FI101042B - Menetelmä kasviperäisten, antineoplastisten, kemoterapeuttisten aineid en valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä kasviperäisten, antineoplastisten, kemoterapeuttisten aineid en valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI101042B FI101042B FI930336A FI930336A FI101042B FI 101042 B FI101042 B FI 101042B FI 930336 A FI930336 A FI 930336A FI 930336 A FI930336 A FI 930336A FI 101042 B FI101042 B FI 101042B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- process according
- components
- pittosporum
- fraction
- alcohol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title abstract description 5
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 title description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims abstract description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 241001092090 Pittosporum Species 0.000 claims description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 13
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 8
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000002036 chloroform fraction Substances 0.000 claims description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 241000167562 Pittosporum tobira Species 0.000 claims description 3
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 claims description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 abstract 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 3
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 101000840267 Homo sapiens Immunoglobulin lambda-like polypeptide 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100029616 Immunoglobulin lambda-like polypeptide 1 Human genes 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000012675 alcoholic extract Substances 0.000 description 2
- 238000001354 calcination Methods 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 101100011863 Arabidopsis thaliana ERD15 gene Proteins 0.000 description 1
- 240000001829 Catharanthus roseus Species 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 241000723375 Colchicum Species 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 101100278839 Drosophila melanogaster sw gene Proteins 0.000 description 1
- 206010050789 Hypochromasia Diseases 0.000 description 1
- 101100191082 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) GLC7 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100274406 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) cid1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012442 analytical experiment Methods 0.000 description 1
- 230000002942 anti-growth Effects 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000002803 maceration Methods 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- HWEXKRHYVOGVDA-UHFFFAOYSA-M sodium;3-trimethylsilylpropane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].C[Si](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O HWEXKRHYVOGVDA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008009 topical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Botany (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
5 101042
Menetelmä kasviperäisten, antlneoplastlsten, kemoterapeuttisten aineiden valmistamiseksi
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä aineiden ja koostumusten valmistamiseksi, joilla on antineoplastista aktiivisuutta ja jotka on uutettu Pittosporacea-heimon kasveista.
10
Kuten on tunnettua, tutkimuksen yksi lupaavimmista suuntaviivoista, ainakin teoreettiselta kannalta, on helppo käyttö tutkimuksessa, päämääränä poistaa neoplastiset sairaudet, mikä on kasvaimenvastaista kemoterapiaa. Kasvua estävät aineet, joita 15 tähän mennessä on eristetty, ovat alkuperältään hyvin erilaisia ja kemialliselta luonteeltaan heterogeenisiä. Näiden kasvua estävien aineiden joukossa on myös tiettyjä aineita, jotka on uutettu kasveista, kuten esimerkiksi kolkisiini ja vinkaleuko-plastiini, joista ensiksi mainittu on uutettu Colchicum autum-20 nalelta ja viimeksi mainittu Vinca rosealta. Vaikka näillä kasvua estävillä aineilla on jossain määrin tiettyä, spesifisesti kasvaimenvastaista aktiivisuutta, niiden selektiivisyys degeneroituja soluja kohtaan on yleensä jokseenkin huono. Vaara, joka perustuu mahdollisuuteen, että ne häiritsevät terveiden solujen 25 metaboliaa, muodostaa täten tärkeän esteen niiden laajemmalle käytölle.
Nyt on yllättäen havaittu, että esillä oleva keksintö tekee mahdolliseksi voittaa edellä mainitut rajoitukset antamalla 30 käyttöön kemoterapeuttisen, kasvunvastaisen aineen, joka pohjautuu kasviperäisiin, aktiivisiin lähtökohtiin ja jolla on erittäin selektiivistä, kasvaimenvastaista aktiivisuutta ja « jonka toksisuuden taso on paljon alhaisempi kuin muiden kasvai-menvastäisten aineiden.
35
Ensinnä, esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä aineiden ja/tai koostumusten saamiseksi, joilla on antineoplastista aktiivisuutta, jolle menetelmälle on ominaista, että valmistetaan Pittosporacea-heimon kasvien, jotka ovat kehityksensä tai kyp- 101042 2 syneisyytensä missä tahansa vaiheessa, osia tai tuotteita toimenpiteitä varten, jotka ovat pääasiallisesti seuraavat: a) komponenttien uuttaminen maseroimalla orgaanisessa liuotti-messa; 5 b) uutteen sisältävän liuoksen valinnainen sekoittaminen tai ravistelu kloroformin kanssa uutteen komponenttien jakamiseksi muodostuneiden jakeiden välillä; c) kunkin jakeen valinnainen käsittely toisistaan riippumatta ainakin isopropyylialkoholilla, jolla on liuotinominaisuudet 10 uutteen ainakin yhden komponentin suhteen, minkä jälkeen seuraa jokaisen suspension, joka voi olla muodostunut, suodatus ja kiinteän jakeen talteen ottaminen sekä sen perättäinen puhdistaminen; d) kussakin nestejakeessa löytyvien komponenttien valinnainen 15 erottaminen; ja e) erotettujen komponenttien, joilla on antineoplastista aktiivisuutta ja joilla ei ole antineoplastista aktiivisuutta, talteen ottaminen.
