KR100717570B1 - Cyclooxygenase-2 inhibitor compositions having rapid onset of therapeutic effect - Google Patents

Cyclooxygenase-2 inhibitor compositions having rapid onset of therapeutic effect Download PDF

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    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4

Abstract

본 발명은 저 수용성의 선택적 시클로옥시게나제-2 저해성 약물을 치료학적 유효량으로 함유하는 하나 이상의 경구 전달가능한 용량 단위를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 이 조성물에 있어서, 상기 약물은 입자의 약 25∼100 중량%가 1 ㎛보다 작은 고체 입자의 형태로 존재한다. 이 약학 조성물은 시클로옥시게나제-2 매개형 증상 및 질병의 치료 또는 예방에 유용하며, 치료 효과의 신속한 개시가 바람직한 경우 특별한 이점을 나타낸다.

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The present invention provides a pharmaceutical composition comprising one or more orally deliverable dosage units containing a therapeutically effective amount of a low water soluble selective cyclooxygenase-2 inhibitory drug. In this composition, the drug is in the form of solid particles in which about 25-100% by weight of the particles are smaller than 1 μm. This pharmaceutical composition is useful for the treatment or prophylaxis of cyclooxygenase-2 mediated symptoms and diseases, and exhibits particular advantages where a rapid onset of therapeutic effect is desired.

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Description

치료 효과를 신속하게 개시하는 시클로옥시게나제-2 저해제 조성물{CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITOR COMPOSITIONS HAVING RAPID ONSET OF THERAPEUTIC EFFECT}CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITOR COMPOSITIONS HAVING RAPID ONSET OF THERAPEUTIC EFFECT}

본 발명은 활성 성분으로서 선택적 시클로옥시게나제-2 저해성 약물을 함유하는 경구 전달가능한 약학 조성물, 이러한 조성물을 제조하는 방법, 검체에게 그러한 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하는 시클로옥시게나제-2 매개형 질병의 치료 방법, 및 약제의 제조시 이러한 조성물의 용도에 관한 것이다. The present invention provides an orally deliverable pharmaceutical composition containing a selective cyclooxygenase-2 inhibitory drug as an active ingredient, a method of preparing such a composition, and cyclooxygenase-2 comprising orally administering such a composition to a subject. Methods of treating mediated diseases, and the use of such compositions in the manufacture of a medicament.

치료학 및/또는 예방학적으로 유용한 선택적 시클로옥시게나제-2(COX-2) 저해 효과를 보유한 여러 화합물이 보고되어 있으며, 특이적 COX-2 매개형 질병 또는 일반적으로 그러한 질병의 치료 또는 예방에 유용성을 갖는 것으로 알려져 있다. 이러한 화합물 중에는, 예를 들어 본 명세서에서 셀레콕시브(celecoxib)(I)라고도 언급되는 화합물 4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드와, 본 명세서에서 데라콕시브(deracoxib)(II)라고도 불리우는 화합물 4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드를 비롯하여 미국 특허 제5,760,068호(Talley 등)에 보고된 바와 같은 다수의 치환된 피라졸릴 벤젠설폰아미드가 있다. Several compounds have been reported that have therapeutic and / or prophylactically useful selective cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitory effects and are useful for the treatment or prevention of specific COX-2 mediated diseases or generally such diseases. It is known to have. Among these compounds are, for example, compound 4- [5- (4-methylphenyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-1-, which is also referred to herein as celecoxib (I). Japanese] benzenesulfonamide and compound 4- [5- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -3-difluoromethyl) -1H-, also referred to herein as deracoxib (II) There are a number of substituted pyrazolyl benzenesulfonamides as reported in US Pat. No. 5,760,068 (Talley et al.), Including pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide.                 

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치료학 및/또는 예방학적으로 유용한 선택적 COX-2 저해 효과를 보유하는 것으로 보고되어 있는 기타 화합물은, 본 명세서에서 발데콕시브(III)라고도 언급되는 화합물 4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠설폰아미드를 비롯하여 미국 특허 제5,633,272호(Talley 등)에 보고된 바와 같이 치환된 이속사졸릴 벤젠설폰아미드이다. Other compounds that have been reported to possess selective COX-2 inhibitory effects that are therapeutically and / or prophylactically useful are the compounds 4- [5-methyl-3-phenylisogen, also referred to herein as valdecoxib (III). Isoxazolyl benzenesulfonamides as reported in US Pat. No. 5,633,272 (Talley et al.), Including sazol-4-yl] benzenesulfonamide.                 

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치료학 및/또는 예방학적으로 유용한 선택적 COX-2 저해 효과를 보유하는 것으로 보고되어 있는 또 다른 화합물은, 본 명세서에서 로페콕시브(IV)라고도 언급되는 화합물 3-페닐-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-5H-푸란-2-온을 비롯하여 미국 특허 제5,474,995호(Ducharme 등)에 보고된 바와 같이 치환된 (메틸설포닐)페닐 푸라논이다. Another compound that is reported to possess a selective COX-2 inhibitory effect that is therapeutically and / or prophylactically useful is the compound 3-phenyl-4- [4- (methyl, also referred to herein as rofecoxib (IV). Sulfonyl) phenyl] -5H-furan-2-one, including (methylsulfonyl) phenyl furanone, as reported in US Pat. No. 5,474,995 (Ducharme et al.).

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미국 특허 제5,981,576호(Belley 등)는 3-(1-시클로프로필메톡시)-5,5-디메틸-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-5H-푸란-2-온 및 3-(1-시클로프로필에톡시)-5,5-디메틸-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-5H-푸란-2-온을 비롯하여, 선택적 COX-2 저해성 약물로서 유용한 것으로 알려진 추가의 (메틸설포닐)페닐 푸라논 계열을 개시하고 있다. U.S. Patent 5,981,576 (Belley et al.) Discloses 3- (1-cyclopropylmethoxy) -5,5-dimethyl-4- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -5H-furan-2-one and 3- Additional known to be useful as selective COX-2 inhibitory drugs, including (1-cyclopropylethoxy) -5,5-dimethyl-4- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -5H-furan-2-one A (methylsulfonyl) phenyl furanone series of is disclosed.                 

미국 특허 제5,861,419호(Dube 등)는, 예컨대 화합물 5-클로로-3-(4-메틸설포닐)페닐-2-(2-메틸-5-피리디닐)피리딘(V)을 비롯하여 선택적 COX-2 저해성 약물로서 유용한 것으로 알려진 치환된 피리딘을 개시하고 있다. U.S. Patent 5,861,419 (Dube et al.) Discloses selective COX-2, including, for example, compound 5-chloro-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (2-methyl-5-pyridinyl) pyridine (V). Substituted pyridines known to be useful as inhibitory drugs are disclosed.

Figure 112001019840355-pct00005
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유럽 특허 출원 제0 863 134호에는 선택적 COX-2 저해성 약물로서 유용한 것으로 알려진 화합물 2-(3,5-디플루오로페닐)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-시클로펜텐-1-온이 개시되어 있다. European Patent Application No. 0 863 134 discloses compounds 2- (3,5-difluorophenyl) -3- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2-cyclo which are known to be useful as selective COX-2 inhibitory drugs. Penten-1-ones are disclosed.

미국 특허 제6,034,256호는 화합물 (S)-6,8-디클로로-2-(트리플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(VI)을 비롯하여 선택적 COX-2 저해성 약물로서 유용한 것으로 알려진 벤조피란류를 개시하고 있다. US Pat. No. 6,034,256 discloses selective COX-2 inhibitory drugs, including compound (S) -6,8-dichloro-2- (trifluoromethyl) -2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid (VI). Benzopyranes known to be useful as are disclosed.

Figure 112001019840355-pct00006
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셀레콕시브, 데라콕시브, 발데콕시브 및 로페콕시브를 비롯한 여러 선택적 COX-2 저해성 약물은 소수성이며, 수중 용해도가 낮다. 이로 인하여 경구 투여용 약물을 제형화하는데 실제적인 어려움이 있으며, 특히 치료 효과의 조기 개시가 바람직하거나 또는 필요한 경우 그러하다. Several selective COX-2 inhibitory drugs, including celecoxib, deracoxib, valdecoxib and rofecoxib, are hydrophobic and have low solubility in water. This presents practical difficulties in formulating drugs for oral administration, especially when early onset of therapeutic effect is desired or necessary.

예시적으로, 검체에게 효과적으로 경구 투여하기 위한 셀레콕시브는, 그 고유의 물리적 특성 및 화학적, 특히 저 용해도와, 응집성, 저 체적(bulk) 밀도 및 저 압축성을 비롯하여 결정 구조와 관련된 인자로 인해 제형화하기가 복잡하다. 셀레콕시브는 수성 매체에서 현저하게 불용성이다. 제형화되지 않은 셀레콕시브는, 예컨대 캡슐 형태로 경구 투여되는 경우 위장관에서의 신속한 흡수를 위해 쉽게 용해되고 분산되지 않는다. 또한, 긴 점착성 바늘 모양을 형성하는 경향이 있는 결정 형태를 보유하는 제형화되지 않은 셀레콕시브는 통상은 정제 형성 다이에서 압축시 모놀리스 괴상체(mass)로 일체가 된다. 다른 물질과 배합한 경우에도, 셀레콕시브 결정은 기타 물질로부터 분리되는 경향이 있으며, 조성물의 혼합 과정에서 서로 응집되고, 그 결과 바람직하지 않은 거대한 셀레콕시브 응집체를 함유하는 균일하지 않게 배합된 조성물을 초래한다. 따라서, 목적하는 배합물 균일성을 갖는 셀레콕시브 함유 약학 조성물을 제조하기 어렵다. 또한, 셀레콕시브 조성물의 제조 과정에서, 예컨대 셀레콕시브의 저 체적 밀도로부터 발생하는 취급 문제가 생기게 된다. 따라서, 셀레콕시브를 포함하는 조성물 및 용량 형태, 특히 경구 전달가능한 용량 단위의 제조와 관련된 여러 문제를 해결해야 한다. By way of example, celecoxib for effective oral administration to a sample is formulated due to its inherent physical properties and chemistry, in particular due to factors related to crystal structure, including low solubility, cohesiveness, low bulk density and low compressibility. It is complicated to make. Celecoxib is markedly insoluble in aqueous media. Unformulated celecoxib is not readily dissolved and dispersed for rapid absorption in the gastrointestinal tract, for example when administered orally in capsule form. In addition, unformulated celecoxibs that retain crystalline forms that tend to form elongate sticky needle shapes are typically integrated into monolithic masses upon compression in tablet forming dies. Even when combined with other materials, celecoxib crystals tend to separate from other materials and agglomerate with each other during the mixing of the composition, resulting in an unevenly blended composition containing undesirably large celecoxib aggregates. Brings about. Thus, it is difficult to prepare celecoxib containing pharmaceutical compositions having the desired formulation uniformity. In addition, in the preparation of celecoxib compositions, handling problems arise, for example, resulting from the low volume density of celecoxib. Accordingly, several problems associated with the preparation of compositions and dosage forms, particularly orally deliverable dosage units comprising celecoxib, must be addressed.

또한, 셀레콕시브를 비롯하여 수용해성이 낮은 선택적 COX-2 저해성 약물의 경구 전달성 제제가 특히 필요하다. 그러한 제제는 상응하는 비제형화된 약물 또는 이들 약물의 공지된 제제보다 치료 효과를 더 신속하게 개시한다. 치료 효과의 신속한 개시가 약물의 최고 혈청 농도(Cmax) 및 그러한 최고 혈청 농도에 도달하기 위해 경구 투여시부터 걸리는 최단 시간(Tmax)과 같은 약력학적 매개변수와 관련되어 있는 범위에서는, 셀레콕시브를 비롯하여 수용성이 낮은 선택적 COX-2 저해성 약물의 경구적으로 전달가능한 제제가 특히 필요하며, 이러한 제제는 상응하는 비제형화된 약물 또는 이들 약물의 공지된 제제보다 Cmax가 더 크고/또는 Tmax가 더 빠르다.There is also a particular need for oral delivery formulations of low solubility selective COX-2 inhibitory drugs, including celecoxib. Such agents initiate a therapeutic effect more quickly than the corresponding unformulated drugs or known agents of these drugs. To the extent that rapid onset of therapeutic effects is associated with pharmacodynamic parameters such as the highest serum concentration (C max ) of the drug and the shortest time (T max ) from oral administration to reach such peak serum concentration, selecock There is a particular need for orally deliverable formulations of selective water-soluble COX-2 inhibitory drugs, including sieves, which have a greater C max than the corresponding unformulated drug or known formulations of these drugs and / or T. max is faster

전술한 바와 같이, 셀레콕시브를 비롯한 선택적 COX-2 저해성 약물을 이용한 치료는 COX-2 매개형 증상 및 질병의 각종 배열(array)에 제시되거나 또는 제시될 가능성이 있다. 통증 또는 다른 증상을 조기에 경감시키는 것이 목적하는 바이거나 또는 필요한 경우, 특히 급성 질병을 치료하기 위해서 치료 효과를 신속하게 개시하는 약력학을 나타내는 제제를 제공하는 것이 유리하다. As noted above, treatment with selective COX-2 inhibitory drugs, including celecoxib, may or may be present in various arrays of COX-2 mediated symptoms and diseases. It is advantageous to provide an agent that exhibits pharmacodynamics that quickly initiates a therapeutic effect, either for the purpose of early relief of pain or other symptoms, or where necessary, especially for treating acute diseases.

그러한 제제는 COX-2 매개형 증상 및 질병의 치료에 있어서 상당한 진전을 나타낸다. Such agents show significant progress in the treatment of COX-2 mediated symptoms and diseases.

수용성이 낮은 셀레콕시브를 비롯한 선택적 COX-2 저해성 약물은 고체 미립자 형태로 가장 편리하게 제형화된다. 약물의 1차 입자 또는 개별 입자는, 현탁액 제제에서와 같이 수성 매체에서 분산시킬 수 있거나, 또는 캡슐화하여 캡슐 용량 형태를 제공하거나, 또는 압축 또는 성형하여 정제 용량 형태를 제공할 수 있는 2차 입자 또는 과립을 형성하도록 응집시킬 수 있다. Selective COX-2 inhibitory drugs, including low water soluble celecoxib, are most conveniently formulated in solid particulate form. Primary particles or individual particles of a drug may be dispersed in an aqueous medium, such as in suspension formulations, or may be encapsulated to provide a capsule dosage form, or compressed or shaped to provide a tablet dosage form or It can be aggregated to form granules.                 

소정의 범위내의 1차 입자, 또는 소정의 평균 입자 크기, 또는 입자의 최장 치수에 있어서, 제제 내의 입자의 90 중량%가 그 직경보다 작은 값을 갖는 직경의 길이 척도로서 본 명세서에 정의된 D90과 같은 파라미터를 특징으로 하는 입자 크기 분포를 보유하는 약물 제제를 제조하는 여러 방법이 알려져 있다. 본 명세서에 사용된 기타 입자 크기 파라미터는 유사한 방식으로 정의한다. 예를 들어, D10, D25 및 D50 파라미터는 각각 10 중량%, 25 중량% 및 50 중량%가 그 직경보다 작은 값을 갖는 직경의 길이 척도를 의미한다. D 90 as defined herein as the length measure of the diameter of a primary particle within a predetermined range, or a predetermined average particle size, or the longest dimension of the particle, wherein 90% by weight of the particles in the formulation have a value less than that diameter. Several methods of preparing drug formulations with particle size distributions characterized by such parameters as are known. Other particle size parameters as used herein are defined in a similar manner. For example, the D 10 , D 25 and D 50 parameters refer to a length measure of the diameter in which 10%, 25% and 50% by weight, respectively, have values smaller than their diameter.

종래의 공보와 일치시키기 위해서, 용어 "마이크로입자" 및 "나노입자"는, 미국 특허 제5,384,124호(Courteille 등)에서 개시된 바와 같이, 각각 직경이 약 1∼약 2000 ㎛인 입자 및 직경이 약 1 ㎛(1000 nm) 미만인 입자를 의미하는 것으로 본 명세서에서 정의한다. 미국 특허 제5,384,124호에 따라, 마이크로입자 및 나노입자 제제는 "원칙적으로 활성 성분의 용해를 지연시키는데 사용된다". 그러나, 미국 특허 제5,145,684호(Liversidge 등)은 약물, 특히 물과 같은 액체 매체 중 용해도가 낮은 약물의 "예상밖의 높은 생체이용성"을 제공하는 것으로 보고된 나노입자 조성물을 개시하고 있다. 국제 공개 공보 WO 93/25190호는 래트의 연구로부터 나프록센의 분산액의 마이크로미립자(입자 크기 범위 20∼30 ㎛)의 경구 투여시보다 나노미립자(평균 입자 크기 240∼300 nm)의 경구 투여시 흡수 속도가 명백히 빠르다는 것을 제시하는 약력학 데이타를 제공한다. In order to be consistent with the conventional publications, the terms "microparticle" and "nanoparticle" refer to particles having a diameter of about 1 to about 2000 μm and a diameter of about 1, respectively, as disclosed in US Pat. No. 5,384,124 (Courteille et al.). It is defined herein to mean particles that are less than 1000 μm. According to US Pat. No. 5,384,124, microparticle and nanoparticle formulations are "used in principle to delay dissolution of the active ingredient". However, US Pat. No. 5,145,684 (Liversidge et al.) Discloses nanoparticle compositions that have been reported to provide “unexpected high bioavailability” of drugs, particularly drugs of low solubility in liquid media such as water. International Publication No. WO 93/25190 discloses the rate of absorption from oral administration of nanoparticulates (average particle size 240-300 nm) than from oral administration of microparticulates (particle size range 20-30 μm) of the dispersion of naproxen from rat studies. Provides pharmacodynamic data suggesting that is clearly fast.

치료제의 나노미립자 조성물을 제조하는 여러 방법이 공지되어 있다. 통상적 으로, 이러한 공정은 기계적 수단, 예컨대 제분기를 사용하여 입자 크기를 나노(1 ㎛ 미만) 범위로 감소시키거나, 또는 나노 크기의 입자를 용액으로부터 침전시킨다. Several methods of preparing nanoparticulate compositions of therapeutic agents are known. Typically, this process uses mechanical means, such as a mill, to reduce the particle size to the nano (less than 1 μm) range, or to precipitate nano sized particles from solution.

본 발명에 따라서, 물에 잘 녹지 않는 선택적 COX-2 저해성 약물은, 이를 포함하는 조성물의 경구 투여시 약물이 최대 혈청 농도(Cmax)를 더 높이고/또는 투여 후 최대에 도달하는데 걸리는 시간(Tmax)을 줄이는 약력학적 특성을 나타내는 경우, 치료 효과를 더욱 신속하게 개시한다. 입자의 길이 치수에 있어서, 입자의 상당 부분(중량 기준)의 직경이 약 1 ㎛보다 작도록 약물을 포함하는 고체 입자의 크기를 줄여 Cmax를 높이고/또는 Tmax를 줄인다. 이론에 얽매이지 않는다면, 입자 크기를 약 1 ㎛ 미만으로 줄이면 약물이 더 신속하게 용해되어 Cmax가 커지고/또는 Tmax는 짧아지는 것으로 보인다. In accordance with the present invention, selective COX-2 inhibitory drugs that are poorly soluble in water are those that, when oral administration of a composition comprising the same, require the drug to raise the maximum serum concentration (C max ) and / or reach the maximum after administration ( If pharmacodynamic properties are shown to reduce T max ), the therapeutic effect is initiated more quickly. In the length dimension of the particles, the size of the solid particles comprising the drug is reduced so that the diameter of a substantial portion (by weight) of the particles is less than about 1 μm to increase C max and / or reduce T max . Without being bound by theory, it appears that reducing the particle size to less than about 1 μm causes the drug to dissolve more quickly, leading to higher C max and / or shorter T max .

따라서, 저 수용성의 선택적 COX-2 저해성 약물을 치료학적 유효량으로 함유하는 하나 이상의 경구 전달가능한 용량 단위를 포함하는 약학 조성물이 제공되는데, 이 때 상기 약물은 D90 입자 크기가 약 0.01∼약 200 ㎛인 고체 입자내에 존재하며, 충분한 비율(중량 기준)의 입자가 1 ㎛보다 작아서, 입자의 거의 전체가 1 ㎛보다 큰 다른 유사한 조성물과 비교하여, 실질적으로 더 높은 Cmax 및/또는 실질적으로 더 짧은 Tmax를 제공한다. Thus, there is provided a pharmaceutical composition comprising one or more orally deliverable dosage units containing a therapeutically effective amount of a low water soluble selective COX-2 inhibitory drug, wherein the drug has a D 90 particle size of about 0.01 to about 200. Present in solid particles that are μm, and have a sufficient proportion (by weight) of particles smaller than 1 μm such that substantially all of the particles are larger than 1 μm, substantially higher C max and / or substantially more Provide a short T max .

또한, 저 수용성의 선택적 COX-2 저해성 약물을 치료학적 유효량으로 함유하는 하나 이상의 경구 전달가능한 용량 단위를 포함하는 약학 조성물이 제공되는데, 이 때 상기 약물은 D90 입자 크기가 약 0.01∼약 200 ㎛인 고체 입자내에 존재하며, 입자의 약 25∼100 중량%가 1 ㎛보다 작다. Also provided are pharmaceutical compositions comprising one or more orally deliverable dosage units containing a therapeutically effective amount of a low water soluble selective COX-2 inhibitory drug, wherein the drug has a D 90 particle size of about 0.01 to about 200. Present in solid particles having a thickness of about 25-100% by weight of the particles.

용량 단위를 포함하는 조성물은 정제, 환약, 경질 또는 연질 캡슐, 로젠지, 향주머니(sachet) 또는 향정 등의 분리된 고체 물품의 형태로서 존재할 수 있다. 대안적으로, 조성물은 실질적으로 균질한 유동성 괴상체, 예컨대 미립자 또는 과립 고체나 액체 현탁액의 형태일 수 있으며, 이로부터 단일 용량 단위가 예측가능하게 분리될 수 있다. Compositions comprising dosage units may be in the form of discrete solid articles such as tablets, pills, hard or soft capsules, lozenges, sachets or pastries. Alternatively, the composition may be in the form of a substantially homogeneous flowable mass, such as a particulate or granular solid or liquid suspension, from which a single dosage unit can be predictably separated.

또한, 1일 약 1∼약 6회, 바람직하게는 1일 1∼2회 본 발명의 조성물의 하나 이상의 용량 단위를 경구 투여하는 단계를 포함하여, COX-2 저해제의 치료가 지정된 검체에 있어서 의학적 증상 또는 질병을 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 방법은 의학적 증상 또는 질병이 급성 통증을 수반하는 경우 특히 유용하다. In addition, in a subject designated for treatment of a COX-2 inhibitor, comprising orally administering one or more dosage units of the composition of the present invention about 1 to about 6 times daily, preferably 1 to 2 times daily Methods of treating a symptom or disease are provided. This method is particularly useful when the medical condition or disease involves acute pain.

본 발명의 기타 특징은 부분적으로는 명백할 것이며, 부분적으로는 이하에 지적할 것이다. Other features of the present invention will be in part apparent and in part pointed out hereinafter.

도 1은 실시예 1에 개시된 바와 같이 제조한 셀레콕시브 분산액 D1-D4에 대하여 프라운호퍼(Fraunhofer) 회절로 측정한 입자 크기 데이타를 제공한다. FIG. 1 provides particle size data measured by Fraunhofer diffraction on celecoxib dispersions D1-D4 prepared as described in Example 1. FIG.

도 2는 비편광(좌측) 및 편광(우측) 하에 분산액 D1-D4로부터 취한 샘플의 광학 현미경 사진을 도시한다. FIG. 2 shows optical micrographs of samples taken from dispersions D1-D4 under unpolarized light (left) and polarized light (right).                 

도 3은 분산액 D1-D4의 시험관내 용해의 경시 변화를 도시한다.3 shows the change over time of in vitro dissolution of dispersions D1-D4.

도 4는 실시예 3의 시험관내 용해 분석을 수행하는데 사용된 장치의 개략도이다. 4 is a schematic of the apparatus used to perform the in vitro dissolution assay of Example 3. FIG.

발명의 상세한 설명Detailed description of the invention

본 발명이 유용한 선택적 COX-2 저해성 약물은, 종래의 비스테로이드계 소염제(NSAID)보다 시클로옥시게나제-1(COX-1)에 대한 저해 능력이 현저하게 낮으면서 치료학적으로 유용한 정도로 COX-2를 저해하는 약물이다. Selective COX-2 inhibitory drugs in which the present invention is useful, have a significantly lower inhibitory capacity for cyclooxygenase-1 (COX-1) than conventional nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and provide a therapeutically useful amount of COX- 2 is a drug that inhibits.

본 발명은 특히 저 수용성의 선택적 COX-2 저해성 약물, 구체적으로 증류수 내에서의 용해도가 25℃ 에서 약 10 g/ℓ이하, 바람직하게는 약 1 g/ℓ이하인 약물에 적용된다. The present invention applies in particular to low water soluble selective COX-2 inhibitory drugs, in particular those which have a solubility in distilled water of up to about 10 g / l, preferably up to about 1 g / l at 25 ° C.

본 명세서에서 언급한 용어 "경구 투여"는 치료제 또는 이의 조성물을 검체에게 전달하는 한 형태로서, 제제 또는 조성물은, 이를 삼키는 가의 여부와 관련없이 검체의 구강내에 위치하게 된다. 따라서 "경구 투여"는 협측 및 설하 투여와 식도 투여를 포함한다. 제제는 구강, 식도, 위장, 십이지장, 회장 및 결장을 비롯한 위장관의 임의의 부분(들)에서 흡수될 수 있다. As used herein, the term “oral administration” is a form of delivery of a therapeutic agent or composition thereof to a subject, where the agent or composition is placed in the mouth of the subject regardless of whether or not it is swallowed. Thus "oral administration" includes buccal and sublingual administration and esophageal administration. The formulation may be absorbed in any part (s) of the gastrointestinal tract, including the oral cavity, esophagus, stomach, duodenum, ileum and colon.

본 명세서 중 용어 "경구 전달가능한"은 경구 투여용으로 적절하다는 것을 의미한다. As used herein, the term “oral deliverable” means suitable for oral administration.

본 명세서 중 용어 "용량 단위"는 치료 효과를 제공하기 위한 단일 경구 투여용으로 적절한 치료제, 본 발명의 경우에는 선택적 COX-2 저해성 약물의 일정량을 함유하는 약학 조성물의 일부를 의미한다. 통상적으로, 단일 경구 투여용으로서 투여되는 1 용량 단위, 또는 소수(최대 약 4)의 용량 단위는 충분한 양의 제제를 제공하여 소정의 효과를 초래한다. As used herein, the term "dose unit" refers to a portion of a pharmaceutical composition containing a certain amount of a therapeutic agent, in the present case a selective COX-2 inhibitory drug, suitable for single oral administration to provide a therapeutic effect. Typically, one dosage unit, or a small number (up to about 4) dosage units administered as a single oral administration, provides a sufficient amount of formulation to produce the desired effect.

