, pirrolidinilo, pirrolidinilo
mono-substituido por alquilo inferior tal como
metilo, pirrolidinilo mono substituido por hidroxilo, pirrolidinilo
mono substituido por hidroxialquilo inferior tal como
hidroximetilo, pirrolidinilo monosubstituido por alcoxilo
inferior-alquilo inferior tal como metoximetilo,
pirrolidinilo monosubstituido por alcoxilo inferior tal como
etoxilo, pirrolidinilo monosubstituido por ciano, azetidinilo,
piperazinilo, piperazinilo monosubstituido por alquilo inferior tal
como metilo, piperazinilo monosubstituido por fenilo, piperidinilo,
piperidinilo mono-substituido por alquilo inferior
tal como metilo, piperidinilo monosubstituido por bencilo,
piperidinilo mono-substituido por hidroxilo,
piperidinilo disubstituido por halógeno tal como flúor, y
2,5-dihidro-pirrolilo.
En otra versión, la presente invención se
refiere a un compuesto de fórmula (I)
como se ha definido anteriormente,
en donde R^{2} es hidrógeno o alquilo inferior. Preferentemente el
radical alquilo inferior R^{2} es
metilo.
El substituyente R^{2} puede estar presente en
las posiciones 4 ó 5 del anillo tiazol central. Preferentemente, el
substituyente R^{2} está en la posición 5 del anillo tiazol
central.
En una versión preferida, R^{2} es hidrógeno
cuando se une al átomo de carbono en la posición 4 del anillo de
tiazol central. En otra versión preferida, R^{2} es hidrógeno o
alquilo inferior tal como metilo cuando se une al átomo carbono en
la posición 5 del anillo de tiazol central.
Más preferentemente, R^{2} es hidrógeno.
En otra versión, la presente invención se
refiere a un compuesto de fórmula (I) como se ha definido
anteriormente, en donde R^{3} es fenilo el cual está mono-, di- o
tri-substituido, preferentemente mono- o
di-substituido, independientemente entre sí, por
alcoxilo inferior, halógeno o perfluoro-alcoxilo
inferior. El substituyente alcoxilo inferior preferido de un
radical fenilo R^{3} es metoxilo. El substituyente de halógeno
preferido de un radical fenilo R^{3} es cloro. El substituyente
de perfluoro-alcoxilo inferior preferido de un
radical de fenilo R^{3} es trifluorometoxilo.
En una versión preferida, el radical fenilo
R^{3} está monosubstituido, preferentemente en la posición para,
con halógeno tal como cloro o con perfluor-alcoxilo
inferior tal como trifluormetoxilo. En otra versión preferida, el
radical fenilo R^{3} está di-substituido,
preferentemente en la posición meta y para, independientemente
entre sí, con un substituyente seleccionado de halógeno tal como
cloro y alcoxilo inferior tal como metoxilo.
Los radicales R^{3} preferidos son
3,4-dimetoxi-fenilo,
4-cloro-fenilo,
4-trifluorometoxi-fenilo y
4-cloro-3-metoxi-fenilo,
siendo el 3,4-dimetoxi-fenilo
especialmente preferido.
En otra versión, la presente invención se
refiere a un compuesto de fórmula (I) como se ha definido
anteriormente, en donde R^{4} es un anillo aromático monocíclico
que contiene opcionalmente uno o dos átomos de nitrógeno en el
anillo, estando dicho anillo mono-, di- o trisubstituido,
independientemente entre sí, por alcoxilo inferior, halógeno o
perfluor-alcoxilo inferior.
Los anillos aromáticos monocíclicos preferidos
R^{4} que contienen uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo
son piridilo, pirimidinilo, y pirazinilo, siendo el piridilo
especialmente preferido. Tales anillos aromáticos monocíclicos
R^{4} están mono-, di-, o tri-susbstituidos,
preferentemente mono- o di-substituidos,
independientemente entre sí, por alcoxilo inferior tal como
metoxilo, halógeno tal como cloro y flúor o por
perfluor-alcoxilo inferior tal como
trifluorometoxilo.
En una versión preferida, R^{4} es fenilo el
cual está mono-, di- o tri-substituido,
preferentemente mono- o di-substituido,
independientemente entre sí, por alcoxilo inferior, halógeno o
perfluor-alcoxilo inferior, siendo el halógeno
especialmente preferido. El substituyente de alcoxilo inferior
preferido de un residuo fenilo R^{4} es metoxilo. Los
substituyentes de halógeno preferidos de un radical fenilo de
R^{4} son cloro y flúor, siendo el cloro especialmente
preferido. El substituyente de perfluor-alcoxilo
inferior preferido de un radical fenilo R^{4} es
trifluormetoxilo.
Los radicales de fenilo monosubstituidos R^{4}
están preferentemente substituidos en la posición orto. Los
residuos de fenilo disubstituidos R^{4} están preferentemente
substituidos en la posición orto y la posición para.
Los radicales preferidos R^{4} son
2,4-dicloro-fenilo,
2-cloro-fenilo, y
2-cloro-4-fluoro-fenilo,
siendo el 2,4-dicloro-fenilo
especialmente preferido.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de fórmula general (I)
son los compuestos seleccionados del grupo fromado por:
Éster etílico del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
Éster etílico del ácido
2-[(2-cloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[4-(morfolina-4-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
dietilamida del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[4-(pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
(2-dimetilamino-etil)-metil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
(2-dimetilamino-etil)-metil-amida
del ácido
2-[(2-cloro-benzoil)-(4-cloro-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[4-(morfolin-4-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
dietilamida del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
bencilamida del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[4-(pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
ciclohexilamida del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
(2-dimetilamino-etil)-metil-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2-metilamino-bencilamida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
bencilamida del ácido
2-[(2-cloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[4-(pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
ciclohexilamida del ácido
2-[(2-cloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
3-fluoro-bencilamida
del ácido
2-[(2-cloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
etil-metil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
metil-fenetil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
metil-propil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
etil-propil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[4-(2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[4-(3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
azepan-1-ilamida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
metil-pentil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
butil-metil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
N-[4-(azetidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-benzamida,
dimetilamida del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
(2-dietilamino-etil)-etil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
bis-(2-metoxi-etil)-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[4-(2-(S)-metoximetil-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
(1-metil-3-fenil-propil)-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[4-(2-metil-piperidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida
metil-(2-piridin-2-il-etil)-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico
etil-(2-piridin-2-il-etil)-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[4-(4-fenil-piperazina)-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
amida del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico
[2-(1H-imidazol-4-il)-etil]-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico
(2,3-dihidroxi-propil)-metil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[4-(2,5-dihidro-pirrol-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida
(4-metil-piperazin-1-il)-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
(2-dimetilamino-etil)-etil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico
(3-dimetilamino-propil)-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico
metil-prop-2-inil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
N-[4-(4-bencil-piperidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-benzamida,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[4-(tiomorfolina-4-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
(1-etil-piperidin-3-il)-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
carbamoilmetil-amida del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
metoxi-metil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[4-(3-(S)-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[4-(3-(R)-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[4-(2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
metoxi-metil-amida
del ácido
2-[(2-cloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)amino]-tiazol-4-carboxílico,
(2-dietilamino-etil)-etil-amida
del ácido
2-[(2-cloro-benzoil)-(4-cloro-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
(2-dimetilamino-etil)-etilamida
del ácido
2-[(2-cloro-benzoil)-(4-cloro-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2-cloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[4-(2-(S)-metoximetil-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
2-cloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[4-(3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
2-cloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[4-(tiomorfolina-4-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
etil-propil-amida
del ácido
2-[(2-cloro-benzoil)-(4-cloro-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2-cloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[4-(2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
etil-metil-amida
del ácido
2-[(2-cloro-benzoil)-4-cloro-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
metoxi-metil-amida
del ácido
2-[(2-cloro-benzoil)-(4-cloro-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico
2-cloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
metil-propil-amida
del ácido
2-[(2-cloro-benzoil)-(4-cloro-fenil)amino]-tiazol-4-carboxílico,
carbamoilmetil-amida del ácido
2-[(2-cloro-benzoil)-(4-cloro-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
amida del ácido
2-[(2-cloro-benzoil)-(4-cloro-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
(2-dimetilamino-etil)-etil-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
(2-dimetilamino-etil)-etil-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[4-(2-(S)-metoximetil-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[4-(3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[4-(tiomorfolina-4-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
etil-propil-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
bis-(2-metoxi-etil)-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[4-(2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
etil-metil-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
metoxi-metil-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
metil-propil-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[4-(3-metil-piperidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[4-(3-hidroxi-piperidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[4-(4-hidroxi-piperidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
carbamoil-metil-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
amida del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
(1-metil-piperidin-4-il)-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
metil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
etil-[2-(etil-metil-amino)-etil]-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
(2-dimetilamino-1-metil-etil)-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
(2-hidroxi-etil)-isopropil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[4-(4,4-difluoro-piperidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
tert-butil-(2-hidroxi-etil)-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[5-metil-4-(pirrolidin-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
(2-dietilamino-etil)-etil-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[4-(3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-5-metil-tiazol-2-il]-benzamida,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[5-metil-4-(tiomorfolina-4-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[5-metil-4-(2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
etil-metil-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílico,
metoxi-metil-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílico,
metil-propil-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[5-metil-4-(3-metil-piperidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[5-metil-4-(morfolina-4-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
(2-hidroxi-etil)-metil-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[4-(3-(S)-etoxi-pirrolidina-1-carbonil)-5-metil-tiazol-2-il]-benzamida,
tert-butil-(2-hidroxi-etil)-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílico
2,4-dicloro-N-[4-(2-(R)-ciano-pirrolidina-1-carbonil)-5-metil-tiazol-2-il]-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzamida,
dietilamida del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[5-metil-4-(pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
(2-dietilamino-etil)-etil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílico,
(2-dimetilamino-etil)-etil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[4-(3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-5-metil-tiazol-2-il]-benzamida,
(2,3-dihidroxi-propil)-metil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílica,
etil-propil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílico,
etil-metil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílico,
metoxi-metil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílico,
metil-propil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[5-metil-4-(morfolina-4-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
(2-hidroxi-etil)-metil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[-4-(3-(R)-etoxi-pirrolidina-1-carbonil)-5-metil-tiazol-2-il]-benzamida,
tert-butil-(2-hidroxi-etil)-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-5-metil-tiazol-5-carboxílico
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[4-(2-(R)-ciano-pirrolidina-1-carbonil)-5-metil-tiazol-2-il]-benzamida,
dietilamina del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-5-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[5-(pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
(2-dietilamino-etil)-etil-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amido]-tiazol-5-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[5-(2-metil-pirrolidin-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
etil-metil-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-5-carboxílico,
metil-propil-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-5-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[5-(3-hidroxi-piperidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[5-(morfolina-4-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[5-(3-(R)-etoxi-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
tert-butil-(2-hidroxi-etil)-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-5-carboxílico,
2,4-dicloro-N-[5-(2-(R)-ciano-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzamida,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[5-(pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
piperidin-1-ilamida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-5-carboxílico
benzamida,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[5-(tiomorfolina-4-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
etil-propil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-5-carboxílico,
bis-(2-metoxi-etil)-amida
del ácido 2-[(4-cloro-fenil)-
(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-5-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[5-(2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
etil-metil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-5-carboxílico,
metoxi-metil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-5-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[5-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-tiazol-1-il]-benzamida
metil-propil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-5-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[5-(3-(R)-etoxi-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
2,4-dicloro-N-[4-(pirrolidina-1carbonil)-tiazol-2-il]-N-(4-trifluorometoxi-fenil)-benzamida,
2-cloro-N-[(4-(pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-N-(4-trifluorometoxi-fenil)-benzamida,
etil-metil-amida
del ácido
2-[(2-cloro-benzoil)-(4-trifluorometoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
etil-metil-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(4-trifluorometoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
rac-2,4-dicloro-N-[4-(2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-N-(4-trifluorometoxi-fenil)-benzamida,
rac-2-cloro-4-fluoro-N-[4-(2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-N-(4-trifluorometoxi-fenil)-benzamida,
rac-2-cloro-N-[4-(2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-N-(4-trifluorometoxi-fenil)-benzamida,
2,4-dicloro-N-[4-(3-(R)-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-N-(4-trifluorometoxi-fenil)-benzamida,
2-cloro-N-[4-(3-(R)-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-N-(4-trifluorometoxi-fenil)-benzamida
rac-2,4-dicloro-N-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-N-[4-(2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
2-cloro-4-fluoro-N-[4-((R)-3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-N-(4-trifluorometoxi-fenil)-benzamida
2,4-dicloro-N-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-N-[4-(pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
etil-metil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-3-metoxi-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-N-[4-((R)-3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-N-[5-metil-4-(pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-N-[5-metil-4-(morfolina-4-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-N-[4-((R)-3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-5-metil-tiazol-2-il]-benzami-
da,
da,
éster
tert-butilamino-etilo del ácido
2-[(4-cloro-3-metoxi-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílico,
rac-2,4-dicloro-N-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-N-[5-metil-4-(2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
y sales aceptables
farmacéuticamente de las
mismas.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos más preferidos de fórmula general
(I) son los compuestos seleccionados del grupo que consiste de:
(2-dimetilamino-etil)-etil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[4-(2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
metil-propil-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
metil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[5-metil-4-(pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
metoxi-metil-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílico,
metil-propil-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-[4-(2-(R)-ciano-pirrolidina-1-carbonil)-5-metil-tiazol-2-il]-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzamida,
(2-dimetilamino-etil)-etil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílico,
tert-butil-(2-hidroxi-etil)-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílico,
metil-propilamida del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-5-carboxílico,
tert-butil-(2-hidroxi-etil)-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-5-carboxílico
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[5-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
metil-propil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-5-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-N-[4-(pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
éster
2-tert-butilamino-etilo
del ácido
2-[(4-cloro-3-metoxi-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílico,
rac-2,4-dicloro-N-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-N-[5-metil-4-(2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los procedimientos para la fabricación de los
compuestos de fórmula I son también objeto de la invención.