20 Uutteet voidaan kuivata ja puhdistaa ennen prosessin kutakin vaihetta.
Pittosporacea-heimon kasvit ovat mieluummin Pittosporum-suvun kasveja. Tässä mielessä kasvit voidaan valita esimerkiksi ryh-25 mästä, johon kuuluvat Pittosporum ondulatum, Pittosporum co-riaceum, Pittosporum viridicolor, Pittosporum rhombipholium, Pittosporum eugenoides, Pittosporum crossifolium ja Pittosporum tobira sekä niiden yhdistelmät.
30 Liuotin voi olla alkoholi. Hyviä tuloksia on saatu käyttämällä ; etyylialkoholia.
Tilavuussuhteet orgaanisen liuottimen ja käsiteltävien kasvinosien välillä ovat 1:10 - 10:1.
35 3 101042 Käsittelyajat ovat mieluummin 5 minuutin ja 3 kuukauden välillä. Käsittelylämpötilat voivat vaihdella mieluummin välillä 5 - 100 °C.
5
Komponenttien erottaminen uutteesta voi mieluummin olla tyypiltään kromatografinen. Hyviä tuloksia on saatu käyttämällä kromatografiaa piihappogeelipylväässä tai preparatiivistä HPLC-pylvästä.
10
Uuttaminen voidaan suorittaa etanolia käyttämällä ja ottamalla talteen komponentit, joiden retentioajat HPLCtssä ovat noin 1,547, 1,545, 1,883, 2,051, 2,273, 2,572 ja 2,743.
15 (On erityisesti mainittava, että analyyttiset kokeet HPLC:llä, sekä tässä että seuraavissa tapauksissa, suoritettiin käyttämällä Perkin-Elmer sarjan 250 kromatografia, joka oli varustettu RP 18-pylväällä (125 mm x 4 mm), käyttämällä liikkuvaa jaetta, joka koostui metanoli-H20:sta, ja aallonpituutta 210 nm).
20
Etanolilla suoritetun uuttamisen jälkeen täten saatua liuosta ravisteltiin kloroformin kanssa, muodostaen kaksi jaetta, alkoholi-kloroformijakeen, jolla oli voimakkaan vihreä väri, sekä väriltään oranssinkeltaisen vesijakeen. Tässä tapauksessa 25 komponentit, joilla on antineoplastista aktiivisuutta, löytyvät alkoholi-kloroformijakeesta. Komponentit, joilla on antineoplastista aktiivisuutta, otetaan talteen kromatografisesti, sen jälkeen kun alkoholi-kloroformijae on kuivattu ja kiinteä aine on liuotettu uudelleen metanoliin. Komponentit, joiden retentio-30 ajat ovat noin 1,969, 2,296 ja 2,756, otetaan talteen suorittamalla metanoliliuokselle kromatografia HPLC-tekniikkaa käyttäen.
’ Alkoholi-kloroformiliuos voidaan väkevöidä haihduttamalla, ja isopropyylialkoholia voidaan lisätä suspension, joka suodate-35 taan, muodostamiseksi, kiinteä jae on kuivattu ja jauhettu morttelissa. Sen jälkeen kun se on liuotettu uudelleen etanoli-vedessä, se voidaan sitten puhdistaa kromatografiapylväässä, jossa on aktiivihiiltä. Kaksi kiinteätä jaetta (epäpuhdas ja puhdas) etanoli-veteen tai metanoliin liuotettuina voidaan 40 4 101042 kromatografoida HPLC-tekniikkaa käyttäen, ottamalla talteen komponentit, joiden retentioajat ovat noin 1,157, 1,545 ja 2,264.
5
Esillä oleva keksintö viittaa myös sinänsä aineisiin ja koostumuksiin, joille on ominaista se seikka, että ne ovat saatavissa yllä kuvattua valmistustapaa käyttämällä.
10 Esillä olevan keksinnön kohteena ovat myös aineet ja koostumukset, joilla on antineoplastista aktiivisuutta ja joille on luonteenomaista se seikka, että ne ovat saatavissa yllä mainittua valmistustapaa käyttämällä.
15 Aineita ja koostumuksia, joilla on antineoplastista aktiivisuutta, voidaan käsitellä suolojen, yhdisteiden ja kompleksien muodostamiseksi, siinä tarkoituksessa, että ne saatetaan vesiliukoisiksi.
20 Esillä oleva keksintö käsittää edelleen farmaseuttisen valmisteen, jolle on ominaista se seikka, että se sisältää ainakin yhtä aktiivista, tärkeintä ainesosaa, ainetta tai koostumusta, joka on valittu ryhmästä aineita tai koostumuksia, jotka ovat saatavissa yllä kuvatusta valmistustavasta, tai niiden yhdistel-25 mää.
Farmaseuttinen valmiste voidaan valita ryhmästä, joka sisältää vesiliuoksen parenteraalista käyttöä varten, kapseleita suun kautta tapahtuvaa käyttöä varten, peräpuikkoja peräaukon kautta 30 tapahtuvaa käyttöä varten, munanmuotoisia pillereitä emättimessä käytettäviksi, voiteita, salvoja, kermamaisia voiteita ja geelejä.
Vesiliuos voi olla lääkepulloissa. Kukin pullo sisältää 0,1 -35 2,5 g aktiivista, tärkeintä aineosaa, mieluummin 0,1 - 1,5 g, vielä mieluummin 0,2 - 1,0 g aktiivista, tärkeintä ainesosaa.
