KR100727121B1 - 타나세툼 파테니움 추출물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 염기 수지중에 용리에 의하여 얻을 수 있는 α-미포화된 γ-락톤, 특히 파테노라이드(parthenolide)의 함유량이 감소된 타나세툼 파테니움(Tarthenolide)의 함유량이 감소된 타나세툼 파테니움(Tanacetum parthenium)추출물에 관한 것이다.
본 발명의 추출물은 유익한 약리학적 성질을 갖음은 물론 알레지 반응을 줄일 수 있는 장점이 있다.
Description
도1은 본 발명에 제조된 추출물의 HPLC 푸로파일을 나타낸 그라프이다.
국화과(Asteraceae)/(Compositae)에 속하는 식물로, 또는 알타미사(Altemisia),크리산테뭄(Chrysanthemum),류칸테뮴(Leucanthemum),피레트룸 파테니움(Pyrethrum parthenium)으로 알려진, 또는 관용명칭으로 휘버휴(Feverfew)로 알려진, 타나세툼 파테니움(Tanacetum parthenium)의 추출물은 전통적으로 편두통(migraine),현훈(vertigo),관절염(arthritis),월경곤란(menstrual disorders),발열(fever),치통(toothache),위통(stomachache)및 벌레물린데 치료시에 사용되어 왔다. 타나세툼 파테니움추출물은 여러자연적 휘발성기름(모노- 및 세스퀴 텔펜성분등),후라보노이드류,탄닌류,피레트린(pyrethrin)이 포함되어 있으며, 또한 저마크라노라이드류(germacranolides),구야노라이드류(guaianolides)및 오이데스마노라이드류(eudesmanolides)로 알려진 세스퀴텔펜 락톤속의 텔페노이드류를 포함한다. 이들화합물들은 특징적으로 알파 - 미포화된 감마 - 락톤구조(α-unsaturated γ-lactone structure)를 갖으며, 특히 파테노라이드(parthenolide), 3-β-하이드록시-파테노라이드(3-β-hydroxy-parthenolide),코스투노라이드(costun olide),3-β-하이드록시-코스투노라이드(3-β-hydroxy-costunolide),아테모린(artemorin), 8-α-하이드록시-에스타피아틴(8-α-hydroxy-estafiatin)및 크리산테모닌(chrysantemonin)으로 알려진 화합물로 구성된다.
전술한 세스퀴텔펜 락톤의 존재는 추출물의 약리학적 활성을 갖기 위해서 알카리조건이 고려되어졌다. (J. Pharm. Pharmcol. 1992. 44 : 391-395).
특히 주의를 요하는 것은, 파테노라이드(parthenolide)는 추출물의 기본적인 활성성분이라고 생각되지만 또한 타나세툼 파테니움의 추출물로 처치시 때때로 일어날 수 있는 알러지성 반응의 주요요인이기도 하였다.
(Arch. Dermatol. Forsh. 1975. 251(3) : 235~44 ; ibidem 1976, 255(2) : 111~21 ; Contact Dermatitis, 1988, 38(4): 207~8; Am. J. Contact Dermatol. 1998~9(1): 49-50; Br. J. Dermatol. 1995, 132 (4) : 543~7).
파테노라이드를 함유하는 타나세툼 파테니움 추출물은 WO 94/06800 ; EP 0 553 658 ; WO 92/11857 ; GB 2,166,952 ; EP 98 041 ; WO 98/39018호에 개시되어 있다.
본 발명은 타나세툼 파테니움 추출물에 관한 것으로, α-미포화된 γ-락톤 (α-unsaturated γ-lactons)이 대체적으로 함유되지 않은 타나세툼 파테니움 추출물(Tanacetum parthenium extract) 에 관한 것이다.
나아가 본 발명은 파테노라이드(parthenolide)가 대체적으로 함유되지 않은 타나세툼 파테니움 추출물의 제조방법에 관한 것이고, 이를 함유한 약제학적 조성물 및 화장품조성물에 관한 것이다.
[발명의 개시]
본 발명자들은 α-미포화된 γ-락톤이 실질적으로 함유되지 않은, 특히 파테노라이드(Parthenolide)가 없는 타나세툼 파테니움(Tanacetum parthenium)추출물은 흥미있는 약리학적 성질을 갖음은 물론 현저하게 알러지성 반응을 줄일 수 있음을 새롭게 발견하였다.
따라서, 본 발명의 추출물은 약제학적 조성물 또는 경구용 화장품 조성물의 제조시 활성성분으로 편리하게 사용될 수 있게 되었다.
