KR20040044990A - Intraorally disintegrating valdecoxib compositions - Google Patents

Abstract

본 발명은 구강 내에서 붕해되는 발데콕시브 신속-융해 정제 및 이러한 투여형을 제조하는 방법을 개시한다. 이 조성물은 사이클로옥시게나제-2 매개되는 질병 및 질환을 치료 또는 예방하는데 유용하다.The present invention discloses valdecoxib fast-thawing tablets that disintegrate in the oral cavity and methods of making such dosage forms. This composition is useful for treating or preventing cyclooxygenase-2 mediated diseases and disorders.

Description

구강내 붕해성 발데콕시브 조성물{INTRAORALLY DISINTEGRATING VALDECOXIB COMPOSITIONS}Intraoral disintegrating valdecoxib composition {INTRAORALLY DISINTEGRATING VALDECOXIB COMPOSITIONS}

본원에서 발데콕시브라고도 일컬어지는 화합물 4-(5-메틸-3-페닐-4-이속사졸릴)벤젠설폰아미드는, 이 화합물 및 관련 화합물을 제조하는 방법과 함께, 본원에 참고로 인용되어 있는 탤리(Talley) 등의 미국 특허 제 5,633,272 호에 개시되어 있다. 발데콕시브는 하기 화학식 I의 구조를 갖는다:Compound 4- (5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl) benzenesulfonamide, also referred to herein as valdecoxib, is incorporated herein by reference, along with methods of making this compound and related compounds. US Patent No. 5,633,272 to Tally et al. Valdecoxib has the structure of Formula I:

발데콕시브를 비롯하여 상기 인용된 미국 특허 제 5,633,272 호에 보고된 화합물은 사이클로옥시게나제-1(COX-1)에 비해 사이클로옥시게나제-2(COX-2)의 저해에 높은 선택성을 갖는 유용한 소염제, 진통제 및 해열제인 것으로 상기 특허에 개시되어 있다. 상기 인용된 미국 특허 제 5,633,272 호는 또한 경구 전달가능한 투여형(예: 정제 및 캡슐)을 비롯하여 상기 화합물을 투여하기 위한 제형에 대해서도 개괄적으로 기재하고 있다.Valdecoxib and the compounds reported in U.S. Patent No. 5,633,272 cited above are useful for having high selectivity for inhibition of cyclooxygenase-2 (COX-2) over cyclooxygenase-1 (COX-1). It is disclosed in this patent as anti-inflammatory, analgesic and antipyretic agents. U. S. Patent No. 5,633, 272, cited above, also outlines formulations for administering the compounds, including orally deliverable dosage forms (eg, tablets and capsules).

발데콕시브는 극히 낮은 수용성을 갖는다. 예를 들어 디온(Dionne)의 문헌[(1999), "COX-2 inhibitors-IBC Conference, 1999년 4월 12일-13일, 미국 캘리포니아주 코로나도",IDrugs, 2(7), 664-666] 참조.Valdecoxib has extremely low water solubility. See, eg, Dionne (1999), "COX-2 inhibitors-IBC Conference, April 12-13, 1999, Coronado, Calif.," IDrugs , 2 (7), 664-666. Reference.

본원에 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제 5,576,014 호에서는 성형성이 낮은 사카라이드를 성형성이 높은 사카라이드와 함께 과립화시켜 미소과립(granulate)을 형성시킨 다음 압축시켜 성형체를 제조하는 습식 과립화 공정에 의해 제조된, 뺨쪽 구강 내에서(intrabuccally) 용해되는 압축 성형체를 개시하고 있다. 형성된 성형체는 약물을 혼입할 수 있고, 뺨쪽 구강 내에서 신속하게붕해 및 용해되지만 제조 및 분배시 부서지지 않기에 충분한 경도를 유지한다고 기재되어 있다. 미국 특허 제 5,576,014 호의 압축 성형체는, 통상 침에 함유된 것 외의 물을 필요로 하지 않고도 담체 물질(전형적으로는 당)과 함께 급속하게 붕해되는 동시에 입 안에서 약물이 신속하게 용해 또는 분산되는, "신속-융해(fast-melt) 정제"로서 알려진 투여형의 유형이다. 이러한 정제로 제형화된 약물은 쉽게 삼켜진다.In US Pat. No. 5,576,014, which is incorporated herein by reference, a wet granulation process in which low formable saccharides are granulated with high formable saccharides to form granules and then compressed to produce shaped bodies. A compression molded article prepared intravenously, which is dissolved intrabuccally, is disclosed. The formed bodies are described as capable of incorporating the drug and maintaining sufficient hardness to disintegrate and dissolve rapidly in the cheek oral cavity but not to break during manufacture and dispensing. The compression moldings of U. S. Patent No. 5,576, 014 are rapidly disintegrated with the carrier material (typically sugar) without the need for water other than those contained in saliva, while at the same time rapidly dissolving or dispersing the drug in the mouth. -A type of dosage form known as "fast-melt tablet". Drugs formulated into such tablets are readily swallowed.

동시 양도된 국제 특허 공개 WO 01/41761 호에는 신속-개시(fast-onset) 특성을 갖는 경구 전달가능한 발데콕시브 조성물이 개시되어 있다. 이 특허에 개시된 조성물은 구강 내에서 붕해되는 조성물이 아니다.Simultaneously assigned International Patent Publication No. WO 01/41761 discloses oral deliverable valdecoxib compositions having fast-onset properties. The composition disclosed in this patent is not a composition that disintegrates in the oral cavity.

구강 내에서 붕해되는 여러 조성물, 심지어는 당 및/또는 감미제 및/또는 향미제를 함유하는 이들 조성물과 관련된 널리 알려진 문제점은 조성물 내에 활성 성분이 존재함으로써 야기되는 불쾌한 맛이다. 일반적으로, 구강 내에서 붕해되는 특정 투여형에 존재하는 활성 약물의 양이 감소되고/되거나 약물의 수용성이 감소됨에 따라, 이 투여형의 맛이 덜 쓰고/쓰거나 시다. 예컨대 리버만(Lieberman) 등의 문헌[(1989),Pharmaceutical Dosage Forms: TabletsVol. 1, pp. 381, Marcel Dekker, New York] 참조. 따라서, 매우 낮은 수용성과 비교적 낮은 투여 요구량을 갖는 약물인 발데콕시브는 구강 내에서 붕해되는 조성물로 제형화될 때 허용가능하거나 최소한 보통 정도의 불쾌한 감각 특성을 가질 것으로 예측된다. 그러나, 놀랍게도, 본 발명자들은 발데콕시브가 매우 불쾌한 맛을 가짐을 발견하였다. 따라서, 허용가능한 감각 특성을 갖는 구강 내에서 붕해되는 발데콕시브 조성물이 여전히 요구되고 있다.A well known problem associated with various compositions that disintegrate in the oral cavity, even those containing sugars and / or sweetening and / or flavoring agents, is the unpleasant taste caused by the presence of the active ingredient in the composition. In general, as the amount of active drug present in a particular dosage form disintegrating in the oral cavity is reduced and / or the water solubility of the drug is reduced, the taste of this dosage form is less bitter and / or bitter. See, eg, Lieberman et al. (1989), Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Vol. 1, pp. 381, Marcel Dekker, New York. Thus, valdecoxib, a drug with very low water solubility and relatively low dosage requirements, is expected to have acceptable or at least moderate unpleasant sensory properties when formulated into compositions that disintegrate in the oral cavity. Surprisingly, however, we have found that valdecoxib has a very unpleasant taste. Thus, there is still a need for valdecoxib compositions that disintegrate in the oral cavity with acceptable sensory properties.

보통 정도로 수용성인 약물 또는 매우 수용성인 약물이 입에서 용해되는 것을 억제함에 의해 작용하는 맛-차폐(taste-masking) 기법이 약학 투여형에 적용되어 왔다. 예를 들어, 리버만 등의 상기 인용된 문헌(1989) 참조. 이러한 경우, 위장관 내로 들어가기 전에 입에서 용해되는 약물의 양이 감소됨으로 인해 맛이 개선될 것으로 생각된다. 그러나, 발데콕시브의 극히 낮은 수용성을 감안할 때, 입에서 용해되는 발데콕시브의 양을 추가로 감소시킴으로 인해 감각 특성이 개선될 것으로는 예상되지 않았다. 뿐만 아니라, 발데콕시브의 수용성이 추가적으로 감소되면 치료 개시가 허용되지 못할 정도로 지연될 것으로 예상되었다. 그러나, 놀랍게도, 최근 본 발명자들은 개선된 감각 특성을 나타내면서도 여전히 치료 효과가 신속하게 개시되는, 감각 면에서 허용되는 구강 내에서 붕해되는 발데콕시브 조성물을 제조하는 방법을 발견하였다.Taste-masking techniques have been applied to pharmaceutical dosage forms that act by inhibiting moderately water-soluble or highly water-soluble drugs from dissolving in the mouth. See, eg, Liberman et al., Cited above (1989). In this case, it is believed that the taste will be improved due to the reduced amount of drug dissolved in the mouth before entering the gastrointestinal tract. However, given the extremely low water solubility of valdecoxib, it was not expected that the sensory properties would be improved by further reducing the amount of valdecoxib dissolved in the mouth. In addition, further reductions in valdecoxib water solubility were expected to delay the start of treatment unacceptably. Surprisingly, however, the present inventors have recently discovered a method for preparing valdecoxib compositions that disintegrate in the orally acceptable oral cavity that exhibit improved sensory properties but still rapidly initiate a therapeutic effect.

발명의 요약Summary of the Invention

따라서, 이제 본 발명에 의해 미립자 형태의 발데콕시브를 제공하는 단계; 약학적으로 허용가능한 용해 지연제를 발데콕시브에 첨가하여 발데콕시브 복합체(composite)를 형성하는 단계; 입에서 신속하게 용해되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 발데콕시브 복합체와 혼합하여 정제화 블렌드(tableting blend)를 제공하는 단계; 발데콕시브, 발데콕시브 복합체 또는 정제화 블렌드를 과립화시키는 단계; 및 정제화 블렌드를 압축시켜 정제를 제조하는 단계를 포함하는, 구강 내에서 붕해되는 발데콕시브 조성물(예컨대, 신속-융해 정제)을 제조하는 방법이 제공된다. 본 발명의 방법에서는, 용해 지연제를 첨가하는 상기 단계 전에, 상기 단계 동안 및/또는 상기 단계 후에 과립화 단계를 수행한다. 이 방법으로 제조된 조성물은 본 발명의 실시태양을 나타낸다.Thus, the present invention now provides valdecoxib in particulate form; Adding a pharmaceutically acceptable dissolution retardant to valdecoxib to form a valdecoxib composite; Mixing one or more pharmaceutically acceptable excipients that dissolve rapidly in the mouth with the valdecoxib complex to provide a tableting blend; Granulating the valdecoxib, valdecoxib complex, or tableting blend; And compressing the tableting blend to produce a tablet, a method of preparing a disintegrating valdecoxib composition (eg, a quick-melting tablet) in the oral cavity. In the process of the invention, the granulation step is carried out before, during and / or after the step of adding the dissolution retardant. Compositions prepared in this manner represent embodiments of the invention.

바람직한 실시태양에서, 과립화 단계는 습식 과립화를 포함하고, 상기 방법은 습식 과립화 단계 동안 및/또는 후에 발데콕시브 복합체 또는 정제화 블렌드를 건조시키는 단계를 추가로 포함한다.In a preferred embodiment, the granulation step comprises wet granulation and the method further comprises drying the valdecoxib complex or tableting blend during and / or after the wet granulation step.

또한, (a) 치료 효과량의 미립자 발데콕시브, (b) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용해 지연제, 및 (c) 입에서 신속하게 용해되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 감각 면에서 허용가능한, 구강 내에서 붕해되는 조성물이 제공된다. 이 조성물은 바람직하게는 신속-융해 정제이다.(A) a therapeutically effective amount of particulate valdecoxib, (b) one or more pharmaceutically acceptable dissolution retardants, and (c) one or more pharmaceutically acceptable excipients that dissolve rapidly in the mouth, There is provided a composition that disintegrates in the oral cavity, which is acceptable in sense. This composition is preferably a quick-melting tablet.

특히 유용한, 본 발명의 구강 내에서 붕해되는 조성물은 음용수 또는 다른 유체 없이도 입 안에서 용해되는 신속하게 붕해되는 경구 투여형(예: 신속-융해 제제)이다. 본원에 사용되는 용어 "신속-융해"란, 환자에게 조성물을 경구 투여할 때 구강 내에서 붕해되어, 삼킴으로써 위장관내로 보낸 다음 흡수시키기 위해 전형적으로는 미립자 형태의 약물을 방출시키는, 활성 약제 또는 약물이 담체에 의해 형성된 매트릭스에 분포 또는 분산되어 있는 조성물(예: 정제)을 일컫는다. 용어 "구강"은 뺨쪽 구강(이와 잇몸 앞의 구강 부분) 뿐만 아니라 혀 아래 공간 및 혀 위 공간도 포함하는, 입의 전체 내부를 포함한다.Particularly useful, disintegrating compositions in the oral cavity of the present invention are rapidly disintegrating oral dosage forms (eg, quick-dissolving formulations) that dissolve in the mouth without drinking water or other fluids. As used herein, the term “fast-thawing” refers to an active agent or drug that disintegrates in the oral cavity when the composition is orally administered to a patient, typically released into the gastrointestinal tract by swallowing, and then typically releases the drug in particulate form for absorption. Refers to a composition (eg, a tablet) distributed or dispersed in a matrix formed by this carrier. The term “oral” includes the entire interior of the mouth, including the cheek-side oral cavity (oral portion in front of the teeth and gums) as well as the space below the tongue and the space above the tongue.

"감각 면에서 허용가능한" 투여형 또는 "허용가능한 감각 특성"을 갖는 투여형은, 치료제 1회 투여량을 제공하는 양으로 구강 내에서 작용할 때, 대부분의 환자가 인지하거나 또는 이후 기재되는 눈가림 맛 평가 연구 분석에 의해 결정할 때 지나치게 불쾌한 맛, 냄새 또는 입의 감촉(예를 들어, 두드러지게 쓴 맛)을 갖지 않는 투여형이다.A dosage form having a “sensory acceptable” dosage form or “acceptable sensory property”, when acting in the oral cavity in an amount that provides a single dose of therapeutic agent, is the blinding taste most patients perceive or describe later. It is a dosage form that does not have an excessively unpleasant taste, smell or mouth feel (eg, a noticeable bitter taste) as determined by an evaluation study analysis.