본 명세서에서 선택적 COX-2 저해성 약물에 적용되는 용어 "고체 입자내에 존재하는"은, 고체 입자가 주로 약물 및 조성물로 구성되고, 고체 입자가 1종 이상의 성분과의 균질한 혼합물내에 약물을 포함하는 조성물을 말한다. 이들 기타 성분은 선택적 COX-2 저해성 약물 및/또는 1종 이상의 약학적 허용 부형제 외에 1종 이상의 치료제를 포함할 수 있다. The term “present in solid particles” as used herein for selective COX-2 inhibitory drugs means that the solid particles consist mainly of the drug and the composition, and the solid particles comprise the drug in a homogeneous mixture with one or more components. The composition to say. These other ingredients may include one or more therapeutic agents in addition to the selective COX-2 inhibitory drug and / or one or more pharmaceutically acceptable excipients.

본 명세서 중 용어 "부형제"는 그 자체가 치료제는 아니지만, 검체에게 치료제를 전달하기 위한 캐리어 또는 매개체로서 사용되거나 또는 약학 조성물에 첨가되어 조성물의 취급, 보관, 붕해, 분산, 용해, 방출 또는 관능적 특성을 개선시키거나 또는 조성물의 용량 단위를 경구 투여용으로 적절한 캡슐 또는 정제 등의 분리된 형태로 만들거나 이를 용이하게 하는 임의의 물질을 의미한다. 부형제의 비제한적인 예로는 희석제, 붕해제, 결합제, 접착제, 습윤제, 윤활제, 활주성 부여제, 불쾌한 맛과 냄새를 마스크하거나 상쇄하도록 첨가된 물질, 후레바, 염료, 향료 및 조성물의 외관을 개선시키기 위해 첨가되는 물질 등이 있다. As used herein, the term “excipient” is not a therapeutic agent in itself, but is used as a carrier or mediator for delivering a therapeutic agent to a subject or added to a pharmaceutical composition to handle, store, disintegrate, disperse, dissolve, release or sensory properties of the composition. Means any substance which improves or makes the dosage unit of the composition into a separate form such as a capsule or tablet suitable for oral administration or facilitates it. Non-limiting examples of excipients include diluents, disintegrants, binders, adhesives, wetting agents, lubricants, glidants, improving materials, flavors, dyes, flavors, and compositions added to mask or offset unpleasant tastes and odors. And substances added for the purpose.

몇몇 성분을 포함하는 약학 조성물과 관련하여 용어 "실질적으로 균질한" 이란, 성분이 충분히 혼합되어 개개 성분이 별개의 층으로서 존재하지 않고 조성물내에 농도 구배를 형성하지 않는 것을 의미한다. The term "substantially homogeneous" in the context of a pharmaceutical composition comprising several components means that the components are sufficiently mixed so that the individual components do not exist as separate layers and do not form a concentration gradient in the composition.

본 발명의 조성물은 경구 전달가능한 용량 단위를 포함한다. 각 용량 단위는 선택적 COX-2 저해성 약물, 예컨대 셀레콕시브를 치료학적 유효량, 바람직하게는 약 10∼약 1000 ㎎으로 포함한다. Compositions of the present invention include oral deliverable dosage units. Each dosage unit comprises a selective COX-2 inhibitory drug such as celecoxib in a therapeutically effective amount, preferably about 10 to about 1000 mg.

검체에 대한 선택적 COX-2 저해성 약물의 치료학적 유효량은 특히 검체의 체중에 좌우된다는 것을 알 것이다. 약물이 셀레콕시브이고, 검체가 어린이 또는 작은 동물(예, 개)인 경우, 예컨대 약 10∼약 1000 ㎎의 바람직한 범위 내의 비교적 소량의 셀레콕시브가 치료 효과에 적합한 혈청 농도를 제공할 것 같다. 검체가 성인이거나 또는 거대 동물(예, 말)인 경우, 이러한 셀레콕시브의 혈청 농도를 달성하기 위해서는 비교적 다량의 셀레콕시브를 함유하는 용량 단위가 필요할 것이다. 성인의 경우, 본 발명의 조성물에 있어서 용량 단위당 셀레콕시브의 치료학적 유효량은 약 50∼약 400 ㎎이다. 특히 바람직한 용량 단위당 셀레콕시브의 양은 약 100∼약 200 ㎎, 예컨대 약 100 ㎎ 또는 약 200 ㎎이다. It will be appreciated that the therapeutically effective amount of a selective COX-2 inhibitory drug on a sample depends in particular on the weight of the sample. If the drug is celecoxib and the sample is a child or small animal (eg a dog), relatively small amounts of celecoxib, eg within the preferred range of about 10 to about 1000 mg, are likely to provide a serum concentration suitable for the therapeutic effect. . If the sample is an adult or a large animal (eg horse), a dosage unit containing a relatively large amount of celecoxib will be needed to achieve this serum concentration of celecoxib. For adults, the therapeutically effective amount of celecoxib per dosage unit in the compositions of the present invention is about 50 to about 400 mg. A particularly preferred amount of celecoxib per dosage unit is about 100 to about 200 mg, such as about 100 mg or about 200 mg.

기타 선택적 COX-2 저해성 약물의 경우, 용량 단위당 약물의 양은 그러한 약물에 치료학적으로 효과적인 것으로 알려진 범위내에 있을 수 있다. 용량 단위당 약물의 양은 바로 앞에서 제시한 용량 범위내의 셀레콕시브와 치료학적 등가성을 제공하는 범위내에 있는 것이 바람직하다. For other selective COX-2 inhibitory drugs, the amount of drug per dosage unit may be within a range known to be therapeutically effective for such drug. The amount of drug per dosage unit is preferably within a range that provides therapeutic equivalence with celecoxib within the dosage ranges just given.

본 발명의 셀레콕시브 조성물의 용량 단위는 통상적으로 셀레콕시브 약 10∼약 400 ㎎, 예컨대 셀레콕시브 10, 20, 37.5, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350 또는 400 ㎎을 함유한다. 바람직한 용량 단위는 셀레콕시브 약 25∼약 400 ㎎ 용량을 함유한다. 더욱 바람직한 용량 단위는 약 50∼약 200 ㎎의 셀레콕시브를 함유한다. 특정 용량 단위는 지정된 일일 용량을 달성하는데 사용된 소정의 투여 빈도를 수용하도록 선택할 수 있다. 투여되는 조성물의 단위 용량 형태의 복용량과 증상 또는 질병을 치료하기 위한 복용 방법은 각종 인자, 예컨대 검체의 연령, 체중, 성별 및 의학적 증상, 증상 또는 질병의 경중, 투여 경로 및 빈도, 선택된 특정 선택적 COX-2 저해성 약물에 좌우되며, 따라서 광범위하게 다양할 수 있다. 하나 이상의 용량 단위는 1일 최대 약 6회로 투여할 수 있다. 그러나, 대부분의 경우 1일 1회 또는 2회 투여 방법이 바람직한 치료 효과를 제공한다. Dose units of the celecoxib composition of the invention are typically about 10 to about 400 mg of celecoxib, such as celecoxib 10, 20, 37.5, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300 , 350 or 400 mg. Preferred dosage units contain about 25 to about 400 mg doses of celecoxib. More preferred dosage units contain about 50 to about 200 mg of celecoxib. Particular dosage units may be selected to accommodate the desired frequency of administration used to achieve the designated daily dose. Dosages and dosage methods in the unit dosage form of the compositions to be administered may be used to treat a variety of factors, such as the age, weight, sex and medical condition of the subject, the severity of the condition or disease, the route and frequency of administration, and the particular selective COX selected. -2 depends on the inhibitory drug and can therefore vary widely. One or more dosage units may be administered up to about 6 times per day. However, in most cases, once or twice daily administration methods provide the desired therapeutic effect.

본 발명의 조성물은 선택적 COX-2 저해성 약물 약 1∼약 95 중량%, 바람직하게는 약 10∼약 90 중량%, 더욱 바람직하게는 약 25∼약 85 중량%, 더욱 더 바람직하게는 약 30∼약 80 중량%를, 단독으로 또는 1종 이상의 부형제와의 균질한 혼합물로 함유하는 것이 좋다. 약물은 적어도 부분적으로는 나노미립자 형태, 즉 입자의 최장 치수에 있어서 직경이 1 ㎛ 이하인 고체 입자의 형태로 존재한다. The composition of the present invention comprises about 1 to about 95 weight percent of the selective COX-2 inhibitory drug, preferably about 10 to about 90 weight percent, more preferably about 25 to about 85 weight percent, even more preferably about 30 It is preferred to contain from about 80% by weight alone or in a homogeneous mixture with one or more excipients. The drug is at least partly in the form of nanoparticulates, ie solid particles having a diameter of 1 μm or less in the longest dimension of the particles.

마이크로입자 범위(직경이 1 ㎛이상)에서 나노입자 범위로의 입자 크기 감소가 약력학적 특성에 미치는 영향은, 임의의 특정 약물 또는 약물류에 대해서는 예측할 수 없는 것이 일반적이다. 본 발명에 따라서, 수용성이 낮은 COX-2 저해성 약물의 경우 나노미립자 조성물은 미립자 조성물보다 높은 Cmax 및/또는 짧은 Tmax를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 일양태에 있어서, 나노입자의 중량%는, 거의 모든 입자가 1 ㎛보다 큰 비교용 조성물과 비교하여 실질적으로 높은 Cmax 및/또는 실질적으로 짧은 Tmax를 제공하는데 충분하다. 이 양태의 조성물은 실질적으로 더 짧은 Tmax를 제공하도록 나노 입자를 충분한 중량%로 함유하며, 더욱 바람직하게는 비교용 조성물보다 실질적으로 더 높은 Cmax 및/또는 실질적으로 더 짧은 Tmax를 제공하도록 충분한 중량%로 나노입자를 함유한다. The effect of particle size reduction from the microparticle range (diameter 1 micron or more) to the nanoparticle range on the pharmacodynamic properties is generally unpredictable for any particular drug or class of drugs. According to the present invention, for low water-soluble COX-2 inhibitory drugs, the nanoparticulate compositions exhibit higher C max and / or shorter T max than the particulate composition. Thus, in one aspect of the invention, the weight percent of nanoparticles is sufficient to provide substantially higher C max and / or substantially shorter T max as compared to the comparative composition where almost all particles are larger than 1 μm. The composition of this embodiment contains nanoparticles in sufficient weight percent to provide a substantially shorter T max , and more preferably provides a substantially higher C max and / or substantially shorter T max than the comparative composition. Sufficient weight percent contains nanoparticles.

절식 성인에게 경구 투여되는 경우, 셀레콕시브 100 ㎎ 용량 단위는 Tmax가 바람직하게는 약 90분 이하, 더욱 바람직하게는 약 60분 이하, 가장 바람직하게는 약 45분 이하이며, Cmax는 약 100 ng/㎖ 이상, 더욱 바람직하게는 약 200 ng/㎖ 이상이다. 통상적으로 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 경구 투여 30분 내에 약 50 ng/㎖ 이하로 셀레콕시브의 혈청 농도를 제공한다. 바람직한 조성물은 15분 내의 짧은 시간에 그러한 농도를 달성한다. 이러한 혈청 농도의 조기 상승은 본 발명의 조성물에 의해 달성되는 치료 효과의 신속한 개시와 연과되어 있는 것으로 보인다. When administered orally to fasting adults, the celecoxib 100 mg dosage unit preferably has a T max of about 90 minutes or less, more preferably about 60 minutes or less, most preferably about 45 minutes or less, and C max is about At least 100 ng / ml, more preferably at least about 200 ng / ml. Typically the celecoxib composition of the present invention provides a serum concentration of celecoxib of about 50 ng / ml or less within 30 minutes of oral administration. Preferred compositions achieve such concentrations in a short time within 15 minutes. This early rise in serum concentration appears to be associated with the rapid onset of therapeutic effects achieved by the compositions of the present invention.

셀레콕시브 이외의 선택적 COX-2 저해성 약물의 경우, 바람직한 조성물은 바로 앞에 제시한 최소 셀레콕시브 농도와 치료학적으로 동일한 약물의 최소 혈청 농도를 제공한다. For selective COX-2 inhibitory drugs other than celecoxib, the preferred composition provides a minimum serum concentration of the drug that is therapeutically equivalent to the minimum celecoxib concentration given immediately above.

본 발명의 또 다른 양태에서, 선택적 COX-2 저해성 약물, 예컨대 셀레콕시브는 D90 입자 크기가 약 0.01∼약 200 ㎛인 고체 입자내에 존재하며, 여기서 입자의 약 25∼100 중량%는 나노입자이다. 나노입자의 중량%가, 예컨대 약 25∼약 50%로 비교적 낮은 경우, 바람직하게는 D90 입자 크기는 약 0.01∼약 100 ㎛, 더욱 바람직하게는 약 0.01∼약 75 ㎛, 더욱 더 바람직하게는 약 0.01∼약 40 ㎛, 특히 약 0.01∼약 25 ㎛이다. 입자 크기는 나노미립자 및 마이크로미립자 범위에 걸쳐 연속적으로 다양할 수 있거나, 또는 조성물은 이중양상(bimodal) 또는 다양상(multimodal)의 입자 크기 분포를 보유하여, 한 세트의 입자는 1 ㎛ 이하의 D90 입자 크기를 보유하고, 다른 세트의 입자는 실질적으로 1 ㎛보다 큰 D90 입자 크기를 갖을 수 있다. 일반적으로 약 50 중량% 이상, 특히 약 75 중량% 이상의 입자가 나노입자인 것이 좋다. 일 양태에서, 거의 모든 입자가 1 ㎛이하이다. 즉 나노입자의 중량%가 100%이거나 또는 거의 100%이다. In another aspect of the invention, the selective COX-2 inhibitory drug, such as celecoxib, is present in solid particles having a D 90 particle size of about 0.01 to about 200 μm, wherein about 25 to 100 weight percent of the particles are nano Particles. If the weight percentage of the nanoparticles is relatively low, such as about 25 to about 50%, preferably the D 90 particle size is about 0.01 to about 100 μm, more preferably about 0.01 to about 75 μm, even more preferably About 0.01 to about 40 μm, especially about 0.01 to about 25 μm. The particle size may vary continuously over the range of nanoparticulates and microparticulates, or the composition has a bimodal or multimodal particle size distribution such that a set of particles has a D of 1 μm or less It has a 90 particle size, and another set of particles can have a D 90 particle size substantially greater than 1 μm. Generally, at least about 50% by weight, in particular at least about 75% by weight, of the particles are nanoparticles. In one embodiment, almost all particles are no greater than 1 μm. That is, the weight percent of the nanoparticles is 100% or nearly 100%.

예컨대 제분 또는 분쇄하거나, 또는 용액으로부터 침전시켜 얻은 1차 입자를 응집시켜 2차 응집 입자를 형성할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 "입자 크기"는, 내용 중 특별히 언급하지 않으면 최장 치수에 있어서의 1차 입자의 크기를 의미한다. Secondary aggregated particles may be formed, for example, by milling or grinding, or by agglomerating the primary particles obtained by precipitation from a solution. As used herein, the term "particle size" means the size of the primary particle in its longest dimension unless otherwise stated in the content.

바람직한 양태에서, 본 발명의 조성물은 중량 평균 입자 크기가 약 100∼약 1000 nm, 더욱 바람직하게는 약 100∼약 900 nm, 예컨대 약 200 nm∼약 400 nm, 또는 약 500∼약 900 nm이다. 약물은 나노입자의 결정질 또는 비정질 형태일 수 있다. 제분 또는 분쇄 단계를 포함하는 나노입자의 제조 방법은 통상적으로 결정질 형태의 약물을 제공하는 반면, 용액으로부터 침전시키는 단계를 포함하는 방법은, 항상 그런 것은 아니지만, 종종 부분적으로 또는 전체적으로 비정질 형태의 약물을 제공한다. In a preferred embodiment, the compositions of the present invention have a weight average particle size of about 100 to about 1000 nm, more preferably about 100 to about 900 nm, such as about 200 nm to about 400 nm, or about 500 to about 900 nm. The drug may be in crystalline or amorphous form of the nanoparticles. Methods of preparing nanoparticles comprising milling or grinding steps typically provide the drug in crystalline form, whereas methods comprising precipitating from solution often, but not always, often partially or entirely in amorphous form of the drug. to provide.

본 발명의 조성물은 전술한 바와 같이 부분적으로 또는 전체적으로 나노입자로 존재하는 수용성이 낮은 선택적 COX-2 저해성 약물, 예컨대 셀레콕시브를, 경우에 따라서 희석제, 붕해제, 결합제, 습윤제 및 윤활제로부터 선택된 1종 이상의 부형제와 함께 포함한다. 일양태에서, 약물을 함유하는 나노입자는 그 표면에 흡착된 표면 개질제를 보유한다. 또 다른 양태에서, 약물의 나노입자는 중합체에 의해 형 성된 매트릭스내에 함유되어 있다. 바람직하게는 1종 이상의 부형제는 수용성 희석제 또는 습윤제이다. 이러한 수용성 희석제 또는 습윤제는, 본 발명의 조성물이 섭취될 때 약물의 분산 및 용해를 보조한다. 수용성 희석제 및 습윤제가 모두 존재하는 것이 좋다. The compositions of the present invention comprise a low water-soluble selective COX-2 inhibitory drug, such as celecoxib, optionally or partially selected from diluents, disintegrants, binders, wetting agents and lubricants, which are present partially or entirely as nanoparticles as described above. It is included with one or more excipients. In one embodiment, the nanoparticles containing the drug have a surface modifier adsorbed on their surface. In another embodiment, the nanoparticles of the drug are contained in a matrix formed by the polymer. Preferably the at least one excipient is a water soluble diluent or wetting agent. Such water soluble diluents or wetting agents assist in the dispersion and dissolution of the drug when the composition of the present invention is ingested. Both water soluble diluents and wetting agents are preferred.

본 발명의 조성물은 미립자 또는 과립 고체나 액체와 같은 거의 균질한 유동성 괴상체일 수 있으며, 또는 단일 용량 단위를 포함하는 캡슐 또는 정제 등의 분리된 물품의 형태로 존재할 수 있다. The composition of the present invention may be a nearly homogeneous flowable mass such as particulate or granular solids or liquids, or may be in the form of discrete articles such as capsules or tablets containing a single dosage unit.

거의 균질한 유동성 괴상체인 조성물에서, 단일 용량 단위는 스푼 또는 컵과 같은 체적을 측정할 수 있는 적절한 기구를 사용하여 알맞게 분리할 수 있다. 적절한 유동성 괴상체의 비제한적인 예로는 분말 및 과립 등이 있다. 대안적으로, 유동성 괴상체는 액체상, 바람직하게는 수성상에 분산된 고체 미립자 중에 약물을 보유한 현탁액일 수 있다. 최소한 일부분의 미립자상은 나노미립자이다. 이러한 현탁액을 제조하는 데 있어서, 폴리소르베이트 80 등의 습윤제를 사용하는 것이 유리하다. 현탁액은 나노미립자 또는 부분적으로 나노미립자 약물을 액상 중에 분산시켜 제조할 수 있으며, 대안적으로 알코올, 바람직하게는 에탄올과 같은 용매 중에 용액으로부터 약물을 침전시킬 수 있다. 수성상은 맛이 좋은 매개체, 예컨대 물, 시럽 또는 과일 주스(예, 사과 주스)를 포함하는 것이 좋다. In compositions that are almost homogeneous flowable masses, single dose units can be properly separated using a suitable instrument capable of measuring volume, such as a spoon or cup. Non-limiting examples of suitable flowable masses include powders and granules. Alternatively, the flowable mass may be a suspension with the drug in the solid particulates dispersed in the liquid phase, preferably the aqueous phase. At least some of the particulate phase is nanoparticulates. In preparing such suspensions, it is advantageous to use humectants, such as polysorbate 80. Suspensions can be prepared by dispersing nanoparticulate or partially nanoparticulate drugs in a liquid phase, and can alternatively precipitate the drug from solution in a solvent such as an alcohol, preferably ethanol. The aqueous phase preferably comprises a tasty medium such as water, syrup or fruit juice (eg apple juice).

선택적 COX-2 저해성 약물은, 비제한적인 예로서 하기 제시된 특허 및 공개 공보에 개시된 화합물을 비롯하여, 당업계에 공지된 임의의 약물일 수 있다. 각각은 본 명세서에서 개별적으로 참고로 인용한다. The selective COX-2 inhibitory drug may be any drug known in the art, including, but not limited to, the compounds disclosed in the patents and publications set forth below. Each is hereby incorporated by reference individually.                 

미국 특허 제5,344,991호 (Reitz & Li)U.S. Patent 5,344,991 (Reitz & Li)

미국 특허 제5,380,738호 (Norman 등)U.S. Patent 5,380,738 (Norman et al.)

미국 특허 제5,393,790호 (Reitz 등)U.S. Patent 5,393,790 (Reitz et al.)

미국 특허 제5,401,765호 (Lee)U.S. Patent 5,401,765 (Lee)

미국 특허 제5,418,254호 (Huang & Reitz)U.S. Patent 5,418,254 (Huang & Reitz)

미국 특허 제5,420,343호 (Koszyk & Weier)U.S. Patent 5,420,343 (Koszyk & Weier)

미국 특허 제5,434,178호 (Talley & Rogier)U.S. Patent 5,434,178 (Talley & Rogier)

미국 특허 제5,436,265호 (Black 등)U.S. Patent No. 5,436,265 (Black, etc.)

상기 언급한 미국 특허 제5,466,823호U.S. Patent No. 5,466,823, referenced above.

미국 특허 제5,474,995호 (Ducharme 등)U.S. Patent 5,474,995 (Ducharme et al.)

미국 특허 제5,475,018호 (Lee & Bertenshaw)U.S. Patent 5,475,018 (Lee & Bertenshaw)

미국 특허 제5,486,534호 (Lee 등)U.S. Patent 5,486,534 (Lee et al.)

미국 특허 제5,510,368호 (Lau 등)U.S. Patent 5,510,368 (Lau et al.)

미국 특허 제5,521,213호 (Prasit 등)U.S. Patent 5,521,213 (Prasit et al.)

미국 특허 제5,536,752호 (Ducharme 등)U.S. Patent 5,536,752 (Ducharme et al.)

미국 특허 제5,543,297호 (Cromlish 등)U.S. Patent 5,543,297 (Cromlish et al.)

미국 특허 제5,547,975호 (Talley 등)U.S. Patent 5,547,975 (Talley et al.)

미국 특허 제5,550,142호 (Ducharme 등)U.S. Patent 5,550,142 (Ducharme et al.)

미국 특허 제5,552,422호 (Gauthier 등)U.S. Patent 5,552,422 to Gauthier et al.

미국 특허 제5,585,504호 (Desmond 등) U.S. Patent 5,585,504 (Desmond et al.)                 

미국 특허 제5,593,992호 (Adams 등)U.S. Patent 5,593,992 (Adams et al.)

미국 특허 제5,596,008호 (Lee)U.S. Patent 5,596,008 (Lee)

미국 특허 제5,604,253호 (Lau 등)U.S. Patent 5,604,253 (Lau et al.)

미국 특허 제5,604,260호 (Guay & Li)U.S. Patent 5,604,260 (Guay & Li)

미국 특허 제5,616,458호 (Lipsky 등)U.S. Patent 5,616,458 (Lipsky et al.)

미국 특허 제5,616,601호 (Khanna 등)U.S. Patent 5,616,601 (Khanna et al.)

미국 특허 제5,620,999호 (Weier 등)U.S. Patent 5,620,999 (Weier et al.)

상기 인용한 미국 특허 제5,633,272호U.S. Patent No. 5,633,272, cited above

미국 특허 제5,639,780호 (Lau 등)U.S. Patent 5,639,780 (Lau et al.)

미국 특허 제5,643,933호 (Talley 등)U.S. Patent 5,643,933 (Talley et al.)

미국 특허 제5,658,903호 (Adams 등)U.S. Patent 5,658,903 (Adams et al.)

미국 특허 제5,668,161호 (Talley 등)U.S. Patent 5,668,161 (Talley et al.)

미국 특허 제5,670,510호 (Huang & Reitz)U.S. Patent 5,670,510 (Huang & Reitz)

미국 특허 제5,677,318호 (Lau)U.S. Patent 5,677,318 (Lau)

미국 특허 제5,681,842호 (Dellaria & Gane)U.S. Patent 5,681,842 (Dellaria & Gane)

미국 특허 제5,686,460호 (Nicolai 등)U.S. Patent 5,686,460 (Nicolai et al.)

미국 특허 제5,686,470호 (Weier 등)U.S. Patent 5,686,470 (Weier et al.)

미국 특허 제5,696,143호 (Talley 등)U.S. Patent 5,696,143 (Talley et al.)

미국 특허 제5,710,140호 (Ducharme 등)U.S. Patent 5,710,140 (Ducharme et al.)

미국 특허 제5,716,955호 (Adams 등) U.S. Patent 5,716,955 (Adams et al.)                 

미국 특허 제5,723,485호 (Gungor & Teulon)U.S. Patent 5,723,485 (Gungor & Teulon)

미국 특허 제5,739,166호 (Reitz 등)U.S. Patent 5,739,166 (Reitz et al.)

미국 특허 제5,741,798호 (Lazer 등)U.S. Patent 5,741,798 (Lazer et al.)

미국 특허 제5,756,499호 (Adams 등)U.S. Patent 5,756,499 (Adams et al.)

미국 특허 제5,756,529호 (Isakson & Talley)U.S. Patent 5,756,529 (Isakson & Talley)

미국 특허 제5,776,967호 (Kreft 등)U.S. Patent 5,776,967 (Kreft et al.)

미국 특허 제5,783,597호 (Beers & Wachter)U.S. Patent 5,783,597 (Beers & Wachter)

미국 특허 제5,789,413호 (Black 등)U.S. Patent 5,789,413 (Black, etc.)

미국 특허 제5,807,873호 (Nicolai & Teulon)U.S. Patent 5,807,873 (Nicolai & Teulon)

미국 특허 제5,817,700호 (Dube 등)U.S. Patent 5,817,700 (Dube et al.)

미국 특허 제5,830,911호 (Failli 등)U.S. Patent 5,830,911 (Failli et al.)

미국 특허 제5,849,943호 (Atkinson & Wang)U.S. Patent 5,849,943 (Atkinson & Wang)

미국 특허 제5,859,036호 (Sartori 등)U.S. Patent 5,859,036 (Sartori et al.)