본 발명에서 "α-미포화된 γ-락톤이 실질적으로 함유되지 않은 (substantially free from α-unsaturated γ-lactons)" 및 "파테노라이드가 실질적으로 함유되지 않은(substantially free from parthenolide)" 추출물이란 파테노라이드(parthenolide)함유량이 0.2%이하, 바람직하게는 0.1 이하, 더욱바람직하게는 0.09%이하, 가장 바람직하게는 0.07% 이하를 함유한 추출물을 뜻한다.
본 발명의 추출물은 하기공정에 따라 얻어진다;
a) 상기 식물(대기 노출부분)을 아세톤 또는 알콜, 이들용매와 물과의 혼합 물로 추출하고;
b) 상기 a)공정에서 얻어진 재료(material)를 하이드로카본류용매로 추출하며;
c) 비하이드로카본용매층을 무극성용매로 추출한다음;
d) 추출물을 무극성 용매로 처리하되, 미리 증발시키고, 강염기수지로 수-알콜용액중에서 재용해시키고;
e) 수지를 알콜로 용리(elution)시키고 용리된 용액을 제거하며;
f) 수지를 산의 알콜용액 또는 수-알콜용액으로 처리하고, 용액을 농축시킨다음, 얻어진 잔사를 무극성용매로 추출하며;
g) 상기 f)공정에서 사용한 무극성 용매를 증발시켜 잔사를 얻고, 이 잔사를 상기 b) 공정에서 얻은 하이드로카본 용매추출물을 증발시켜 얻은 잔사에 가하고, 상기 c) 공정의 무극성용매로 추출후 얻어진 아세톤 또는 알콜층에 가한다음;
h) 증발시키고 건조시키는 공정으로 구성된다.
파테노라이드(parthenolide)와 다른 관련 세스퀴델펜 락톤은 강염기수지로 놀랍게 락톤고리가 개환을 일으키지 않고 제거될 수 있으며, 염기 가수분해에 특징적으로 감수성을 갖는다: 따라서, 산하이드록시 그룹을 갖는 후라본 성분들은 수지에 의해서 유지되고, 반대로 파테노라이드 및 관련 화합물은 제거될 수 있는 것이다.
상기 여러 추출공정에서의 바람직한 용매를 다음에 나타낸다:
공정 a) : 아세톤, 메탄올,에탄올 또는 이들과 물의 혼합물;
공정 b) : 헥산, n-펜탄, 석유에텔 또는 리그로인(ligroin);
공정 c) : 메틸렌클로라이드, 클로로폼 또는 에틸아세테이트 이고,
좋기로는 메틸렌클로라이드;
공정 f) : 에틸아세테이트
"알콜성 또는 수-알콜성용매 (alcoholic or water-alcoholic solvents)"로는, 바람직하기로는 메탄올 또는 물과 메탄올 퍼센테이지의 범위는 체적으로 10 내지 80%이다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 염기수지(basic resins)는 상업적으로 유용한 것으로, 예를들면, 등록된 제품명으로 리라이트 2A (Relite 2A), 리라이트 3A2(Relite 3A2) 또는 도웩스 2(Dowex 2)가 있다.
또 다른 방법으로, 본 발명의 추출물은, 상업적으로 유용한 관용의 추출물을 출발로하여 강염기수지로 처리하여 얻을 수 있는데, 임의로 미리 하이드로카본용매로 수지와 역으로 간섭받을수 있는 친유성 성분을 추출함으로서 얻어질 수 있다.
최종추출물중에서 α-미포화된 γ-락톤 또는 파테노라이드의 함유량을 HPLC로 분석 하였다. 도1중에 본 발명에 따라 제조된 추출물의 전형적인 HPLC 푸로파일을 나타내었다.
본 발명의 추출물은 유용한 약리학적 성질을 갖을 뿐 아니라 알러지반응을 현저히 감소시키는 성질을 갖는다. 본 발명에 따라 세스퀴텔펜 락톤을 거의 완전히 제거되었음에도 불구하고, 타나세툼 파테니움의 관용의 추출물의 특징적인 약리학적 성질을 그대로 갖고 있다는 사실은, 공지의 추출물이 갖는 효능과 조성물사이에 관계를 고려할때 지금까지의 보고된 논문의 관점에서도 매우 놀라운 일이 아닐 수 없다.(J. Pharm. Pharmacol. 1992. 44 : 391~395).
더 나아가 본 발명의 파테노라이드가 실질적으로 함유되지 않은 추출물은 항혈소판작용, 항염증작용, 진통작용,항두통작용을 갖는다.
따라서, 본 발명은 유효성분으로 본 발명의 타나세툼 파테니움 추출물의 유효량과 적당한 담체로 혼합한 약제학적 조성물을 제공하고자 하는 것이다.
