BG65239B1 - Polymorphic crystalline forms of celecoxib - Google Patents

Polymorphic crystalline forms of celecoxib Download PDF

Info

Publication number
BG65239B1
BG65239B1 BG105808A BG10580801A BG65239B1 BG 65239 B1 BG65239 B1 BG 65239B1 BG 105808 A BG105808 A BG 105808A BG 10580801 A BG10580801 A BG 10580801A BG 65239 B1 BG65239 B1 BG 65239B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
celecoxib
cyclooxygenase
compositions
celecoxib form
present
Prior art date
Application number
BG105808A
Other languages
Bulgarian (bg)
Other versions
BG105808A (en
Inventor
Leonard Ferro
Patricia Miyake
Original Assignee
Pharmacia Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/US2000/032760 external-priority patent/WO2001042222A1/en
Priority claimed from PCT/US2000/032434 external-priority patent/WO2001041760A2/en
Application filed by Pharmacia Corporation filed Critical Pharmacia Corporation
Publication of BG105808A publication Critical patent/BG105808A/en
Publication of BG65239B1 publication Critical patent/BG65239B1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4

Abstract

The compositions comprise one or more orally deliverable dose units, each of them comprising a selective cyclooxygenase-2 inhibitory compound of low water solubility in therapeutically effective amounts, wherein the compound is present in the form of solid particles, about 25 to 100 percent by weight, which are smaller than 1 mm. The compositions are useful in the treatment or prophylaxis of conditions and disorders mediated by cyclooxygenase-2, and are particularly advantageous when rapid therapeutic effect is desired. The novel crystalline forms of celecoxib are describedû Form I and Form II, which possess unique chemical and physical properties relating to other solid state forms of celecoxib, and are characterized by their powder X-ray diffraction (PXRD) patterns, differential scanning calorimetric (DSC) thermograms, and other physical characteristics.

Description

Настоящото изобретение се отнася до фармацевтични състави, които се доставят орално, които съдържат лекарствено средство, инхибиращо циклооксигеназа-2, като активна съставка, до метод за получаване на такъв състав, до методи за лечение на заболявания медиирани от циклооксигеназа-2, включващи прилагане върху субект на такива състави, както и до използуването на такива състави при производството на лекарствени средства.The present invention relates to pharmaceutical compositions delivered orally containing a medicament inhibiting cyclooxygenase-2 as an active ingredient, to a method for preparing such a composition, to methods of treating cyclooxygenase-2 mediated diseases comprising administering to subject to such compositions as well as to the use of such compositions in the manufacture of medicaments.

Настоящото изобретение е в областта на фармацевтичните средства, инхибиращи циклооксигеназа-2, и специфично се отнася до новите кристални форми на целекоксиб - Форма I и Форма II, до методите за получаване на тези кристални форми на целекоксиб, до фармацевтични състави, съдържащи тези кристални форми на целекоксиб, и до методи за лечение и/или профилактика на състояния медиирани от цикло-оксигеназа-2 и/или заболявания, включително състояния и заболявания.The present invention is in the field of pharmaceutical agents that inhibit cyclooxygenase-2 and specifically relates to novel crystalline forms of celecoxib - Form I and Form II, to methods for preparing these crystalline forms of celecoxib, to pharmaceutical compositions containing these crystalline forms of celecoxib, and to methods of treatment and / or prophylaxis of cyclo-oxygenase-2-mediated conditions and / or diseases, including conditions and diseases.

Предшестващо състояние на техникатаBACKGROUND OF THE INVENTION

За много съединения има данни, че притежават терапевтично и/или профилактично полезен селективен ефект на инхибиране на циклооксигеназа-2, и са описани като полезни при прилагане за лечение на или предпазване от специфични заболявания, медиирани от циклооксигеназа-2, или от такива заболявания по принцип. Измежду такива съединения има голям брой заместени пиразолил бензенсулфонамиди, както се посочва в US 5,760,068 на Talley et al., включително например, съединението 4-[5-(4метилфенил)-3-(трифлуорометил)-1 Н-пиразол1-ил]бензенсулфонамид, също посочен в настоящето като целекоксиб, и съединението 4-[5(3-флуоро-4-метоксифенил)-3-дифлуорометил)1Н-пиразол-1-ил]бензенсулфонамид, използувано в настоящето като деракоксиб. Целекоксиб има следната структураMany compounds have been reported to have a therapeutically and / or prophylactically useful selective effect of inhibiting cyclooxygenase-2, and have been described as useful in the treatment or prevention of specific diseases mediated by cyclooxygenase-2 or such diseases. principle. Among such compounds there are a large number of substituted pyrazolyl benzenesulfonamides as referred to in US 5,760,068 by Talley et al., Including, for example, the compound 4- [5- (4methylphenyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol1-yl] benzenesulfonamide. also referred to herein as celecoxib, and the compound 4- [5 (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -3-difluoromethyl) 1H-pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide used herein as deracoxib. Celecoxib has the following structure

Други съединения, за които са посочени данни, че имат терапевтичен и/или профилактично полезен селективен ефект на инхибиране на циклооксигеназа-2, са заместен изоксазолил бензенсулфонамиди, както се посочва в US 5,633,272 на Talley et al., включително например, съединението 4-[5-метил-3-фенилизоксазол)-4ил]бензен-профилактично полезен селективен ефект на инхибиране на сулфонамид, също посочен в настоящето като валдекоксиб, който притежава следната структураOther compounds that have been reported to have a therapeutically and / or prophylactically useful selective effect of inhibiting cyclooxygenase-2 are substituted isoxazolyl benzenesulfonamides, as mentioned in U.S. Pat. No. 5,633,272 to Talley et al., Including, for example, compound 4- [ 5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl] benzene-prophylactically useful selective sulfonamide inhibition effect, also referred to herein as valdecoxib, which has the following structure

Други съединения, за които има съобщестния за терапевтичен и/или профилактично полезен селективен ефект на инхибиране на циклооксигеназа-2 са заместени (метилсулфонил)фенил фуранони, както е описано в US 5,474,995 на Ducharme et al., включително например, съединението 3-фенил-4-[4-(метилсулфонил)фенил]-5Н-фуран-2-он, също посочен в настоящето като рофекоксиб, което притежава следната структураOther compounds that have been reported to have a therapeutically and / or prophylactically useful selective effect of inhibiting cyclooxygenase-2 are substituted (methylsulfonyl) phenyl furanones, as described in US 5,474,995 to Ducharme et al., Including, for example, the compound 3-phenyl- 4- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -5H-furan-2-one, also referred to herein as rofecoxib, having the following structure

US 5,981,576 на Belley et al., описва други серии на (метилсулфонил)фенил фуранони, за които е известно, че са полезни като инихибитори на циклооксигеназа-2, включително 3(1-циклопропилметокси)-5,5-диметил-4-[4-(метилсулфонил)фенил]-5Н-фуран-2-он и 3-(1цикропропилокси)-5,5-диметил-4-[4-(метилсулфонил)фенил] -5Н-фупан-2-он.US 5,981,576 to Belley et al., Describes other series of (methylsulfonyl) phenyl furanones that are known to be useful as inhibitors of cyclooxygenase-2, including 3 (1-cyclopropylmethoxy) -5,5-dimethyl-4- [ 4- (methylsulfonyl) phenyl] -5H-furan-2-one and 3- (1-cyclopropyloxy) -5,5-dimethyl-4- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -5H-furan-2-one.

ЕР No 0 863134 описва съединението 2(3,5 -дифлуорофенил)-3 - [4-(метилсулфонил)фенил]-2-циклопентен-1-он, за което се твърди, че се използва като инхибитопр на циклооксигеназа-2.EP No 0 863134 describes compound 2 (3,5-difluorophenyl) -3- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2-cyclopenten-1-one, which is claimed to be used as an inhibitor of cyclooxygenase-2.

Във WO 1999/055380 се описва, между другото, съединение, притежаващо следната структураWO 1999/055380 describes, inter alia, a compound having the following structure

за което се твърди, че се използува като инхибитор на циклооксигеназа-2.which is claimed to be used as an inhibitor of cyclooxygenase-2.

Много съединения, селективни инхибитори на цикло-оксигеназа-2, включително целекоксиб, деракоксиб, валдекоксиб и рофекоксиб са хидрофобни и имат малка разтворимост във вода. Това е представяло практически трудности при получаването от такива съединения на лекарствени форми за орално прилагане, особено когато се желае или е необходим бърз терапевтичен ефект.Many compounds, selective inhibitors of cyclo-oxygenase-2, including celecoxib, deracoxib, valdecoxib, and rofecoxib are hydrophobic and have low solubility in water. This has presented practical difficulties in preparing such compounds for oral dosage forms, especially when a rapid therapeutic effect is desired or required.

За илюстрация, лекарствената форма на целекоксиб за ефективно орално прилагане върху субект е било досега усложнено от уникалните физични и химични свойства на целекоксиб, особено неговата ниска разтворимост, както и фактори, свързани с неговата кристална структура, включително кохезионност, нисък обем на плътност и ниска способност за пресоване. Целекоксиб обикновено е неразтворим във водна среда. Неприведеният в лекарствена форма целекоксиб не се разтваря лесно, нито се диспергира за бързо абсорбиране в гастроинтестиналния тракт, когато се прилага орално, например под формата на капсули. Освен това, неприведеният в лекарствена форма целекоксиб, който има кристална морфология, която има склонност да образува дълги свързани игли, характерно се стопява в монолитна маса, при пресоване в таблетиращ поансон. Даже когато е размесен с други вещества, кристалите на целекоксиба имат склонност да се отделят от другите вещества и да се агломерират заедно по време на смесването на състава, което води до неравномерно размесен състав, съдържащ нежелателно големи агрегати на целекоксиб. Поради тази причина е трудно да се получи фармацевтичен състав, съдържащ целекоксиб, който да притежава желаната еднородност на сместа. Освен това се появяват и проблеми с манипулирането по време на получаването на фармацевтични състави, включващи целекоксиб. Например, ниската плътност в насипно състояние на целекоксиба го прави трудно обработваем за малките количества, необходими по време на получаването на лекарствените форми на фармацевтичните състави. Съответно, съществува необходимост от разрешаване на многобройни проблеми, свързани с получаването на подходящи фармацевтични състави и дозирани форми, включващи целекоксиб, особено прилаганите през устата единични дози за еднократно приложение.To illustrate, the dosage form of celecoxib for effective oral administration to a subject has so far been complicated by the unique physical and chemical properties of celecoxib, especially its low solubility, as well as factors related to its crystalline structure, including cohesion, low volume density and low the ability to press. Celecoxib is usually insoluble in aqueous media. Non-medicated celecoxib is not readily dissolved or dispersed for rapid absorption in the gastrointestinal tract when administered orally, for example in capsule form. Furthermore, celecoxib, which is not in dosage form, which has crystalline morphology, which tends to form long connected needles, is typically melted into a monolithic mass by compression into a tablet punch. Even when mixed with other substances, celecoxib crystals tend to separate from the other substances and agglomerate together during mixing, resulting in an unevenly mixed composition containing unwanted large aggregates of celecoxib. For this reason, it is difficult to obtain a pharmaceutical composition containing celecoxib that has the desired uniformity of the mixture. In addition, there are problems with manipulation during the preparation of pharmaceutical compositions comprising celecoxib. For example, the low bulk density of celecoxib makes it difficult to process for the small amounts required during the preparation of the pharmaceutical formulations. Accordingly, there is a need to resolve numerous problems associated with the preparation of suitable pharmaceutical compositions and dosage forms including celecoxib, especially the oral single dose single dose administration.

По-общо, съществува необходимост от лекарствена форма за орално прилагане на лекарствени средства, инхибиращи циклооксигеназа2, с ниска водоразтворимост, включително целекоксиб, като тези лекарствени форми притежават една или повече от следните характеристики, отнасящи се до състави на целекоксиб не приведени в лекарствени форма:In general, there is a need for a dosage form for the oral administration of low-water solubility inhibiting drugs cyclooxygenase2, including celecoxib, these dosage forms having one or more of the following characteristics relating to non-formulated celecoxib compositions:

(1) подобрена разтворимосто (2) по-късо време на разпадане(дезинтегриране)о (3) по-късо време на разтварянео (4) намалена разпрашимост на таблеткитео (5) увеличена здравина на таблеткитео (6) подобрена умокряемосто (7) подобрена способност за пресованео (8) подобрени свойства на текливост на течните и особено на твърдите съставно (9) подобрена физична стабилност на завършените съставно (10) намален размер на таблетките или капсулитео (11) подобрена еднородност на сместао (12) подобрена еднородност на единичната доза за еднократно приложениео (13) подобрен контрол на вариациите на теглото по време на капсулирането и/или таблетиранетоо (14) увеличена плътност на гранулите за мокро гранулирани съставно (15) намалена необходимост от вода при мокро гранулиранео (16) намалено време на мокро гранулиране;и (17) намалено време за сушене за мокро гранулираните смеси.(1) improved solubility (2) shorter disintegration time (disintegration) o (3) shorter dissolution time o (4) reduced tablet solubility (5) increased tablet strength (6) improved wettability (7) improved ability to compress (8) improved textural properties of liquid and especially solid constituents (9) improved physical stability of completed constituents (10) reduced tablet size or capsule (11) improved mixture uniformity (12) improved unit dose uniformity for single use (13) enhancement Control of weight variations during encapsulation and / or tableting (14) Increased density of wet granular constituents (15) Reduced need for water in wet granulation (16) Reduced wet granulation time; and (17) Reduced time for drying wet granular mixtures.

Освен това, съществува специална необходимост от лекарствени форми от инхибитори на циклооксигеназа-2 за орално прилагане, с ниска водоразтворимост, включително целекоксиб, като такива лекарствени форми доставят по-бърз терапевтичен ефект отколкото съответните неприведени в лекарствена форма лекарствени средства или известни лекарствени форми на тези лекарствени средства. Бързият терапевтичен ефект се свързва с фармакокинетичните параметри, като висока максимална концентрация на лекарственото средство в кръвния серум (С^) и кратко време от оралното прилагане до достигането на такава максимална концентрация в кръвния серум (T.J, съществува специална необходимост при лекарствените форми за орално прилагане на инхибиращи циклооксигеназа-2 лекарствени средства с ниска водоразтворимост, включително целекоксиб, като такива лекарствени форми предоставят по-голям Сшах и/или по-ранен Т1пах, отколкото съответните неприведсни в лекарствена форма лекарства или известни лекарствени форми на тези лекарства.In addition, there is a particular need for dosage forms of cyclooxygenase-2 inhibitors for oral administration with low water solubility, including celecoxib, such dosage forms delivering a faster therapeutic effect than the corresponding non-drug formulations or known dosage forms thereof. medicaments. Rapid therapeutic effect is associated with pharmacokinetic parameters such as high maximum concentration of the drug in blood serum (C ^) and short time from oral administration to reaching such maximum concentration in blood serum (TJ), there is a special need for oral dosage forms of inhibiting COX-2 drugs with low water solubility including celecoxib, such formulations providing a greater C max and / or an earlier T 1pah than The respective neprivedsni formulated drugs or known formulations of these drugs.

Както се посочва в настоящето по-долу, лечение със селективни инхибитори на циклооксигеназа-2, включително целекоксиб, е показано или потенциално показано при много широк обхват от състояния и заболявания медиирани от циклооксигеназа-2. От полза е да се предоставят лекарствени форми, които проявяват фармакокинетика, в съгласие с бързото действие на терапевтичния ефект, по-специално за лечение на остри заболявания, когато се желае бързо отстраняване на болката или на други симптоми.As indicated herein below, treatment with selective cyclooxygenase-2 inhibitors, including celecoxib, has been shown or potentially demonstrated in a very wide range of conditions and diseases mediated by cyclooxygenase-2. It is advantageous to provide dosage forms that exhibit pharmacokinetics in accordance with the rapid action of the therapeutic effect, in particular for the treatment of acute illnesses, when rapid pain relief or other symptoms are desired.

Такива лекарствени форми биха представлявали значителен напредък при лечението на състояния и заболявания, медиирани от циклооксигеназа-2.Such dosage forms would represent significant advances in the treatment of conditions and diseases mediated by cyclooxygenase-2.

Лекарствените средства, инхибиращи циклооксигеназа-2, включително целекоксиб, които са с ниска водоразтворимост, по-удобно се привеждат в лекарствена форма на твърди частици. Отделните или първичните частици на лекарственото средство могат да бъдат диспергирани в течна среда, както и в лекарствена форма под формата на суспензия, или могат да се агрегират, за да образуват вторични частици или гранули, които могат да бъдат инкапсулирани, за да предоставят капсулна дозирана форма за еднократно приложение, или да са пресовани, или да се отлеят, за да се осигури таблетна дозирана форма за еднократно приложение.Cyclooxygenase-2 inhibiting drugs, including celecoxib, which are low in water solubility, are more conveniently available in solid particulate form. The individual or primary drug particles may be dispersed in a liquid medium as well as in suspension or may be aggregated to form secondary particles or granules that can be encapsulated to provide a capsule dosage a single dosage form, either compressed or cast to provide a tablet dosage unit form.

От предшестващото състояние на техниката са известни и се използуват многобройни методи за получаване на лекарствени форми, които да притежават размер на първичните частици в желаните граници, или да притежават желан среден размер на частиците, или да притежават разпределение на частиците, охарактеризирано чрез параметър като D90, който се дефинира в настоящето като линейна мярка на диаметъра, която има такива стойности, че 90% обемни, от частиците в лекарствената форма, при най-големия размер на частиците, да са по-малки от този диаметър. За практически цели се използува по-често определянето на D90, на основата на 90% тегловно, вместо обемно.Numerous methods for preparing dosage forms are known and are used in the art to have a primary particle size within the desired range, or to have a desired average particle size, or to have a particle distribution characterized by a parameter such as D 90 , which is now defined as a linear measure of diameter having such values that 90% by volume of the particles in the dosage form, at the largest particle size, are smaller than that diameter. For practical purposes, the determination of D 90 , based on 90% by weight rather than volumetric, is more commonly used.

В съгласие с предходни публикации, термините “микрочастици” и “наночастици” са дефинирани в настоящето така както в US 5,384,124 на Courteille et al., и да се отнасят до частици с диаметър съответно между 1 mm и 2000 mm, и диаметър под 1 mm (1000 nm). Изготвянето на микрочастици и наночастици, съгласно US 5,384,124 “се използува по принцип за забавяне на разтварянето на активните съставки”. Въпреки това, US 5,145,684 на Liversidge et al., описва състави от наночастици, за които се твърди, че доставят “неочаквано висока биодостьпност” на лекарствените средства, по-конкретно на лекарства, притежаващи ниска разтворимост в течна среда, като вода. Публикация на международна заявка No WO 1993/025190 предоставя фармакокинетични данни от изследване на плъх, които показват по-висока явна скорост на абсорбция при орално прилагане на наночастици (среден размер на частиците 140-300 nm), отколкото при орално прилагане на дисперсия от микрочастици (размер на частиците в границите на 20 - 30 mm) на напроксен.In accordance with previous publications, the terms "microparticles" and "nanoparticles" are defined herein as in U.S. Pat. No. 5,384,124 to Courteille et al., And refer to particles with a diameter between 1 mm and 2000 mm, respectively, and a diameter of less than 1 mm. (1000 nm). The preparation of microparticles and nanoparticles according to US 5,384,124 "is generally used to delay the dissolution of the active ingredients". However, US 5,145,684 to Liversidge et al., Describes compositions of nanoparticles that are claimed to deliver "unexpectedly high bioavailability" to drugs, in particular to drugs having low solubility in liquid media such as water. International Publication Publication No. WO 1993/025190 provides rat pharmacokinetic data showing a higher apparent rate of absorption by oral nanoparticle administration (mean particle size of 140-300 nm) than by oral administration of microparticle dispersion (particle size in the range of 20 - 30 mm) of naproxen.

Известни са голям брой методи за получаване на състави на терапевтични средства с наночастици. Характерно, тези методи използуват механични начини, като смилане или натрошаване, за намаляване размера на частиците до нанообхват (по-малки от 1 mm), или да се утаят от разтвора частиците с наноразмери. Илюстративни методи са описани в следващите отделни литературни справкиЮБ 4,826,689 на Violanto & Fischer, горепосоченият US 5,145,684 на Liversidge et al., US 5,298,262 на Na & Rajagopalan, US 5,302,401 на Liversidge et al., USA number of methods are known for preparing nanoparticulate therapeutic compositions. Typically, these methods employ mechanical means, such as grinding or crushing, to reduce the particle size to nanoscale (less than 1 mm), or to precipitate nanosized particles from the solution. Illustrative methods are described in the following separate literature references, US Patent No. 4,826,689 to Violanto & Fischer, US 5,145,684 to Liversidge et al., US 5,298,262 to Na & Rajagopalan, US 5,302,401 to Liversidge et al., US

5.336.507 на Na & Rajagopalan, US 5,340,564 на illig & Sarpotdar, US 5,346,702 на Na & Rajagopalan, US 5,352,459 на Hollister et al., US 5,354,560 на Lovrecich, горе-посоченият US 5,384,124 на Courteille et al., US 5,429,824 на June, US 5,510,118 на Bosch et al., US 5,518,738 на Eickhoff et al., US 5,503,723 на Ruddy & Eickhoff, US 5,534,270 на De Castro, US5,336,507 to Na & Rajagopalan, US 5,340,564 to illig & Sarpotdar, US 5,346,702 to Na & Rajagopalan, US 5,352,459 to Hollister et al., US 5,354,560 to Lovrecich, the aforementioned US 5,384,124 to Courteille et al., US 5,429,824 to June , US 5,510,118 to Bosch et al., US 5,518,738 to Eickhoff et al., US 5,503,723 to Ruddy & Eickhoff, US 5,534,270 to De Castro, US

5.536.508 на Canal et al., US 5,552,160 на Liversidge et al., US 5,560,931 на Eickhoff et al.,5,536,508 to Canal et al., US 5,552,160 to Liversidge et al., US 5,560,931 to Eickhoff et al.,

US 5,560,932 на Bagchi et al., US 5,565,188 на Wong et al., US 5,569,448 на Wong et al., US 5,571,536 на Eickhoff et al., US 5,573,783 на Desieno & Stetsko, US 5,580,579 на Ruddy et al., US 5,585,108 на Ruddy et al., US 5,587,143 на Wong, US 5,591,456 на Franson & Snyder,US 5,662,883 на Bagchi et al., US 5,665,331 на Bagchi et al., US 5,718,919 на Ruddy & Roberts, US 5,747,001 на Wiedman et al., публикация на международна заявка No WO 1993/025190, публикация на международна заявка WO 1996/024336, публикация на международна заявка No 1998/ 035666.US 5,560,932 to Bagchi et al., US 5,565,188 to Wong et al., US 5,569,448 to Wong et al., US 5,571,536 to Eickhoff et al., US 5,573,783 to Desieno & Stetsko, US 5,580,579 to Ruddy et al., US 5,585,108 to Ruddy et al., US 5,587,143 to Wong, US 5,591,456 to Franson & Snyder, US 5,662,883 to Bagchi et al., US 5,665,331 to Bagchi et al., US 5,718,919 to Ruddy & Roberts, US 5,747,001 to Wiedman et al., Publication of International Application No. WO 1993/025190, Publication of International Application WO 1996/024336, Publication of International Application No. 1998/035666.

Техническа същност на изобретениетоSUMMARY OF THE INVENTION

Съгласно настоящето изобретение, слабо водоразтворимо във вода съединение, селективно инхибиращо цикло-оксигеназа-2, като целекоксиб, деракоксиб, валдекоксиб или рофекоксиб, осигурява по-бързо действие на терапевтичния ефект, ако при орално прилагане на състав, съдържащ съединението, съединението прояви фармакокинетични параметри, водещи до по-голяма максимална концентрация в кръвния серум (Сгаах) и/или по-кратко време след оралното приемане за достигането на такава максимум (Ттах). Смята се, че по-голяма максимална концентрация (С^) и/или по-кратко време (Т^) се получават чрез намаляване размера на твърдите частици, включващи съединението, така че една съществена тегловна част от частиците са по-малки от 1 mm в диаметър, при най-дългите размери на частиците. Без да се свързва с теория, смята се, че по-голямата (С^) и/или по-краткото (Т. J са резултат от по-бързо разтваряне на съединението, когато се намали размера на частиците до под 1 mm.According to the present invention, a poorly water-soluble compound selectively inhibiting cyclo-oxygenase-2, such as celecoxib, deracoxib, valdecoxib or rofecoxib, provides a more rapid effect of the therapeutic effect if the compounds exhibit pharmacological properties when administered orally. leading to a higher maximum concentration in blood serum (C max ) and / or a shorter time after oral administration to reach such a maximum (T max ). Greater maximum concentration (C ^) and / or shorter time (T ^) is considered to be obtained by reducing the size of the solids including the compound so that a substantial particle weight of the particles is less than 1 mm in diameter, for the longest particle sizes. Without being bound by theory, it is believed that the larger (C ^) and / or the shorter (T. J) results from a faster dissolution of the compound when the particle size is reduced to less than 1 mm.

В съответствие с това, сега се предоставя фармацевтичен състав, съдържащ една или повече орално доставяни единици дози за еднократно приложение, всяка от които съдържа съединение с ниска водоразтворимост, селективно инхибиращо циклооксигеназа-2, в терапевтично ефективно количество, при което съединението присъствува под формата на твърда частици с D90 размер на частиците от приблизително 0,01 до приблизително 200 mm, като съществена тегловна част от частиците са по-малки от 1 mm, за да се осигури значително по-висока (Сшах) и/или значително по-кратко (1^) при сравняване с иначе подобен състав, в който по същество почти всички частици са с дължина над 1 mm.Accordingly, a pharmaceutical composition is now available comprising one or more orally delivered unit dosage units, each containing a low water solubility compound, a selectively inhibiting cyclooxygenase-2, in a therapeutically effective amount, wherein the compound is present in the form of a particulate matter with a D 90 particle size of from about 0.01 to about 200 mm, with a substantial particle weight of less than 1 mm to provide substantially higher (C check ) and / or significantly more cr atko (1 ^) when compared to an otherwise similar composition in which substantially almost all particles are longer than 1 mm in length.

Предоставя се, също така, фармацевтичен състав, съдържащ една или повече орално приложими единици дози за еднократно приложение, всяка от които съдържа съединение с ниска водоразтворимост, селективно инхибиращо цикло-оксигеназа-2, в терапевтично ефективно количество, при което съединението присъства под формата на твърди частици с D90 размер на частиците от приблизително 0,01 до приблизително 200 mm, и където приблизително 25% до 100% тегло на частиците са по-малки от 1 mm.Also provided is a pharmaceutical composition comprising one or more orally administered unit dosage units, each containing a low water solubility compound selectively inhibiting cyclo-oxygenase-2, in a therapeutically effective amount, wherein the compound is present in the form of a solids with a D 90 particle size of from about 0.01 to about 200 mm, and where about 25% to 100% of the weight of the particles are less than 1 mm.