미국 특허 제5,861,419호 (Dube 등)U.S. Patent 5,861,419 (Dube et al.)

미국 특허 제5,866,596호 (Sartori & Teulon)U.S. Patent 5,866,596 (Sartori & Teulon)

미국 특허 제5,869,524호 (Failli)U.S. Patent 5,869,524 (Failli)

미국 특허 제5,869,660호 (Adams 등)U.S. Patent 5,869,660 (Adams et al.)

미국 특허 제5,883,267호 (Rossen 등)U.S. Patent 5,883,267 (Rossen et al.)

미국 특허 제5,892,053호 (Zhi 등)U.S. Patent 5,892,053 (Zhi et al.)

미국 특허 제5,922,742호 (Black 등) U.S. Patent 5,922,742 (Black, etc.)                 

미국 특허 제5,929,076호 (Adams & Garigipati)U.S. Patent 5,929,076 (Adams & Garigipati)

미국 특허 제5,932,598호 (Talley 등)U.S. Patent 5,932,598 (Talley et al.)

미국 특허 제5,935,990호 (Khanna 등)U.S. Patent 5,935,990 to Khanna et al.

미국 특허 제5,945,539호 (Haruta 등)U.S. Patent 5,945,539 (Haruta et al.)

미국 특허 제5,958,978호 (Yamazaki 등)U.S. Patent 5,958,978 (Yamazaki et al.)

미국 특허 제5,968,958호 (Guay 등)U.S. Patent 5,968,958 (Guay et al.)

미국 특허 제5,972,950호 (Nicolai & Teulon)U.S. Patent 5,972,950 (Nicolai & Teulon)

미국 특허 제5,973,191호 (Marnett & Kalgutkar)U.S. Patent 5,973,191 (Marnett & Kalgutkar)

미국 특허 제5,981,576호 (Belley 등)U.S. Patent 5,981,576 (Belley et al.)

미국 특허 제5,994,381호 (Haruta 등)U.S. Patent 5,994,381 (Haruta et al.)

미국 특허 제6,002,014호 (Haruta 등)U.S. Patent No. 6,002,014 (Haruta et al.)

미국 특허 제6,004,960호 (Li 등)U.S. Patent 6,004,960 (Li, etc.)

미국 특허 제6,005,000호 (Hopper 등)U.S. Patent 6,005,000 (Hopper et al.)

미국 특허 제6,020,343호 (Belley 등)U.S. Patent 6,020,343 (Belley et al.)

미국 특허 제6,020,347호 (DeLaszlo & Hagmann)US Patent No. 6,020,347 to DeLaszlo & Hagmann

미국 특허 제6,034,256호 (Carter 등)U.S. Patent 6,034,256 (Carter et al.)

미국 특허 제6,040,319호 (Corley 등)U.S. Patent 6,040,319 (Corley et al.)

미국 특허 제6,040,450호 (Davies 등)U.S. Patent 6,040,450 (Davies et al.)

미국 특허 제6,046,208호 (Adams 등)U.S. Patent 6,046,208 (Adams et al.)

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유럽 특허 출원 제0 846 689호European Patent Application No. 0 846 689

유럽 특허 출원 제0 863 134호European Patent Application No. 0 863 134

유럽 특허 출원 제0 985 666호European Patent Application No. 0 985 666

본 발명의 조성물은 하기 화학식 VII로 표시되는 화합물에 특히 유용하다. The composition of the present invention is particularly useful for the compound represented by the following formula (VII).

Figure 112001019840355-pct00007
Figure 112001019840355-pct00007

상기 식에서, R3는 메틸 또는 아미노기이고, R4는 수소 또는 C1-4 알킬 또는 알콕시기이며, X는 N 또는 CR5[이 때, R5은 수소 또는 할로겐임]이고, Y 및 Z는 독립적으로 하나 이상의 위치가 옥소, 할로, 메틸 또는 할로메틸기로 치환 또는 비치환된 5원 내지 6원 고리의 인접 원자를 한정하는 탄소 또는 질소 원자이다. 그러한 5원 내지 6원 고리로는 1 이하의 위치에서 치환된 시클로펜테논, 푸라논, 메틸파리졸, 이속사졸 및 피리딘 고리이다. Wherein R 3 is a methyl or amino group, R 4 is hydrogen or a C 1-4 alkyl or alkoxy group, X is N or CR 5 , wherein R 5 is hydrogen or halogen, and Y and Z are Independently one or more positions is a carbon or nitrogen atom defining a contiguous atom of a 5-6 membered ring unsubstituted or substituted with an oxo, halo, methyl or halomethyl group. Such 5-6 membered rings are cyclopentenone, furanone, methylparazol, isoxazole and pyridine ring substituted at one or less positions.

예로서, 본 발명의 조성물은 셀레콕시브, 데라콕시브, 발데콕시브, 로페콕시브, 5-클로로-3-(4-메틸설포닐)페닐-2-(2-메틸-5-피리디닐)피리딘, 2-(3,5-디플루오로페닐)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-시클로펜텐-1-온 및 (S)-6,8-디클로로-2-(트리플루오로메틸)-2H-벤조피란-3-카르복실산, 더욱 바람직하게는 셀레콕시브 및 발데콕시브, 가장 바람직하게는 셀레콕시브에 적절하다. By way of example, the compositions of the present invention may comprise celecoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib, 5-chloro-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (2-methyl-5-pyridinyl ) Pyridine, 2- (3,5-difluorophenyl) -3- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2-cyclopenten-l-one and (S) -6,8-dichloro-2- (Trifluoromethyl) -2H-benzopyran-3-carboxylic acid, more preferably celecoxib and valdecoxib, most preferably celecoxib.

본 발명은 특히 셀레콕시브를 참조하여 본 명세서에서 예시하고 있으며, 수중 용해성이 낮은 임의의 기타 선택적 COX-2 저해성 화합물은, 필요에 따라 본 명세서에 개시된 조성물 중 셀레콕시브 대신에 전체적으로 또는 부분적으로 치환될 수 있음을 알 것이다. The present invention is particularly exemplified herein with reference to celecoxib, and any other selective COX-2 inhibitory compound having low solubility in water, if necessary, in whole or in part instead of celecoxib in the compositions disclosed herein. It will be appreciated that it may be substituted by.

본 발명의 조성물은 COX-2가 매개하는 매우 광범위한 질병, 예컨대 이에 제한되는 것은 아니지만 염증, 통증 및/또는 발열을 특징으로 하는 질병의 치료 또는 예방에 유용하다. 그러한 조성물은 관절염 치료에서와 같이 소염제로서 특히 유용하며, COX-1보다는 COX-2를 선택하는 선택성이 결여되어 있는 종래의 비스테로이드계 소염성 약물(NSAID)의 조성물보다 유해한 부작용이 상당히 적은 추가의 잇점이 있다. 특히, 본 발명의 조성물은 종래의 NSAID의 조성물과 비교하여, 상부 위장 궤양 및 출혈을 비롯한 위장 독성 및 위장 자극의 감소된 가능성, 유체 체류 및 고혈압의 악화를 초래하는 신장 기능 감소 등의 신장 부작용에 대한 감소된 가능성, 혈소판 기능의 저해 등을 비롯하여 출혈 시간에 대한 감소된 효과, 및 가능하게는 아 스피린 감수성의 천식 검체에서 천식 발병을 유도하는 감소된 능력을 보유한다. 따라서, 본 발명의 조성물은, 종래의 NSAID가 금기된 경우, 예컨대 소화성 궤양, 위염, 국부 장염, 궤양성 대장염, 게실염 또는 위장 병변의 재발 병력이 있는 환자; 위장 출혈, 응고 질환, 예컨대 빈혈(예, 저프로트롬빈혈증), 혈우병 또는 기타 출혈성 문제가 있는 환자; 신장 질환 환자; 또는 수술전 환자나 항응고제를 복용한 환자에서, NSAID에 대한 대용제로서 특히 유용하다.The compositions of the present invention are useful for the treatment or prevention of a wide variety of diseases mediated by COX-2, such as but not limited to those characterized by inflammation, pain and / or fever. Such compositions are particularly useful as anti-inflammatory agents, such as in the treatment of arthritis, and with additionally significantly less adverse side effects than compositions of conventional nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) that lack the selectivity to select COX-2 over COX-1. There is an advantage. In particular, the compositions of the present invention, when compared to the compositions of conventional NSAIDs, have been shown to respond to renal side effects such as reduced gastrointestinal toxicities, including upper gastric ulcers and bleeding, reduced likelihood of gastrointestinal irritation, and decreased kidney function resulting in fluid retention and worsening of hypertension Reduced likelihood of bleeding time, including reduced likelihood of platelet function, inhibition of platelet function, and possibly reduced ability to induce asthma development in aspirin sensitive asthma specimens. Thus, the compositions of the present invention can be used in patients with a history of recurrence of peptic ulcer, gastritis, local enteritis, ulcerative colitis, diverticulitis or gastrointestinal lesions when conventional NSAIDs are contraindicated; Patients with gastrointestinal bleeding, coagulation disorders such as anemia (eg, hypoprothrombinemia), hemophilia or other hemorrhagic problems; Kidney disease patients; Or as a surrogate for NSAIDs in preoperative patients or patients taking anticoagulants.

본 조성물은 각종 관절염 질병, 예컨대 이에 국한되는 것은 아니지만 류마티스성 관절염, 척추 관절염, 통풍성 관절염, 골관절염, 전신 홍반성 루푸스 및 소아성 관절염 등의 치료에 특히 유용하다. The composition is particularly useful for the treatment of various arthritis diseases such as but not limited to rheumatoid arthritis, spinal arthritis, gouty arthritis, osteoarthritis, systemic lupus erythematosus and pediatric arthritis.

이러한 조성물은 천식, 기관지염, 월경성 경련, 조기 분만, 건염, 활액낭염, 알러지성 신경염, 사이토메갈로바이러스 감염성, HIV 유도형 고사를 비롯한 고사, 요통, 간염을 비롯한 간 질환, 피부 관련 증상, 예컨대 건선, 습진, 좌창, 화상, 피부염 및 햇빛에 그을린 것 등의 자외선 조사에 의한 손상과, 백내장 수술 또는 굴절성 수술 등의 안과 수술 후의 염증과 같은 수술후 염증 등의 치료에 유용하다.Such compositions include asthma, bronchitis, menstrual cramps, early delivery, tendonitis, bursitis, allergic neuritis, cytomegalovirus infectivity, deaths including HIV-induced death, low back pain, liver diseases including hepatitis, skin-related symptoms such as psoriasis, It is useful for the treatment of damage caused by ultraviolet radiation such as eczema, acne, burns, dermatitis and sunburn, and postoperative inflammation such as inflammation after ophthalmic surgery such as cataract surgery or refractive surgery.

이러한 조성물은 염증성 장 질환, 크론병, 위염, 과민성 장 증후군 및 궤양성 대장염 등의 위장 증상 치료에 유용하다. Such compositions are useful for treating gastrointestinal symptoms such as inflammatory bowel disease, Crohn's disease, gastritis, irritable bowel syndrome, and ulcerative colitis.

이러한 조성물은 편두통, 결절성 동맥주위염, 갑상선염, 재생불량성 빈혈, 호지킨병, 공피증, 류마티스성 발열, I형 당뇨병, 신경근 연결 질환, 예컨대 중증 근무력증, 백질 질환, 예컨대 다발성 경화증, 유육종증, 신증후군, 베체트 증후군, 다근염, 치은염, 신염, 과민증, 뇌부종을 비롯한 수술 후에 발생하는 팽윤, 심근 허혈 등의 질병에서 염증을 치료하는데 유용하다. Such compositions include migraines, nodular periarteritis, thyroiditis, aplastic anemia, Hodgkin's disease, scleroderma, rheumatic fever, type I diabetes, neuromuscular linkage diseases such as myasthenia gravis, white matter diseases such as multiple sclerosis, sarcoidosis, nephrotic syndrome, It is useful for treating inflammation in diseases such as Behcet's syndrome, polymyositis, gingivitis, nephritis, hypersensitivity, cerebral edema and postoperative swelling and myocardial ischemia.

이러한 조성물은 망막염, 결막염, 망막증, 맥락막염, 안구의 광선공포증 등의 안과 질환 및 안구 조직에 대한 급성 손상의 치료에 유용하다. Such compositions are useful for the treatment of ocular diseases such as retinitis, conjunctivitis, retinopathy, choroiditis, ocular photophobia and acute damage to ocular tissues.

이러한 조성물은 바이러스성 감염 및 낭포성 섬유증과 관련된 것과 같은 폐 염증의 치료 및 골다공증과 관련된 것과 같은 골재흡수에 유용하다. Such compositions are useful for the treatment of pulmonary inflammation, such as those associated with viral infections and cystic fibrosis, and for the absorption of aggregates, such as those associated with osteoporosis.

이러한 조성물은 특정 중추신경계 질환, 예를 들어 피질성 치매, 예컨대 알츠하이머병, 신경변성 및 졸증, 허혈 및 외상으로부터 생기는 중추 신경계 손상의 치료에 유용하다. 본 명세서에서 용어 "치료"는 알츠하이머병, 혈관성 치매, 다경색 치매, 초로기(pre-senile) 치매, 알코올성 치매 및 노인성 치매 등을 비롯한 치매의 부분적 또는 전체적 억제를 포함한다. Such compositions are useful for the treatment of certain central nervous system diseases, such as central nervous system damage resulting from cortical dementia such as Alzheimer's disease, neurodegeneration and ataxia, ischemia and trauma. The term “treatment” herein includes partial or total inhibition of dementia, including Alzheimer's disease, vascular dementia, multi-infarct dementia, pre-senile dementia, alcoholic dementia, and senile dementia.

이러한 조성물은 알러지성 비염, 호흡 곤란 증후군, 내독소 쇼크 증후군 및 간 질환의 치료에 유용하다. Such compositions are useful for the treatment of allergic rhinitis, dyspnea syndrome, endotoxin shock syndrome and liver disease.

이러한 조성물은 통증의 치료예 유용하다. 통증의 예로는 수술후 통증, 치통, 근육통 및 암으로부터 생기는 통증 등이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 예를 들어, 이 조성물은 류마티스성 발열, 인플루엔자 및 기타 바이러스성 감염, 예컨대 일반 감기, 하부 등 및 목의 통증, 월경 곤란증, 두통, 치통, 염좌 및 좌상, 근염, 신경통, 활액막염, 류마티스성 관절염 등의 관절염, 퇴행성 관절 질환(골관절염), 통풍 및 강직성 척수염, 활액낭염, 화상 및 수술 및 치과 절차 후의 외상을 비롯한 각종 증상에서 통증, 발열 및 염증을 경감시키는데 유용하다. Such compositions are useful in the treatment of pain. Examples of pain include, but are not limited to, pain resulting from postoperative pain, toothache, muscle pain and cancer. For example, the composition may include rheumatic fever, influenza and other viral infections, such as common cold, lower back and neck pain, dysmenorrhea, headache, toothache, sprains and sprains, myositis, neuralgia, synovitis, rheumatoid arthritis, etc. It is useful for alleviating pain, fever and inflammation in various symptoms including arthritis, degenerative joint disease (osteoarthritis), gout and ankylosing myelitis, bursitis, burns and trauma after surgery and dental procedures.

이러한 조성물은 염증 관련 심혈 질환, 예컨대 혈관 질환, 관상동맥 질환, 동맥류, 혈관 거부반응, 동맥경화증, 심장 이식 아테롬성 경화증을 포함하여 아테롬성경화증, 심근 균열골절, 색전증, 졸중, 정맥성 혈전증을 비롯한 혈전증, 불안정 협심증을 비롯한 협심증, 관상 플라크 염증, 클라미디아 유도 염증 등의 박테리아 유도 염증, 바이러스 유도 염증과, 관상 동맥 바이패스 수술을 비롯한 혈관 이식과 같은 수술 절차, 혈관형성술, 스텐트(stent) 설치, 혈관내막절제술을 비롯한 맥관 재생 절차, 또는 동맥, 정맥 및 모세혈관을 비롯한 기타 침입성 절차와 관련된 염증의 치료 및 예방에 유용하다. Such compositions include thrombosis, including inflammation-associated cardiovascular diseases such as vascular diseases, coronary artery disease, aneurysms, vascular rejection, arteriosclerosis, atherosclerosis including heart transplant atherosclerosis, myocardial fractures, embolism, stroke, venous thrombosis, Unstable angina including angina, coronary plaque inflammation, bacterial induced inflammation such as chlamydia induced inflammation, viral induced inflammation, and surgical procedures such as vascular grafts including coronary artery bypass surgery, angioplasty, stent installation, endovascular ablation Useful for the treatment and prevention of inflammation associated with vasculature regeneration procedures, or other invasive procedures including arteries, veins, and capillaries.

이 조성물은, 예컨대 종양 혈관형성을 저해하여, 검체의 혈관형성 관련 질병을 치료하는데 유용하다. 이러한 조성물은 전이를 비롯한 신생물형성; 각막 이식 거부반응, 안구 신생혈관, 망막 신생혈관, 예컨대 손상 또는 감염 후의 신생혈관, 당뇨병 망막증, 반점 변성, 후수정체 섬유증식증 및 신생혈관 녹내장 등의 안과적 증상; 위궤양 등의 궤양성 질환; 병리적이지만 악성은 아닌 증상, 예를 들어 혈관종, 예컨대 유년기 혈관종, 비인두의 섬유성혈관종 및 뼈의 무혈성 괴사; 및 자궁내막증과 같은 여성 생식계의 질환의 치료에 유용하다. The composition is useful for treating, for example, tumor angiogenesis-related diseases, by inhibiting tumor angiogenesis. Such compositions include neoplasia, including metastasis; Ophthalmic symptoms such as corneal graft rejection, ocular neovascularization, retinal neovascularization such as neovascularization after injury or infection, diabetic retinopathy, spot degeneration, posterior capsular fibrosis and neovascular glaucoma; Ulcerative diseases such as gastric ulcer; Pathological but not malignant symptoms such as hemangiomas such as childhood hemangiomas, fibroangioma of the nasopharynx and avascular necrosis of bone; And diseases of the female reproductive system such as endometriosis.

이러한 조성물은 암, 예컨대 결직장암, 뇌암, 골암, 상피세포 유래의 신생물형성(상피 암종), 예컨대 기저 세포 암종, 아데노암종, 위장암, 예컨대 구순암, 구강암, 식도암, 소장암, 위암, 결장암, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 자궁암, 폐암, 유방암, 피부암, 예컨대 편평 상피 세포 및 기저 세포암, 전립선암, 신장세포 암종, 및 몸 전체에 상파세포를 초래하는 기타 공지된 암을 비롯하여 양성 및 악성의 종양과 신생물형성의 예방 및 치료에 유용하다. 본 발명의 조성물이 특히 유용 할 것으로 생각되는 신생물형성은 위장암, 바레트(Barrett) 식도, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 전립선암, 자궁암, 간암, 유방암 및 피부암이다. 이러한 조성물은 방사선 치료로 발생하는 섬유증을 치료하는데 사용할 수 있다. 이러한 조성물은 가족성 선종성 용종증(FAP)의 검체를 비롯하여 선종성 용종 검체를 치료하는데 사용할 수 있다. 또한, 이 조성물은 FAP의 위험이 있는 환자에서 용종이 형성되는 것을 방지하는데 사용할 수 있다. Such compositions include cancer, such as colorectal cancer, brain cancer, bone cancer, neoplasia from epithelial cells (epithelial carcinoma), such as basal cell carcinoma, adenocarcinoma, gastrointestinal cancer such as cleft lip cancer, oral cancer, esophageal cancer, small intestine cancer, stomach cancer, colon cancer Benign, including liver cancer, bladder cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer, uterine cancer, lung cancer, breast cancer, skin cancer such as squamous cell and basal cell cancer, prostate cancer, renal cell carcinoma, and other known cancers that cause epithelial cells throughout the body And prevention and treatment of malignant tumors and neoplasia. Neoplasia in which the composition of the present invention is particularly useful is gastrointestinal cancer, Barrett's esophagus, liver cancer, bladder cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer, prostate cancer, uterine cancer, liver cancer, breast cancer and skin cancer. Such compositions can be used to treat fibrosis resulting from radiation therapy. Such compositions can be used to treat adenomatous polyp samples, including those of familial adenomatous polyposis (FAP). The composition can also be used to prevent the formation of polyps in patients at risk for FAP.

이러한 조성물은 수축성 프로스타노이드의 합성을 저해함으로써 프로스타노이드 유도된 평활근 수축을 저해하며, 따라서 월경곤란증, 조기 분만, 천식 및 호산구 관련 질환의 치료에 사용할 수 있다. 또한, 이들 조성물은 특히 폐경기후 여성에서의 뼈 손실을 감소시키고(즉, 골다공증 치료), 녹내장 치료에 사용할 수 있다. Such compositions inhibit prostanoid-induced smooth muscle contraction by inhibiting the synthesis of contractile prostanoids and thus can be used in the treatment of dysmenorrhea, premature labor, asthma and eosinophil-related diseases. In addition, these compositions reduce bone loss (ie, treat osteoporosis), especially in postmenopausal women, and can be used to treat glaucoma.

본 발명의 조성물은 류마티스성 관절염 및 골 관절염의 치료, 일반적인 통증(특히 구강 수술후 통증, 일반적인 수술 후 통증, 정형외과 수술 후 통증 및 골관절염의 급성 발적확장) 관리, 알츠하이머병 치료, 및 결장암 화학 예방용으로 바람직하게 사용된다. The composition of the present invention is for the treatment of rheumatoid arthritis and osteoarthritis, general pain (particularly post-operative pain, general postoperative pain, postoperative orthopedic pain and acute flare-up of osteoarthritis), treatment of Alzheimer's disease, and colon cancer chemistry prevention It is preferably used.

류마티스성 관절염 또는 골관절염을 치료하기 위해서, 본 발명의 조성물은 셀레콕시브 약 50∼약 1000 ㎎, 바람직하게는 약 100∼약 600 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 150∼약 500 ㎎, 더욱 더 바람직하게는 약 175∼약 400 ㎎, 예컨대 약 200 ㎎의 일일 용량을 제공하도록 사용할 수 있다. 셀레콕시브는 본 발명의 조성물 형태로 투여되는 경우, 체중 1 kg을 기준으로 약 0.7∼13 ㎎, 바람직하게는 약 1.3∼ 약 8 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 2∼약 6.7 ㎎, 더욱 더 바람직하게는 약 2.3∼약 5.3 ㎎, 예컨대 약 2.7 ㎎의 일일 용량이 일반적으로 적절하다. 일일 용량은 1일 1∼약 4회, 바림직하게는 1일 1∼2회 용량으로 투여할 수 있다. In order to treat rheumatoid arthritis or osteoarthritis, the composition of the present invention is about 50 to about 1000 mg of celecoxib, preferably about 100 to about 600 mg, more preferably about 150 to about 500 mg, even more preferably May be used to provide a daily dose of about 175 to about 400 mg, such as about 200 mg. When celecoxib is administered in the form of a composition of the present invention, celecoxib is about 0.7 to 13 mg, preferably about 1.3 to about 8 mg, more preferably about 2 to about 6.7 mg, even more preferred, based on 1 kg of body weight. Preferably a daily dose of about 2.3 to about 5.3 mg, such as about 2.7 mg, is generally appropriate. The daily dose may be administered in one to about four times a day, preferably one to two times a day.

알츠하이머병 또는 암을 치료하기 위해서, 본 발명의 조성물은 셀레콕시브 약 50∼약 1000 ㎎, 바람직하게는 약 100∼약 800 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 150∼약 600 ㎎, 더욱 더 바람직하게는 약 175∼약 400 ㎎, 예컨대 약 400 ㎎의 일일 용량을 제공하도록 사용할 수 있다. 셀레콕시브를 본 발명의 조성물 형태로 투여하는 경우, 체중 1 kg을 기준으로 약 0.7∼13 ㎎, 바람직하게는 약 1.3∼10.7 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 2∼약 8 ㎎, 더욱 더 바람직하게는 약 2.3∼약 5.3 ㎎, 예컨대 약 5.3 ㎎의 일일 용량이 일반적으로 적절하다. 일일 용량은 1일 1∼약 4회, 바림직하게는 1일 1∼2회 용량으로 투여할 수 있다. In order to treat Alzheimer's disease or cancer, the composition of the present invention is about 50 to about 1000 mg of celecoxib, preferably about 100 to about 800 mg, more preferably about 150 to about 600 mg, even more preferably It can be used to provide a daily dose of about 175 to about 400 mg, such as about 400 mg. When celecoxib is administered in the form of the composition of the present invention, it is about 0.7 to 13 mg, preferably about 1.3 to 10.7 mg, more preferably about 2 to about 8 mg, even more preferably, based on 1 kg of body weight. A daily dose of about 2.3 to about 5.3 mg, such as about 5.3 mg, is generally appropriate. The daily dose may be administered in one to about four times a day, preferably one to two times a day.

통증 관리의 경우, 본 발명의 조성물은 셀레콕시브 약 50∼약 1000 ㎎, 바람직하게는 약 100∼약 600 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 150∼약 500 ㎎, 더욱 더 바람직하게는 약 175∼약 400 ㎎, 예컨대 약 200 ㎎의 일일 용량을 제공하도록 사용할 수 있다. 셀레콕시브를 본 발명의 조성물 형태로 투여하는 경우, 체중 1 kg을 기준으로 약 0.7∼약 13 ㎎, 바람직하게는 약 1.3∼약 8 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 2∼약 6.7 ㎎, 더욱 더 바람직하게는 약 2.3∼약 5.3 ㎎, 예컨대 약 2.7 ㎎의 일일 용량이 일반적으로 적절하다. 일일 용량은 1일 1∼약 4회 용량으로 투여할 수 있다. 1개의 50 ㎎의 용량 단위를 1일 4회, 1개의 100 ㎎의 용량 단위 또는 2개의 50 ㎎ 용량 단위를 1일 2회, 1개의 200 ㎎ 용량 단위, 2개의 100 ㎎ 용량 단위 또는 4개 의 50 ㎎ 용량 단위를 1일 1회의 비율로 투여하는 것이 좋다. In the case of pain management, the compositions of the present invention comprise about 50 to about 1000 mg of celecoxib, preferably about 100 to about 600 mg, more preferably about 150 to about 500 mg, even more preferably about 175 to about It can be used to provide a daily dose of 400 mg, such as about 200 mg. When celecoxib is administered in the form of a composition of the present invention, from about 0.7 to about 13 mg, preferably from about 1.3 to about 8 mg, more preferably from about 2 to about 6.7 mg, even more, based on 1 kg of body weight Preferably a daily dose of about 2.3 to about 5.3 mg, such as about 2.7 mg, is generally appropriate. The daily dose may be administered in one to about four doses per day. One 50 mg dosage unit four times a day, one 100 mg dosage unit or two 50 mg dosage units twice daily, one 200 mg dosage unit, two 100 mg dosage units or four 50 mg dose units are preferably administered once daily.