본 발명의 방법 및 조성물은 신속한 효력 개시 특징 또는 치료 효율을 허용불가능할 정도로 희생시키지 않으면서 발데콕시브의 허용불가능한 감각 특성을 극복하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 당해 분야에서 상당한 진보를 나타내어, 이제는 발데콕시브가 감각 면에서 허용가능한 신속-융해 제형으로 제공된다. 본 발명의 조성물의 특히 유리한 점은 개선된 감각 특성을 가지면서도 치료 효력 개시까지의 시간이 실질적으로 증가되지 않는 것이며, 본원에 개시된 방법에 의해 이러한 조성물을 효율적으로 제조할 수 있다.The methods and compositions of the present invention have been found to overcome the unacceptable sensory properties of valdecoxib without unacceptably sacrificing rapid efficacy onset characteristics or treatment efficiency. Thus, considerable progress has been made in the art, and valdecoxib is now provided in a sensory tolerable, quick-melting formulation. A particular advantage of the compositions of the present invention is that they have improved sensory properties but do not substantially increase the time to onset of treatment efficacy and such compositions can be efficiently prepared by the methods disclosed herein.

본 발명은 활성 성분으로서 발데콕시브(valdecoxib)를 함유하는, 구강 내에서 붕해되는(intraorally disintegrating) 약학 조성물; 이들 조성물을 제조하는 방법; 및 상기 조성물을 환자에게 경구 투여함을 포함하는, 사이클로옥시게나제-2 매개되는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.The present invention provides a pharmaceutical composition that is intraorally disintegrating in the oral cavity, containing valdecoxib as the active ingredient; Methods of making these compositions; And a method for treating cyclooxygenase-2 mediated disease comprising orally administering the composition to a patient.

도 1 내지 5는 각각 실시예 10, 12, 14, 16 및 19의 신속-융해물에 대한 발데콕시브 용해율 데이터를 나타낸다.1-5 show the valdecoxib dissolution rate data for the fast-melts of Examples 10, 12, 14, 16 and 19, respectively.

상기 나타낸 바와 같이, 본 발명은 구강 내에서 붕해되는 발데콕시브 투여형, 바람직하게는 신속-융해 정제를 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 미립자 형태의 발데콕시브를 제공하는 단계; 약학적으로 허용가능한 용해 지연제를 발데콕시브에 첨가하여 발데콕시브 복합체를 형성하는 단계; 입에서 신속하게 용해되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 발데콕시브 복합체와 혼합하여 정제화 블렌드를 제공하는 단계; 발데콕시브, 발데콕시브 복합체 또는 정제화 블렌드를 과립화시키는 단계; 및 정제화 블렌드를 압축시켜 정제를 제조하는 단계를 포함한다. 과립화 단계는 용해 지연제를 첨가하는 단계 전에, 동시에 및/또는 후에 이루어진다.As indicated above, the present invention provides a method for preparing valdecoxib dosage forms, preferably quick-thawing tablets, which disintegrate in the oral cavity. The method includes providing valdecoxib in particulate form; Adding a pharmaceutically acceptable dissolution retardant to valdecoxib to form a valdecoxib complex; Mixing one or more pharmaceutically acceptable excipients that dissolve rapidly in the mouth with the valdecoxib complex to provide a tableting blend; Granulating the valdecoxib, valdecoxib complex, or tableting blend; And compressing the tableting blend to produce the tablet. The granulation step takes place before, simultaneously with and / or after adding the dissolution retardant.

본 발명의 다른 실시태양은 (a) 치료 효과량의 미립자 발데콕시브, (b) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용해 지연제, 및 (c) 입에서 신속하게 용해되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 감각 면에서 허용가능한, 신속-융해 경구 조성물이다. 바람직하게는, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용해 지연제는 조성물중에서 발데콕시브와 긴밀하게 연계되어 있다.Another embodiment of the present invention provides a pharmaceutical composition comprising (a) a therapeutically effective amount of particulate valdecoxib, (b) one or more pharmaceutically acceptable dissolution retardants, and (c) one or more pharmaceutically acceptable, which dissolve rapidly in the mouth. It is a quick-melting oral composition comprising excipients and is sensory acceptable. Preferably, at least one pharmaceutically acceptable dissolution retardant is closely associated with valdecoxib in the composition.

본원에서 "긴밀한 연계"라는 것은, 예를 들어 발데콕시브가 용해 지연제와 혼합되어 있고, 발데콕비스가 용해 지연제 내에 매립 또는 혼입되어 있고, 발데콕시브가 용해 지연제 입자 상에서 피복물을 형성하거나 그 반대로 되어 있고, 용해 지연제를 통해 발데콕시브가 실질적으로 균질하게 분산되어 있음을 포함한다. 용해 지연제와 긴밀하게 연계되어 있는 발데콕시브는 또한 본원에서 "발데콕시브 복합체"라고도 한다. 다수의 성분을 포함하는 복합체 또는 약학 조성물과 관련하여 본원에서 사용되는 "실질적으로 균질한"이라는 용어는 개별적인 성분이 분리된 층으로서 존재하지 않고 조성물 내에서 농도 구배를 형성하지 않을 정도로 충분하게 성분이 혼합되어 있음을 의미한다.“Tight linkage” herein refers to, for example, valdecoxib mixed with a dissolution retardant, valdecoxib embedded or incorporated in a dissolution retardant, and valdecoxib forms a coating on the dissolution retardant particles. Or vice versa, wherein the valdecoxib is substantially homogeneously dispersed through the dissolution retardant. Valdecoxib, which is closely associated with the dissolution retardant, is also referred to herein as the "valdecoxib complex". The term "substantially homogeneous" as used herein in the context of a complex or pharmaceutical composition comprising a plurality of components is sufficient to provide a component so that the individual components do not exist as separate layers and do not form concentration gradients within the composition. It means that it is mixed.

본 발명의 다른 관련된 실시태양은 (a) 치료 효과량의 미립자 발데콕시브, (b) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용해 지연제, 및 (c) 입에서 신속하게 용해되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 감각 면에서 허용가능하며, 사람 구강 내에 넣어진 후 약 60초 내에, 바람직하게는 약 30초 내에, 더욱 바람직하게는 약 15초 내에 붕해되는, 구강 내에서 붕해되는 조성물을 제공한다.Other related embodiments of the present invention are (a) a therapeutically effective amount of particulate valdecoxib, (b) one or more pharmaceutically acceptable dissolution retardants, and (c) one or more pharmaceutically acceptable, which dissolve rapidly in the mouth. A disintegrating composition in the oral cavity comprising a possible excipient, which is dissociatively acceptable, and disintegrates within about 60 seconds, preferably within about 30 seconds, more preferably within about 15 seconds after being placed in the human mouth. to provide.

본 발명의 다른 관련된 실시태양은 (a) 치료 효과량의 미립자 발데콕시브, (b) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용해 지연제, 및 (c) 입에서 신속하게 용해되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 감각 면에서 허용가능하며, 미국 약전 24 시험관내 붕해 시험 제 701 호 방법을 수행할 때 약 300초 미만, 바람직하게는 약 200초 미만, 더욱 바람직하게는 약 100초 미만의 붕해 시간을 나타내는, 구강 내에서 붕해되는 조성물을 제공한다.Other related embodiments of the present invention are (a) a therapeutically effective amount of particulate valdecoxib, (b) one or more pharmaceutically acceptable dissolution retardants, and (c) one or more pharmaceutically acceptable, which dissolve rapidly in the mouth. Possible excipients, are sensory acceptable, and are less than about 300 seconds, preferably less than about 200 seconds, more preferably less than about 100 seconds when performing the method of US Pharmacopeia 24 In Vitro Disintegration Test No. 701 Provided are compositions that disintegrate in the oral cavity, indicating disintegration time.

본 발명의 다른 실시태양은 (a) 치료 효과량의 미립자 발데콕시브, (b) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용해 지연제, 및 (c) 입에서 신속하게 용해되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 감각 면에서 허용가능하며, 사람에게 투여하였을 때 투여 후 약 0.5시간 내에, 바람직하게는 약 0.3시간 내에 치료 효과를 위한 발데콕시브 문턱 농도를 나타내는, 구강 내에서 붕해되는 조성물을 제공한다.Another embodiment of the present invention provides a pharmaceutical composition comprising (a) a therapeutically effective amount of particulate valdecoxib, (b) one or more pharmaceutically acceptable dissolution retardants, and (c) one or more pharmaceutically acceptable, which dissolve rapidly in the mouth. A composition comprising an excipient, which is sensory acceptable, and which disintegrates in the oral cavity, when administered to a human, exhibits a valdecoxib threshold concentration for therapeutic effect within about 0.5 hours after administration and preferably within about 0.3 hours. to provide.

"치료 효과를 위한 문턱 농도"란, 발데콕시브가 투여되어야 하는 특정 질병에 대한 치료 잇점에 일치되는 혈청중 발데콕시브의 최소 농도를 의미한다. 전형적으로, 이 문턱 농도는 약 20ng/ml 이상, 예컨대 25ng/ml 내지 약 75ng/ml이다.By "threshold concentration for therapeutic effect" is meant the minimum concentration of valdecoxib in serum consistent with the therapeutic benefit for the particular disease in which valdecoxib is to be administered. Typically, this threshold concentration is at least about 20 ng / ml, such as from 25 ng / ml to about 75 ng / ml.

치료 효과를 위한 문턱 농도를 제공하는데 효과적인 투여 단위의 발데콕시브 양은 특히 치료받는 환자의 체중에 따라 달라짐은 주지되어 있다. 환자가 어린이 또는 작은 동물(예: 개)인 경우, 예컨대 약 1mg 내지 약 100mg의 비교적 낮은 치료 효과 범위의 발데콕시브 양이면 문턱 농도 및 C_max기준에 일치되는 혈청 농도를 제공할 수 있다. 환자가 성인 또는 큰 동물(예: 말)인 경우에는, 표시된 발데콕시브의 혈청 농도가 비교적 더욱 많은 투여량의 발데콕시브를 필요로 할 수 있다. 성인의 경우, 본 발명의 조성물로 투여될 때 표시된 혈청 농도를 제공하기에 적합한 발데콕시브의 양은 전형적으로 약 5mg 내지 약 40mg이다.It is well known that the amount of valdecoxib in an effective dosage unit to provide a threshold concentration for a therapeutic effect depends in particular on the weight of the patient being treated. If the patient is a child or small animal (eg a dog), a valdecoxib amount in a relatively low therapeutic effect range, such as from about 1 mg to about 100 mg, can provide a serum concentration consistent with threshold and C _max criteria. If the patient is an adult or large animal (eg horse), the serum concentration of the indicated valdecoxib may require a relatively higher dose of valdecoxib. For adults, the amount of valdecoxib suitable to provide the indicated serum concentration when administered with a composition of the present invention is typically from about 5 mg to about 40 mg.

본 발명의 관련된 실시태양은 (a) 치료 효과량의 미립자 발데콕시브, (b) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용해 지연제, 및 (c) 입에서 신속하게 용해되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 감각 면에서 허용가능하며, 사람에게 투여하였을 때 약 100ng/ml 이상, 바람직하게는 약 200ng/ml 이상, 더욱 바람직하게는 약 300ng/ml 이상의 최대 혈청 농도(C_max)를 나타내는, 구강 내에서 붕해되는 조성물을 제공한다.A related embodiment of the present invention comprises (a) a therapeutically effective amount of particulate valdecoxib, (b) one or more pharmaceutically acceptable dissolution retardants, and (c) one or more pharmaceutically acceptable, which dissolve rapidly in the mouth. Includes excipients, is sensory acceptable and exhibits a maximum serum concentration (C _max ) of at least about 100 ng / ml, preferably at least about 200 ng / ml, more preferably at least about 300 ng / ml when administered to a human It provides a composition that disintegrates in the oral cavity.

본 발명의 다른 관련된 실시태양은 (a) 치료 효과량의 미립자 발데콕시브, (b) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용해 지연제, 및 (c) 입에서 신속하게 용해되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 감각 면에서 허용가능하며, 사람에게 투여될 때 최대 혈청 농도에 도달하는 시간(T_max)이 약 5시간이하, 바람직하게는 약 4.5시간 이하, 더욱 바람직하게는 약 4시간 이하, 더더욱 바람직하게는 약 3시간 이하인, 구강 내에서 붕해되는 조성물을 제공한다.Other related embodiments of the present invention are (a) a therapeutically effective amount of particulate valdecoxib, (b) one or more pharmaceutically acceptable dissolution retardants, and (c) one or more pharmaceutically acceptable, which dissolve rapidly in the mouth. A time (T _max ) at which the maximum serum concentration is reached when administered to humans, including a possible excipient, and which is sensory acceptable, is preferably about 5 hours or less, preferably about 4.5 hours or less, more preferably about 4 hours Hereinafter, even more preferably about 3 hours or less, a composition that disintegrates in the oral cavity is provided.

본 발명의 조성물의 구성 성분Constituents of the Compositions of the Invention

본 발명의 조성물은 활성 성분으로서 발데콕시브, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용해 지연제 및 입에서 신속하게 용해되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 임의적으로는, 본 발명의 조성물은 수용성 윤활제, 비수용성 윤활제, 붕해제, 미끄럼제(glidant), 감미제, 향미제, 착색제 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 하나 이상의 추가적인 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 이들 임의적인 추가 성분은 조성물의 다른 구성 성분과 물리적 및 화학적으로 양립가능해야 하며, 투여받은 자에게 유해해서는 안된다.The compositions of the present invention comprise valdecoxib, one or more pharmaceutically acceptable dissolution retardants and one or more pharmaceutically acceptable excipients which dissolve rapidly in the mouth as active ingredients. Optionally, the compositions of the present invention include one or more additional pharmaceutically acceptable excipients, including but not limited to, water soluble lubricants, water-insoluble lubricants, disintegrants, glidants, sweeteners, flavors, colorants, and the like. It may contain. These optional additional ingredients must be physically and chemically compatible with the other ingredients of the composition and must not be harmful to the recipient.

발데콕시브Valdecoxib

본 발명의 방법 및 조성물은 활성 약물로서 발데콕시브에 특히 적합하다. 미립자 발데콕시브를 제조하는 방법은 예컨대 상기 인용된 미국 특허 제 5,474,995 호(본원에 참고로 인용되어 있음)에 기재되어 있는 바와 같이 그 자체 공지되어 있다. 중요하게는, 발데콕시브의 임의의 고상 형태, 예컨대 본원에 참고로 인용되어 있는 국제 특허 공개 제 98/06708 호에 기재되어 있는 임의의 형태를 본 발명의 방법 및 조성물에 사용할 수 있다.The methods and compositions of the present invention are particularly suitable for valdecoxib as active drug. Methods of making particulate valdecoxib are known per se, as described, for example, in US Pat. No. 5,474,995, incorporated herein by reference. Importantly, any solid form of valdecoxib can be used in the methods and compositions of the present invention, such as those described in WO 98/06708, which is incorporated herein by reference.