Preferentemente, la invención se refiere a un procedimiento para la
fabricación de compuestos de fórmula (I) como se ha definido
anteriormente en la presente, el cual procedimiento comprende:
\newpage
(a) copulación de un compuesto de fórmula ID
en donde R^{2}, R^{3} y R^{4}
son como se define en la reivindicación
1;
con un alcohol de fórmula
R^{1}-OH
en donde R^{1} es como se define
en la reivindicación 1;
ó
(b) copulación de un compuesto de fórmula ID
en donde R^{2}, R^{3} y R^{4}
son como se define en la reivindicación
1;
con una amina de fórmula
R^{1}-NH_{2}
o una sal de la
misma.
\vskip1.000000\baselineskip
En donde R_{1} es como se define en la
reivindicación 1; o
(c) copulación de un compuesto de fórmula ID
en donde R^{2}, R^{3} y R^{4}
son como se define en la reivindicación
1;
con una hidroxilamina de fórmula
R^{1}-NHOH
o una sal de la
misma
en donde R^{1} es como se define en la
reivindicación 1; ó
(d) reacción de un compuesto de fórmula IIB
en donde R^{2} y R^{4} son como
se definen en la reivindicación 1 y R^{1} es alcoxilo inferior;
con un cloruro ácido de
fórmula
R^{3}-C(O)-OCl
en donde R^{3} es como se define
en la reivindicación 1;
ó
\vskip1.000000\baselineskip
(e) reacción de un compuesto de fórmula IIC
en donde R^{2} y R^{4} son como
se define en la reivindicación
1;
con un cloruro ácido de fórmula
R^{3}-C(O)-OCl
en donde R^{3} es como se define
en la reivindicación
1,
seguido por la copulación de los derivados de
benzoil-tiazol-tiazol formados como
compuestos intermedios con una amina de fórmula
R^{1}-NH_{2}
ó una sal de la
misma
en donde R^{1} es como se define en la
reivindicación 1; ó
con una hidroxilamina de fórmula
R^{1}-NHOH
ó una sal de la
misma.
\vskip1.000000\baselineskip
En donde R^{1} es como se define en la
reivindicación 1.
La preparación de compuestos de fórmula I de la
presente invención puede ser llevada a cabo en rutas sintéticas
secuenciales o convergentes. Las síntesis de la invención se
muestran en los siguientes esquemas 1 y 2. Los conocimientos
requeridos para llevar a cabo la reacción y purificación de los
productos resultantes son ya conocidos por los expertos en la
técnica. Los substituyentes e índices usados en la siguiente
descripción de los procesos tienen el significado dado
anteriormente a menos que se indique lo contrario.
\newpage
Los compuestos de fórmula general I pueden
prepararse de acuerdo con el esquema 1 como sigue:
- a)
- Tioureas IA (las cuales están, o bien disponibles comercialmente, o bien descritas previamente en la literatura, o bien son accesibles fácil y sintéticamente por medio de varias rutas descritas en la literatura), pueden ser convertidas en aminotiazoles IB por varios procedimientos descritos en la técnica. Sin embargo, se encontró conveniente hacer reaccionar las IA con \alpha-bromo piruvatos (los cuales están, o bien disponibles comercialmente, o bien descritos previamente en la literatura, o bien son accesibles por síntesis por medio de varias rutas descritas en la literatura), en presencia o ausencia de un disolvente y en presencia o ausencia de una base. No hay restricción particular en la naturaleza del disolvente a ser empleado, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos en un cierto grado. Ejemplos para disolventes adecuados incluyen: etanol, metanol, dioxano y similares. No hay restricción particular en la naturaleza de la base usada en esta etapa, y cualquier base usada comúnmente en este tipo de reacción puede igualmente ser empleada en la presente. Ejemplos de tales bases incluyen trietilamina y diisopropiletilamina y similares. La reacción puede tener lugar en un intervalo amplio de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. Se encontró conveniente llevar a cabo la reacción calentando a partir de la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, principalemente de la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, un periodo de 0,5 horas a varios días será normalmente suficiente para producir los derivados de aminotiazoles IB ó las respectivas sales de los mismos. Para las condiciones de reacción descritas en la literatura que afectan dicha reacción, ver por ejemplo: Biotechnology and Bioengineering 2000, 71, 9-18.
- b)
- Los derivados IB de aminotiazoles pueden someterse a posteriores reacciones como acilación/benzoilación de la porción amino en IB, bajo diferentes condiciones de reacción. Sin embargo, se ha encontrado conveniente hacer reaccionar los derivados IB de aminotiazoles con cloruros de bencilo (los cuales están, o bien disponibles comercialmente, o bien descritos previamente en la literatura, o bien son fácilmente accesibles por síntesis por medio de diferentes rutas descritas en la literatura), con el fin de acceder a los derivados Ic de aminotiazoles en presencia o ausencia de un disolvente y en presencia o ausencia de una base. No hay una restricción particular en la naturaleza del disolvente a ser empleado, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos en un cierto grado. Ejemplos para disolventes adecuados incluyen: DCM, cloroformo, dioxano y similares. No hay restricción particular en la naturaleza de la base usada en esta etapa, y cualquier base usada comúnmente en este tipo de reacción puede igualmente ser empleada en la presente. Ejemplos de tales bases incluyen trietilamina y diisopropiletilamina y similares. La reacción puede tener lugar en un intervalo amplio de temperaturas, y la temperatura precisa de la reacción no es crítica para la invención. Se ha encontrado conveniente llevar a cabo la reacción calentando a partir de la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción puede también variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, un período de 0,5 a varios días será normalmente suficiente para producir los derivados IC de aminotiazoles. Para las condiciones de reacción descritas en la literatura que afectan tal reacción, ver por ejemplo. Synlett 1999, 12, 1957-1959.
- c)
- Los derivados IC de aminotiazoles pueden someterse a reacciones posteriores como p. ej., escisión de la porción éster de IC bajo varias condiciones de reacción con el fin de acceder a los derivados ácidos ID. Sin embargo, se ha encontrado conveniente hacer reaccionar los derivados IC de aminotiazol bajo condiciones ácidas o básicas en presencia o ausencia de un disolvente. No hay una restricción particular en la naturaleza de las bases o ácidos a ser empleados, con la condición de que influyan en la reacción deseada. Ejemplos para ácidos adecuados incluyen el ácido acético, HCl y similares; bases adecuadas incluyen KOH acuoso, NaOH acuoso, y similares. No hay restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a ser empleado, con la condición de que no tenga un efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos en un cierto grado. Ejemplos para disolventes o mezclas adecuadas de los mismos incluyen: agua, THF, dioxano y similares. La reacción puede tener lugar en un intervalo amplio de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. Se ha encontrado que es conveniente llevar a cabo la reacción calentando a partir de la temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción puede también variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, principalmente de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, un periodo de 0,5 horas a varios días será normalmente suficiente para producir los derivados ácidos ID. Para las condiciones ácidas descritas en la literatura que afectan tales reacciones ver por ejemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2ª edición, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999.
- d)
- Los derivados ID ácidos pueden ser convertidos en las amidas o ésteres respectivos por varios métodos descritos en la literatura para acceder a los compuestos finales de fórmula general I. Sin embargo, se ha encontrado conveniente hacer reaccionar los derivados ácidos ID con alcoholes, aminas (o sus sales respectivas) o hidroxilaminas (o sus sales respectivas), bajo varias condiciones con un reactivo de copulación adecuado para tal transformación en presencia o ausencia de un disolvente en presencia o ausencia de un ácido o base dependiendo de la transformación deseada. Puede emplearse igualmente cualquier reactivo de copulación usado comúnmente en tal transformación, con la condición de que afecte la reacción y no muestren efectos adversos en la reacción o los reactivos implicados. Los reactivos de copulación típicos para aminas e hidroxilaminas incluyen: N,N'-carbonildiimidazol (CDI por sus siglas en inglés), hexa-fluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU por sus siglas en inglés), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI por sus siglas en inglés) o tetrafluor-borato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU por sus siglas en inglés) y similares. Para las condiciones de reacción descritas en la literatura que afectan tal reacción, ver por ejemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2ª Edición, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY, 1999. No hay restricción particular en la naturaleza del disolvente a ser empleado, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos y que pueda disolver los reactivos, por lo menos en un cierto grado. Ejemplos para disolventes adecuados o mezclas de los mismos incluyen: diclorometano (DCM), dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF), dioxano y similares. La reacción puede tener lugar en un intervalo amplio de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción no es crítica para la invención. Se ha encontrado conveniente llevar a cabo la reacción calentando a partir de la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción puede también variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, principalmente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, un período de 0,5 horas a varios días será normalmente suficiente para producir los derivados de tiazol I.
Esquema
1
Los compuestos de fórmula general I pueden
prepararse de acuerdo con el esquema 2, como sigue:
- a)
- Los derivados IIA de amino-metilen-tiourea (aquellos compuestos o bien disponibles comercialmente, o bien descritos previamente en la literatura o bien fácilmente accesibles por síntesis por medio de varias rutas descritas, como por ejemplo, la reacción de un isotio-cianato con un derivado de amidina. Para las condiciones de reacción descritas en la literatura que afectan tal reacción, ver por ejemplo: Tetrahedron 2001, 57, 153) pueden ser convertidos en aminotiazoles IIB por varios procedimientos descritos en la técnica. Sin embargo, se ha encontrado conveniente el hacer reaccionar IIA con ésteres \alpha-bromo acéticos (los cuales están, o bien disponibles comercialmente, o bien descritos previamente en la literatura o bien son fácilmente accesibles por síntesis por medio de varias rutas descritas en la literatura), en presencia o ausencia de un disolvente y en presencia o ausencia de una base. No hay una restricción particular en la naturaleza del disolvente a ser empleado, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos en cierto grado. Ejemplos para disolventes adecuados incluyen THF, DCM, dioxano y similares. No hay restricción particular en la naturaleza de la base usada en esta etapa, y cualquier base usada comúnmente en este tipo de reacción puede igualmente ser empleada en la presente. Ejemplos de tales bases incluyen tri-etilamina y diisopropiletilamina, y similares. La reacción puede tener lugar en un intervalo amplio de temperaturas. Y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. Se ha encontrado conveniente llevar a cabo la reacción calentando desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción puede también variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, principalmente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, un periodo de 0,5 horas a varios días será normallmente suficiente para producir los derivados IIB de aminotiazoles. Para las condiciones de reacción descritas en la literatura que afectan tal reacción, ver por ejemplo: J. Org. Chem. 2000, 65, 7244.