셀레콕시브 외의 선택적 COX-2 저해성 약물의 경우, 적절한 용량은 본 명세서에서 인용한 특허 문헌을 참조하여 선택할 수 있다. For selective COX-2 inhibitory drugs other than celecoxib, the appropriate dose may be selected with reference to the patent literature cited herein.

인간 치료에 유용한 것 외에, 본 발명의 조성물은 애완용 동물, 외국산 동물, 사육 동물 등, 특히 포유류의 수의적 치료에 유용하다. 더욱 구체적으로 본 발명의 조성물은 말, 개 및 고양이의 COX-2 매개형 질병의 치료에 유용하다. In addition to being useful for the treatment of humans, the compositions of the present invention are useful for the veterinary treatment of pets, foreign animals, domesticated animals and the like, especially mammals. More specifically, the compositions of the present invention are useful for the treatment of COX-2 mediated diseases in horses, dogs, and cats.

또한, 본 발명은 COX-2 저해성 약물을 이용한 처리가 지정된 증상 또는 질병을 치료하는 치료학적 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 본 발명의 조성물을 이를 요하는 검체에게 경구 투여하는 단계를 포함한다. 증상 또는 질병을 예방, 경감 또는 개선시키는 용법은 1일 1회 또는 1일 2회 처치이지만, 각종 인자에 따라 변형시킬 수 있다. 이들 인자의 예로는 검체의 연령, 체중, 성별, 식이법 및 의학적 증상과 질병의 특성 및 경중 등이 있다. 따라서, 실제로 사용되는 용법은 다양할 수 있고, 전술한 바람직한 용법에서 벗어날 수도 있다. The present invention also relates to a therapeutic method for treating a condition or disease for which treatment with a COX-2 inhibitory drug is designated, which method comprises orally administering a composition of the present invention to a subject in need thereof. The regimen for preventing, alleviating or ameliorating symptoms or diseases is once or twice daily treatment, but can be modified according to various factors. Examples of these factors include the age, body weight, sex, diet, and medical symptoms of the sample and the nature and severity of the disease. Thus, the usage actually used may vary and may deviate from the preferred usage described above.

초기 치료는 전술한 용법으로 시작할 수 있다. 치료는 일반적으로, 증상 또는 질병이 제어되거나 제거될 때까지 수주 내지 수개월 또는 수년 동안 필요에 따라 계속한다. 본 발명의 조성물로 치료를 받는 검체는 당업계에 공지된 임의의 방법으로 일반적으로 모니터하여 요법의 효과를 측정할 수 있다. 이러한 모니터링으로부터 얻은 데이터를 연속 분석하면 요법 과정에서 치료법을 변형시켜, 최적의 유효량을 임의의 시점에서 투여할 수 있으며, 치료 기간을 결정할 수 있다. 이러한 방식으로, 치료법 및 투여 계획은 처치 과정에서 합리적으로 변형시킬 수 있어서 만족스러운 효과를 나타내는 조성물의 최저량을 투여하고, 증상 또는 질병을 성공적으로 치료하는데 필요한 기간 동안만 계속 투여할 수 있다. Initial treatment can begin with the regimen described above. Treatment generally continues as needed for weeks to months or years until symptoms or diseases are controlled or eliminated. Subjects treated with the compositions of the present invention can generally be monitored by any method known in the art to determine the effectiveness of the therapy. Continuous analysis of data from such monitoring can modify the treatment during the course of therapy, allowing the optimal effective amount to be administered at any point in time and determining the duration of treatment. In this way, the therapy and dosing regimen can be reasonably modified in the course of treatment to administer the lowest amount of the composition that exhibits a satisfactory effect and continue to be administered only for as long as necessary to successfully treat the condition or disease.

본 조성물은 오피오이드류 및 기타 진통제, 예컨대 그 중에서도 마취 진통제, 뮤 수용체 길항제, 카파 수용체 길항제, 비마취성(즉, 비중독성) 진통제, 모노아민 흡수 저해제, 아데노신 조절제, 카나비노이드 유도체, P 물질 길항제, 뉴로키닌-1 수용체 길항제 및 나트륨 채널 차단제 치료와 병용하여 사용할 수 있다. 바람직한 병용 요법은 본 발명의 화합물과 함께, 아세클로페낙, 아세메타신, e-아세트아미도카프로산, 아세트아미노펜, 아세트아미노살올, 아세트아닐리드, 아세틸살리실산(아스피린), S-아데노실메티오닌, 알클로페낙, 알펜타닐, 알릴프로딘, 알미노프로펜, 알록시프린, 알파프로딘, 알루미늄 비스(아세틸살리실레이트), 암페낙, 아미노클로르테녹사진, 3-아미노-4-히드록시부티르산, 2-아미노-4-피콜린, 아미노프로필론, 아미노피린, 아믹세트린, 살리실산암모늄, 암피록시캄, 암톨메틴 구아실, 아닐레리딘, 안티피린, 안티피린 살리실레이트, 안트라페닌, 아파존, 벤다작, 베노릴레이트, 베녹사프로펜, 벤즈피페릴온, 벤지드아민, 벤질모르핀, 베르모프로펜, 벤지트라미드, α-비사볼롤, 브롬페낙, p-브로모아세트아닐리드, 5-브로모살리실산 아세테이트, 브로모살리게닌, 부세틴, 부클록스산, 부콜롬, 부펙사막, 부마디존, 부프레노르핀, 부타세틴, 부티부펜, 부토판올, 아세틸살리실산칼슘, 카르바마제핀, 카르비펜, 카르프로펜, 카르살람, 클로로부탄올, 클로르테녹사진, 콜린 살리실레이트, 신코펜, 신메타신, 시라마돌, 클리다낙, 클로메타신, 클로니타젠, 클로닉신, 클로피락, 클로브, 코데인, 코데인 메틸 브로마이드, 코데인 포스페이트, 코데인 술페이트, 크로프로파미드, 크로테트아미드, 데소모르핀, 덱속사트롤, 덱스트로모르아미드, 데조신, 디암프로미드, 디클로페낙 나트륨, 디페나미졸, 디펜피라미드, 디플루니살, 디히드로코데인, 디히드로코데인온 엔올 아세테이트, 디히드로모르핀, 디히드록시알루미늄 아세틸살리실레이트, 디메녹사돌, 디메펩탄올, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피판온, 디프로세틸, 디피론, 디타졸, 드록시캄, 에모르파존, 엔페남산, 에피리졸, 엡타조신, 에테르살레이트, 에텐자미드, 에토헵타진, 에톡사젠, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토돌락, 에토페나메이트, 에토니타젠, 유게놀, 펠비낙, 펜부펜, 펜클로즈산, 펜도살, 페노프로펜, 펜탄일, 펜티아작, 페프라딘올, 페프라존, 플록타페닌, 플루페남산, 플루녹사프로펜, 플루오레손, 플루피르틴, 플루프로콰존, 플루르비프로펜, 포스포살, 겐티스산, 글라페닌, 글루카메타신, 글리콜 살리실레이트, 구아이아줄렌, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이부페낙, 이부프로펜, 이부프록삼, 이미다졸 살리실레이트, 인도메타신, 인도프로펜, 이소페졸락, 이솔라돌, 이소페타돈, 이소닉신, 이속세팍, 이속시캄, 케토베미돈, 케토프로펜, 케토롤락, p-락토페네티드, 레페타민, 레보르판올, 로펜타닐, 로나졸락, 로르녹시캄, 록소프로펜, 리신 아세틸살리실레이트, 아세틸살리실산마그네슘, 메클로페남산, 메페남산, 메페리딘, 멥타지놀, 메살아민, 메타조신, 메타돈 염산염, 메토트리메프라진, 메티아진산, 메토플린, 메토폰, 모페부타존, 모페졸락, 모라존, 모르핀, 모르핀 염산염, 모르핀 황산염, 모르핀 살리실산염, 미로핀, 나부메톤, 날부핀, 1-나프틸 살리실레이트, 나프록센, 나르세인, 네포팜, 니코모르핀, 니페나존, 니플룸산, 니메술리드, 5'-니트로-2'-프로폭시아세트아 닐리드, 노르레보르판올, 노르메타돈, 노르모르핀, 노르피파논, 올살라진, 아편, 옥사세프롤, 옥사메타신, 옥사프로진, 옥시코돈, 옥시모르폰, 옥시펜부타존, 파파베레툼, 파르아닐린, 파르살미드, 펜타조신, 페리속살, 페나세틴, 페나독손, 페나조신, 페나조피리딘 염산염, 페노콜, 페노페리딘, 페노피라존, 페닐 아세틸살리실레이트, 페닐부타존, 페닐 살리실레이트, 페니라미돌, 피케토프로펜, 피미노딘, 피페부존, 피페릴론, 피프로펜, 피라졸락, 피리트라미드, 피록시캄, 프라노프로펜, 프로글루메타신, 프로헵타진, 프로메돌, 프로파세타몰, 프로피람, 프로폭시펜, 프로피페나존, 프로콰존, 프로티진산, 라미페나존, 레미펜타닐, 리마졸륨 메틸술페이트, 살라세타미드, 살리신, 살리실아미드, 살리실아미드 o-아세트산, 살리실황산, 살살트, 살베린, 시메트리드, 살리실산나트륨, 수펜타닐, 술파살라진, 술린닥, 수퍼옥시드 디스무타제, 수프로펜, 숙시부존, 탈니플루메이트, 테니답, 테녹시캄, 테로페나메이트, 테트란드린, 티아졸리노부타존, 티아프로펜산, 티아라미드, 틸리딘, 티노리딘, 톨페남산, 톨메틴, 트라마돌, 트로펩신, 비미놀, 크센부신, 크시모프로펜, 잘토프로펜 및 조메피락[The Merck Index, 제12판, Therapeutic Category and Biological Activity Index, S. Budavari 편집(1996), pp. Ther-2 to Ther-3 and Ther-12(Analgesic(Dental), Analgesic(Narcotic), Analgesic(Non-narcotic), Anti-inflammatory(Nonsteroidal) 참조] 중에서 선택되는 하나 이상의 화합물의 사용을 포함한다.The compositions include opioids and other analgesics such as anesthetic analgesics, mu receptor antagonists, kappa receptor antagonists, non-narcotic (ie non-toxic) analgesics, monoamine uptake inhibitors, adenosine modulators, cannabinoid derivatives, P substance antagonists, neurokis It can be used in combination with the treatment of nin-1 receptor antagonists and sodium channel blockers. Preferred combination therapies, together with the compounds of the invention, are aceclofenac, acemethacin, e-acetamidocaproic acid, acetaminophen, acetaminosalol, acetanilide, acetylsalicylic acid (aspirin), S-adenosylmethionine, alclofenac , Alfentanil, allylprodine, aminopropene, aoxyprine, alphaprodine, aluminum bis (acetylsalicylate), amphenac, aminochlortenoxazine, 3-amino-4-hydroxybutyric acid, 2- Amino-4-picolin, aminopropylone, aminopyrin, amicsetlin, ammonium salicylate, ampicoxycamp, amtolmethin guacyl, aniliridine, antipyrin, antipyrine salicylate, anthracenine, afazone, bendaxa, beno Relate, Benoxapropene, Benzpiperylone, Benzidamine, Benzylmorphine, Vermopropene, Benzitramide, α-bisabolol, Bromfenac, p-bromoacetanilide, 5-bromosalicylic acid acetate, Bro Lomosaligenin, busetine, bucloxane, bucolom, bupecsa film, butadizone, buprenorphine, butetacetin, butybufen, butopanol, acetylsalicylate, carbamazepine, carbiphene, carpropene, Carsalam, chlorobutanol, chlortenoxazine, choline salicylate, syncopene, synmethasine, siramadol, clidanac, clomethacin, clonitogen, clonicin, clopilac, clove, codeine, codeine methyl bromide, Codeine Phosphate, Codeine Sulfate, Cropropamide, Crotetamide, Desomorphine, Dexoxatrol, Dextromoramide, Dezosin, Diampramide, Diclofenac Sodium, Difenamizol, Difenpyramid, Diflunisal, Di Hydrocodein, dihydrocodeinone enol acetate, dihydromorphine, dihydroxyaluminum acetylsalicylate, dimenoxaldol, dimepetanol, dimethylthiambutene, dioxapetyl butyrate, Pipeanone, Diprocetyl, Dipyrone, Ditazole, Doxycam, Emorphazon, Enphenamic Acid, Epyrizole, Eptazosin, Ether Salate, Etenzamide, Etoheptazine, Etoxazene, Ethylmethylthiambu Ten, ethyl morphine, etodolak, etophenamate, etonitogen, eugenol, felbinac, fenbufen, fencloxaic acid, fensalsal, fenofene, pentanyl, pentiac, pepradinol, peprazone , Plutafenin, flufenamic acid, fluoxapropene, fluoresone, flupyrithin, fluproquazone, flubiprofen, phosphose, gentisic acid, glafenin, glucametacin, glycol salicylic Latex, guaizulene, hydrocodone, hydromorphone, hydroxyfetidine, ibufenac, ibuprofen, ibuproxam, imidazole salicylate, indomethacin, indopropene, isopezolac, isoladol , Isofetadon, isonicsin, isoxepac, isoxiccam, ketobemidone, ketoprofen, ketorolac, p-lactophene Tide, repetamine, levorpanol, lofentanil, ronazolac, lornoxicam, loxopropene, lysine acetylsalicylate, acetylsalicylic acid magnesium, meclofenamic acid, mefenamic acid, meperidine, methaji Knol, mesalamine, metazosin, methadone hydrochloride, methotrimmeprazine, methiazine acid, metoplin, methopone, mofebutazone, mopezolac, Morazone, morphine, morphine hydrochloride, morphine sulfate, morphine salicylate, Miropine, nabumethone, nalbuphine, 1-naphthyl salicylate, naproxen, narcein, nepofam, nicomorphine, nifenazone, niflumic acid, nimesulide, 5'-nitro-2'-propoxyacetacea Nilides, norreborpanol, normethadon, normorphine, norpipanone, olsalazine, opiates, oxaceprole, oxamethacin, oxaprozin, oxycodone, oxymorphone, oxyfenbutazone, papaveretum , Paraniline, parsalmid, pentazosin, perifursal, phenacetin, phenadoxone, Nazosin, Phenazopyridine Hydrochloride, Phenocol, Phenoferidine, Phenopyrazone, Phenyl acetylsalicylate, Phenylbutazone, Phenylsalicylate, Penanimidol, Piketoprofen, Piminodine, Pipebuzone, Piperilon, piper propene, pyrazolac, pyritramide, pyroxam, pranopropene, propglumetacin, propheptazine, promethol, propacetamol, propyram, propoxyphene, propipenazone, Proquazone, proticic acid, ramipenazone, remifentanil, limazolium methylsulfate, salacetamide, salicycin, salicylate, salicyamide o-acetic acid, salicylic acid, salsal, salberine, simethide, Sodium salicylate, sufentanil, sulfasalazine, sulindac, superoxide dismutase, suprofen, succinic buzone, talniflumate, tenipap, tenoxycham, terofenamate, tetrarandrin, thiazolinobutazone , Thiapropenic acid, tiaramid, tilidine, tinolidine, tall Namsan, Tolmetin, Tramadol, Tropecin, Biminol, Xenbucin, Ximoprofen, Zaltoprofen and Zomepirac [The Merck Index, 12th edition, Therapeutic Category and Biological Activity Index, edited by S. Budavari (1996) ), pp. Ther-2 to Ther-3 and Ther-12 (see Analgesic (Dental), Analgesic (Narcotic), Analgesic (Non-narcotic), Anti-inflammatory (Nonsteroidal)).

특히 바람직한 병용 요법은 본 발명의 조성물과 오피오이드 화합물의 사용을 포함하며, 더욱 구체적으로 오피오이드 화합물은 코데인, 메페리딘, 모르핀 또는 이의 유도체이다. Particularly preferred combination therapies include the use of the compositions of the present invention and opioid compounds, more particularly the opioid compounds are codeine, meperidine, morphine or derivatives thereof.

또한, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 제2의 선택적 COX-2 저해성 약물, 예컨대 발데콕시브, 로페콕시브 등과 함께 투여할 수 있다. In addition, the celecoxib composition of the present invention may be administered in conjunction with a second selective COX-2 inhibitory drug such as valdecoxib, rofecoxib, and the like.

셀레콕시브 화합물과 함께 투여되는 화합물은 본 발명의 조성물에 있어서 셀레콕시브와 함께 배합하거나 또는 셀레콕시브와 별도로 배합할 수 있다. 셀레콕시브가 제2 약물, 예컨대 오피오이드 약물과 함께 공동 배합되는 경우, 제2 약물은 즉시 방출형, 신속 개시형, 서방형 또는 이중 방출형으로 제형화할 수 있다. The compound administered together with the celecoxib compound may be combined with celecoxib or separately from celecoxib in the composition of the present invention. When celecoxib is co-formulated with a second drug, such as an opioid drug, the second drug may be formulated to be immediate release, rapid start, sustained release or dual release.

수용성이 적은 선택적 COX-2 저해성 약물을 포함하거나, 주성분으로 하는 나노입자는, 나노입자 형태의 기타 수용성이 불량한 약물의 제조에 이미 적용되고 있는 임의의 방법에 따라서 제조할 수 있다. 적절한 방법은, 비제한적인 예로서 하기 제시된 특허 및 공개 공보에 개시된 기타 약물에 대해 개시된 방법이 있으며, 본 명세서에서 참고로 인용한다. Nanoparticles comprising, or consisting primarily of, selective COX-2 inhibitory drugs having low water solubility can be prepared according to any method already applied for the production of other poorly water-soluble drugs in the form of nanoparticles. Suitable methods include, by way of non-limiting example, the disclosed methods for other drugs disclosed in the patents and publications set forth below, which are incorporated herein by reference.

미국 특허 제4,826,689호 (Violanto & Fischer)U.S. Patent 4,826,689 to Violanto & Fischer

상기 인용한 미국 특허 제5,145,684호U.S. Patent No. 5,145,684, cited above

미국 특허 제5,298,262호 (Na & Rajagopalan)U.S. Patent 5,298,262 (Na & Rajagopalan)

미국 특허 제5,302,401호 (Liversidge 등)U.S. Patent 5,302,401 (Liversidge et al.)

미국 특허 제5,336,507호 (Na & Rajagopalan)U.S. Patent 5,336,507 (Na & Rajagopalan)

미국 특허 제5,340,564호 (Illig & Sarpotdar)U.S. Patent 5,340,564 (Illig & Sarpotdar)

미국 특허 제5,346,702호 (Na & Rajagopalan)U.S. Patent 5,346,702 (Na & Rajagopalan)

미국 특허 제5,352,459호 (Hollister 등) U.S. Patent 5,352,459 (Hollister et al.)                 

미국 특허 제5,354,560호 (Lovrecich)US Patent No. 5,354,560 (Lovrecich)

상기 인용한 미국 특허 제5,384,124호U.S. Patent No. 5,384,124, cited above

미국 특허 제5,429,824호 (June)U.S. Patent 5,429,824 (June)

미국 특허 제5,503,723호 (Ruddy 등)U.S. Patent 5,503,723 (Ruddy et al.)

미국 특허 제5,510,118호 (Bosch 등)U.S. Patent 5,510,118 (Bosch et al.)

미국 특허 제5,518,187호 (Bruno 등)U.S. Patent 5,518,187 (Bruno et al.)

미국 특허 제5,518,738호 (Eickhoff 등)U.S. Patent 5,518,738 (Eickhoff et al.)

미국 특허 제5,534,270호 (De Castro)U.S. Patent 5,534,270 to De Castro

미국 특허 제5,536,508호 (Canal 등)U.S. Patent 5,536,508 (Canal et al.)

미국 특허 제5,552,160호 (Liversidge 등)U.S. Patent 5,552,160 (Liversidge et al.)

미국 특허 제5,560,931호 (Eickhoff 등)U.S. Patent 5,560,931 (Eickhoff et al.)

미국 특허 제5,560,932호 (Bagchi 등)U.S. Patent 5,560,932 (Bagchi et al.)

미국 특허 제5,565,188호 (Wong 등)U.S. Patent 5,565,188 (Wong et al.)

미국 특허 제5,569,448호 (Wong 등)U.S. Patent 5,569,448 (Wong et al.)

미국 특허 제5,571,536호 (Eickhoff 등)U.S. Patent 5,571,536 (Eickhoff et al.)

미국 특허 제5,573,783호 (Desieno & Stetsko)U.S. Patent 5,573,783 (Desieno & Stetsko)

미국 특허 제5,580,579호 (Ruddy 등)U.S. Patent 5,580,579 (Ruddy et al.)

미국 특허 제5,585,108호 (Ruddy 등)U.S. Patent 5,585,108 (Ruddy et al.)

미국 특허 제5,587,143호 (Wong)U.S. Patent 5,587,143 (Wong)

미국 특허 제5,591,456호 (Franson 등) U.S. Patent 5,591,456 (Franson et al.)                 

미국 특허 제5,622,938호 (Wong)U.S. Patent 5,622,938 (Wong)

미국 특허 제5,662,883호 (Bagchi 등)U.S. Patent 5,662,883 (Bagchi et al.)

미국 특허 제5,665,331호 (Bagchi 등)U.S. Patent 5,665,331 (Bagchi et al.)

미국 특허 제5,718,919호 (Ruddy 등)U.S. Patent 5,718,919 (Ruddy et al.)

미국 특허 제5,747,001호 (Wiedmann 등)U.S. Patent 5,747,001 (Wiedmann et al.)

상기 인용한 국제 특허 공개 공보 WO 93/25190호International Patent Publication No. WO 93/25190 cited above.

국제 특허 공개 공보 WO 96/24336호International Patent Publication No. WO 96/24336

국제 특허 공개 공보 WO 97/14407호International Patent Publication No. WO 97/14407

국제 특허 공개 공보 WO 98/35666호International Patent Publication No. WO 98/35666

국제 특허 공개 공보 WO 99/65469호International Patent Publication No. WO 99/65469

국제 특허 공개 공보 WO 00/18374호International Patent Publication No. WO 00/18374

국제 특허 공개 공보 WO 00/27369호International Patent Publication No. WO 00/27369

국제 특허 공개 공보 WO 00/30615호International Patent Publication No. WO 00/30615

당업자는 본 명세서에 개시된 방법들을 나노미립자 형태의 수용성이 불량한 선택적 COX-2 저해성 약물의 제조에 쉽게 적용할 수 있을 것이다. Those skilled in the art will readily be able to apply the methods disclosed herein to the preparation of selective COX-2 inhibitory drugs with poor water solubility in nanoparticulate form.

본 발명의 일양태에서, 선택적 COX-2 저해성 약물의 나노입자는 일단 생긴 나노입자의 응집 및/또는 결정 성장을 저해하는 표면 개질제의 존재하에 제분 공정, 바람직하게는 습식 제분 공정으로 제조한다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 선택적 COX-2 저해성 약물의 나노입자는 침전 공정, 바람직하게는 비수성 용매 중의 약물 용액으로부터 수성 매체에서의 침전 공정으로 제조한다. 비수성 용매는 액화 된 기체, 예컨대 초임계의 가압하의 기체일 수 있다. 선택적 COX-2 저해성 약물의 나노입자를 제조하는 이들 및 기타 공정의 예는 하기에 더욱 상세하게 설명되어 있다.In one aspect of the invention, the nanoparticles of the selective COX-2 inhibitory drug are prepared in a milling process, preferably in a wet milling process, in the presence of surface modifiers that inhibit aggregation and / or crystal growth of nanoparticles once formed. In another embodiment of the invention, the nanoparticles of the selective COX-2 inhibitory drug are prepared by a precipitation process, preferably by a precipitation process in an aqueous medium from a drug solution in a non-aqueous solvent. The non-aqueous solvent may be a liquefied gas, such as a gas under supercritical pressure. Examples of these and other processes for preparing nanoparticles of selective COX-2 inhibitory drugs are described in more detail below.

본 발명의 하나의 구체적인 양태에서, 나노입자는 (a) 선택적 COX-2 저해성 약물 및 표면 개질제를 액체 분산매에 분산시키는 단계; 및 (b) 분쇄 매체의 존재하에 생성된 약물 분산액을 습식 제분하여, 실질적으로 상기 인용한 미국 특허 제5,145,684호에 개시된 바와 같이 약 400 nm 이하의 중량 평균 입자 크기를 유지하는데 충분한 양으로 표면에 흡착된 표면 개질제를 보유한 약물의 결정질 나노 입자를 얻는 단계를 포함하는 공정으로 제조된다. 표면 개질제는 나노입자의 응집을 저해하는 것으로서, 각종 중합체, 저분자량 올리고머, 천연 생성물, 계면 활성제 중 임의의 것일 수 있다. 본 양태 및 관련 양태에서 나노입자는 나노결정질 약물/표면 개질제 복합체로 구성된 것으로서 언급된다. In one specific embodiment of the invention, the nanoparticles comprise (a) dispersing a selective COX-2 inhibitory drug and a surface modifier in a liquid dispersion medium; And (b) wet milling the drug dispersion produced in the presence of the grinding media to substantially adsorb to the surface in an amount sufficient to maintain a weight average particle size of about 400 nm or less, as disclosed in U.S. Patent No. 5,145,684, cited above. To obtain crystalline nanoparticles of the drug with the modified surface modifier. Surface modifiers inhibit aggregation of nanoparticles and can be any of a variety of polymers, low molecular weight oligomers, natural products, surfactants. Nanoparticles in this and related embodiments are referred to as being composed of nanocrystalline drug / surface modifier complexes.

본 발명의 관련 양태에서, 전술한 바와 같이 제조한 나노결정질 약물/표면 개질제 복합체는, 실질적으로 상기 인용한 미국 특허 제5,352,459호에서 개시한 바와 같이, 정제된 표면 개질제, 예컨대 정제된 중합체 계면활성제를 포함하여 후속 멸균 단계에서의 입자 응집을 방지한다. In a related aspect of the invention, the nanocrystalline drug / surface modifier complex prepared as described above substantially comprises purified surface modifiers, such as purified polymeric surfactants, as disclosed in US Pat. No. 5,352,459, cited above. To prevent particle agglomeration in subsequent sterilization steps.

본 발명의 또 다른 관련 양태에서, 전술한 바와 같이 제조한 나노결정질 약물/표면 개질제 복합체는, 실질적으로 상기 인용한 미국 특허 제5,340,564호에 개시된 바와 같이, 표면 개질제로서 계면활성제 p-이소노닐페녹시폴리(글리시돌)을 포함한다. In another related aspect of the invention, the nanocrystalline drug / surface modifier complex prepared as described above is substantially a surfactant p-isononylphenoxy as surface modifier, as disclosed in U.S. Patent No. 5,340,564, cited above. Poly (glycidol).                 