Siinä tapauksessa, että farmaseuttinen valmiste on kapselin muodossa, kukin kapseli sisältää 0,2 - 2,0 g aktiivista, 40 5 101042 tärkeintä ainesosaa, mieluummin 0,8 - 1,2 g aktiivista, tärkeintä ainesosaa.
5 Siinä tapauksessa, että farmaseuttinen valmiste on peräpuikon muodossa peräaukon kautta tapahtuvaa käyttöä varten, kukin peräpuikko sisältää 0,2 - 2,5 g aktiivista, tärkeintä ainesosaa, mieluummin 0,3 - 1,0 g tai 1,2 - 1,7 g aktiivista, tärkeintä ainesosaa.
10
Siinä tapauksessa, että farmaseuttinen valmiste on munanmuotoisen pillerin muodossa emättimessä suoritettavaa käyttöä varten, kukin munanmuotoinen pilleri sisältää 0,1 - 2,5 g aktiivista, tärkeintä ainesosaa, mieluummin 0,5 - 2,5 g, vielä 15 mieluummin 0,3 - 1,7 g aktiivista, tärkeintä ainesosaa.
Siinä tapauksessa, että farmaseuttinen valmiste on voiteen, salvan, kermamaisen voiteen tai geelin muodossa, paikallinen täyteaine sisältää 0,5 - 12 % aktiivista, tärkeintä ainesosaa, 20 mieluummin 3 - 7 % aktiivista, tärkeintä ainesosaa.
Esillä oleva keksintö koskee edelleen komponenttien, jotka ovat saatavissa käyttämällä yllä esitettyjä uuttamis-, erottamis- ja talteenottamismenettelyjä, joko yksinään tai yhdistettyinä, 25 käyttöä lääkkeiden valmistamista varten erilaisten patologisten, muiden kuin neoplastisten tilojen hoitoon.
Edellä on esillä olevaa keksintöä kuvattu yleisesti. Seuraavien esimerkkien avulla annetaan paljon yksityiskohtaisempi kuvaus 30 keksinnön laajuuden, ominaisuuksien, etujen ja toiminta-menetelmien selventämiseksi.
Esimerkki 1 «
Aktiivisen, tärkeimmän ainesosan uuttamis- ja puhdistusmenetelmä 35 1 kg Pittosporum Tobiran raakoja hedelmiä jauhettiin ja uutet tiin huoneenlämpötilassa sellaisella määrällä 95°:ista etyylialkoholia» joka oli riittävä peittämään jauhetut hedelmät (tilavuussuhteessa noin 1:1). Seos jätetään hautumaan ainakin 30 • päiväksi, sitten se suodatetaan. 1000 ml alkoholiuutetta, joka 40 6 101042 on saatu yllä kuvatulla tavalla, pannaan erotusuppiloon yhdessä saman tilavuuden kanssa kloroformia. Lukuisten sekoituskertojen jälkeen tapahtuu erottuminen, joka päättyy 24 tunnin mittaisen 5 sekoittamisen jälkeen: suppilon alemmassa osassa erottuu voimakkaan vihreänvärinen alkoholi-kloroformiliuos; suppilon ylemmässä osassa kellan-oranssinvärinen vesiliuos (oranssinvärinen, liukoinen jae = OSF), joka on muodostunut hedelmässä alunperin läsnäolleista, uutetuista vesiliukoisista aineista.
10 OSF:ta on läsnä noin 20 tilavuusprosenttia, ja se on muodostunut yksinomaan komponenteista, joiden RT HPLC:ssä on 1,141 (3,45 prosenttia pinta-alasta), 1,440 (24,46 prosenttia pinta-alasta) ja 1,593 (61,93 prosenttia pinta-alasta). Kellahtavanvalkoinen jauhe, joka ei ole ainoastaan täysin inaktiivista kokeellisia 15 kasvaimia kohtaan, vaan itse asiassa auttaa niiden kehittymistä, aiheuttaen kehittymisen nopeutumisen, muodostaa OSF-aineen, joka on samanarvoista noin 73 painoprosentin kanssa alholilla saatua kokonaisuutetta. Sen tähden tämä aine poistetaan. Alkoholi-kloroformiliuostähde haihdutetaan 30°:ssa, pyöröhaihduttajassa 20 ja kuivataan. Saadaan amorfista ainetta, väriltään tummanvihreää, jossa, kun se kerran on liuotettu uudelleen metanoliin (1 mg/ml) ja analysoitu HPLC:tä käyttäen, ilmenee huomattava konsentraatio aktiivisia huippuja, joiden retentioajat ulottuvat l,969:stä (7,83 prosenttia pinta-alasta) 2,296:een (40,12 25 prosenttia pinta-alasta) ja 2,756:een (1,47 prosenttia pinta-alasta) .