본 발명의 발데콕시브 투여 단위는 발데콕시브를 약 1mg 내지 약 100mg, 바람직하게는 약 5mg 내지 약 50mg의 치료 효과량으로 포함한다. 본 발명의 조성물을 미립자 형태의 발데콕시브를 함유한다. 예컨대 제분(milling) 또는 분쇄(grinding)에 의해, 또는 용액으로부터의 침전에 의해 제조된 1차적인 발데콕시브 입자를 응집시켜 2차적인 응집 입자를 제조할 수 있다. 본원에 사용되는 용어 "입자 크기"는 달리 언급되지 않는 한 1차적인 입자의 긴 치수의 크기를 일컫는다. 입자 크기는 발데콕시브의 임상적인 효율에 영향을 끼치는 중요한 변수인 것으로 생각된다. 따라서, 한 실시태양에서, 발데콕시브 투여형은 D₉₀입자 크기가 약 75㎛ 이하가 되도록 하는 발데콕시브 입자 크기의 분포를 갖는다. "D₉₀입자 크기"는 본원에서 입자의 90중량%가 그 입자 크기보다 더 작도록(긴 치수 면에서) 하는 입자 크기로서 정의된다.Valdecoxib dosage units of the invention comprise valdecoxib in a therapeutically effective amount of about 1 mg to about 100 mg, preferably about 5 mg to about 50 mg. The composition of the present invention contains valdecoxib in particulate form. Secondary aggregated particles can be prepared by agglomerating primary valdecoxib particles produced, for example, by milling or grinding, or by precipitation from solution. As used herein, the term “particle size” refers to the size of the long dimension of the primary particle unless otherwise stated. Particle size is believed to be an important variable affecting the clinical efficiency of valdecoxib. Thus, in one embodiment, the valdecoxib dosage form has a distribution of valdecoxib particle sizes such that the D ₉₀ particle size is about 75 μm or less. “D ₉₀ particle size” is defined herein as particle size such that 90% by weight of the particle is smaller (in terms of long dimension) than its particle size.

또한/또는, 본 발명의 투여형의 발데콕시브 입자는 바람직하게는 약 1㎛ 내지 약 10㎛, 가장 바람직하게는 약 5㎛ 내지 약 7㎛의 중량 평균 입자 크기를 갖는다.In addition, the valdecoxib particles of the dosage forms of the invention preferably have a weight average particle size of about 1 μm to about 10 μm, most preferably about 5 μm to about 7 μm.

용해 지연제Dissolution retardant

발데콕시브와 긴밀하게 연계될 때 물에서의 발데콕시브의 용해를 지연, 억제 또는 둔화시키는 임의의 약학적으로 허용가능한 부형제를 본 발명의 방법 및 조성물에서 용해 지연제로서 사용할 수 있다. 바람직하게는, 용해 지연제는 중합체이다. 용해 지연제로서 사용하기 적합한 중합체의 비제한적인 예는 폴리메타크릴레이트, 예컨대 롬(Rohm) 제품인 유드라짓(Eudragit(등록상표)) E PO; 에틸셀룰로즈, 예를 들어 컬러콘(Colorcon) 제품인 슈릴리즈(Surelease(등록상표)); 하이드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필에틸셀룰로즈 및 하이드록시프로필셀룰로즈를 포함한다. 유드라짓(등록상표) E PO(암모니오 메타크릴레이트 공중합체 또는 메타크릴산 공중합체) 또는 상응하는 폴리메타크릴레이트 생성물이 특히 바람직한 용해 지연제이다.Any pharmaceutically acceptable excipient that retards, inhibits or slows the dissolution of valdecoxib in water when closely associated with valdecoxib can be used as a dissolution retardant in the methods and compositions of the present invention. Preferably, the dissolution retardant is a polymer. Non-limiting examples of suitable polymers for use as dissolution retardants include polymethacrylates such as Eudragit® E PO from Rohm; Ethylcellulose, such as Surelease (R) from Colorcon; Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), polyvinylpyrrolidone (PVP), hydroxypropylethylcellulose and hydroxypropylcellulose. Eudragit® E PO (ammonio methacrylate copolymer or methacrylic acid copolymer) or the corresponding polymethacrylate product are particularly preferred dissolution retardants.

하나 이상의 용해 지연제는 전형적으로 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 0.5 내지 약 15중량%, 바람직하게는 약 0.75 내지 약 10중량%, 더욱 바람직하게는 약 1.0 내지 약 5중량%의 총량으로 존재한다.The at least one dissolution retardant is typically present in a total amount of about 0.5 to about 15 weight percent, preferably about 0.75 to about 10 weight percent, more preferably about 1.0 to about 5 weight percent based on the weight of the composition. .

입에서 신속하게 용해되는 부형제Excipients that dissolve quickly in the mouth

입에서 신속하게 용해되는 적합한 부형제는 예컨대 앤셀(Ansel) 등의 문헌[(1995)Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems6판, pp. 228, Williams & Wikins, Baltimore]에 기재되어 있는 바와 같이 수용성, 자유 수용성 또는 매우 수용성인 약학적으로 허용가능한 부형제이다. 바람직하게는, 이들 부형제는 단 맛을 갖는다. 본 발명의 조성물 및 방법에 사용하기에 현재 바람직한 부류의 입에서 신속하게 용해되는 부형제는 탄수화물이다. 입에서 신속하게 용해되는 특히 바람직한 부형제는 성형성이 낮은 사카라이드 및 성형성이 높은 사카라이드를 모두 포함하는 사카라이드이다.Suitable excipients which dissolve rapidly in the mouth are described, for example, in Ansel et al. (1995) Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems 6th edition, pp. 228, Williams & Wikins, Baltimore, is a water soluble, free water soluble or very water soluble acceptable excipient. Preferably, these excipients have a sweet taste. Excipients which dissolve rapidly in the mouth of the presently preferred class for use in the compositions and methods of the present invention are carbohydrates. Particularly preferred excipients which dissolve rapidly in the mouth are saccharides comprising both low formability saccharides and high formability saccharides.

특히 바람직한 성형성이 낮은 사카라이드는 키브(Kibbe)의 문헌[(2000)Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3판, Pharmaceutical Press, pp. 324-328]에 기재되어 있는 바와 같이 간접 압축 형태 또는 분말 형태의 락토즈 및 만니톨, 특히 만니톨을 포함한다. 현재 바람직한 성형성이 높은 사카라이드는 말토즈,말티톨 및 솔비톨을 포함한다. 다르게는, 특정 올리고사카라이드가 유용할 수 있다. 사용되는 올리고사카라이드는 구강 내에서 신속하게 용해되고 둘 이상의 모노사카라이드 잔기로 이루어진다면 특별하게 한정되지 않는다. 올리고사카라이드가 사용되는 경우에는, 2 내지 6개의 모노사카라이드 잔기로 이루어진 것이 바람직하고, 올리고사카라이드를 구성하는 모노사카라이드 잔기의 유형 및 조합은 한정되지 않는다. 특히 바람직한 성형성이 높은 사카라이드는 말토즈 및 말티톨, 더욱 바람직하게는 말토즈이다.Particularly preferred low formability saccharides are described by Kibbe (2000) Handbook of Pharmaceutical Excipients , 3rd edition, Pharmaceutical Press, pp. 324-328 and lactose and mannitol, in particular mannitol, in indirect compressed or powder form. Currently highly moldable saccharides include maltose, maltitol and sorbitol. Alternatively, certain oligosaccharides may be useful. The oligosaccharides used are not particularly limited as long as they dissolve rapidly in the oral cavity and consist of two or more monosaccharide residues. When an oligosaccharide is used, it is preferable that it consists of 2-6 monosaccharide residues, and the type and combination of monosaccharide residues which comprise an oligosaccharide are not limited. Particularly preferred high moldability saccharides are maltose and maltitol, more preferably maltose.

높은 성형성의 사카라이드 및 낮은 성형성의 사카라이드가 둘 다 본 발명의 조성물에 존재하는 경우에는, 높은 성형성의 사카라이드 대 낮은 성형성의 사카라이드의 중량비가 허용가능한 정제 경도 및 신속한 구강내 붕해의 조합을 유지하는데 중요하다. 적합한 비는 성형성이 낮은 사카라이드 100중량부당 성형성이 높은 사카라이드 약 2 내지 약 20중량부, 바람직하게는 약 5 내지 약 10중량부, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 7.5중량부이다.When both high formability saccharides and low formability saccharides are present in the compositions of the present invention, a weight ratio of high formability saccharides to low formability saccharides results in a combination of acceptable tablet hardness and rapid oral disintegration. It is important to maintain. Suitable ratios are from about 2 to about 20 parts by weight, preferably from about 5 to about 10 parts by weight, more preferably from about 5 to about 7.5 parts by weight, per 100 parts by weight of low formability saccharides.

성형성이 높은 사카라이드 대 성형성이 낮은 사카라이드의 비가 중량 기준으로 약 2:100 미만인 경우에는, 정제가 전형적으로 목적하는 경도를 취득하지 못하여 저장, 수송 또는 취급 동안 잘 부서지게 된다. 다르게는, 높은 성형성의 사카라이드 대 낮은 성형성의 사카라이드의 비가 중량 기준으로 약 20:100을 초과하는 경우에는, 정제가 지나치게 경질이 되고 목적하는 구강 내에서의 신속한 붕해가 이루어지지 않는다.If the ratio of high formability saccharide to low formability saccharide is less than about 2: 100 by weight, tablets typically do not achieve the desired hardness and break well during storage, transport or handling. Alternatively, if the ratio of high formable saccharide to low formable saccharide exceeds about 20: 100 by weight, the tablet becomes too hard and no rapid disintegration in the desired oral cavity occurs.

입에서 신속하게 용해되는 하나 이상의 부형제는 전형적으로 약 10% 내지 약90%, 바람직하게는 약 10% 내지 약 80%, 더욱 바람직하게는 약 10% 내지 약 75%의 총량으로 본 발명의 조성물에 존재한다.One or more excipients which dissolve rapidly in the mouth are typically present in the composition of the present invention in a total amount of about 10% to about 90%, preferably about 10% to about 80%, more preferably about 10% to about 75%. exist.

습윤제Humectant

본 발명의 조성물은 임의적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 습윤제를 포함한다. 계면활성제, 친수성 중합체 및 특정 점토가, 습식 과립화 동안 과립 화 유체에 의한 소수성 약물(예: 발데콕시브)의 습윤을 돕기 위한 습윤제로서 유용할 수 있다. 유동상 과립화 방법에 의해 본 발명의 조성물을 제조하는 경우에는, 조성물이 습윤제를 함유하는 것이 특히 유리하다.The composition of the present invention optionally comprises one or more pharmaceutically acceptable wetting agents. Surfactants, hydrophilic polymers and certain clays may be useful as wetting agents to assist in the wetting of hydrophobic drugs (eg, valdecoxib) with granulation fluids during wet granulation. When preparing the compositions of the present invention by fluid bed granulation methods, it is particularly advantageous that the compositions contain a humectant.

본 발명의 조성물에서 습윤제로서 사용할 수 있는 계면활성제의 비제한적인 예는 4급 암모늄 화합물, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드 및 세틸피리디늄 클로라이드; 디옥틸 소듐 설포숙시네이트, 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르, 예컨대 노녹시놀 9, 노녹시놀 10 및 옥톡시놀 9; 폴록사머(폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체), 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세라이드 및 오일, 예컨대 폴리옥시에틸렌(8) 카프릴산/카프르산 모노- 및 디글리세라이드(예: 가테포세(Gattefosse) 제품인 라브라솔(Labrasol(상표명))); 폴리옥시에틸렌(35) 피마자유 및 폴리옥시에틸렌(40) 수소화 피마자유; 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌(20) 세토스테아릴 에테르; 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테스, 예컨대 폴리옥시에틸렌(40) 스테아레이트; 폴리옥시에틸렌 솔비탄 에스테르, 예를 들어 폴리솔베이트 20 및 폴리솔베이트 80(예: 아이씨아이(ICI) 제품인 트윈(Tween(상표명)) 80); 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 예컨대 프로필렌 글리콜 라우레이트(예: 가테포세 제품인 라우로글리콜(Lauroglycol(상표명))); 소듐 라우릴 설페이트, 지방산 및 그의 염, 예컨대 올레산, 올레산나트륨 및 트리에탄올아민 올리에이트; 글리세릴 지방산 에스테르, 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트; 솔비탄 에스테르, 예컨대 솔비탄 모노라우레이트, 솔비탄 모노올리에이트, 솔비탄 모노팔미테이트 및 솔비탄 모노스테아레이트; 틸록사폴 및 이들의 혼합물을 포함한다. 소듐 라우릴 설페이트가 본 발명의 조성물에 바람직한 습윤제이다.Non-limiting examples of surfactants that can be used as wetting agents in the compositions of the present invention include quaternary ammonium compounds such as benzalkonium chloride, benzethonium chloride and cetylpyridinium chloride; Dioctyl sodium sulfosuccinate, polyoxyethylene alkylphenyl ethers such as nonoxynol 9, nonoxynol 10 and octoxynol 9; Poloxamers (polyoxyethylene and polyoxypropylene block copolymers), polyoxyethylene fatty acid glycerides and oils such as polyoxyethylene (8) caprylic / capric acid mono- and diglycerides (e.g. Labrasol ™ from Gattefosse; Polyoxyethylene (35) castor oil and polyoxyethylene (40) hydrogenated castor oil; Polyoxyethylene alkyl ethers such as polyoxyethylene (20) cetostearyl ether; Polyoxyethylene fatty acid esters such as polyoxyethylene (40) stearate; Polyoxyethylene sorbitan esters such as Polysorbate 20 and Polysorbate 80 (e.g., Tween® 80 from ICI); Propylene glycol fatty acid esters such as propylene glycol laurate (e.g. Lauroglycol (trade name)); Sodium lauryl sulfate, fatty acids and salts thereof such as oleic acid, sodium oleate and triethanolamine oleate; Glyceryl fatty acid esters such as glyceryl monostearate; Sorbitan esters such as sorbitan monolaurate, sorbitan monooleate, sorbitan monopalmitate and sorbitan monostearate; Tyloxapol and mixtures thereof. Sodium lauryl sulfate is a preferred humectant in the compositions of the present invention.

필요한 경우, 하나 이상의 습윤제가 전형적으로 조성물의 중량을 기준으로 약 0.05 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 0.075 내지 약 2.5중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.25 내지 약 1중량%, 예컨대 약 0.5중량%의 총량으로 본 발명의 조성물에 존재한다.If desired, at least one humectant is typically from about 0.05 to about 5 weight percent, preferably from about 0.075 to about 2.5 weight percent, more preferably from about 0.25 to about 1 weight percent, such as about 0.5 weight, based on the weight of the composition. Present in the composition of the present invention in a total amount of%.