본 발명의 또 다른 관련 양태에서, 전술한 바와 같이 제조한 나노결정질 약물/표면 개질제 복합체는, 실질적으로 상기 인용한 미국 특허 제5,298,262호(흐림점 개질제로서의 양이온 또는 음이온 계면활성제), 제5,336,507호(흐림점 개질제로서 하전된 인지질) 또는 제5,346,702호(비이온성 흐림점 개질제)에 개시된 바와 같이, 음이온성 또는 양이온성 흐림점 개질제와 회합되어 표면 개질제의 흐림점을 증가시킨다. In another related aspect of the present invention, the nanocrystalline drug / surface modifier complex prepared as described above is substantially described in U.S. Patent No. 5,298,262 (cation or anionic surfactant as cloud point modifier), 5,336,507 ( Charged phospholipids as cloud point modifiers) or 5,346,702 (nonionic cloud point modifiers), which are associated with anionic or cationic cloud point modifiers to increase the cloud point of the surface modifier.

본 발명의 또 다른 관련 양태에서, 전술한 바와 같이 제조한 나노결정질 약물/표면 개질제 복합체는, 실질적으로 상기 인용한 미국 특허 제5,302,401호에 개시된 바와 같이, 나노입자를 동결건조시키는데 충분한 양으로 동결방지제, 예컨대 탄수화물 또는 당 알코올을 추가로 포함한다. 본 양태의 바람직한 동결방지제는 수크로즈이다. 표면에 표면 개질제가 흡착되어 있고 이와 회합된 동결방지제를 보유하는 나노 입자를 제조하는 방법은, 나노입자를 동결건조시키기에 충분한 조건하에 일정 시간 동안 동결방지제와 나노 입자를 접촉시키는 단계를 포함한다. In another related aspect of the invention, the nanocrystalline drug / surface modifier complex prepared as described above is substantially a cryoprotectant in an amount sufficient to lyophilize the nanoparticles, as disclosed in US Pat. No. 5,302,401, cited above. Such as carbohydrates or sugar alcohols. Preferred cryoprotectant of this embodiment is sucrose. A method of preparing nanoparticles having a surface modifier adsorbed on a surface and having an antifreeze agent associated therewith comprises contacting the antifreeze agent with the nanoparticles for a period of time under conditions sufficient to lyophilize the nanoparticles.

본 발명의 또 다른 관련 양태에서, 약 400 nm 이하의 중량 평균 입자 크기를 유지하는데 충분한 양으로 표면 개질제가 표면에 흡착되어 있는 나노미립자 약물 입자는, 실질적으로 상기 인용한 미국 특허 제5,552,160호에 개시된 바와 같이, (a) 약물이 불용성인 액체 분산매에 약물을 분산시키는 단계; 및 (b) pH가 약 2∼약 6으로 유지되는 치밀한 분쇄 매체의 존재하에 (예컨대 분산 제분기에서) 매체를 분쇄하는 단계를 포함하는 공정으로 제조한다. In another related aspect of the invention, nanoparticulate drug particles having surface modifiers adsorbed to the surface in an amount sufficient to maintain a weight average particle size of about 400 nm or less, are described in US Pat. No. 5,552,160, cited substantially above. As described, (a) dispersing the drug in a liquid dispersion medium in which the drug is insoluble; And (b) pulverizing the medium (eg, in a dispersion mill) in the presence of a dense grinding medium having a pH maintained between about 2 and about 6.

본 발명의 또 다른 관련 양태에서, 실질적으로 상기 인용한 미국 특허 제5,534,270호에 개시된 바와 같이, 나노입자는 (a) 선택적 COX-2 저해성 약물 물질을 제공하는 단계; (b) 예컨대 약 6∼약 20시간 동안 약 200∼약 300℃의 온도에서 오븐 중에 치밀한 분쇄 매체로부터 발열성 물질을 제거하는(depyrogenating) 단계; 약물 물질을 혼합하고, 함께 매체를 분쇄하며, 약 100∼약 150℃의 온도에서 약 10∼약 60분 동안 오토클레이브하는 단계; 및 (c) 그 결과 오토클레이브된 약물 물질에 표면 개질제(예컨대 중합체, 저분자량 올리고머, 천연 생성물 및 계면활성제로부터 선택됨)를 첨가하고, 습식 분쇄하여 중량 평균 입자 크기를 약 400 nm 이하로 제공 및 유지하는 단계를 포함하는 공정으로 제조된다. In another related aspect of the invention, substantially as disclosed in U. S. Patent No. 5,534, 270 cited above, the nanoparticles comprise (a) providing a selective COX-2 inhibitory drug substance; (b) depyrogenating the dense material from the dense grinding media in an oven, eg, at a temperature of about 200 to about 300 ° C. for about 6 to about 20 hours; Mixing the drug substance, grinding the media together, and autoclaving for about 10 to about 60 minutes at a temperature of about 100 to about 150 ° C .; And (c) resulting in the addition of surface modifiers (eg selected from polymers, low molecular weight oligomers, natural products and surfactants) to the autoclaved drug material and wet milling to provide and maintain a weight average particle size of about 400 nm or less. It is prepared by a process comprising the step of.

본 발명의 관련 양태에서, 실질적으로 상기 인용한 미국 특허 제5,429,824호에 개시된 바와 같이, 중량 평균 입자 크기를 약 400 nm 이하로 제공 및 유지하는 데 충분한 시간 및 조건하에서 선택적 COX-2 저해성 약물 물질을 표면 개질제와 (예컨대, 표면 개질제를 포함하는 액체 매체에 약물을 첨가하고, 분산 제분기에서 습식 분쇄하므로써) 접촉시키는 단계를 포함하는 공정으로 나노입자를 제조한다. 이 양태에서, 표면 개질제는 알킬아릴 폴리에테르 알코올 유형의 비이온성 액체 중합체, 예컨대 티록사폴이다. 경우에 따라, 추가의 표면 개질제가 존재할 수 있다. In a related aspect of the invention, the selective COX-2 inhibitory drug substance under conditions and for a time sufficient to provide and maintain a weight average particle size of about 400 nm or less, substantially as disclosed in U.S. Patent No. 5,429,824, cited above. Nanoparticles are prepared by a process comprising contacting a surface modifier with a surface modifier (eg, by adding the drug to a liquid medium comprising the surface modifier and wet grinding in a dispersion mill). In this embodiment, the surface modifier is a nonionic liquid polymer of the alkylaryl polyether alcohol type, such as tyloxapol. If desired, additional surface modifiers may be present.

본 발명의 또 다른 관련 양태에서, 실질적으로 상기 인용한 미국 특허 제5,510,118호에 개시된 바와 같이, (a) 선택적 COX-2 저해성 약물과 표면 개질제(예컨대, 중합체, 저분자량 올리고머 및 계면활성제 등으로부터 선택됨)의 예비 혼합물을 액체 분산매(예, 물, 염 용액, 에탄올 등) 중에 형성하는 단계; (b) 전단력, 충격력, 캐비테이션력 및 마찰력을 생성할 수 있는 상호 작용 챔버를 구비한 미세유동화기(microfluidizer)로 상기 예비 혼합물을 옮기는 단계; (c) 상호작용 챔버를 통해서 예비 혼합물을 통과시켜 약 40℃를 초과하지 않는 온도 및 약 20,000 내지 약 200,000kPa의 유체 압력하에서 예비 혼합물에 상기 힘들을 가함으로써 약물의 입자 크기를 감소시키고 이의 균질한 슬러리를 얻는 단계; (d) 상호작용 챔버로부터 수용 탱크로 슬러리를 수거하는 단계; (e) 슬러리를 상호작용 챔버로 다시 투입하여 입자 크기를 추가로 감소시키는 단계; 및 (f) 약물의 중량 평균 입자 크기가 약 400 nm 이하가 될 때까지 수거 단계와 재투입 단계를 반복하는 단계를 포함하는 공정으로 나노입자를 제조한다. In another related aspect of the invention, substantially as described in U. S. Patent No. 5,510, 118 cited above, (a) from selective COX-2 inhibitory drugs and surface modifiers (e.g., polymers, low molecular weight oligomers and surfactants, etc.) Forming a pre-mix of a selected) in a liquid dispersion medium (eg, water, salt solution, ethanol, etc.); (b) transferring the preliminary mixture to a microfluidizer having an interaction chamber capable of generating shear, impact, cavitation and frictional forces; (c) passing the preliminary mixture through the interaction chamber to apply the forces to the preliminary mixture at a temperature not exceeding about 40 ° C. and a fluid pressure of about 20,000 to about 200,000 kPa to reduce the particle size of the drug and to make its homogeneous Obtaining a slurry; (d) collecting the slurry from the interaction chamber to the receiving tank; (e) introducing the slurry back into the interaction chamber to further reduce particle size; And (f) repeating the harvesting step and the re-injection step until the weight average particle size of the drug is about 400 nm or less.

본 발명의 또 다른 관련 양태에서, 실질적으로 상기 인용한 미국 특허 제5,560,931호에 개시된 바와 같이, (a) 경우에 따라 오일의 존재하에, 선택적 COX-2 저해성 약물을 표면 개질제(예, 젤라틴, 카제인, 레시틴, 폴리비닐피롤리돈, 티록사폴, 폴록사머, 기타 블록 중합체 등)의 존재하에 (예컨대 분산 제분기로) 제분하는 단계를 포함하는 공정으로 나노입자를 제조한다. 이 양태에서, 약물 입자는 그 표면상에 흡착된 비가교성 개질제를 포함하며, 연속 오일상에 유화되어 있는 수성상에 현탁되어 있다. 중량 평균 입자 크기는 약 1000 nm 보다 작다. 상기 언급한 미국 특허 제5,571,536호에 개시된 바와 같이, 오일상은 올레산이다. In another related aspect of the present invention, as disclosed in U.S. Patent No. 5,560,931, cited above, (a) optionally, in the presence of an oil, a selective COX-2 inhibitory drug is applied to a surface modifier (eg, gelatin, Nanoparticles are prepared by a process comprising milling (eg, in a dispersed mill) in the presence of casein, lecithin, polyvinylpyrrolidone, thyroxapol, poloxamer, other block polymers, and the like. In this embodiment, the drug particles comprise a non-crosslinkable modifier adsorbed on their surface and suspended in an aqueous phase emulsified in a continuous oil phase. The weight average particle size is less than about 1000 nm. As disclosed in the aforementioned US Pat. No. 5,571,536, the oil phase is oleic acid.

본 발명의 또 다른 관련 양태에서, 실질적으로 상기 인용한 미국 특허 제5,565,188호(표면 개질제로서의 블록 공중합체는 1종 이상의 폴리옥시에틸렌 블록과 1종 이상의 폴리옥시(고급 알킬렌) 블록을 함유하며, 적어도 일부 블록은 옥시메틸렌 연결기에 의해서 서로 결합되어 있음) 및 제5,587,143호(표면 개질제로서 에틸렌 옥시드 및 부티렌 옥시드의 블록 공중합체)에 개시된 바와 같이, (a) 선택적 COX-2 저해성 약물, 액체 매체, 분쇄 매체 및 표면 개질제를 분쇄 용기에 투입하는 단계; 및 (b) 약물의 중량 평균 입자 크기를 약 1000 nm 이하로 감소시키는 습식 분쇄 단계를 포함하는 공정으로 나노입자를 제조한다. In another related aspect of the invention, substantially the above cited US Pat. No. 5,565,188 (block copolymers as surface modifiers contains at least one polyoxyethylene block and at least one polyoxy (higher alkylene) block, At least some of the blocks are bonded to each other by oxymethylene linkers) and 5,587,143 (block copolymers of ethylene oxide and butylene oxide as surface modifiers), (a) selective COX-2 inhibitory drugs Introducing a liquid medium, a grinding medium and a surface modifier into the grinding vessel; And (b) a wet grinding step of reducing the weight average particle size of the drug to about 1000 nm or less.

본 발명의 또 다른 관련 양태에서, 표면 상에 흡착된 표면 개질제로서 하나 이상의 음이온성 기에 결합된 블록 공중합체를 보유하는 나노미립자 선택적 COX-2 저해성 약물을 포함하는 조성물이 제공된다. 이 조성물은, 실질적으로 상기 인용한 미국 특허 제5,569,448호에 개시된 바와 같이, (a) 바람직하게는 입자 크기가 약 100 ㎛ 이하인 미립자 형태의 약물을 제조하는 단계; (b) 약물이 거의 불용성인 액체 매체에 약물을 첨가하여 예비 혼합물을 형성하는 단계; 및 (c) 예비 혼합물을 기계적 수단으로 처리하여 예비 혼합물내 평균 입자 크기를 약 1000 nm 이하로 줄이는 단계를 포함하는 공정으로 제조한다. 바람직하게는 표면 개질제가 예비 혼합물 내에 존재한다. In another related aspect of the invention, there is provided a composition comprising a nanoparticulate selective COX-2 inhibitory drug having a block copolymer bound to at least one anionic group as a surface modifier adsorbed on the surface. The composition may comprise (a) preparing a drug in particulate form, preferably having a particle size of about 100 μm or less, as disclosed in U. S. Patent 5,569, 448 cited above; (b) adding the drug to a liquid medium in which the drug is almost insoluble to form a preliminary mixture; And (c) treating the preliminary mixture by mechanical means to reduce the average particle size in the premix to about 1000 nm or less. Preferably the surface modifier is present in the premix.

본 발명의 또 다른 관련 양태에서, 실질적으로 상기 인용한 미국 특허 제5,573,783호에 개시된 바와 같이, (a) 선택적 COX-2 저해성 약물과 표면 개질제(예, 젤라틴, 카제인, 레시틴, 아카시아검, 콜레스테롤, 트라가칸스, 소르비탄 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 알킬 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 등)을, 약물이 불용성인 액체내에 첨가하여 예비 혼합물을 형성하는 단계, 및 (b) 예비 혼합물을 기계적 수단(예, 분산 제분기에서)으로 처리하여 평균 입자 크기를 약 400 nm 이하로 줄이는 단계를 포함하는 공정으로 나노입자를 제조한다. In another related aspect of the invention, substantially as described in U.S. Patent No. 5,573,783, cited above, (a) selective COX-2 inhibitory drugs and surface modifiers (e.g. gelatin, casein, lecithin, acacia gum, cholesterol) , Tragacanth, sorbitan esters, polyethylene glycol, polyoxyethylene alkyl esters, polyoxyethylene stearate, and the like), into a liquid in which the drug is insoluble to form a preliminary mixture, and (b) mechanically Nanoparticles are prepared by a process that includes treating with a means (e.g., in a dispersed mill) to reduce the average particle size to about 400 nm or less.                 

본 발명의 또 다른 관련 양태에서, 실질적으로 상기 인용한 미국 특허 제5,585,108호에 개시된 바와 같이, (a) 선택적 COX-2 저해성 약물 및 표면 활성제(예, 분자량이 약 1,000∼약 15,000 달톤인 폴록사머, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트)를, 그 약물의 용해성이 불량한 액체 분산매 중에 분산시킨 다음, 기계적 수단(예, 분산 제분기)을 적용하여 약물 입자 크기를 약 400 nm 이하로 줄이는 단계를 포함하는 공정으로 나노입자를 제조한다. In another related aspect of the invention, substantially as described in US Pat. No. 5,585,108, cited above, (a) a selective COX-2 inhibitory drug and a surface active agent (e.g., Pollock having a molecular weight of about 1,000 to about 15,000 Daltons) Summer, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose and polyoxyethylene sorbitan monooleate are dispersed in a liquid dispersion in which the drug is poorly soluble and then mechanical means (e.g., dispersion mill). ) To produce a nanoparticle by a process comprising the step of reducing the drug particle size to about 400 nm or less.

본 발명의 또 다른 관련 양태에서, 실질적으로 상기 인용한 미국 특허 제5,591,456호에 개시된 바와 같이, (a) 선택적 COX-2 저해성 약물 및 표면 개질제로서 히드록시프로필셀룰로스를, 그 약물이 거의 불용성인 액체 매체에 첨가하여 예비 혼합물을 형성한 다음, 기계적 수단(예, 분산 제분기)을 적용하여 약물 입자 크기를 약 1000 nm 이하, 바람직하게는 약 400 nm 이하로 줄이는 단계를 포함하는 공정으로 나노입자를 제조한다. In another related aspect of the invention, substantially as disclosed in U.S. Patent No. 5,591,456, cited above, (a) hydroxypropylcellulose as a selective COX-2 inhibitory drug and surface modifier, the drug being almost insoluble Adding to the liquid medium to form a preliminary mixture, and then applying mechanical means (e.g., dispersion mill) to reduce the drug particle size to about 1000 nm or less, preferably about 400 nm or less. To prepare.

본 발명의 또 다른 관련 양태에서, 실질적으로 상기 인용한 국제 특허 공개 공보 WO 00/30615호에 개시된 바와 같이, 나노 입자는 표면 개질제를 사용하여 본 명세서에 개시된 방법으로 제조하며, 이 표면 개질제는, 생성 조성물의 친수성-친지성 밸런스(HLB)가 약 4∼약 9가 되도록 선택한다. In another related aspect of the invention, substantially as disclosed in International Patent Publication No. WO 00/30615, cited above, nanoparticles are prepared by the methods disclosed herein using surface modifiers, which surface modifiers, The hydrophilic-lipophilic balance (HLB) of the resulting composition is chosen to be about 4 to about 9.

본 발명의 또 다른 특정 양태에서, 실질적으로 상기 언급한 미국 특허 제5,354,560호에 개시된 바와 같이, (a) 선택적 COX-2 저해성 약물을 담지 재료, 바람직하게는 가교된 수팽창성 중합체와 혼합하는 단계; (b) 용매 증기(예, 물, 에 탄올, 이소프로판올, 클로로포름, 메탄올 등)로 포화된 분쇄 챔버 내에서 생성 혼합물을 분쇄하는 단계; (c) 분쇄된 혼합물을 진공하에 건조하는 단계; 및 (d) 건조 분쇄된 혼합물을 체로 선별하여 형성된 임의의 응집체를 제거하는 단계를 포함하는 공정으로 나노 입자가 제조된다. In another particular embodiment of the invention, substantially as disclosed in the aforementioned U.S. Patent No. 5,354,560, (a) mixing the optional COX-2 inhibitory drug with a support material, preferably a crosslinked water-expandable polymer. ; (b) grinding the resulting mixture in a grinding chamber saturated with solvent vapor (eg, water, ethanol, isopropanol, chloroform, methanol, etc.); (c) drying the ground mixture under vacuum; And (d) screening the dry ground mixture with a sieve to remove any aggregates formed.

본 발명의 또 다른 특정 양태에서, 실질적으로 상기 인용한 미국 특허 제5,384,124호에 개시된 바와 같이, (a) (i) 선택적 COX-2 저해성 약물의 나노입자, (ii) 1종 이상의 증점제 또는 결합제(예컨대, 폴리펩티드, 고분자량 중합체, 콜로이드 등에서 선택됨) 및/또는 연장제, (iii) 나노 입자의 표면에 대한 침전 및/또는 융기를 방지하기 위한 1종 이상의 안정화제, 및 (iv) 점도를 조정하기 위한 적량의 물을 포함하는 페이스트를 형성하는 단계; 및 (b) 페이스트를 동결건조하는 단계를 포함하는 공정으로 나노입자를 제조한다. In another specific embodiment of the present invention, as disclosed in U.S. Pat.No. 5,384,124, cited substantially above, (a) (i) nanoparticles of a selective COX-2 inhibitory drug, (ii) one or more thickeners or binders (Eg, selected from polypeptides, high molecular weight polymers, colloids, etc.) and / or extenders, (iii) one or more stabilizers to prevent precipitation and / or bumps on the surface of the nanoparticles, and (iv) adjusting the viscosity Forming a paste comprising an appropriate amount of water to And (b) lyophilizing the paste to prepare nanoparticles.

본 발명의 또 다른 특정 양태에 있어서, 실질적으로 상기 인용한 미국 특허 제5,518,738호에 개시된 바와 같이, (a) 선택적 COX-2 저해성 약물을 미립자 형태, 바람직하게는 약 100 ㎛ 이하의 입자 크기로 제조하는 단계; (b) 제조된 약물을, 이 약물이 거의 불용성인 액체 매체(바람직하게는 흡습성 당과 같은 표면 개질제를 포함함)에 첨가하여 예비혼합물을 형성하는 단계; 및 (c) 예비 혼합물에 기계적 수단을 적용하여 예비 혼합물 내 평균 입자 크기를 약 1000 nm 이하로 줄이는 단계를 포함하는 공정으로 나노입자를 제조한다. 폴리비닐피롤리돈 및/또는 습윤제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트가 예비 혼합물내에 존재하는 것이 좋다. 이 공정으로 제조한 조성물은 폴리비닐피롤리돈, 흡습성 당 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함 하는 나노 입자의 표면에 흡착된 필름을 보유하는 것이 좋다. In another particular embodiment of the invention, substantially as described in U.S. Patent No. 5,518,738, cited above, (a) the selective COX-2 inhibitory drug is in particulate form, preferably in a particle size of about 100 μm or less. Manufacturing; (b) adding the prepared drug to a liquid medium in which the drug is almost insoluble (preferably comprising a surface modifier such as hygroscopic sugar) to form a premix; And (c) applying mechanical means to the premix to reduce the average particle size in the premix to about 1000 nm or less. Polyvinylpyrrolidone and / or humectants such as sodium lauryl sulfate are preferably present in the premix. The composition prepared by this process preferably has a film adsorbed on the surface of the nanoparticles comprising polyvinylpyrrolidone, hygroscopic sugar and sodium lauryl sulfate.

본 발명의 또 다른 양태에서, 실질적으로 상기 인용한 미국 특허 제5,536,508호에 개시된 바와 같이, (a) 경우에 따라 1종 이상의 용매의 존재하에, 예컨대 생분해성 중합체(예, 폴리락트산, 폴리글리콜산 또는 이의 공중합체, 폴리히드록시부티르산, 폴리카프로락톤, 폴리오르토에스테르 등), 다당류 젤리화 및/또는 생접착제 중합체, 및/또는 양쪽 친매성 중합체(예, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐 알코올)를 비롯한 1종 이상의 중합체 구성성분을, 계면 특성을 변화시키는 제제와 함께 공동 가용화시켜 중합체 혼합물을 형성하는 단계; (b) 선택적 COX-2 저해성 약물을 중합체 혼합물 중에 용해 또는 현탁시키는 단계; 및 (c) 중합체, 계면 특성을 변화시키는 제제 및 약물로 구성된 입자를 에멀젼, 압출, 분무 건조 또는 분무 응고 기법으로 성형하는 단계를 포함하는 공정으로 나노입자를 제조한다. 이 공정으로 제조된 나노 입자는 중량 평균 입자 크기가 약 0.1∼약 150 ㎛인 것이 좋다.In another embodiment of the present invention, as disclosed in US Pat. No. 5,536,508 substantially cited above, (a) optionally in the presence of one or more solvents, such as biodegradable polymers (eg, polylactic acid, polyglycolic acid Or copolymers thereof, polyhydroxybutyric acid, polycaprolactone, polyorthoesters, etc.), polysaccharide jelly and / or bioadhesive polymers, and / or both lipophilic polymers (e.g., polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone or poly Co-solubilizing one or more polymer components, including vinyl alcohol), with an agent that changes interfacial properties to form a polymer mixture; (b) dissolving or suspending the optional COX-2 inhibitory drug in the polymer mixture; And (c) molding the particles consisting of the polymer, the agent changing the interfacial properties, and the drug, by the emulsion, extrusion, spray drying, or spray coagulation technique. The nanoparticles produced by this process preferably have a weight average particle size of about 0.1 to about 150 μm.

본 발명의 또 다른 특정 양태에서, 실질적으로 상기 인용한 미국 특허 제4,826,689호에 개시된 바와 같이, (a) 선택적 COX-2 저해성 약물이 수혼화성 유기 용매 중에 용해된 용액을 제조하는 단계; (b) 수성 침전 액체(예, 물, 무기염 용액, 또는 계면활성제 용액)을 용액내로 주입하여 비응집형 입자의 형태로 침전된 비정질의 고체 약물의 현탁액을 생성하는 단계; 및 (c) 입자를 침전 액체로부터 분리하고, 수성 세척액에서 세척하는 단계를 포함하는 공정으로 나노입자를 제조한다. In another particular embodiment of the invention, substantially as disclosed in U.S. Patent No. 4,826,689, cited above, (a) preparing a solution in which a selective COX-2 inhibitory drug is dissolved in a water miscible organic solvent; (b) injecting an aqueous precipitation liquid (eg, water, inorganic salt solution, or surfactant solution) into the solution to produce a suspension of amorphous solid drug precipitated in the form of non-aggregated particles; And (c) separating the particles from the precipitated liquid and washing in an aqueous wash solution.                 

본 발명의 또 다른 특정 양태에서, 실질적으로 상기 인용한 미국 특허 제5,560,932호 및 미국 특허 제5,580,579호에 개시된 바와 같이, (a) 선택적 COX-2 저해성 약물을 수성 염기(예, NaOH, KOH, CsOH 등)에 교반하면서 용해시켜 용액을 형성하는 단계; (b) 표면 개질제(예, 각종 중합체, 계면활성제, 저분자량 올리고머 등)를 첨가하여 투명한 용액을 형성하는 단계; 및 (c) 투명한 용액을 교반하면서 적절한 산 용액(예, HCl, HNO3, HClO4, H2SO4, 포름산, 프로피온산, 아세트산, 부티르산 등)으로 중화시키는 단계를 포함하는 공정으로 나노입자를 제조한다. In another specific embodiment of the present invention, as disclosed in U.S. Pat.No. 5,560,932 and U.S. Pat.No. 5,580,579, cited substantially above, (a) the selective COX-2 inhibitory drug may be selected from an aqueous base (eg, CsOH, etc.) while stirring to form a solution; (b) adding a surface modifier (eg, various polymers, surfactants, low molecular weight oligomers, etc.) to form a clear solution; And (c) neutralizing the clear solution with an appropriate acid solution (eg, HCl, HNO 3 , HClO 4 , H 2 SO 4 , formic acid, propionic acid, acetic acid, butyric acid, etc.) while stirring the clear solution. do.