Esimerkki 2
Aktiivisten, tärkeimpien ainesosien puhdistusmenetelmä 30 Esimerkissä 1 suoritetuista toimenpiteistä jäljelle jäänyt alkoholi-kloroformiliuos (koostuu kokonaisalkoholiuutteesta, vähemmän OSF:stä) haihdutetaan pullossa, pyöröhaihduttimellä, 45 °C:ssa, kunnes se on konsentroitunut noin 30 ml:n tilavuuteen • * (noin l/35:aan alkuperäisestä alkoholiuutteesta). Tässä vaihees-35 sa pulloon lisätään isopropyylialkoholia määrä, joka on yhtä suuri kuin 30 prosenttia alkuperäisestä kokonaisalkoholi-uutteesta (300 ml). Muodostunut suspensio, kuten osa aineista, jotka saatiin kokonaisalkoholiuutteessa, jossa oli vähemmän OSF:ta, joka oli liukoinen sekä etanoliin että metanoliin, ei 40 enää liukene isopropanoliin.
7 101042 Täten saatu suspensio asetetaan suodattimeen nopealle suodatinpaperille. Saostumaa, joka laskeutuu paperille, lämpökuivataan 45°C:n lämpötilassa. Kun se on kuiva, se jauhetaan posliini-5 morttelissa. Täten saadaan noin noin 1500 mg kellanvihreää jauhetta. Tämä jauhe (tässä yhteydessä myöhemmin nimitetään CIDI:ksi) metanoliin liuotettuna ja tavallisella HPLC-menetel-mällä tutkittuna antaa RT:t, jotka ovat 1,157 (78,83 prosenttia pinta-alasta), 1,545 (16,25 prosenttia pinta-alasta) ja 2,264 10 (4,91 prosenttia pinta-alasta).
Vaihtoehtoisesti käyttämällä pylvästä, jossa on pallomaista, 5μ:η kokoista Supelcosil LC-NH2:a, liikkuvaa jaetta CH3CN-H2O (3:1) virtausnopeudella 1,5 ml/min sekä UV-ilmaisinta 217 nm:ssä 15 saatiin seuraavat RT-arvot: 1,889 (konsentraatio 53,88); 2,640 (20,89); 3,145 (4,61); 3,420 (5,08); 3,942 (6,16); 4,722 (4,53); 5,255 (3,253); 6,287 (0,90) ja 6,982 (0,66).
Pylvästä, jossa on muodoltaan epäsäännöllistä, 18-10 μ:n 20 suuruista Choromopack-Lichrosorb RP:a, samaa eluenttia, virtaus ta ja ilmaisinta käyttämällä saatiin seuraavat huiput: 1,460 (konsentraatio 65,98); 1,965 (20,87); 2,535 (1,86); 2,704 (2,05); 3,097 (1,74); 3,395 (3,38); 4,324 (0,85); 4,609 (0,93); 9,597 (0,88); 10,017 (1,42).
25
Aine CIDI edustaa 3,17 %:n suuruista tähdettä kalsinoinnissa. Alkuaineanalyysi painoprosentteina (ottamatta tähdettä huomioon) on seuraava: C 54,25 %,; H 7,58 %; O 38,17 % siten, että pienin empiirinen kaava on lähellä 035112508:33, ja sulamispiste 30 (hajoaa) on 196-22 °C. IR-spektri (IR-spektrofotometri Perkin-Elmer malli 683) KBr-väliaineessa, konsentraationa 1 mg/100 mg, ilmaisee seuraavat havaittavat vyöhykkeet: » 3400 cm”1 venytys, OH:n liittyvä, 2960 cm”1· epäsymmetrinen 35 venytys, CH3; 2920 cm-1 epäsymmetrinen venytys, CH2; 1720 cm”1 venytys, C=0; 1610 cm”1 epäsymmetrinen venytys, COO“:n C=0; 1460 cm”1 taivutus, CH3; 1380 cm”1 taivutus, CH3 (OCOCH3:lle luonteenomainen); 1250 cm”1 taivutus, OH; 1150, 1080 ja 1040 cm” 1 venytys C-0.
40 8 101042 UV-spektri (spektrofotoxnetri, UV-näkyvä valo, Perkin-Elmer, malli Lambda 5): 1) Liuos CH3OH-H20:ssa (4:1), konsentraatio 6 *10-2 mg/ml: 5 maksimiabsorptio 202 nm:ssä, absorptio laskee nopeasti 260 nm:iin saakka, säilyy vakiona alueella 260-330 nm:iä, ja sitten se laskee jälleen; 2) Liuos CH3CN-H20:ssa (3:1), konsentraatio 6 10”2 mg/ml: absorptio vähenee nopeasti alueella 200-260 nm, pysyy melkein 10 vakiona alueella 260-330 nm, ja sitten se laskee jälleen.
CIDI-jauhe ei liukene asetoniin, bentseeniin, kloroformiin, etyylieetteriin, petrolieetteriin, etyylialkoholiin, iso-propyylialkoholiin; se liukenee metanoliin ja veteen.
15 CIDI:n vesiliuoksen pH on 6,5.
LD50 kontrollihiirillä: CD-I (ICR) BR on 1274,9 mg/kg (viistetyt rajat 1041,2 - 1561,0 mg/kg) suun kautta ja 25 mg/kg (viistetyt rajat 23,0-27,2 mg/kg) vatsaontelonsisäisesti.