비수용성 윤활제Water-insoluble lubricant

본 발명의 조성물은 담체 물질로서 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 비수용성 윤활제를 임의적으로 포함한다. 적합한 비수용성 윤활제는 글리세릴 베하페이트(예: 콤프리톨(Compritol(상표명)) 888), 스테아레이트(마그네슘, 칼슘 및 소듐), 스테아르산, 수소화 식물유(예: 스테롤텍스(Sterotex(상표명))), 콜로이드성 실리카, 활석, 왁스 및 이들의 혼합물을 개별적으로 또는 조합하여 포함한다. 임의적으로, 비수용성 윤활제는 습윤제와 혼합하여, 예컨대 스테아르산칼슘/소듐 라우릴 설페이트 혼합물(예: 스테로웨트(Sterowet(상표명))) 같이 사용될 수 있다.The composition of the present invention optionally comprises one or more pharmaceutically acceptable non-aqueous lubricants as carrier materials. Suitable water-insoluble lubricants are glyceryl behapatate (e.g. Compritol® 888), stearate (magnesium, calcium and sodium), stearic acid, hydrogenated vegetable oils (e.g. Sterotex) , Colloidal silica, talc, wax and mixtures thereof, individually or in combination. Optionally, the water-insoluble lubricant may be used in admixture with the humectant, such as for example a calcium stearate / sodium lauryl sulfate mixture (eg, Steroet®).

스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 이들의 혼합물이 바람직한 비수용성 윤활제이다.Magnesium stearate, stearic acid and mixtures thereof are the preferred water-insoluble lubricants.

하나 이상의 비수용성 윤활제는 조성물의 중량을 기준으로 약 0.05 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 0.75 내지 약 2.5중량%, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 2중량%, 예를 들어 약 1.5중량%의 전형적인 총량으로 본 발명의 조성물에 임의적으로 존재한다.At least one water-insoluble lubricant is about 0.05 to about 5 weight percent, preferably about 0.75 to about 2.5 weight percent, more preferably about 1 to about 2 weight percent, such as about 1.5 weight percent, based on the weight of the composition It is optionally present in the compositions of the invention in typical total amounts of.

수용성 윤활제Water soluble lubricant

본 발명의 조성물은 임의적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 수용성 윤활제를 포함한다. 수용성 윤활제는 정제 용해 특성을 개선시키는데 도움을 줄 수 있다. 개별적으로 또는 조합되어 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 수용성 윤활제는 예를 들어 붕산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 푸마르산나트륨, 염화나트륨, DL-류신, 폴리에틸렌 글리콜(예: 카보왁스(Carbowax(상표명)) 4000 및 카보왁스(상표명) 6000) 및 올레산나트륨을 포함한다.The composition of the present invention optionally comprises one or more pharmaceutically acceptable water soluble lubricants. Water soluble lubricants can help to improve tablet dissolution properties. Water-soluble lubricants that can be used individually or in combination in the compositions of the invention include, for example, boric acid, sodium benzoate, sodium acetate, sodium fumarate, sodium chloride, DL-leucine, polyethylene glycol (e.g. Carbowax® 4000) And Carbowax® 6000) and sodium oleate.

붕해제Disintegrant

본 발명의 조성물은 임의적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 붕해제를 포함한다. 그러나, 본원에서 제공되는 신속-융해 경구 정제는 전형적으로 구강 내에서 신속하게 붕해되고 붕해제를 첨가할 필요가 없다. 필요한 경우, 적합한 붕해제는 개별적으로 또는 조합되어 전분, 소듐 전분 글리콜레이트, 점토(예: 비검(Veegum(상표명)) HV), 셀룰로즈(예: 정제 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈 및 카복시메틸셀룰로즈), 크로스카멜로즈 소듐, 알기네이트, 예비젤라틴화된 옥수수 전분(예: 내셔널(National(상표명)) 1551 및 내셔널(상표명)1550), 크로스포비돈 및 검(예: 한천, 구아, 로커스트 콩, 카라야, 펙틴 및 트라가칸트 검)을 포함한다. 조성물을 제조하는 동안 임의의 적합한 단계에서, 특히 과립화 전에 또는 정제 압축 전 블렌딩 단계 동안 붕해제를 첨가할 수 있다. 크로스카멜로즈 소듐 및 소듐 전분 글리콜레이트가 바람직한 붕해제이다.The composition of the present invention optionally comprises one or more pharmaceutically acceptable disintegrants. However, the fast-dissolving oral tablets provided herein typically disintegrate rapidly in the oral cavity and do not need to add a disintegrant. If necessary, suitable disintegrants, individually or in combination, may contain starch, sodium starch glycolate, clay (e.g. Vegum® HV), cellulose (e.g. purified cellulose, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and carboxymethyl Cellulose), croscarmellose sodium, alginate, pregelatinized corn starch (e.g. National 1551 and National 1550), crospovidone and gum (e.g. agar, guar, locust bean, Karaya, pectin and tragacanth gum). Disintegrants can be added at any suitable step during the preparation of the composition, especially before the granulation or during the blending step prior to tablet compression. Croscarmellose sodium and sodium starch glycolate are preferred disintegrants.

하나 이상의 붕해제가 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 0.05 내지 약 15중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10중량%, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 3.5중량%의 총량으로 임의적으로 존재한다.One or more disintegrants are optionally present in a total amount of about 0.05 to about 15 weight percent, preferably about 0.5 to about 10 weight percent, more preferably about 1 to about 3.5 weight percent, based on the weight of the composition.

미끄럼제Slipper

본 발명의 조성물은 예컨대 정제 다이로의 정제화 물질의 유동을 향상시키거나 정제화 물질이 펀치 및 다이에 들러붙지 않도록 하거나 또는 광택이 나는 정제를 제조하기 위하여 임의적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 미끄럼제를 포함한다. 조성물을 제조하는 동안 임의의 적합한 단계에서, 특히 과립화 전에 또는 과립 압축 전 블렌딩 단계 동안 미끄럼제를 첨가할 수 있다.The compositions of the present invention may optionally contain one or more pharmaceutically acceptable sliding agents, for example, to improve the flow of tableting material into the tablet die, to prevent the tableting material from sticking to punches and dies, or to prepare shiny tablets. Include. Sliding agents may be added at any suitable stage during the preparation of the composition, in particular prior to granulation or during the blending stage prior to granulation compaction.

특정 이론에 얽매이지 않으면서, 몇몇 상황에서는 미끄럼제, 예컨대 활석 또는 이산화규소가 약물 입자 사이의 계면 장력을 감소시켜 약물 응집을 억제 및/또는 감소시키는 효과를 나타내도록 작용하고, 약물 분말 표면의 정전하를 감소시키도록 작용하며, 약물 입자의 입자간 마찰 및 표면 주름을 감소시키도록 작용하는 것으로 생각된다. 예를 들어, 요크(York)의 문헌[(1975),J. Pharm. Sci., 64(7), 1216-1221] 참조.Without being bound by a particular theory, in some situations a slipper, such as talc or silicon dioxide, acts to reduce the interfacial tension between drug particles, thereby exhibiting the effect of inhibiting and / or reducing drug agglomeration, and the blackout of the drug powder surface It is believed to act to reduce the load, and to reduce interparticle friction and surface wrinkles of the drug particles. See, eg, York, J. Pharm. Sci. , 64 (7), 1216-1221.

이산화규소가 바람직한 미끄럼제이다. 본 발명의 조성물을 제조하는데 사용하기 적합한 이산화규소 제품은 훈증 실리카 또는 콜로이드성 실리카(예: 캐봇 코포레이션(Cabot Corp.) 제품인 Cab-O-Sil(상표명) 및 데구싸(Degussa) 제품인 에어로실(Aerosil(상표명)))를 포함한다. 본 발명의 조성물에 존재할 때 이산화규소는 조성물을 중량을 기준으로 하여 약 0.05 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 2중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.25 내지 약 1중량%의 총량으로 존재한다.Silicon dioxide is a preferred slipper. Silicon dioxide products suitable for use in preparing the compositions of the present invention include fumed silica or colloidal silica (e.g., Aerobot® from Cab-O-Sil ™ and Degussa® from Cabot Corp. (Trade name))). Silicon dioxide, when present in the composition of the present invention, comprises from about 0.05 to about 5 weight percent, preferably from about 0.1 to about 2 weight percent, more preferably from about 0.25 to about 1 weight percent, of the composition by weight. exist.

감미제Sweetener

본 발명의 조성물은 임의적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 감미제를 포함한다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 감미제의 비제한적인 예는 만니톨, 프로필렌 글리콜, 소듐 사카린, 아세설팜 K, 네오탐, 아스파탐 등을 포함한다.Compositions of the present invention optionally comprise one or more pharmaceutically acceptable sweeteners. Non-limiting examples of sweeteners that may be used in the compositions of the present invention include mannitol, propylene glycol, sodium saccharin, acesulfame K, neotam, aspartame and the like.

향미제Flavor

본 발명의 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 향미제를 임의적으로 포함한다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 향미제의 비제한적인 예는 페퍼민트, 스피어민트, 포도, 체리, 딸기, 레몬 등을 포함한다.The composition of the present invention optionally comprises one or more pharmaceutically acceptable flavoring agents. Non-limiting examples of flavoring agents that can be used in the compositions of the present invention include peppermint, spearmint, grapes, cherries, strawberries, lemons and the like.

정제 특징Tablet features

크기 및 형상Size and shape

바람직한 실시태양에서, 본 발명의 조성물은 별개의 고체 투여 단위, 가장 바람직하게는 정제의 형태이다. 본 발명의 정제를 임의의 목적하는 크기(예: 8mm, 10mm, 12mm 등); 형상(예: 원, 타원형, 직사각형 등); 중량; 및 두께로 만들 수 있다. 임의적으로는, 본 발명의 고체 투여 단위는 한쪽 또는 양쪽에 식각 문자 또는결합 문자를 가질 수 있다.In a preferred embodiment, the composition of the present invention is in the form of a separate solid dosage unit, most preferably a tablet. Tablets of the invention in any desired size (eg, 8 mm, 10 mm, 12 mm, etc.); Shape (eg, circle, oval, rectangle, etc.); weight; And thickness. Optionally, the solid dosage unit of the present invention may have an etched letter or a combined letter on one or both sides.

붕해Disintegration

본 발명의 바람직한 정제 조성물은 표준 시험관내 붕해 분석(예를 들어, 미국 약전 24 (2000), 시험번호 701에 따라 수행됨)에서 위치시킨지 300초 미만, 바람직하게는 약 200초 미만, 더욱 바람직하게는 약 100초 미만, 예컨대 약 30초 내에 붕해된다.Preferred tablet compositions of the invention are less than 300 seconds, preferably less than about 200 seconds, more preferably, placed in standard in vitro disintegration assays (eg, performed according to US Pharmacopoeia 24 (2000), Test No. 701). Disintegrates in less than about 100 seconds, such as in about 30 seconds.

다르게는 또는 덧붙여서, 본 발명의 바람직한 신속-융해 조성물은 환자의 구강 내에 넣은지 약 60초 내에, 바람직하게는 약 30초 내에, 더욱 바람직하게는 약 15초 내에 붕해된다.Alternatively or in addition, the preferred fast-thawing composition of the present invention disintegrates within about 60 seconds, preferably within about 30 seconds, more preferably within about 15 seconds of being placed in the mouth of the patient.

경도Hardness

본 발명의 고체 투여형은 다른 특징들 중에서 크기와 형상 및 조성에 따라 달라질 수 있는 경도를 갖는다. 당해 분야에 공지되어 있는 임의의 방법에 의해, 예컨대 정제 경도 측정기(예: 슐로이니거(Schleuniger))에 의해 정제 경도를 측정할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 약 1 내지 약 10kp, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 6kp의 경도를 갖는다.The solid dosage forms of the present invention have a hardness that can vary depending on the size, shape and composition, among other features. Tablet hardness can be measured by any method known in the art, such as by a tablet hardness meter such as Schleuniger. Preferably, the composition of the present invention has a hardness of about 1 to about 10 kp, more preferably about 1 to about 6 kp.

현재 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 고체 투여형은 취급하기에 충분한 경도를 가지며, 따라서 통상적인 정제의 경우와 동일한 방식으로 실제 사용될 수 있다. 본원에 사용되는 용어 "취급하기에 충분한 경도"란, 적어도 표준 유형의 블리스터(blister) 포장으로부터 제거할 때 견딜 수 있는 경도 또는 포장, 배달, 운송 등과 같은 다른 취급 과정에 견딜 수 있는 경도를 의미한다.In presently preferred embodiments, the solid dosage forms of the invention have sufficient hardness to handle and can therefore be used in the same manner as in the case of conventional tablets. As used herein, the term "hardness sufficient to handle" means hardness that can withstand at least a standard type of blister packaging or withstand other handling processes such as packaging, delivery, transportation, etc. do.

본 발명의 정제는 바람직하게는 커버 시이트를 통해 정제를 밀어냄으로써 표준 블리스터 포장으로부터 제거하는 동안 정제가 부서지지 않도록 하기 위한 최소 경도를 갖는다. 약 8mm의 직경을 갖는 정제의 경우 약 1kp 이상, 약 10mm의 직경을 갖는 정제의 경우 약 1.5kp 이상, 정제가 약 12mm의 직경을 갖는 경우 약 2kp 이상이 적합한 경도이다.The tablets of the present invention preferably have a minimum hardness to prevent the tablets from breaking during removal from the standard blister package by pushing the tablets through the cover sheet. At least about 1 kp for tablets having a diameter of about 8 mm, at least about 1.5 kp for tablets having a diameter of about 10 mm, and at least about 2 kp for tablets having a diameter of about 12 mm are suitable hardness.

또다른 현재 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 정제는 개별 포장되지 않고도 예컨대 유리병 또는 플라스틱 병에 다수의 정제를 함께 포장할 수 있는 동시에 통상적인 선적 및 취급시 실질적으로 부서지거나 들러붙고/붙거나 함께 뭉치지 않기에 충분한 경도를 갖는다. 이렇게 포장하고자 하는 정제는 바람직하게는 약 3kp 이상의 경도를 갖는다.In another presently preferred embodiment, the tablets of the present invention can package multiple tablets together, such as in glass or plastic bottles, without being individually packaged, while at the same time being substantially broken or stuck and / or stuck together during normal shipping and handling. Have sufficient hardness not to aggregate. The tablet to be packaged in this way preferably has a hardness of at least about 3 kp.

포장Packing

당해 분야에 공지되어 있는 임의의 적합한 방식으로 본 발명의 조성물을 포장할 수 있다. 예를 들어, 신속-융해 정제 여러개를 예컨대 유리 또는 플라스틱 병 또는 용기에 함께 포장할 수 있다. 다르게는, 본 발명의 신속-융해 정제를 예컨대 플라스틱 또는 호일로 개별적으로 싸거나 또는 공지된 블리스터 포장 형태로 포장할 수 있다. 본원에 참고로 인용되어 있는 그라보우스키(Grabowski)의 미국 특허 제 5,954,204 호에 개시되어 있는 것과 같은 힘 분배 특성이 개선된 블리스터 포장이 본 발명의 신속-융해 정제를 포함하는데 특히 유용하다.The compositions of the present invention can be packaged in any suitable manner known in the art. For example, several quick-melting tablets may be packaged together, such as in a glass or plastic bottle or container. Alternatively, the fast-thawing tablets of the invention can be packaged individually, for example in plastic or foil, or in the form of known blister packages. Blister packaging with improved force distribution properties, such as disclosed in Grabowski's U.S. Patent No. 5,954,204, which is incorporated herein by reference, is particularly useful for including the fast-fusion tablets of the present invention.