- b)
- La función éster en los derivados IIB de aminotiazoles puede ser escindida bajo varias condiciones de reacción descritas en la literatura con el fin de acceder a los derivados IIC ácidos. Sin embargo, se ha encontrado conveniente el hacer reaccionar los derivados de amino-tiazol IIB bajo condiciones básicas en presencia o ausencia de un disolvente. No hay restricción particular en la naturaleza de las bases a ser empleadas, con la condición de que afecten la reacción deseada. Ejemplos de bases adecuadas incluyen KOH acuoso, NaOH acuoso, y similares. No hay restricción particular en la naturaleza del disolvente a ser empleado, con la condición de que no tenga un efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos en un cierto grado. Ejemplos para disolventes o mezclas adecuadas de los mismos incluyen: agua, THF, dioxano y similares. La reacción puede tener lugar en un intervalo amplio de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. Se ha encontrado ahora conveniente llevar a cabo la reacción calentando a partir de la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción puede también variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, un periodo de 0,5 horas a varios días será usualmente suficiente para producir los derivados ácidos ID. Para las condiciones de reacción descritas en la literatura que afectan tal reacción, ver por ejemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2ª edición, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999. Con el fin de acceder a compuestos de fórmula general I (R^{1}=alcoxilo inferior) se dispone de varios métodos. Sin embargo, se ha encontrado conveniente hacer reaccionar los derivados IIA de amino-metilen-tiourea con derivados del éster del ácido bromoacético (R^{1}=alcoxilo inferior) y acceder a través del método general descrito previamente en la presente a los derivados de aminotiazol IIB (R^{1}=alcoxilo inferior). Consecutivamente, se ha encontrado ahora conveniente convertir IIB (R^{1}=alcoxilo inferior) en los derivados de aminotiazol I (R^{1}=alcoxilo inferior) por reacción de IIB con un cloruro ácido adecuado en presencia o ausencia de un disolvente y la presencia o ausencia de una base. No hay restricción particular en la naturaleza del disolvente a ser empleado, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos en un cierto grado. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen: THF, DCM, dioxano y similares. No hay restricción particular sobre la naturaleza de la base usada en esta etapa, y cualquier base usada comúnmente en este tipo de reacción puede igualmente ser empleada en la presente. Ejemplos de tales bases incluyen trietilamina y diisopropiletilamina, y la temperatura precisa de reacción no es crítica para la invención. Se ha encontrado conveniente llevar a cabo la reacción calentando a partir de la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción puede variar también ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, un periodo de 0,5 horas a varios días será usualmente suficiente para producir los derivados de aminotiazol I (R^{1}=alcoxilo inferior). Para las condiciones de reacción descritas en la literatura que afectan tal reacción, ver por ejemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2ª edición, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY, 1999.
- c)
- El derivado ácido IIC puede ser convertido bajo varias condiciones de reacción a los derivados de aminotiazol deseados I (R^{1}-alquilamino inferior-alcoxilo inferior, o -N(R^{a})R^{b}). Sin embargo, se ha encontrado conveniente hacer reaccionar IIC con un cloruro de ácido adecuado en presencia o ausencia de un disolvente y la presencia o ausencia de una base. No hay restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a ser empleado, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos en un cierto grado. Ejemplos para disolventes adecuados incluyen: THF, DCM, dioxano y similares. No hay restricción particular en la naturaleza de la base usada en esta etapa, y cualquier base usada comúnmente en este tipo de reacción puede igualmente ser empleada en la presente. Ejemplos de tales bases incluyen trietilamina y diiso-propiletilamina, y similares. La reacción puede tener lugar en un intervalo amplio de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción no es crítica para la invención. Se ha encontrado conveniente llevar a cabo la reacción calentando a partir de la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción puede también variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, un período de 0,5 horas a varios días será usualmente suficiente para producir los derivados de benzoil-aminotiazol formados como compuestos intermedios (para las condiciones de reacción descritas en la literatura que afectan tal reacción, ver por ejemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2ª edición, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY, 1999), los cuales pueden ser convertidos convenientemente en una reacción en un reactor en los amino-tiazoles I deseados. Se ha encontrado conveniente hacer reaccionar los derivados de benzoil-aminotiazoles como compuestos intermedios con aminas (o sus sales respectivas) o hidroilaminas (o sus sales respectivas), bajo varias condiciones con un reactivo de copulación adecuado para tal transformación en presencia o ausencia de un disolvente en presencia o ausencia de una base. Cualquier reactivo de copulación usado comúnmente en tal transformación puede igualmente ser empleado, con la condición de que afecte la reacción y no muestre ningún efecto adverso en la reacción o con los reactivos implicados. Reactivos de copulación típicos para las aminas e hidroxilaminas incluyen: CDI, HATU, EDCI o TBTU y similares. No hay restricción particular en la naturaleza del disolvente a ser empleado, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos en un cierto grado. Ejemplos para disolventes adecuados o mezclas de los mismos incluyen: DCM, DMF, THF, dioxano y similares. La reacción puede tener lugar en un intervalo amplio de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. Se ha encontrado conveniente llevar a cabo la reacción calentando a partir de la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción puede también variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, un periodo de 0,5 horas a varios días, será normalmente suficiente para producir los derivados I de tiazol. Para las condiciones de reacción descritas en la literatura que afectan tales reacciones ver por ejemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2ª edición, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999.
Esquema
2
Algunos compuestos de fórmula (I) pueden poseer
centros asimétricos y son por lo tanto capaces de existir en más de
una forma estereoisomérica. La invención se refiere también de esta
forma a los compuestos en forma isomérica substancialmente pura en
uno o más centros asimétricos así como también mezclas, las cuales
incluyen mezclas racémicas, de los mismos. Tales isómeros pueden
prepararse por síntesis asimétrica, por ejemplo empleando
compuestos intermedios quirales, o las mezclas pueden resolverse por
métodos convencionales, por ejemplo cromatografía (cromatografía
con un adsorbente quiral o eluyente), o empleando un agente
disolvente.
Se apreciará, que los compuestos de fórmula
general (I) de esta invención pueden ser derivados en grupos
funcionales para proporcionar derivados los cuales son capaces de
reconvertirse en el compuesto progenitor in vivo.
Como se describe anteriormente, los compuestos
de fórmula (I) ó sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser
usados como substancias terapéuticamente activas, especialmente como
substancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o
profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de los
receptores CB1. En una versión, la invención se refiere por lo
tanto a compuestos como se han definido anteriormente para emplear
como substancias activas terapéuticas particularmente como
substancias activas terapéuticas para el tratamiento y/o proxilasis
de enfermedades asociadas con la modulación de receptores CB1.
La invención se refiere también a composiciones
farmacéuticas las cuales comprenden un compuesto como se ha
definido anteriormente y un portador y/o coadyuvante
farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere además al uso de
compuestos como se han definido anteriormente para el tratamiento
y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de
receptores CB1.
Además, la invención se refiere al uso de
compuestos como se han definido anteriormente para la preparación
de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades
asociadas con la modulación de receptores CB1. Tales medicamentos
comprenden un compuesto como se ha definido anteriormente.
En este contexto, la expresión "enfermedades
asociadas con la modulación de receptores CB1", significa
enfermedades las cuales pueden ser tratadas y/o prevenidas por
modulación de los receptores CB1. Tales enfermedades comprenden,
pero no se limitan a, trastornos psíquicos, especialmente ansiedad y
trastornos de ansiedad, psicosis, esquizofrenia, depresión,
trastornos por abuso de substancias incluyendo el abuso de
psicotrópicos, por ejemplo el abuso y/o dependencia de substancias,
incluyendo la dependencia al alcohol y la dependencia a la nicotina,
neuropatías, migraña, estrés, epilepsia, disquinesias, enfermedad
de Parkinson, amnesia, trastornos de memoria y cognitivos, demencia
senil, enfermedad de Alzheimer, trastornos de la alimentación,
obesidad, diabetes tipo II, o diabetes no dependiente de insulina
(NIDD por sus siglas en inglés), enfermedades gastrointestinales,
vómitos, diarrea, trastornos urinarios, trastornos
cardiovasculares, trastornos de infertilidad, inflamaciones,
infecciones, cáncer, trastornos relacionados con la
desmielinización, neuroinflamación, en particular en aterosclerosis,
o el síndrome de Guillain-Barré, encefalitis
vírica, episodios vasculares cerebrales y trauma craneal.
En un aspecto preferido, la expresión
"enfermedades asociadas con la modulación de receptores CB1" se
refiere a trastornos de la alimentación, obesidad, diabetes tipo II
o diabetes no dependiente de insulina (NIDD por sus siglas en
inglés), neuroinflamación, diarrea, abuso y/o dependencia de
substancias, incluyendo la dependencia al alcohol y la dependencia
a la nicotina. En un aspecto más preferido, el término relacionado
con los trastornos de alimentación, obesidad, diabetes tipo II ó
diabetes no dependiente de la insulina (NIDD), abuso y/o
dependencia de substancias incluyendo la dependencia al alcohol y
la dependencia a la nicotina, siendo la obesidad especialmente
preferida.
Es además un objeto preferido, el proporcionar
compuestos para emplear en el tratamiento o prevención de la
diabetes tipo II (diabetes mellitus no dependiente de insulina
(NIDDM) en un humano, el cual comprende la administración de una
cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la
fórmula (I) en combinación o asociación con una cantidad
terapéuticamente efectiva de un inhibidor de la lipasa,
particularmente, en donde el inhibidor de la lipasa es el
orlistato. También es un objeto de la invención el método como se
ha descrito anteriormente para la administración simultánea,
separada o secuencial de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I)
y un inhibidor de la lipasa, particularmente la
tetrahidrolipstatina.
Es además un objeto preferido, el proporcionar
compuestos para emplear en el tratamiento o prevención de la
obesidad y de los trastornos relacionados con la obesidad, el cual
comprende la administración de una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) en
combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente efectiva
de otros fármacos para el tratamiento de la obesidad o trastornos de
la alimentación de tal forma que juntos den una mejora efectiva.
Otros fármacos adecuados incluyen pero no se limitan a, agentes
anorécticos, inhibidores de la lipasa e inhibidores de la
recaptación selectiva de la serotonina (SSRI por sus siglas en
inglés). Combinaciones o asociaciones de los agentes anteriores
pueden estar comprendidas en administración separada, secuencial,
o simultánea.
El inhibidor de lipasa preferido es la
tetrahidrolipstatina.
Agentes anorécticos adecuados para emplear en
combinación con un compuesto de la presente invención incluyen,
pero no se limitan a, aminorex, anfecloral, anfetamina,
benzfetamina, clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clominorex,
clortermina, ciclexedrina, dexfenfluramina, dextroanfetamina,
dietilpropión, difemetoxidina, N-etilanfetamina,
fenbutrazato, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex,
fluminorex, furfurilmetilanfetamina, levanfetamina,
levofacetoperano, mazindol, mefenorex, metanfepramona,
metanfetamina, norpseudoefedrina, pentorex, fendimetrazina,
fenmetrazina, fentermina, fenilpropanolamina, picilorex y
sibutramina y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
Los agentes anorécticos más preferidos son la
sibutramina y la fentermina.
Inhibidores adecuados de recaptación selectiva
de serotonina para emplear en combinación con un compuesto de la
presente invención incluyen: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y
sertralina, y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
La demostración de actividades biológicas
adicionales de los compuestos de la presente invención puede
realizarse a través de ensayos in vitro, ex vivo, e
in vivo que son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo,
para demostrar la eficacia de un agente farmacéutico para el
tratamiento de trastornos relacionados con la obesidad, tales como
la diabetes, Síndrome X, o enfermedad aterosclerótica y trastornos
relacionados tales como la hipertrigliceridemia e
hipercolesteremia, pueden emplearse los siguientes ensayos.
Se toman muestras de sangre de los ratones db/db
(obtenidos a partir de Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) (ya
sea por la vena del ojo o por la vena caudal) y se agrupan de
acuerdo con los niveles de glucosa en sangre promedio equivalentes.
Los animales se dosifican oralmente (mediante cánula gastroesofágica
en un vehículo farmacéuticamente aceptable) con el compuesto de
prueba una vez al día durante 7 a 14 días. En este punto, se
extraen de nuevo muestras de sangre de los animales por la vena del
ojo o por la vena caudal y se determinan los niveles de glucosa en
sangre.