20 Esimerkki 3
Aktiivisten, tärkeimpien ainesosien lisäpuhdistusmenetelmä 10 g CIDI-jauhetta, joka on saatu esimerkkien 1 ja 2 valmistustapojen mukaisesti, liuotettiin 1000 ml:aan etyylialkoholin ja veden liuosta (4:1), jolloin saatiin 1-prosenttinen, vihertävän-25 värinen liuos. Valmistettiin kromatografiapylväs, jonka läpi mitta oli 4,5 cm, huokoisella erottimella varustettuna. Erotti-melle asetetaan kerros puuvillaa, sitten noin 3 cm:n paksuinen kerros hiekkaa. Suspensio, joka sisältää 35 g aktiivihiiltä etanolissa, kaadetaan erottimelle. Kun aktiivihiili on pakkautu-30 nut tiiviisti, CIDI-jauheen liuos (liuotettu yllä kuvatulla tavalla) valmistetaan laskettavaksi kromatografiapylvään läpi. Kun koko CIDI-liuos on läpäissyt kromatografiapylvään, pylväs ; pestään laskemalla ainoastaan liuotinta (etyylialkoholi-H20, 4:1) 1000 ml sen läpi.
Saadaan läpikuultava, väritön liuos, joka pyöröhaihduttimessa, 45 °C:n lämpötilassa väkevöidään mahdollisimman pieneen tilavuuteen.
35 9 101042
Kiteytyminen tapahtuu isopropyylialkoholin lisäyksen jälkeen. Kerran kuivattuna, jälleen pyöröhaihduttajassa, sekä morttelissa 5 jauhettuna saadaan valkoista jauhetta, joka esillä olevan patenttihakemuksen yhteydessä tullaan osoittamaan puhtaaksi CIDIrksi. Puhdas CIDI vastaa 60-painoprosenttista CIDI:a.
Puhdas CIDI-jauhe, joka on liuotettu metanoliin ja tutkittu 10 tavallista HPLC-menetelmää käyttämällä, antaa kaksi päähuippua, joiden RT-arvot ovat 1,131 (87,54 %:a pinta-alasta) ja 1,551 (6,16 %:a pinta-alasta).
Sitävastoin HPLC, jossa käytetään UV-ilmaisinta 217 nm:ssä, 15 liikkuvaa jaetta CH3CN-H2O (3:1), virtausnopeudella 1,5 ml/min, antaa RT:t (päähuiput): 1) Pylväässä, jossa on pallomaista Supercosil LC-NH2:a, jonka koko on 5μ: 1,885 (kons. 19,60; 16,259 (kons. 67,51), 2) Pylväässä, jossa on muodoltaan epäsäännöllistä Chrompack- 20 Lichrosorb RP:a, jonka koko on 18 μ: 1,617 (kons. 87,74); 1,985 (3,69) ja 2,134 (2,20).
Puhdas CIDI on valkoista, vesiliukoista, kiinteää ainetta, jossa on 3,05 % kalsinointitähdettä.
25
Alkuaineanalyysi painoprosentteina on seuraava (ottamatta tähdettä huomioon): C 48,82 %; H 7,06 %; O 44,12 %, siten että pienin empiirinen kaava on lähellä C6H10o4:^a 3a sulamispiste (hajoaa) 205-255 °C.
30 IR-spektri on käytännöllisesti katsoen sama kuin CIDI-tuotteen IR-spektri.
UV-spektri (spektrofotometri, UV-näkyvä valo, Perkin Elmer, 35 malli Lambda 5): 1) liuos CH3OH-H2O:ssa (4:1), konsentraatio 6 *10“2 mg/ml: maksimiabsorptio 203 nm:ssä; absorptio laskee nopeasti, 260 nm:n yläpuolella ei käytännöllisesti katsoen havaita mitään absorptiota; 40 2) liuos CH3CN-H20:ssa (3:1), konsentraatio 6 *10~2 mg/ml: 10 101042 absorptio vähenee nopeasti 200 nm:stä 260 nm:iin saakka, sitten se pysyy vakiotasolla lähellä nollaa. Puhtaan CDIC:n liukoisuus on sama kuin CIDl:n, ja myös vesiliuoksen pH on sama.
5
Vatsaontelon sisään annetun, puhtaan CIDI:n LD50 kontrolli-hiirillä on seuraava: CD-I (ICR) BR on 20,2 mg/kg (viistotut rajat 17,8 - 22,0 mg/kg).
10 CIDI:n ja puhtaan CIDI:n NMR-spektrit: NMR-spektrit on ajettu Bruker AC 100-laitteella 200 MHzrllä (protoni) ja 50 MHz:lla (hiili). Näytteet on valmistettu liuottamalla 90 mg tuotetta 0,6 ml:aan DMSO-d6:tta lisäten 10 mg 3-(trimetyylisilyyli)propaanisulfonihapon natriumsuolaa (DSS) 15 sisäisenä standardina.
^i-spektreihin on kerätty 1000 lyhytaikaista pulssia käyttämällä 30°:n impulssia; FID:a käsiteltiin Gaussian-funktiolla resoluution lisäämiseksi. Liikkuvien protonien vaihto on suoritettu 20 lisäämällä D20 + CF3COOH.
Täysin irtautettuihin 13C-spektreihin on kerätty 6200 impulssia (CIDI) ja 14900 impulssia (puhdas CIDI) käyttämällä 90°:n impulssia.