본 발명의 또 다른 관련 양태에서, 실질적으로 상기 인용한 미국 특허 제5,662,883호에 개시된 바와 같이, (a) 선택적 COX-2 저해성 약물을, 약물이 거의 불용성인 비독성 용매를 포함하는 액체 매체 염기(예, NaOH, KOH, CsOH, 트리알킬아민, 피리딘 등)에 용해시켜 용액을 형성하는 단계; (b) 1종 이상의 표면 개질제(예, 음이온성 또는 비이온성 계면 활성제, 중합체 물질 또는 올리고머 물질)의 수용액을 첨가하는 단계; 및 (c) 생성된 알칼리성 용액을 산(예, HCl, HNO3, HClO4, H2SO4, 포름산, 프로피온산, 아세트산, 부티르산 등)으로 중화시켜 분산액을 형성하는 단계를 포함하는 공정으로 나노입자를 제조하며, 바람직하게는 약물 입자는 광자 상관관계 분광분석으로 측정시 Z 평균 입자 직경이 약 100 nm 이하이다. In another related aspect of the invention, substantially as described in US Pat. No. 5,662,883, cited above, (a) a liquid media base comprising a selective COX-2 inhibitory drug comprising a non-toxic solvent in which the drug is almost insoluble. (Eg, NaOH, KOH, CsOH, trialkylamine, pyridine, etc.) to form a solution; (b) adding an aqueous solution of one or more surface modifiers (eg, anionic or nonionic surfactants, polymeric materials or oligomeric materials); And (c) neutralizing the resulting alkaline solution with an acid (eg, HCl, HNO 3 , HClO 4 , H 2 SO 4 , formic acid, propionic acid, acetic acid, butyric acid, etc.) to form a dispersion. Preferably, the drug particles have a Z mean particle diameter of about 100 nm or less as measured by photon correlation spectroscopy.

본 발명의 또 다른 관련 양태에서, 실질적으로 상기 인용한 미국 특허 제5,665,331호에 개시된 바와 같이, (a) 선택적 COX-2 저해성 약물 및 결정 성장 개질제(즉, 약물에 대해 실질적으로 이소구조(isostructual)인 화합물)를 수성 염 기(예, NaOH, KOH, CsOH, 트리알킬아민, 피리딘 등)에 용해시켜 용액을 형성하는 단계; (b) 1종 이상의 표면 개질제(예, 음이온성 계면활성제, 비이온성 계면 활성제, 중합체 물질 또는 올리고머 물질의 혼합물)의 수용액을 첨가하는 단계; 및 생성된 알칼리성 용액을 산(예, HCl, HNO3, HClO4, H2SO4, 포름산, 프로피온산, 아세트산, 부티르산 등)으로 중화시켜 분산액을 형성하는 단계를 포함하는 공정으로 나노입자를 제조하며, 바람직하게는 약물 입자는 광자 상관관계 분광분석으로 측정시 Z 평균 입자 직경이 약 400 nm 이하이다. In another related aspect of the invention, as disclosed in US Pat. No. 5,665,331, cited above, (a) selective COX-2 inhibitory drugs and crystal growth modifiers (ie, substantially isostructual to the drug). Dissolving a compound) in an aqueous salt group (eg, NaOH, KOH, CsOH, trialkylamine, pyridine, etc.) to form a solution; (b) adding an aqueous solution of one or more surface modifiers (eg, mixtures of anionic surfactants, nonionic surfactants, polymeric materials or oligomeric materials); And neutralizing the resulting alkaline solution with an acid (eg, HCl, HNO 3 , HClO 4 , H 2 SO 4 , formic acid, propionic acid, acetic acid, butyric acid, etc.) to form a dispersion. Preferably, the drug particles have a Z mean particle diameter of about 400 nm or less as measured by photon correlation spectroscopy.

본 발명의 또 다른 특정 양태에서, 실질적으로 상기 인용한 미국 특허 제5,503,723호에 개시된 바와 같이, (a) 제1 전극 및 제2 전극 간에 분산액을 배치하는 단계; 및 (b) 제1 전극과 제2 전극 사이의 위치에서 분산액의 일부를 제거하는 단계(이 분산액의 일부는 제2 입자 크기 분포가 제1 입자 크기 분포보다 작음)를 포함하는 공정으로 폴리설페이트형 티록사폴과 같은 표면 개질제와 함께 제1 입자 분포의 선택적 COX-2 저해성 약물을 포함하는 분산액으로부터 중량 평균 입자 크기가 약 400 nm 이하인 나노입자를 제조한다. In another particular aspect of the invention, substantially as disclosed in U.S. Patent No. 5,503,723 cited above, the method comprises the steps of: (a) disposing a dispersion between the first electrode and the second electrode; And (b) removing a portion of the dispersion at a location between the first electrode and the second electrode, wherein the portion of the dispersion has a second particle size distribution less than the first particle size distribution. Nanoparticles having a weight average particle size of about 400 nm or less are prepared from a dispersion comprising a selective COX-2 inhibitory drug of the first particle distribution with a surface modifier such as thyroxapol.

본 발명의 또 다른 특정 양태에서, 실질적으로 상기 인용한 국제 특허 공개 공보 WO 97/14407호에 개시된 바와 같이, (a) 선택적 COX-2 저해성 약물을 용매 중에 용해시켜 용액을 형성하는 단계; 및 (b) 수성상에 분산되거나 용해된 표면 개질제의 존재하에 액화 기체 또는 초임계 유체로 용액을 분무하는 단계를 포함하는 공정으로 중량 평균 입자 크기가 약 300 nm 이하인 나노입자를 제조한다. In another specific embodiment of the present invention, substantially as disclosed in the above-cited International Patent Publication No. WO 97/14407, (a) dissolving a selective COX-2 inhibitory drug in a solvent to form a solution; And (b) spraying the solution with liquefied gas or supercritical fluid in the presence of a surface modifier dispersed or dissolved in the aqueous phase to produce nanoparticles having a weight average particle size of about 300 nm or less.

본 발명의 관련 양태에서, 실질적으로 상기 인용한 국제 특허 공개 공보 WO 97/14407호에 개시된 바와 같이, (a) 선택적 COX-2 저해성 약물을 액화 기체 또는 초임계 유체에 용해시켜 용액을 형성하는 단계; (b) 표면 개질제를 함유하는 수성상을 제조하는 단계; 및 (c) 용액을 수성상으로 분무하는 단계를 포함하는 공정으로 중량 평균 입자 크기가 약 300 nm 이하인 나노입자를 제조한다. In a related aspect of the invention, substantially as described in the above-cited International Publication No. WO 97/14407, (a) dissolving a selective COX-2 inhibitory drug in a liquefied gas or supercritical fluid to form a solution. step; (b) preparing an aqueous phase containing a surface modifier; And (c) spraying the solution into the aqueous phase to produce nanoparticles having a weight average particle size of about 300 nm or less.

본 발명의 관련 양태에서, 실질적으로 상기 인용한 국제 특허 공개 공보 WO 99/13755호에 개시된 바와 같이, (a) 선택적 COX-2 저해성 약물 및 표면 개질제를 액화 기체 또는 초임계 유체 중에 용해시켜 용액을 형성하는 단계; 및 (b) 용액을 수성 매체로 팽창시키는 단계를 포함하는 공정으로 나노입자를 제조한다. In a related aspect of the invention, as disclosed in WO 99/13755, cited substantially above, (a) the optional COX-2 inhibitory drug and surface modifier are dissolved in liquefied gas or supercritical fluid to provide a solution. Forming a; And (b) expanding the solution into an aqueous medium to produce the nanoparticles.

본 발명의 조성물에 포함된 부형제는 고체 또는 액체, 또는 양자일 수 있다. 부형제를 함유하는 본 조성물은, 경우에 따라 1종 이상의 부형제와 함께, 전술한 바와 같이 나노미립자 형태로 적어도 부분적으로 미리 제조된 선택적 COX-2 저해성 약물과 부형제를 혼합하는 단계를 포함하는 조제술로 제조할 수 있다. Excipients included in the compositions of the present invention may be solid or liquid, or both. The present compositions containing excipients, optionally in combination with one or more excipients, comprise the step of mixing the excipients with a selective COX-2 inhibitory drug that has been previously prepared at least partially in nanoparticulate form as described above. It can be prepared as.

협측 또는 설하 투여용으로 적절한 조성물로는, 예컨대 수크로즈 및 아카시아나 트라가칸스와 같이 향 기제 중 선택적 COX-2 저해성 약물을 포함하는 로젠지와, 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로즈 및 아카시아 등의 불활성 기제내에 약물을 포함하는 향정 등이 있다. Compositions suitable for buccal or sublingual administration include, for example, lozenges comprising selective COX-2 inhibitory drugs in fragrances such as sucrose and acacia or tragacanth, and inerts such as gelatin and glycerin or sucrose and acacia. Pastilles containing drugs in the base;

경구 투여용 액체 용량 형태는, 물과 같이 당업계에 공통적으로 사용된 불활성 희석제를 함유하는 약학적으로 허용가능한 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 또한 이러한 조성물은, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제, 습윤제, 풍미제 및 방향제를 포함할 수 있다. Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable suspensions, syrups and elixirs containing inert diluents commonly used in the art, such as water. Such compositions may also include, for example, wetting agents, emulsifying and suspending agents, wetting agents, flavoring agents and fragrances.                 

경구 투여용 고체 단위 용량 형태는 부형제와 함께 나노입자의 형태로 선택적 COX-2 저해성 약물을 함유하며, 정제 또는 캡슐로서 가장 편리하게 제형화된다. 비제한적인 예로는 본 발명의 약학 조성물을 제조하는데 사용할 수 있는 부형제가 있다. Solid unit dosage forms for oral administration contain an optional COX-2 inhibitory drug in the form of nanoparticles with excipients and are most conveniently formulated as tablets or capsules. Non-limiting examples include excipients that can be used to prepare the pharmaceutical compositions of the present invention.

본 발명의 조성물은 경우에 따라 부형제로서 1종 이상의 약학적 허용 희석제를 포함한다. 적절한 희석제는, 예를 들어 무수 락토스 및 락토스 일수화물을 비롯한 락토스; 직접 압축가능한 전분 및 가수분해형 전분(예, CelutabTM 및 EmdexTM)를 비롯한 전분; 만니톨; 소르비톨; 크실리톨; 덱스트로스(예, CereloseTM 2000) 및 덱스트로스 일수화물; 2염기성 인산칼슘 2수화물; 수크로즈계 희석제; 제과용 당; 1염기성 황산칼슘 1수화물; 황산칼슘 2수화물; 과립 락트산칼슘 3수화물; 덱스트레이트; 이노시톨; 가수형 곡류 고체; 아밀로즈; 미세결정질 셀룰로스, α- 및 비정질 셀룰로스의 식품 등급의 공급원(예, RexcelTM) 및 분말형 셀룰로스를 비롯한 셀룰로스; 탄산칼슘; 글리신; 벤토나이트; 폴리비닐피롤리돈 등을 개별적으로 또는 혼합하여 포함한다. 이러한 희석제는, 존재하는 경우, 전체적으로 조성물의 총 중량의 약 5∼약 99%, 바람직하게는 약 10∼약 85%, 더욱 바람직하게는 약 20∼약 80%를 구성한다. 선택된 희석제(들)는 적절한 유동 특성과, 정제를 목적하는 경우에는 압축성을 나타내는 것이 바람직하다. The composition of the present invention optionally comprises one or more pharmaceutically acceptable diluents as excipients. Suitable diluents include, for example, lactose, including anhydrous lactose and lactose monohydrate; Starches, including directly compressible starch and hydrolyzed starches (eg, Celutab ™ and Emdex ™ ); Mannitol; Sorbitol; Xylitol; Dextrose (eg, Cerelose ™ 2000) and dextrose monohydrate; Dibasic calcium phosphate dihydrate; Sucrose-based diluent; Confectionary sugars; Monobasic calcium sulfate monohydrate; Calcium sulfate dihydrate; Granulated calcium lactate trihydrate; Dexrate; Inositol; Hydrous cereal solids; Amylose; Cellulose including microcrystalline cellulose, food grade sources of α- and amorphous cellulose (eg Rexcel ™ ) and powdered cellulose; Calcium carbonate; Glycine; Bentonite; Polyvinylpyrrolidone and the like, individually or in combination. Such diluents, when present, comprise in total from about 5 to about 99%, preferably from about 10 to about 85%, more preferably from about 20 to about 80% of the total weight of the composition. The diluent (s) selected preferably exhibit adequate flow characteristics and compressibility if desired for purification.

개별적으로 또는 조합된 락토스 및 미세결정질 셀룰로스는 바람직한 희석제이다. 양 희석제는 셀레콕시브와 화학적으로 상용성이다. 과립외(extragranualr) 미세결정질 셀룰로스(즉, 건조 단계 후에 습식 과립화된 조성물에 첨가된 미세결정질 셀룰로스)를 사용하여 경도(정제의 경우) 및/또는 붕해 시간을 개선시킬 수 있다. 락토스, 구체적으로 락토스 1수화물이 특히 바람직하다. 락토스는 통상적으로 비교적 저렴한 희석제 비용으로 셀레콕시브의 적절한 방출 속도, 안정성, 예비압축 유동성 및/또는 건조 특성을 보유한 조성물을 제공한다. 이는 과립화 과정(습식 과립화가 이용된 경우)에서 밀도를 높이는 고밀도 기질을 제공하여 블랜드 유동 특성을 개선시킨다. Individually or combined lactose and microcrystalline cellulose are preferred diluents. Both diluents are chemically compatible with celecoxib. Extragranular microcrystalline cellulose (ie, microcrystalline cellulose added to the wet granulated composition after the drying step) can be used to improve hardness (for tablets) and / or disintegration time. Especially preferred are lactose, specifically lactose monohydrate. Lactose typically provides compositions having the proper release rate, stability, precompress flowability, and / or drying characteristics of celecoxib at relatively low diluent costs. This provides a high density substrate that increases density in the granulation process (when wet granulation is used) to improve blend flow properties.

본 발명의 조성물은, 특히 정제용 배합물의 경우, 필요에 따라서 1종 이상의 약학적 허용 붕해제를 부형제로서 포함한다. 적절한 붕해제는 나트륨 전분 글리콜레이트(예, 펜웨스트의 ExplotabTM) 및 예비 젤라틴화된 옥수수 전분(예, NationalTM 1551, NationalTM 1550, 및 ColocornTM 1500)을 비롯한 전분, 점토(예, VeegumTM HV), 정제된 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로스를 비롯한 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨(예, FMC의 Ac-Di-SolTM), 알기네이트, 크로스포비돈 및 검, 예컨대 아가, 구아, 로커스트 빈, 카라야, 펙틴 및 트라가칸스 검을 별도로 또는 조합하여 포함한다. The compositions of the present invention include, as needed, at least one pharmaceutically acceptable disintegrant as excipients, especially in the case of tablet formulations. Suitable disintegrants include starch, clay (e.g. Veegum TM ), including sodium starch glycolate (e.g. Explotab TM from Fenwest) and pregelatinized corn starch (e.g. National TM 1551, National TM 1550, and Colocorn TM 1500). HV), purified cellulose, microcrystalline cellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose and sodium carboxymethylcellulose, cellulose, croscarmellose sodium (e.g., Ac-Di-Sol ™ from FMC), alginates, crospovidone and gums Such as agar, guar, locust bean, karaya, pectin and tragacanth gums separately or in combination.

붕해제는 조성물의 제조 과정 중 임의의 적절한 단계에서, 특히 과립화 전에 또는 압축 전 윤활화 과정에서 첨가할 수 있다. 그러한 붕해제는, 존재하는 경우, 전체적으로 조성물의 총 중량의 약 0.2∼약 30%, 바람직하게는 약 0.2∼약 10%, 더욱 바람직하게는 약 0.2∼약 5%를 차지한다. Disintegrants may be added at any suitable stage in the preparation of the composition, in particular prior to granulation or during lubrication before compression. Such disintegrants, when present, comprise from about 0.2 to about 30%, preferably from about 0.2 to about 10%, more preferably from about 0.2 to about 5% of the total weight of the composition as a whole.                 

크로스카르멜로스 나트륨은 정제 또는 캡슐 붕해용으로 바람직한 붕해제이며, 존재하는 경우, 조성물의 총량을 기준으로 바람직하게는 약 0.2∼약 10%, 더욱 바람직하게는 약 0.2∼약 7%, 더욱 더 바람직하게는 약 0.2∼약 5%를 차지한다. 크로스카멜로스 나트륨은 본 발명의 과립화된 조성물보다 우수한 과립내 분해 성능을 부여한다. Croscarmellose sodium is a preferred disintegrant for tablet or capsule disintegration and, if present, is preferably from about 0.2 to about 10%, more preferably from about 0.2 to about 7%, even more preferred based on the total amount of the composition. Preferably from about 0.2 to about 5%. Croscarmellose sodium imparts better intragranular degradation performance than the granulated compositions of the present invention.

본 발명의 조성물은, 특히 정제 배합물의 경우, 경우에 따라 1종 이상의 약학적 허용 결합제 또는 접착제를 부형제로서 포함한다. 이러한 결합제 및 접착제는 정제화되는 분말에 대한 충분한 응집력을 부여하여 사이징, 윤활화, 압축 및 포장 등의 통상의 처리 공정에 적합하게 하지만, 여전히 정제를 붕해시키고 섭취시 조성물이 흡수되도록 하는 것이 좋다. 적절한 결합제 및 접착제는, 아카시아; 트라가칸스; 수크로즈; 젤라틴; 글루코스; 전분, 예컨대 비제한적인 예로서 예비젤라틴화된 전분(예, NationalTM 1551 및 NationalTM 1550); 셀룰로스, 비제한적인 예로서 메틸셀룰로스 및 카르멜로스 나트륨(TyloseTM); 알긴산 및 알긴산염; 규산알루미늄마그네슘; PEG; 구아검; 다당류산; 벤토나이트; 포비돈, 예컨대 포비돈 K-15, K-30 및 K29/32; 폴리메타크릴레이트; HPMC; 히드록시프로필셀룰로스(예, KlucelTM); 및 에틸 셀룰로스(예, EthocelTM)를, 개별적으로 또는 조합하여 포함한다. 이러한 결합제 및/또는 접착제는, 존재하는 경우, 조성물의 총 중량을 기준으로 전체적으로 약 0.5%∼약 25%, 바람직하게는 약 0.75∼약 15%, 더욱 바람직하게는 약 1∼약 10%를 차지한다. The composition of the present invention optionally comprises one or more pharmaceutically acceptable binders or adhesives as excipients, especially in tablet formulations. Such binders and adhesives impart sufficient cohesion to the powder to be tableted to make them suitable for conventional processing processes such as sizing, lubrication, compression and packaging, but still disintegrate tablets and allow the composition to be absorbed upon ingestion. Suitable binders and adhesives include acacia; Tragacanth; Sucrose; gelatin; Glucose; Starch, such as, but not limited to, pregelatinized starch (eg, National TM 1551 and National TM 1550); Cellulose, including but not limited to methylcellulose and carmellose sodium (Tylose ™ ); Alginic acid and alginate; Magnesium aluminum silicate; PEG; Guar gum; Polysaccharide acids; Bentonite; Povidones such as povidone K-15, K-30 and K29 / 32; Polymethacrylates; HPMC; Hydroxypropylcellulose (eg Klucel ™ ); And ethyl cellulose (eg, Ethocel ™ ), individually or in combination. Such binders and / or adhesives, when present, comprise from about 0.5% to about 25%, preferably from about 0.75 to about 15%, more preferably from about 1 to about 10%, based on the total weight of the composition. do.

본 발명의 조성물은 경우에 따라 부형제로서 1종 이상의 약학적 허용 습윤제를 포함한다. 이러한 습윤제는, 조성물의 생이용성을 개선시키는 것으로 생각되는 조건, 즉 물과 밀접하게 회합되어 있는 선택적 COX-2 저해성 약물을 유지하도록 선택하는 것이 좋다. The composition of the present invention optionally comprises one or more pharmaceutically acceptable wetting agents as excipients. Such humectants are preferably selected to maintain conditions that are believed to improve the bioavailability of the composition, that is, selective COX-2 inhibitory drugs that are closely associated with water.

본 발명의 조성물 중에서 습윤제로서 사용할 수 있는 계면활성제의 비제한적인 예로는 4차 암모늄 화합물, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드 및 세틸피리디늄 클로라이드, 디옥틸 나트륨 설포숙시네이트, 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르, 예컨대 노녹시놀 9, 노녹시놀 10 및 옥토시놀 9, 폴록사머(폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체), 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세라이드 및 오일, 예컨대 폴리옥시에틸렌 (8) 카프릴산/카프르산 모노- 및 디글리세라이드(예, 가테포세의 LabrasolTM), 폴리옥시에틸렌(35) 카스터유 및 폴리옥시에틸렌(40) 수소첨가된 카스터유; 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예컨대 폴리옥시에틸렌(20) 세토스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 예컨대 폴리옥시에틸렌(40) 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 예컨대 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80(예, ICI 트윈TM 80), 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 예컨대 프로필렌 글리콜 라우레이트(예, 카테포세의 LauroglycolTM), 나트륨 라우릴 설페이트, 지방산 및 이의 염, 예컨대 올레산, 올레산나트륨 및 트리에탄올아민 올레이트, 글리세릴 지방산 에스테르, 예컨대 글리세릴 모노스테아레 이트, 소르비탄 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노팔미테이트 및 소르비탄 모노스테아레이트, 티록사폴 및 이의 혼합물 등이 있다. 이러한 습윤제는, 존재하는 경우, 조성물의 총 중량을 기준으로 전체적으로 약 0.25∼약 15%, 바람직하게는 약 0.4∼약 10%, 더욱 바람직하게는 약 0.5∼약 5%를 차지한다. Non-limiting examples of surfactants that can be used as wetting agents in the compositions of the present invention include quaternary ammonium compounds such as benzalkonium chloride, benzetonium chloride and cetylpyridinium chloride, dioctyl sodium sulfosuccinate, polyoxyethylene alkyl Phenyl ethers such as nonoxynol 9, nonoxynol 10 and octosinol 9, poloxamers (polyoxyethylene and polyoxypropylene block copolymers), polyoxyethylene fatty acid glycerides and oils such as polyoxyethylene (8) Caprylic / capric acid mono- and diglycerides (eg, Labrasol ™ from Gatefoss), polyoxyethylene (35) castor oil and polyoxyethylene (40) hydrogenated castor oil; Polyoxyethylene alkyl ethers such as polyoxyethylene (20) cetostearyl ether, polyoxyethylene fatty acid esters such as polyoxyethylene (40) stearate, polyoxyethylene sorbitan esters such as polysorbate 20 and polysorbate 80 (e.g. ICI Tween TM 80), propylene glycol fatty acid esters, such as propylene glycol laurate (e.g. Lauroglycol TM of Catepose), sodium lauryl sulfate, fatty acids and salts thereof such as oleic acid, sodium oleate and triethanolamine oleate , Glyceryl fatty acid esters such as glyceryl monostearate, sorbitan esters such as sorbitan monolaurate, sorbitan monooleate, sorbitan monopalmitate and sorbitan monostearate, thyroxapol and mixtures thereof have. Such humectants, when present, comprise from about 0.25 to about 15%, preferably from about 0.4 to about 10%, more preferably from about 0.5 to about 5%, based on the total weight of the composition.

음이온성 계면활성제인 습윤제가 바람직하다. 나트륨 라우릴 설페이트가 특히 바람직한 습윤제이다. 나트륨 라우릴 설페이트는, 만약 존재한다면, 조성물의 총 중량을 기준으로 전체적으로 약 0.25∼약 7%, 바람직하게는 약 0.4∼약 4%, 더욱 바람직하게는 약 0.5∼약 2%를 차지한다. Preference is given to wetting agents which are anionic surfactants. Sodium lauryl sulfate is a particularly preferred humectant. Sodium lauryl sulfate, if present, comprises from about 0.25 to about 7%, preferably from about 0.4 to about 4%, more preferably from about 0.5 to about 2%, based on the total weight of the composition.

본 발명의 조성물은 경우에 따라서 부형제로서 1종 이상의 약학적 허용 윤활제(예컨대 점착방지제 및/또는 활주성 부여제)를 포함한다. 적절한 윤활제는, 글리세릴 베하페이트(예, CompritolTM 888); 스테아르산 및 이의 염, 예컨대 마그네슘, 칼슘 및 나트륨 스테아레이트; 수소첨가된 식물성유(예, SterotexTM); 콜로이드 실리카; 활석; 왁스; 붕산; 벤조산나트륨; 아세트산나트륨; 푸마르산나트륨; 염화나트륨; DL-류신; PEG(예, CarbowaxTM 4000 및 CarbowaxTM 6000); 올레산나트륨; 나트륨 라우릴 설페이트; 및 마그네슘 라우릴 설페이트 등이 있다. 이 윤활제는, 존재하는 경우, 조성물의 총 중량을 기준으로 전체적으로 약 0.1∼약 10%, 바람직하게는 약 0.2∼약 8%, 더욱 바람직하게는 약 0.25∼약 5%를 차지한다. The composition of the present invention optionally comprises one or more pharmaceutically acceptable lubricants (such as anti-sticking agents and / or glidants) as excipients. Suitable lubricants include glyceryl behaate (eg, Compritol ™ 888); Stearic acid and its salts such as magnesium, calcium and sodium stearate; Hydrogenated vegetable oils (eg, Sterotex ™ ); Colloidal silica; talc; Wax; Boric acid; Sodium benzoate; Sodium acetate; Sodium fumarate; Sodium chloride; DL-leucine; PEG (eg, Carbowax ™ 4000 and Carbowax ™ 6000); Sodium oleate; Sodium lauryl sulfate; And magnesium lauryl sulfate. If present, the lubricant, when present, comprises from about 0.1 to about 10%, preferably from about 0.2 to about 8%, more preferably from about 0.25 to about 5%, based on the total weight of the composition.

스테아르산마그네슘은, 예컨대 정제용 배합물의 압축 과정에서 장치와 과립 화된 혼합물 간의 마찰을 감소시키는데 사용되는 바람직한 윤활제이다. Magnesium stearate is the preferred lubricant used to reduce the friction between the device and the granulated mixture, for example, in the compression of a tablet formulation.

적절한 점착방지제로는 활석, 옥수수 전분, DL-류신, 나트륨 라우릴 설페이트 및 금속 스테아레이트를 포함한다. 활석은, 장치의 표면에 배합물이 점착하는 것을 줄이고 블랜드내 정전기를 감소시키는 데 사용되는 바람직한 점착 방지제 또는 활주성 부여제이다. 활석은, 존재하는 경우, 조성물의 총 중량을 기준으로 전체적으로 약 0.1∼약 10%, 바람직하게는 약 0.25∼약 5%, 더욱 바람직하게는 약 0.5∼약 2%를 차지한다. Suitable antitack agents include talc, corn starch, DL-leucine, sodium lauryl sulfate and metal stearate. Talc is a preferred antistick or glidant imparting agent that is used to reduce adhesion of the formulation to the surface of the device and to reduce static charge in the blend. Talc, when present, comprises from about 0.1 to about 10%, preferably from about 0.25 to about 5%, more preferably from about 0.5 to about 2%, based on the total weight of the composition.