Se extraen muestras de sangre de los ratones
hApoA1 (obtenidos de Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) (por la
vena del ojo o por la vena caudal) y se agrupan de acuerdo con los
niveles de triglicéridos séricos promedio equivalentes. Los
animales se dosifican oralmente (por sonda gastroesofágica en un
vehículo farmacéuticamente aceptable) con el compuesto de prueba
una vez al día durante 7 a 14 días. Se extraen de nuevo muestras de
sangre por la vena del ojo o por la vena caudal, y se determinan los
niveles de triglicéridos séricos.
Para determinar los niveles de colesterol HDL en
plasma, se extraen muestras de sangre de los ratones hApoA1 y se
agrupan por sus niveles de colesterol HDL en plasma promedio
equivalentes. Los animales son oralmente dosificados una vez
diariamente con un vehículo o un compuesto de prueba durante 7 a 14
días, y después se extraen muestras de sangre al siguiente día. Se
analiza el plasma para determinar el colesterol HDL.
Además, para demostrar la acción sobre el SNC de
los compuestos de la presente invención, pueden emplearse los
siguientes ensayos in vivo.
Se usa rutinariamente el método Morris Water
Maze para evaluar el aprendizaje de una tarea y de la memoria
espacial (Jaspers et al., Neurosci. Lett. 117:
149-153, 1990; Morris, J. Neurosci. Métodos
11:47-60, 1984). En este ensayo, se colocan los
animales en un estanque de agua el cual se divide en cuadrantes. Se
oculta una plataforma en uno de los cuadrantes. Se coloca al animal
en el estanque de agua y se espera que localice la plataforma
oculta, dentro de un tiempo determinado. Durante un número de
pruebas de entrenamiento, el animal aprende la ubicación de la
plataforma y escapa del estanque de agua. El animal efectúa
múltiples pruebas en esta tarea. La distancia total recorrida,
número de pruebas para ubicar la plataforma, tiempo para descubrir
la plataforma, y la trayectoria de nadado son registrados para cada
animal. Se mide la capacidad de aprendizaje del animal por el
tiempo o número de pruebas requeridas para encontrar la plataforma
oculta. El déficit o mejora de memoria se determina por el número
de pruebas o tiempo para encontrar la plataforma en un tiempo de
retraso predeterminado después de la adquisición. El aprendizaje y
memoria pueden ser medidos por el número de veces que el animal
cruza el cuadrante donde se ubica la plataforma durante la fase de
adquisición.
La autoadministración en animales es una
predicción del potencial de abuso del compuesto en humanos. Las
modificaciones para este procedimiento pueden también ser usadas
para identificar compuestos que evitan o bloquean el reforzamiento
de las propiedades de fármacos que tienen un potencial abuso. Un
compuesto que extingue la autoadministración de un fármaco puede
evitar este abuso del fármaco o su dependencia. (Ranaldi et
al., Psychopharmacol. 161: 442-448, 2002;
Campbell et al., Exp. Clin. Psychopharmacol. 8:
312-25, 2000). En una prueba de autoadministración,
se colocan los animales en las cámaras operantes que contienen una
palanca y una palanca inactiva. Cada respuesta a la palanca activa
produce una infusión de, o bien el compuesto de prueba o bien un
fármaco conocido, para ser autoadministrado. Las presiones sobre la
palanca inactiva no tienen ningún efecto, pero también se registran.
A continuación, los animales se entrenan para autoadministrarse un
compuesto/fármaco durante un periodo estipulado de tiempo para
tener acceso al fármaco durante cada sesión diaria. La iluminación
con la luz de la cámara del alojamiento señala el inicio de la
sesión y la disponibilidad del compuesto/ fármaco. Cuando la sesión
termina, la luz del alojamiento se apaga. Inicialmente, tiene lugar
una infusión de fármaco con cada presión de la palanca activa. Una
vez que el comportamiento de presión de la palanca ha sido
establecido, se incrementa el número de presiones para producir una
infusión de fármaco. Después de que se ha obtenido una
autoadministración estable del compuesto/fármaco, puede ser
evaluado el efecto de un segundo compuesto sobre el comportamiento
reforzado por el fármaco. La administración de este segundo
compuesto antes de la sesión puede, bien sea potenciar, bien sea
extinguir, o puede no producir ningún cambio en el comportamiento a
la autoadministración.
Se realizan las siguientes pruebas con el fin de
determinar la actividad de los compuestos de fórmula (I).
Se determina la afinidad de los compuestos de la
invención para los receptores CB1 cannabinoides usando preparaciones
de membrana de células de riñón embriónicas humanas (HK) en las
cuales el receptor CB1 de cannabis humana es transfectado
temporalmente usando el sistema de Virus Semliki Fores junto con
[3H]-CP-55,940 como radioligando.
Después de la incubación de una preparación de membrana celular
preparada recientemente con el [3H]-ligando, con o
sin adición de compuestos de la invención, se realiza una separación
del ligando enlazado y el ligando libre, por filtración sobre
filtros de fibra de vidrio. La radioactividad en el filtro se mide
por contaje de centelleo líquido.
Se determina la afinidad de los compuestos de la
invención para receptores CB2 cannabinoides usando preparaciones de
membrana de células de riñón embriónicas humanas (HEK) en las cuales
se transfecta temporalmente el receptor CB2 de cannabis humana
usando el sistema de virus Semliki Forest junto con
[3H]-CP-55,940 como radioligando.
Después de la incubación de una preparación de membrana celular
recientemente preparada con el [3H]-ligando, con o
sin adición de compuestos de la invención, se efectuó la separación
del enlace del ligando enlazado y libre por filtración sobre
filtros de fibra de vidrio. La radioactividad en el filtro se mide
por contaje de centelleo líquido.
La actividad antagonística CB1 cannabinoide de
compuestos de la invención se determinó por estudios funcionales
usando células CHO en las cuales los receptores CB1 cannabinoides
humanos son expresados establemente (ver M.
Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp.
Ther. 278 (1996)871). La expresión estable del receptor
cannabinoide humano en sistemas celulares se descubrió en primer
lugar en Nature 1990, 346, 561-564 (CB1) y Nature
1993, 365, 61-65 (CB2) respectivamente. Se estimuló
la adenilil ciclasa usando forscolina y se midió cuantificando la
cantidad de AMP cíclico acumulado. La activación concomitante de
receptores CB1 por agonistas del receptor CB1 (por ejemplo,
CP-55,940 ó
(R)-WIN-66212-2)
puede atenuar la acumulación inducida por forscolina de AMPc en una
forma dependiente de la concentración. Esta respuesta mediada por el
receptor CB1 puede ser antagonizada por los antagonistas del
receptor CB1 tales como los compuestos de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) muestran una
excelente afinidad para el receptor CB1, determinada con las
condiciones experimentales descritas en Devane et al. Mol.
Pharmacol. 34 (1988) 605-613. Los compuestos de la
presente invención o las sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables son antagonistas y selectivos para el receptor CB1 con
afinidades inferiores a IC_{50} = 5 \muM, preferentemente
inferiores a IC_{50} = 2 \muM. Dichos compuestos exhiben por lo
menos una selectividad de 10 veces frente el receptor CB2.
Se usan ratones NMRI machos en este estudio,
obtenidos de Research Consulting Company Ltd (RCC) de Füllinsdorf
(Suiza). Se usan ratones, que pesan 30-31 g en este
estudio. La temperatura ambiente es aproximadamente
20-21ºC y la humedad relativa
55-65%. Se mantiene un ciclo de luz oscuridad de 12
horas en los alojamientos en todas las pruebas que se realizan
durante la fase de luz. El acceso al agua corriente y alimento es
ad libitum.
Se hacen todas las mediciones entre 12:00 am y
5:00 pm. Se llevan los ratones a este ambiente y se habitúan
durante por al menos dos horas antes del inicio del experimento. Los
animales tienen siempre acceso libre al alimento y agua. Para cada
dosis, se usan 8 ratones. Se registran las mediciones de temperatura
corporal rectal por medio de una sonda rectal (RET2 de Physitemp) y
termómetro digital (Digisense nº8528-20 de Cole
Parmer, Chicago USA). Se inserta la sonda aproximadamente 3,5 cm en
cada ratón.
Se toma la temperatura corporal 15 minutos antes
de la administración de, ya sea el vehículo o ya sea el
antagonista/agonista inverso del receptor CB1. 30 ó 90 minutos
después de la administración i.p. o p.o. de este compuesto,
respectivamente, se registra la temperatura corporal rectal con el
fin de evaluar cualquier influencia del compuesto por sí mismo. El
agonista del receptor CB, CP 55,940 (0.3 mg/kg) se administra
inmediatamente por vía intravenosa, y 20 minutos después de la
administración i.v. de CP 55940, se mide otra vez la temperatura
corporal.
La actividad in vivo de los compuestos de
fórmula (1) se evalúa por su capacidad de regular el comportamiento
de alimentación mediante el registro del consumo de alimento en
animales privados de alimentación.
Se entrenan las ratas para tener acceso al
alimento durante 2 horas por día y se les priva de alimento durante
22 horas. Cuando se entrenan bajo este programa, la cantidad de
alimento ingerido cada día durante esta sesión de ingesta de
alimento de 2 horas es constante día tras día.
Para probar la capacidad de los compuestos de
fórmula (1) para disminuir la ingesta de alimento, se usan 8
animales en un estudio cruzado. Se alojan individualmente las ratas
en cajas de plexiglas con una rejilla en el piso y se coloca un
papel debajo del piso de la jaula para recoger cualquier derrame. Un
suministrador de alimento (vaso) llenado con una cantidad prepesada
de alimento se presenta a las mismas durante 2 horas. Al final de
la sesión de ingesta de alimentos, las ratas regresan a su jaula de
alojamiento. Cada rata se pesa antes del inicio del experimento y
se registra la cantidad del alimento consumido durante esta sesión
de ingesta de alimento de 2 horas. Se administró por vía oral ya sea
el compuesto de prueba en varias dosis, ya sea el vehículo, 60
minutos antes de la sesión de ingesta de alimentos de 2 horas. Se
incluye un control positivo Rimonabant (SR141716) en el
experimento. Se empleó un análisis estadístico Anova con mediciones
repetidas seguido de una prueba posthoc
Studen-Neumann-Keuls. *P < 0,05
comparado con ratas tratadas con solución salina.
Adicionalmente puede ser demostrada la utilidad
de compuestos de fórmula (1) en enfermedades o trastornos en
modelos de enfermedad en animales que han sido descritos en la
literatura. Los siguientes son ejemplos de tales modelos de
enfermedad en animales: a) reducción de ingesta de alimento dulce en
marmotas (Behavioural Pharm. 1998, 9, 179-181); b)
reducción de ingesta de sacarosa y etanol en ratones (Psychopharm.
1998, 135, 324-332; Psychopharmacol 2000, 151:
25-30); c) actividad motora incrementada y
acondicionamiento al lugar de ratas (Psychopharma. 1998, 135,
324-332; Psychopharmacol 2000,
151-25-30); d) actividad locomotora
espontánea en ratones (J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277,
586-594); e) reducción de la autoadministración de
narcóticos en ratones (Sci. 1999, 283,
401-404);
Los compuestos de fórmula (I) y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden ser usados como medicamentos,
por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas para
administración enteral, parental o tópica. Pueden ser
administrados, por ejemplo, peroralmente, por ejemplo en forma de
comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina
dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, rectalmente
por ejemplo en forma de supositorios, parentalmente, por ejemplo en
la forma de soluciones de inyección o soluciones de infusión, o
tópicamente por ejemplo en forma de ungüentos, cremas o aceites. Se
prefiere la administración oral.
La producción de las preparaciones farmacéuticas
puede ser efectuada en una forma la cual será familiar para
cualquier persona experta en la técnica por llevar los compuestos
descritos de fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente
aceptables, opcionalmente en combinación con otras substancias
terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica
junto con materiales portadores sólidos o líquidos terapéuticamente
compatibles, inertes, no tóxicos, adecuados y, si se desea,
adyuvantes farmacéuticos usuales.