특히, 본 발명의 조성물은 추출물 10 내지 500 mg 을 함유하고, 1일 3~4회 복용될 수 있으며, 의사의 처방에 의존적이다. 바람직한 투여경로는 경구투여이나 국소, 비경구(주사)의 다른 경로도 구상할 수 있다.
본 발명의 조성물은 특히 편두통(migraine attack)의 치료 및 예방에 유용하다.
본 발명의 추출물은 또한 경구용 화장품조성물의 유효성분으로 사용될 수 있다.
본 발명을 다음 실시예를 들어 보다 상세히 설명하고자 한다.
실시예 1. 추출물의 제조
타나세툼 파테니움(Tanacetum parthenium) 2 Kg 을 50~60℃ 에서 70%수용성 메탄올 20 L 로 추출한다. 추출물을 약 1 L 가 될때까지 진공하에서 농축시키고, 동일용적의 메탄올로 희석시킨다.
얻어진 용액을 n-헥산 2 L 씩으로 3회 추출한다. 헥산추출물을 진공하 증발건조시켜 잔사(추출물 H) 약 30 g 을 얻는다. 다음 수용성 메탄올용액을 메틸렌클로라이드 0.5 L 씩으로 2회 추출한다. 유기층을 진공하 증발 건조시켜 잔사(추출물 DCM)약 70 g 을 얻는다.
다음, 수-메탄올층(추출물 HM)을 제외한다(set aside). 상기 DCM 추출물을 90% 메탄올 0.6 L 중에 용해시키고 강염기수지(리라이트 2A) 0.6 L 를 3~4시간동안 저어주면서 처리한다. 현탁액을 진공하에서 여과하고 수지를 90% 메탄올 약 2 L 로 세척한다.
메탄올성 용액은 파테노라이드(Parthenolide)및 그의 동족화합물을 혼합하므로 제거한다. 다음 염기수지는 농염산 65 ㎖ 를 함유한 메탄올 0.6 L 로 1시간동안 저어주면서 처리한다. 수지를 진공하에서 여과하고 다시 메탄올 2.5 L 로 세척한다. 여액과 세척액을 합하고, 약 200 ㎖ 가 될때까지 진공하에서 농축시키고 에틸아세테이트 200 ㎖ 씩으로 3회 추출한다. 얻어진 추출물 (E.A.)은, 후라분 성분인 타네틴(tanetin)및 그의 동족화합물을 포함하고 있으며, 진공하 증발건조시켜 잔사 약 4 g 을 얻는다. 추출물 H 와 E.A. 의 잔사를 추출물 HM 과 혼합한다. 얻어진 용액을 진공하 증발건조 시키고 고체잔사를 50℃에서 진공하 건조시켜 향량으 로 한다.
타나세툼 파테니움의 파테노라이드가 존재하지 않는 추출물 약 490 g 을 얻었음을 HPLC분석(컬럼 : Zorbax SB C 18; 용리: H2O + 0.01% TFA ; B: MeCN+0.01% TFA ; gradient A : B : 90%~10% : 10%~90% ; flow: 1㎖/min)으로 확인하였고, 파테노라이드(parthenolide)함량은 0.07% 이하였다.
실시예 2 - 약리학적 활성 실험
시험모델로서 Brain Research 1995. 682 : 167~181 ; ibidem 1995, 695, 37~44 및 Neuropharmacol. 1997, 36(10): 1417~1424에 기재된 니트로글리세린으로 신경흥분이 유발된 랫트를 사용하였다.
니트로글리세린(심혈관질환치료를 위한 통상적으로 사용하는 혈관확장제임)은 편두통 연구의 진단도구로서 사용될 수 있으며, 투여에 의해 자생적인 양 두통에 작용을 하기 때문이다. 니트로글리세린에 의해 유발된 작용은 즉각적인것이 아니라 몇시간 지연적이고 전형적으로 오심(nausea) 및 수명(photophobia)과 같은 동반되는 증상과 연관되어 있다.
니트로글리세린을 포함한 유기나이트레이트화합물류의 혈관확장효능은 SNC에 신경전달물질로서의 역활을 하는 것으로 보고된 산화질소(Nitric oxide)로 대사되어 일어나게 된다. 신경흥분은 빠르고 일시적인 유도라는 이유로 즉시-초기 유전인자(immediate-early genes)라고 불리워지는 몇몇 푸로토-온코기나제(proto- oncogenase)전사에 빠르게 작용한다. 그들중 씨-포스(C-fos)는 가장심도있게 연구된 것으로, 단백질을 암호화하는 포스(FOS)가 핵에 전위되어 2~3시간동안 지속을 보이며 면역 아이소토화학분석법(immunoistochemically)으로 측정할 수 있다.