착색제, 풍미제 및 감미제 등의 기타 부형제는 약학 분야에 공지되어 있으며, 본 발명의 조성물에 사용할 수 있다. 정제는, 예컨대 장용 피막으로 피복하거나 또는 피복하지 않을 수 있다. 본 발명의 조성물은, 예컨대 완충제를 추가로 포함할 수 있다. Other excipients such as colorants, flavors and sweeteners are known in the pharmaceutical art and can be used in the compositions of the present invention. The tablet may or may not be coated, for example with an enteric coating. The composition of the present invention may further comprise a buffer, for example.

경우에 따라서, 1종 이상의 발포제(effervescent agent)를 붕해제로서 사용하고/또는 본 발명의 조성물의 관능 특성을 증가시키는데 사용할 수 있다. 투여량 형태의 붕해를 촉진하기 위해서 본 발명의 조성물 중에 존재하는 경우, 1종 이상의 발포제는 전체적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 약 30∼약 75%, 바람직하게는 약 45∼약 75%, 예컨대 약 60 %를 구성한다. If desired, one or more effervescent agents may be used as disintegrants and / or used to increase the sensory properties of the compositions of the present invention. When present in a composition of the present invention to facilitate disintegration in dosage form, the at least one blowing agent is about 30 to about 75%, preferably about 45 to about 75%, such as about, based on the total weight of the composition Make up 60%.

본 발명의 일양태에서, 조성물은 단위 용량 캡슐 또는 정제의 형태로 존재하고, 약학적 허용 희석제, 붕해제, 결합제, 습윤제 및 윤활제로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 부형제와 함께 소정량으로, 부분적으로 또는 전체적으로 나노미립자 선택적 COX-2 저해제, 예컨대 셀레콕시브를 포함한다. 더욱 구체적으로, 본 발명 의 조성물은 락토스(가장 바람직하게는 락토스 1수화물), 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리비닐피롤리돈, 크로스카르멜로스 나트륨, 스테아르산나트륨 및 미세결정질 셀룰로스로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 부형제를 포함한다. 더욱 더 바람직하게, 조성물은 락토스 1수화물 및 크로스카르멜로스 나트륨을 포함한다. 더 더욱 바람직하게, 조성물은 담체 물질 라우릴 설페이트, 스테아르산마그네슘 및 미세결정질 셀룰로스 중 1종 이상을 포함한다. In one aspect of the invention, the composition is in the form of a unit dose capsule or tablet, in a predetermined amount, in part, with one or more excipients selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable diluents, disintegrants, binders, wetting agents and lubricants Or nanoparticulate selective COX-2 inhibitors such as celecoxib. More specifically, the composition of the present invention is one selected from the group consisting of lactose (most preferably lactose monohydrate), sodium lauryl sulfate, polyvinylpyrrolidone, croscarmellose sodium, sodium stearate and microcrystalline cellulose. It includes the above excipients. Even more preferably, the composition comprises lactose monohydrate and croscarmellose sodium. Even more preferably, the composition comprises at least one of the carrier materials lauryl sulfate, magnesium stearate and microcrystalline cellulose.

본 발명의 캡슐 및 정제 조성물용 부형제는 표준 붕해 분석하에서 약 30분 이하, 바람직하게는 약 25분 이하, 더욱 바람직하게는 약 20분 이하, 더욱 더 바람직하게는 약 15분 이하의 붕해 시간을 제공하도록 선택하는 것이 좋다. Excipients for capsule and tablet compositions of the present invention provide a disintegration time of about 30 minutes or less, preferably about 25 minutes or less, more preferably about 20 minutes or less, even more preferably about 15 minutes or less under standard disintegration assays. It's a good idea to choose.

정제 제형화를 위해서, 정제의 균일한 배치를 제조하는데 충분한 양의 성분의 완전한 블랜드를, 통상적인 제조 규모의 정제 형성 기계에서 정상적인 압축 압력(예, 통상적인 정제 형성 다이에서 약 1 kN∼약 50 kN의 힘을 가함)으로 정제로 형성한다. 취급, 제조, 보관 및 섭취에 편리한 임의의 정제 경도를 얻을 수 있다. 100 ㎎의 정제의 경우, 경도는 바람직하게는 4 kP이상, 더욱 바람직하게는 약 5 kP이상, 더욱 더 바람직하게는 약 6 kP이상이다. 200 ㎎ 정제의 경우, 경도는 바람직하게는 7 kP 이상, 더욱 바람직하게는 약 9 kP이상, 더욱 더 바람직하게는 약 9 kP 이상, 더 더욱 바람직하게는 약 11 kPa 이상이다. 그러나, 혼합물은, 위액에 노출시 수화에 어려울 정도로 압축하지는 않는다. For tablet formulation, a complete blend of components sufficient to produce a uniform batch of tablets is prepared at normal compression pressure (eg, about 1 kN to about 50 in a conventional tablet forming die) on a tablet forming machine at a conventional manufacturing scale. to a force of kN) to form a tablet. Any tablet hardness that is convenient for handling, manufacturing, storage and ingestion can be obtained. For 100 mg tablets, the hardness is preferably at least 4 kP, more preferably at least about 5 kP, even more preferably at least about 6 kP. For 200 mg tablets, the hardness is preferably at least 7 kP, more preferably at least about 9 kP, even more preferably at least about 9 kP, even more preferably at least about 11 kPa. However, the mixture does not compress to such an extent that it is difficult to hydrate upon exposure to gastric juice.

정제 취성은 표준 시험하에 약 1.0% 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.8% 이하, 더욱 더 바람직하게는 약 0.5% 이하이다. Tablet brittleness is about 1.0% or less, more preferably about 0.8% or less, even more preferably about 0.5% or less under standard tests.                 

습식 과립화, 건식 과립화 또는 직접 압축 또는 캡슐화 방법을 사용하여 본 발명의 정제 또는 캡슐을 제조할 수 있다. Wet granulation, dry granulation or direct compression or encapsulation methods can be used to make the tablets or capsules of the invention.

본 발명의 단위 용량 캡슐 및 정제 조성물은, 예컨대 직접 캡슐화 또는 직접 압축으로 제조할 수 있지만, 캡슐화 또는 압축 전에 습식 과립화하는 것이 좋다. 다른 효과 중에서 습식 과립화는, 제분된 조성물의 밀도를 높여서 개선된 유동성, 개선된 압축 특성 및 캡슐화 또는 정제화를 위한 조성물의 조기 계량 또는 중량 분배를 초래한다. 과립화로부터 생긴 2차 입자 크기(즉, 과립 크기)는 거의 중요하지 않으며, 평균 과립 크기가 편리한 취급 및 공정과, 정제의 경우 약학적 허용 정제를 형성하는 직접 압축가능한 혼합물의 형성을 허용하는 것이 중요하다. Unit dose capsules and tablet compositions of the invention can be prepared, for example, by direct encapsulation or direct compression, but are preferably wet granulated prior to encapsulation or compression. Among other effects, wet granulation increases the density of the milled composition resulting in improved flowability, improved compression properties, and premature metering or weight distribution of the composition for encapsulation or tableting. Secondary particle size resulting from granulation (ie, granule size) is of little importance, and it is important for the average granule size to allow for convenient handling and processing and for the formation of a directly compressible mixture that forms a pharmaceutically acceptable tablet for tablets. It is important.

예시적인 습식 과립화 공정에서, 나노입자 형태에 함유되지 않은 약물의 임의의 부분(필요에 따라 1종 이상의 담체 물질과 함께)은 초기에 1 ㎛보다 큰 소정의 입자 크기로 제분되거나 마이크로 크기로 만든다. 각종 종래의 제분기 또는 분쇄기를 사용할 수 있지만, 약물의 핀(pin) 제분과 같은 충격 제분이 기타 형태의 제분과 비교하여 최종 조성물에 개선된 블랜드 균일성을 제공한다. 예컨대 액체 질소를 사용하여 제분된 재료를 냉각시키는 것이, 약물을 바람직하지 않은 온도로 가열하지 않기 위해서 제분 과정에서 필요할 수 있다. 이 제분 단계 중에 D90 입자 크기는 약 25 ㎛ 미만으로 감소시키는 것이 바람직하다. In an exemplary wet granulation process, any portion of the drug that is not contained in the nanoparticle form (with one or more carrier materials, as needed) is initially milled or micronized to a predetermined particle size larger than 1 μm. . Although various conventional mills or mills can be used, impact milling, such as pin milling of drugs, provides improved blend uniformity in the final composition as compared to other forms of milling. For example, cooling of the milled material with liquid nitrogen may be necessary in the milling process in order not to heat the drug to an undesirable temperature. It is desirable to reduce the D 90 particle size to less than about 25 μm during this milling step.

제분되거나 또는 마이크론 크기로 된 약물은, 존재하는 경우, 부분적으로 또는 전체적으로 나노미립자 약물 물질을 제공하도록 전술한 바와 같이 제조된 나노미립자 약물의 소정량과 배합한다. 동시에 또는 그 후에, 약물 물질은, 예컨대 고 전단 혼합기/과립화기, 유성연동장치 혼합기, 트윈 쉘 혼합기 또는 시그마 혼합기에서, 셀레콕시브와 함께 제분되거나 또는 나노입자로 존재하는 부형제를 비롯한 1종 이상의 부형제와 혼합하여 건조 분말 혼합물을 형성한다. 통상적으로, 약물 물질은 1종 이상의 희석제(들), 붕해제(들) 및/또는 결합제(들)와, 경우에 따라 이 단계에서의 1종 이상의 습윤제(들)를 혼합하지만, 대안적으로 1종 이상의 부형제의 전체 또는 일부를 나중 단계에서 첨가할 수 있다. 예를 들어, 크로스카르멜로스 나트륨이 붕해제로서 사용된 정제 배합물에서, 크로스카르멜로스 나트륨의 일부를 혼합 단계에서 첨가하고(과립내 크로스카르멜로스 나트륨 제공), 하기 건조 단계 후에 남은 부분을 첨가하여(과립외 크로스카르멜로스 나트륨 제공) 생성된 정제의 붕해성을 개선시킬 수 있다. 이러한 상황에서, 크로스카르멜로스 나트륨의 약 60∼약 75%를 과립내로 첨가하고, 크로스카르멜로스 나트륨의 약 25∼약 40%를 과립외로 첨가한다. 유사하게, 정제 배합물의 경우, 하기 건조 단계 후에 미세결정질 셀룰로스의 첨가(과립외 미세결정질 셀룰로스)는 과립의 압축성과 과립으로부터 제조된 정제의 경도를 개선시킬 수 있다는 것을 발견하였다. The milled or micron sized drug, when present, is combined with a predetermined amount of the nanoparticulate drug, prepared as described above, to provide the nanoparticulate drug substance, partially or wholly. At the same time or afterwards, the drug substance may be one or more excipients, including excipients milled with celecoxib or present as nanoparticles, such as in high shear mixers / granulators, planetary interlock mixers, twin shell mixers or sigma mixers. Mixed with to form a dry powder mixture. Typically, the drug substance mixes one or more diluent (s), disintegrant (s) and / or binder (s), optionally one or more wetting agent (s) at this stage, but alternatively 1 All or part of more than one type of excipient may be added at a later stage. For example, in a tablet formulation in which croscarmellose sodium was used as a disintegrant, a portion of croscarmellose sodium was added in the mixing step (provide croscarmellose sodium in the granules), followed by the remaining part after the following drying step ( Extragranular croscarmellose sodium) may improve the disintegration of the resulting tablet. In this situation, about 60 to about 75% of croscarmellose sodium is added intragranular, and about 25 to about 40% of croscarmellose sodium is added extragranular. Similarly, it has been found that for tablet formulations, the addition of microcrystalline cellulose (extragranular microcrystalline cellulose) after the following drying step can improve the compressibility of the granules and the hardness of the tablets made from the granules.

공정 중 이러한 혼합 단계는 약물 물질, 락토스, 폴리비닐피롤리돈 및 크로스카르멜로스 나트륨을 혼합하는 것을 포함한다. 3분 정도의 짧은 혼합 시간은 약물의 충분히 균일한 분포를 보유한 건조 분말 혼합물을 제공하여 상업적으로 허용가능한 정제를 제공한다는 것을 발견하였다. This mixing step in the process involves mixing the drug substance, lactose, polyvinylpyrrolidone and croscarmellose sodium. A short mixing time of about 3 minutes was found to provide a dry powder mixture with a sufficiently uniform distribution of drug to provide a commercially acceptable tablet.

물, 바람직하게는 정제수를 건조 분말 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 추가의 기간 동안 혼합하여 습식 과립화된 혼합물을 형성한다. 바람직하게는 습윤제가 사 용되며, 먼저 물에 첨가하고, 건조 분말 혼합물에 물을 첨가하기 전에 15분 이상, 바람직하게는 20분 이상 동안 혼합하였다. 물은 한번에, 시간에 따라 점차적으로 또는 일정 시간에 걸쳐 수회 분할하여 혼합물에 첨가할 수 있다. 물은 일정 시간에 걸쳐 점차적으로 첨가하는 것이 좋다. 대안적으로, 습윤제는 건조 분말 혼합물에 첨가한 다음, 생성 혼합물에 첨가할 수 있다. 물의 첨가가 완료된 후에 부가적인 기간의 혼합은 혼합물 중 물의 균일한 분포를 유지하는데 바람직하다. Water, preferably purified water, is added to the dry powder mixture and the mixture is mixed for an additional period of time to form a wet granulated mixture. Preferably a humectant is used, first added to water and mixed for at least 15 minutes, preferably at least 20 minutes before adding water to the dry powder mixture. Water can be added to the mixture at one time, gradually over time or in several portions over time. Water is preferably added gradually over a period of time. Alternatively, the humectant may be added to the dry powder mixture and then to the resulting mixture. An additional period of mixing after the addition of water is complete is desirable to maintain a uniform distribution of water in the mixture.

습식 과립화된 혼합물은 습식 과립화 조작의 부산물로서 형성되는 재료의 거대 응집물을 제거하기 위해서, 예컨대 스크리닝 제분기로 습식 제분되는 것이 좋다. 제거되지 않는 경우, 이들 응집물은 후속 건조 공정을 연장시키고, 수분 제어에 관한 편차를 증가시킨다. The wet granulated mixture is preferably wet milled, for example with a screening mill, to remove large aggregates of material formed as a byproduct of the wet granulation operation. If not removed, these agglomerates prolong the subsequent drying process and increase the deviation with respect to moisture control.

습식 과립화된 혼합물 또는 습식 제분된 혼합물은, 예컨대 오븐 또는 유동층 건조기, 바람직하게는 유동층 건조기에서 건조하여 건조 과립을 형성한다. 필요에 따라, 습식 과립화된 혼합물은 건조 전에 압출 또는 구형화할 수 있다. 건조 공정의 경우, 유입 공기 온도 및 건조 시간 등의 조건은 건조 과립에 대한 소정의 수분 함량을 달성하도록 조정된다. 건조 단계 및 후속 공정 단계에서 2 이상의 과립화 섹션을 조합하는 것이 바람직할 수 있다. The wet granulated mixture or wet milled mixture is dried, for example, in an oven or fluid bed dryer, preferably a fluid bed dryer, to form dry granules. If desired, the wet granulated mixture can be extruded or spheronized prior to drying. In the case of a drying process, conditions such as inlet air temperature and drying time are adjusted to achieve the desired moisture content for the dry granules. It may be desirable to combine two or more granulation sections in a drying step and subsequent process steps.

필요한 범위로, 압축 또는 캡슐화를 위해 제조시 건조 과립의 크기를 감소시킨다. 발진기 또는 충격 제분기(예, Fitz 제분기) 등의 종래의 입자 크기 감소 장치를 사용할 수 있다.To the extent necessary, the size of the dry granules is reduced during manufacture for compression or encapsulation. Conventional particle size reduction devices such as oscillators or impact mills (eg, Fitz mills) can be used.

수분 함량이 적은 혼합물의 경우, 혼합 시간을 증가시키면 과립 크기의 약간 의 감소가 관찰되었다. 수분 농도가 사용된 결합제를 완전히 활성화시키기에는 너무 낮은 경우, 과립내 1차 입자 간의 응집력은, 성장을 발생시키기 보다는 혼합 블레이드 및 과립 크기 마찰에 의해 발생되는 전단력을 유지하는데 불충분하다는 가설을 세었다. 역으로, 물의 양을 증가시켜 결합제를 완전히 활성화시키면, 1차 입자 간의 응집력으로 혼합 시간 및/또는 물 첨가 속도의 증가와 함께 마찰이 발생하기 보다는 혼합 블레이드 및 과립 성장에 의해 생성된 전단력을 유지하게 된다. 습식 제분기의 스크린 크기의 변화는 공급 속도 및/또는 제분기 속도의 변화보다는 과립 크기에 대해 더 큰 영향을 주는 경향이 있다. For mixtures with low moisture content, a slight decrease in granule size was observed with increasing mixing time. It was hypothesized that when moisture concentrations were too low to fully activate the binder used, the cohesion between primary particles in the granules was insufficient to maintain the shear forces generated by the mixing blade and granule size friction, rather than causing growth. Conversely, increasing the amount of water to fully activate the binder ensures that the cohesion between primary particles maintains the shear force generated by the mixing blade and granule growth rather than friction with increasing mixing time and / or rate of water addition. do. Changes in screen size in wet mills tend to have a greater impact on granule size than changes in feed rate and / or mill speed.

그 다음, 건조 과립을 적절한 블랜더, 예컨대 트윈 쉘 블랜더에 넣고, 경우에 따라 윤활제(예, 스테아르산마그네슘) 및 추가의 담체 재료(예, 특정 정제용 배합물에서 과립외 미세결정질 셀룰로스 및/또는 과립외 크로스카르멜로스 나트륨)를 첨가하여 최종 블랜드된 혼합물을 형성한다. 희석제가 미세결정질 셀룰로스인 경우, 이 단계에서 미세결정질 셀룰로스 부분의 첨가는 과립 압축성 및 정제 경도를 상당히 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 스테아르산마그네슘의 양을 약 1%에서 약 2%로 증가시키면 정제 경도를 감소시키고, 취성과 용해 시간을 증가시키는 경향이 있다. The dry granules are then placed in a suitable blender such as a twin shell blender, optionally with lubricants (eg magnesium stearate) and additional carrier materials (eg extragranular microcrystalline cellulose and / or extragranular in certain tablet formulations). Croscarmellose sodium) is added to form the final blended mixture. If the diluent is microcrystalline cellulose, the addition of microcrystalline cellulose moieties at this stage has been found to significantly increase granular compressibility and tablet hardness. However, increasing the amount of magnesium stearate from about 1% to about 2% tends to reduce tablet hardness and increase brittleness and dissolution time.

최종으로 블랜딩된 혼합물을 캡슐화한다(또는 정제를 제조하고자 하는 경우에는 적절한 사이징 도구를 사용하여 소정의 중량 및 경도의 정제로 압축한다). 종래의 압축 및 캡슐화 기법을 사용할 수 있다. 캡슐의 경우 층 높이 약 20 mm 내지 약 60 mm, 압축 세팅 약 0∼약 5 mm, 속도 약 60,000∼약 130,000 캡슐/시간을 사 용하여 적절한 결과를 얻었다. 캡슐 중량을 제어할 수 있는 최저 압축 세팅을 이용하여 슬러그 형성을 최소화하거나 또는 제거할 수 있다. 코팅된 정제를 원하는 경우, 당업계에 공지된 종래의 코팅 기법을 사용할 수 있다. Finally, the blended mixture is encapsulated (or compressed into tablets of the desired weight and hardness using a suitable sizing tool if a tablet is to be prepared). Conventional compression and encapsulation techniques can be used. For capsules, appropriate results were obtained using bed height of about 20 mm to about 60 mm, compression setting of about 0 to about 5 mm, speed of about 60,000 to about 130,000 capsules / hour. The lowest compression setting that can control the capsule weight can be used to minimize or eliminate slug formation. If coated tablets are desired, conventional coating techniques known in the art can be used.

이러한 조작을 병행하면 단위 용량 레벨에서 약물 함량이 균일하고, 쉽게 붕해되며, 충분히 수월하게 유동시킬 수 있는 과립을 형성하여, 캡슐의 충전 또는 정제화 과정에서 중량 편차를 쉽게 제어할 수 있고, 부피가 큰 상태에서 충분히 조밀하여 선택된 장치에서 배치 공정으로 처리하여 각 용량을 지정된 캡슐 또는 정제 다이에 맞도록 조정할 수 있다. This operation in parallel results in a uniform, easily disintegrating, and easily flowable granule of drug content at the unit dose level, making it easy to control the weight variation during the filling or tableting of the capsule, Fully compact in the state, they can be processed in a batch process on selected devices to adjust each dose to fit a designated capsule or tablet die.

본 발명은 COX-2 매개된 증상 및 질병, 특히 치료 효과의 신속한 개시가 바람직하거나 필요한 증상 또는 질병의 치료 및/또는 예방에 유용한 약제의 제조시 본 발명의 조성물의 용도에 관한 것이다.The present invention relates to the use of the compositions of the present invention in the manufacture of a medicament useful for the treatment and / or prevention of COX-2 mediated symptoms and diseases, particularly those in which a rapid onset of a therapeutic effect is desired or necessary.

특히 바람직한 양태들의 상세한 설명Detailed description of particularly preferred embodiments

나노미립자 약물 조성물에 관한 특허 및 기타 문헌은, 일반적으로 약물 입자 크기가 작을 수록, 경구 투여시 치료 효과의 개시 속도 또는 기타 약력학적 이익 측면에서 유리하다고 교시하고 있다. 예를 들어, 적어도 다음 특허는 약 400 nm 이하의 입자 크기의 감소를 제안하고 있다. Patents and other documents relating to nanoparticulate drug compositions generally teach that smaller drug particle sizes are advantageous in terms of the onset of therapeutic effects or other pharmacodynamic benefits when administered orally. For example, at least the following patent suggests a reduction in particle size of about 400 nm or less.

상기 인용한 미국 특허 제5,145,684호U.S. Patent No. 5,145,684, cited above

상기 인용한 미국 특허 제5,298,262호U.S. Patent 5,298,262, cited above

상기 인용한 미국 특허 제5,302,401호U.S. Patent No. 5,302,401, cited above

상기 인용한 미국 특허 제5,336,507호 U.S. Patent 5,336,507, cited above                 

상기 인용한 미국 특허 제5,340,564호U.S. Patent 5,340,564, cited above.

상기 인용한 미국 특허 제5,346,702호U.S. Patent No. 5,346,702, cited above

상기 인용한 미국 특허 제5,352,459호U.S. Patent No. 5,352,459, cited above.

상기 인용한 미국 특허 제5,429,824호U.S. Patent No. 5,429,824, cited above

상기 인용한 미국 특허 제5,503,723호U.S. Patent No. 5,503,723, cited above

상기 인용한 미국 특허 제5,510,118호U.S. Patent No. 5,510,118, cited above

상기 인용한 미국 특허 제5,534,270호U.S. Patent No. 5,534,270, cited above

상기 인용한 미국 특허 제5,552,160호U.S. Patent No. 5,552,160, cited above.

상기 인용한 미국 특허 제5,573,783호U.S. Patent No. 5,573,783, cited above

상기 인용한 미국 특허 제5,585,108호U.S. Patent 5,585,108, cited above

상기 인용한 미국 특허 제5,591,456호U.S. Patent No. 5,591,456, cited above.

상기 인용한 미국 특허 제5,662,883호U.S. Patent No. 5,662,883, cited above.

상기 인용한 미국 특허 제5,665,331호No. 5,665,331, cited above

그러나, 일반적으로 약물 입자 크기가 작을 수록, 분쇄 또는 제분 시간이 길어져서, 입자를 생성하는데 에너지 및 노동력이 필요하게 되고, 따라서 공정의 비용이 커지고 효과는 낮아진다. 그러므로, 나노 크기 이하로 만든 약물 입자는 일반적으로 나노 크기 이상의 약물 입자보다 동량을 생성하는데 휠씬 비용이 많이 들고 노동 집약적이다. In general, however, the smaller the drug particle size, the longer the grinding or milling time, which requires energy and labor to produce the particles, thus increasing the cost of the process and lowering the effectiveness. Therefore, drug particles made below the nano size are generally much more expensive and labor intensive to produce the same amount than drug particles above the nano size.

놀랍게도, 본 발명자들은 중량 평균 입자 크기가 약 450 nm∼약 1000 nm인 선택적 COX-2 저해성 약물 조성물("마이크론 이하" 배합물 및 입자 크기로서 본 명 세서에서 언급됨)은, 시험관내 및 생체내에서 측정시 중량 평균 입자 크기가 약 200∼약 400 nm인 비교용 조성물의 것과 거의 동일한 개시 시간 및 생체이용성을 나타낸다는 것을 발견하였다. 마이크론 이하의 배합물은 200∼400 nm 범위의 중량 평균 입자 크기를 갖는 더 작은 나노입자를 포함하는 배합물보다 필요로 하는 제분 시간 및 에너지가 더 적다.Surprisingly, the inventors have found that selective COX-2 inhibitory drug compositions (referred to herein as "submicron" formulations and particle sizes) having a weight average particle size of about 450 nm to about 1000 nm are in vitro and in vivo. It was found that when measured at, it exhibited almost the same start time and bioavailability as that of the comparative composition having a weight average particle size of about 200 to about 400 nm. Submicron formulations require less milling time and energy than formulations containing smaller nanoparticles having a weight average particle size in the range of 200-400 nm.

비용 절감 외의 특정 장점으로는 더 작은 입자 크기와 대립되는 것으로서 마이크론 이하의 입자로 얻을 수 있는 것을 추가로 생각할 수 있다. 예를 들어, 초미세 입자가 응집하는 경향이 있거나 또는 위액 중에 분산되지 않는 상황하에서, 약간 더 큰 마이크론 이하의 입자는 개선된 분산을 나타낼 수 있다. Besides the cost savings, there are additional advantages that can be obtained with sub-micron particles as opposed to smaller particle sizes. For example, under circumstances in which ultrafine particles tend to aggregate or do not disperse in gastric juice, particles of slightly larger microns or less may exhibit improved dispersion.