Единиците дози за еднократно приложение, съдържащи съединението, могат да се под формата на дискретни твърди артикули, като таблетки, пилюли, твърди или меки капсули, таблетки за смучене (ромбчета), пликчета с прахове, или пастили; алтернативно, съставът може да е под формата на по същество хомогенна теклива маса, като твърдо вещество от частички или гранули, или течна суспензия, от която се отделя измерима единична доза за еднократно приложение.The unit dosage units containing the compound may be in the form of discrete solids, such as tablets, pills, hard or soft capsules, suction tablets (rhombuses), powder bags or lozenges; alternatively, the composition may be in the form of a substantially homogeneous textile mass, such as a solid of particles or granules, or a liquid suspension from which a measurable unit dose is dispensed for single administration.

Предоставя се, също така, метод за лечение на медицинско състояние или заболяване при субект, при който е показано лечение с инхибитор на циклооксигеназа-2, който се състои в орално прилагане на една или повече единици дози за еднократно приложение от състава на изобретението, един или два пъти на ден. Един такъв метод е особено полезен, когато медицинското състояние или заболяване е придружено от остра болка.Also provided is a method of treating a medical condition or disease in a subject shown to be treated with a cyclooxygenase-2 inhibitor, which consists of orally administering one or more single dose units of the composition of the invention, one or twice a day. One such method is particularly useful when the medical condition or illness is accompanied by acute pain.

Настоящето изобретение също така включва нова твърда форма на целекоксиб, целекоксиб Форма I. Настоящето изобретение включва, освен това, друга форма на целекоксиб в твърдо състояние, целекоксиб Форма II. Всяка от тези нови форми на твърдо състояние включва разтворени кристални форми, неразтворени и нехидратирани кристални форми. Тези нови форми на целекоксиб, описани в настоящето изобретение, притежават едно или повече от гореописаните предимства на химични и/или физични свойства, отнасящи се до други форми на твърдо състояние, описани в настоящето или описани в литературата.The present invention also includes a new solid form of celecoxib, celecoxib Form I. The present invention furthermore includes another solid form of celecoxib, celecoxib Form II. Each of these new solid forms includes dissolved crystalline forms, undissolved and unhydrated crystalline forms. These new forms of celecoxib described in the present invention have one or more of the above-described advantages of chemical and / or physical properties relating to other solid forms described herein or described in the literature.

Друг вариант за изпълнение на настоящо то изобретение включва нова кристална форма на целекоксиб. Например, един вариант за изпълнение на настоящето изобретение включва целекоксиб Форма I на кристална форма на целекоксиб, за предпочитане кристална форма, притежаваща прахова дифракгограма с рентгенови лъчи с пикове на 5,5, 5,7, 7,2 и 16,6 градуса две тита.Another embodiment of the present invention includes a novel crystalline form of celecoxib. For example, one embodiment of the present invention includes celecoxib Form I crystalline celecoxib form, preferably a crystalline form having a X-ray powder diffraction pattern with peaks of 5.5, 5.7, 7.2 and 16.6 degrees two tit.

При един друг вариант за изпълнение, настоящото изобретение предоставя фармацевтичен състав, включващ терапевтично ефикасно количество от целекоксиб Форма I на кристална форма на целекоксиб, и поне един фармацевтично приемлив носител, помощно средство или разредител.In another embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of celecoxib Form I crystalline form of celecoxib, and at least one pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent.

При друг вариант за изпълнение, настоящето изобретение предоставя метод за лечение, или за предпазване от състояние, или заболяване, медиирано от циклооксигеназа-2 при субект, като методът се състои в прилагане върху субекта на терапевтично ефективно количество от целекоксиб Форма IIn another embodiment, the present invention provides a method of treating or preventing a condition or disease mediated by cyclooxygenase-2 in a subject, the method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of celecoxib Form I

При друг вариант за изпълнение на настоящето изобретение се предоставя метод за получаване на целекоксиб Форма I, който се състои в изкристализирате на целекоксиб из смес, съдържаща целекоксиб и разтворител, при което изкристализирането се провежда при температура, близка до температурата на енантиотропно превръщане на целекоксиб Форма I, като по този начин се получава целекоксиб Форма I.In another embodiment of the present invention there is provided a method for the preparation of celecoxib Form I, which consists in crystallizing celecoxib from a mixture containing celecoxib and a solvent, wherein the crystallization is carried out at a temperature close to the enantiotropic conversion temperature of celecoxib Form I, thereby producing celecoxib Form I.

При един друг вариант за изпълнение на настоящото изобретение се предоставя метод за получаване на кристална форма на целекоксиб, който метод включва загряване на солвата на целекоксиб, като по този начин се получава целекоксиб Форма I.In another embodiment of the present invention there is provided a method of producing a crystalline form of celecoxib, which method involves heating the celecoxib solvate thereby producing celecoxib Form I.

При друг вариант за изпълнение на настоящото изобретение се предоставя метод за получаване на целекоксиб Форма I, при което методът се състои в смилане или натрошаване на целекоксиб Форма III, като по този начин се получава целекоксиб Форма I.In another embodiment of the present invention there is provided a method for preparing celecoxib Form I, wherein the method consists of grinding or crushing celecoxib Form III, thereby producing celecoxib Form I.

При друг вариант за изпълнение, настоящото изобретение предоставя метод, който включва смилане или натрошаване на солвата на целекоксиб, като по този начин се получава целекоксиб Форма I.In another embodiment, the present invention provides a method that involves grinding or crushing the celecoxib solvate, thereby producing celecoxib Form I.

При друг вариант за изпълнение, насто6 ящото изобретение предоставя метод за получаване на целекоксиб Форма I, който метод се състои в стопяване на целекоксиб Форма II, и изстудяване на стопилката, като по този начин се получава целекоксиб Форма I.In another embodiment, the present invention provides a method for preparing celecoxib Form I, which method consists of melting celecoxib Form II, and cooling the melt, thereby producing celecoxib Form I.

При друг вариант за изпълнение на настоящото изобретение се предоставя метод за получаване на целекоксиб Форма I, който метод се състои в стопяване на целекоксиб Форма III, и изстудяване на стопилката, като по този начин се получава целекоксиб Форма I.In another embodiment of the present invention there is provided a method for preparing celecoxib Form I, which method consists in melting celecoxib Form III, and cooling the melt, thereby producing celecoxib Form I.

При един друг вариант за изпълнение на настоящото изобретение се предоставя метод за получаване на целекоксиб Форма I, който метод се състои в изпаряване на разтворителя от разтвора на целекоксиб, като по този начин се получава целекоксиб Форма I.In another embodiment of the present invention there is provided a method for preparing celecoxib Form I, which method consists in evaporating the solvent from the celecoxib solution, thereby obtaining celecoxib Form I.

Друг вариант за изпълнение на настоящото изобретение включва нова кристална форма на целекоксиб. Например, един друг вариант за изпълнение на настоящето изобретение включва целекоксиб Форма II от кристална форма на целекоксиб, за предпочитане кристална форма, притежаваща прахова дифрактограма с рьонтгенови лъчи с пикове на 10,3,13,8, или 17,7 градуса две тита.Another embodiment of the present invention includes a novel crystalline form of celecoxib. For example, another embodiment of the present invention includes celecoxib Form II of the crystalline celecoxib form, preferably a crystalline form having a X-ray powder diffraction pattern with peaks of 10,3,13,8 or 17,7 degrees two tites.

При един друг вариант за изпълнение на настоящото изобретение се предоставя състав, съдържащ терапевтично ефективно количество от кристалната форма на най-малко един фармацевтично приемлив носител, помощно средство или разредител.In another embodiment of the present invention there is provided a composition comprising a therapeutically effective amount of the crystalline form of at least one pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent.

При друг вариант за изпълнение на настоящето изобретение се предоставя метод за лечение или за предпазване от състояние или заболяване, медиирано от циклооксигеназа-2 при субект, като методът включва прилагане върху субекта на терапевтично ефективно количество на целекоксиб форма П.In another embodiment of the present invention there is provided a method of treating or preventing a condition or disease mediated by cyclooxygenase-2 in a subject, the method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of celecoxib Form P.

При един друг вариант за изпълнение на настоящето изобретение се предоставя метод за получаване на целекоксиб Форма II, включващ изкристализиране на целекоксиб из смес, съдържаща целекоксиб и разтворител, при което изкристализирането се провежда при температура над температурата на енантиотропното превръщане на целекоксиб Форма II, като по този начин се получава целекоксиб Форма II.In another embodiment of the present invention, there is provided a method for preparing celecoxib Form II, comprising crystallizing celecoxib from a mixture containing celecoxib and a solvent, wherein crystallization is carried out at a temperature above the temperature of the enantiotropic conversion of celecoxib Form II, such as celecoxib Form II is thus obtained.

При още един друг вариант за изпълнение на настоящото изобретение се предоставя метод за получаване на кристална форма на целекоксиб, при което методът включва загряване на солвата на целекоксиб, като по този начин се получава целекоксиб Форма II.In yet another embodiment of the present invention there is provided a method of producing a crystalline form of celecoxib, wherein the method involves heating the celecoxib solvate thereby producing celecoxib Form II.

При друг вариант за изпълнение, настоящото изобретение предоставя метод за получаване на целекоксиб Форма И, като методът включва смилане или натрошаване на целекоксиб Форма III, като по този начин се получава целекоксиб Форма II.In another embodiment, the present invention provides a method for producing celecoxib Form I, the method comprising grinding or crushing celecoxib Form III, thereby producing celecoxib Form II.

Друг вариант за изпълнение на настоящото изобретение предоставя метод за получаване на целекоксиб Форма II, като методът се състои в смилане, или натрошаване на солвата на целекоксиб, като по този начин се получава целекоксиб Форма II.Another embodiment of the present invention provides a method of producing celecoxib Form II, the method comprising grinding or crushing the celecoxib solvate, thereby producing celecoxib Form II.

При един друг вариант за изпълнение, настоящото изобретение предоставя метод за получаване на целекоксиб Форма II, при което методът се състои в стопяване на целекоксиб Форма I, и изстудяване на стопилката, като по този начин се получава целекоксиб Форма II.In another embodiment, the present invention provides a method for preparing celecoxib Form II, wherein the method consists of melting celecoxib Form I, and cooling the melt, thereby producing celecoxib Form II.

При един друг вариант за изпълнение, настоящото изобретение предоставя метод за получаване на целекоксиб Форма II, при което методът се състои в стопяване на целекоксиб Форма III, и изстудяване на стопилката, като по този начин се получава целекоксиб Форма II.In another embodiment, the present invention provides a method of producing celecoxib Form II, wherein the method consists of melting celecoxib Form III, and cooling the melt, thereby producing celecoxib Form II.

Друг вариант за изпълнение на настоящото изобретение предоставя твърда форма на целекоксиб, включваща целекоксиб Форма I, и целекоксиб Форма II.Another embodiment of the present invention provides a solid form of celecoxib comprising celecoxib Form I and celecoxib Form II.

Друг вариант за изпълнение на настоящото изобретение предоставя твърда форма на целекоксиб, включваща целекоксиб Форма I, и целекоксиб Форма III.Another embodiment of the present invention provides a solid form of celecoxib comprising celecoxib Form I and celecoxib Form III.

Друг вариант за изпълнение на настоящото изобретение предоставя твърда форма на целекоксиб, включваща целекоксиб Форма II, и целекоксиб Форма III.Another embodiment of the present invention provides a solid form of celecoxib comprising celecoxib Form II and celecoxib Form III.

Друг вариант за изпълнение на настоящото изобретение предоставя твърда форма на целекоксиб, включваща целекоксиб Форма I, целекоксиб Форма II, и целекоксиб Форма III.Another embodiment of the present invention provides a solid form of celecoxib comprising celecoxib Form I, celecoxib Form II, and celecoxib Form III.

Тук по-долу ще се изяснят и ще бъдат подчертани други характеристики на настоящото изобретение.Hereinafter, other features of the present invention will be clarified and highlighted.

Кратко описание на фигуритеShort description of the figures

Фигура 1 показва сравнение на експери ментални PXRD модели между целекоксиб Форма I, (фигура 1а), смес на целекоксиб Форма II и целекоксиб Форма III, (фигура 1Ь), и целекоксиб Форма Ш (фигура 1с).Figure 1 shows a comparison of experimental PXRD models between celecoxib Form I, (Figure 1a), a mixture of celecoxib Form II and celecoxib Form III, (Figure 1b), and celecoxib Form III (Figure 1c).

Фигура 2 показва сравнение на IR спектри на целекоксиб Форма I, смес на целекоксиб Форма I и целекоксиб Форма III, и целекоксиб Форма III.Figure 2 shows a comparison of IR spectra of celecoxib Form I, a mixture of celecoxib Form I and celecoxib Form III, and celecoxib Form III.

Фигура 3 показва сравнение на DSC термограми, сканирани при 0,5°C/min за отделни Форми с лежащите отгоре (ендотермите слизат надолу).Figure 3 shows a comparison of DSC thermograms scanned at 0.5 ° C / min for individual Forms with the top lying (endotherms descending).

Описание на предпочитаните варианти за изпълнениеDescription of preferred embodiments

Терминът “селективен инхибитор на циклооксигеназа-2” или “съединение селективен инхибитор на циклооксигеназа-2”, използувани в настоящото, означават съединение, което инхибира циклооксигеназа-2 до терапевтично полезна степен, като същевременно причинява подчертано по-слабо инхибиране на циклооксигеназа2, отколкото конвенционалните нестероидни противовъзпалителни лекарствени средства (NSAIDs).The term "cyclooxygenase-2 selective inhibitor" or "cyclooxygenase-2 selective inhibitor compound" as used herein means a compound that inhibits cyclooxygenase-2 to a therapeutically useful degree, while causing markedly less inhibition of cyclooxygenase-2 inhibition non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs).

Терминът “слабо водоразтворим” или “със слаба разтворимост във вода”, като се има предвид селективния инхибитор на циклооксигеназа2, означават в настоящето разтворимост в дестилирана вода при 25 °C, по-ниска от приблизително 10 g/Ι, за предпочитане по-ниска от приблизително 1 g/1.The term "slightly water soluble" or "poorly soluble in water", referring to the selective inhibitor of cyclooxygenase2, means the present solubility in distilled water at 25 ° C, less than about 10 g / Ι, preferably lower of approximately 1 g / l.

Терминът “орално прилагане” в настоящото означава всяка форма на доставяне на терапевтично средство или негов състав върху субект, при което средството или съставът се поставя в устата на субекта, когато средството или съставът са, или не са, за гълтане. Следователно, “орално прилагане” включва устно и подезично, така както и езофагиално прилагане. Абсорбирането на средството може да се състои в която и да е част или части на стомашно-чревния тракт, включително устата, хранопровода, стомаха, дуоденума, илеума и дебелото черво.The term " oral administration " as used herein means any form of delivery of a therapeutic agent or composition thereof to a subject, wherein the agent or composition is placed in the mouth of the subject when the agent or composition is, or is not, swallowed. Therefore, "oral administration" includes oral and sublingual as well as esophageal administration. Absorption of the agent may consist of any part or parts of the gastrointestinal tract, including the mouth, esophagus, stomach, duodenum, ileum and large intestine.

Терминът “доставен през устата” означава в настоящото подходящ за орално прилагане.The term "delivered by mouth" means herein suitable for oral administration.

“Субект”, използуван в настоящото описание, върху който терапевтично средство или негов състав може да се прилага, включва пациенти хора без разлика от пола и възрастта, и включва също така, което и да е животно, раз лично от човек, по-специално домашни животни, или животни компаньони, като илюстрация котка, куче или кон.The "subject" used in the present description to which the therapeutic agent or its composition may be administered includes patients of persons of no sex and age, and also includes any animal other than humans, in particular pets, or companion animals, such as an illustration of a cat, dog, or horse.

Терминът “единица доза за еднократно приложение” означава тук част от фармацевтичен състав, която съдържа едно количество от терапевтичното средство, в настоящия случай селективен инхибитор на циклооксигеназа-2, подходяща за еднократно орално прилагане за доставка на терапевтичен ефект. Характерно, една единица доза за еднократно приложение, или малко множество (до приблизително 4) единици дози за еднократно приложение, осигурява едно достатъчно количество от средството, за постигане на желания ефект.The term "single dose unit" means herein a portion of a pharmaceutical composition that contains a single amount of the therapeutic agent, in this case a selective cyclooxygenase-2 inhibitor, suitable for single oral administration to deliver a therapeutic effect. Typically, a single unit dose, or a small number (up to approximately 4) unit dose units, provides one sufficient amount of agent to achieve the desired effect.

Терминът “присъстващо в твърди частици” се прилага към съединението, селективен инхибитор на циклооксигеназа-2, включващо в настоящето състави, при които твърдите частици се състоят предимно от съединението, и съставите, в които твърдите частици включват съединението в хомогенна смес с една или повече други съставки. Тези други съставки могат да включват едно или повече терапевтични средства, различни от съединението - селективен инхибитор на цикло-оксигеназа-2 и/или един или повече фармацевтично приемливи инертни пълнители.The term "present in solids" is applied to a compound, a selective cyclooxygenase-2 inhibitor, comprising, in the present composition, wherein solids consist predominantly of the compound, and compositions in which solids include the compound in a homogeneous mixture with one or more other ingredients. These other ingredients may include one or more therapeutic agents other than the compound, a selective inhibitor of cyclo-oxygenase-2 and / or one or more pharmaceutically acceptable excipients.

Терминът “инертен пълнител” означава в настоящото което и да е вещество, самото то не е терапевтично средство, използувано като носител или вехикулум за доставка на терапевтично средство върху субект, или прибавено към фармацевтичен състав за подобряване на неговите свойства за боравене или съхранение, или за да позволи, или да улесни образуването на единици дози за еднократно приложение на състава в дискретен продукт, като капсула или таблетка, подходящи за орално прилагане. Инертните пълнители могат да включват, за илюстриране, но без да се ограничават от, разредители, дезинтегриращи средства, свързващи средства, адхезивни средства, омокрящи средства, омазняващи средства, средства за приплъзване, вещества добавяни за да маскират или да противодействат на неприятния вкус или мирис, средства, подобряващи вкуса, багрила, аромати, и вещества, прибавяни за да се подобри външния вид на състава.The term "excipient" means, in the present term, any substance itself that is not a therapeutic agent used as a carrier or vehicle for the delivery of a therapeutic agent to a subject, or added to a pharmaceutical composition for enhancing its handling or storage properties, or to allow or facilitate the formation of unit doses for single administration of the composition in a discrete product, such as a capsule or tablet, suitable for oral administration. Inert fillers may include, but are not limited to, diluents, disintegrants, binders, adhesives, wetting agents, lubricants, slip agents, substances added to mask or counteract unpleasant taste or odor. , flavoring agents, dyes, flavors, and substances added to enhance the appearance of the composition.

Терминът “хомогенен по същество”, по отношение на фармацевтичен състав, който включва няколко съставки, означава, че съставките са достатъчно добре смесени, така че да не присъстват отделни съставки като дискретни слоеве, и да не образуват концентрационни градиенти в състава.The term "substantially homogeneous", with respect to a pharmaceutical composition comprising several ingredients, means that the ingredients are sufficiently well-mixed so as not to have separate ingredients as discrete layers and not to form concentration gradients in the composition.

Терминът “чистота” означава химичната чистота на целекоксиб, съгласно конвенционално ВЕТХ изследване.The term "purity" means the chemical purity of celecoxib according to conventional HPLC testing.

Терминът “фазова чистота” означава чистотата на твърдото вещество целекоксиб, като се има предвид определената кристална, или аморфна форма на целекоксиба, както е определена чрез аналитичните методи на инфрачервена спектроскопия, описани тук.The term " phase purity " means the purity of the celecoxib solid, given the crystalline or amorphous form of celecoxib as defined by the analytical methods of infrared spectroscopy described herein.

Терминът “температурата на енантиотропно превръщане” означава температурата, при която протичат термодинамично стабилни полиморфни промени от една форма в друга. Например, за два полиморфа, Форма А и Форма В, под температурата на енантиотропно превръщане, Формата А може да е термодинамично стабилна форма, но над тази температура Формата В може да е термодинамично стабилната форма.The term "enantiotropic conversion temperature" means the temperature at which thermodynamically stable polymorphic changes from one form to another take place. For example, for two polymorphs, Form A and Form B, below the temperature of the enantiotropic transformation, Form A may be a thermodynamically stable form, but above that temperature Form B may be a thermodynamically stable form.

Нови фармацевтични състави, съгласно настоящото изобретение включват една или повече орално доставени единици дози за еднократно приложение. Всяка единица доза за еднократно приложение съдържа селективен инхибитор на циклооксигеназа-2, за илюстиране целекоксиб, в терапевтично ефективно количество, което за предпочитане е от приблизително 10 mg до приблизително 1000 mg.New pharmaceutical compositions of the present invention include one or more orally administered unit dosage units. Each single dose unit contains a selective cyclooxygenase-2 inhibitor, to illustrate celecoxib, in a therapeutically effective amount, preferably from about 10 mg to about 1000 mg.

Ще бъде ясно, че терапевтично ефективно количество на селективния инхибитор на циклооксигеназа-2 за субекта зависи, между другото, от телесното тегло на субекта. Когато инхибиторът на циклооксигеназа-2 е целекоксиб, а субектът е дете, или малко животно (например, куче), например, едно количество целекоксиб, едно относително ниско количество в предпочитаните граници от приблизително 10 mg до приблизително 1000 mg, е вероятно да достави концентрация в кръвния серум, в съгласие с терапевтичната ефективност. Когато субектът е възрастен човек, или голямо животно (например, кон), постигането на такава концентрация на целекоксиб в кръвния серум е вероятно да изисква единици дози за еднократно приложение, съдържащи относително по-големи количества целекоксиб.It will be appreciated that a therapeutically effective amount of a selective cyclooxygenase-2 inhibitor for a subject depends, inter alia, on the subject's body weight. When the cyclooxygenase-2 inhibitor is celecoxib and the subject is a child or small animal (e.g. a dog), for example, one amount of celecoxib, a relatively low amount in the preferred range of from about 10 mg to about 1000 mg, is likely to deliver a concentration in blood serum, consistent with therapeutic efficacy. When the subject is an adult, or a large animal (e.g., a horse), achieving such a concentration of celecoxib in blood serum is likely to require unit doses of single administration containing relatively larger amounts of celecoxib.

Типични единици дози за еднократно приложение в състава на изобретението съдържат приблизително 10,20,25,37,5,50,75,100,125, 150,175,200,250,300,350 или 400 mg инхибитор на циклооксигеназа-2, за илюстриране целекоксиб. За един възрастен човек, терапевтично ефективно количество целекоксиб за единица доза за еднократно приложение в един състав от настоящото изобретение е характерно приблизително от 50 mg до приблизително 400 mg. Специално предпочитаните количества целекоксиб за единици дози за еднократно приложение е приблизително от 100 mg до приблизително 200 mg, например приблизително 100 mg или приблизително 200 mg.Typical unit dosage units in the composition of the invention contain approximately 10,20,25,37,5,50,75,100,125, 150,175,200,250,300,350, or 400 mg cyclooxygenase-2 inhibitor, to illustrate celecoxib. For an adult, a therapeutically effective amount of celecoxib per unit dose in a single composition of the present invention is typically from about 50 mg to about 400 mg. The particularly preferred amounts of celecoxib for single dose units are from about 100 mg to about 200 mg, for example about 100 mg or about 200 mg.

Съставите на настоящото изобретение съдържат селективен инхибитор на циклооксигеназа-2, за илюстриране целекоксиб, самостоятелно или в хомогенна смес с един или повече инертни пълнители, под формата на наночастички, т.е, под формата на твърди частици с диаметър по-малък от 1 mm в най-дългия си размер на частиците.The compositions of the present invention comprise a selective cyclooxygenase-2 inhibitor to illustrate celecoxib, alone or in homogeneous mixture with one or more excipients, in the form of nanoparticles, i.e., in the form of solid particles with a diameter of less than 1 mm in its longest particle size.

Ефектите на фармакокинетични свойства за намаляване размера на частиците от границите на микрочастици (по-голям от 1 mm диаметър) до границите на наночастички, обикновено е непрадсказуем за което и да е определено лекарствено средство или клас лекарствени средства. Съгласно настоящето изобретение, селективни инхибитори на циклооксигеназа-2 с ниска водоразтворимост, съставите с наночастички проявяват по-висок С и/или по-късо Т , отколкото съставите с микрочастички. При един вариант за изпълнение, следователно, тегловния процент на частиците, които са наночастици, е достатъчен да предостави съществено по-висок С iiax и/или по същество по-кратко Ттах, при сравнение със състав за сравнение, в който по същество всички частици са по-големи от 1 mm. За предпочитане, съставът на посочения вариант за изпълнение има достатъчен тегловен процент на наночастици за доставяне на съществено по-късо Т^, и още по-предпочитано, достатъчен тегловен процент на наночастици за да осигури и двете, доставяне на съществено по-висока Сшах, и съществено по-късо Тшах, спрямо състава за сравнителния.The effects of pharmacokinetic properties on reducing particle size from microparticle boundaries (greater than 1 mm diameter) to nanoparticle boundaries are usually unpredictable for any particular drug or drug class. According to the present invention, selective cyclooxygenase-2 inhibitors with low water solubility, nanoparticle formulations exhibit higher C and / or shorter T than microparticle formulations. In one embodiment, therefore, the weight percentage of the particles being nanoparticles is sufficient to provide a substantially higher C iiax and / or substantially shorter T max when compared to a comparison composition in which substantially all particles larger than 1 mm. Preferably, the composition of said embodiment has a sufficient nanoparticle weight percentage to deliver a substantially shorter T ^, and more preferably, a sufficient nanoparticle weight percentage to provide both, delivering a substantially higher C chess , and significantly shorter T chess than the composition for the comparator.