신속-융해 정제의 투여Dosing of Rapid-thawing Tablets

환자의 선택 또는 상태에 따라 임의의 경구 투여 수단에 의해 환자에게 본 발명의 조성물을 복용시킬 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 신속-융해 정제를 물 없이 복용할 수 있다. 구강 내에, 특히 뺨 안쪽 또는 혀 위에 넣으면, 이 정제는 침에 노출되어 신속하게 침 속에서 붕해 및 용해된다. 구강내 압력, 예를 들어 입천장과 혀 사이의 압력 또는 핥거나 빠는 압력이 정제에 가해지면 붕해 및/또는 용해 속도가 증가한다.Depending on the patient's choice or condition, the patient may be administered the composition of the present invention by any means of oral administration. For example, the quick-thawing tablets of the invention can be taken without water. When placed in the oral cavity, especially inside the cheeks or on the tongue, the tablets are exposed to saliva and rapidly disintegrate and dissolve in the saliva. Disintegration and / or dissolution rates increase when intraoral pressure, such as pressure between the palate and tongue, or licking or sucking pressure, is applied to the tablet.

다르게는, 구강을 습윤시키고 정제의 붕해를 돕기에 충분한 양의 물을 사용하여 본 발명의 정제를 복용할 수 있다. 또한, 구강 내에서 완전히 또는 부분적으로 붕해된 후 소량의 물과 함께 본 발명의 정제를 삼킬 수 있다. 물로 본 발명의 조성물을 바로 삼킬 수도 있다.Alternatively, the tablets of the present invention may be taken with an amount of water sufficient to wet the mouth and aid the disintegration of the tablets. It is also possible to swallow the tablets of the present invention with a small amount of water after complete or partial disintegration in the oral cavity. The composition of the present invention may also be swallowed directly with water.

신속-융해 정제의 제조 방법Process for the preparation of quick-fusion tablets

이후 기재되는 방법은 본 발명의 신속-융해 발데콕시브 정제를 제조하는 비제한적이고 예시적인 방법이다. 중요하게는, 특히 바람직한 특징을 갖는 정제를 제조하기 위하여 당해 분야의 숙련자는 이 제조 방법의 특정 설정값 및 변수를 쉽게 최적화시킬 수 있다.The method described hereinafter is a non-limiting and exemplary method of making the fast-melting valdecoxib tablets of the present invention. Importantly, one skilled in the art can easily optimize certain setpoints and parameters of this manufacturing method to produce tablets having particularly desirable features.

이 예시적인 방법에서는, 발데콕시브 및 미정질 셀룰로즈를 제분기 또는 분쇄기에서 분쇄시키고 블렌딩하여 약물 분말 혼합물을 형성시킨다. 이어, 약물 분말 혼합물을 예컨대 롤러 압착, 강타(slugging), 고전단 습식 과립화 또는 유동상과립화에 의해 과립화시킨다. 습식 과립화가 이용되는 경우에는, 용해 지연제 및 습윤제(예: 소듐 라우릴 설페이트)를 포함하는 용액 또는 용액/현탁액으로 약물 분말 혼합물을 과립화시켜 과립을 형성시킬 수 있다. 예를 들어 유동상 과립화에서와 같이 과립화 동안 과립이 건조되지 않는 경우에는, 과립화 후 이들을 예컨대 오븐에서 건조시킨다. 생성된 건조된 과립을 제분하여 제분된 미소과립을 형성시킨다. 제분된 미소과립을 텀블 블렌더에서 신속한 구강내 용해를 나타내는 부형제(예: 과립화된 만니톨 및/또는 말토즈), 향료, 감미제 또는 윤활제와 임의적으로 블렌딩시켜, 정제화 블렌드를 제조한다. 생성된 정제화 블렌드를 회전식 타정기(tablet press)에서 압축시켜 표적 중량 및 경도의 정제를 생성시킨다. 생성된 정제를 습도-조절 챔버에서 처리, 예를 들어 기류 처리시켜 정제 경도를 증가시키는 효과를 부여한다.In this exemplary method, valdecoxib and microcrystalline cellulose are ground and blended in a mill or grinder to form a drug powder mixture. The drug powder mixture is then granulated, for example by roller compaction, slugging, high shear wet granulation or fluidized bed granulation. If wet granulation is used, granules can be formed by granulating the drug powder mixture with a solution or solution / suspension comprising a dissolution retardant and a wetting agent such as sodium lauryl sulfate. If the granules do not dry during granulation, for example in fluid bed granulation, they are dried after granulation, for example in an oven. The resulting dried granules are milled to form milled microgranules. Milled microgranules are optionally blended with excipients (such as granulated mannitol and / or maltose), flavors, sweeteners or lubricants that exhibit rapid intraoral dissolution in a tumble blender to prepare tableted blends. The resulting tableted blend is compressed in a tablet press to produce tablets of the target weight and hardness. The resulting tablets are treated in a humidity-controlled chamber, such as an airflow treatment, to give the effect of increasing tablet hardness.

습식 과립화Wet granulation

공지되어 있는 임의의 습식 과립화 방법, 예컨대 팬 과립화를 이용할 수 있기는 하지만, 유동상 과립화 및 고전단 과립화가 본 발명에 따른 방법의 습식 과립화에 바람직한 방법이다.Although any known wet granulation method can be used, such as pan granulation, fluidized bed granulation and high shear granulation are the preferred methods for the wet granulation of the process according to the invention.

예를 들어, 유동상 과립화에서는, 발데콕시브, 이산화규소 및 임의의 다른 필요한 부형제를 함께 혼합하고 제분기 또는 분쇄기에서 크기를 고르게 한다. 이어, 생성된 약물 분말 혼합물에 용해 지연제와 습윤제를 포함하는 용액 또는 용액/현탁액을 분무함으로써 상기 혼합물을 유동상에서 과립화시킨다. 이어, 습윤 과립을 유동상 건조시킨다. 중요하게는, 입에서 신속하게 용해되는 부형제, 예컨대 만니톨 및/또는 말토즈를 용액에 용해시킬 수 있거나 또는 압축시키기 전에 건조 과립과 건식 블렌딩시킬 수 있다.For example, in fluidized bed granulation, valdecoxib, silicon dioxide and any other necessary excipients are mixed together and evenly sized in a mill or grinder. The resulting drug powder mixture is then granulated in a fluidized bed by spraying a solution or solution / suspension comprising a dissolution retardant and a wetting agent. The wet granules are then dried in fluid bed. Importantly, excipients, such as mannitol and / or maltose, which dissolve rapidly in the mouth can be dissolved in the solution or dry blended with the dry granules before compacting.

유동상 과립화가 종결된 후, 생성된 건조된 과립을 임의의 다른 필요한 부형제와 블렌딩시킨 다음 정제로 압축시킨다.After the fluidized bed granulation is finished, the resulting dried granules are blended with any other necessary excipients and then compressed into tablets.

다르게는, 고전단 습식 과립화에서는, 발데콕시브 및 임의의 다른 필요한 부형제를 제립기에서 고전단하에 블렌딩시킨다. 이어, 계속 고전단 하에 용해 지연제와 습윤제의 용액을 생성된 약물 분말 혼합물에 첨가함으로써 습윤 과립을 형성시킨다.Alternatively, in high shear wet granulation, valdecoxib and any other necessary excipients are blended under high shear in a granulator. Wet granules are then formed by adding a solution of dissolution retardant and wetting agent to the resulting drug powder mixture under high shear.

고전단 과립화가 종결된 다음에는, 생성된 과립을 예컨대 오븐, 전자레인지 또는 유동상에서 건조시킨다. 건조된 과립을 임의의 다른 필요한 부형제를 첨가하기 위한 블렌더로 옮겨 정제화 블렌드를 형성한 다음, 이를 압축시킨다.After the high shear granulation is complete, the resulting granules are dried, for example in an oven, microwave or fluidized bed. The dried granules are transferred to a blender for adding any other necessary excipients to form a tableting blend and then compressed.

유동상 과립화를 이용하든 고전단 과립화를 이용하든 관계없이, 어느 방법에서나 발데콕시브와 신속하게 용해되는 부형제를 별도로 과립화시키고 생성된 과립을 압축 전에 함께 혼합할 수 있다.Regardless of whether fluid bed granulation is used or high shear granulation, valdecoxib and rapidly dissolving excipients can be granulated separately and the resulting granules mixed together prior to compression.

정제 압축Tablet compression

압축은 상기 기재된 바와 같이 제조된 정제화 블렌드의 적절한 부피를 상부 펀치와 하부 펀치 사이에서 압축시켜 물질을 정제 같은 단일 고체 투여형으로 굳히는 과정이다. 본 발명의 신속-융해 정제를 제조하는 방법에서는, 예컨대 단일 펀치 타정기 또는 고속 회전식 타정기를 포함하는 임의의 적합한 압축 수단을 이용할 수 있다. 정제화 압력은 한정되지 않으며, 생성되는 정제의 목적하는 경도 및 용해성에 기초하여 적절한 압력을 선택할 수 있다. 정제가 바로 아래에 기재되어 있는 온도 및 습도 처리를 받는 경우에는, 정제를 바람직하게는 약 0.75 내지 약 1.5kp의 초기 경도(온도 및 습도 처리 전)까지 압축시킨다.Compression is the process of compressing an appropriate volume of tableting blend prepared as described above between an upper punch and a lower punch to solidify the material into a single solid dosage form such as a tablet. In the process for producing the fast-melting tablets of the present invention, any suitable compression means may be employed, including for example a single punch tablet press or a high speed rotary tablet press. The tableting pressure is not limited and an appropriate pressure can be selected based on the desired hardness and solubility of the resulting tablet. If the tablets are subjected to the temperature and humidity treatments described immediately below, the tablets are preferably compressed to an initial hardness (prior to temperature and humidity treatment) of about 0.75 to about 1.5 kp.

온도 및 습도 처리Temperature and humidity treatment

임의적으로, 본 발명의 정제는 정제 압축 단계 후에 열 및 습도 처리를 받을 수 있다. 이러한 처리는 예를 들어 정제의 경도를 증가시키기 위하여 가습실에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 이 처리 동안, 정제를 처음에는 저온, 고습 기류 조건(예: 약 25 내지 약 32℃ 및 약 80%의 상대습도)에 약 45 내지 약 120분간 둔다. 이어, 정제를 고온, 저습 조건(예: 약 35 내지 약 50℃ 및 30%의 상대 습도)에 약 45 내지 약 120분간 둔다. 특정 이론에 얽매이지 않으면서, 저온/고습 챔버에서 신속-융해 정제를 처리한 다음 고온/저습 챔버에서 처리하면, 목적하는 신속-융해 특징(예: 신속한 붕해 및 신속한 용해)을 손실하지 않으면서 정제의 경도를 증가시키고 정제의 부스러지기 쉬운 특성을 감소시킨다.Optionally, the tablets of the present invention may be subjected to heat and humidity treatment after the tablet compression step. Such treatment can be carried out, for example, in a humidification chamber to increase the hardness of the tablet. For example, during this treatment, tablets are initially placed at low temperature, high humidity airflow conditions (eg, about 25 to about 32 ° C. and about 80% relative humidity) for about 45 to about 120 minutes. The tablet is then left for about 45 to about 120 minutes at high temperature, low humidity conditions (eg about 35 to about 50 ° C. and 30% relative humidity). Without being bound by a particular theory, processing a quick-thaw tablet in a low temperature / high humidity chamber followed by a high temperature / low humidity chamber provides a tablet without losing the desired fast-thaw characteristics (eg, rapid disintegration and rapid dissolution). To increase its hardness and reduce the brittleness of the tablets.

본 발명의 조성물의 용도Uses of the Compositions of the Invention

본원에서 조성물이라고도 일컬어지는 본 발명의 신속-융해 정제는 사이클로옥시게나제-2(COX-2)에 의해 매개되는 매우 광범위한 질병(염증, 통증 및/또는 열을 특징으로 하는 질병을 포함하지만 이들로 한정되지는 않음)을 치료 및 예방하는데 유용하다. 이러한 조성물은 COX-1에 비해 COX-2에 대한 선택성이 결여된 기존의 비스테로이드성 소염 약물(NSAID)의 조성물보다 부작용이 훨씬 덜 유해하다는 추가의 이익과 함께 관절염 치료에서와 같이 소염제로서 특히 유용하다. 구체적으로, 본 조성물은 기존의 NSAID의 조성물과 비교할 때 위장관 독성 및 위장관 자극(상부 위장관 궤양 및 출혈 포함)에 대한 가능성 감소, 잔뇨로 이어지는 신기능 부전 같은 신장 부작용 및 고혈압 악화에 대한 가능성 감소, 혈소판 기능 억제를 비롯한 출혈 시간에 대한 효과 감소 및 아스피린-감수성 천식 환자에서 천식 발작이 일어날 가능성 감소를 나타낸다. 따라서, 선택적인 COX-2 저해 약물을 포함하는 본 발명의 조성물은 예를 들어 소화궤양, 위염, 국소 장염, 궤양성 결장염, 게실염 또는 위장관 병변의 재발 이력이 있는 환자; 위장관 출혈, 저트롬빈혈증 같은 빈혈, 혈우병 또는 다른 출혈 문제를 비롯한 응고 장애를 갖는 환자; 신장 질환을 앓는 환자; 또는 수술 전 환자 또는 항응고제를 복용하고 있는 환자에서 종래의 NSAID가 금지될 경우에 이들 NSAID에 대한 대체품으로서 특히 유용하다.The fast-thawing tablets of the invention, also referred to herein as compositions, include, but are not limited to, a wide range of diseases (inflammation, pain, and / or fever) mediated by cyclooxygenase-2 (COX-2). But not limited to). Such compositions are particularly useful as anti-inflammatory agents, such as in the treatment of arthritis, with the added benefit that the side effects are far less harmful than the compositions of conventional nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) that lack selectivity for COX-2 compared to COX-1. Do. Specifically, the compositions have a reduced likelihood of gastrointestinal toxicity and gastrointestinal irritation (including upper gastrointestinal ulcers and hemorrhages), renal side effects such as renal insufficiency leading to residual urine, and reduced likelihood of exacerbation of hypertension, and platelet function when compared to conventional NSAID compositions Reduced effects on bleeding time, including inhibition and reduced likelihood of developing asthma attacks in patients with aspirin-sensitive asthma. Thus, compositions of the invention comprising a selective COX-2 inhibitory drug include, for example, patients with a history of recurrence of peptic ulcer, gastritis, local enteritis, ulcerative colitis, diverticulitis or gastrointestinal lesions; Patients with coagulation disorders including gastrointestinal bleeding, anemia such as hypothrombinemia, hemophilia or other bleeding problems; Patients with kidney disease; Or as a substitute for these NSAIDs when conventional NSAIDs are prohibited in preoperative patients or patients taking anticoagulants.