따라서, 본 발명의 특히 바람직한 양태에서는, 저 수용성의 선택적 COX-2 저해성 약물을 치료학적 유효량으로 포함하는 하나 이상의 경구 전달용 용량 단위를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 이 약학 조성물에 있어서, 상기 약물은 D25 입자 크기가 약 450∼약 1000 nm, 더욱 바람직하게는 500∼약 900 nm인 고체 입자내에 존재하며, 상기 조성물은 D25 입자 크기가 400 nm 미만인 다른 유사한 조성물과 비교하여 적어도 실질적으로 유사한 Cmax 및/또는 적어도 실질적으로 유사한 Tmax를 제공하고/또는 D25 입자 크기가 1000 nm 이상인 다른 유사한 조성물과 비교하여 적어도 실질적으로 더 큰 Cmax 및/또는 적어도 실질적으로 더 짧은 Tmax를 제공한다. Thus, in a particularly preferred embodiment of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising one or more dosage units for oral delivery comprising a therapeutically effective amount of a low water soluble selective COX-2 inhibitory drug. In this pharmaceutical composition, the drug is present in solid particles having a D 25 particle size of about 450 to about 1000 nm, more preferably 500 to about 900 nm, and the composition has other similar compositions having a D 25 particle size of less than 400 nm. Provide at least substantially similar C max and / or at least substantially similar T max in comparison to the composition and / or at least substantially greater C max and / or at least substantially in comparison to other similar compositions having a D 25 particle size of at least 1000 nm. Gives a shorter T max .

저 수용성의 선택적 COX-2 저해성 약물을 치료학적 유효량으로 포함하는 하나 이상의 경구 전달용 용량 단위를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 이 약학 조 성물에 있어서, 상기 약물은, 입자 크기가 약 450∼약 1000 nm, 바람직하게는 약 500∼약 900 nm인 입자가 약 25∼100 중량%인 고체 입자내에 존재한다.A pharmaceutical composition is provided comprising one or more dosage units for oral delivery comprising a therapeutically effective amount of a low water soluble selective COX-2 inhibitory drug. In this pharmaceutical composition, the drug is present in solid particles of about 25 to 100% by weight of particles having a particle size of about 450 to about 1000 nm, preferably about 500 to about 900 nm.

저 수용성의 선택적 COX-2 저해성 약물을 치료학적 유효량으로 포함하는 하나 이상의 경구 전달용 용량 단위를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 이 약학 조성물에 있어서, 상기 약물은, 중량 평균 입자 크기가 약 450∼약 1000 nm, 바람직하게는 500∼약 900 nm인 고체 입자내에 존재하며, 상기 조성물은 중량 평균 입자 크기가 400 nm 미만인 다른 유사한 조성물과 비교하여 적어도 실질적으로 유사한 Cmax 및/또는 적어도 실질적으로 유사한 Tmax를 제공하고/또는 중량 평균 입자 크기가 1000 nm 이상인 다른 유사한 조성물과 비교하여 적어도 실질적으로 더 큰 Cmax 및/또는 적어도 실질적으로 더 짧은 Tmax를 제공한다. 이 설명에서, "중량 평균 입자 크기"는 D50 입자 크기와 동의어로 간주할 수 있다.A pharmaceutical composition is provided comprising one or more dosage units for oral delivery comprising a therapeutically effective amount of a low water soluble selective COX-2 inhibitory drug. In this pharmaceutical composition, the drug is present in solid particles having a weight average particle size of about 450 to about 1000 nm, preferably 500 to about 900 nm, and the composition has other similar compositions having a weight average particle size of less than 400 nm. At least substantially greater C max and / or at least substantially greater than other similar compositions that provide at least substantially similar C max and / or at least substantially similar T max in comparison to the composition and / or have a weight average particle size of at least 1000 nm. Gives a shorter T max . In this description, "weight average particle size" can be considered synonymous with D 50 particle size.

선택적 COX-2 저해성 약물의 마이크론 이하의 입자는 나노 입자의 제조에 대해 앞서 개시된 공정을 변형시킨 공정으로, 또는 하기 실시예 1에 예시된 바와 같은 공정으로 제조할 수 있다. Submicron particles of the selective COX-2 inhibitory drug can be prepared by modifying the process disclosed above for the preparation of nanoparticles, or by a process as illustrated in Example 1 below.

실시예 1Example 1

셀레콕시브 5 중량%를 함유하는 분산액 D1-D4는 전술한 공정으로 제조하였다. 이 분산액들은 셀렉콕시브의 입자 크기 범위만 다르다. Dispersions D1-D4 containing 5% by weight of celecoxib were prepared by the process described above. These dispersions differ only in the particle size range of the selecoxib.

1. 셀렉코시브는 에어 제트 분쇄기로 마이크론 크기로 만들어 약물 분말을 형성하였다. 1. Selecoxib was micron sized with an air jet grinder to form drug powder.

2. 약물 분말을 2.5% 저점도 히드록시프로필셀룰로스(HPC-SL) 및 0.12% 나트륨 도데실 설페이트를 함유하는 수용액에 첨가하여 현탁액을 형성하였다.2. The drug powder was added to an aqueous solution containing 2.5% low viscosity hydroxypropylcellulose (HPC-SL) and 0.12% sodium dodecyl sulfate to form a suspension.

3. 하기 프로토콜에 따라 현탁액을 습식 제분하여 중간 분산액을 만들었다. 샘플량 6.0 ㎖의 현탁액(20% 셀레콕시브 함유), 자석 교반 막대, 8 ㎖의 납 무함유 유리 비드, 및 50 ㎕의 소포제(시그마 안티폼 A 농축물)를 20 ㎖ 신틸레이션 병에 첨가하였다. 6∼7 ㎛의 표적 입자 크기 범위(즉, 비교용 조성물을 제공하는데 사용된 마이크론화 단계에서 달성한 크기 범위)를 갖는 중간 분산액을 제조하기 위해서, 2분 동안 병을 진탕시켰다. 더 작은 표적 입자 크기 범위를 갖는 중간 분산액을 제공하기 위해서, 병을 고강도 회전 자석 위에서 현탁시켜 자석 교반 막대의 회전으로 유리 비드가 교반되어 제분된다. 표 1에 제시된 바와 같이 자석 회전 속도, 제분 시간 및/또는 비드 크기를 제어함으로써 표적 입자 크기 범위를 다양하게 하였다. 일정 간격을 두고 작은 분액을 분리하여 입자 크기의 감소 진행을 모니터하였다. 3. The suspension was wet milled according to the following protocol to make an intermediate dispersion. A 6.0 ml sample suspension (containing 20% celecoxib), a magnetic stir bar, 8 ml lead-free glass beads, and 50 μl of antifoam (Sigma Antifoam A Concentrate) were added to a 20 ml scintillation bottle. The bottle was shaken for 2 minutes to produce an intermediate dispersion having a target particle size range of 6-7 μm (ie, the size range achieved in the micronization step used to provide the comparative composition). To provide an intermediate dispersion with a smaller target particle size range, the bottle is suspended on a high-strength rotating magnet so that the glass beads are stirred and milled by the rotation of the magnetic stir bar. The target particle size range was varied by controlling the magnet rotation speed, milling time and / or bead size as shown in Table 1. Small aliquots were separated at regular intervals to monitor the progress of particle size reduction.

4. 각 경우 생성된 중간 분산액을 더 큰 병에 옮기고 새로운 매체로 희석하여 최종 분산액을 형성하였다. 최종 분산액에서 공칭 셀레콕시브 농도는 5 중량%였다. 4. In each case the resulting intermediate dispersion was transferred to a larger bottle and diluted with fresh medium to form the final dispersion. The nominal celecoxib concentration in the final dispersion was 5% by weight.                 

셀레콕시브 분산액 D1-D4를 생성하는데 사용된 제분 조건Milling conditions used to produce celecoxib dispersions D1-D4 분산액Dispersion 표적 크기 범위(㎛)Target size range (μm) 비드 크기(mm)Bead size (mm) 제분 시간(분)Milling time (minutes) 제분 속도(rpm)Milling speed (rpm) D1D1 6∼76 to 7 3.3∼3.63.3 to 3.6 --- --- D2D2 1∼31 to 3 3.3∼3.63.3 to 3.6 2626 900900 D3D3 0.5∼0.90.5 to 0.9 1.25∼1.551.25-1.55 2525 900900 D4D4 0.2∼0.40.2 to 0.4 0.50.5 5252 12501250

실시예 2Example 2

실시예 1에서 제조된 분산액 D1-D4 중 셀레콕시브 입자 크기는 레이저(프라운호퍼(Fraunhofer)) 회절 및 광학 현미경으로 측정하였다.The celecoxib particle size in dispersions D1-D4 prepared in Example 1 was measured by laser (Fraunhofer) diffraction and optical microscopy.

프라운호퍼 산란은 Sympatec 분광계를 사용하여 정지 분산액 샘플에서 측정하였다. 약 20%의 레이저 강도 감소를 유지하는 농도에서 정지 셀에서 물로 샘플을 희석하였다. 수거 렌즈의 선택은 현탁액에 존재하는 거대 재료군으로 측정하며, 따라서 샘플에 따라 다르다. 그러나, 시각적으로 적당한 최소 초점 길이를 각 경우에 사용하였다. Mie 산란 보정을 적용하지 않았다. 도 1에 제시된 결과는 D50 입자 크기가 표적 크기 범위와 일치함을 도시한다. 도 1에 제시된 D50 및 기타 입자 크기 파라미터는, 크기 범위가 이 기법에 의해 검출되는 극한계에 있기 때문에 0.2∼0.4 ㎛ 셀레콕시브 분산액에 대해 과대평가된 것으로 생각된다. Fraunhofer scattering was measured on stationary dispersion samples using a Sympatec spectrometer. Samples were diluted with water in stationary cells at concentrations maintaining a laser intensity reduction of about 20%. The choice of collection lens is determined by the large group of materials present in the suspension and therefore depends on the sample. However, a visually appropriate minimum focal length was used in each case. Mie scattering correction was not applied. The results presented in FIG. 1 show that the D 50 particle size matches the target size range. The D 50 and other particle size parameters shown in FIG. 1 are believed to be overestimated for 0.2-0.4 μm celecoxib dispersions because the size range is at the limit detected by this technique.

시각적으로 입자 크기를 확인하기 위해서, 광학 현미경을 사용하였다. 비디오 카메라가 장착된 Olympus BH-2 현미경을 사용하여 관찰하였다. 화상을 디지탈화하고(Snappy 4.0; 미국 캘리포니아주 란쵸 코르도바에 소재하는 플레이 인코포레이 티드), 적절하게 조작하였다(페인트 숍 프로 6.02; 미국 미네소타주 에덴 프레어리의 JASC). 도 2는 비편광(좌측) 및 편광(우측)을 갖는 셀레콕시브 분산액 D1-D4로부터 취한 샘플의 현미경사진을 도시한다. 막대는 10 ㎛를 나타낸다. 상당한 브라운 운동이 분산액 D3 및 D4에서 관찰되었으며, 이러한 관찰 결과는 매우 작은 나노 입자의 존재와 일치하는 것이다. 대조적으로, 분산액 D2에서는 매우 미약한 브라운 운동이 있었으며, 분산액 D1에서는 브라운 운동이 전혀 일어나지 않았다.To visually check the particle size, an optical microscope was used. Observations were made using an Olympus BH-2 microscope equipped with a video camera. Images were digitized (Snappy 4.0; Play Incorporated, Rancho Cordoba, Calif.) And manipulated appropriately (Paint Shop Pro 6.02; JASC, Eden Prairie, Minn.). FIG. 2 shows micrographs of samples taken from celecoxib dispersions D1-D4 with unpolarized (left) and polarized (right). Bars represent 10 μm. Significant Brownian motion was observed in dispersions D3 and D4, which is consistent with the presence of very small nanoparticles. In contrast, there was a very slight Brownian movement in dispersion D2 and no Brownian movement in dispersion D1.

실시예 3Example 3

실시예 1의 분산액 D1-D4 중에 셀레콕시브 결정의 용해 특성은 전술한 바와 같이 수행된 시험관내 용해 분석으로 평가하였다. 도 4는 이 실험에 사용된 장치의 개략도이다. 용해 용기는 600 ㎖ 잭킷형 비이커이다. 이 잭킷은 온도 제어형 물 순환기에 연결되어 있어서, 37℃에서 용해용 유체 온도를 유지하는 작용을 한다. 표준 USP II 용해 패들을 이용하여 용해용 유체를 교반한다. 분석 과정을 통해 75 rpm에서 작동하도록 설정된 컴퓨터 제어형 일정 속도 모터로 패들을 구동한다. The dissolution characteristics of celecoxib crystals in the dispersions D1-D4 of Example 1 were evaluated by in vitro dissolution analysis performed as described above. 4 is a schematic of the device used in this experiment. The dissolution vessel is a 600 ml jackjack beaker. The jack is connected to a temperature controlled water circulator, which serves to maintain the dissolution fluid temperature at 37 ° C. Stir the dissolution fluid using a standard USP II dissolution paddle. The analysis process drives the paddles with a computer controlled constant speed motor set to operate at 75 rpm.

분산액 샘플은 용해용 유체의 표면 바로 아래의 용해 용기에 주입한다. 입자가 유체의 표면상에 포집될 가능성을 최소화하는 방식으로 샘플을 도입한다. 동시에, 데이타 획득 프로그램을 개시한다. 샘플 채취 시점은 분석 과정에서 30초와 그 후 매 30초이다. 각 연구된 샘플에 대해 60분 동안 용해 진행을 추적하였다. 용기 중 용해된 약물의 농도는 동일계 섬유-시각 프로브를 통해 모니터링하여, 용해 유체 중 용해된 약물의 광학적 흡광도를 측정한다. 프로브는 분석 과정에서 유체중에 잠겨 있다. 유체 중 용해된 약물의 농도는 Beer-Lambert 방정식에 따라서 측정된 흡광도 값으로부터 결정한다.The dispersion sample is injected into a dissolution vessel directly below the surface of the dissolution fluid. Samples are introduced in a manner that minimizes the likelihood that particles will collect on the surface of the fluid. At the same time, a data acquisition program is started. Sampling time is 30 seconds during the analysis and every 30 seconds thereafter. Dissolution progress was tracked for 60 minutes for each studied sample. The concentration of dissolved drug in the vessel is monitored via in situ fiber-visual probes to determine the optical absorbance of the dissolved drug in the dissolution fluid. The probe is submerged in the fluid during the analysis. The concentration of dissolved drug in the fluid is determined from the absorbance values measured according to the Beer-Lambert equation.

Figure 112001019840355-pct00008
Figure 112001019840355-pct00008

여기서, A는 254 nm에서 측정된 흡광도이고, l은 프로브의 경로 길이(cm)이며, ε은 254 nm에서의 흡광 계수(㎖/(㎍.cm))이고, c는 약물 농도(㎍/㎖)이다. 섬유-시각 프로브의 경로 길이는 1 cm에서 고정되어 있다. 셀레콕시브의 표준 용액을 사용한 통상적인 눈금 측정 절차를 사용하여 254 nm에서의 흡광 계수를 측정한다. Where A is the absorbance measured at 254 nm, l is the path length of the probe in cm, ε is the absorption coefficient in 254 nm (ml / (μg.cm)), and c is the drug concentration (μg / ml). )to be. The path length of the fiber-visual probe is fixed at 1 cm. The extinction coefficient at 254 nm is measured using a conventional calibration procedure using a standard solution of celecoxib.

장착된 개인 컴퓨터를 매 30초마다 흡광도 값을 기록하도록 배열한다. 따라서, 실험 데이타 세트는 전체 실험 과정에서 30초 간격으로 동일계 흡광도 값으로 구성된다. 그 다음 상기 Beer-Lambert 방정식을 이용하여 흡광도 값을 약물 농도로 전환시킨다. The equipped personal computer is arranged to record absorbance values every 30 seconds. Thus, the experimental data set consists of in situ absorbance values at 30 second intervals throughout the entire experiment. The absorbance value is then converted to drug concentration using the Beer-Lambert equation.

본 발명의 분산액을 분석하기 전에, 용해 용기를 500 ㎖의 용해 유체(탈이용수)로 충전하고, 37℃로 평형화시켰다. 용해 패들 및 섬유-시각 프로브를 용기내에 배치하고, 37℃로 평형화시킨다. 실시예 1에서와 같이 제조된 셀레콕시브 분산액 D1-D4는 분석 전에 약 5분 동안 초음파처리하였다. 각 분산액을 손으로 흔들고, 그 직후 분산액 40 ㎕ 샘플을 전술한 바와 같이 용해 유체내에 넣기 위해 마이크로피펫으로 추출하였다. Before analyzing the dispersion of the present invention, the dissolution vessel was filled with 500 ml of dissolution fluid (deionized water) and equilibrated to 37 ° C. Dissolution paddles and fiber-visual probes are placed in a vessel and equilibrated to 37 ° C. The celecoxib dispersions D1-D4 prepared as in Example 1 were sonicated for about 5 minutes prior to analysis. Each dispersion was shaken by hand, and immediately thereafter a 40 μl sample of the dispersion was extracted with a micropipette to put into the lysis fluid as described above.

도 3은 분산액 D1-D4의 용해 속도를 도시한다. 쉽게 비교하기 위해서, 모든 용해 기록을 60분에서 동일한 값으로 표준화하였다. 매우 유사한 용해 프로필을 비교하는 경우 샘플 체적에서의 작은 편차를 보상하기 위해서 이러한 표준화 단계가 필요하다. 이 플롯은 시간의 함수로서 용해된 셀레콕시브의 표준화된 백분율을 도 시한다. 3 shows the dissolution rate of dispersions D1-D4. For ease of comparison, all dissolution records were normalized to the same value at 60 minutes. When comparing very similar dissolution profiles, this standardization step is necessary to compensate for small deviations in the sample volume. This plot shows the normalized percentage of celecoxib dissolved as a function of time.

전반적으로, 비교용 분산액 D1은, 실질적으로 유사한 속도로 용해되는 본 발명의 분산액 D2, D3 및 D4보다 휠씬 더 서서히 용해되었다. 이 결과는, 450 nm∼1000 nm 범위의 중량 평균 입자 크기와 비교하여 셀레콕시브 입자를 400 nm 이하의 중량 평균 입자 크기로 제분하여 얻어지는 용해 속도에 있어서의 유의적인 기능적 장점은 없다는 것을 제시한다. 모든 나노미립자 분산액은 마이크론화된 셀레콕시브 분산액과 비교하여 용해 속도에 있어서 유의적인 이점을 나타낸다. Overall, the comparative dispersion D1 dissolved much more slowly than the dispersions D2, D3 and D4 of the present invention which dissolved at substantially similar rates. This result suggests that there is no significant functional advantage in the dissolution rate obtained by milling celecoxib particles to a weight average particle size of 400 nm or less compared to the weight average particle size in the range of 450 nm to 1000 nm. All nanoparticulate dispersions show a significant advantage in dissolution rate compared to micronized celecoxib dispersions.

실시예 4Example 4

실시예 1 에서와 같이 제조된 셀레콕시브 분산액 D1-D4의 약력학적 특성을 생체내 개 연구에서 평가하였다.The pharmacodynamic properties of celecoxib dispersions D1-D4 prepared as in Example 1 were evaluated in in vivo dog studies.

8마리의 수컷 비글견에게 4종의 셀레콕시브 분산액 D1-D4 각각 10 ㎎/kg 용량을 제공하였다. 정맥혈을 투여 전과, 투여 후 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 5, 8 및 24 시간 째에 수거하였다. 원심분리하여 혈액으로부터 혈장을 분리하고, 혈장 약물 농도를 고성능 액체 크로마토그래피로 측정하였다. 생성된 약리학적 데이타는 표 2에 제시되어 있다. Eight male beagle dogs received 10 mg / kg doses of each of the four celecoxib dispersions D1-D4. Venous blood was collected before administration and at 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 5, 8 and 24 hours after administration. Plasma was separated from blood by centrifugation and plasma drug concentrations were measured by high performance liquid chromatography. The resulting pharmacological data is shown in Table 2.

셀레콕시브 분산액 D1-D4의 약리학적 파라미터Pharmacological parameters of celecoxib dispersions D1-D4 분산액Dispersion D1D1 D2D2 D3D3 D4D4 Tmax(h)T max (h) 1.21.2 0.840.84 0.720.72 0.720.72 Cmax(ng/㎖)C max (ng / ml) 14001400 48504850 61206120 63106310 AUC(h*ng/㎖)AUC (h * ng / ml) 1460014600 3270032700 3750037500 4350043500

분산액 D3(표적 입자 크기 범위 0.5∼0.9 ㎛) 및 D4(표적 입자 크기 범위 0.2∼0.4 ㎛)의 Tmax, Cmax 및 AUC(총 생체이용성) 값은 매우 유사하였다. 분산액 D2(표적 입자 크기 범위 1∼3 ㎛)는 분산액 D4 및 D3보다 약간 긴 Tmax 및 중간 정도로 낮은 Cmax 및 AUC를 나타내었다. 분산액 D1의 Tmax는 휠씬 길었으며, Cmax 및 AUC는 분산액 D2, D3 및 D4의 것보다 휠씬 낮았다. The T max , C max and AUC (total bioavailability) values of the dispersions D3 (target particle size range 0.5-0.9 μm) and D4 (target particle size range 0.2-0.4 μm) were very similar. Dispersion D2 (target particle size range 1-3 μm) showed a slightly longer T max and moderately lower C max and AUC than dispersions D 4 and D 3. T max of dispersion D1 was much longer, and C max and AUC were much lower than those of dispersions D2, D3 and D4.

이들 결과는, 신속한 개시 치료 효과가 바람직한 경우, 우수한 생체이용성은 0.5∼0.9 ㎛의 표적 입자 크기 범위와 프라운호퍼 산란(도 1)으로 측정시 약 0.9 ㎛의 D50 입자 크기로 셀레콕시브를 제분하여 얻어진다는 것을 제시한다. 셀레콕시브 입자를 0.2∼0.4 ㎛의 표적 입자 크기 범위로 제분하기 위한 추가의 시간 및 에너지를 소비하여 얻어지는 유의적인 이득은 없다. These results indicate that when rapid onset therapeutic effects are desired, good bioavailability is achieved by milling celecoxib to a D 50 particle size of about 0.9 μm as measured by a target particle size range of 0.5 to 0.9 μm and Fraunhofer scattering (FIG. 1). Suggest that it is obtained. There is no significant benefit obtained by consuming additional time and energy for milling celecoxib particles into the target particle size range of 0.2-0.4 μm.

Claims (18)

셀렉콕시브를 치료학적 유효량으로 함유하는 하나 이상의 경구 전달가능한 용량 단위를 포함하는, 시클로옥시게나제-2(COX-2) 매개된 증상 또는 질병의 치료 또는 예방에 유용한 약학 조성물에 있어서, 상기 셀렉콕시브는 D90 입자 크기가 0.01∼200 ㎛인 고체 입자내에 존재하며, 충분한 비율(중량 기준)의 입자가 1 ㎛보다 작아서, 모든 입자가 1 ㎛보다 큰 다른 유사한 조성물과 비교하여, 더 높은 Cmax 및/또는 더 짧은 Tmax를 제공하는 것이 특징인 약학 조성물.A pharmaceutical composition useful for the treatment or prevention of cyclooxygenase-2 (COX-2) mediated symptoms or diseases, comprising one or more orally deliverable dosage units containing a therapeutically effective amount of selecoxib. Coxib is present in solid particles with a D 90 particle size of 0.01-200 μm, with a sufficient proportion (by weight) of particles smaller than 1 μm, resulting in higher C compared to other similar compositions in which all particles are larger than 1 μm. A pharmaceutical composition characterized by providing max and / or shorter T max . 셀렉콕시브를 치료학적 유효량으로 함유하는 하나 이상의 경구 전달가능한 용량 단위를 포함하는, COX-2 매개된 증상 또는 질병의 치료 또는 예방에 유용한 약학 조성물에 있어서, 상기 셀렉콕시브는 D90 입자 크기가 0.01∼200 ㎛인 고체 입자내에 존재하며, 입자의 25∼100 중량%가 1 ㎛보다 작은 것이 특징인 약학 조성물.A pharmaceutical composition useful for the treatment or prevention of COX-2 mediated symptoms or diseases comprising at least one orally deliverable dosage unit containing a therapeutically effective amount of celecoxib, wherein the celecoxib has a D 90 particle size A pharmaceutical composition, which is present in solid particles of 0.01 to 200 μm, wherein 25 to 100 wt% of the particles are smaller than 1 μm. 제1항 또는 제2항에 있어서, 거의 모든 입자가 1 ㎛ 미만인 것이 특징인 약학 조성물.The pharmaceutical composition of claim 1 or 2, wherein almost all particles are less than 1 μm. 제1항 또는 제2항에 있어서, 용량 단위가 분리된 고체 물품의 형태로 존재하는 것이 특징인 약학 조성물.The pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, wherein the dosage unit is in the form of an isolated solid article. 제4항에 있어서, 고체 물품이 정제 또는 캡슐인 것이 특징인 약학 조성물.The pharmaceutical composition of claim 4, wherein the solid article is a tablet or capsule. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단일 용량 단위가 알맞게 분리되는 균질한 유동성 괴상체(mass)의 형태로 존재하는 것이 특징인 약학 조성물.The pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, wherein the single dosage unit is in the form of homogeneous flowable masses which are suitably separated. 제6항에 있어서, 균질한 유동성 괴상체가 액체 현탁액인 것이 특징인 약학 조성물.7. The pharmaceutical composition of claim 6, wherein the homogeneous flowable mass is a liquid suspension. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고체 입자는 D25 입자 크기가 450∼1000 nm인 것이 특징인 약학 조성물.The pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, wherein the solid particles have a D 25 particle size of 450-1000 nm. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고체 입자의 25∼100 중량%는 입자 크기가 450∼1000 nm인 것이 특징인 약학 조성물.The pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, wherein 25 to 100% by weight of the solid particles have a particle size of 450 to 1000 nm. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고체 입자는 중량 평균 입자 크기가 450∼1000 nm인 것이 특징인 약학 조성물.The pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, wherein the solid particles have a weight average particle size of 450 to 1000 nm. 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 제1항에 있어서, 10∼1000 ㎎ 셀레콕시브를 각 용량 단위 중에 포함하는 것이 특징인 약학 조성물.The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein 10 to 1000 mg celecoxib is included in each dosage unit. 제1항에 있어서, 상기 조성물의 하나 이상의 용량 단위를 1일 1∼6회 경구 투여하는 단계를 포함하는, 시클로옥시게나제-2 저해제를 이용한 치료가 지정된 검체에서 의학적 증상 또는 질병의 치료에 사용되는 의약 제조용 약학 조성물.The method of claim 1, wherein the treatment with a cyclooxygenase-2 inhibitor, comprising orally administering one or more dosage units of the composition, is used for the treatment of a medical condition or disease in a designated subject. Pharmaceutical composition for the manufacture of a pharmaceutical. 제16항에 있어서, 의학적 증상 또는 질병이 급성 통증을 수반하는 것이 특징인 약학 조성물.The pharmaceutical composition of claim 16, wherein the medical condition or disease is accompanied by acute pain. 삭제delete
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