25
Tutkimalla ^-H-spektri saadaan selville usean liikkuvan protonin läsnäolo 3-5 miljoonasosan alueella. Monien alkyylityyppisten protonien läsnäolo huomataan, alkyylityyppisten protonien vähentyessä alemmilla alueilla. Joitakin vinyyliprotoneita on 30 mahdollisesti läsnä; aromaattisia protoneita puuttuu. 13C- spektri varmistaa yllä esitetyt tiedot, samalla kun läsnä on suuri lukumäärä alkyylihiiliä, jotka ovat enemmän tai vähemmän substituoituja. Huomataan joidenkin huippujen läsnäolo vinyyli-alueella ja karbonyylialueella, karbonyyliryhmien ollessa happo-35 tai esterityyppiä.
Spektritutkimukset eivät tuo ilmi mitään oleellisia eroja kahden seoksen välillä. Ero eri komponenttien prosenteissa näyttäisi olevan mahdollista.
40 11 101042
Esimerkki 4
Aktiivisten, tärkeiden aineosien kormatograafinen erottamis-menetelmä 5 Alkoholi-kloroformiliuos, joka on saatu esimerkin 1 mukaisesti, kuivataan pyöröhaihduttajassa ja liuotetaan uudelleen pieneen määrään metanolia (100 ml). Tätä liuosta käyttämällä suoritetaan kromatografinen erottaminen sekä piihappogeelipylväässä että, suuremmalla huolella, preparatiivisessä HPLC-pylväässä. Täten 10 saadaan puhtaat jakeet, jotka, kuten edellä on todettu, vastaavat huippuja 1,157; 1,545; 1,883; ja 2,051; 2,273; 2,572 ja 2,743.
Esimerkki 5 15 Antineoplastista aktiivisuutta sekä in vitro että in vivo korostavat kokeet
Aineet ja/tai koostumukset, jotka saatiin edellä esitetyissä esimerkeissä, joko vesiliukoisina tai pinta-aktiivisia aineita (Polisorbato 80 tai Geronol) käyttämällä veteen liuotettuina, 20 osoittavat huomattavaa antineoplastista aktiivisuutta toksisuus-tasojen ollessa hyväksyttäviä ja immuunivastetta vaimentavan aktiivisuuden puuttuessa. Histologisella tasolla on havainnollistettu huomattavaa selektiivistä aktiivisuutta kasvainsoluja kohtaan, todisteena muutokset kasvainsoluissa, joiden tilavuus 25 näyttää kasvavan, jotka näyttävät liimautuvan yhteen, joissa ilmenee ulos kääntymistä ja solumembraanin kulumista, erittäin solurakkulainen ja vaahtoava sytoplasma, tuman kromatiinin hypo-kromiaa sekä värittömiä nukleoleja. Todisteen näiden yhdisteiden suuresta selektiivisyydestä antaa se seikka, että kaikki yllä 30 luetellut vauriot puuttuvat kokonaan normaaleista soluista, joille on annettu sama käsittely.
: In vivo tutkittiin yllä mainittujen aineiden antineoplastinen aktiivisuus Swiss-hiirien Sa 180:llä, käyttämällä yleensä 35 annosaluetta 2 -25 mg/kg/alusta, käytetyn aineen mukaisesti, jota annetaan 8 peräkkäisenä päivänä, aloittaen siirroksen jälkeisestä päivästä. Verrattuna kontrollieläinten keskimääräiseen eloonjäämisaikaan, joka oli 25,8 päivää, kasvaimen hylkiminen nähtiin 90 %:ssa hoidettuja eläimiä, joita sen tähden 40 pidetään lopullisesti eloonjääneinä.
w 101042
Hoitoannostelua varten esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja tai komplekseja käytetään mieluummin lihaksensisäisinä, laskimonsisäisinä tai ontelosisäisinä 5 injektioina.
Claims (18)
1. Menetelmä koostumusten ja/tai aineiden valmistamiseksi, joilla on antineoplastista aktiivisuutta, tunnettu siitä, että suoritetaan seuraavat toimenpiteet: 5 a) Pittosporacea-heimon kasvien osien ja/tai kasvituotteiden -missä tahansa niiden kypsyys- tai kehitysvaiheessa - uuttaminen maseroimalla orgaanisessa liuottimessa, b) uutteen sisältävän liuoksen valinnainen sekoittaminen tai ravistelu kloroformin kanssa uutteen komponenttien jakamiseksi 10 muodostuneiden jakeiden välillä; c) kunkin jakeen valinnainen käsittely toisistaan riippumatta ainakin isopropyylialkoholilla, jolla on liuotinominaisuuksia ainakin yhden, uutteen sisältämän komponentin suhteen, minkä jälkeen suodatetaan jokainen suspensio, joka voi olla muodostu- 15 nut, ja kiinteä jae liuotetaan sopivassa liuottimessa; d) kuhunkin nestejakeeseen sisältyvien komponenttien valinnainen erottaminen; ja e) erotettujen komponenttien, joilla on antineoplastista aktiivisuutta ja niiden, joilla ei ole antineoplastista aktiivisuut- 20 ta, ottaminen talteen, mainitut uutteet valinnaisesti kuivataan ja puhdistetaan ennen menetelmän kutakin seuraavaa vaihetta.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 25 että kasvit ovat Pittosporum-sukua.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kasvit valitaan ryhmästä, johon kuuluvat Pittosporum ondu-latum, Pittosporum coriaceum, Pittosporum viridicolor, Pitto- 30 sporum rhombipholium, Pittosporum eugenoides, Pittosporum cros- sifolium ja Pittosporum tobira sekä niiden yhdistelmät.