Los materiales portadores adecuados no son
solamente materiales portadores inorgánicos, sino también materiales
portadores orgánicos. De esta forma, por ejemplo, lactosa, almidón
de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus
sales pueden ser usados como materiales portadores para comprimidos,
comprimidos recubiertos, grageas, y cápsulas de gelatina dura. Los
materiales portadores adecuados para cápsulas de gelatina blanda
son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles
semisólidos y líquidos (dependiendo de la naturaleza del
ingrediente activo, sin embargo, puede no ser requerido un portador
en el caso de cápsulas de gelatina blanda). Materiales portadores
adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por
ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido y similares.
Materiales portadores adecuados para soluciones de inyección son,
por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites
vegetales. Los materiales portadores adecuados para supositorios
son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y
polioles semilíquidos o líquidos. Los materiales portadores
adecuados para preparaciones tópicas son glicéridos, glicéridos
semisintéticos y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas,
parafinas líquidas, alcoholes de ácidos grasos, esteroles,
polietilenglicoles y derivados de celulosa.
Estabilizantes usuales, conservantes, agentes de
humectación y emulsionantes, agentes para la mejora de la
consistencia, agentes para la mejora del sabor, sales para variar la
presión osmótica, substancias tampón, solubilizantes, colorantes y
agentes de enmascaramiento y antioxidantes son considerados como
adyuvantes farmacéuticos.
La dosis de los compuestos de fórmula (I) puede
variar dentro de límites amplios dependiendo de la enfermedad a ser
controlada, la edad y la condición individual del paciente y el modo
de administración, y será, por supuesto, para ser ajustada a los
requerimientos individuales en cada caso particular. Para pacientes
adultos entra en consideración una dosis diaria de aproximadamente
1 a 1000 mg, en especial aproximadamente 1 a 100 mg. Dependiendo de
la severidad de la enfermedad y el perfil farmacocinético preciso,
el compuesto puede ser administrado con una o varias unidades de
dosis diarias, por ejemplo en 1 a 3 unidades de dosis.
Las preparaciones farmacéuticas convenientemente
contienen aproximadamente 1-500 mg, de preferencia
1-100 mg, de un compuesto de fórmula (I).
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
presente invención con mayor detalle. No son propuestos, sin
embargo, con objeto de limitar el alcance de la invención en ninguna
forma.
EM= espectrometría de masas; aq= acuoso,
THF=tetrahidrofurano, DMF=dimetilformamida, DCM=diclorome-
tano.
tano.
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo
A
Se calienta una mezcla de 10 g (47,1
mmoles)(3,4-dimetoxi-fenil)-tiourea
y 5,93 ml (47,1 mmoles) de bromopiruvato de etilo en 50 ml de
etanol a 60ºC durante 16 horas. Se filtra el precipitado y se lava
con pequeñas porciones de etanol frío obteniéndose después del
secado 15,7 g (85,6%) del compuesto del título como un sólido
cristalino. EM (m/e): 308,6 (MH^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B
Se calienta una mezcla de 10 g (53,5 mmoles) de
4-cloro-fenil-tiourea
y 6,74 ml (53,5 mmoles) de bromopiruvato de etilo en 50 ml de
etanol a 60ºC durante 16 horas. Se filtra el precipitado y se lava
con porciones pequeñas de etanol frío obteniéndose después del
secado 11,5 g (59,2%) del compuesto título como un sólido
cristalino. EM (m/e): 282,6 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C
Se agita una mezcla de 2,58 g (7,1 mmoles) del
éster etílico del ácido
2-(4-cloro-fenilamino)-tiazol-4-carboxílico;
bromhidrato, 1,87 g (10,7 mmoles) de cloruro de
2-clorobenzoilo y 2.96 ml (21,4 mmoles) de NEt_{3}
en 30 ml de DCM a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de
la evaporación de los volátiles se disuelve el residuo en MeOH y se
purifica por cromatografía de columna instantánea sobre sílice
eluyendo con un gradiente de heptano/acetato de etilo obteniéndose
después de la evaporación de las fracciones del producto, 2,21 g
(74%) del compuesto del título. EM (m/e):421,0 (MH^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
D
Se agita una mezcla de 2,58 g (7,1 mmoles) del
éster etílico del ácido
2-(4-cloro-fenilamino)-tiazol-4-carbxílico;
bromhidrato, 2,24 g (10,7 mmoles) cloruro de
2,4-diclorobenzoilo y 2,96 ml (21,4 mmoles) de
NEt_{3} en 30 ml de DCM a temperatura ambiente durante 24 horas.
Después de la evaporación de los volátiles se disuelve el residuo
en MeOH y se purifica por cromatografía de columna instantánea en
sílice eluyendo con un gradiente de heptano/acetato de etilo
obteniéndose después de la evaporación de las fracciones de
producto, 2,81 g (87%) del compuesto del título. EM (m/e): 457,1
(MH^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
E
Se calienta una mezcla de 2,25 g (4,68 mmoles)
del éster etílico del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2,5 ml de ácido acético y 7,5 ml de HCl concentrado en 10 ml de
dioxano a 60ºC durante 2 horas. Se filtra el precipitado y se lava
con dioxano obteniéndose después del secado 0,566 g (22%) del
compuesto del título. EM (m/z):453,0 (MH^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
F
Se calienta una mezcla de 2,09 g (4,68 mmoles)
del éster etílico del ácido
2-[(2-cloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2,5 ml de ácido acético y 7,5 ml de HCl concentrado en 10 ml de
dioxano a 60ºC durante 2 horas. Se somete la mezcla a purificación
por HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de
acetonitrilo/agua obteniéndose después de la evaporación de las
fracciones del producto, 1,1 g (56%) del compuesto del título. EM
(m/e):419,2 (MH^{+}, 100%).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
G
Se calienta una mezcla de 2,13 g (4,68 mmoles)
del éster etílico del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(4-cloro-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2,5 ml del ácido acético y 7,5 ml de HCl concentrado en 10 ml de
dioxano a 60ºC por 2 horas. Se somete la mezcla a purificación por
HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua
obteniéndose después de la evaporación de las fracciones del
producto, 0,955 g (48%) del compuesto del título. EM (m/e):429,1
(MH^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
H
Se calienta una mezcla de 1,97 g (4,68 mmoles)
del éster etílico del ácido
2-[(2-cloro-benzoil)-(4-cloro-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2,5 ml de ácido acético y 7,5 ml de HCl concentrado en 10 ml de
dioxano a 60ºC durante 2 horas. Se somete la mezcla a purificación
por HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de
acetonitrilo/agua obteniéndose después de la evaporación de las
fracciones del producto, 1,02 g (56%) del compuesto del título. EM
(m/e):393,1 (MH^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
I
Se calienta una mezcla de 5,32 g (28,5 mmoles)
de
4-cloro-fenil-tiourea
y 5,35 g (32,5 mmoles) de
\alpha-metilcloropiruvato (J. Chem. Soc. Perkin
1, 1982, 2, 159) en 50 ml de MeOH bajo reflujo durante 4 horas y se
enfría a temperatura ambiente y se agrega 25% de NH_{4}OH acuoso.
Se extrae la mezcla 3 veces con 50 ml de DCM y se lavan las capas
orgánicas combinadas 2 veces con 30 ml de agua, se seca con
MgSO_{4} y se evapora bajo presión reducida. Se recristaliza el
residuo con EtOH obteniéndose 5,30 g (66%) del compuesto del título
como cristales blancos.
EM (m/e): 282,7 (MH^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
J
Se calienta una mezcla de 5,97 g (28,1 mmoles)
de
(3,4-dimetoxi-fenil)-tiourea
y 5,26 g (0,32 mmoles) de
\alpha-metilcloropiruvato (J. Chem. Soc. Perkin
1, 1982, 2, 159) en 50 ml de MeOH bajo reflujo durante 4 horas, se
enfría a temperatura ambiente y se agrega 25% de NH_{4}OH acuoso.
Se extrae la mezcla 3 veces con 50 ml de DCM y se lavan las capas
orgánicas combinadas 2 veces con 30 ml de agua, se seca con
MgSO_{4} y se evapora a presión reducida. Se recristaliza el
residuo con EtOH obteniéndose 4,23 g (49%) del compuesto del título
como cristales blancos.
EM (m/e): 309,5 (MH^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
K
Se calienta una mezcla de 5,1 g (18 mmoles) de
éster etílico del ácido
2-(4-cloro-fenilamino)-5-metil-tiazol-4-carboxílico
y 10,8 ml de KOH acuoso en 50 ml de THF a 50ºC durante 16 horas.
Después de la evaporación de los compuestos volátiles se agregan
100 ml de agua y 6 ml de HOAC y se extrae la mezcla 3 veces con 500
ml de acetato de etilo. Se lavan las capas orgánicas combinadas 3
veces con 200 ml de agua, y se concentra a 40ºC a presión reducida
hasta que se inicia la precipitación. Después de enfriar a
temperatura ambiente se filtran los cristales, se lavan 3 veces con
10 ml de acetato de etilo y se secan obteniéndose 2,16 g (44,5%) del
compuesto del título. EM (m/e): 453,0 (MH^{+}, 100%).
\newpage
Ejemplo
L
Se calienta una mezcla de 4,1 g (12,7 mmoles) de
éster etílico del ácido
2-(3,4-dimetoxi-fenilamino)-5-metil-tiazol-4-carboxílico
y 7,6 ml de KOH acuoso en 50 ml de THF a 50ºC durante 16 horas.
Después de la evaporación de los compuestos volátiles se agregan
100 ml de agua y 6 ml de HOAC y se extrae la mezcla 3 veces con 500
ml de acetato de etilo. Se lavan las capas orgánicas combinadas 3
veces con 200 ml de agua, y se concentra a 40ºC a presión reducida
hasta que se inicia la precipitación. Después de enfriar a
temperatura ambiente se filtran los cristales, se lavan 3 veces con
10 ml de acetato de etilo y se secan obteniéndose 2,16 g (44,5%) del
compuesto del título. EM (m/e): 295,3 (MH^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
M
Se agita una mezcla de 2,0 g (7,4 mmoles) de
ácido
2-(4-cloro-fenilamino)-5-metil-tiazol-4-carboxílico,
1,56 ml (11,1 mmoles) de cloruro de
2,4-diclorobenzoilo y 3,09 ml (22,3 mmoles) de
NEt_{3} en 30 ml de DCM a temperatura ambiente durante 2 horas.
Después de eliminar todos los productos volátiles, se usa la espuma
amarilla resultante sin purificación adicional en la etapa
siguiente. EM (m/e): 441,0 (MH^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
N
Se agita una mezcla de 2,74 g (9,3 mmoles) de
ácido
2-(3,4-dimetoxi-fenilamino)-5-metil-tiazol-4-carboxílico,
1,95 ml (14 mmoles) de cloruro de
2,4-diclorobenzoilo y 3,88 ml (279 mmoles) de
NEt_{3} en 30 ml de DCM a temperatura ambiente durante 5 minutos
y se agregan 50 ml de agua y se agita la mezcla a temperatura
ambiente durante 16 horas. Después de la evaporación de todos los
compuestos volátiles se extrae el residuo con DCM y se evapora a
presión reducida obteniéndose 4,18 g de un sólido de color café
claro, amorfo, el cual se usa sin purificación adicional en la
etapa siguiente. EM (m/e): 467,2 (MH^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
O
Se trata una mezcla de 10 g (28,5 mmoles) de
4-isotiocianato-1,2-dimetoxibenceno
en 51 ml de THF a 0ºC con 5,1 g (63,3 mmoles) de clorhidrato de
formamidina y 63,3 ml de NaOH 1N y se agita durante 3 horas, después
de lo cual se concentra la mezcla. Se agregan 500 ml de acetato de
etilo y 100 ml de agua y se filtra el precipitado y se seca
obteniéndose el producto intermedio
1-[1-amino-metilideno]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-tiourea
(MH^{+} 240,2) la cual es usada sin purificación adicional. Se
disuelve la tiourea en 50 ml de THF y se trata con 8,55 g (51,2
mmoles) de bromoacetato de etilo y 14,2 ml de NEt_{3} y se agita a
temperatura ambiente durante 15 horas y a 50ºC durante 8 horas. Se
concentra la mezcla y se extrae con CHCl_{3}. Se lava la capa
orgánica con Na_{2}CO_{3} acuoso (1M) y solución de NaCl
saturada, se seca con MgSO4 y se evapora. Se purifica el residuo
con HPLC preparativa obteniéndose 4,04 (26%) del compuesto del
título.