본 조성물은 류마티스성 관절염, 척추관절병증, 통풍 관절염, 골관절염, 전신 홍반 루푸스 및 소아 관절염을 포함하지만 이들로 국한되지는 않는 관절 질환을 치료하는데 유용하다.The composition is useful for treating joint diseases including, but not limited to, rheumatoid arthritis, spondyloarthropathies, gouty arthritis, osteoarthritis, systemic lupus erythematosus and pediatric arthritis.

본 조성물은 또한 천식, 기관지염, 월경성 경련, 조산, 건염, 윤활낭염, 알러지성 신경염, 거대세포바이러스 감염증, HIV-유도된 세포자멸사를 비롯한 세포자멸사, 요통, 간염을 비롯한 간 질환; 건선, 습진, 여드름, 화상, 피부염 및 자외선 손상(일광 화상 포함) 같은 피부-관련 질병; 및 백내장 수술 또는 굴절 교정 수술 같은 눈 수술 후에 발생되는 염증을 비롯한 수술후 염증을 치료하는 데에도 유용하다.The composition also includes liver diseases including asthma, bronchitis, menstrual cramps, premature birth, tendinitis, synoviitis, allergic neuritis, cytomegalovirus infection, apoptosis including HIV-induced apoptosis, low back pain, hepatitis; Skin-related diseases such as psoriasis, eczema, acne, burns, dermatitis and ultraviolet damage (including sunburn); And inflammation following eye surgery such as cataract surgery or refractive surgery.

이러한 조성물은 염증성 장 질환, 크론병, 위염, 과민성 대장 증상 및 궤양성 결장염 같은 위장관 질병을 치료하는데 유용하다.Such compositions are useful for treating gastrointestinal diseases such as inflammatory bowel disease, Crohn's disease, gastritis, irritable bowel symptoms and ulcerative colitis.

이러한 조성물은 편두통, 결절 동맥주위염, 갑상선염, 재생불량 빈혈, 호지킨병(Hodgkin's disease), 피부경화증, 류마티스열, 유형 I 당뇨병, 중증 근무력증을 비롯한 신경 근육 이음부 질환, 다발성 경화증을 비롯한 백색질 질환, 사르코이드증, 신장 증후군, 베쳇 증후군(Behcet's syndrome), 다발근육염, 치은염, 신장염, 과민, 뇌 부종을 비롯한 손상 후 나타나는 부기, 심근 허혈 등과 같은 질환에서 염증을 치료하는데 유용하다.Such compositions include migraines, nodular periarteritis, thyroiditis, aplastic anemia, Hodgkin's disease, scleroderma, rheumatic fever, type I diabetes, neuromuscular joint diseases including myasthenia gravis, white matter diseases including multiple sclerosis, It is useful for treating inflammation in diseases such as sarcoidosis, kidney syndrome, Behcet's syndrome, polymyositis, gingivitis, nephritis, hypersensitivity, brain edema, swelling, and myocardial ischemia.

이 조성물은 망막염, 공막염, 상공막염, 결막염, 망막병증, 포도막염, 안구 눈부심 및 급성 안조직 손상을 치료하는데 유용하다.The composition is useful for treating retinitis, scleritis, epi scleritis, conjunctivitis, retinopathy, uveitis, ocular glare and acute ocular tissue damage.

본 조성물은 바이러스성 감염증 및 낭섬유종과 관련된 것과 같은 폐렴을 치료하는데, 또한 골다공증에 관련된 것과 같은 골 재흡수를 치료하는데 유용하다.The compositions are useful for treating pneumonia, such as those associated with viral infections and cystic fibrosis, and for treating bone resorption, such as those associated with osteoporosis.

이 조성물은 알쯔하이머병을 비롯한 피질 치매, 신경 변성 같은 중추신경계 질환, 및 중풍, 허혈 및 외상에 기인한 중추신경계 손상을 치료하는데 유용하다. 이와 관련하여 용어 "치료"는 알쯔하이머병, 혈관성 치매, 다발경색 치매, 초로 치매, 알콜성 치매 및 노인성 치매를 비롯한 치매를 부분적으로 또는 완전히 억제함을 포함한다.The composition is useful for treating cortical dementia, including Alzheimer's disease, central nervous system diseases such as neurodegeneration, and central nervous system damage due to stroke, ischemia and trauma. The term “treatment” in this context includes partially or completely inhibiting dementia, including Alzheimer's disease, vascular dementia, multiple infarct dementia, elderly dementia, alcoholic dementia and senile dementia.

본 조성물은 알러지성 비염, 호흡 곤란 증후군, 내독소 쇼크 증후군 및 간 질환을 치료하는데 유용하다.The composition is useful for treating allergic rhinitis, dyspnea syndrome, endotoxin shock syndrome and liver disease.

본 조성물은 수술후 통증, 치통, 근육통 및 암에 기인한 통증을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 통증을 치료하는데 유용하다. 예를 들어, 이 조성물은 류마티스열, 인플루엔자, 및 통상적인 감기를 비롯한 다른 바이러스성 감염증, 요통 및 경통(neck pain), 월경통, 두통, 치통, 염좌 및 긴장, 근염, 신경통, 윤활막염; 류마티스성 관절염, 퇴행성 관절 질환(골관절염), 통풍 및 강직 척추염을 비롯한 관절염; 윤활낭염, 화상, 및 외과 및 치과 처치에 따르는 외상을 포함하는 다양한 질병에서 통증, 열 및 염증을 경감시키는데 유용하다.The composition is useful for treating pain, including but not limited to pain caused by postoperative pain, toothache, muscle pain and cancer. For example, the composition may include rheumatic fever, influenza, and other viral infections, including common colds, back pain and neck pain, dysmenorrhea, headache, toothache, sprains and strains, myositis, neuralgia, synovialitis; Arthritis including rheumatoid arthritis, degenerative joint disease (osteoarthritis), gout and ankylosing spondylitis; It is useful in alleviating pain, fever and inflammation in a variety of diseases including bursitis, burns, and trauma following surgical and dental procedures.

이러한 조성물은 환자에서 염증-관련 심혈관 질환을 치료 및 예방하는데(이들로 국한되는 것은 아님) 유용하다. 이 조성물은 혈관 질환, 관상동맥 질환, 동맥류, 혈관 거부, 동맥경화증, 심장 이식 죽상경화증을 비롯한 죽상경화증, 심근 경색증, 색전증, 중풍, 정맥 혈전을 비롯한 혈전증, 불안정성 앙기나를 비롯한 앙기나, 관상판(coronary plaque) 염증, 클라미디아(Chlamydia)-유도된 염증을 비롯한 세균-유도된 염증, 바이러스 유도된 염증, 및 관상 동맥 우회술을 비롯한 혈관 이식, 혈관 성형술을 비롯한 혈관 재형성, 스텐트(stent) 배치, 동맥내막 절제술 또는 동맥, 정맥 및 모세혈관에 관련된 다른 침투 절차 같은 수술 절차에 수반되는 염증을 치료 및 예방하는데 유용하다.Such compositions are useful for the treatment and prevention of, but not limited to, inflammation-related cardiovascular disease in a patient. The composition includes vascular disease, coronary artery disease, aneurysm, vascular rejection, arteriosclerosis, atherosclerosis including heart transplant atherosclerosis, myocardial infarction, embolism, stroke, venous thrombosis including thrombosis, unstable angina, coronary plate (coronary plaque) inflammation, bacterial-induced inflammation, including Chlamydia -induced inflammation, virus-induced inflammation, and blood vessel transplantation including coronary artery bypass surgery, angioplasty including angioplasty, stent placement, It is useful for treating and preventing inflammation associated with surgical procedures such as endometrial resection or other invasive procedures related to arteries, veins and capillaries.

본 조성물은 예컨대 종양 혈관신생을 억제하기 위하여 환자의 혈관신생-관련된 질환을 치료하는데(이것으로 한정되지는 않음) 유용하다. 이 조성물은 전이를 비롯한 신생물; 각막 이식 거부, 안구 신생혈관증식, 손상 또는 감염 후 신생혈관 증식을 비롯한 망막 신생혈관증식, 당뇨병성 망막병증, 황반 변성, 수정체뒤 섬유 증식 및 신생혈관 녹내장을 비롯한 녹내장 같은 안질환; 위궤양 같은 궤양성 질환; 영아 혈관종을 비롯한 혈관종, 코인두의 혈관 섬유종 및 골의 무혈관 괴사 같은 악성이 아닌 병리학적 질환; 및 자궁내막증 같은 여성 생식 계통의 질환을 치료하는데 유용하다.The composition is useful for treating, but not limited to, angiogenesis-related diseases of a patient, for example to inhibit tumor angiogenesis. This composition is useful for treating neoplasms including metastases; Ocular diseases such as glaucoma including corneal graft rejection, ocular neovascularization, retinal neovascularization, including neovascular proliferation after injury or infection, diabetic retinopathy, macular degeneration, posterior capsular fiber proliferation, and neovascular glaucoma; Ulcerative diseases such as gastric ulcer; Non-malignant pathological diseases such as hemangiomas, including infantile hemangiomas, angiofibromas of the nasopharynx and avascular necrosis of bone; And diseases of the female reproductive system, such as endometriosis.

이 조성물은 암, 예를 들어 직장결장암, 뇌암, 골암, 기저세포 암종 같은 상피세포-유도된 신생물(상피세포 암종), 샘암종; 구순암, 구강암, 식도암, 소장암, 위암, 결장암 같은 위장관 암; 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 경부암(cervical cancer), 폐암, 유방암 및 편평세포 암과 기저세포 암 같은 피부암, 전립선암, 신세포 암종 및 신체 전체에서 상피 세포에 영향을 끼치는 다른 공지의 암을 비롯한 양성 및 악성 종양/신생물을 예방 또는 치료하는데 유용하다. 본 발명의 조성물로 치료하는 것이 특히 유용하다고 생각되는 신생물은 위장관 암, 배렛(Barrett's) 식도, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 전립선암, 경부암, 폐암, 유방암 및 편평세포 암과 기저세포 암 같은 피부암이다. 본 발명의 조성물은 또한 방사선 요법에서 발생되는 섬유증을 치료하는 데에도 사용될 수 있다. 가족 샘종 폴립증(FAP)에 걸린 환자를 비롯한 샘종 폴립증을 앓는 환자를 치료하는데 이 조성물을 사용할 수 있다. 또한, 이 조성물을 사용하여 FAP의 위험이 있는 환자에서 폴립이 형성되지 못하도록 방지할 수 있다.The composition can be used for cancer, eg, epithelial cell-induced neoplasms (epithelial cell carcinoma), adenocarcinoma such as colorectal cancer, brain cancer, bone cancer, basal cell carcinoma; Gastrointestinal cancers such as ciliary cancer, oral cancer, esophageal cancer, small intestine cancer, stomach cancer, colon cancer; Skin cancers such as liver cancer, bladder cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer, cervical cancer, lung cancer, breast cancer and squamous cell cancer and basal cell cancer, prostate cancer, renal cell carcinoma and other known cancers affecting epithelial cells throughout the body. Useful for preventing or treating benign and malignant tumors / neoplastics. Neoplasms that are particularly useful for treating with the compositions of the present invention include gastrointestinal cancer, Barrett's esophagus, liver cancer, bladder cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer, prostate cancer, cervical cancer, lung cancer, breast cancer and squamous cell cancer and basal cell cancer. It is the same skin cancer. The compositions of the present invention can also be used to treat fibrosis resulting from radiation therapy. The composition can be used to treat patients with adenomatous polyposis, including patients with familial adenomatous polyposis (FAP). The composition can also be used to prevent polyps from forming in patients at risk of FAP.

이 조성물은 수축 프로스타노이드(prostanoid)의 합성을 방지함으로써 프로스타노이드-유도된 평활근 수축을 억제하고, 따라서 월경통, 조산, 천식 및 호산구-관련 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 이들은 또한 특히 폐경후 여성에서 골 손실을 감소시키는데(즉, 골다공증의 치료), 또한 녹내장을 치료하는데 사용될 수 있다.This composition inhibits prostanoid-induced smooth muscle contraction by preventing the synthesis of contractile prostanoids and thus can be used to treat dysmenorrhea, premature birth, asthma and eosinophil-related diseases. They can also be used to reduce bone loss, in particular in postmenopausal women (ie, treating osteoporosis), as well as to treat glaucoma.

본 발명의 조성물의 바람직한 용도는 류마티스성 관절염 및 골관절염의 치료, 일반적인 통증 관리(특히, 치과 수술후 통증, 일반외과 수술후 통증, 정형외과 수술후 통증 및 골관절염의 급성 발적), 알쯔하이머병의 치료, 및 결장암 화학예방이다.Preferred uses of the compositions of the invention include the treatment of rheumatoid arthritis and osteoarthritis, general pain management (particularly post-operative pain, post-surgical pain, orthopedic pain and acute redness of osteoarthritis), treatment of Alzheimer's disease, and colon cancer chemistry It's prevention.

사람을 치료하는데 유용한 것 외에도, 본 발명의 조성물은 또한 애완 동물, 외래 동물, 사육 동물 등, 특히 설치류를 비롯한 포유동물의 수의학적 치료에도 유용하다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 조성물은 말, 개 및 고양이에서 사이클로옥시게나제-2 매개되는 질환을 수의학적으로 치료하는데 유용하다.In addition to being useful for treating humans, the compositions of the present invention are also useful for veterinary treatment of mammals, including pets, exotic animals, domesticated animals and the like, particularly rodents. More specifically, the compositions of the present invention are useful for veterinary treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases in horses, dogs, and cats.

본 발명은 또한 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 하나 이상의 조성물을 경구 투여함을 포함하는, 사이클로옥시게나제-2 저해 약물을 사용한 치료가 처방되는 질병 또는 질환을 치료하는 치료방법에 관한 것이다. 질병 또는 질환을 예방하거나 경감시키거나 개선시키기 위한 투여 계획은 바람직하게는 1일 1회 치료 또는 1일 2회 치료에 해당하지만, 다양한 인자에 따라 변화시킬 수 있다. 이들은 환자의 유형, 나이, 체중, 성별, 식사 및 의학적 상태, 및 질환의 특성 및 심각도를 포함한다. 따라서, 실제로 이용되는 투여 계획은 광범위하게 변할 수 있고, 따라서 상기 기재된 바람직한 투여 계획에서 벗어날 수 있다.The invention also relates to a method of treating a disease or condition for which treatment with a cyclooxygenase-2 inhibitory drug is prescribed, comprising orally administering one or more compositions of the invention to a patient in need thereof. Dosage regimens for preventing, alleviating or ameliorating a disease or condition preferably correspond to once daily treatment or twice daily treatment, but may vary depending on various factors. These include the type of patient, age, weight, sex, diet and medical condition, and the nature and severity of the disease. Thus, the dosing regimen actually used may vary widely and thus may deviate from the preferred dosing regime described above.