Когато се прилага орално върху гладуващ възрастен човек, 100 mg единици дози за еднократно приложение за предпочитане проявяват Ттах, приблизително под 90 min, по-предпочитано под приблизително 60 минути и най-предпочитано под приблизително 45 min, а най-малко от приблизително 100 ng/ml, по-предпочитано поне 200 ng/ml. Характерно, съставът на изобретението предоставя концентрация на селективен инхибитор на циклооксигеназа-2 в кръвния серум от най-малко приблизително 50 ng/ml за 30 min след оралното приемане;като предпочитаните състави достигат една такава концентрация само за 15 min. Това ранно покачване на концентрацията в кръвния серум се предполага, че е свързано с бързото начало на терапевтичния ефект, постигнат от съставите на настоящето изобретение.When administered orally to a starving adult, 100 mg single dose units preferably exhibit T max , approximately less than 90 minutes, more preferably less than approximately 60 minutes, and most preferably less than approximately 45 minutes, and at least about 100. ng / ml, more preferably at least 200 ng / ml. Typically, the composition of the invention provides a concentration of selective cyclooxygenase-2 inhibitor in the blood serum of at least approximately 50 ng / ml for 30 min after oral administration, with the preferred compositions reaching such a concentration in only 15 min. This early increase in blood serum concentration is thought to be related to the rapid onset of the therapeutic effect achieved by the compositions of the present invention.

При един друг вариант за изпълнение на изобретението, селективният инхибитор на циклооксигеназа-2, илюстриран с целекоксиб, присъства под формата на твърди частици, притежаващи D90 размер на частиците от приблизително 0,01 до приблизително 200 mm, при което около 25% до 100% тегло от частиците са наночастици. Когато тегловният процент на наночастиците е относително нисък, например, около 25% до приблизително 50%, за предпочитане D90 размер на частиците е приблизително 0,001 до приблизително 100 mm, по-предпочитано приблизително 0,01 до приблизително 75 mm, а още по-предпочитано приблизително 0,01 до приблизително 40 mm, а даже по-предпочитано приблизително 0,01 до приблизително 25 mm. Размерът на частиците може да варира непрекъснато между границите на наночастичките и границите на микрочастичките, или съставът може да има бимодално или мултимодално разпределение на размера на частиците, с един комплект от частици, които притежават D90 размер на частиците по-малък от 1 mm, и друга група частици, които притежават D90 размери на частиците съществено по-големи от 1 mm. Обикновено се предпочита най-малко приблизително 50% тегловни, и по-специално предпочитано най-малко приблизително 75% тегловни от частиците да са наночастици. При един вариант за изпълнение, всички частици са помалки от 1 mm, т.е., тегловният процент на наночастиците е 100%, или близко до 100%.In another embodiment of the invention, the selective cyclooxygenase-2 inhibitor illustrated with celecoxib is present in the form of particulate matter having a D 90 particle size of from about 0.01 to about 200 mm, wherein about 25% to 100 % by weight of the particles are nanoparticles. When the weight percentage of the nanoparticles is relatively low, for example, about 25% to about 50%, preferably a D 90 particle size is about 0.001 to about 100 mm, more preferably about 0.01 to about 75 mm, and even more preferably from about 0.01 to about 40 mm, and even more preferably from about 0.01 to about 25 mm. The particle size may vary continuously between the nanoparticle boundaries and the microparticle boundaries, or the composition may have a bimodal or multimodal particle size distribution, with one set of particles having a D 90 particle size less than 1 mm, and another group of particles having D 90 particle sizes substantially greater than 1 mm. It is generally preferred that at least about 50% by weight, and in particular preferably at least about 75% by weight, of the particles be nanoparticles. In one embodiment, all particles are smaller than 1 mm, i.e., the weight percentage of the nanoparticles is 100% or close to 100%.

Първоначално, частиците, генерирани например чрез смилане или натрошаване, или чрез утаяване из разтвор, могат да се агломерират за да образуват вторични агрегатни частици. Терминът “размер на частица”, както се използва в настоящето, се отнася до размер, по дължината, на първични частици, ако контекста не диктува друго значение.Initially, particles generated by, for example, grinding or crushing, or by precipitation from a solution, may be agglomerated to form secondary aggregate particles. The term "particle size" as used herein refers to the size, along the length, of primary particles, unless the context dictates otherwise.

Като се разглежда единствено съставката на състава съгласно изобретението, която е под формата на наночастички, средният размер е за предпочитане приблизително от 0,1 до приблизително 0,8 mm (приблизително от 100 до приблизително 800 mm), по-предпочитано приблизително от 0,15 до приблизително 0,6 mm (приблизително от 150 до приблизително 600 mm), и за предпочитане приблизително от 0,2 до приблизително 0,4 mm (приблизително от 200 до приблизително 400 mm). Селективният инхибитор на циклооксигена-за-2, илюстриран с целекоксиб, може да е в кристална форма, или в аморфна форма в наночастиците. Методите за изготвяне на наночастици, които изискват смилане или натрошаване, характерно предоставят лекарственото средство в кристална форма, при което методите, които изискват утаяване из разтвор, характерно предоставят лекарственото средство в аморфна форма.Considering only the composition of the composition according to the invention, which is in the form of nanoparticles, the average size is preferably from about 0.1 to about 0.8 mm (from about 100 to about 800 mm), more preferably from about 0, 15 to about 0.6 mm (from about 150 to about 600 mm), and preferably from about 0.2 to about 0.4 mm (from about 200 to about 400 mm). The selective cyclooxygen-3-2 inhibitor illustrated with celecoxib may be in crystalline form or in amorphous form in the nanoparticles. Methods for preparing nanoparticles that require grinding or crushing typically provide the drug in crystalline form, wherein methods that require solution precipitation typically provide the drug in amorphous form.

Съставите на изобретението включват селективен инхибитор на циклооксигеназа-2 с ниска водоразтворимост, например целекоксиб, при желание заедно с един или повече инертни пълнители, избрани измежду разредители, дезинтегратори, свързващи средства, омокрящи средства и омазняващи средства. При един вариант за изпълнение, наночастиците, съдържащи селективни инхибитори на циклооксигеназа-2, притежават модифициращо повърхността средство, абсорбирано върху повърхността. При един друг вариант за изпълнение, наночастиците, съдържащи селективни инхибитори на циклооксигеназа-2, са включени в матрикс, образуван от полимер. За предпочитане, поне един от инертните пълнители е водоразтворим разредител или омо!фящо средство. Едно такова водоразтворимо средство или омокрящо средство помага при диспергирането и разтварянето на наночастиците, съдържащи инхибитора на циклооксигеназа-2, когато се храносмила състав на изобретението. За предпочитане присъстват и двете - и водоразтворим разредител, и омокрящо средство.The compositions of the invention include a selective low-solubility cyclooxygenase-2 inhibitor, for example celecoxib, optionally together with one or more excipients selected from diluents, disintegrants, binders, wetting agents and lubricants. In one embodiment, the nanoparticles containing selective cyclooxygenase-2 inhibitors have a surface modifying agent absorbed on the surface. In another embodiment, the nanoparticles containing selective cyclooxygenase-2 inhibitors are incorporated into a polymer-formed matrix. Preferably, at least one of the excipients is a water-soluble diluent or wetting agent. Such a water-soluble or wetting agent assists in the dispersion and dissolution of the nanoparticles containing the cyclooxygenase-2 inhibitor when digesting a composition of the invention. Preferably, both a water-soluble diluent and a wetting agent are present.

Състав на изобретението може да представлява съществено хомогенна теклива маса, като такава под формата на частички, или гранулирано твърдо вещество, или може да бъде под формата на дискретни продукти, като капсули или таблетки, като всяка една съдържа единица доза за еднократно приложение. В един състав, който е съществено хомогенна теклива маса, ед иниците дози за еднократно приложение могат да се отстраняват и да се измерват, при използуване на подходящо устройство за измерване на обема, като лъжица, или чаша. Подходяща съществено хомогенна теклива маса включва, но без да се ограничава до, прахове и гранули. Алтернативно, текливата маса може да е суспенсия, включваща инхибитор на циклооксигеназа-2 в твърда фаза на частици, диспергирана в течна фаза, за предпочитане водна фаза. Поне една част от фазата на частичките е от наночастици. За да е благоприятно, вероятно е при приготвянето на такава суспенсия да се използва омокрящо средство, като полисорбат 80, или други подобни. Суспензия може да се получи чрез диспергиране на инхибитор на циклооксигеназа-2 под формата на наночастички, или отчасти като наночастички, в течна фаза;алтернативно, инхибиторътна циклооксигеназа-2, за илюстрация целекоксиб, може да се утаи из разтвора в разтворител, като алкохол, за предпочитане етанол. Водната фаза за предпочитане включва подобряващи вкусовите качества вихикулуми, като вода, сироп или плодов сок, например ябълков сок.Composition of the invention may be a substantially homogeneous textile mass, such as a particulate or granular solid, or may be in the form of discrete products, such as capsules or tablets, each containing a single unit dose. In a composition that is substantially a homogeneous textile mass, single dose units can be removed and measured using a suitable volume measuring device, such as a spoon or cup. A suitable substantially homogeneous textile mass includes, but is not limited to, powders and granules. Alternatively, the textile mass may be a suspension comprising a particulate matter cyclooxygenase-2 inhibitor dispersed in a liquid phase, preferably an aqueous phase. At least part of the particle phase is nanoparticles. To be advantageous, it is likely that a wetting agent such as polysorbate 80 or the like is used in the preparation of such a suspension. Suspension may be obtained by dispersing a cyclooxygenase-2 inhibitor in the form of nanoparticles or, in part, as nanoparticles, in the liquid phase; preferably ethanol. The aqueous phase preferably includes taste enhancers such as water, syrup or fruit juice, such as apple juice.

Съставите на настоящото изобретение са полезни за лечението, или при предотвратяването на голяма гама заболявания, медиирани от циклооксигеназа-2. Разглежданите настоящи с ставиви са полезни за, но без да се ограничават до, лечение на възпалителни процеси в субект, като аналгетични средства, например, при лечението на болка и главоболие, и като антипиретично средство при лечението на треска. Например, такива състави са полезни за лечение на артритни заболявания, включително, но без да се ограничава до, ревматоиден артрит, спондалоартропатии, подагричен атриц остеоартрит, системен еритематозен лупус, и младежки артрит. Такива състави са полезни, също така, за лечение на астма, бронхит, менструални крампи, преждевременно раждане, тендонит, бурсит, алергичен неврит, инфекция с цитомегаловирус, апоптоза, включително индуцирана otHIV апоптоза, ломбаго, заболяване на черния дроб, включително хепатит, свързани с кожата състояния, като псориазис, екзема, акне, UV увреждане, изгаряне и дерматит, и следоперативно възпаление, включително след офталмологична операция, като операция на катаракт или рефрактивна операция. Разглежданите състави са полезни за лечение на стомашно-чревни състояния, като възпалителна болест на червата, болест на Crohn, гастрит, синдром на раздразнителни черва, и язвен колит. Разглежданите състави са полезни за лечение на възпаление при такива болести, като мигренозно главоболие, нодозен периартерит, тироидит, апластична анемия, болест на Hodgkin, склеродома, ревматична треска, диабет тип I, заболяване на невромускулния синапсис, включително миастения гравис, болест на бялото вещество, включително мултиплена склероза, саркоидоза, нефротичен синдром, синдром на Behcet, полимиозит, гингивит, нефрит, свръхчувствителност, отичане вследствие нараняване, включително мозъчен оток, исхемия на миокарда, и други подобни. Разглежданите състави са полезни за лечение на офталмологични заболявания, като ретинит, конюкгивит, ретиноптия, увеит, зрителна фотофобия, и остро нараняване на очната тъкън. Разглежданите състави са полезни за лечение на белодробно възпаление и циститна фиброза, както и при резорбция на костно вещество, като асоциираното с остеопороза. Разглежданите състави са полезни за лечение на някои заболявания в централната нервна система, като деменция на кората, включително болестта на Alzheimer, невродегенерация, и нараняване на централната нервна система, резултат от удар, исхемия и травми. Терминът “лечение” в настоящия контекст включва тотално, или частично инхибиране на деменция, болестта на Alzheimer, васкуларна деменция, мултиинфарктна деменция, пресенилна деменция, алкохолна деменция и сенилна деменция.The compositions of the present invention are useful for the treatment or prevention of a large range of cyclooxygenase-2 mediated diseases. The contemplated joints contemplated are useful in, but not limited to, treating inflammatory processes in a subject, such as analgesic agents, for example, in the treatment of pain and headache, and as an antipyretic agent in the treatment of fever. For example, such compositions are useful for the treatment of arthritic diseases, including, but not limited to, rheumatoid arthritis, spondaloarthropathies, gouty osteoarthritis, systemic lupus erythematosus, and juvenile arthritis. Such formulations are also useful for the treatment of asthma, bronchitis, menstrual cramps, preterm birth, tendonitis, bursitis, allergic neuritis, cytomegalovirus infection, apoptosis, including otHIV-induced apoptosis, lombago, liver disease, liver disease, skin conditions such as psoriasis, eczema, acne, UV damage, burning and dermatitis, and postoperative inflammation, including after ophthalmic surgery, such as cataract surgery or refractive surgery. The present compositions are useful for treating gastrointestinal conditions such as inflammatory bowel disease, Crohn's disease, gastritis, irritable bowel syndrome, and ulcerative colitis. The compositions contemplated are useful in the treatment of inflammation in diseases such as migraine headache, nodose periarteritis, thyroiditis, aplastic anemia, Hodgkin's disease, sclerodomy, rheumatic fever, type I diabetes, neuromuscular synapse disease, including myasthenia gravel, , including multiple sclerosis, sarcoidosis, nephrotic syndrome, Behcet syndrome, poliomyositis, gingivitis, nephritis, hypersensitivity, swelling due to injury, including cerebral edema, myocardial ischemia, and the like. The compositions contemplated are useful in the treatment of ophthalmic diseases such as retinitis, conjunctivitis, retinopathy, uveitis, visual photophobia, and acute injury to the eye tissue. The compositions contemplated are useful for the treatment of pulmonary inflammation and cystic fibrosis, as well as for bone resorption, such as osteoporosis-associated. The compositions contemplated are useful in the treatment of certain diseases in the central nervous system, such as cortical dementia, including Alzheimer's disease, neurodegeneration, and central nervous system injury resulting from stroke, ischemia and trauma. The term "treatment" in the present context includes total or partial inhibition of dementia, Alzheimer's disease, vascular dementia, multi-infarct dementia, presenile dementia, alcoholic dementia and senile dementia.

Съставите на изобретението са изключително полезни като противовъзпалителни средства, както и за лечение на артрит, с допълнителното предимство, че са със значително по-малко болезнени странични ефекти, отколкото съставите на конвенционалните противовъзпалител ни лекарствени средства под формата на наночастички (NSAIDs).The compositions of the invention are extremely useful as anti-inflammatory agents as well as for the treatment of arthritis, with the additional advantage that they have significantly less painful side effects than the conventional nanoparticle formulations (NSAIDs).

Разглежданите състави са полезни за лечение на алергичен риниг, синдром на респираторен дистрес, ендотоксинов шок синдром, и чернодробно заболяване. Разглежданите състави са полезни за лечение на болка, включително, но без да се ограничават до, постоперативна болка, зъбобол, мускулна болка, и болка в резултат на рак.The compositions contemplated are useful for the treatment of allergic rhinitis, respiratory distress syndrome, endotoxin shock syndrome, and liver disease. The compositions contemplated are useful in the treatment of pain, including, but not limited to, postoperative pain, toothache, muscle pain, and pain resulting from cancer.

Разглежданите състави са полезни за, но без да се ограничават до, лечение и предпазване от причинени от възпаление сърдечносъдови заболявания при субект. Такива състави са полезни за лечение и предпазване от съдови заболявания, болести на коронарната артерия, аневризма, съдово отхвърляне, артериосклероза, атеросклероза, включително атеросклероза на сърдечен трансплантант, инфаркт на миокарда, емболия, удар, тромбоза, включително венозна тромбоза, ангина, включително нестабилна ангина, коронарно тромбоцитно възпаление, възпаление, индуцирано от бактерии, включително възпаление, индуцирано от Хламидии, възпаление, индуцирано от вируси, и възпаление, асоциирано с хирургични процедури, като съдово присаждане, включително операция за байпас на коронарната артерия, процедури за реваскуларизиране, включително ангиопластика, поставяне на stent, и артериаектомия, или други инвазивни процедури, включващи артерии, вени и капиляри. Такива състави са полезни за, но без да се ограничават до, лечение в субект на заболявания, свързани с ангиогенезата. Съставите на изобретението могат да се прилагат на субект, страдащ от инхибиране на ангиогенезата. Такива състави са полезни за лечение на неоплазия, включително метастази;офталмологични състояния, като отхвърляне на присадена роговица, очна неоваскуларизация, неоваскуларизация на ретината, включително неоваскуларизация след нараняване или инфекция, диабетна ретинопатия, разграждне на макулата, ретролентална фиброплазия и неоваскуларна глаукома;язвена болест, като стомашна язва;патологични, но незлокачествени състояния, като хемангиома, включително инфантилна хемангиома, ангиофиброма на назофаринкса и аваскуларна некроза на костите;както и заболявания в женската репродуктивна система, като ендометрит.The compositions contemplated are useful in, but not limited to, treating and preventing inflammatory cardiovascular disease in a subject. Such compositions are useful for the treatment and prevention of vascular diseases, coronary artery disease, aneurysm, vascular rejection, arteriosclerosis, atherosclerosis, including cardiac transplant atherosclerosis, myocardial infarction, stroke, thrombosis, thrombosis, thrombosis angina, coronary platelet inflammation, inflammation induced by bacteria, including inflammation induced by Chlamydia, inflammation induced by viruses, and inflammation associated with surgical procedures such as vascular grafting, including coronary artery bypass surgery, revascularization procedures, including angioplasty, stent placement, and arterioctomy, or other invasive procedures involving the arteries, veins, and capillaries. Such compositions are useful for, but not limited to, treatment in a subject of angiogenesis-related diseases. The compositions of the invention may be administered to a subject suffering from angiogenesis inhibition. Such compositions are useful for the treatment of neoplasia, including metastases; ophthalmic conditions such as corneal graft rejection, ocular neovascularization, retinal neovascularization, including neovascularization after injury or infection, diabetic retinopathy, macular macular degeneration, macular macular disease pathological but non-malignant conditions, such as hemangioma, including infantile hemangioma, nasopharynx angiofibroma, and avascular obesity as well as diseases in the female reproductive system, such as endometritis.

Разглежданите състави са полезни за предпазване или лечение на доброкачествени и злокачествени тумори/неоплазия, включително рак, като колоректален рак, рак на мозъка, епителна клетъчно-производна неоплазия (епителна карцинома), като карцином на базалните клетки, аденокарцином, стомашно-чревен рак, като рак на устните, рак на устата, рак на хранопровода, рак на тънките черва и рак на стомаха, рак на дебелото черво, рак на черния дроб, рак на пикочния мехур, рак на панкреаса, рак на яйчниците, рак на сервикса, рак на белите дробове, рак на гърдата и кожен рак, като рак на сквамозните клетки и рак на базалните клетки, рак на простатата, карцином на бъбречните клетки, и други известни видове рак, които засягат епителните клетки в цялото тяло, Неоплазмите, за които съединенията на изобретението се разглеждат като изключително полезни, представляват стомашно-чревен рак, хранопровод на Barrett, рак на черния дроб, рак на пикочния мехур, рак на панкреаса, рак на яйчниците, рак на простатата, рак на сервикса, рак на белите дробове, рак на гърдата и рак на кожата, като рак на сквамозните клетки и рак на базалните клетки. Съставите на изобретението могат, също така, да се използуват за лечение на фиброза, вследствие на лъчева терапия. Тези състави могат да се използуват за лечение на субекти, притежаващи аденоматозни полипи, включително тези, които имат наследствени аденоматозни полипи (FAP). Допълнително, такива състави могат да се използуват за предотвратяване на образуването на полипи при пациенти с риск от FAP.The compositions contemplated are useful for preventing or treating benign and malignant tumors / neoplasia, including cancer, such as colorectal cancer, brain cancer, epithelial cell-derived neoplasia (epithelial carcinoma), such as basal cell carcinoma, adenocarcinoma, gastrointestinal cancer such as cancer of the mouth, cancer of the mouth, esophageal cancer, cancer of the small intestine and stomach cancer, colon cancer, liver cancer, bladder cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer, servile cancer, cancer of the lung, breast cancer and skin cancer, such as squamous cell carcinoma and basal cell carcinoma, prostate cancer, renal cell carcinoma, and other known cancers affecting epithelial cells throughout the body, Neoplasms for which the compounds of the invention are considered extremely useful , include gastrointestinal cancer, Barrett's esophagus, liver cancer, bladder cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer, prostate cancer, servix cancer, lung cancer, breast cancer and skin cancer, such as squamous cell carcinoma and cancer of the basal cells. The compositions of the invention can also be used to treat fibrosis following radiation therapy. These compositions can be used to treat subjects having adenomatous polyps, including those having hereditary adenomatous polyps (FAP). Additionally, such compositions can be used to prevent polyp formation in patients at risk of FAP.

Съставите от настоящето изобретение имат противовъзпалителни, антиперигични и аналгични свойства, подобни на или надвишаващи тези на съставите на конвенционалните нестероидни противовъзпалителни лекарствени средства. Разглежданите състави също така инхибират индицираните от хормоните контракции на матката и притежават силно противораково действие, но с намалена способност за индуциране на някои от страничните ефекти, основаващи се на механизмите на конвенционалните NSAIDs. Поспециално, съставите на изобретението притежават намалена сила за гастроинтестиналната токсичност и гастроинтестиналното дразнене, включително язви и кървене на горния гастро интестинален тракт, намалена сила за бъбречните странични ефекти, като намаление на бъбречната функция, водещо до задържане на течности и изостряне на повишено кръвно налягане, намалено действие върху времето на кървене, включително инхибиране действието на тромбоцитите, и възможност за по-малка способност за индуциране на атаки от астма при асматичните субектите, чувствителни към аспирин, в сравнение със състави на конвенционални NSAIDSs.The compositions of the present invention have anti-inflammatory, antiperiginal and analgesic properties similar to or greater than those of conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs. The compositions in question also inhibit hormone-induced uterine contractions and have a strong anticancer action, but with a reduced ability to induce some of the side effects based on the mechanisms of conventional NSAIDs. In particular, the compositions of the invention have reduced potency for gastrointestinal toxicity and gastrointestinal irritation, including ulcers and bleeding of the upper gastrointestinal tract, reduced potency for renal side effects, such as decreased renal function leading to fluid retention and exacerbation of exacerbation reduced effect on bleeding time, including inhibition of platelet action, and the possibility of less ability to induce asthma attacks in asthmatic subjects s, aspirin-sensitive, in comparison with compositions of conventional NSAIDSs.

Разглежданите състави са полезни за облекчаването на болки, треска и възпаление при различни състояния, включително ревматична треска, симптоми, асоциирани с инфлуенца или други вирусни инфекции, простуда, болки в долната част на гърба и врата, дисменореа, главоболие, зъбобол, дисторзия и навяхване, миозит, невралгия, синовит, артрит, включително ревматоиден артрит, дегенеративно заболяване на ставите (остеопороза), подагра и анкилозна спондилаза, бурсит, изгаряне, и наранявания, в следствие на хирургическа намеса и зъболекарски процедури. Освен това, разглежданите състави инхибират клетъчните неопластични трансформации и растежа на метастази на тумори, и следователно могат да се използуват при лечението на рак, като рак на дебелото черво. Разглежданите състави са полезни, също така, за лечение на и/или за предпазване от пролиферативни заболявания, медиирани от циклооксигеназа, които могат да се получат при диабетна ретинопатия и туморен ангиогенезис.The compositions contemplated are useful in relieving pain, fever and inflammation in a variety of conditions, including rheumatic fever, symptoms associated with influenza or other viral infections, colds, lower back and neck pain, dysmenorrhea, headache, toothache, dystopia , myositis, neuralgia, synovitis, arthritis, including rheumatoid arthritis, degenerative joint disease (osteoporosis), gout and ankylosing spondylase, bursitis, burning, and injuries resulting from surgery and dental procedures. In addition, the present compositions inhibit cell neoplastic transformations and the growth of tumor metastases, and can therefore be used in the treatment of cancer, such as colon cancer. The compositions contemplated are also useful for the treatment and / or prevention of cyclooxygenase-mediated proliferative diseases that may occur in diabetic retinopathy and tumor angiogenesis.

Разглежданите състави инхибират простаноид-индуцираните контракции на гладката мускулатура, чрез предпазване от синтез на контрактилни простаноиди, и следователно могат да се използуват при лечението на дисменорея, преждевременно раждане, астма и заболявания, свързани с еозинофилите. Те могат, също така, да са от полза при лечението на болеста на Alzheimer, за намаляване на загубата на костно вещество, по-специално при жени след периода на менопаузата (т.е., лечение на остеопорозата), и за лечение на глаукома.The compositions in question inhibit prostanoid-induced smooth muscle contractions by preventing contractile prostanoid synthesis, and can therefore be used in the treatment of dysmenorrhea, preterm birth, asthma and eosinophil-related diseases. They may also be useful in the treatment of Alzheimer's disease, in reducing bone loss, especially in women after the menopause (ie, treating osteoporosis), and in treating glaucoma .

Благодарение на тяхната висока активност за инхибиране на циклооксигеназа-2 (СОХ-2), и/или на тяхната специфичност за инхибиране на циклооксигеназа-2 пред циклооксигеназа-1 (СОХ-1), съставите на изобретението са полез ни като алтернатива на конвенционалните NSAIDSs, по-специално, ногата такива NSAIDSs са противопоказани, например при пациенти с пегпична язва, гастрит, местен ентерит, язвен колит, дивертикули или с рецидивираща история на гастроинтестинални увреждания;гастроинтестинален кръвоизлив, нарушение на коагулирането, включително анемия, като хипопротромбинемия, хемофилия или други кръвоизливни проблеми;заболявания на бъбреците;или пациенти преди операция или пациенти, приемащи антикоагуланти. Кратко описание на същинската полза от инхибитори на циклооксигеназа-2 е посочено в статията на John Vane, Nature, Vol. 367, pp. 215-216,1994, и статията в Drug News and Perspectives, Vol. 7, pp. 502-512, 1994.Due to their high activity for inhibiting cyclooxygenase-2 (COX-2), and / or their specificity for inhibiting cyclooxygenase-2 over cyclooxygenase-1 (COX-1), the compositions of the invention are useful as an alternative to conventional NSAIDSs , in particular, the leg of such NSAIDSs are contraindicated, for example in patients with pegpic ulcer, gastritis, local enteritis, ulcerative colitis, diverticula or with a recurrent history of gastrointestinal lesions; gastrointestinal bleeding, coagulation disorder, including anemia, such as hypoprotrombinemia, hemophilia or other bleeding problems; kidney disease; or pre-surgery patients or patients receiving anticoagulants. A brief description of the true benefit of cyclooxygenase-2 inhibitors is provided in the article by John Vane, Nature, Vol. 367, p. 215-216,1994, and the article in Drug News and Perspectives, Vol. 7, pp. 502-512, 1994.