EM (m/e): 309.2 (MH^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
P
Se trata una mezcla de 10 g (51,2 mmoles) de
4-isotiociananto-4-cloro-benceno
en 51 ml de THF a 0ºC con 5,15 g (64,02 mmoles) de clorhidrato de
formamida y 64 ml de NaOH 1 N y se agita durante 5 horas, después de
lo cual se concentra la mezcla. Se agregan 500 ml de acetato de
etilo y se seca obteniéndose el producto intermedio
1-[1-amino-metilideno]-3-(4-cloro-fenil)-tiourea
(MH^{+} 213.5) el cual se usa sin purificación adicional. Se
disuelve la tiourea en 50 ml de THF y se trata con 8,55 g (51,2
mmoles) de bromoacetato de etilo y 15,3 ml de NEt_{3} y se agita
a 50ºC durante 18 horas. Se concentra la mezcla y se extrae con
CHCl_{3}. Se lava la capa orgánica con Na_{2}CO_{3} (1M) y
una solución de NaCl saturada, se seca con MgSO4 y se evapora. Se
purifica el residuo por cromatografía de columna sobre sílice
obteniéndose 3,48 g (22%) del compuesto del título.
EM (m/e):282,8 (MH^{+}, 10%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
Q
Se calienta una mezcla de 3,9 g (12,78 mmoles)
de éster etílico del ácido
2-(3,4-dimetoxi-fenilamino)-tiazol-5-carboxílico
y 12,78 ml de KOH 5M en 23,5 ml de THF a 55ºC durante 22 horas.
Después de la acidificación con HCl acuoso. Se extrae la mezcla con
acetato de etilo y se lavan las capas orgánicas combinadas con agua,
se secan con MgSO4 y se evaporan a sequedad. El material
precipitado adicionalmente a partir de la fase acuosa se filtra y
se seca. Se obtienen 2,39 g (67%) del compuesto del título como
cristales de color beige. EM (m/e):279,0 (M-H,
100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
R
Se calienta una mezcla de 3,0 g (11,1 mmoles) de
éster etílico del ácido
2-(4-cloro-fenilamino)-tiazol-5-carboxílico
y 6,7 ml de KOH 5M en 50 ml de THF y 10 ml de MeOH a 50ºC durante
4 horas y a continuación se concentra. Se disuelve el residuo en
agua, se acidifica con ácido acético y se extrae con acetato de
etilo. Se lavan las capas orgánicas combinadas con agua, se secan
con MgSO4 y se evaporan. Se recristaliza el residuo con acetato de
etilo obteniéndose 2,0 g (70%) del compuesto del título como
cristales de color blanco. (m/e):254,9 (M+H^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
S
Se calienta una mezcla de 12,9 g (54,6 mmoles)
de [4-(trifluorometoxi)fenil]-tiourea, y 9,3
g (55,7 mmoles) de ácido bromopirúvico en 70 ml de etanol a 60ºC
durante 1 hora. Se filtra el precipitado y se lava con porciones
pequeñas de etanol frío obteniéndose después del secado, 8,9 g (53%)
del compuesto del título como un sólido cristalino.
EM (m/e):303,1 (M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
T
Se agita una mezcla de 2,0 g (6,6 mmoles) de
ácido
2-(4-(trifluorometoxi)fenilamino)-tiazol-4-carboxílico,
2,87 g (16,4 mmoles) de cloruro de 2-clorobenzoilo
y 0,92 g (6,6 mmoles) de carbonato de potasio en 50 ml de THF a
50ºC durante 48 horas. Después de la evaporación de los compuestos
volátiles se fracciona el residuo entre agua y acetato de etilo. Se
agrupan las fases orgánicas, se secan con MgSO4 y se elimina el
disolvente in vacuo. La cristalización con
n-heptano produce 2,1 g (72%) del compuesto
título.
EM (m/e):441,0, 443,0 (M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
U
Se agita una mezcla de 2,0 g (6,6 mmoles) de
ácido
2-(4-(trifluorometoxi)fenilamino)-tiazol-4-carboxílico,
3,17 g (16,4 mmoles) de cloruro de
2-cloro-4-fluorobenzoilo
y 0,92 g (6,6 mmoles) de carbonato de potasio en 50 ml de THF en
50ºC por 48 horas. Después de la evaporación de los compuestos
volátiles se fracciona el residuo entre agua y acetato de etilo.
Se agrupan las fases orgánicas, se secan con MgSO4 y se elimina el
disolvente in vacuo. La cristalización a partir de
n-heptano/acetato de etilo produce 3,4 g del
compuesto título el cual se usa sin purificación adicional.
EM (m/e):459,0, 461,0 (M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
V
Se agita una mezcla de 2,0 g (6,6 mmoles) de
ácido
2-(4-(trifluorometoxi)fenilamino)-tiazol-4-carboxílico,
3,44 g (16,4 mmoles) de cloruro de
2,4-dicloro-benzoilo y 0,92 g (6,6
mmoles) de carbonato de potasio en 50 ml de THF a 50ºC durante 48
horas. Después de la evaporación de los compuestos volátiles se
fracciona el residuo entre agua y acetato de etilo. Se agrupan las
fases orgánicas, se secan con MgSO4 y se elimina el disolvente
in vacuo. La cristalización a partir de
n-heptano/acetato de etilo produce 2,5 g (79%) del
compuesto del título.
EM (m/e):474,8, 476,8 (M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
W
Se agrega gota a gota el isotiocianato de
benzoilo (8,8 ml, 64 mmoles) a una solución de
4-cloro-3-metoxi-bencenamina
(10 g, 63 mmoles) en 160 ml de THF. Se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 40 minutos, se eliminan los compuestos
volátiles y se disuelve el residuo en 400 ml de metanol. Se agrega
una solución de carbonato de potasio (26,3 g, 190 mmoles) en 200 ml
de agua y se agita la mezcla en temperatura ambiente por 90 minutos.
Se precipita el producto título (13,5 g, 98%) después de eliminar
450 ml de los disolventes.
EM (m/e):216,0, 218,0 (M^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
X
Se calienta una mezcla de 7,8 g (36 mmoles) de
1-(4-cloro-3-metoxifenil)tiourea,
y 6,2 g (36 mmoles) de ácido bromopirúvico en 80 ml de etanol a
60ºC durante 1 hora. Se filtra el precipitado y se lava con
porciones pequeñas de etanol frío obteniéndose después del secado,
10,0 g (98%) del compuesto título como un sólido cristalino.
EM (m/e):283,1 (M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
Y
Se agita una mezcla de 5,0 g (17 mmoles) de
ácido
2-(4-cloro-3-metoxi-fenilamino)-tiazol-4-carboxílico,
9,2 g (44 mmoles) de cloruro de
2,4-dicloro-benzoilo y 2,45 g (17,7
mmoles) de carbonato de potasio en 250 ml de THF a 50ºC durante 18
horas. Después de la evaporación de los compuestos volátiles se
fracciona el residuo entre agua y acetato de etilo. Se agrupan las
fases orgánicas, se secan con MgSO4 y se elimina el disolvente
in vacuo. La cristalización con
n-heptano/acetato de etilo produce 5,8 g (72%) del
compuesto título.
EM (m/e):455,1, 457,1 (M-H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
Z
Se calienta una mezcla de 8,7 g (40,1 mmoles) de
1-(4-cloro-3-metoxifenil)-tiourea
y 7,5 g (0,44 mmoles) de
\alpha-metilcloropiruvato (J. Chem. Soc. Perkin 1,
1982, 2, 159) en 140 ml de metanol a reflujo durante 5 horas, se
enfría a temperatura ambiente y se eliminan los compuestos
volátiles. Se disuelve el residuo en diclorometano y se lava
sucesivamente con 25% de amoniaco acuoso y agua. Se extraen las
fases de agua tres veces con diclorometano, se agrupan las fases
orgánicas, se secan con MgSO4 y se elimina el disolvente in
vacuo. Se purifica el residuo por cromatografía sobre silicagel
con heptano/acetato de etilo (1:2) para dar 6,2 g (50%) del
compuesto del título como un sólido incoloro.
EM (m/e):313,1, 315,1 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
AA
Se calienta una mezcla de 6,0 g (19 mmoles) de
éster metílico del ácido
2-(4-cloro-3-metoxifenilamino)-5-metil-tiazol-4-carboxílico
y 11,5 ml de KOH acuoso 5M en 60 ml de THF a 50ºC durante 3 horas.
Después del enfriamiento a temperatura ambiente la sal de potasio
del producto precipita y se filtra. Este sólido se disuelve en una
mezcla de agua (250 ml) y ácido acético (12 ml) y se extrae la
solución tres veces con acetato de etilo. Se agrupan las fases
orgánicas con agua y se elimina el disolvente. Se agita el residuo
con diclorometano/n-heptano (1:1, 30 ml) y se aísla
el sólido por filtración. Se elimina el disolvente residual in
vacuo obteniéndose 4,4 g (77%) del compuesto del título.
EM (m/e):297,1, 299,1 (M-H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
AB
Se agita una mezcla de 4,3 g (14 mmoles) de
2-(4-cloro-3-metoxi-fenilamino)-5-metil-tiazol-4-carboxílico,
7,5 ml (35 mmoles) de cloruro de
2,4-dicloro-benzoilo y 2,01 (14,5
mmoles) de carbonato de potasio en 200 ml de THF a 50ºC durante 18
horas. Después de la evaporación de los compuestos volátiles se
fracciona el residuo entre agua y acetato de etilo. Se agrupan las
fases orgánicas, se secan con MgSO4 y se elimina el disolvente
in vacuo. La cristalización con
n-heptano/acetato de etilo produce 6,6 g (97%) del
compuesto del título.
EM (m/e):469,0, 471,0 (M-H)
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una mezcla de 2,18 g (7,1 mmoles) de
éster etílico del ácido
2-(3,4-dimetoxi-fenilamino)-tiazol-4-carboxílico;
bromohidrato, 2,24 g (10,7 mmoles) de cloruro de
2,4-diclorobenzoilo y 2,96 ml (21,4 mmoles) de
NEt_{3} en 30 ml de DCM en temperatura ambiente por 24 horas.
Después de la evaporación de los compuestos volátiles se disuelve
el residuo en MeOH y se purifica por cromatografía de columna
instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de heptano/acetato
de etilo obteniéndose después de la evaporación de las fracciones de
producto 0,75 g (22%) del compuesto del título. EM (m/e):481,1
(MH^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una mezcla de 2,18 g (7,1 mmoles) de
éster etílico del ácido
2-(3,4-dimetoxi-fenilamino)-tiazol-4-carboxílico;
bromohidrato, 1,87 g (10,7 mmoles) de cloruro de
2-clorobenzoilo y 2,96 ml (21,4 mmoles) de NEt_{3}
en 30 ml de DCM a temperatura ambiente durante 24 horas. Después
de la evaporación de los compuestos volátiles se disuelve el
residuo en MeOH y se purifica por cromatografía de columna
instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de heptano/acetato
de etilo obteniéndose después de la evaporación de las fracciones de
producto 1,58 g (50%) del compuesto del título. EM (m/e):4 446,9
(MH^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una mezcla de 30 mg (0,7 mmoles) de
ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico
15,2 mg (0,175 mmoles) de morfolina y 14,8 mg (0,91 mmoles) de
1,1'-carbonildimimidazol en 1 ml de DMF durante 16
horas a temperatura ambiente. Se somete la mezcla a purificación por
HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua
obteniéndose después de la evaporación de las fracciones de
producto, 15,4 mg (44%) del compuesto del título. EM (m/e): 496,1
(MH^{+}, 100%).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del ejemplo 4 se han sintetizado derivados adicionales de
ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
ácido
2-[(2-cloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
o ácido
2-[(2-cloro-benzoil)-(4-cloro-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico
y varias aminas comercialmente disponibles y comprenden los
Ejemplos 5-Ejemplo 95 posteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
5-95
Se han preparado los siguientes compuestos en
analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 4:
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Se agita una mezcla de 32 mg (0,07 mmoles) de
ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílico,
14,8 mg (0,091 mmoles) de carbonildimimidazol y 12,4 mg (0,175
mmoles) de pirrolidina en 1,2 ml de DMF a temperatura ambiente
durante 16 horas. Se somete la mezcla directamente a purificación
por HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de
acetonitrilo/agua obteniéndose después de la evaporación de las
fracciones de producto, 13,7 mg (38%) del compuesto del título. EM
(m/s):520,1 (MH^{+}, 100%).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del Ejemplo 96, se han sintetizado derivados adicionales
de ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílico
y varias aminas disponibles comercialmente y comprenden los
Ejemplos 97 al Ejemplo 124 siguientes. En el caso de los Ejemplos
102 y 118 se agregan adicionalmente 2 equivalentes de NEt_{3} a la
mezcla de reacción puesto que se emplean los clorhidratos de aminas
como materiales de partida.