사이클로옥시게나제-2 저해 약물을 사용한 치료가 처방되는 질병 또는 질환을 앓는 환자의 초기 치료는 상기 나타낸 바와 같은 투여 계획으로 시작할 수 있다. 치료는 통상 질병 또는 질환이 억제되거나 없어질 때까지 수주 내지 몇 달 또는 수년의 기간에 걸쳐 필요한만큼 지속된다. 당해 분야에 널리 알려진 임의의 방법에 의해 본 발명의 조성물로 치료받는 환자를 관례적으로 모니터링하여 이 요법의 효율을 결정할 수 있다. 이러한 모니터링으로부터의 데이터를 지속적으로 분석하여, 최적 효과량의 약물을 임의의 시점에 투여하고 치료 기간을 결정할 수 있도록 이 요법 동안의 치료 계획을 변경시킬 수 있다. 이러한 방식으로, 이 요법의 전 과정에 걸쳐 치료 계획 및 투여 스케쥴을 합리적으로 변경시켜, 만족스러운 효율을 나타내는 최소량의 약물을 투여하고 질병 또는 질환을 성공적으로 치료하는데 필요한 만큼만 투여를 지속시키도록 할 수 있다.Initial treatment of a patient with a disease or condition for which treatment with a cyclooxygenase-2 inhibitory drug is prescribed may begin with a dosing schedule as indicated above. Treatment usually lasts as needed over a period of weeks to months or years until the disease or condition is suppressed or eliminated. The efficiency of this therapy can be determined by routine monitoring of patients treated with the compositions of the present invention by any method well known in the art. Data from this monitoring can be continuously analyzed to alter the treatment plan during this regimen so that the optimal effective amount of drug can be administered at any time and the duration of treatment can be determined. In this way, the treatment plan and dosing schedule can be reasonably altered throughout the course of this therapy to ensure that the minimum amount of drug with satisfactory efficiency is administered and that the administration is continued as necessary to successfully treat the disease or condition. have.

아편 유사제, 및 특히 마취성 진통제, μ수용체 길항제, κ수용체 길항제, 비-마취성(즉, 비중독성) 진통제, 모나민 흡수 저해제, 아데노신 조절제, 카나비노이드 유도체, 물질 P 길항제, 뉴로키닌-1 수용체 길항제 및 나트륨 채널 차단제를 비롯한 다른 진통제를 사용하는 요법과 함께 본 조성물을 사용할 수 있다. 바람직한 조합 요법은 하기로부터 선택되는 하나 이상의 화합물과 함께 본 발명의 조성물을 사용함을 포함한다: 아세클로페낙, 아세메타신, e-아세트아미도카프로산, 아세트아미노펜, 아세트아미노살롤, 아세트아닐리드, 아세틸살리실산(아스피린), S-아데노실메티오닌, 알클로페낙, 알펜타닐, 알릴프로딘, 알미노프로펜, 알록시프린, 알파프로딘, 알루미늄 비스(아세틸살리실레이트), 암페낙, 아미노클로르텐옥사진, 3-아미노-4-하이드록시부티르산, 2-아미노-4-피콜린, 아미노프로필론, 아미노피린, 아믹세트린, 암모늄 살리실레이트, 암피록시캄, 암톨메틴 구아실, 아닐레리딘, 안티피린, 안티피린 살리실레이트, 안트라페닌, 아파존, 벤다작, 베노릴레이트, 베녹사프로펜, 벤즈피페릴론, 벤지다민, 벤질몰핀, 버모프로펜, 베지트라미드, α-비스아볼롤, 브롬페낙, p-브로모아세트아닐리드, 5-브로모살리실산 아세테이트, 브로모살리게닌, 부세틴, 부클록스산, 부콜롬, 부펙사막, 부마디존, 부프레놀핀, 부타세틴, 부티부펜, 부토파놀, 칼슘 아세틸살리실레이트, 카바마제핀, 카비펜, 카프로펜, 카살람, 클로로부탄올, 클로르텐옥사진, 콜린 살리실레이트, 신코펜, 신메타신, 시라마돌, 클리다낙, 클로메타신, 클로니타젠, 클로닉신, 클로피락, 클로브, 코데인, 코데인 메틸 브로마이드, 코데인 포스페이트, 코데인 설페이트, 크로프로파미드, 크로테타미드, 데소몰핀, 덱속사드롤, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디클로페낙 소듐, 디펜아미졸, 디펜피라미드, 디플루니살, 디하이드로코데인, 디하이드로코데이논 에놀 아세테이트, 디하이드로몰핀, 디하이드록시알루미늄 아세틸살리실레이트, 디메녹사돌, 디메페프타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 디프로세틸, 디피론, 디타졸, 드록시캄, 에몰파존, 엔페남산, 에피리졸, 엡타조신, 에테르살레이트, 에텐즈아미드, 에토헵타진, 에톡사젠, 에틸메틸티암부텐, 에틸몰핀, 에토돌락, 에토페나메이트, 에토니타젠, 유게놀, 펠비낙, 펜부펜, 펜클로즈산, 펜도살, 페노프로펜, 펜타닐, 펜티아작, 페프라디놀, 페프라존, 플록타페닌, 플루펜암산, 플루녹사프로펜, 플루오레손, 플루피르틴, 플루프로쿠아존, 플루르비프로펜, 포스포살, 겐티스산, 글라페닌, 글루카메타신, 글리콜 살리실레이트, 구아이아즐렌, 하이드로코돈, 하이드로몰폰, 하이드록시페티딘, 이부페낙, 이부프로펜, 이부프록삼, 이미다졸 살리실레이트, 인도메타신, 인도프로펜, 이소페졸락, 이솔라돌, 이소메타돈, 이소닉신, 이속세팍, 이속시캄, 케토베미돈, 케토프로펜, 케토롤락, p-락토페네타이드, 레페타민, 레보르파놀, 로펜타닐, 로나졸락, 로녹시캄, 록소프로펜, 리신 아세틸살리실레이트, 마그네슘 아세틸살리실레이트, 메클로펜암산, 메펜암산, 메페리딘, 멥타지놀, 메살라민, 메타조신, 메타돈 하이드로클로라이드, 메토트리메프라진, 메티아진산, 메토폴린, 메토폰, 모페부타존, 모페졸락, 모라존, 몰핀, 몰핀 하이드로클로라이드, 몰핀 설페이트, 모폴린 살리실레이트, 미로핀, 나부메톤, 날부핀, 1-나프틸 살리실레이트, 나프록센, 날세인, 네포팜, 니코몰핀, 니페나존, 니플룸산, 니메설라이드, 5'-니트로-2'-프로폭시아세트아닐리드, 노르레볼파놀, 노르타돈, 노르몰핀, 노르피파논, 올살라진, 오퓸, 옥사세프롤, 옥사메타신, 옥사프로진, 옥시코돈, 옥시몰폰, 옥시펜부타존, 파파베레툼, 파라닐린, 파살미드, 펜타조신, 페리속살, 펜아세틴, 펜아독손, 펜아조신, 펜아조피리딘 하이드로클로라이드, 페노콜, 페노페리딘, 페노피라존, 페닐 아세틸살리실레이트, 페닐부타존, 페닐 살리실레이트, 페닐아미돌, 피케토프로펜, 피미노딘, 피페부존, 피페릴론, 피프로펜, 피라졸락, 피리트라미드, 피록시캄, 프라노프로펜, 프로글루메타신, 프로헵타진, 프로메돌, 프로파세타몰, 프로피람, 프로폭시펜, 프로피페나존, 프로쿠아존, 프로티진산, 라미페나존, 레미펜타닐, 리마졸륨 메틸설페이트, 살아세트아미드, 살리신, 살리실아미드, 살리실아미드 o-아세트산, 살리실황산, 살살트, 살베린, 시메트라이드, 소듐 살리실레이트, 수펜타닐, 설파살라진, 술린닥, 수퍼옥사이드 디스무타제, 수프로펜, 숙시부존, 탈니플루메이트, 테니댑, 테녹시캄, 테로펜아메이트, 테트란드린, 티아졸리노부타존, 티아프로펜산, 티아라미드, 틸리딘, 티노리딘, 톨펜암산, 톨메틴, 트라마돌, 트로페신, 비미놀, 크센부신, 크시모프로펜, 잘토프로펜 및 조메피락(문헌[The Merck Index, 12판(1996), Therapeutic Category and Biological Activity Index, "진통제", "소염제" 및 "해열제"라는 제목하에 나열되어 있음] 참조).Opiate analogs, and in particular anesthetic analgesics, μ receptor antagonists, κ receptor antagonists, non-narcotic (ie non-toxic) analgesics, monamine absorption inhibitors, adenosine modulators, cannabinoid derivatives, substance P antagonists, neurokinin-1 The composition can be used in combination with therapies using other analgesics, including receptor antagonists and sodium channel blockers. Preferred combination therapies include the use of the compositions of the invention in combination with one or more compounds selected from: aceclofenac, acetamecin, e-acetamidocaproic acid, acetaminophen, acetaminosalol, acetanilide, acetylsalicylic acid ( Aspirin), S-adenosylmethionine, alclofenac, alfentanil, allylprodine, aminopropene, alkoxyprine, alphaprodine, aluminum bis (acetylsalicylate), ampfenac, aminochlortenoxazine, 3-amino-4-hydroxybutyric acid, 2-amino-4-picolin, aminopropylone, aminopyrin, amicsetrin, ammonium salicylate, ampicoxycam, amtolmethin guacyl, aniliridine, antipyrine, antipyrine Salicylate, Anthraphenin, Apazone, Bendazac, Benolylate, Benoxapropene, Benzpiperilone, Benzidamine, Benzylmorphine, Bermopropene, Vezitramide, α-bisabolol, Bro Lomfenac, p-bromoacetanilide, 5-bromosalicylic acid acetate, bromosalginine, butetine, butoxoxane, bucolom, bupecsa film, butadizone, buprenolpine, butacetin, butybufen, butopanol , Calcium acetylsalicylate, carbamazepine, carbiphene, caprophene, casalam, chlorobutanol, chlortenoxazine, choline salicylate, cinnafen, synmethacin, siramadol, clidanac, clomethacin, chlor Nitagen, clonicin, clopilac, clove, codeine, codeine methyl bromide, codeine phosphate, codeine sulfate, cropropamide, crotetamide, desomomorphine, dexoxadrol, dextromeramid, dezosin, diopramide Diclofenac Sodium, Defenamizole, Difenpyramid, Diflunisal, Dihydrocodeine, Dihydrocodeinone Enol Acetate, Dihydromorphine, Dihydroxyaluminum Acetylsalicylate, Dimenoxa Dimetheptanol, dimethyl thiambutene, dioxafetyl butyrate, dipipanone, diprocetyl, dipyrone, ditazole, doxycamp, emolfazone, enphenamic acid, epipyrazole, epsazosin, ether salate, Ethenamide, etoheptazine, ethoxazene, ethylmethyl thiambutene, ethyl morphine, etodolak, etofenamate, etonitogen, eugenol, felbinac, fenbufen, fenclozic acid, pendosal, phenopro Pens, fentanyl, pentiazac, pepradinol, peprazone, flocfenin, flufenamic acid, fluoxapropene, fluoresone, flupyrutin, fluproquazone, flurbiprofen, phosphosal, Gentisic acid, glafenin, glucametacin, glycol salicylate, guaiazlene, hydrocodone, hydromolphone, hydroxypettidine, ibufenac, ibuprofen, ibuproxam, imidazole salicylate, India Metacin, indopropene, isopezolac, isoladol, isometadon, isoniccin, lice Sephac, isoxicam, ketobemidone, ketoprofen, ketorolac, p-lactophenetide, lefetamine, levorpanol, lofentanil, rhoazolak, ronoxicam, roxofene, lysine acetylsalicyl Latex, magnesium acetylsalicylate, meclofenamic acid, mefenamic acid, meperidine, meptazinol, mesalamine, metazosin, methadone hydrochloride, methotrimreprazine, methiazine acid, metopoline, methopone, mofe Butazone, mopezolac, Morazone, morphine, morphine hydrochloride, morphine sulfate, morpholine salicylate, miropine, nabumethone, nalbuphine, 1-naphthyl salicylate, naproxen, nalcein, nepofam, nicomorphine , Nifenazone, niflumic acid, nimesulide, 5'-nitro-2'-propoxycyanidenilide, norrebolanol, nortadon, normorphine, norfipanone, olsalazine, opium, oxaceprolol, oxa Metacin, oxaprozin, oxycodone, oxymolphone, oxyphenbutazone , Papaveretum, paraniline, pasalmid, pentazosin, peroxalic acid, phenacetin, phenadoxone, phenazosin, phenazopyridine hydrochloride, phenocol, fenoferidine, fenofirazone, phenyl acetylsalicylate, phenyl Butazone, Phenyl Salicylate, Phenylamidol, Piketoprofen, Piminodine, Pipeebuzone, Piperylone, Pipropene, Pirazolac, Pytramide, Pyroxycam, Pranopropene, Proglumetacin , Propheptazine, promedol, propacetamol, propiram, propoxyphene, propifenazone, proquazone, proticazine acid, ramipenazone, remifentanil, limazolium methylsulfate, salcetamide, salicycin, Salicylate, salicylate o-acetic acid, salicylic sulfuric acid, salsal, salberine, citride, sodium salicylate, sufentanil, sulfasalazine, sulindac, superoxide dismutase, supropene, succinic zone , Talniflumate, tenipada, tenox Cham, teropenamate, tetrarandrin, thiazolinobutazone, thiapropenoic acid, tiaramid, tilidine, tinoridine, tolphenamic acid, tolmetin, tramadol, tropecin, biminol, xenbucin, ximoprofen , Zaltoprofen and Zomepirac (see The Merck Index , 12th Edition (1996), Therapeutic Category and Biological Activity Index, listed under the heading "Analgesic", "Anti-inflammatory" and "Antipyretic").

특히 바람직한 조합 요법은 아편 유사 화합물, 더욱 구체적으로 코데인, 메페리딘, 몰핀 또는 이들의 유도체와 함께 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 발데콕시브 조성물을 사용함을 포함한다.Particularly preferred combination therapies include the use of compositions of the invention, such as valdecoxib compositions of the invention, in combination with opiate-like compounds, more specifically codeine, meperidine, morphine or derivatives thereof.

발데콕시브와 함께 투여되는 화합물을 발데콕시브와 별도로 제형화시키거나 또는 본 발명의 조성물 중에서 발데콕시브와 함께 동시에 제형화시킬 수 있다. 발데콕시브를 제 2 약물, 예컨대 아편 유사 약물과 동시에 제형화시키는 경우에는, 제 2 약물을 즉시 방출 형태, 신속-개시 형태, 서방성 형태 또는 이중-방출 형태로 제형화시킬 수 있다.Compounds administered with valdecoxib can be formulated separately from valdecoxib or simultaneously with valdecoxib in the compositions of the invention. If valdecoxib is formulated concurrently with a second drug, such as an opiate-like drug, the second drug may be formulated in an immediate release form, a quick-start form, a sustained release form or a double-release form.