Предпочитаното използуване на фармацевтичните състави съгласно настоящето изобретение е за лечение на ревматоиден артрит и остеопороза, обикновенно за контролиране на болка (най-вече срещу болки след операция в устата, при болки след обща операция, ортопедични постоперативни болки, и остри избухвания на остеопороза), лечението на болеста на Alzheimer, и химиопревенция на рак на дебелото черво.A preferred use of the pharmaceutical compositions of the present invention is for the treatment of rheumatoid arthritis and osteoporosis, usually for controlling pain (especially for pain after surgery in the mouth, for pain after general surgery, orthopedic postoperative pain, and acute outbreaks of osteoporosis), treatment of Alzheimer's disease, and chemoprevention of colon cancer.

Благодарение на бързото начало на терапевтичния ефект, проявен от съставите на изобретението, тези състави притежават определени предимства над предходните състави от инхибитори на циклооксигеназа-2 за лечение на остри заболявания, медиирани от циклооксигеназа-2, по-специално за облекчаване на болката.Due to the rapid onset of the therapeutic effect exhibited by the compositions of the invention, these compositions have certain advantages over the previous cyclooxygenase-2 inhibitor compositions for the treatment of cyclooxygenase-2 mediated acute diseases, in particular for pain relief.

Настоящите състави могат да бъдат използувани в комбинирани терапии с, измежду други, опиоиди и други аналгетици, включително наркотични аналгетици, Ми рецептор антагонисти, Капа рецептор антагонисти, ненаркотични (т.е., без привикване) аналгетици, инхибитори на извличането на монамин, средства регулиращи аденозина, производни на канабидоида, антагонист на вещество Р, антагонисти на рецептора на неврокинин-1 и блокери на натриевия канал. Предпочитани комбинационни терапии включват използуване на съставите от изобретението със съединения, избрани измежду морфин, меперидин, кодеин, пентазоцин, бупрен-орфин, буторфанол, дезоцин, мептазинол, хидрокодон, окси-кодон, метадон, DuP-747, динорфин А, енадолин, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI204448, ацетаминофен (парацетамол), пропоксифен, Е-4018, филенадол, мирфентанил, амитриптилин, DuP-631, GP-531, акадезин, ΑΚΙ-1,ΑΚΙ-2, GP-1683, GP-3269,4030W92, трамадол рацемат и изолирани (+) и (-) енантиомери, АХС-3742, SNX-111, ADL2-1294, СТ-3, и СР-99994.The present compositions can be used in combination therapies with, inter alia, opioids and other analgesics, including narcotic analgesics, M receptor antagonists, Kappa receptor antagonists, non-narcotic (i.e., non-addictive) analgesics, monamine extraction inhibitors, adenosine regulators, cannabidoid derivatives, substance P antagonist, neurokinin-1 receptor antagonists, and sodium channel blockers. Preferred combination therapies include the use of the compositions of the invention with compounds selected from morphine, meperidine, codeine, pentazocin, bupren-orfin, butorphanol, dezocin, meptazinol, hydrocodone, oxycodone, methadone, DuP-747, dinorphin A, RP -60180, HN-11608, E-2078, ICI204448, acetaminophen (paracetamol), propoxyfen, E-4018, filenadol, myfentanil, amitriptyline, DuP-631, GP-531, acadesine, ΑΚΙ-1, ΑΚΙ-2, GP- 1683, GP-3269,4030W92, tramadol racemate and isolated (+) and (-) enantiomers, AHS-3742, SNX-111, ADL2-1294, CT-3, and CP-99994.

Единица доза за еднократно приложение, съдържаща определено количество инхибитор на циклооксигеназа-2, например целекоксиб, може да бъде избрана така, че да отговаря на каквато и да е честота на прилагане, използвана за достигане на желаната дневна доза. Дневната доза и честотата на прилагане, и следователно избора на подходяща единица доза за еднократно приложение зависи от многобройни фактори, включително възраст, тегло, пол и медицинско състояние на субекта, както и естеството и сериозността на състоянието или заболяването, и поради това може да варира в много широки граници.A single dose unit containing a specified amount of cyclooxygenase-2 inhibitor, for example celecoxib, may be selected to suit any frequency of administration used to achieve the desired daily dose. The daily dose and frequency of administration, and therefore the choice of the appropriate single dose unit, depends on a number of factors, including the subject's age, weight, sex, and medical condition, and the nature and severity of the condition or disease, and may therefore vary within a very wide range.

В случая с целекоксиб, режимът на прилагане един път дневно или два пъти дневно за доставяне на необходимата дневна доза целекоксиб проявява подобрена ефикасност, в сравнение с други режими на прилагане, за съставите на настоящето изобретение. В съответствие с това, за осигуряване на терапевтично или профилактично ефективно инхибиране на заболявания, медиирани от циклооксигеназа-2, се предпочита един режим от един път дневно или два пъти дневно орално прилагане на състав от изобретението.In the case of celecoxib, the once-daily or twice-daily regimen for delivering the required daily dose of celecoxib has shown improved efficacy, compared to other regimens, for the compositions of the present invention. Accordingly, in order to provide a therapeutically or prophylactically effective inhibition of cyclooxygenase-2 mediated diseases, one regimen of once daily or twice daily oral administration of a composition of the invention is preferred.

За лечение на ревматоиден артрит могат да се използуват състави от изобретението, за да се достави дневна доза целекоксиб от приблизително 50 mg до приблизително 1000 mg, за предпочитане приблизително от 100 mg до приблизително 600 mg, по-предпочитано приблизително от 175 до приблизително 400, например, 200 mg. Дозата може да е за прилагане един път дневно, два пъти дневно, три пъти дневно или повече. Например, дозата може да е от 200 mg два пъти дневно. Дневна доза целекоксиб от приблизително 1,33 до приблизително 8,00 mg/kg, телесно тегло, по-предпочитано приблизително от 2,00 до приблизително 6,67 mg/kg, телесно тегло, и още по-предпочитано приблизително от 2,33 до приблизително 5,33 mg/kg телесно тегло, например приблизително 2,67 mg/kg телесно тегло. Дневната доза може да се прилага от един до четири пъти на ден, за предпочитане един или два пъти на ден. Прилагането на състава от изобретението в обхват от 100 mg единици дози за еднократно приложение два пъти дневно се предпочита за повечето пациенти, но някои пациенти могат да получат подобрение от прилагането на една единица доза за еднократно приложение или от 200 mg, или две единици дози за еднократно приложение по 100 mg, два пъти дневно.For the treatment of rheumatoid arthritis, compositions of the invention may be used to deliver a daily dose of celecoxib of from about 50 mg to about 1000 mg, preferably from about 100 mg to about 600 mg, more preferably from about 175 to about 400, for example, 200 mg. The dose may be administered once daily, twice daily, three times daily or more. For example, the dose may be 200 mg twice daily. A daily dose of celecoxib from about 1.33 to about 8.00 mg / kg, body weight, more preferably from about 2.00 to about 6.67 mg / kg, body weight, and even more preferably from about 2.33 to about 5.33 mg / kg body weight, for example approximately 2.67 mg / kg body weight. The daily dose can be administered from one to four times a day, preferably once or twice a day. Administration of the composition of the invention in the range of 100 mg single dose twice daily is preferable to most patients, but some patients may benefit from the administration of a single unit dose or 200 mg or two dose units for single administration of 100 mg twice daily.

За лечението на остеоартрити могат да се използуват състави на изобретението за доставяне на дневна доза целекоксиб от приблизително 50 mg до приблизително 1000 mg, за предпочитане приблизително от 100 mg до приблизително 600 mg, по-предпочитано приблизително от 150 mg до приблизително 500 mg, още по-предпочитано, приблизително от 175 mg до приблизително 400 mg, например приблизително 200 mg. Обикновено дневна доза целекоксиб от приблизително 0,67 до приблизителноFor the treatment of osteoarthritis, compositions of the invention may be used to deliver a daily dose of celecoxib of from about 50 mg to about 1000 mg, preferably from about 100 mg to about 600 mg, more preferably from about 150 mg to about 500 mg, more more preferably, from about 175 mg to about 400 mg, for example about 200 mg. Typically, a daily dose of celecoxib is from about 0.67 to about

13,3 mg/kg телесно тегло, по-предпочитано приблизително от 1,33 до приблизително 8,00 mg/ kg, и още по-предпочитано приблизително от 2,00 до приблизително 6,67 mg/kg телесно тегло, и още по-предпочитано приблизително от 2,33 до приблизително 5,33 mg/kg телесно тегло, например приблизително 2,67 mg/kg телесно тегло, е подходяща, когато се прилага в състав съгласно изобретението. Дневната доза може да се прилага от един до четири пъти на ден, за предпочитане един или два пъти на ден. Предпочита се прилагането на състава съгласно изобретението в обхват на 100 mg единици дози за еднократно приложение два пъти дневно или на 200 mg единици дози за еднократно приложение, или две единици дози за еднократно приложение по 100 mg един път дневно.13.3 mg / kg body weight, more preferably from about 1.33 to about 8.00 mg / kg, and even more preferably from about 2.00 to about 6.67 mg / kg body weight, and more preferably from about 2.33 to about 5.33 mg / kg body weight, for example approximately 2.67 mg / kg body weight, is suitable when administered in a composition according to the invention. The daily dose can be administered from one to four times a day, preferably once or twice a day. It is preferred to administer the composition of the invention in the range of 100 mg single dose twice daily or 200 mg single dose or two 100 mg once daily dosage units.

За лечение на болестта на Alzheimer могат да се използуват състави от изобретението, за да се достави дневна доза целекоксиб от приблизително 50 mg до приблизително 1000 mg, за предпочитане приблизително от 100 mg до приблизително 800 mg, по-предпочитано приблизително от 175 до приблизително 400, например, 400 mg. Обикновено дневна доза целекоксиб от приблизително 0,67 до приблизително 13,3 mg/kg телесно тегло, за предпочитане приблизително от 1,33 до приблизително 10,67 mg/kg телесно тегло, по-предпочитано приблизително от 2,00 до приблизително 8,00 mg/kg телесно тегло, и още по-предпочитано приблизително от 2,33 до приблизително 5,33 mg/kg телесно тегло, например приблизително 5,33 mg/kg телесно тегло, е подходяща, когато се прилага в състав съгласно изобретението. Дневната доза може да се прилага от един до четири пъти на ден, за предпочитане един или два пъти на ден. Прилагането на състава съгласно изобретението в обхват от 200 mg единица доза за еднократно приложение, или 100 mg единица доза за еднократно приложение два пъти дневно се предпочита за повечето пациенти.For the treatment of Alzheimer's disease, compositions of the invention may be used to deliver a daily dose of celecoxib of from about 50 mg to about 1000 mg, preferably from about 100 mg to about 800 mg, more preferably from about 175 to about 400 for example, 400 mg. Typically, a daily dose of celecoxib of from about 0.67 to about 13.3 mg / kg body weight, preferably from about 1.33 to about 10.67 mg / kg body weight, more preferably from about 2.00 to about 8, 00 mg / kg body weight, and more preferably from about 2.33 to about 5.33 mg / kg body weight, for example approximately 5.33 mg / kg body weight, is suitable when administered in a composition according to the invention. The daily dose can be administered from one to four times a day, preferably once or twice a day. Administration of the composition of the invention in the range of 200 mg unit dose or 100 mg unit dose twice daily is preferred for most patients.

За лечение на рак, могат да се използуват състави от изобретението, за да се достави дневна доза целекоксиб от приблизително 50 mg до приблизително 1000 mg, за предпочитане приблизително от 100 mg до приблизително 800 mg, по-предпочитано приблизително от 150 до приблизително 600, и по-предпочитано приблизително от 175 до приблизително 400, например, 400 mg. Обикновено дневна доза целекоксиб от приблизително 0,67 до приблизително 13,3 mg/kg телесно тегло, за предпочитане приблизително отFor the treatment of cancer, compositions of the invention may be used to deliver a daily dose of celecoxib of from about 50 mg to about 1000 mg, preferably from about 100 mg to about 800 mg, more preferably from about 150 to about 600, and more preferably from about 175 to about 400, for example, 400 mg. Typically, a daily dose of celecoxib of from about 0.67 to about 13.3 mg / kg body weight, preferably from about

1.33 до приблизително 10,67 mg/kg, и по-предпочитано приблизително от 2,00 до приблизително 8,00 mg/kg телесно тегло, и още по-предпочитано приблизително от 2,33 до приблизително1.33 to about 10.67 mg / kg, and more preferably from about 2.00 to about 8.00 mg / kg of body weight, and more preferably from about 2.33 to about

5.33 mg/kg телесно тегло, например приблизително 5,33 mg/kg телесно тегло, е подходяща, когато се прилага в състав съгласно изобретението. Дневната доза може да се прилага от един до четири пъти на ден, за предпочитане един или два пъти на ден. Прилагането на състава от изобретението в обхват от 200 mg единица доза за еднократно приложение или две единици дози за еднократно приложение по 100 mg, два пъти дневно се предпочита за повечето пациенти.5.33 mg / kg body weight, for example approximately 5.33 mg / kg body weight, is appropriate when administered in a composition according to the invention. The daily dose can be administered from one to four times a day, preferably once or twice a day. Administration of the composition of the invention in the range of 200 mg unit dose or two 100 mg unit dose twice daily is preferred for most patients.

За облекчаване на болка могат да се използуват състави съгласно изобретението, за да се достави дневна доза целекоксиб от приблизително 50 mg до приблизително 1000 mg, за предпочитане приблизително от 100 mg до приблизително 600 mg, по-предпочитано приблизително от 150 до приблизително 500, и попредпочитано, от 175 mg до приблизително 400, например 200 mg. Обикновено дневна доза целекоксиб от приблизително 0,67 до приблизително 13,3 mg/kg телесно тегло, за предпочитане приблизително от 1,33 до приблизително 8,00 mg/kg, по-предпочитано приблизително от 2,00 до приблизително 6,67 mg/kg телесно тегло, и още по-предпочитано приблизително от 2,33 до приблизително 5,33 mg/kg телесно тегло, например приблизително 2,67 mg/kg телесно тегло, е подходяща, когато се прилага в състав съгласно изобретението. Дневната доза може да се прилага от един до четири пъти на ден. Предпочита се прилагането на състава от изобретението в обхват от 5 0 mg единици дози за еднократно приложение четири пъти дневно, една единица доза за еднократно приложение от 100 mg, или две единици дози за еднократно приложение по 50 mg два пъти дневно или една 200 mg единица доза за еднократно приложение, две единици дози за еднократно приложение по 100 mg, или четири единици дози за еднократно приложение по 50 mg един път дневно.For the relief of pain, compositions of the invention may be used to deliver a daily dose of celecoxib of from about 50 mg to about 1000 mg, preferably from about 100 mg to about 600 mg, more preferably from about 150 to about 500, and preferably from 175 mg to about 400, for example 200 mg. Typically, a daily dose of celecoxib of from about 0.67 to about 13.3 mg / kg body weight, preferably from about 1.33 to about 8.00 mg / kg, more preferably from about 2.00 to about 6.67 mg / kg body weight, and more preferably from about 2.33 to about 5.33 mg / kg body weight, for example approximately 2.67 mg / kg body weight, is suitable when administered in a composition according to the invention. The daily dose can be given one to four times a day. It is preferable to administer the composition of the invention in the range of 5 0 mg unit doses four times daily, one unit dose of 100 mg single dose or two unit doses of 50 mg twice daily or one 200 mg unit single dose, two 100 mg single dose units, or four 50 mg once daily doses.

Най-общо, съставът съгласно изобретението за предпочитане се прилага при доза и честота, подходящи да доставят една средна концентрация в кръвния серум на целекоксиб от приблизително 100 ng/mi в субект, през един период от време приблизително 24 часа след прилагането.In general, the composition of the invention is preferably administered at a dose and frequency appropriate to deliver an average blood serum of celecoxib of approximately 100 ng / mi per subject over a period of time approximately 24 hours after administration.

Докато количеството целекоксиб в съставите съгласно изобретението за предпочитане е в границите, описани в настоящото, съставът може, също така, да е полезен за прилагане при едно количество целекоксиб, попадащо извън описаните граници. За други селективни инхибитори на циклооксигеназа-2, подходящите дози могат да се избират при справка с патентната литература, цитирана в настоящето.While the amount of celecoxib in the compositions of the invention is preferably within the limits described herein, the composition may also be useful for administration of an amount of celecoxib falling outside the described limits. For other selective inhibitors of cyclooxygenase-2, suitable dosages may be selected by reference to the patent literature cited herein.

Наночастиците, включващи или състоящи се предимно от съединение със слаба водоразтворимост, което е селективен инхибитор на циклооксигеназа-2, като целекоксиб, деракоксиб, валдекоксиб или рофекоксиб, могат да се получат съгласно който и да е метод, прилаган преди това при производството на други слабо водоразтворими лекарствени средства под формата на наночастици. Подходящи методи, без никакви ограничения, са описани илюстративно за такива други лекарствени средства в долуописаните US 4,826,689, 5,145,684, 5,298,262, 5,302,401, 5,336,507, 5,340,564, 5,346,702, 5,352,459, 5,354,560, 5,384,124, 5,429,824, 5,510,118, 5,518,738, 5,503,723, 5,534,270, 5,536,508, 5,552,160, 5,560,931, 5,560,932, 5,565,188, 5,569,448, 5,571,536, 5,573,783, 5,580,579, 5,585,108, 5,587,143, 5,591,456,Nanoparticles, including or consisting predominantly of a poorly soluble compound that is a selective inhibitor of cyclooxygenase-2, such as celecoxib, deracoxib, valdecoxib or rofecoxib, may be prepared according to any method previously used in the manufacture of other weakly soluble water-soluble drugs in the form of nanoparticles. Suitable methods, without limitation, are illustrative of such other drugs as described below in U.S. Patent Nos. 4,826,689, 5,145,684, 5,298,262, 5,302,401, 5,336,507, 5,340,564, 5,346,702, 5,352,459, 5,354,560, 5,384,124, 5,429,824, 5,518,124, 5,429,824, 5,518,124, 5,318,124 5,552,160, 5,560,931, 5,560,932, 5,565,188, 5,569,448, 5,571,536, 5,573,783, 5,580,579, 5,585,108, 5,587,143, 5,591,456,

5,662,883, 5,665,331, 5,718,919 и 5,747,001, и горе цитираните публикации на международни заявки No WO 1993/025190, WO 1996/024336 и WO 1998/035666, части от описанието на които е включено в настоящото за справка. Обикновеният специалист в областта на техниката лесно ще адаптира описаните в тях методи за получаването на слабо водоразтворим селективен инхибитор на циклооксигеназа-2, например целекоксиб, деракоксиб, валдекоксиб или рофекоксиб, под наночастична форма.No. 5,662,883, 5,665,331, 5,718,919 and 5,747,001, and the above-cited publications of international applications No. WO 1993/025190, WO 1996/024336 and WO 1998/035666, parts of which are incorporated herein by reference. One of ordinary skill in the art will readily adapt the methods described therein for the preparation of a slightly water-soluble selective inhibitor of cyclooxygenase-2, for example celecoxib, deracoxib, valdecoxib or rofecoxib, in nanoparticulate form.

Използуваните в състава инертни пълнители могат да бъдат твърди или течни, или и двете. Съставът съдържа, за предпочитане, приблизително 1%, по-предпочитано приблизително 30% до приблизително 80% тегловно от селективния инхибитор на циклооксигеназа-2, за илюстриране целекоксиб. Състави на изобретението, които съдържат инертни пълнители могат да се получат по каквато и да е добре известна във фармацията техника, което включва размесване на инертния пълнител с лекарственото средство или терапевтичното средство, с изключение на това, че в настоящия случай лекарственото средство или терапевтичното средство, а имено селективен инхибитор на циклооксигеназа-2, поне отчасти се получава, по желание, заедно с един или повече инертни пълнители, под формата на наночастички, както е посочено по-горе.The excipients used in the composition may be solid or liquid, or both. The composition preferably contains about 1%, more preferably about 30% to about 80% by weight of the selective cyclooxygenase-2 inhibitor, to illustrate celecoxib. Compositions of the invention that contain excipients may be prepared by any well-known technique in the pharmacy, which involves mixing the excipient with the drug or therapeutic agent, except that in the present case the drug or therapeutic agent , and a selective cyclooxygenase-2 inhibitor, is at least partially prepared, optionally, together with one or more excipients, in the form of nanoparticles, as indicated above.

Съставът съгласно изобретението съдържа желаното количество инхибитор на циклооксигеназа-2, за илюстрация целекоксиб, за единица доза за еднократно приложение, и може да е под формата на, например, таблетка, пипюла, твърда или мека капсула, бонбон за смукане, хапче, разтворим прах, гранули, суспенсия, еликсир, течност, или каквато и да е друга форма, разумно приспособена за орално приложение. Един такъв състав обикновено се прави под формата на дискретни единици дози за еднократно приложение, като всяка от тях съдържа предварително определено количество инхибитор на циклооксигеназа-2, под формата на таблетки, или капсули. Тези орални форми за еднократно дозиране могат да включват, освен това, например буфериращо средство. Таблетките, пилюлите и другите подобни могат да се приготвят със или без покритие.The composition according to the invention contains the desired amount of cyclooxygenase-2 inhibitor, for illustration celecoxib, per unit dose, and may be in the form of, for example, a tablet, a pill, a hard or soft capsule, a suction candy, a pill, a soluble powder , granules, suspension, elixir, liquid, or any other form reasonably adapted for oral administration. Such a composition is usually made in the form of discrete single dose units, each containing a predetermined amount of cyclooxygenase-2 inhibitor, in the form of tablets or capsules. These oral dosage forms may further include, for example, a buffering agent. The tablets, pills and the like can be prepared with or without coating.

Състави съгласно изобретението, подходящи за прилагане нустага, или под езика включват, например, бонбони за смукане, които съдържат инхибитор на циклооксигеназа-2 във вкусна основа, като захароза, и акация, или трагант, и пастили, съдържащи инхибитора на циклооксигеназа-2 в инертна основа, като желатин или глицерин, или захароза и акация.Compositions according to the invention suitable for application of nustag or under the tongue include, for example, suction candy containing a flavoring cyclooxygenase-2 inhibitor, such as sucrose, and acacia or tragacanth, and pastilles containing a cyclooxygenase-2 inhibitor in an inert base, such as gelatin or glycerin, or sucrose and acacia.

Течните форми за еднократно дозиране при орално приложение включват фармацевтично приемливи суспензии, сиропи, и еликсири, съдържащи инертни разредители, обикновено използувани в предшестващото състояние на техниката, като вода. Такива състави могат да включват, също така, например, омокрящи средства, емулгатори и суспендиращи средства, и подсладители, средства за подобряване на вкуса, и ароматизиращи средства.Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable suspensions, syrups, and elixirs containing inert diluents commonly used in the prior art, such as water. Such compositions may also include, for example, wetting agents, emulsifiers and suspending agents, and sweeteners, flavoring agents, and flavoring agents.

Както бе посочено по-горе, съставите съгласно изобретението, съдържащи инертни пълнители, могат да се получат по какъвто и да е подходящ фармацевтичен метод, който включва етапа на довеждане на инхибитора на циклооксигеназа-2 поне отчасти, под формата на наночастички, в асоциация, с инертният(ите) носител (носител и). Най-общо, такива състави се получават чрез еднородно и хомогенно разбъркване на съединението, инхибиращо циклооксигеназа-2, което е частично, или изцяло под формата на наночастички (тук по-долу, понякога се посочва като “съединение под формата на наночастички”), с течен или фино нанесен разредител, или и двете, след което, ако е необходимо или е желателно, продуктът се инкапсулира или му се придава форма. Например, може да се получи таблетка чрез пресоване или стопяване на прах, или на гранули от съединение под формата на наночастички, заедно с един или повече инертни пълнители. Пресованите таблетки могат да се получат чрез пресоване, в подходящо устройство, неразпрашаващ се състав, като прах или гранули, съдържащ съединението под формата на наночастички, по желание смесено с едно или повече свързващо(и) средство(а), омазняващо(и) средство(а), инертен^) разредител(и), омокрящо(и) средство(а), и/или диспергиращо(и) средство(а). Излети таблетки могат да се направят чрез стопяване, в подходящо устройство, като съединението, което е под формата на наночастички, се овлажнява с инертен течен разредител.As indicated above, the compositions of the invention containing excipients can be prepared by any suitable pharmaceutical method, which involves the step of bringing the cyclooxygenase-2 inhibitor at least in part, in the form of nanoparticles, into association. with the inert carrier (s). In general, such compositions are prepared by uniformly and homogeneously stirring the cyclooxygenase-2 inhibiting compound, which is partially or wholly in the form of nanoparticles (hereinafter, sometimes referred to as a "nanoparticle compound"). with a liquid or finely applied diluent, or both, and then, if necessary or desirable, the product is encapsulated or shaped. For example, a tablet may be obtained by compressing or melting the powder or granules of a compound in the form of nanoparticles together with one or more excipients. Compressed tablets may be obtained by compressing, in a suitable device, a non-dusting composition, such as powder or granules, containing the nanoparticle compound optionally mixed with one or more binder (s), a lubricant (s) (a), an inert diluent (s), a wetting agent (s), and / or a dispersing agent (s). Molded tablets can be made by melting in a suitable device, moistening the compound, which is in the form of nanoparticles, with an inert liquid diluent.

Както бе отбелязано по-горе, съставите съгласно настоящето изобретение включват съединение, частично, или напълно под формата на наночастички, което е сективен инхибитор на циклооксигеназа-2, за илюстрация целекоксиб, в терапевтично или профилактично ефективни количества за единица доза за еднократно приложение, в комбинация с един, или повече фармацевтично приемливи инертни пълнители, подходящи за орално приложение. Съставите съгласно настоящето изобретение включват, за предпочитане, съединение под формата на наночастички в желаното количество, смесено с един или повече инертни пълнители, избрани от групата, състояща се от фармацевтично приемливи разредители, дезинтегриращи средства, свързващи средства, адхезивни средства, омокрящи средства, омазняващи средства, и противослепващи средства. Освен това, самите наночастици могат по желание да съдържат един или повече матриксни полимери и/или повърхностно модифициращи средства, както е описано в някои от горе-цитираните литературни справки. По-предпочитано такива състави се таблетират или се капсулират за по-удобно прилагане под формата на капсули за незабавно отделяне, или таблетки.As noted above, the compositions of the present invention include a compound, partially or completely in the form of nanoparticles, which is a selective inhibitor of cyclooxygenase-2, to illustrate celecoxib, in therapeutically or prophylactically effective amounts per unit dose, in in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients suitable for oral administration. The compositions of the present invention preferably comprise a nanoparticulate compound in the desired amount mixed with one or more excipients selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable diluents, disintegrants, binders, adhesives, wetting agents, lubricants agents, and anti-caking agents. In addition, the nanoparticles themselves may optionally contain one or more matrix polymers and / or surface modifying agents, as described in some of the references cited above. More preferably such compositions are tableted or encapsulated for more convenient administration in the form of immediate release capsules or tablets.