4. Minkä tahansa edellä esitetyn vaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuotin valitaan alkoholien muodos- 35 tamasta ryhmästä.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkoholi on etanoli. 1010^2
6. Minkä tahansa edellä esitetyn patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaanisen liuottimen ja käsiteltävien kasvinosien tilavuussuhde on 1:10 - 10:1.
7. Minkä tahansa edellä esitetyn patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käsittelyajat ovat 5 minuutin ja 3 kuukauden välillä.
8. Minkä tahansa edellä esitetyn patenttivaatimuksen mukainen 10 menetelmä, tunnettu siitä, että käsittelylämpötila on 5 °C:n ja 100 °C:n välillä.
9. Minkä tahansa edellä esitetyn patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että uutekomponenttien erottaminen 15 on tyypiltään kromatografinen.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että uutekomponenttien erottaminen tapahtuu piihappogeelipyl-väässä. 20
11. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että uutekomponenttien erottaminen tapahtuu preparatiivisessa HPLC-pylväässä.
12. Minkä tahansa edellä esitetyn patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että uuttaminen suoritetaan etanolilla ja komponentit, joiden retentioajat jakaantuvat arvojen 1,157, 1,545, 1,883, 2,051, 2,273, 2,572 ja 2,743 ympärille, erotetaan HPLC-tekniikkaa käyttämällä ja otetaan talteen. 30
13. Minkä tahansa edellä esitetyn patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että uuttaminen suoritetaan käyttämällä etanolia, saatua liuosta ravistellaan kloroformilla, jotta saadaan kaksi jaetta, voimakkaan vihreänvärinen alkoholi-35 kloroformijae ja keltainen-oranssivärinen vesijae, yhdisteiden, joilla on antineoplastista aktiivisuutta sijaitessa voimakkaan vihreässä jakeessa. 101042
14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että komponenttien, joilla on antineoplastista aktiivisuutta, erottaminen tapahtuu kromatografiaa käyttämällä, sen jälkeen kun alkoholi-kloroformijae on kuivattu ja kiinteä aine on liuo- 5 tettu uudelleen metanoliin.
15. Patenttivaatimuksen 14 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että komponenttien, joilla on antineoplastista aktiivisuutta, erottaminen suoritetaan HPLC-tekniikkaa käyttämällä ja otetaan 10 talteen komponentit, joiden retentioajat jakaantuvat arvojen 1,969, 2,296 ja 2,756 ympärille.
16. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkoholi-kloroformiliuos haihdutetaan, kunnes se on tila- 15 vuudeltaan vähentynyt noin 1/35 -osaan alkuperäisen alkoholi-liuoksen tilavuudesta, ja että isopropyylialkoholia lisätään, jotta muodostuu suspensio, joka suodatetaan, mainittu kiinteä jae kuivataan lämmön avulla ja jauhetaan, jolloin saadaan vihertävää jauhetta. 20
17. Patenttivaatimuksen 16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kiinteän jakeen, joka on liuotettu etyylialkoholi-vesi-seokseen (4:1), annetaan läpäistä kromatografiapylväs, jossa on aktiivihiiltä, jolloin saadaan läpikuultava, väritön liuos, 25 joka, kun se väkevöidään, kiteytyy isopropyylialkoholia lisättäessä, siten että saadaan valkoinen jauhe, jossa HPLC antaa kaksi piikkiä, joiden RT-arvot ovat 1,131 (87,54 prosenttia pinta-alasta) ja 1,551 (6,16 prosenttia pinta-alasta).