실험절차
25마리의 숫컷 스프레이그-돌리(Sprague-Dowoley)랫트를 5개 그룹으로 나누어 실험하였다. 2개그룹(대조군 및 니트로글리세린)에는 부형제만을 주사하였고, (0.5% 카복시메틸셀룰로스, 10 ㎖/Kg)반면 3개그룹은 각각 파테노라이드가 실질적으로 함유되지 않은 타나세툼 파테니움 추출물(TPPDE)을 100 및 200 mg/Kg 의 용량으로 3일간 경구투여하였고, 타나세툼 파테니움 일반적 추출물(TPRE)을 동일용량으로 투여하였다.
마지막 투여 1시간후 대조군을 제외한 모든군에 니트로글리세린 10 ㎖/Kg을 피하주입하였다.
니트로글리세린 투여 4시간후 랫트를 소디움 펜토바비탈로 마취시키고 상행대동맥을 통하여 고정액으로 관류하였다. 뇌를 재빨리 제거하고 동일고정액중에 1야 후고정하였다. 순수뇌절편을 동결스라이딩 마이크로톰(freezing sliding microtome)으로 50 ㎛ 길이로 절단하였다.
절편을 냉각 인산염 완충생리식염수(PBS)을 포함한 6개의 웰(Wells)에 차례대로 모았으며 후리-후롯팅 섹션(free-floating sections)으로 면역아이스토 화학 분석(immunoistochemically)을 위해 행하였다.
실험결과를 다음표에 기재하였다.
표. 니트로글리세린 투여 4시간후 시상하부의 부뇌실핵부(paraventricular nucleus) (PVH), 청반(locus coeruleus)(LC) 및 부상완핵부(parabrachial nucleus)(PBN)중에 면역반응성 뉴론수(mean ± s.d.).
처치 | PVH | LC | PBN |
대조군 | 95.4 ±43.1 | 47.0 ± 21.2 | 27.3 ± 15. 2 |
니트로글리세린 | 574.2 ± 298.5 | 334.3 ± 61.4 | 231.3 ± 89.4 |
TPPDE(100) + 니트로글리세린 | 378.5 ± 182.9* | 200.5 ± 43.4* | 140.7 ± 64.6* |
TPPDE(200) + 니트로글리세린 | 123.4 ± 74.5** | 87.5 ± 24.5** | 71.6 ± 28.6** |
TPRE(200) + 니트로글리세린 | 569.7 ± 288. 3 | 321.2 ± 49.1 | 228.3 ± 87.5 |
* P < 0.03 TPPDE (100) + 니트로글리세린 대 니트로글리세린 대조군 실험
** P < 0.001 TPPDE(200) + 니트로글리세린 대 니트로글리세린 대조군 실험
Claims (7)
- 하기의 공정으로 구성된 방법에 따라 제조될 수 있는 α-미포화된 γ-락톤이 0.2 % 이하로 함유된 타나세툼 파테니움(Tanacetum parthenium)추출물.(하 기)a) 타나세툼 파테니움 식물(대기노출부분)을 70 % 메탄올로 추출하고;b) 상기 a)공정에서 얻어진 재료(material)를 n-헥산으로 추출한 다음, 증발시켜 잔사(추출물 H)를 얻은 후;c) 잔류 수용성 메탄올용액을 메틸렌클로라이드로 추출하고 증발시켜 잔사(추출물 DCM)를 얻은 다음;d) 90 % 메탄올 중에 잔사(추출물 DCM)를 용해시키고 강염기수지(리라이트 2A)로 처리하고;e) 수지를 90 % 메탄올로 용리(elution)시키고 용리된 용액을 제거하며;f) 수지를 농염산을 함유한 메탄올로 처리하고, 용액을 농축시킨다음, 얻어진 잔사를 에틸렌아세테이트로 추출하며 ;g) 상기 f)공정에서 사용한 용매를 증발시켜 잔사(추출물 EA)를 얻고, 이 잔사를 상기 b)공정에서 얻은 잔사(추출물 H) 및 상기 (c)공정에서 얻은 잔사(추출물 DCM)에 가한다음;h) 증발시키고 건조시키는 공정으로 구성된다.
- 제1항에 있어서, α-미포화된 γ-락톤(α-unsaturated γ-lacton)이 파테노라이드(parthenolide)인 타나세툼 파테니움(Tanacetum parthenium)추출물.
- 삭제
- 제1항에 있어서, α-미포화된 γ-락톤이 0.1 % 이하로 함유된 타나세툼 파테니움(Tanacetum parthenium)추출물.
- 삭제
- 혼합물중에 제1항에서 얻어지는 타나세툼 파테니움(Tanacetum parthenium) 추출물과 적당한 담체를 함유한 편두통(migraine)의 치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물.
- 삭제
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