Чрез подходящ избор и комбиниране на инертни пълнители, съставите могат да осигурят проявяване на подобрени качества, що се касае до, измежду другите свойства, на ефикасност, биодостъпност, време на прочистване, стабилност, съвместимост на целекоксиб и продукти носители, профил на разтваряне, профил на разграждане и/или друга фармакокинетика, физични и/или химични свойства. Инертните пълнители за предпочитане са водоразтворими или вододиспергируеми, и притежават омокрящи свойства за да компенсират ниската водоразтворимост и хидрофобност на инхибитора на циклооксигеназа-2. Когато съставът се приведе в лекарствена форма, във вид на таблетка, комбинацията от подбрани инертни пълнители предоставя таблетки, които могат да проявят подобрения, измежду други свойства, профил на разтваряне и профил на разграждане, твърдост, сила на разтрошаване и/или трошливост.By suitable selection and combination of excipients, the formulations can provide improved properties with respect to, among other properties, efficacy, bioavailability, purification time, stability, compatibility of celecoxib and carrier products, dissolution profile, profile degradation and / or other pharmacokinetics, physical and / or chemical properties. The excipients are preferably water-soluble or water-dispersible and have wetting properties to compensate for the low water-solubility and hydrophobicity of the cyclooxygenase-2 inhibitor. When formulated as a tablet formulation, the combination of selected excipients provides tablets that may exhibit, among other properties, dissolution and degradation profiles, hardness, crushing strength and / or brittle.

Съставите на изобретението, при желание, могат да включват един или повече фармацевтично приемливи разредители като инертни пълнители. Подходящите разредители включват или отделно, или комбинирано, лактоза USP;6e3водна лактоза USP, пулверизационно сушена лактоза и8Р;нишесте USP; директно пресовано нишесте; манигол USP; сорбитол; декстроза монохидрат; микрокристална целулоза NF; двуосновен калциев фосфат дихидрат NF; разредители на базата на захароза; сладкарска захар; едноосновен калциев сулфат монохидрат; калциев сулфат дихидрат NF; гранулиран калциев лактат трихидратИБ; NF дектстрати (наприемр, Emdex); Celutab; декстроза (например, Cerelose); инозитол; хидролизирани зърнени твърди частици, като Maltrons и Mor-Rex; амилоза; Rexcel; целулоза на прах (например, Elcema); калциев карбонат; глицин; бентонит; поливинилпиролидон; и други подобни. Такива разредители, ако присъстват, съставят като цяло приблизително 5% до приблизително 99%, за предпочитане приблизително 10% до приблизително 85%, и по-предпочитано приблизително 20% до приблизително 80%, от общото тегло на състава. Избраният или избраните разредители проявяват подходящи свойства на текливост, и когато са желани таблетките, на способност за пресоване.The compositions of the invention may optionally include one or more pharmaceutically acceptable diluents such as excipients. Suitable diluents include either alone or in combination, lactose USP; 6e3 aqueous lactose USP, spray dried lactose and 8P; starch USP; direct pressed starch; manigol USP; sorbitol; dextrose monohydrate; microcrystalline cellulose NF; dibasic calcium phosphate dihydrate NF; sucrose-based diluents; confectionery sugar; monobasic calcium sulfate monohydrate; calcium sulfate dihydrate NF; granular calcium lactate trihydrateIB; NF dextrates (eg Emdex); Celutab; dextrose (eg, Cerelose); inositol; hydrolyzed grain solids such as Maltrons and Mor-Rex; amylose; Rexcel; powdered cellulose (for example, Elcema); calcium carbonate; glycine; bentonite; polyvinylpyrrolidone; and similar. Such diluents, if present, generally constitute about 5% to about 99%, preferably about 10% to about 85%, and more preferably about 20% to about 80%, of the total weight of the composition. The selected or selected diluents exhibit suitable textile properties and, when desired, tablets, compression capacity.

Лактоза, или микрокристална целулоза, били по отделно, били в комбинация, са предпочитани разредители. И двата разредители са химически съвместими с целекоксиб. Използването на свръхгранулирана микрокристална целулоза (това е, когато микрокристална целулоза се прибавя към влажен гранулиран състав след етапа на сушене), може да се използва за подобряване на здравината (при таблетки), и/или времето на дезинтегриране. Лактоза, по-специално лактоза монохидрат, е особено предпочитана. Лактозата характерно осигурява състави, имащи подходяща скорост на отделяне на инхибитора на циклооксигеназа-2, стабилност, текливост при високо сгъстяване, и/или свойства на изсушаване, при относително ниска цена на разтворителя. Тя осигурява субстрат с висока плътност, който подпомага сгъстяването по време на гранулирането (когато се използва влажно гранулиране), и поради това подобрява свойствата на текливост на сместа.Lactose, or microcrystalline cellulose, alone, in combination, is the preferred diluent. Both diluents are chemically compatible with celecoxib. The use of super granular microcrystalline cellulose (that is, when microcrystalline cellulose is added to the wet granular composition after the drying step) can be used to improve strength (in tablets), and / or disintegration time. Lactose, in particular lactose monohydrate, is particularly preferred. Lactose typically provides compositions having an appropriate cyclooxygenase-2 inhibitor release rate, stability, high compaction, and / or drying properties, at a relatively low solvent cost. It provides a high density substrate that aids compaction during granulation (when wet granulation is used) and therefore improves the texture properties of the mixture.

Съставите съгласно изобретението по избор съдържателно, или повече дезинтегриращи средства, като инертни пълнители, по-специално за приготвянето на таблетки. Подходящите дезинтегриращи средства включват, било по отделно, било в комбинация, нишестета; натриево скорбелен гликолат; глини (такива като Veegum HV); целулози (такива като пречистена целулоза, метилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, и карбоксиметилцелулоза); алгинати; предварително желирани царевични нишестета (такива като National 1551 и National 1550); crospovidone USP NF; и смоли (такива като агар, инфузорна пръст, зърна от рожков, Кагауа, пектин, и трагакант). Дезинтегриращи средства могат да се прибавят в който и да е подходящ етап, по време на получаването на състава, поспециално преди гранулирането, или по време на етапа на прибавянето на омазняващите средства, преди пресоването. Такива дезинтегриращи средства, ако присъствуват, съставляват общо около 0,2 % до около 30 %, за предпочитане около 0,2 % до около 10 %, и по-за предпочитане около 0,2 % до около 5 %, от общото тегло на състава.The compositions according to the invention optionally contain or contain more disintegrants, such as excipients, in particular for the preparation of tablets. Suitable disintegrants include, either individually or in combination, starch; sodium starch glycolate; clays (such as Veegum HV); celluloses (such as purified cellulose, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and carboxymethylcellulose); alginates; pre-gelled corn starch (such as National 1551 and National 1550); crospovidone USP NF; and resins (such as agar, diatomaceous earth, carob beans, kagawa, pectin, and tragacanth). Disintegrants may be added at any appropriate stage, during the preparation of the composition, especially before granulation, or during the stage of addition of the lubricants, before compression. Such disintegrants, if present, make up a total of about 0.2% to about 30%, preferably about 0.2% to about 10%, and more preferably about 0.2% to about 5%, of the total weight of the the composition.

Натриева кроскарамелоза е предпочитано дезинтегриращо средство за таблетки, или дезинтегриращо средство за капсули, и, ако присъствува, за предпочитане съставлява около 0,2 % до около 10 %, по-за предпочитане около 0,2 % до около 6 %, и още по-за предпочитане около 0,2 % до около 5 %, от общото тегло на състава. Натриевата кроскарамелоза придава превъзходни вътрегрануларни дезинтеграционни способности на съставите съгласно настоящето изобретение.Croscaramellose sodium is a preferred tablet disintegrant or capsule disintegrant and, if present, preferably about 0.2% to about 10%, more preferably about 0.2% to about 6%, and more preferably preferably about 0.2% to about 5% of the total weight of the composition. Croscaramellose sodium imparts superior intragranular disintegration capabilities to the compositions of the present invention.

Съставите съгласно изобретението по избор съдържат едно, или повече фармацевтично приемливи свързващи средства, или слепващи средства, като инертни пълнители, по-специално при приготовляването на таблетките. Такива свързващи средства и слепващи средства за предпочитане придават достатъчна кохезия на праховете, които трябва да се преработят в таблетки, за да позволят нормални технологични операции, такива като оразмеряване, омазняване, пресоване, и опаковане, но също така позволяват на таблетките да се дезинтегрират, и съставът да се абсорбира след храносмилане. Подходящите свързващи и слепващи средства включват, било по отделно, било в комбинация, акация; трагакант; захароза; желатин; глюкоза; нишесте; целулозни продукти, такива като, но без да се ограничават от метилцелулоза и натриева карбоксиметилцелулоза (например, Тилоза); алгинова киселина и соли на алгиновата киселина; магнезиево алуминиев силикат; полиетилен гликол; инфузорна пръст; полизахаридни киселини; бентонити; поливинилпиролидон; полиметакрилати; хидроксипропилметилцелулоза (НРМС); хидроксипропилцелулоза (Klucel); етилцелулоза (Ethocel); предварително желирано нишесте (такива като National 1551 и National 1550). Такива свързващи и/или слепващи средства, ако присъствуват, съставляват общо около 0,5 % до около 25 %, за предпочитане около 0,75 % до около 15 %, и по-за предпочитане около 1 % до около 10 %, от общото тегло на състава.The compositions of the invention optionally contain one or more pharmaceutically acceptable binders or adhesives, such as excipients, in particular in the preparation of tablets. Such binders and adhesives preferably give sufficient cohesion to the powders to be processed into tablets to allow normal technological operations, such as sizing, oiling, pressing, and packaging, but also allow the tablets to disintegrate, and the composition to be absorbed after digestion. Suitable binders and adhesives include, either individually or in combination, acacia; tragacanth; sucrose; gelatin; glucose; starch; cellulosic products such as, but not limited to, methylcellulose and sodium carboxymethylcellulose (e.g., tylose); alginic acid and salts of alginic acid; magnesium aluminum silicate; polyethylene glycol; infusional finger; polysaccharic acids; bentonites; polyvinylpyrrolidone; polymethacrylates; hydroxypropyl methylcellulose (HPMC); hydroxypropyl cellulose (Klucel); ethylcellulose (Ethocel); pre-gelled starch (such as National 1551 and National 1550). Such binders and / or adhesives, if present, make up a total of about 0.5% to about 25%, preferably about 0.75% to about 15%, and more preferably about 1% to about 10%, of the total composition weight.

Поливинилпиролидон е предпочитано свързващо средство, използувано за придаване кохезионни свойства на праховата смес на инхибитора на циклооксигеназа-2, и други инертни пълнители за гранулиране. Поливинилпиролидонът, ако присъствува, за предпочитане съставлява около 0,5 % до около 10 %, по-за предпочитане около 0, 5 % до около 7 %, и още поза предпочитане около 0,5 % до около 5 %, от общото тегло на състава. Поливинилпиролидон с вискозитет до приблизително 20 cPs може да се използува, въпреки че се предпочита вискозитет от порядъка на около 6 cPs, или по-нисък, по-специално от порядъка на около 3 cPs, или по-нисък. Поливинилпиролидонът осигурява кохезионност на праховата смес, и улеснява необходимото слепване, за да се образуват гранули, по време на влажно гранулиране.Polyvinylpyrrolidone is a preferred binder used to impart cohesive properties to the powder mixture of the cyclooxygenase-2 inhibitor, and other inert granulation fillers. Polyvinylpyrrolidone, if present, preferably constitutes about 0.5% to about 10%, more preferably about 0.5% to about 7%, and more preferably about 0.5% to about 5%, of the total weight of the composition. Polyvinylpyrrolidone with a viscosity of up to about 20 cPs may be used, although a viscosity of about 6 cPs or less, in particular of the order of about 3 cPs, or lower is preferred. Polyvinylpyrrolidone provides cohesion of the powder mixture, and facilitates the necessary adhesion to form granules during wet granulation.

Съединенията, инхибитори на циклооксигеназа-2, използвани съгласно настоящето изобретение, по-специално целекоксиб, са много неразтворими във водни разтвори. Като се има пред вид това, съставите съгласно изобретението по избор, но за предпочитане съдържат едно, или повече фармацевтично приемливи омокрящи средства като инертни пълнители. Такива омокрящи средства за предпочитане се избират да поддържат инхибитора на циклооксигеназа-2 в тясна асоциация с вода, условие, за което се смята, че подобрява относителната биопригодност на състава. Подходящите омокрящи средства включват, било по отделно, било в комбинация, олеинова киселина; глицерил моностеарат; сорбитан моноолеат; сорбитан монолаурат; триетаноламин олеат; полиоксиетилен сорбитан моноолеат; полиоксиетилен сорбитан монолаурат; натриев лаурат; и натриев лаурил сулфат. Омокрящи средства, които са анионни повърхностно активни вещества, са за предпочитане. Такива омокрящи средства, ако присъствуват, съставляват общо около 0,25 % до около 15 %, за предпочитане около 0,4 % до около 10 %, и по-за предпочитане около 0,5 % до около 5 %, от общото тегло на състава.The cyclooxygenase-2 inhibitor compounds used in the present invention, in particular celecoxib, are very insoluble in aqueous solutions. With this in mind, the compositions of the invention are optionally but preferably contain one or more pharmaceutically acceptable wetting agents such as excipients. Such wetting agents are preferably selected to maintain the cyclooxygenase-2 inhibitor in close association with water, a condition which is thought to improve the relative bioavailability of the composition. Suitable wetting agents include, either individually or in combination, oleic acid; glyceryl monostearate; sorbitan monooleate; sorbitan monolaurate; triethanolamine oleate; polyoxyethylene sorbitan monooleate; polyoxyethylene sorbitan monolaurate; sodium laurate; and sodium lauryl sulfate. Wetting agents, which are anionic surfactants, are preferred. Such wetting agents, if present, constitute a total of about 0.25% to about 15%, preferably about 0.4% to about 10%, and more preferably about 0.5% to about 5%, of the total weight of the the composition.

Натриев лаурил сулфат е предпочитано омокрящо средство. Натриев лаурил сулфат, ако присъства, съставлява около 0,25 % до около 7 %, по-за предпочитане около 0,4 % до около 6 %, и по-за предпочитане около 0,5 % до около 5 %, от общото тегло на състава.Sodium lauryl sulfate is a preferred wetting agent. Sodium lauryl sulfate, if present, is about 0.25% to about 7%, more preferably about 0.4% to about 6%, and more preferably about 0.5% to about 5%, of the total weight of the composition.

Съставите съгласно изобретението по избор съдържат едно, или повече фармацевтично приемливи омазняващи средства, и/или плъзгащи средства като инертни пълнители. Подходящите омазняващи средства, и/или плъзгащи средства включват, било по отделно, било в комбинация, глицерил бехапат (Compritol 888); стеарати (магнезий, калций и натрий); стеаринова киселина; хидрогенирани растителни масла (например, Стеротекс); талк; восъци; Stearowet; борна киселина; натриев бензоат; натриев ацетат; натриев фумарат; натриев хлорид; DL-левцин; полиетилен гликоли (например, Carbowax 4000 и Carbowax 6000); натриев олеат; натриев лаурил сулфат; и мегнезиев лаурил сулфат. Такива омазняващи средства, ако присъствуват, съставлява общо около 0,1 % до около 10 %, за предпочитане около 0, 2 % до около 8 %, и поза предпочитане около 0,25 % до около 5 %, от общото тегло на състава.The compositions of the invention optionally contain one or more pharmaceutically acceptable lubricants and / or glidants as excipients. Suitable lubricants and / or glidants include, either individually or in combination, glyceryl beapat (Compritol 888); stearates (magnesium, calcium and sodium); stearic acid; hydrogenated vegetable oils (eg, Sterotex); talc; waxes; Stearowet; boric acid; sodium benzoate; sodium acetate; sodium fumarate; sodium chloride; DL-leucine; polyethylene glycols (for example, Carbowax 4000 and Carbowax 6000); sodium oleate; sodium lauryl sulfate; and magnesium lauryl sulfate. Such lubricants, if present, constitute a total of about 0.1% to about 10%, preferably about 0, 2% to about 8%, and more preferably about 0.25% to about 5%, of the total weight of the composition.

Магнезиев стеарат е предпочитано омазняващо средство, използвано, например, за намаляване на триенето между оборудването и гранулираната смеска, по време на пресоването на лекарствени средства под формата на таблетки.Magnesium stearate is a preferred lubricant used, for example, to reduce the friction between the equipment and the granular mixture, during drug compression in tablet form.

Други инертни пълнители (такива като противоприлепвагци средства, оцветители, подобряващи вкуса средства, подсладители и консервиращи средства) са познати в областта на фармацевтичната техника, и могат да бъдат включени в съставите съгласно изобретението. Например, железен оксид може да се прибави към състава, за да придаде жълт цвят.Other excipients (such as anti-adhesive agents, colorants, flavor enhancers, sweeteners and preservatives) are known in the pharmaceutical art and may be included in the compositions of the invention. For example, iron oxide may be added to the composition to give a yellow color.

Съгласно един вариант за изпълнение на настоящето изобретението, съставът е под формата на капсули, или таблетки от единица доза за еднократно приложение, и съдържа частично, или изцяло под формата на наночастици селективен инхибитор на циклооксигеназа-2, за илюстриране целекоксиб, в желаното количество, заедно със свързващо средство. Такива състави за предпочитане съдържат още един, или повече инертни пълнители, избрани от групата, състояща се от фармацевтично приемливи разредители, дезинтегриращи средства, свързващи средства, омокрящи средства и омазняващи средства. Попредпочитано, съставът съдържа един, или повече инертни пълнители, избрани от групата, състояща се от лактоза, натриев лаурил сулфат, поливинилпиролидон, натриева кроскарамелоза, магнезиев стеарат и микрокристална целулоза. Още по-предпочитано, съставът съдържа лактоза монохидрат, и натриева кроскарамелоза. Още по-предпочитано, съставът съдържа още един, или повече от продуктите носители - натриев лаурил сулфат, магнезиев стеарат и микрокристална целулоза.According to one embodiment of the present invention, the composition is in the form of capsules or tablets per unit dose, and contains partially or fully nanoparticles a selective cyclooxygenase-2 inhibitor to illustrate celecoxib in the desired amount, together with a binder. Such compositions preferably contain one or more excipients selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable diluents, disintegrants, binders, wetting agents and lubricants. Preferably, the composition comprises one or more excipients selected from the group consisting of lactose, sodium lauryl sulfate, polyvinylpyrrolidone, croscaramellose sodium, magnesium stearate and microcrystalline cellulose. More preferably, the composition comprises lactose monohydrate and croscarmellose sodium. Even more preferably, the composition contains one or more of the carrier products - sodium lauryl sulfate, magnesium stearate and microcrystalline cellulose.

Въпреки че капсули и таблетки със състав съгласно изобретението от единица доза за еднократно приложение могат да се получат, например, чрез директно капсулиране, или чрез директно пресоване, те за предпочитане се подлагат на мокро гранулиране преди да бъдат капсулирани, или пресовани. Мокрото гранулиране, освен другите ефекти, уплътнява смлените състави, получени с подобрени свойства на текливост, подобрени характеристики на пресоване, и по-лесно измерване, или тегловно разпределение на съставите за капсулиране, или таблетиране. Вторичният размер на частичките, получен от гранулирането (тоест, размер на гранулите) не е тясно критичен, като той е важен само, ако средният размер на гранулите за предпочитане е такъв, че да позволи удобно манипулиране и технологично преработване, и, за таблетките, да позволи образуването на смес, която е в състояние да се пресова директно, която да образува фармацевтично приемливи таблетки.Although single dose unit capsules and tablets of the composition of the invention may be prepared, for example, by direct encapsulation or direct compression, they are preferably wet granulated before being encapsulated or compressed. Wet granulation, among other effects, compacts the milled formulations obtained with improved tissue properties, improved compression characteristics, and easier measurement or weight distribution of the encapsulation or tableting compositions. The secondary particle size obtained from the granulation (i.e., the granule size) is not closely critical, and it is important only if the average granule size is preferably such as to allow convenient handling and processing, and, for tablets, to allow the formation of a mixture which is able to be compressed directly to form pharmaceutically acceptable tablets.

Желаните плътности в опаковка и в насипно състояние на гранулите са обикновено около 0,3 g/ml до около 1,0 g/ml.The desired packing and bulk density of the granules is typically about 0.3 g / ml to about 1.0 g / ml.

Инертните пълнители за съставите за капсули и таблетки съгласно изобретението за предпочитане се избират така, че да осигурят време за дезинтегриране по-малко от приблизително 30 min, за предпочитане приблизително 25 mim или по-малко, по-предпочитано приблизително 20 min, или по-малко, и още по-предпочитано приблизително 15 min, или по-малко.The excipients for the capsule and tablet formulations according to the invention are preferably selected to provide a disintegration time of less than about 30 minutes, preferably about 25 mim or less, more preferably about 20 minutes, or more less, and more preferably about 15 minutes or less.

За лекарствените форми под формата на таблетки, цялата смес в количество, достатъчно, за да направи еднородна партидата на таблетките, се под лага на таблетиране в конвенционална мащабна апаратура за правене на таблетки при нормално налягане на пресоването (например, прилагане на сила от порядъка на около 1 kN до около 50 KN в характерна пресформа за правене на таблетки). Която и да е твърдост на таблетките, подходяща по отношение на манипулирането, производството, съхраняването и смилането и усвояването, може да се използува. За 100 mg таблетки, твърдостта за предпочитане е най-малко 4 кР, по-предпочитано най-малко 5 кР, и още по-предпочитано най-малко 6 кР. За 200 mg таблетки, твърдостта за предпочитане е най-малко 7 кР, по-предпочигано най-малко 9 кР, и още по-предпочитано най-малко 11 кР. Сместа, обаче, не трябва да се пресова до такава степен, тъй като в резултат на това ще има трудност при осъществяването на хидратирането, когато е изложена на действието на стомашните сокове. За лекарствените форми под формата на таблетки, крехко стта на таблетките за предпочитане е помалка от около 1,0 %, по-предпочитано по-малко от около 0,8 %, и още по-предпочитано помалко от около 0,5 % в стандартен тест.For tablet formulations, the whole mixture in an amount sufficient to make the batch of tablets homogeneous is subjected to tableting in conventional large scale tabletting apparatus under normal compression pressure (for example, applying force in the order of about 1 kN to about 50 KN in a typical tablet mold). Any tablet hardness suitable for handling, manufacturing, storing and grinding and digestion can be used. For 100 mg tablets, the hardness is preferably at least 4 kP, more preferably at least 5 kP, and even more preferably at least 6 kP. For 200 mg tablets, the hardness is preferably at least 7 kP, more preferably at least 9 kP, and even more preferably at least 11 kP. However, the mixture should not be pressed to such an extent as this will result in difficulty in hydrating when exposed to gastric juices. For tablet formulations, the tablet fragility is preferably less than about 1.0%, more preferably less than about 0.8%, and even more preferably less than about 0.5% in standard tablets. test.

Настоящето изобретение също така се отнася до терапевтичен метод за лечение на състояние, или заболяване, при което е показано лечение с инхибитор на циклооксигеназа-2, като методът се състои в орално приложение на една, или повече единици дози за еднократно приложение от състав съгласно изобретението върху субекта, който се нуждае от това. Режимът на дозиране за предотвратяване, за да се даде облекчение, или да се подобри състоянието, или заболяването, за предпочитане съответствува на еднократен дневен прием, или на двукратни дневни приеми за лечение, обсъдени по-горе, но може да се модифицира, в зависимост от различни фактори. Те включват вида, възрастта, теглото, пола, хранителния режим, и медицинското състояние на субекта, както и природата на заболяването, и колко тежко е заболяването. Така че, актуално използуваният режим на дозиране може да варира в широки граници, и поради това може да се отклонява от предпочитаните ре жими на дозиране, посочени по-горе.The present invention also relates to a therapeutic method for the treatment of a condition or disease in which treatment with a cyclooxygenase-2 inhibitor is indicated, the method comprising the oral administration of one or more single dose units of a composition of the invention on the subject who needs it. The dosage regimen for preventing, to give relief or to improve the condition or disease, preferably corresponds to a single daily intake or to twice daily intakes for the treatment discussed above, but may be modified depending on by various factors. These include the type, age, weight, sex, diet, and medical condition of the subject, as well as the nature of the disease, and how severe the disease is. Thus, the dosage regimen currently used may vary widely, and may therefore deviate from the preferred dosing regimens mentioned above.

Първоначалното лечение на субект, страдащ от болестно състояние, или заболяване, при което е показано лечение с инхибитор на циклооксигеназа-2, може да започне с единици дози за еднократно приложение, посочени по-горе. Лечението обикновено продължава според необходимостта, за период от няколко седмици, до няколко месеци, или години, през което време болестното състояние, или заболяване може да бъде конролирано, или да бъде елиминирано. Субектите, провеждащи лечение със състав съгласно изобретението, могат да бъдат рутинно контролирани посредством който и да е от методите, добре познати в областта на техниката, за да се определи ефективността на лечението. Продължителният анализ на такива данни позволява модифициране на режима на лечение по време на терапията, така че оптимално ефективни количества от инхибитор на циклооксигеназа-2 да се прилагат във всеки момент от времето, и така, че продължителността на лечението може да се определи доста добре. По този начин, режим на лечение/схема на дозиране може рационално да се модифицира по време на курса на лечение по такъв начин, че да се приложи най-малкото количество от инхибитор на циклооксигеназа-2, показващо задоволителна ефективност, и по такъв начин, че приложението да продължи само толкова дълго, колкото е необходимо, за успешно лечение на болестното състояние, или заболяване.Initial treatment of a subject suffering from a disease condition or disease that has been shown to be treated with a cyclooxygenase-2 inhibitor may be initiated with the unit dosage units indicated above. Treatment is usually continued as needed, for a period of several weeks, up to several months, or years, during which time the disease state or disease can be controlled or eliminated. Subjects treated with a composition according to the invention can be routinely controlled by any of the methods well known in the art to determine the effectiveness of the treatment. Long-term analysis of such data allows modifying the treatment regimen during therapy so that optimally effective amounts of cyclooxygenase-2 inhibitor are administered at any given time, and so that the duration of treatment can be determined fairly well. Thus, the treatment regimen / dosage regimen can be rationally modified during the course of treatment in such a way that at least an amount of cyclooxygenase-2 inhibitor showing satisfactory efficacy is administered, and thus, that the application only last as long as necessary to successfully treat the disease or disease.