18. Patenttivaatimusten 16 ja 17 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että metanoliin liuotetun kiinteän aineen komponentit erotetaan HPLC-tekniikkaa käyttämällä, ottaen talteen komponentit, joiden retentioajat jakaantuvat arvojen 1,157, 1,545 ja 2,264 ympärille. 35 101042
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITRM910372 | 1991-05-29 | ||
| ITRM910372A IT1245700B (it) | 1991-05-29 | 1991-05-29 | Chemioterapico antineoplastico di origine vegetale, ad elevata selettivita' e tossicita' fortemente ridotta e procedimento per la sua preparazione |
| PCT/IT1992/000057 WO1992021359A1 (en) | 1991-05-29 | 1992-05-22 | Antineoplastic chemotherapeutic of plant origin, having high selectivity and greatly reduced toxicity, and process for the preparation thereof |
| IT9200057 | 1992-05-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI930336A FI930336A (fi) | 1993-01-27 |
| FI930336A0 FI930336A0 (fi) | 1993-01-27 |
| FI101042B true FI101042B (fi) | 1998-04-15 |
Family
ID=11400166
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI930336A FI101042B (fi) | 1991-05-29 | 1993-01-27 | Menetelmä kasviperäisten, antineoplastisten, kemoterapeuttisten aineid en valmistamiseksi |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5558866A (fi) |
| EP (1) | EP0541780B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0784390B2 (fi) |
| KR (1) | KR960014790B1 (fi) |
| AT (1) | ATE142886T1 (fi) |
| AU (1) | AU654034B2 (fi) |
| BG (1) | BG61639B1 (fi) |
| BR (1) | BR9205264A (fi) |
| CA (1) | CA2087600C (fi) |
| DE (1) | DE69213886T2 (fi) |
| DK (1) | DK0541780T3 (fi) |
| ES (1) | ES2094914T3 (fi) |
| FI (1) | FI101042B (fi) |
| GR (1) | GR3021825T3 (fi) |
| HU (1) | HUT64233A (fi) |
| IE (1) | IE921545A1 (fi) |
| IL (1) | IL101908A (fi) |
| IT (1) | IT1245700B (fi) |
| MX (1) | MX9202547A (fi) |
| NO (1) | NO309306B1 (fi) |
| PL (1) | PL168348B1 (fi) |
| PT (1) | PT100526B (fi) |
| RO (1) | RO109815B1 (fi) |
| RU (1) | RU2104707C1 (fi) |
| UA (1) | UA26321C2 (fi) |
| WO (1) | WO1992021359A1 (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AUPP574298A0 (en) * | 1998-09-07 | 1998-10-01 | Jacobs, David Ian | Pharmaceutical preparation |
| EP1389111A1 (en) * | 2001-04-09 | 2004-02-18 | Republic of Korea | COMPOSITION FOR INHIBITING HIV ACTIVITY EXTRACTED FROM i PAECILOMYCES SP. /i (TOCHU-KASO) J300 |
| US20090034786A1 (en) * | 2007-06-02 | 2009-02-05 | Newell Steven P | Application for Non-Display of Images Having Adverse Content Categorizations |
| JP2011503183A (ja) * | 2007-11-13 | 2011-01-27 | サーモディクス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 薬物送達のプラットホームとしての粘稠なターポリマー |
| US20100158978A1 (en) * | 2008-12-23 | 2010-06-24 | Peter Markland | Bioactive spray coating compositions and methods of making and uses thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1249447B (it) * | 1991-08-28 | 1995-02-23 | Arrigo Claudio D | Farmaco antineoplastico di estrazione vegetale. procedimento per la sua preparazione. |
-
1991
- 1991-05-29 IT ITRM910372A patent/IT1245700B/it active IP Right Grant
-
1992
- 1992-05-18 IL IL101908A patent/IL101908A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-05-22 AT AT92913139T patent/ATE142886T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-05-22 PL PL92297647A patent/PL168348B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-05-22 AU AU21506/92A patent/AU654034B2/en not_active Ceased
- 1992-05-22 EP EP92913139A patent/EP0541780B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-22 RO RO93-00096A patent/RO109815B1/ro unknown
- 1992-05-22 US US07/961,695 patent/US5558866A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-22 ES ES92913139T patent/ES2094914T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-22 JP JP5500363A patent/JPH0784390B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-22 DK DK92913139.9T patent/DK0541780T3/da active
- 1992-05-22 CA CA002087600A patent/CA2087600C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-22 WO PCT/IT1992/000057 patent/WO1992021359A1/en active IP Right Grant
- 1992-05-22 HU HU9300244A patent/HUT64233A/hu unknown
- 1992-05-22 DE DE69213886T patent/DE69213886T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-22 BR BR9205264A patent/BR9205264A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-05-22 RU RU93004848A patent/RU2104707C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-05-22 KR KR1019930700247A patent/KR960014790B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-05-22 UA UA93004208A patent/UA26321C2/uk unknown
- 1992-05-28 PT PT100526A patent/PT100526B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-05-28 MX MX9202547A patent/MX9202547A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-07-01 IE IE154592A patent/IE921545A1/en not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-01-27 NO NO930271A patent/NO309306B1/no unknown
- 1993-01-27 FI FI930336A patent/FI101042B/fi active
- 1993-01-28 BG BG97371A patent/BG61639B1/bg unknown
-
1996
- 1996-11-28 GR GR960403216T patent/GR3021825T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Abri et al. | Isolation and identification of gallic acid from the Elaeagnus angustifolia leaves and determination of total phenolic, flavonoids contents and investigation of antioxidant activity | |
| Yusupova et al. | Vexibia Alopecroides-How to New Source for the Synthesis of Physiologically Active Substances Used in Medicine | |
| FI101042B (fi) | Menetelmä kasviperäisten, antineoplastisten, kemoterapeuttisten aineid en valmistamiseksi | |
| KR100750500B1 (ko) | 항산화 활성을 갖는 신규 사가 크로마놀 유도체 화합물, 이의 분리방법 및 이를 포함하는 항산화제 | |
| FI98889C (fi) | Menetelmä kasviuuteperäisen antineoplastisen lääkkeen valmistamiseksi | |
| EP2572713B1 (en) | Extracts and isolated flavonoids from Euphorbia cuneata useful as anti-ulcer agents | |
| KR960010622B1 (ko) | 은행잎으로부터 유효활성물질을 추출정제하는 방법 | |
| JPH0128752B2 (fi) | ||
| JPS58225022A (ja) | 抗炎症性多糖体およびその製造方法 | |
| FR2712494A1 (fr) | Procédé d'obtention d'une composition expectorante d'origine végétale ainsi que composition expectorante. | |
| JPS59184128A (ja) | 多糖体ｔ２５ｇ２およびその製造法 |