\newpage
Ejemplos
97-124
Se han preparado los siguientes compuestos en
analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 96:
Se agita una mezcla de 2,39 g (8,5 mmoles) de
ácido
2-(3,4-dimetoxi-fenilamino)-tiazol-5-carboxílico,
2,38 ml (17 mmoles) de cloruro de
2,4-diclorobenzoilo y 3,35 ml (25,6 mmoles) de
NEt_{3} en 50 ml de THF a temperatura ambiente durante 16 horas y
se evapora a sequedad. El ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-5-carboxílico
que se forma como compuesto intermedio, se identifica por análisis
EM (m/e): 452,9 (M+H^{+}, 100%) y se usa sin purificación
adicional en la etapa siguiente. Se agita una mezcla de 31,7 mg
(0,07 mmoles) de ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-5-carboxílico,
14,8 mg (0,091 mmoles) de carbonildimimidazol y 12,8 mg (0,175
mmoles) de dietilamina en 1,2 ml de DMF a temperatura ambiente
durante 16 horas. Se somete directamente la mezcla a purificación
por HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de
acetonitrilo/agua obteniéndose después de la evaporación de las
fracciones de producto, 6,8 mg (19%) del compuesto del título. EM
(m/s):508,1 (MH^{+}, 100%).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del Ejemplo 125, se han sintetizado derivados adicionales
de ácido
2-[(2,4-dicloro-fenil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-5-carboxílico
y varias aminas disponibles comercialmente, y comprenden los
Ejemplos 126-ejemplo 135 siguientes. En el caso del
Ejemplo 135, se agregan adicionalmente 2 equivalentes de NEt_{3}
a la mezcla de reacción ya que se usa el clorhidrato de amina como
material de partida.
Ejemplos
126-135
Se han preparado los siguientes compuestos en
analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 125:
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\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una mezcla de 2,0 mg (7,8 mmoles) de
ácido
2-(4-cloro-fenilamino)-tiazol-5-carboxílico,
1,65 ml (11,8 mmoles) de cloruro de
2,4-diclorobenzoilo y 3,27 ml (23,5 mmoles) de
NEt_{3} en 30 ml de DCM a temperatura ambiente durante 2 horas y
se evapora a sequedad. El ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(4-cloro-fenil)-amino]-tiazol-5-carboxílico
formado como producto intermedio se identifica por análisis EM
(m/e): 429,0 (M+H^{+}, 100%) y se usa sin purificación adicional
en la etapa siguiente. Se agita una mezcla de 30 mg (0,07 mmoles) de
ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(4-cloro-fenil)-amino]-tiazol-5-carboxílico,
14,8 mg (0,091 mmoles) de carbonildimimidazol y 12,5 mg (0,175
mmoles) de pirrolidina en 1,2 ml de DMF a temperatura ambiente
durante 16 horas. Se somete directamente la mezcla a purificación
por HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de
acetonitrilo/agua obteniéndose después de la evaporación de las
fracciones de producto 17,9 mg (53%) del compuesto del título. EM
(m/s):482,0 (MH^{+}, 100%).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del Ejemplo 136 se han sintetizado derivados adicionales
de ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-5-carboxílico
y varias aminas disponibles comercialmente y comprenden los
Ejemplos 137 al Ejemplo 146 siguientes. En el caso del Ejemplo 143
se agregan adicionalmente 2 equivalentes de NEt_{3} a la mezcla
de reacción ya que se usa clorhidrato de amina como material de
partida.
\newpage
Ejemplos
137-146
Se han preparado los siguientes compuestos en
analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 136:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una mezcla de 250 mg (0,52 mmoles) de
ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(4-trifluorometoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
57 \mul (0,68 mmoles) de pirolidina y 110 mg (0,68 mmoles) de
1,1'-carbonildiimidazol en 10 ml de diclorometano
durante 16 horas a temperatura ambiente. Se vacía la mezcla en
ácido clorhídrico 0,5 N y se extrae con diclorometano. Se agrupan
las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera y se secan con
MgSO_{4}. Se eliminan los volátiles in vacuo y se purifica
el residuo por cromatografía de silicagel
(n-heptano/acetato de etilo 1:1) obteniéndose 182
mg (65%) del compuesto del título como un sólido incoloro. EM (m/e):
530,0 (M+H^{+}).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del Ejemplo 147 se han sintetizado derivados adicionales
de ácido
2-[(2-cloro-benzoil)-(4-trifluorometoxifenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
ácido
2-[(2-cloro-4-fluoro-benzoil)-(4-trifluorometoxifenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(4-trifluorometoxifenil)-amino]tiazol-4-carboxílico
y 2-
[(2,4-dicloro-benzoil)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico
con varias aminas disponibles comercialmente y comprenden los
Ejemplos 148-Ejemplo 160 que siguen.
Ejemplos
148-160
Se han preparado los siguientes compuestos en
analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 147:
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una mezcla de 400 mg (0,85 mmoles) de
ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(4-cloro-3-metoxi-feniol)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílico,
105 \mul (1,27 mmoles) de pirrolidina y 179 mg (1,10 mmoles) de
1,1'-carbonildiimidazol en 12 ml de diclorometano
durante 16 horas a temperatura ambiente. Se vacía la mezcla en ácido
clorhídrico 0,5 N y se extrae con diclorometano. Se agrupan las
fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera y se secan con MgSO4.
Se remueven los compuestos volátiles in vacuo y se purifica
el residuo por cromatografía de silicagel
(n-heptano/acetato de etilo 1:1) obteniéndose 270
mg (60%) del compuesto del título como un sólido incoloro. EM
(m/s):524,1, 526,1 (MH^{+}).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del Ejemplo 161 se han sintetizado derivados adicionales
de ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílico
con varias aminas disponibles comercialmente y comprenden los
Ejemplos 162-Ejemplo 165 que siguen.
Ejemplos
162-165
Se han preparado los siguientes compuestos en
analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 161:
\vskip1.000000\baselineskip
Pueden ser fabricadas los comprimidos
recubiertos con una película conteniendo los siguientes ingredientes
en una forma convencional:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se tamiza y mezcla el ingrediente activo con
celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de
polivinilpirrolidona en agua. El granulado es mezclado con glicolato
de almidón y sodio y estearato de magnesio y se comprime para
producir núcleos de 120 ó 350 mg respectivamente. Los núcleos se
lacan con una solución acuosa/suspensión del recubrimiento de
película mencionado anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Pueden fabricarse de forma convencional,
cápsulas que contienen los siguientes ingredientes:
| Ingredientes | Por cápsula |
| Compuesto de fórmula (I) | 25,0 mg |
| Lactosa | 150,0 mg |
| Almidón de maíz | 20,0 mg |
| Talco | 5,0 mg |
Se tamizan y mezclan los componentes y con la
mezcla se llenan las cápsulas del tamaño 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Las soluciones de inyección pueden tener la
siguiente composición
| Compuesto de fórmula (I) | 3,0 mg |
| Polietilenglicol 400 | 150,0 mg |
| Ácido acético | cant. Suf. Para pH 5,0 |
| Agua para soluciones de inyección | ad 1,0 ml |
Se disuelve el ingrediente activo en una mezcla
de polietilenglicol 400 y agua para inyección (parte). Se ajusta el
pH a 5,0 por adición de ácido acético. Se ajusta el volumen a 1,0 ml
por adición de la cantidad residual de agua. Se filtra la solución,
se llena con ella los viales usando un promedio apropiado y se
esteriliza.
Claims (22)
1. Compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1} es alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono,
alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono-alcoxilo de 1
a 8 átomos de carbono, o -N(R^{a})R^{b};
R^{a} es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono, carbamoilo-alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono, dihidroxi alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquinilo de
2 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono,
alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8
átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 8 átomos
de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
cicloalquilo; o
R^{a} es un residuo
fenilo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde
la porción fenilo puede opcionalmente ser mono-, di- o
tri-substituida, independientemente entre sí, por
alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de
carbono, o halógeno; o
R^{a} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6
miembros el cual contiene uno o dos átomos de nitrógeno en el
anillo, con dicho anillo heteroaromático unido al resto de la
molécula por alquileno de 1 a 8 átomos de carbono; o
R^{a} es un anillo heterocíclico saturado de
5, 6- ó 7- miembros que contiene opcionalmente uno o dos
heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, el
anillo heterocíclico que es opcionalmente mono-, di-, o
trisubstituido, independientemente entre sí, por alquilo de 1 a 8
átomos de carbono;
R^{b} es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono o alcoxilo de 1 a 8 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; o
R^{a} y R^{b} junto con el átomo de
nitrógeno al cual se unen forman un anillo heterocíclico saturado o
insaturado de 4, 5, ó 6 miembros el cual opcionalmente contiene un
heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo
heterocíclico que es opcionalmente mono-, di-, o
tri-substituido, independientemente entre sí, por
alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo,
hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo
de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, ciano,
halógeno, fenilo y/o bencilo;
R^{2} es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos
de carbono;
R^{3} es fenilo mono-, di-, o
tri-substituido independientemente entre sí, por
alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno o
perfluoro-alcoxilo inferior; y
R^{4} es un anillo aromático monocíclico que
contiene opcionalmente uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo,
el anillo que es mono-, di- o trisubstituido, independientemente
entre sí, por alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno o
perfluoro-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
2. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 1, en donde R^{1} es
-N(R^{a})R^{b} y R^{a} y R^{b} son como se
definen en la reivindicación 1.
3. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 2, en donde R^{a} es hidrógeno, alquilo
de 1 a 8 átomos de carbono, carbamoilo-alquilo de 1
a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8
átomos de carbono, di-hidroxialquilo de 1 a 8 átomos
de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8
átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
di-alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono-aminoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o
cicloalquilo.
4. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 2, en donde R^{a} es un residuo
fenil-alquilo inferior, en donde la porción fenilo
puede opcionalmente ser mono-, di-, o
tri-substituido, independientemente entre sí, por
alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, por alcoxilo de 1 a 8 átomos de
carbono o halógeno.
5. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 2, en donde R^{a} es un anillo
heteroaromático de 5- ó 6 miembros el cual contiene uno ó dos
átomos de nitrógeno en el anillo, con el anillo heteroaromático
unido al resto de la molécula por alquileno de 1 a 8 átomos de
carbono.
6. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 2, en donde R^{a} es un anillo
heterocíclico saturado de 5, 6 ó 7 miembros que contiene
opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno,
oxígeno y azufre, siendo el anillo heterocíclico opcionalmente
mono-, di-, o tri-substituido, independientemente
entre sí, por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono inferior.
7. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en donde R^{b} es hidrógeno o alquilo
de 1 a 8 átomos de carbono.
8. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 2, en donde R^{a} y R^{b} son
independientemente entre sí, alcoxilo de 1 a 8 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono.
9. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 2, en donde R^{a} y R^{b} junto con el
átomo de nitrógeno al cual se unen forman un anillo heterocíclico
saturado o insaturado de 4, 5, ó 6 miembros el cual contiene
opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno,
oxígeno y azufre, siendo el anillo heterocíclico opcionalmente
mono-, di-, o tri-substituido, independientemente
entre sí, por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo,
hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, ciano,
halógeno, fenilo o bencilo.
10. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, en donde R^{2} es hidrógeno unido al
átomo de carbono en la posición 4 del anillo tiazol central.
11. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, en donde R^{2} es hidrógeno o alquilo
de 1 a 8 átomos de carbono unido al átomo de carbono en la posición
5 del anillo tiazol central.
12. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11, en donde R^{3} es un radical fenilo
mono-substituido con halógeno o con
perfluoro-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono.
13. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11, en donde R^{3} es un radical fenilo
di-substituido, independientemente entre sí, por
halógeno o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono.
14. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 13, en donde R^{4} es piridilo,
pirimidinilo o pirazilo, mono- o di-substituido,
independientemente entre sí, por alcoxilo de 1 a 8 átomos de
carbono, halógeno o por perfluoro-alcoxilo de 1 a 8
átomos de carbono.
15. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 13, en donde R^{4} es fenilo el cual es
mono-, di-, o tri-substituido, independientemente
entre sí, por alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno o
perfluoro-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono.
16. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 15, seleccionados del grupo formado
por:
Éster etílico del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
Éster etílico del ácido
2-[(2-cloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[4-(morfolina-4-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
dietilamida del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[4-(pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
(2-dimetilamino-etil)-metil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
(2-dimetilamino-etil)-metil-amida
del ácido
2-[(2-cloro-benzoil)-(4-cloro-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[4-(morfolin-4-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
dietilamida del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
bencilamida del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[4-(pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
ciclohexilamida del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
(2-dimetilamino-etil)-metil-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2-metilamino-bencilamida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
bencilamida del ácido
2-[(2-cloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[4-(pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
ciclohexilamida del ácido
2-[(2-cloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
3-fluoro-bencilamida
del ácido
2-[(2-cloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
etil-metil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
metil-fenetil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
metil-propil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
etil-propil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[4-(2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[4-(3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
azepan-1-ilamida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
metil-pentil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
butil-metil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
N-[4-(azetidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-benzamida,
dimetilamida del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
(2-dietilamino-etil)-etil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
bis-(2-metoxi-etil)-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[4-(2-(S)-metoximetil-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
(1-metil-3-fenil-propil)-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[4-(2-metil-piperidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida
metil-(2-piridin-2-il-etil)-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico
etil-(2-piridin-2-il-etil)-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[4-(4-fenil-piperazina)-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
amida del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico
[2-(1H-imidazol-4-il)-etil]-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico
(2,3-dihidroxi-propil)-metil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[4-(2,5-dihidro-pirrol-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida
(4-metil-piperazin-1-il)-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
(2-dimetilamino-etil)-etil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico
(3-dimetilamino-propil)-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico
metil-prop-2-inil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
N-[4-(4-bencil-piperidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-benzamida,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[4-(tiomorfolina-4-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
(1-etil-piperidin-3-il)-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
carbamoilmetil-amida del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
metoxi-metil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[4-(3-(S)-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[4-(3-(R)-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
2-cloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[4-(2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
metoxi-metil-amida
del ácido
2-[(2-cloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)amino]-tiazol-4-carboxílico,
(2-dietilamino-etil)-etil-amida
del ácido
2-[(2-cloro-benzoil)-(4-cloro-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
(2-dimetilamino-etil)-etil-amida
del ácido
2-[(2-cloro-benzoil)-(4-cloro-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2-cloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[4-(2-(S)-metoximetil-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
2-cloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[4-(3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
2-cloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[4-(tiomorfolina-4-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
etil-propil-amida
del ácido
2-[(2-cloro-benzoil)-(4-cloro-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2-cloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[4-(2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
etil-metil-amida
del ácido
2-[(2-cloro-benzoil)-4-cloro-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
metoxi-metil-amida
del ácido
2-[(2-cloro-benzoil)-(4-cloro-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico
2-cloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
metil-propil-amida
del ácido
2-[(2-cloro-benzoil)-(4-cloro-fenil)amino]-tiazol-4-carboxílico,
carbamoilmetil-amida del ácido
2-[(2-cloro-benzoil)-(4-cloro-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
amida del ácido
2-[(2-cloro-benzoil)-(4-cloro-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
(2-dimetilamino-etil)-etil-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
(2-dimetilamino-etil)-etil-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[4-(2-(S)-metoximetil-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[4-(3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[4-(tiomorfolina-4-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
etil-propil-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
bis-(2-metoxi-etil)-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[4-(2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
etil-metil-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
metoxi-metil-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
metil-propil-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[4-(3-metil-piperidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[4-(3-hidroxi-piperidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[4-(4-hidroxi-piperidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
carbamoilmetil-amida del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
amida del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
(1-metil-piperidin-4-il)-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
metil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
etil-[2-(etil-metil-amino)-etil]-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
(2-dimetilamino-1-metil-etil)-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
(2-hidroxi-etil)-isopropil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[4-(4,4-difluoro-piperidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
tert-butil-(2-hidroxi-etil)-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[5-metil-4-(pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
(2-dietilamino-etil)-etil-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[4-(3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-5-metil-tiazol-2-il]-benzamida,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[5-metil-4-(tiomorfolina-4-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[5-metil-4-(2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
etil-metil-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílico,
metoxi-metil-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílico,
metil-propil-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[5-metil-4-(3-metil-piperidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[5-metil-4-(morfolina-4-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
(2-hidroxi-etil)-metil-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[4-(3-(S)-etoxi-pirrolidina-1-carbonil)-5-metil-tiazol-2-il]-benzamida,
tert-butil-(2-hidroxi-etil)-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílico
2,4-dicloro-N-[4-(2-(R)-ciano-pirrolidina-1-carbonil)-5-metil-tiazol-2-il]-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzamida,
dietilamida del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[5-metil-4-(pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
(2-dietilamino-etil)-etil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílico,
(2-dimetilamino-etil)-etil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[4-(3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-5-metil-tiazol-2-il]-benzamida,
(2,3-dihidroxi-propil)-metil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílica,
etil-propil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílico,
etil-metil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílico,
metoxi-metil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílico,
metil-propil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[5-metil-4-(morfolina-4-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
(2-hidroxi-etil)-metil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[-4-(3-(R)-etoxi-pirrolidina-1-carbonil)-5-metil-tiazol-2-il]-benzamida,
tert-butil-(2-hidroxi-etil)-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílico
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[4-(2-(R)-ciano-pirrolidina-1-carbonil)-5-metil-tiazol-2-il]-benzamida,
dietilamina del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-5-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[5-(pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
(2-dietilamino-etil)-etil-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amido]-tiazol-5-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[5-(2-metil-pirrolidin-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
etil-metil-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-5-carboxílico,
metil-propil-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-5-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[5-(3-hidroxi-piperidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[5-(morfolina-4-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[5-(3-(R)-etoxi-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
tert-butil-(2-hidroxi-etil)-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-5-carboxílico,
2,4-dicloro-N-[5-(2-(R)-ciano-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzamida,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[5-(pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
piperidin-1-ilamida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-5-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[5-(tiomorfolina-4-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
etil-propil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-5-carboxílico,
bis-(2-metoxi-etil)-amida
del ácido 2-[(4-cloro-fenil)-
(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-5-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[5-(2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
etil-metil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-5-carboxílico,
metoxi-metil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-5-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[5-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-tiazol-1-il]-benzamida
metil-propil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-5-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[5-(3-(R)-etoxi-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
2,4-dicloro-N-[4-(pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-N-(4-trifluormetoxi-fenil)-benzamida,
2-cloro-N-[(4-(pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-N-(4-trifluormetoxi-fenil)-benzamida,
etil-metil-amida
del ácido
2-[(2-cloro-benzoil)-(4-trifluormetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
etil-metil-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(4-trifluormetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-[4-(2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-N-(4-trifluormetoxi-fenil)-benzamida,
2-cloro-4-fluoro-N-[4-(2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-N-(4-trifluormetoxi-fenil)-benzamida,
2-cloro-N-[4-(2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-N-(4-trifluormetoxi-fenil)-benzamida,
2,4-dicloro-N-[4-(3-(R)-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-N-(4-trifluormetoxi-fenil)-benzamida,
2-cloro-N-[4-(3-(R)-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-N-(4-trifluormetoxi-fenil)-benzamida
2,4-dicloro-N-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-N-[4-(2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
2-cloro-4-fluoro-N-[4-((R)-3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-N-(4-trifluormetoxi-fenil)-benzamida
2,4-dicloro-N-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-N-[4-(pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
etil-metil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-3-metoxi-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-N-[4-((R)-3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-N-[5-metil-4-(pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-N-[5-metil-4-(morfolina-4-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-N-[4-((R)-3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-5-metil-tiazol-2-il]-benzami-
da,
da,
éster
tert-butilamino-etilo del ácido
2-[(4-cloro-3-metoxi-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-N-[5-metil-4-(2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
y sales aceptables
farmacéuticamente de las
mismas.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 15, seleccionados del grupo formado
por:
(2-dimetilamino-etil)-etil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[4-(2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
metil-propil-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
metil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[5-metil-4-(pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
metoxi-metil-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílico,
metil-propil-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-[4-(2-(R)-ciano-pirrolidina-1-carbonil)-5-metil-tiazol-2-il]-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzamida,
(2-dimetilamino-etil)-etil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílico,
tert-butil-(2-hidroxi-etil)-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílico,
metil-propil-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-5-carboxílico,
tert-butil-(2-hidroxi-etil)-amida
del ácido
2-[(2,4-dicloro-benzoil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-tiazol-5-carboxílico
2,4-dicloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[5-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
metil-propil-amida
del ácido
2-[(4-cloro-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-tiazol-5-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-N-[4-(pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
éster
2-tert-butilamino-etílico
del ácido
2-[(4-cloro-3-metoxi-fenil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-5-metil-tiazol-4-carboxílico,
2,4-dicloro-N-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-N-[5-metil-4-(2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-benzamida,
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Un procedimiento para la fabricación de
compuestos de fórmula (I) como se han definido en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, el cual procedimiento comprende:
(a) copulación de un compuesto de fórmula
ID
en donde R^{2}, R^{3} y R^{4}
son como se ha definido en la reivindicación
1;
con un alcohol de fórmula
R^{1}-OH
en donde R^{1} es como se define
en la reivindicación 1;
ó
(b) copulación de un compuesto de fórmula ID
en donde R^{2}, R^{3} y R^{4}
son como se ha definido en la reivindicación
1;
con una amina de fórmula
R^{1}-NH_{2}
ó una sal de la
misma
en donde R^{1} es como se ha definido en la
reivindicación 1; ó
\vskip1.000000\baselineskip
(c) copulación de un compuesto de fórmula ID
en donde R^{2}, R^{3} y R^{4}
son como se ha definido en la reivindicación
1;
con una hidroxilamina de fórmula
R^{1}-NHOH
ó una sal de la
misma
en donde R^{1} es como se ha definido en la
reivindicación 1; ó
\vskip1.000000\baselineskip
(d) reacción de un compuesto de fórmula IIB
en donde R^{2} y R^{4} son como
se ha definido en la reivindicación 1 y R^{1} es alcoxilo de 1 a 8
átomos de
carbono;
con un cloruro ácido de fórmula
R^{3}-C(O)-OCl
en donde R^{3} es como se define
en la reivindicación 1;
ó
\vskip1.000000\baselineskip
(e) reacción de un compuesto de fórmula IIC
en donde R^{2} y R^{4} son como
se ha definido en la reivindicación
1;
con un cloruro de ácido de fórmula
R^{3}-C(O)-OCl
en donde R^{3} es como se define
en la reivindicación
1,
seguido por la copulación de los derivados
intermedios formados de benzoil-aminotiazol, con una
amina de fórmula
R^{1}-NH_{2}
ó una sal de la
misma
en donde R^{1} es como se ha definido en la
reivindicación 1; ó
con una hidroxilamina de fórmula
R^{1}-NHOH
o una sal de la
misma
en donde R^{1} es como se ha
definido en la reivindicación
1.
19. Composiciones farmacéuticas que comprenden
un compuesto de conformidad con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, y un portador y/o un coadyuvante
farmacéuticamente aceptables.
20. Compuestos de conformidad con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para emplear como
substancias activas terapéuticas.
21. Compuestos de conformidad con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para emplear como
substancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o
profilaxis de trastornos de alimentación, obesidad, diabetes tipo II
ó diabetes no insulina dependiente (NIDD), neuroinflamación,
diarrea, abuso y/o dependencia de substancias, incluyendo la
dependencia al alcohol y dependencia a la nicotina.
22. Empleo de compuestos de conformidad con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para la preparación de
medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos de
alimentación, obesidad, diabetes tipo II ó diabetes no insulina
dependiente (NIDD), neuroinflamación, diarrea, abuso y/o
dependencia de substancias, incluyendo la dependencia al alcohol y
dependencia a la nicotina.
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