Настоящето изобретение също така се отнася до методи за получаване на състави, съдържащи слабо разтворим във вода селективен инхибитор на циклооксигеназа-2, за илюстриране целекоксиб, частично, или изцяло под формата на наночастички, съгласно изобретението. По-специално, изобретението се отнася до методи за получаване на такива състави под формата на дискретни единици дози за еднократно приложение таблетки, или капсули, така че всяка таблетка, или капсула съдържа количество от инхибитор на циклооксигеназа-2, достатъчно да осигури бързо начало на терапевтичния ефект, както е описано по-горе тук, и за предпочитане продължителен терапевтичния ефект в продължение на 12 до 24 часа. Всяка таблетка, или капсула за предпочитане съдържа приблизително от 50 mg до около 200 mg, например, приблизително от 50 mg до около 100 mg, или около 200 mg от инхибитор на циклооксигеназа-2, за илюстриране целекоксиб. Съгласно настоящето изобретение, могат да се използват методи на мокро гранулиране, сухо гранулиране, или директно пресоване, или капсулиране, за получаването на таблетки, или на капсули, съдържащи състави съгласно изобретението.The present invention also relates to methods for the preparation of compositions containing a slightly water-soluble selective cyclooxygenase-2 inhibitor, to illustrate celecoxib, in part or in full, in the form of nanoparticles according to the invention. More particularly, the invention relates to methods of preparing such compositions in the form of discrete unit dosage units of tablets or capsules such that each tablet or capsule contains an amount of cyclooxygenase-2 inhibitor sufficient to provide a rapid onset of the therapeutic effect as described above, and preferably a prolonged therapeutic effect for 12 to 24 hours. Each tablet or capsule preferably contains from about 50 mg to about 200 mg, for example, from about 50 mg to about 100 mg, or about 200 mg of a cyclooxygenase-2 inhibitor, to illustrate celecoxib. According to the present invention, wet granulation, dry granulation, or direct compression or encapsulation methods may be used to prepare tablets or capsules containing the compositions of the invention.

Мокрото гранулиране е предпочитан метод за получаване на фармацевтични състави съгласно настоящото изобретение. При метода на мокрото гранулиране каквато и да е порция от инхибитор на циклооксигеназа-2, която не се включва под формата на наночастички (при желание, заедно с един, или повече продукти носители първоначално се смила, или се натрошава до желаната степен на размера на частичките, по-голям от 1 mm. Обаче, могат да се използуват различни конвенционални мелници, или раздробяващи машини, ударна мелница, такава като овалваща мелница за лекарства осигурява подобрена еднородност на сместа на крайния състав, в сравнение с другите видове мелници. Изстудяването на продукта, който трябва да се смели, например, използване на течен азот, може да е необходимо по време на смилането, за да се избегне загряването на инхибитора на циклооксигеназа-2 до нежелателна температура. Размерите на частичките Dgo по време на този етап на смилане за предпочитане се намалява до по-малко от около 25 mm.Wet granulation is the preferred method of preparing the pharmaceutical compositions of the present invention. In the wet granulation process, any portion of a cyclooxygenase-2 inhibitor that is not incorporated in the form of nanoparticles (optionally, together with one or more carrier products, is initially milled or crushed to the desired extent. However, different conventional mills or crushing machines may be used, a shock mill such as an oval drug mill provides improved uniformity of the final composition mixture compared to other types of mills. -supply of the product must be ground, for example, using liquid nitrogen, may be necessary during milling to avoid heating the cyclooxygenase-2 to an undesirable temperature. The particle size of D go during this the grinding step is preferably reduced to less than about 25 mm.

Смленият, или натрошен инхибитор на циклооксигеназа-2, след това се смесва с желаното количество инхибитор на циклооксигеназа-2 под формата на наночастички, получен чрез който и да е метод, познат в областта на техниката, както е посочено тук по-горе, за да се осигури частично, или цялостно привеждане на съединението, което е инхибитор на циклооксигеназа-2, под формата на наночастички (“съединение под форма на наночастички”).The crushed or crushed cyclooxygenase-2 inhibitor is then mixed with the desired amount of cyclooxygenase-2 inhibitor in the form of nanoparticles obtained by any method known in the art, as mentioned hereinabove, for provide partial or complete reduction of the compound, which is an inhibitor of cyclooxygenase-2, in the form of nanoparticles ("nanoparticle compound").

Едновременно с това, или след това, съединение под форма на наночастички се смесва, например в апаратура с висок модул смес/ гранулатор, планетарен смесителен апарат, двубарабанен смесител, или сигма смесител, с един, или повече инертни пълнители, включително инертни пълнители, които са смлени заедно с целекоксиб, или присъствуват под формата на наночастици, за да се получи суха прахообраз на смес. Характерно, съединението под форма на наночастички се смесва с един, или повече разредигел(и), дезинтегриращо(и) средство(а) и/ или свързващо(и) средство(а), и, при желание, с едно, или повече омокрящо(и) средство(а) в този етап, но алтернативно целият, или част от един, или повече от инертните пълнители може да се прибави в по-късен етап. Например, при лекарствените форми под формата на таблетки, когато се използува натриева кроскарамелоза като дезинтегриращо средство, е установено, че прибавянето на част от натриевата кроскарамелоза по време на етапа на смесването (осигуряващ интрагрануларна натриева кроскарамелоза), и прибавянето на останалата част след етапа на ушене, обсъден по-долу (осигуряващ екстрагрануларна натриева кроскарамелоза), може да подобри дезинтегрирането на получените таблетки. При тази ситуация, за предпочитане около 60 % до около 75 % от натриева кроскарамелоза се прибавя интрагрануларно, и около 25 % до около 40 % от натриева кроскарамелоза се прибавя екстрагрануларно. По подобен начин, за лекарствените форми под формата на таблетки, е установено, че прибавянето на микрокристална целулоза след етапа на сушене по-долу (екстрагрануларна микрокристална целулоза) може да подобри способността за пресоване на гранулите, и твърдостта на таблетките, получени от гранулите.At the same time, or thereafter, a nanoparticle compound is mixed, for example, in a high modulus / granulator apparatus, a planetary mixing apparatus, a two-drum mixer, or a sigma mixer, with one or more excipients, including excipients, which are ground together with celecoxib or present in the form of nanoparticles to form a dry powder mixture. Typically, the nanoparticulate compound is mixed with one or more thinner (s), disintegrant (s) and / or binder (s), and, if desired, with one or more wetting agents (i) means (a) at this stage, but alternatively all or part of one or more of the excipients may be added at a later stage. For example, in tablet formulations, when croscaramellose sodium is used as a disintegrant, it is found that the addition of part of croscaramellose sodium during the mixing step (providing intragranular croscaramellose) and the addition of the rest of the step suture discussed below (providing extragranular croscaramellose sodium) may improve the disintegration of the resulting tablets. In this situation, preferably about 60% to about 75% of croscaramellose sodium is added intragranularly, and about 25% to about 40% of croscaramellose sodium is added extragranularly. Similarly, for tablet formulations, it has been found that the addition of microcrystalline cellulose after the drying step below (extragranular microcrystalline cellulose) can improve the ability to compress the granules and the hardness of the tablets obtained from the granules.

Този етап на смесване на метода за предпочитане се състои в смесване на съединение под форма на наночастички, лактоза, поливинилпиролидон, и натриева кроскарамелоза. Установено е, че време на смесване, толкова кратко, като 3 min може да осигури суха прахова смес, имаща достатъчно еднородно разпределение на инхибитори на циклооксигеназа-2.This step of mixing the process preferably involves mixing a compound in the form of nanoparticles, lactose, polyvinylpyrrolidone, and croscaramellose sodium. It has been found that a mixing time as short as 3 min can provide a dry powder mixture having a sufficiently uniform distribution of cyclooxygenase-2 inhibitors.

След това към сухата прахова смес се прибавя вода, за предпочитане пречистена вода, и сместа се размесва в продължение на още един допълнителен период от време, за да се образува мокро гранулирана смес. За предпочитане се използува омокрящо средство, и то за предпочитане най-напред се поставя във вода, и се разбърква най-малко в продължение на 15 min, за предпочитане най-малко в продължение на 20 min преди да се прибави водата към сухата прахообразна смес. Водата може да се прибави към сместа наведнъж, постепенно за определен пе риод от време, или на няколко порции за определен период от време. Водата за предпочитане се прибавя постепенно за определен период от време. Алтернативно, омокрящото средство може да се прибави към сухата прахообразна смес, и след това водата да се прибави към получената смеска. Предпочита се още един допълнителен период от време за размесване, след като е завършило прибавянето на водата, за да се гарантира еднородното разпределение на водата в сместа.Water, preferably purified water, is then added to the dry powder mixture, and the mixture is stirred for another additional period of time to form a wet granular mixture. Preferably a wetting agent is used, and it is preferably first placed in water and stirred for at least 15 minutes, preferably at least for 20 minutes, before the water is added to the dry powder mixture . Water can be added to the mixture at a time, gradually over a period of time, or in several portions over a period of time. The water is preferably added gradually over a period of time. Alternatively, the wetting agent may be added to the dry powder mixture, and then water added to the resulting mixture. Another additional mixing time after completion of the addition of water is preferred to ensure a uniform distribution of water in the mixture.

Мокро гранулираната смес за предпочитане след това се подлага на мокро смилане, например, със скринингова мелница, за да се отстранят агломерати на продукта, които се оформят като вторичен продукт при операцията на мокрото смилане. Ако не се отстранят, тези агломерати ще удължат следващата операция на сушене в кипящ слой, и ще намалят промяната в зависимост от контрола на влажността.The wet granular mixture is preferably then subjected to wet milling, for example, with a screening mill, to remove product agglomerates which are formed as a by-product of the wet milling operation. If not removed, these agglomerates will prolong the next fluidized bed drying operation and reduce the change depending on humidity control.

Мокро гранулираната, или мокро смляната смес след това се суши, например, в сушилня, или в сушилня в кипящ слой, за да се образуват сухи гранули. При желание, мокро гранулираната смес може да се екструдира, или да се сферодизира преди сушенето. За процеса на сушене, условията, такива като входящата температурата на въздуха и времето на сушене се регулират, за да се постигне желаната съдържима влага на сухите гранули. Може да е желателно да се комбинират две, или повече секции на гранулиране за този етап на сушене, и следващите етапи на метода.The wet granular or wet milled mixture is then dried, for example, in an oven or in a fluid bed dryer to form dry granules. If desired, the wet granular mixture can be extruded or spherodized prior to drying. For the drying process, conditions such as inlet air temperature and drying time are adjusted to achieve the desired moisture content of the dry granules. It may be desirable to combine two or more granulation sections for this drying step and subsequent steps of the process.

При необходимост, големината на сухите гранули след това се редуцира при получаването за пресоване, или капсулиране. Може да се използува конвенционална апаратура за редуциране размера на частичките, такава като осцилатори, или импактна мелница (такава като мелница на Fitz).If necessary, the size of the dry granules is then reduced upon receipt for compression or encapsulation. Conventional particle size reduction equipment such as oscillators or an impact mill (such as a Fitz mill) may be used.

Слабо намаляване на размера на гранулите е наблюдавано, при удължаване на времето на размесване при смеси, съдържащи по-малко количество вода. Съществува хипотеза, че където концентрацията на водата е съвсем ниска, за пълното активиране на свързващото средство, кохезионните сили между основните частички в гранулите са недостатъчни, за да превъзмогнат силите на разделяне, генерирани от размесващите лопатки, и се появява по-скоро износване на раз мерът на частичките, вместо нарастване. Обратното, увеличаването на количеството на водата за пълното активиране на свързващото средство, предоставя кохезионни сили между основните частички в гранулите, които да превъзмогнат силите на разделяне, генерирани от размесващите лопатки, и се появява по-скоро нарастване, отколкото износване на размерът на частичките, колкото е по-дълъго времето на размесване и/или скоростта на прибавянето на водата. Вариацията на номера на ситото за мокро смилане е с тенденцията да има по-голямо ударно съпротивление на размера на гранулите, отколкото вариацията на скоростта на захранването и/или скоростта на смилането.A slight reduction in the size of the granules was observed by extending the mixing time for mixtures containing less water. There is a hypothesis that where the water concentration is very low, for the full activation of the binder, the cohesive forces between the core particles in the granules are insufficient to overcome the separation forces generated by the mixing blades and faster wear of the blades occurs. particle measure instead of growth. Conversely, increasing the amount of water to fully activate the binder provides cohesion forces between the core particles in the granules to overcome the separation forces generated by the mixing blades, and an increase rather than a particle size wear occurs, the longer the mixing time and / or the rate of water addition. The variation of the wet grinding sieve number tends to have a greater impact resistance of the granule size than the variation of feed rate and / or grinding rate.

След това сухите гранули се поставят в подходящ смесителен апарат, такъв като двубарабанен смесител, и при желание се прибавя омазняващо средство (такова като магнезиев стеарат), и каквито и да са допълнителни продукти като носители (такива като свръхгранулирана микрокристална целулоза и/или свръхгранулирана натриева кроскарамелоза в някои лекарствени форми като таблетки), за да се образува крайната смес. Установено е, че когато разредителите включват микрокристална целулоза, прибавянето на част от микрокристалната целулоза по време на този етап, съществено повишава способността за пресоване на гранулите, и здравината на таблетките. Обаче, повишаването на количеството на магнезиевия стеарат над приблизително 1 % до приблизително 2 % има тенденцията да намалява здравината на таблетките, и да повишава трошливостга и времето на разграждане.The dry granules are then placed in a suitable mixing apparatus such as a two-drum mixer and, if desired, a lubricant (such as magnesium stearate) and any additional products such as carriers (such as super-granular microcrystalline cellulose and / or supergranular) are added. croscarmellose in some dosage forms such as tablets) to form the final mixture. It has been found that when the diluents include microcrystalline cellulose, the addition of a portion of the microcrystalline cellulose during this step substantially increases the ability to compress the granules and the strength of the tablets. However, increasing the amount of magnesium stearate above about 1% to about 2% tends to decrease the strength of the tablets, and increase the brittleness and breakdown time.

Тази крайна разбъркана смес след това се капсулира (или, ако трябва да се правят таблетки, се пресова във вид на таблетки с желаното тегло и здравина, използувайки подходящият комплект от апаратура). Могат да се използуват конвенционални техники на пресоване и на капсулиране, познати на специалистите в областта на техниката. Подходящи резултати за капсулите се получават, когато се използува височина на слоя в границите на от около 20 mm до около 60 mm, плътността на пълнежа в границите на от около 0 mm до около 5 mm, и скорости от около 60,000 капсули на час, до около 130,000 капсули на час. Образуването на слъг може да се сведе до минимум, или да се елиминира, като се използува по-ниска плътност на пълнежа, при която може да се упражнява контрол на теглото на капсулата. Когато се желае получаването на таблетки с покритие, могат да се използуват конвенционални техники за покриване, познати на специалистите в областта на техниката.This final stirred mixture is then encapsulated (or, if tablets are to be made, compressed into tablets of the desired weight and strength using the appropriate set of apparatus). Conventional compression and encapsulation techniques known to those skilled in the art may be used. Suitable capsule results are obtained when using a layer height ranging from about 20 mm to about 60 mm, fill density ranging from about 0 mm to about 5 mm, and speeds from about 60,000 capsules per hour to about 130,000 capsules per hour. Slug formation can be minimized or eliminated by using a lower fill density, which can control the weight of the capsule. When coated tablets are desired, conventional coating techniques known to those skilled in the art may be used.

Това комбиниране на отделни операции води до получаването на гранули, които са еднородни по отношение на инхибигора на циклооксигеназа-2, за илюстриране целекоксиб, съдържащ се в нивото на единица доза за еднократно приложение, което лесно се дезингегрира, което се флуидизира с достатъчна леснота, така че вариация в теглото може лесно да се контролира по време на пълненето на капсулите, или таблетките, и които са достатъчно плътни в насипно състояние, така че дозирането може да протече в селективна апаратура, и отделни дози да се напълнят в специални матрици за капсули, или таблетки.This combination of separate operations results in granules that are homogeneous with respect to the cyclooxygenase-2 inhibitor, to illustrate celecoxib contained in a single dose unit dose that is easily disintegrated, fluidized with sufficient ease, so that variation in weight can be easily controlled during the filling of the capsules or tablets, and which are sufficiently dense in bulk so that the dosage can flow in selective apparatus and individual doses are filled in with special capsules or tablets matrices.

Настоящето изобретение се отнася също така до използването на състави съгласно изобретението за получаването на лекарствени средства, използувани при лечението и/или профилактиката на състояния и заболявания, медиирани от циклооксигеназа-2, по-специално такива състояния и заболявания, при които е желателно, или належащо бързото постигане на терапевтичен ефект.The present invention also relates to the use of compositions according to the invention for the preparation of medicaments used in the treatment and / or prevention of conditions and diseases mediated by cyclooxygenase-2, in particular such conditions and diseases as are desirable, or the urgent need for a therapeutic effect.

Настоящето изобретение обхваща също така нова твърда форма на целекоксиб, целекоксиб форма I. Настоящото изобретение обхваща също така друга твърда форма на целекоксиб, целекоксиб форма II. Всяка една от тези нови твърди форми включва солватирани кристални форми, несолватирани и нехидратирани кристални форми. Тези нови твърди форми на целекоксиб, описани в настоящето описание притежават едно, или повече от описаните по-горе поблагоприятни химически и/или физически свойства, в сравнение с другите твърди форми, описани тук, или описани където и да е в литературата.The present invention also encompasses a new solid form of celecoxib, celecoxib form I. The present invention also encompasses another solid form of celecoxib, celecoxib form II. Each of these new solid forms includes solvated crystalline forms, unsolvated and non-hydrated crystalline forms. These new solid forms of celecoxib described herein have one or more of the beneficial chemical and / or physical properties described above as compared to the other solid forms described herein or described anywhere in the literature.

Съгласно един вариант за изпълнение на изобретението, твърдата форма съдържа целекоксиб форма I. Без да се ограничава изобретението, смята се, че целекоксиб форма I има по-висока разтворимост и по-голяма скорост на разтваряне, от колкото форма III, понеже форма III е тер модинамично по-стабилна, от колкото форма I, и понеже форма III има по-ниска свободна енергия, отколкото форма I. Голямата скорост на разтваряне е полезна, повишаването на скоростта на разтваряне на лекарството характерно повишава неговата биоприложимост.According to one embodiment, the solid form comprises celecoxib Form I. Without limiting the invention, celecoxib Form I is believed to have a higher solubility and greater dissolution rate than Form III, since Form III is ter more dynamically stable than Form I, and since Form III has lower free energy than Form I. A high dissolution rate is useful, increasing the drug's dissolution rate significantly enhances its bioavailability.

Целекоксиб форма I е кристална форма на целекоксиб, имаща прахова дифракгограма с рьонтгенови лъчи с пикове при около 5,5, 5,7,Celecoxib Form I is a crystalline form of celecoxib having X-ray powder diffraction patterns with peaks at about 5.5, 5.7,

7,2 и 16,6 градуса две тита. Целекоксиб форма I има прахова дифракгограма с рьнггенови лъчи в основни линии, както е показано в горната крива на фигура 1а. Целекоксиб форма I има точка на топене от порядъка на около 162,5 °C, за предпочитане около 163 °C, за предпочитане около 162,8°С. Целекоксиб форма I има максимум на сканираща калориметрична ендотерма при около 163,3°С, когато е сканиран при 0,5°C/min, както е на фигура 3. Целекоксиб форма I се характеризира с IR спектър, показан на фигура 2, с пик между приблизително 3250 и 3260 cm1, и друг между приблизително 3350 и 3360 cm’1, за предпочитане пиковете са при приблизително 3256 cm1 и 3356 cm1, съответно. Твърдата форма съгласно настоящето изобретение има фазова чистота от най-малко около 5 % целекоксиб форма I, за предпочитане най-малко около 10 % целекоксиб форма I, по за предпочитане най-малко около 25 % целекоксиб форма I, още по-за предпочитане най-малко около 50 % целекоксиб форма I, още по за предпочитане най-малко около 75 % целекоксиб форма I, още по-за предпочитане най-малко около 90 % целекоксиб форма I, и още по за предпочитане имащ в основни линии фазово чиста форма на целекоксиб форма I.7.2 and 16.6 degrees two tits. Celecoxib Form I has a powder diffraction pattern with X-rays in principal lines, as shown in the upper curve of Figure 1a. Celecoxib Form I has a melting point of about 162.5 ° C, preferably about 163 ° C, preferably about 162.8 ° C. Celecoxib Form I has a maximum scanning calorimetric endotherm at about 163.3 ° C when scanned at 0.5 ° C / min, as in Figure 3. Celecoxib Form I is characterized by the IR spectrum shown in Figure 2, with a peak between about 3250 and 3260 cm 1, and another between approximately 3350 and 3360 cm '1, preferably the peaks are at about 3256 cm 1 and 3356 cm 1, respectively. The solid form according to the present invention has a phase purity of at least about 5% celecoxib form I, preferably at least about 10% celecoxib form I, more preferably at least about 25% celecoxib form I, even more preferably at at least about 50% celecoxib Form I, more preferably at least about 75% celecoxib Form I, even more preferably at least about 90% celecoxib Form I, and more preferably having a substantially phase-pure form of celecoxib form I.

Съгласно друг вариант за изпълнение на изобретението, осигурява се фармацевтичен състав, който съдържа терапевтично-ефективно количество от твърда форма на целекоксиб, и най-малко един фармацевтично приемлив носител, помощно средство, или разредител, където твърдата форма на целекоксиб съд ържа наймалко 2 % от целекоксиб форма I, и за предпочитане 10 % целекоксиб форма I, или по-за предпочитане 50 % целекоксиб форма I, а още по-за предпочитане 98 % целекоксиб форма I. Съгласно друг предпочитан вариант за изпълнение на изобретението, твърдата форма на целекоксиб доминиращо е целекоксиб форма I.According to another embodiment of the invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a celecoxib solid form, and at least one pharmaceutically acceptable carrier, excipient, or diluent, wherein the celecoxib solid formulation holds at least 2% of celecoxib form I, and preferably 10% celecoxib form I, or more preferably 50% celecoxib form I, and more preferably 98% celecoxib form I. In another preferred embodiment of the invention, the solid form and celecoxib dominant is celecoxib Form I.

Съгласно още един друг вариант за изпълнение на настоящето изобретение, описва се метод за лечение, или за предотвратяване на състояние, или заболяване, медиирано от циклооксигеназа-2 в даден субект, който метод се състои в приложение върху субекта на терапевтично-ефективно количество от целекоксиб формаAccording to yet another embodiment of the present invention, there is provided a method of treating or preventing a condition or disease mediated by cyclooxygenase-2 in a subject, which method comprises administering to the subject a therapeutically effective amount of celecoxib form

I. За предпочитане, медиираното от циклооксигеназа-2 състояние, или заболяване, което трябва да се лекува, е болка, възпаление, артрит, туморен растеж, метастази, или наследствена аденоматозна полипоза.I. Preferably, the cyclooxygenase-2 mediated condition or disease to be treated is pain, inflammation, arthritis, tumor growth, metastases, or hereditary adenomatous polyposis.

Друг вариант за изпълнение на изобретението, е метод за получаване на целекоксиб форма I, който метод се състои в изкристализиране на целекоксиб форма I из смес от целекоксиб и разтворител, като изкристализирането протича при температура над енантиотропната температура на превръщане на целекоксиб форма I. Преди изкристализирането на целекоксиб форма I, разтворителят може да се захрани със зародишни кристали на целекоксиб форма I, което води до получаването на целекоксиб форма I с най-малко 5 тегловни процента фазова чистота, за предпочитане най-малко около 10 тегловни процента фазова чистота, по-за предпочитане най-малко около 25 тегловни процента фазова чистота, още по-за предпочитано най-малко около 50 тегловни процента фазова чистота, и най-за предпочитане най-малко около 90 тегловни процента фазова чистота.Another embodiment of the invention is a method for the preparation of celecoxib Form I, which method consists of crystallizing celecoxib Form I from a mixture of celecoxib and a solvent, crystallization taking place at a temperature above the enantiotropic conversion temperature of celecoxib Form I. Before crystallization of celecoxib form I, the solvent may be fed with seed crystals of celecoxib form I, resulting in celecoxib form I having at least 5% by weight of phase purity, preferably at least about 10 weight percent of phase purity, more preferably at least about 25 weight percent of phase purity, even more preferably at least about 50 weight percent of phase purity, and most preferably at least about 90 weight percent percent phase purity.

Настоящото изобретение се отнася също така до получаването на кристална форма на целекоксиб, като методът се състои в нагряване на солват на целекоксиб, при което се получава целекоксиб форма I. Солватът може да се нагрява, например, до температура от порядъка на около 50°С до около 160°С, за предпочитане до температура от порядъка на около 150°С, по-за предпочитане до температура от порядъка на около 140°С, още по-за предпочитане до температура от порядъка на около 180°С до около 130°С, а още по-за предпочитане до температура от порядъка на около 85°С до около 120°С, още по-за предпочитане до температура от порядъка на около 90°С до около 110°С, и по-за предпочитане до температура от порядъка на около 100°С . Нагряването може да протече в продължение на какъвто и да е период от време, например, в продължение на повече от около 1 min, за предпо читане в продължение на повече от около 5 min, по за предпочитане в продължение на повече от около 60 min, още по-за предпочитане в продължение на около 2 h, и по-за предпочитане в продължение на 4 h, или по-продължително. Също така, този метод може да се осъществи при каквото и да е налягане, за предпочитане под атмосферното налягане. Солватът, използван съгласно настоящето изобретение, съдържа целекоксиб и разтворител. Например, разтворителят може да бъде амиден разтворител. Използуваните амидни разтворители включватThe present invention also relates to the preparation of the crystalline form of celecoxib, the method comprising heating a solvate of celecoxib to give celecoxib form I. The solvate can be heated, for example, to a temperature in the range of about 50 ° C. to about 160 ° C, preferably to a temperature in the range of about 150 ° C, more preferably to a temperature in the range of about 140 ° C, even more preferably to a temperature in the range of about 180 ° C to about 130 ° C, and more preferably up to a temperature in the range of about 85 ° C at about 120 ° C, more preferably up to a temperature in the range of about 90 ° C to about 110 ° C, and more preferably up to a temperature in the range of about 100 ° C. The heating may take place over any period of time, for example, for more than about 1 minute, preferably for more than about 5 minutes, more preferably for more than about 60 minutes, even more preferably for about 2 hours, and more preferably for 4 hours or longer. Also, this method can be carried out at any pressure, preferably under atmospheric pressure. The solvate used in the present invention contains celecoxib and a solvent. For example, the solvent may be an amide solvent. Amide solvents used include

N.N-диметил-формамид, Ν,Ν-диметилацетамид,N, N-dimethyl-formamide, N, N-dimethylacetamide,

1-метил-2-пиролидинон, 1,3-диметил-3,4,5,6тетрахидро-2-(Н)-пиримидинон, и 1,1,3,3-тетраметил-уреа, или смес от тези разтворители. Предпочитан разтворител е 1,1,3,3 -тетраметилуреа. Друг предпочитан разтворител е 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрахидро-2-(Н) -пиримидинон. Друг предпочитан разтворител е 1 -метил-2-пиролидин-он. Друг предпочитан разтворител е Ν,Ν-диметилформамид. Друг предпочитан разтворител е Ν,Ν-диметилацетамид.1-methyl-2-pyrrolidinone, 1,3-dimethyl-3,4,5,6tetrahydro-2- (H) -pyrimidinone, and 1,1,3,3-tetramethyl-urea, or a mixture of these solvents. A preferred solvent is 1,1,3,3-tetramethylurea. Another preferred solvent is 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2- (H) -pyrimidinone. Another preferred solvent is 1-methyl-2-pyrrolidin-one. Another preferred solvent is N, N-dimethylformamide. Another preferred solvent is N, N-dimethylacetamide.

Солватът може да се получи съгласно метод, който се състои в смесване на целекоксиб с амиден разтворител, избран от групата, състояща се от Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Νдиметилацетамид, 1-метил-2-пиролидинон, 1,3диметил-3,4,5,6-тетрахидро-2-(Н)-пиримидинон, или каквато и да е смес от тези разтворители. Предпочитан разтворител е 1,1,3,3-тетраметилуреа. Друг предпочитан разтворител е 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрахидро-2-(Н)-пиримидинон. Друг предпочитан разтворител е 1-метил-2пиролидинон. Друг предпочитан разтворител е Ν,Ν-диметилформамид. Друг предпочитан разтворител е Ν,Ν-диметилацетамид.The solvate can be prepared according to a method which consists in mixing celecoxib with an amide solvent selected from the group consisting of Ν, Ν-dimethylformamide, Ν, Ν dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidinone, 1,3dimethyl-3, 4,5,6-tetrahydro-2- (H) -pyrimidinone, or any mixture of these solvents. A preferred solvent is 1,1,3,3-tetramethylurea. Another preferred solvent is 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2- (H) -pyrimidinone. Another preferred solvent is 1-methyl-2-pyrrolidinone. Another preferred solvent is N, N-dimethylformamide. Another preferred solvent is N, N-dimethylacetamide.

Настоящето изобретение се отнася също така до метод за получаване на целекоксиб форма I, като методът се състои в смилане, или раздробяване на целекоксиб форма III. Използуваният етап на смилане може да включва, например, мокро смилане, или смилане в толкова мелница. Използуваният етап на раздробяване може да включва, например, раздробяване, или разклащане.The present invention also relates to a method for preparing celecoxib form I, the method comprising grinding or crushing celecoxib form III. The grinding step used may include, for example, wet grinding or grinding in such a mill. The crushing step used may include, for example, crushing or shaking.

Настоящето изобретение се отнася също така до метод за получаване на целекоксиб форма I, като методът се състои в смилане, или раздробяване на солват на целекоксиб.The present invention also relates to a method for the preparation of celecoxib Form I, the method comprising grinding or shredding a celecoxib solvate.

Използваният етап на смилане може да включва, например, мокро смилане, или смилане в толкова мелница. Използваният етап на раздробяване може да включва, например, раздробяване, или разклащане.The grinding step used may include, for example, wet grinding or grinding in such a mill. The crushing step used may include, for example, crushing or shaking.

Друг вариант съгласно настоящото изобретение е метод за получаване на целекоксиб форма I, като методът се състои в стопяване на целекоксиб форма II, и изстудяване на стопилката, като по този начин се получава целекоксиб форма I.Another embodiment of the present invention is a method for preparing celecoxib Form I, the method comprising melting celecoxib Form II, and cooling the melt, thereby producing celecoxib Form I.

Друг вариант съгласно настоящето изобретение е метод за получаване на целекоксиб форма I, като методът се състои в стопяване на целекоксиб форма III, и изстудяване на стопилката, като по този начин се получава целекоксиб форма I.Another embodiment of the present invention is a method for the preparation of celecoxib form I, the method comprising melting celecoxib form III and cooling the melt, thereby producing celecoxib form I.

Настоящото изобретение се отнася също така до метод за получаване на целекоксиб форма I, като методът се състои в изпаряване на разтворителя от разтвора на целекоксиб. Например, разтворителят може да бъде етер и въглеводород. За предпочитане, разтворителят съдържа етил ацетат и хептан, за предпочитане в съотношение 15:85. Настоящият метод може да се осъществи при каквото и да е налягане, за предпочитане пониско от атмосферното налягане. Методът може да се осъществи в широки температурни граници, за предпочитане при около 35°С,The present invention also relates to a process for the preparation of celecoxib form I, the method comprising evaporating the solvent from the celecoxib solution. For example, the solvent may be an ether and a hydrocarbon. Preferably, the solvent contains ethyl acetate and heptane, preferably in a ratio of 15:85. The present method can be carried out at any pressure, preferably lower than atmospheric pressure. The process can be carried out over a wide temperature range, preferably at about 35 ° C,

Съгласно друг вариант за изпълнение на изобретението, твърдата форма съдържа целекоксиб форма II. Съгласно един вариант за изпълнение на изобретението, твърдата форма, съдържа целекоксиб форма I. Без да се ограничава изобретението, смята се, че целекоксиб форма II има по-висока разтворимост и по-голяма скорост на разтваряне, от колкото форма III, понеже форма III е термодинамично по-стабилна, отколкото форма II, и понеже форма III има пониска свободна енергия, отколкото форма II. Голямата скорост на разтваряне е полезна, понеже повишаването на скоростта на разтваряне на лекарството характерно повишава неговата биосъвместимост. Целекоксиб форма II има прахова дифракгограма с рьонтгенови лъчи с пикове при около 10,3, 13,8, 17,7 градуса две тита. Смес от целекоксиб форма I и целекоксиб форма II има пикове, както е показано в горната крива на фигура lb. Целекоксиб форма II има точка на топене от порядъка на около 161 °C до око ло 162°С, за предпочитане около 161,5°С. Целекоксиб форма II има максимум на сканираща калориметрична ендотерма при около 162°С, когато е сканиран при 0,5°C/min. Смята се, че целекоксиб форма II има по-висока разтворимост и по-голяма скорост на разтваряне, от колкото форма III. Твърдата форма съгласно настоящето изобретение има фазова чистота от наймалко около 5 % целекоксиб форма II, за предпочитане най-малко около 10 % целекоксиб форма II, по-за предпочитане най-малко около 25 % целекоксиб форма II, още по-за предпочитане най-малко около 50 % целекоксиб форма II, още по-за предпочитане най-малко около 75 % целекоксиб форма II, още по-за предпочитане наймалко около 90 % целекоксиб форма II, и още по-за предпочитане имащ в основни линии фазово чиста форма на целекоксиб форма II.According to another embodiment of the invention, the solid form comprises celecoxib form II. According to one embodiment of the invention, the solid form comprises celecoxib Form I. Without limiting the invention, celecoxib Form II is believed to have a higher solubility and greater dissolution rate than Form III, since Form III is thermodynamically more stable than Form II, and because Form III has a lower free energy than Form II. A high dissolution rate is useful because increasing the drug's dissolution rate significantly enhances its biocompatibility. Celecoxib Form II has x-ray powder diffraction pattern with peaks at about 10.3, 13.8, 17.7 degrees two tithes. A mixture of celecoxib form I and celecoxib form II has peaks, as shown in the upper curve of figure 1b. Celecoxib Form II has a melting point in the range of about 161 ° C to about 162 ° C, preferably about 161.5 ° C. Celecoxib Form II has a maximum scanning calorimetric endotherm at about 162 ° C when scanned at 0.5 ° C / min. Celecoxib Form II is believed to have a higher solubility and a higher dissolution rate than Form III. The solid form of the present invention has a phase purity of at least about 5% celecoxib form II, preferably at least about 10% celecoxib form II, more preferably at least about 25% celecoxib form II, more preferably at most less than about 50% celecoxib form II, more preferably at least about 75% celecoxib form II, even more preferably at least about 90% celecoxib form II, and more preferably having a substantially phase-pure form of celecoxib form II.

Съгласно друг вариант за изпълнение на изобретението, осигурява се фармацевтичен състав, който съдържа терапевтично-ефективно количество от твърда форма на целекоксиб, и най-малко един фармацевтично приемлив носител, помощно средство, или разредител, където твърдата форма на целекоксиб съдържа наймалко 2 % от целекоксиб форма II, и за предпочитане 10 % целекоксиб форма II, или по-за предпочитане 50 % целекоксиб форма II, а още по-за предпочитане 98 % целекоксиб форма II. Съгласно друг предпочитан вариант за изпълнение на изобретението, твърдата форма на целекоксиб доминиращо е целекоксиб форма II.According to another embodiment of the invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a solid form of celecoxib, and at least one pharmaceutically acceptable carrier, excipient, or diluent, wherein the solid form of celecoxib contains at least 2% of celecoxib form II, and preferably 10% celecoxib form II, or more preferably 50% celecoxib form II, and even more preferably 98% celecoxib form II. In another preferred embodiment of the invention, the solid form of celecoxib is predominantly celecoxib form II.

Съгласно още един друг вариант за изпълнение на настоящето изобретение, описва се метод за лечение, или за предотвратяване на състояние, или заболяване, медиирано от циклооксигеназа-2 в даден субект, който метод се състои в приложение върху субекта на терапевтично-ефективно количество от целекоксиб форма II. За предпочитане, медиираното от циклооксигеназа-2 състояние, или заболяване, което трябва да се лекува, е болка, възпаление, артрит, луморен растеж, метастази, или наследствена аденоматозна полипоза.According to yet another embodiment of the present invention, there is provided a method of treating or preventing a condition or disease mediated by cyclooxygenase-2 in a subject, which method comprises administering to the subject a therapeutically effective amount of celecoxib Form II. Preferably, the cyclooxygenase-2-mediated condition or disease to be treated is pain, inflammation, arthritis, lumor growth, metastases, or hereditary adenomatous polyposis.

Друг вариант за изпълнение на изобретението, е метод за получаване на целекоксиб форма II, из смес, съдържаща целекоксиб и разтворител, като изкристализирането протича при температура над енантиотропната температура на превръщане на целекоксиб форма II, при което се получава целекоксиб форма II. Преди изкристализирането на целекоксиб форма II, разтворителят може да се захрани със зародишни кристали на целекоксиб форма II, което води до получаването на целекоксиб форма II с най-малко 5 тегловни процента фазова чистота, за предпочитане най-малко около 10% тегл. фазова чистота, по-за предпочитане най-малко около 25% тегл. фазова чистота.Another embodiment of the invention is a process for the preparation of celecoxib form II from a mixture containing celecoxib and a solvent, crystallization taking place at a temperature above the enantiotropic conversion temperature of celecoxib form II to give celecoxib form II. Prior to crystallization of celecoxib form II, the solvent may be fed with celecoxib form II seed crystals, resulting in celecoxib form II having at least 5% by weight of phase purity, preferably at least about 10% by weight. phase purity, more preferably at least about 25% by weight. phase purity.

Настоящето изобретение се отнася също така до получаването на кристална форма на целекоксиб, като методът се състои в нагряване на солват на целекоксиб, като методът включва нагряване на солват на целекоксиб, при което се получава целекоксиб форма II. Солватьт може да се нагрява, например, до температура от порядъка на около 50°С до около 160°С, за предпочитане до температура от порядъка на около 60°С да около 145°С, по-за предпочитане до температура от порядъка на около 70°С до около 140°С, още по-за предпочитане от порядъка на около 80°С до около 140°С, а още по за предпочитане при температура от порядъка на около 90°С до около 140°С, още по-за предпочитане при температура от порядъка на около 100°С до около 140°С, по за предпочитане при температура от порядъка на около 110°С до около 140°С, по-за предпочитане при температура от порядъка на около 120°С до около 140°С, по-за предпочитане при температура от порядъка на около 125°С до около 135°С, а по-за предпочитане при температура от порядъка на около 130°С. Нагряването може да протече в продължение на какъвто и да е подходящ период от време, например, в продължение на повече от около 1 min, за предпочитане в продължение на повече от около 5 min, по-за предпочитане в продължение на повече от около 60 min, още по-за предпочитане в продължение на около 2 h, и по-за предпочитане в продължение на 4 h, или по-продължително. Също така, този метод може да се осъществи при каквото и да е налягане, за предпочитане по-ниско от атмосферното налягане. Солватьт, използуван съгласно настоящето изобретение, съдържа целекоксиб и разтворител. Например, разтворителят може да бъде амиден разтворител. Използуваните амидни разтворители включват Ν,Νдиметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, 1-метил-2-пиролидинон, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрахидро-2-(Н)-пиримидинон, и 1,1,3,3-теграметил уреа, или смес от тези разтворители. Предпочитан разтворител е 1,1,3,3-тетраметилуреа. Друг предпочитан разтворител е 1,3-диметил3,4,5,6-тетрахидро-2-(Н)-пиримидинон. Друг предпочитан разтворител е 1-метил-2-пиролидинон. Друг предпочитан разтворител е Ν,Νдиметилформамид. Друг предпочитан разтворител е Ν,Ν-диметилацетамид.The present invention also relates to the preparation of a crystalline form of celecoxib, the method comprising heating a solvate of celecoxib, the method comprising heating a solvate of celecoxib to produce celecoxib form II. The solvate can be heated, for example, to a temperature in the range of about 50 ° C to about 160 ° C, preferably to a temperature in the range of about 60 ° C to about 145 ° C, more preferably to a temperature in the range of about 70 ° C to about 140 ° C, even more preferably in the range of about 80 ° C to about 140 ° C, and even more preferably at a temperature in the range of about 90 ° C to about 140 ° C, even more preferably at a temperature in the range of about 100 ° C to about 140 ° C, more preferably at a temperature in the range of about 110 ° C to about 140 ° C, more preferably at a temperature in the range of about 120 ° C to about 140 ° C, more preferably at a temperature in the range of about 125 ° C to about 135 ° C, and more preferably at a temperature in the range of about 130 ° C. The heating may proceed for any suitable period of time, for example, for more than about 1 minute, preferably for more than about 5 minutes, more preferably for more than about 60 minutes , even more preferably for about 2 hours, and more preferably for about 4 hours, or longer. Also, this method can be carried out at any pressure, preferably lower than atmospheric pressure. The solvate used in the present invention contains celecoxib and a solvent. For example, the solvent may be an amide solvent. The amide solvents used include Ν, мети dimethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidinone, 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2- (H) -pyrimidinone, and 1,1 , 3,3-tetramethyl urea, or a mixture of these solvents. A preferred solvent is 1,1,3,3-tetramethylurea. Another preferred solvent is 1,3-dimethyl 3,4,5,6-tetrahydro-2- (H) -pyrimidinone. Another preferred solvent is 1-methyl-2-pyrrolidinone. Another preferred solvent is N, N-dimethylformamide. Another preferred solvent is N, N-dimethylacetamide.

Съгласно друг вариант за изпълнение на настоящото изобретение, където целекоксиб форма II се получава при нагряване на солват на целекоксиб, за да се получи целекоксиб форма II, солватьт се получава посредством метод, който се състои в смесване на целекоксиб с амиден разтворител, избран от групата, състояща се от Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, 1-метил-2-пиролидинон, 1,3-ди-метил-3,4,5,6-тетрахидро-2-(Н)-пиримидинон, иAccording to another embodiment of the present invention, where celecoxib Form II is obtained by heating a celecoxib solvate to produce celecoxib Form II, a solvate is prepared by a method consisting of mixing celecoxib with an amide solvent selected from the group consisting of N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidinone, 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2- (H) -pyrimidinone, and

1,1,3,3-тетраметилуреа, или смес от тези разтворители, за предпочитане 1,1,3,3тетраметилуреа, по-за предпочитане 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрахидро-2-(Н)-пиримидинон, още по-за предпочитане 1-метил-2-пиролидинон, още по-за предпочитане Ν,Ν-диметилформамид, и още по-за предпочитане Ν,Ν-диметил-ацетамид.1,1,3,3-tetramethylurea, or a mixture of these solvents, preferably 1,1,3,3tetramethylurea, more preferably 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2- (H ) -pyrimidinone, even more preferably 1-methyl-2-pyrrolidinone, even more preferably N, N-dimethylformamide, and more preferably N, N-dimethyl-acetamide.

Друг вариант за изпълнение на настоящето изобретение е твърда форма на целекоксиб, съдържаща целекоксиб форма I и целекоксиб форма II.Another embodiment of the present invention is a solid celecoxib form comprising celecoxib form I and celecoxib form II.

Още един друг вариант за изпълнение на настоящото изобретение е твърда форма на целекоксиб, съдържаща целекоксиб форма I и целекоксиб форма III.Another embodiment of the present invention is a solid celecoxib form comprising celecoxib form I and celecoxib form III.

И още един друг вариант за изпълнение на настоящето изобретение е твърда форма на целекоксиб, съдържаща целекоксиб форма II и целекоксиб форма III.Yet another embodiment of the present invention is a solid celecoxib form comprising celecoxib form II and celecoxib form III.

Още един друг вариант за изпълнение на настоящото изобретение е твърда форма на целекоксиб, съдържаща целекоксиб форма I, целекоксиб форма II и целекоксиб форма III.Still another embodiment of the present invention is a solid celecoxib form comprising celecoxib form I, celecoxib form II and celecoxib form III.

Настоящото изобретение се отнася също така до метод за получаване на целекоксиб форма И, като методът се състои в смилане, или раздробяване на целекоксиб форма II. Използуваният етап на смилане може да включва, например, мокро смилане, или смилане в толкова мелница. Използваният етап на раздробяване може да включва, например, раздробяване, или разклащане.The present invention also relates to a method for preparing celecoxib form I, the method comprising grinding or crushing celecoxib form II. The grinding step used may include, for example, wet grinding or grinding in such a mill. The crushing step used may include, for example, crushing or shaking.

Настоящото изобретение се отнася също така до метод за получаване на целекоксиб форма I, като методът се състои в смилане, или раздробяване на солват на целекоксиб. Използваният етап на смилане може да включва, например, мокро смилане, или смилане в толкова мелница. Използваният етап на раздробяване може да включва, например, раздробяване, или разклащане.The present invention also relates to a method for preparing celecoxib form I, the method comprising grinding or shredding a celecoxib solvate. The grinding step used may include, for example, wet grinding or grinding in such a mill. The crushing step used may include, for example, crushing or shaking.

Друг вариант за изпълнение на настоящото изобретение е метод за получаване на целекоксиб форма II, като методът се състои в стопяване на целекоксиб форма I, и изстудяване на стопилката, като по този начин се получава целекоксиб форма II.Another embodiment of the present invention is a method of producing celecoxib form II, the method comprising melting celecoxib form I, and cooling the melt, thereby producing celecoxib form II.

Друг вариант съгласно настоящото изобретение е метод за получаване на целекоксиб форма II, като методът се състои в стопяване на целекоксиб форма III, и изстудяване на стопилката, като по този начин се получава целекоксиб форма II.Another embodiment of the present invention is a method of producing celecoxib form II, the method comprising melting celecoxib form III and cooling the melt, thereby producing celecoxib form II.

Целекоксиб форма III се получава посредством изкристализиране на целекоксиб из разтворител, съдържащ изопропанол и вода (виж например US 5,910,597).Celecoxib Form III is prepared by crystallizing celecoxib from a solvent containing isopropanol and water (see, e.g., US 5,910,597).

Целекоксиб форма III има сложна диференциална сканираща калориметрична ендотерма на превръщане при стопяване. Когато се сканира при 0,5°C/min, точката на топене на целекоксиб форма III се наблюдава при около 160,8°С, последвано от прекристализиране до целекоксиб форма II, и следващо стопяване на целекоксиб форма II при около 162°С. Целекоксиб форма III е термодинамично стабилната форма на целекоксиб.Celecoxib Form III has a complex differential scanning calorimetric melting endotherm. When scanned at 0.5 ° C / min, the melting point of celecoxib form III is observed at about 160.8 ° C, followed by recrystallization to celecoxib form II, and subsequent melting of celecoxib form II at about 162 ° C. Celecoxib Form III is the thermodynamically stable form of celecoxib.

Характеристика на полиморфните кристални форми на целекоксибCharacterization of the polymorphic crystalline forms of celecoxib

За охарактеризиране на форми I и форми II са използвани прахова дифрактограма с рьонтгенови лъчи (PXRD), инфрачервена абсорбционна спекгроскопия (IR), и диференциална сканираща калориметрия (DSC), така както и раманова спекгроскопия.X-ray powder diffraction (PXRD), infrared absorption spectroscopy (IR), and differential scanning calorimetry (DSC) as well as Raman spectroscopy were used to characterize Forms I and Forms II.

Прахова дифрактограма с рьонтгенови лъчи (PXRD) Различни кристални форми на целекоксиб могат да се анализират било с апаратураX-ray powder diffraction pattern (PXRD) Various crystalline forms of celecoxib can be analyzed either by apparatus

Siemens D5000 Powder Diffractometer, било с Inel Multipupose Diffractometer. Когато се използува Siemens D5000 Powder Diffractometer, суровите данни могат да се измерят при 2-тита стойности от 2° до 50°, със степен от 0,02°, и периоди на степента от 2 s. Когато се използува Inel Multipupose Diffractometer, пробите се поставят в алуминиев държател на пробите, и суровите данни се събират за 30 min при всички стойности на две тита едновременно.Siemens D5000 Powder Diffractometer, it was with Inel Multipupose Diffractometer. When using the Siemens D5000 Powder Diffractometer, raw data can be measured at 2 ° values from 2 ° to 50 °, with a degree of 0.02 °, and at 2 ° degree periods. When using Inel Multipupose Diffractometer, samples are placed in an aluminum sample holder, and raw data is collected for 30 min at all values of two tithes at a time.

Както е илюстрирано на фигура 1, трите форми лесно се различават по PXRD. Като се използува Си източник на рьонтгенови лъчи (1,54 nm), характерните дифракции се наблюдават при 2-тита стойности от порядъка на около 5,5°, 5,7°, 7,2°, и 16,6° за целекоксиб форма I, и при около 10,3°, 13,8°, и 17,7° за целекоксиб форма П.As illustrated in Figure 1, the three forms are easily distinguishable by PXRD. Using a X-ray source (1.54 nm), characteristic diffractions were observed at 2 values in the order of about 5.5 °, 5.7 °, 7.2 °, and 16.6 ° for celecoxib Form I, and at about 10.3 °, 13.8 °, and 17.7 ° for celecoxib Form P.

Температура на топене/разгражданеMelting point / decomposition temperature

Температурата на топене/разграждане на не-солватираните кристални форми на целекоксиб се определят, като се използува диференциален сканиращ калориметър от вида ТА Instruments 2920 differential scanning calorimeter. Всяка една проба (1-2 mg) се поставя било в запечатана, било в незапечатана алуминиева тава, и се нагрява при 0,5°/min. Границите на температурите на топене/разграждане се определят чрез екстраполирането на началото на максимума на ендотермата топене/разграждане.The melting / degradation temperatures of the non-solvated crystalline forms of celecoxib were determined using a TA Instruments 2920 differential scanning calorimeter. Each sample (1-2 mg) was placed either in a sealed or unsealed aluminum tray and heated at 0.5 ° / min. Melting / degradation temperature limits are determined by extrapolating the onset of the maximum endothermic melting / degradation maximum.

Три полиморфни форми на целекоксиб са идентифицирани. Полиморфна форма на целекоксиб форма I се стопява при около 162,8°С; целекоксиб форма II се стопява при около 161,5°С; и целекоксиб форма III се стопява при около 160,8°С; При стопяване, при целекоксиб форма III се наблюдава частично прекристализиране в целекоксиб форма II, или в целекоксиб форма I.Three polymorphic forms of celecoxib have been identified. Celecoxib Form I polymorphs melt at about 162.8 ° C; celecoxib Form II melted at about 161.5 ° C; and celecoxib Form III melted at about 160.8 ° C; On melting, celecoxib Form III results in partial recrystallization in celecoxib Form II or celecoxib Form I.

Три полиморфни форми и солвати на Ν,Νдиметил-ацетамид (DMA) и на Ν,Νдиметилформамид(ОМР) са идентифицирани. Физичните свойства и отличителните характеристики на новите полиморфни форми са показани в таблица 1.Three polymorphic forms and solvates of Ν, мети dimethyl acetamide (DMA) and Ν, мети dimethylformamide (OMP) have been identified. The physical properties and distinguishing characteristics of the new polymorphs are shown in Table 1.

Таблица 1Table 1

Форма Form Точка на Топене (°C) Point of Melting (° C) ΔΗ (J/9) ΔΗ (J / 9) Отличителни превръщания* Distinctive conversions * IR IR Raman Raman PXRD (2-тита) PXRD (2 titles) 1 1 162,8 162,8 72 72 3256 cm1 3356 cm’1 3256 cm 1 3356 cm 1 ΝΑ ΝΑ 5,5°, 5,7°, 7,2° и 16,6° 5.5 °, 5.7 °, 7.2 ° and 16.6 ° | | 161,5 161.5 <84 <84 няма there is no 712 cm’1 712 cm 1 10,3°, 13,8° и 17,7° 10.3 °, 13.8 ° and 17.7 ° III III 160,8 160.8 91 91 — i - i

*Характеристични превръщания, които не се наблюдават при другите форми. **Чисти проби от целекоксиб форма II не са получени.* Characteristic transformations not observed in other forms. ** Pure celecoxib Form II samples were not obtained.

Диференциална сканираща калориметрия (DSC)Differential scanning calorimetry (DSC)

DSC се използува, за да се охарактеризират полиморфните форми на целекоксиб. Целекоксиб форма I е полиморфна форма с найвисока точка на топене, при 162,8°С с максимум на ендотермата при 163,3°С. Целекоксиб форма II се топи при 161,5°С и има максимум на ендотермата при 162,0°С. Наблюдава се сложно превръщане за целекоксиб форма III. Сложността на това превръщане, което се наблюдава само при малки скорости на сканиране, представлява стопяване на целекоксиб форма III, последвано от прекристализиране до целекоксиб форма II, и следващо стопяване на целекоксиб форма II. Като имаме предвид само началното ендотермично превръщане, целекоксиб форма II се топи при 160,8°С, и има максимум на ендотермата при 161,5 °C. DSC открива ниски нива на целекоксиб форма I в целекоксиб форма II.DSC is used to characterize the polymorphic forms of celecoxib. Celecoxib Form I is a polymorph with the highest melting point at 162.8 ° C with a maximum of endotherm at 163.3 ° C. Celecoxib Form II melts at 161.5 ° C and has a maximum endotherm at 162.0 ° C. Complex conversion to celecoxib form III has been observed. The complexity of this conversion, which is observed only at low scan rates, is the melting of celecoxib form III, followed by recrystallization to celecoxib form II, and the subsequent melting of celecoxib form II. Given only the initial endothermic conversion, celecoxib Form II melts at 160.8 ° C, and has a maximum endotherm at 161.5 ° C. The DSC detected low levels of celecoxib form I in celecoxib form II.

Инфрачервена абсорбционна спектроскопия IR разграничава целекоксиб форма I от целекоксиб форма II и целекоксиб форма III, (виж фигура 2).Infrared absorption spectroscopy IR distinguished celecoxib form I from celecoxib form II and celecoxib form III, (see Figure 2).

Без по-нататъшно усъвършенствуване, смята се, че специалистите в областта на техниката могат, ползвайки предшестващото описание, да използуват настоящето изобретение в неговата цялост. Следователно, следващите предпочи25 тани специфични варианти за изпълнение на изобретението трябва да се приемат само като илюстративни, и не са ограничаващи за останалата част от обсъждането по какъвто и да е начинWithout further elaboration, it is believed that one skilled in the art can use the present invention in its entirety, using the foregoing description. Therefore, the following particular preferences for specific embodiments of the invention should be considered as illustrative only and are not limiting to the rest of the discussion in any way

Примери за изпълнение на изобретениетоExamples of carrying out the invention

Следващите примери съдържат подробни описания на методите за получаване на кристална форма на целекоксиб форма I и целекоксиб форма II, описани в това изложение. Тези подробни описания влизат в обхвата на изобретението, и служат като примери на изобретението.The following examples provide detailed descriptions of the methods for preparing the crystalline form of celecoxib form I and celecoxib form II described in this disclosure. These detailed descriptions are within the scope of the invention and serve as examples of the invention.

Тези подробни описания са представени единствено с илюстративна цел, и не се смятат като ограничение на обхвата на изобретението. Всички части са тегловни, а температурите са в градуси със стоградусна скала, освен в случаите, когато се посочва друго. Изходният продукт целекоксиб, използван във всеки един от следващите примери е получен съгласно U. S. 5910597.These detailed descriptions are for illustrative purposes only and are not to be construed as limiting the scope of the invention. All parts are by weight and temperatures are in degrees with a hundred-degree scale, unless otherwise stated. The starting product celecoxib used in each of the following examples was prepared according to U. S. 5910597.

Примери за получаванеExamples of preparation

Пример 1: Получаване на DMA солват на целекоксиб (съотношение 1:1 целекоксиб - DMA)Example 1: Preparation of DMA solvate of celecoxib (1: 1 ratio of celecoxib - DMA)

Метод А. В облодънна колба 4,84 g от целекоксиб се комбинира с приблизително 125 ml DMA. Разтворителят се отстранява при пониже50 но налягане и при 60°С, за предизвикване на изкристализиране. Сухите твърди продукти се събират върху филтър. Този метод получава 5 g солват 1:1. Съгласно определяне чрез TGA при 10 °C/min, разграждането започва при около 100°С с максимум при около 148°С, и обща загуба на тегло 17 %.Method A. In a volumetric flask, 4.84 g of celecoxib is combined with approximately 125 ml of DMA. The solvent was removed under reduced pressure and at 60 ° C to induce crystallization. The dry solids were collected on a filter. This method produces 5 g of 1: 1 solvate. As determined by TGA at 10 ° C / min, degradation begins at about 100 ° C with a maximum at about 148 ° C, and a total weight loss of 17%.

Метод В. В 1 1 чаша се поставят 38,2 g целекоксиб в приблизително 1000 ml DMF при разбъркване. Получения разтвор се прехвърля в 21 чаша. Прибавят се приблизително 400 ml вода, за да се предизвика изкристализиране. Кристалите се изолират чрез филтриране. Влажният добив е 5,44 g. Генерира се допълнително образуване на кристали посредством прибавяне на вода към филтрата. TGA при 10°C/min показва разграждане, започващо при около 100°С с максимум при 150°С, и с обща загуба на тегло 18 % разтворител.Method B. In a 1 L beaker, 38.2 g of celecoxib is placed in approximately 1000 ml of DMF with stirring. The resulting solution was transferred to 21 beakers. Approximately 400 ml of water was added to cause crystallization. The crystals were isolated by filtration. The wet yield is 5.44 g. Additional crystal formation is generated by adding water to the filtrate. TGA at 10 ° C / min shows a degradation beginning at about 100 ° C with a maximum at 150 ° C and a total weight loss of 18% solvent.

Пример 2: Получаване на DMF солват на целекоксиб (съотношение 1:1 целекоксиб-DMF)Example 2: Preparation of DMF solvate of celecoxib (1: 1 ratio of celecoxib-DMF)

В блюдо за изкристализиране, се разтваря около 1 g целекоксиб в 50 ml DMF. Блюдото за изкристализиране, покрито с алуминиево фолио, което е перфорирано на малки дупки, се поставя в лабораторна камина, и се оставя да се изпари до сухо. При този метод се получава около 1,02 g. TGA при 10 °C/min показва две тегла загуба по време на разграждане, започващо при около 75 °C, и продължило с втори е максимум при около 156°С. Общата загуба на тегло е 13,4%.In a crystallization dish, dissolve about 1 g of celecoxib in 50 ml of DMF. The crystallization dish covered with aluminum foil, which is perforated into small holes, is placed in a laboratory fireplace and allowed to evaporate to dryness. This method yields about 1.02 g. TGA at 10 ° C / min shows two weight loss during degradation beginning at about 75 ° C and lasting a second maximum at about 156 ° C. Overall weight loss is 13.4%.

Работни примери:Working examples:

Пример 1: Общ метод за получаване на целекоксиб форма IExample 1: General Method for the Preparation of Celecoxib Form I

A. Получаване на целекоксиб форма I чрез нагряване на солват на целекоксибA. Preparation of celecoxib Form I by heating a celecoxib solvate

Отворен контейнер със солват на целекоксиб се нагрява в пещ при най-ниската температура, при която се наблюдава дисолватиране. Накратко, 0,3 g целекоксиб DMA се нагрява в пещ при 100°С в продължение приблизително на 48 h. PXRD на получената проба показва характеристични рефлекции, дължащи се на целекоксиб от целекоксиб форма I, така както и рефлекции на целекоксиб - DMA; TGA показва 9,6 % тегловни загуба, съсредоточена при около 147°С, показваща около 50 % конвертиране във форма I.An open celecoxib solvate container is heated in the oven at the lowest temperature at which dissolvation is observed. Briefly, 0.3 g of celecoxib DMA was heated in an oven at 100 ° C for approximately 48 h. The PXRD of the sample obtained shows characteristic reflections due to celecoxib form I celecoxib as well as reflections of celecoxib - DMA; The TGA shows a 9.6% weight loss, concentrated at about 147 ° C, showing about 50% conversion to Form I.

B. Получаване на целекоксиб форма I чрез изпаряване:B. Preparation of celecoxib Form I by evaporation:

Проба с висока чистота на целекоксиб изкристализира из разтворител етил ацетат-хептан посредсдгвом изпаряване. Целекоксиб 16,03 g) се пречиства посредством препаративна течна хроматография, използувайки 15/18 (v/v) етил аце-тат/хептан и 150 mm колона (50,8 mm id) с 40 - 63 mcm силикагел. Фракциите между 270 ml и 900 ml се събират и се комбинират. Разтворителят се отстранява при около 35°С във вакуум, за да се предизвика изкристализиране, и се изпарява до сухо. При този метод се получават 8,6 g целекоксиб форма I. Кристалите са свободни от разтворител, което се определя чрез TGA, и имат PXRD от типа, показан на фигура 1 а.A high purity celecoxib sample was crystallized from solvent ethyl acetate-heptane by evaporation. Celecoxib 16.03 g) was purified by preparative liquid chromatography using 15/18 (v / v) ethyl acetate / heptane and a 150 mm column (50.8 mm id) with 40-63 mcm silica gel. Fractions between 270 ml and 900 ml were pooled and combined. The solvent was removed at about 35 ° C in vacuo to induce crystallization and evaporated to dryness. This method yields 8.6 g of celecoxib Form I. The crystals are solvent free, determined by TGA, and have a PXRD of the type shown in Figure 1 a.

С. Получаване на целекоксиб форма I чрез стопяване:C. Preparation of celecoxib Form I by melting:

Обикновено, целекоксиб се поставя в отворен контейнер и се стопява, и след това се оставя да се охлади. По-точно, чаша, съдържаща целекоксиб се нагрява върху гореща плоча до 170°С, и целекоксиба се оставя да се стопи напълно. След това стопеният целекоксиб се излива в наблюдателно стъкло и се оставя да се охлади. Посредством DSC, сканиран при 0,5°С/ min, стопилка на форма I се наблюдава при около 163 °C. Стопилка на форма ΠΙ, и прекристализирането до форма II, и стопилка на форма II, също се наблюдава.Typically, celecoxib is placed in an open container and melted, and then allowed to cool. Specifically, a beaker containing celecoxib is heated on a hot plate to 170 ° C, and celecoxib is allowed to melt completely. The molten celecoxib is then poured into an observation glass and allowed to cool. Using DSC scanned at 0.5 ° C / min, melt of Form I was observed at about 163 ° C. Form ΠΙ melt, and recrystallization to Form II, and Form II melt, are also observed.

Пример 2: Общ метод за получаване на целекоксиб форма IIExample 2: General Method for the Preparation of Celecoxib Form II

А. Получаване на целекоксиб форма II чрез нагряване на солват на целекоксиб:A. Preparation of celecoxib Form II by heating a celecoxib solvate:

1. Използуване на DMA солват.1. Use of DMA solvate.

Обикновено, отворен контейнер със солват на целекоксиб - DMA се нагрява в пещ близо до пиковата температура, при която се наблюдава дисолватиране. Накратко, в пещ при около 130°С, 0,3 g целекоксиб - DMA се нагрява в продължение приблизително на 48 h. PXRD на получената проба показва характеристични рефлекции, дължащи се на целекоксиб от целекоксиб форма II, така както и рефлекции на целекоксиб форма III; DSC при 0,5°C/min, показва единична ендотерма на топене с начало при 161,4°С, и максимум при 161,9°С; TGA не показва тегловна загуба под 200°С. Типът на праховата дифрактограма с рьонтгенови лъчи на сместа е показана на фигура lb.Typically, an open container with celecoxib solvate - DMA is heated in an oven near the peak temperature at which dissolvation is observed. Briefly, in an oven at about 130 ° C, 0.3 g of celecoxib-DMA is heated for approximately 48 hours. The PXRD of the sample obtained exhibits characteristic reflections due to celecoxib of celecoxib form II as well as reflections of celecoxib form III; DSC at 0.5 ° C / min, shows a single melting endotherm beginning at 161.4 ° C, and a maximum at 161.9 ° C; TGA showed no weight loss below 200 ° C. The type of X-ray powder diffraction pattern of the mixture is shown in Figure 1b.

2. Използване на DMF солват.2. Use of DMF solvate.

Обикновено, отворен контейнер със сол ват на целекоксиб - DMF се нагрява в пещ близо до пиковата температура, при която се наблюдава дисолватиране. Накратко, в пещ при около 130°С, приблизително 0,2 g целекоксиб - DMF се нагрява в продължение на една нощ. PXRD на получената проба показва характеристични рефлекции, дължащи се на целекоксиб от целекоксиб форма II, така както и рефлекции на целекоксиб форма III; DSC при 0,5°C/min, показва една ендотерма на топене с начало при 161,5 °C, и максимум при 161,8°С, и малко ендотермично превръщане с максимум при около 1бЗ,8°С (форма I); ТОАне показва тегловна загуба под 200°С.Typically, an open container of celecoxib-DMF solvate is heated in a furnace near the peak temperature at which dissolvation is observed. Briefly, in an oven at about 130 ° C, approximately 0.2 g of celecoxib-DMF is heated overnight. The PXRD of the sample obtained exhibits characteristic reflections due to celecoxib of celecoxib form II as well as reflections of celecoxib form III; DSC at 0.5 ° C / min, shows a melting endotherm starting at 161.5 ° C, and a maximum at 161.8 ° C, and a small endothermic conversion with a maximum at about 1b3, 8 ° C (Form I) ; TOAne shows a weight loss below 200 ° C.

B. Получаване на целекоксиб форма II от целекоксиб форма III, чрез механично конвертиране.B. Preparation of Celecoxib Form II from Celecoxib Form III by Mechanical Conversion.

Обикновено, целекоксиб форма III се смила в топкова мелница. Накратко, използвайки wiggle-bug, целекоксиб форма III се раздробява при максимален интензитет за 30 s. Че получените твърди продукти са смес от форма III и форма II, се определя посредством прахова дифрактограма с рьонтгенови лъчи.Typically, celecoxib Form III is ground in a ball mill. Briefly, using a wiggle-bug, celecoxib Form III was crushed at a maximum intensity for 30 s. That the solid products obtained are a mixture of Form III and Form II is determined by X-ray powder diffraction.

C. Получаване на целекоксиб форма II чрез стопяванеC. Preparation of celecoxib Form II by melting

Целекоксиб се стопява в епруветка при 170 максимум на ендотермата при 163,3°C, използвайки маслена баня. В стопения целекоксиб се потапя тефлонова шпатула, шпатулата се отстранява, скрапира се, и сухите твърди продукти от шпатулата се събират. Изсушените твърди продукти са смес от форма II и форма Ш, както се определя посредством прахова рентгенограма. DSC при 10 %/min също показва присъствие на форма I.Celecoxib was melted into a tube at 170 maximum endotherm at 163.3 ° C using an oil bath. The melted celecoxib is dipped in a Teflon spatula, the spatula is removed, scraped, and the dry solid spatula products are collected. The dried solid products are a mixture of Form II and Form III as determined by powder X-ray. DSC at 10% / min also shows the presence of Form I.

Патентни претенцииClaims

Claims (19)

1. Полиморфна кристална форма на целекоксиб,имаща:A polymorphic crystalline form of celecoxib having: (i) прахова дифрактограма с рентгенови лъчи с пик при около 10.3, 13.8 или 17.7 градуса дветита, (й) граница на топене от около 159°С до около 164°С, (iii) максимум на диференциална сканираща калориметрична ендотерма от приблизително 160°С до приблизително 164°С.(i) X-ray powder diffraction pattern with a peak at about 10.3, 13.8 or 17.7 degrees, (j) a melting limit of about 159 ° C to about 164 ° C, (iii) maximum differential scanning calorimetric endotherm of approximately 160 ° C to about 164 ° C. 2. Кристална форма съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че има фазова чис тота най-малко около 75% на целекоксиб Форма II.A crystalline form according to claim 1, characterized in that it has a phase purity of at least about 75% of celecoxib Form II. 3. Фармацевтичен състав, характеризиращ се това, че съдържа терапевтично-ефективно количество от кристална форма съгласно претенция 1 или 2 и най-малко един фармацевтично приемлив носител, помощно средство или разредител.A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the crystalline form according to claim 1 or 2 and at least one pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent. 4. Използване на терапевтично-ефективно количество от целекоксиб Форма II съгласно претенция 1 или 2 за получаване на лекарствено средство за лечение или за предотвратяване на състояние или заболяване медиирано от циклооксигеназа-2 в даден субект.Use of a therapeutically effective amount of celecoxib Form II according to claim 1 or 2 for the preparation of a medicament for treating or preventing a condition or disease mediated by cyclooxygenase-2 in a subject. 5. Използване съгласно претенция 4, характеризиращ се това, че състоянието или заболяването е болка, възпаление, артрит, туморен растеж, метастази или наследствена аденоматозна полипоза.Use according to claim 4, characterized in that the condition or disease is pain, inflammation, arthritis, tumor growth, metastases or hereditary adenomatous polyposis. 6. Метод за получаване на кристална форма на целекоксиб Форма II съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че се състои в нагряване на солват на целекоксиб до температура от порядъка на около 50°С до около 160°С в продължение на повече от около минута, при което се получава целекоксиб Форма II.6. A process for preparing the crystalline form of celecoxib Form II according to claim 1 or 2, characterized in that it comprises heating a solvate of celecoxib to a temperature in the range of about 50 ° C to about 160 ° C for more of about a minute to give celecoxib Form II. 7. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се това, че нагряването се осъществява при налягане по-ниско от атмосферното налягане.A method according to claim 6, characterized in that the heating is carried out at a pressure lower than atmospheric pressure. 8. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се това, че солватьт на целекоксиб съдържа целекоксиб и амиден разтворител.The method of claim 6, wherein the solvate of celecoxib contains celecoxib and an amide solvent. 9. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се това, че амидният разтворител се избира от групата, състояща се от Ν,ΝдиметилформамидДМ-диметилацетамид, 1-метил-2-пиролидинон, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрахидро-2(1Н)-пиримидинон и 1,1,3,3тетраметилурея.A method according to claim 8, characterized in that the amide solvent is selected from the group consisting of N, N-dimethylformamide N-dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidinone, 1,3-dimethyl-3,4,5,6- tetrahydro-2 (1H) -pyrimidinone and 1,1,3,3tetramethylurea. 10. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се това, че амидният разтворител се получава посредством метод, който се състои в смесване на целекоксиб с амиден разтворител избран от групата, състояща се οτΝ,Ν-диметилформамид,М,М-диметилацетамид, 1-метил-2-пиролидинон, 1,3 -диметил-3,4,5,6-тетрахидро2(1Н)-пиримидинони 1,1,3,3-тетраметилурея.A method according to claim 8, characterized in that the amide solvent is obtained by a method comprising mixing celecoxib with an amide solvent selected from the group consisting of οτΝ, Ν-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1-methyl -2-pyrrolidinone, 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro (1H) -pyrimidinone 1,1,3,3-tetramethylurea. 11. Твърда форма на целекоксиб, съдържаща целекоксиб Форма II съгласно претенция 2 и целекоксиб Форма III.A solid form of celecoxib comprising celecoxib Form II according to claim 2 and celecoxib Form III. 12. Метод за получаване на целекоксиб Форма II съгласно претенция 1 или 2, харакге- 5 ризиращ се това, че методът се състои в смилане или раздробяване на целекоксиб Форма III, при което се получава целекоксиб Форма II.A method for the preparation of celecoxib Form II according to claim 1 or 2, characterized in that the method consists of grinding or crushing celecoxib Form III to produce celecoxib Form II. 13. Метод съгласно претенция 12, характеризиращ се това, че смилането е мокро смилане.A method according to claim 12, characterized in that the milling is wet milling. 14. Метод съгласно претенция 12, характеризиращ се това, че смилането се извършва в топкова мелница.A method according to claim 12, characterized in that the grinding is carried out in a ball mill. 15. Метод съгласно претенция 12, характеризиращ се това, че раздробяването се осъ ществява посредством разклащане.A method according to claim 12, characterized in that the fragmentation is carried out by shaking. 16. Метод за получаване на целекоксиб Форма II съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се това, че методът се състои в смилане или раздробяване на солват на целекоксиб, при което се получава целекоксиб Форма II.A method for the preparation of celecoxib Form II according to claim 1 or 2, characterized in that the method consists of grinding or crushing a solvate of celecoxib to produce celecoxib Form II. 17. Метод съгласно претенция 16, характеризиращ се това, че смилането е мокро смилане.A method according to claim 16, characterized in that the milling is wet milling. 18. Метод съгласно претенция 16, характеризиращ се това, че смилането се извършва в топкова мелница.A method according to claim 16, characterized in that the grinding is carried out in a ball mill. 19. Метод съгласно претенция 16, характеризиращ се това, че раздробяването се осъществява посредством разклащане.A method according to claim 16, characterized in that the fragmentation is carried out by shaking. Приложение: 3 фигуриAttachment: 3 figures
BG105808A 1999-12-08 2001-08-09 Polymorphic crystalline forms of celecoxib BG65239B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16985699P 1999-12-08 1999-12-08
PCT/US2000/032760 WO2001042222A1 (en) 1999-12-08 2000-12-01 Polymorphic crystalline forms of celecoxib
PCT/US2000/032434 WO2001041760A2 (en) 1999-12-08 2000-12-06 Cyclooxygenase-2 inhibitor compositions having rapid onset of therapeutic effect

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG105808A BG105808A (en) 2002-09-30
BG65239B1 true BG65239B1 (en) 2007-09-28

Family

ID=22617480

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG105808A BG65239B1 (en) 1999-12-08 2001-08-09 Polymorphic crystalline forms of celecoxib

Country Status (21)

Country Link
KR (1) KR100717570B1 (en)
CN (1) CN1216869C (en)
AR (2) AR027897A1 (en)
AU (1) AU2041201A (en)
BG (1) BG65239B1 (en)
CO (1) CO5251445A1 (en)
CZ (1) CZ20012875A3 (en)
EA (1) EA200401397A1 (en)
EC (1) ECSP003807A (en)
ES (1) ES2236011T3 (en)
HU (1) HUP0200580A3 (en)
MY (2) MY128971A (en)
NZ (1) NZ529933A (en)
OA (1) OA11831A (en)
PE (1) PE20010911A1 (en)
PT (2) PT1150960E (en)
SV (1) SV2002000235A (en)
TW (1) TWI276435B (en)
WO (1) WO2001041536A2 (en)
YU (1) YU57801A (en)
ZA (2) ZA200107149B (en)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60129330T2 (en) * 2000-07-20 2008-04-10 Lauras As USE OF COX-2 INHIBITORS AS IMMUNOSTIMULANTS FOR THE TREATMENT OF HIV OR AIDS
ES2333645T3 (en) 2001-06-22 2010-02-25 Bend Research, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF DISPERSIONS OF MEDICINES AND NEUTRAL POLYMERS.
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US7446107B2 (en) 2002-02-15 2008-11-04 Transform Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same
WO2004026235A2 (en) * 2002-09-20 2004-04-01 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
WO2004061433A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US7790905B2 (en) 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
JP4906233B2 (en) 2002-03-01 2012-03-28 ユニバーシティー オブ サウス フロリダ Multi-component solid phase containing at least one active pharmaceutical ingredient
EP1505987A2 (en) * 2002-05-13 2005-02-16 Pharmacia Corporation Stable amorphous celecoxib composite and process therefor
EP1511490A4 (en) 2002-05-31 2009-03-11 Transform Pharmaceuticals Inc Novel conazole crystalline forms and related processes, pharmaceutical compositions and methods
JP2006500377A (en) * 2002-06-21 2006-01-05 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Pharmaceutical composition having improved solubility
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
CA2511881C (en) * 2002-12-30 2013-06-25 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a sodium salt of celecoxib with improved dissolution
CN101513391B (en) * 2004-06-29 2013-03-13 奈科明丹麦股份有限公司 Manufacturing of quick release pharmaceutical compositions of water insoluble drugs and pharmaceutical compositions obtained by the process of the invention
GB0423103D0 (en) * 2004-10-19 2004-11-17 Boots Healthcare Int Ltd Therapeutic agents
JP2008533090A (en) * 2005-03-14 2008-08-21 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング How to prevent cardiovascular disease
CN103462920A (en) * 2012-06-06 2013-12-25 南京亿华药业有限公司 Oral cyclo-oxygenase-2 inhibitor Celecoxib composition
CN103524416B (en) * 2013-10-29 2016-08-17 湖北华世通生物医药科技有限公司 A kind of Novel celecoxib crystal form A and preparation method thereof
CN103539739B (en) * 2013-10-30 2016-02-10 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 A kind of Novel celecoxib crystal form B and preparation method thereof
CN103508958A (en) * 2013-10-30 2014-01-15 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 Novel celecoxib crystal form C and preparation method thereof
KR101476096B1 (en) * 2014-03-28 2014-12-24 대원제약주식회사 Pharmaceutical composition comprising celecoxib with improved solubility

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5760068A (en) * 1993-11-30 1998-06-02 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation
EP0863134A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-09 Merck Frosst Canada Inc. 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-(methyl-sulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-one useful as an inhibitor of cyclooxygenase-2
WO1999055380A1 (en) * 1998-04-27 1999-11-04 Pacific Northwest Cancer Foundation Nr-CAM GENE, NUCLEIC ACIDS AND NUCLEIC ACID PRODUCTS FOR THERAPEUTIC AND DIAGNOSTIC USES FOR TUMORS
US5981576A (en) * 1995-10-13 1999-11-09 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10399017I2 (en) * 1995-02-13 2006-04-27 Searle & Co Substituted isoxazole for the treatment of inflammation
US5756529A (en) * 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5760068A (en) * 1993-11-30 1998-06-02 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5981576A (en) * 1995-10-13 1999-11-09 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
EP0863134A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-09 Merck Frosst Canada Inc. 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-(methyl-sulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-one useful as an inhibitor of cyclooxygenase-2
WO1999055380A1 (en) * 1998-04-27 1999-11-04 Pacific Northwest Cancer Foundation Nr-CAM GENE, NUCLEIC ACIDS AND NUCLEIC ACID PRODUCTS FOR THERAPEUTIC AND DIAGNOSTIC USES FOR TUMORS

Also Published As

Publication number Publication date
PE20010911A1 (en) 2001-09-10
WO2001041536A2 (en) 2001-06-14
KR20020002386A (en) 2002-01-09
ECSP003807A (en) 2005-07-06
ZA200107146B (en) 2002-08-29
MY128366A (en) 2007-01-31
EA200401397A1 (en) 2005-08-25
ES2236011T3 (en) 2005-07-16
HUP0200580A3 (en) 2002-12-28
CN1216869C (en) 2005-08-31
PT1150959E (en) 2008-04-21
SV2002000235A (en) 2002-06-13
BG105808A (en) 2002-09-30
KR100717570B1 (en) 2007-05-15
MY128971A (en) 2007-03-30
HUP0200580A2 (en) 2002-11-28
PT1150960E (en) 2005-06-30
CZ20012875A3 (en) 2002-02-13
CO5251445A1 (en) 2003-02-28
ZA200107149B (en) 2003-02-28
YU57801A (en) 2005-07-19
AU2041201A (en) 2001-06-18
AR027897A1 (en) 2003-04-16
AR030039A1 (en) 2003-08-13
TWI276435B (en) 2007-03-21
OA11831A (en) 2005-08-23
CN1411447A (en) 2003-04-16
NZ529933A (en) 2005-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7476744B2 (en) Polymorphic crystalline forms of celecoxib
BG65239B1 (en) Polymorphic crystalline forms of celecoxib
KR100501034B1 (en) Celecoxib composition
KR100664479B1 (en) Valdecoxib composition
KR20020045582A (en) Solid-state form of celecoxib having enhanced bioavailability