본 발명의 실시태양에서는, 특히 사이클로옥시게나제-2 매개되는 질병이 두통 또는 편두통인 경우, 발데콕시브 조성물을 혈관 조절제, 바람직하게는 혈관 조절 효과를 나타내는 크산틴 유도체, 더욱 바람직하게는 알킬크산틴 화합물과의 조합 요법으로 투여한다.In an embodiment of the invention, the valdecoxib composition is a vasomodulator, preferably a xanthine derivative, more preferably alkylk, which exhibits a vascular modulatory effect, especially when the cyclooxygenase-2 mediated disease is headache or migraine Administration is in combination with a xanthine compound.

알킬크산틴 화합물을 본원에서 제공되는 발데콕시브 조성물과 동시에 투여하는 조합 요법은, 알킬크산틴이 혈관 조절제인지 아닌지 또한 조합의 치료 효율이 혈관 조절 효과에 어느 정도까지 기인하는지에 관계없이, 본 발명의 실시태양에 포함된다. 본원에서 사용된 "알킬크산틴"이라는 용어는 하나 이상의 C_1-4알킬, 바람직하게는 메틸 치환기를 갖는 크산틴 유도체 및 이 크산틴 유도체의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 카페인, 테오브로민 및 테오필린을 비롯한 디메틸크산틴 및 트리메틸크산틴이 특히 바람직하다. 가장 바람직하게는, 알킬크산틴 화합물은 카페인이다.Combination therapy in which the alkylxanthine compound is concurrently administered with the valdecoxib composition provided herein, whether or not the alkylxanthine is a vascular modulator and to what extent the therapeutic efficiency of the combination is attributable to the vascular modulating effect, It is included in the embodiment of the. The term "alkylxanthine" as used herein includes xanthine derivatives having one or more C _1-4 alkyl, preferably methyl substituents, and pharmaceutically acceptable salts of these xanthine derivatives. Particular preference is given to dimethylxanthine and trimethylxanthine, including caffeine, theobromine and theophylline. Most preferably, the alkylxanthine compound is caffeine.

발데콕시브와 혈관 조절제 또는 알킬크신탄의 총 투여량 및 상대적인 투여량은 두통 또는 편두통에 수반되는 통증을 경감하는데 치료 및/또는 예방 면에서 효과적이도록 선택된다. 적합한 투여량은 통증의 정도 및 선택되는 특정 혈관 조절제 또는 알킬크산틴에 따라 달라진다. 예를 들어, 발데콕시브와 카페인의 조합 요법에서는, 전형적으로 발데콕시브를 약 1 내지 약 100mg, 바람직하게는 약 5 내지 약 50mg의 1일 투여량으로, 또한 카페인을 약 1 내지 약 500mg, 바람직하게는 약 10 내지 약 400mg, 더욱 바람직하게는 약 20 내지 약 300mg의 1일 투여량으로 투여한다.The total and relative dosages of valdecoxib and vascular modulators or alkylxcintans are selected to be effective in treatment and / or prevention in alleviating pain associated with headaches or migraines. Suitable dosages will depend on the severity of pain and the particular vasomodulator or alkylxanthine selected. For example, in the combination therapy of valdecoxib with caffeine, typically a valdecoxib at a daily dosage of about 1 to about 100 mg, preferably about 5 to about 50 mg, and also about 1 to about 500 mg of caffeine, It is preferably administered in a daily dosage of about 10 to about 400 mg, more preferably about 20 to about 300 mg.

조합 요법의 혈관 조절제 또는 알킬크산틴 성분은 임의의 적합한 경로, 바람직하게는 경구 경로에 의해 임의의 적합한 투여형으로 투여될 수 있다. 혈관 조절제 또는 알킬크산틴을 임의적으로는 본 발명의 조성물 중에서 발데콕시브와 동시에 제형화시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 임의적으로 상기 기재된 투여량에 일치되는 총량 및 상대적인 양으로 발데콕시브와 혈관 조절제 또는 알킬크산틴(예: 카페인)을 모두 포함한다.The vasomodulator or alkylxanthine component of the combination therapy may be administered in any suitable dosage form by any suitable route, preferably by oral route. Vascular modulators or alkylxanthines may optionally be formulated simultaneously with valdecoxib in the compositions of the present invention. Accordingly, the compositions of the present invention optionally include both valdecoxib and vasomodulators or alkylxanthines (eg caffeine) in total and relative amounts consistent with the dosages described above.

본 발명의 조성물중의 발데콕시브와 혈관 조절제 또는 알킬크산틴의 양과 관련하여 "통증을 경감시키는데 효과적인 총량 및 상대적인 양으로"라는 구는 이들 양이 (a) 이들 성분이 함께 통증을 경감시키는데 효과적이고, (b) 각 성분이 통증-경감 효과에 기여할 수 있는(다른 성분이 이러한 기여를 없앨 정도로 많은 양으로 존재하지 않는 경우) 양임을 의미한다.With respect to the amount of valdecoxib and vascular modulators or alkylxanthines in the compositions of the present invention, the phrase “in total amount and relative amount effective to alleviate pain” is such that (a) these components are effective in alleviating pain together and (b) each component is an amount that can contribute to the pain-relieving effect (if no other component is present in an amount sufficient to eliminate this contribution).

하기 실시예는 본 발명의 요지를 예시하지만 한정하는 것으로 간주되어서는 안된다.The following examples illustrate the subject matter of the present invention and should not be considered as limiting.

실시예 1Example 1

다음 절차에 따라 발데콕시브 복합체 과립 3가지(G1 내지 G3)를 제조하였다. 발데콕시브 및 아비셀(Avicel) PH101, PVP(K29-32) 및 소듐 라우릴 설페이트(SLS)중 하나 이상을 포함하는 건조 분말 블렌드를 제조하고, 표 1에 기재되어 있는 바와 같이 3가지 과립화 유체 배치(batch)를 제조하였다. 2리터들이 Key 제립기에서 건조 분말 블렌드를 습식 과립화시켰다.Three valdecoxib composite granules (G1 to G3) were prepared according to the following procedure. A dry powder blend comprising at least one of valdecoxib and Avicel PH101, PVP (K29-32) and sodium lauryl sulfate (SLS) is prepared and three granulation fluids as described in Table 1 Batch was prepared. The dry powder blend was wet granulated in a 2-liter Key granulator.

물 97.6g에 분산된 유드라짓(등록상표) E PO, SLS 및 디부틸 세바케이트를 사용하여 발데콕시브 복합체 과립(G1)을 제조하였는데; 이 분산액을 혼합하면서 4분간에 걸쳐 건조 분말 블렌드에 첨가함으로써 혼합물을 제조하였다. 추가로 물 30g을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 트레이 건조시킨 다음, 20메쉬 체를 통해 손으로 통과시켜 발데콕시브 복합체 과립을 제조하였다.Valdecoxib composite granules (G1) were prepared using Eudragit® E PO, SLS and dibutyl sebacate dispersed in 97.6 g of water; The mixture was prepared by adding this dispersion to the dry powder blend over 4 minutes while mixing. An additional 30 g of water was added to the mixture, and the mixture was tray dried and then passed by hand through a 20 mesh sieve to prepare valdecoxib composite granules.

건조 결합제로서 PVP를 사용하여 발데콕시브 복합체 과립(G2)을 제조하였다. 5분간에 걸쳐 물을 건조 분말 블렌드에 첨가하였다. 물질의 반은 여전히 건조하고 다른 반은 너무 크게 과립화되는 등, 과립화 균일성이 불량하였다.Valdecoxib composite granules (G2) were prepared using PVP as a dry binder. Water was added to the dry powder blend over 5 minutes. Half of the material was still dry and the other half granulated too largely, resulting in poor granulation uniformity.

물 60g에 용해된 PVP를 포함하는 과립화 유체를 사용하여 발데콕시브 복합체 과립(G3)을 제조하였다. 이 용액을 5분간에 걸쳐 건조 분말 블렌드에 첨가하고, 추가로 물 30g을 2분간에 걸쳐 첨가하였다. 이 물질은 너무 크게 과립화되어, 큰 응집체가 존재하였다.Valdecoxib composite granules (G3) were prepared using a granulation fluid comprising PVP dissolved in 60 g of water. This solution was added to the dry powder blend over 5 minutes and a further 30 g of water was added over 2 minutes. This material granulated too largely so that large aggregates were present.

실시예 2Example 2

하기 절차에 따라, 표 2에 기재되어 있는 성분을 갖는 신속-융해 발데콕시브 정제(배치 A, 이후 신속-융해 A라고도 칭함)를 제조하였다. 글랫(Glatt) 제립기(각각 600rpm 및 3000rpm으로 설정된 주요 블레이드 및 초퍼(chopper) 속도)에서 발데콕시브(457.75g)와 아비셀 PH101(226.92g)을 2분간 함께 혼합하여 예비 혼합물을 제조하였다. 물 250g을 함유하는 용기에 유드라짓(등록상표) E PO(49g) 및 시트르산(16.33g)을 첨가하여 용액을 제조하였다. 8.5분간에 걸쳐 실질적으로 일정한 속도로 이 용액을 상기 예비 혼합물에 첨가하여(계속 혼합하면서) 습윤된 혼합물을 형성시켰다. 용액을 다 첨가한 다음, 습윤된 혼합물을 1분간 더 혼합하여 습윤 과립을 형성시켰다. 생성된 습윤 과립을 18메쉬 체에 통과시키고, 오븐에서 또는 유동상 건조기를 사용하여 40℃에서 건조시켜, 용해-지연된 발데콕시브 복합체를 제조하였다. 이어, 발데콕시브 복합체(98.31g)를 위약 과립(만니톨 약 94%와 말토즈 6%로 이루어짐) 483.69g과 블렌딩시켜 중간 블렌드를 형성시키고; 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 아세설팜 포타슘 및 페퍼민트 향료를 중간 블렌드에 첨가하여 정제화 블렌드를 제조하였다. 정제화 블렌드 400mg을 개별적으로 압축시켜 1.5kp의 중간 경도를 갖는 정제를 형성시킴으로써, 정제를 제조하였다. 생성된 정제를 25℃ 및 80% 상대 습도로 유지되는 챔버에 1시간동안, 이어 40℃ 및 30% 상대 습도의 챔버에 다시 1시간동안 넣어두었다.In accordance with the following procedure, a quick-thawing valdecoxib tablet (Batch A, also referred to as Quick-thawing A) with the components described in Table 2 was prepared. Valdecoxib (457.75 g) and Avicel PH101 (226.92 g) were mixed together for 2 minutes in a Glat granulator (main blade and chopper speed set at 600 rpm and 3000 rpm, respectively) to prepare a preliminary mixture. A solution was prepared by adding Eudragit® E PO (49 g) and citric acid (16.33 g) to a vessel containing 250 g of water. This solution was added to the premix (with continuous mixing) at a substantially constant rate over 8.5 minutes to form a wet mixture. After the solution was all added, the wet mixture was further mixed for 1 minute to form wet granules. The resulting wet granules were passed through an 18 mesh sieve and dried at 40 ° C. in an oven or using a fluid bed drier to prepare dissolve-delayed valdecoxib composites. Valdecoxib complex (98.31 g) was then blended with 483.69 g of placebo granules (consisting of about 94% mannitol and 6% maltose) to form an intermediate blend; Magnesium stearate, stearic acid, acesulfame potassium and peppermint flavors were added to the intermediate blend to prepare a tableted blend. Tablets were prepared by individually compressing 400 mg of tableting blend to form tablets with a median hardness of 1.5 kp. The resulting tablets were placed in a chamber maintained at 25 ° C. and 80% relative humidity for 1 hour followed by another 1 hour in a chamber at 40 ° C. and 30% relative humidity.

실시예 3Example 3

하기 절차에 따라, 표 3에 기재되어 있는 성분을 갖는 신속-융해 발데콕시브 정제(배치 B, 이후 신속-융해 B라고도 칭함)를 제조하였다. 글랫 제립기(각각 600rpm 및 3000rpm으로 설정된 주요 블레이드 및 초퍼 속도)에서 발데콕시브(398.28g)와 아비셀 PH101(214.48g)을 2분간 함께 혼합하여 예비 혼합물을 제조하였다. 물 300g을 함유하는 용기에 유드라짓(등록상표) E PO(112.15g), 소듐 라우릴 설페이트(7.88g) 및 디부틸 세바케이트(16.88g)를 첨가하여 분산액을 제조하였다. 15분간에 걸쳐 실질적으로 일정한 속도로 이 분산액을 상기 예비 혼합물에 첨가하여(계속 혼합하면서) 습윤된 혼합물을 형성시켰다. 분산액을 다 첨가한 다음, 습윤된 혼합물을 1분간 더 혼합하여 습윤 과립을 형성시켰다. 생성된습윤 과립을 18메쉬 체에 통과시키고, 오븐에서 또는 유동상 건조기를 사용하여 40℃에서 건조시켜, 용해-지연된 발데콕시브 복합체를 제조하였다. 이어, 발데콕시브 복합체(112.99g)를 위약 과립(만니톨 약 94%와 말토즈 6%) 469.01g과 블렌딩시켜 중간 블렌드를 형성시키고; 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 아세설팜 포타슘 및 페퍼민트 향료를 중간 블렌드에 첨가하여 정제화 블렌드를 제조하였다. 정제화 블렌드 400mg을 개별적으로 압축시켜 1.5kp의 중간 경도를 갖는 정제를 형성시킴으로써, 정제를 제조하였다. 생성된 정제를 25℃ 및 80% 상대 습도로 유지되는 챔버에 1시간동안, 이어 40℃ 및 30% 상대 습도로 유지되는 챔버에 다시 1시간동안 넣어두었다.According to the following procedure, a quick-thawing valdecoxib tablet (Batch B, also referred to as quick-thawing B) with the components described in Table 3 was prepared. A premix was prepared by mixing Valdecoxib (398.28 g) and Avicel PH101 (214.48 g) together for 2 minutes in a glass granulator (main blade and chopper speed set to 600 rpm and 3000 rpm, respectively). A dispersion was prepared by adding Eudragit® E PO (112.15 g), sodium lauryl sulfate (7.88 g) and dibutyl sebacate (16.88 g) to a vessel containing 300 g of water. This dispersion was added to the premix (with continuous mixing) at a substantially constant rate over 15 minutes to form a wet mixture. After the dispersion was added, the wet mixture was further mixed for 1 minute to form wet granules. The resulting wet granules were passed through an 18 mesh sieve and dried at 40 ° C. in an oven or using a fluid bed drier to prepare dissolution-delayed valdecoxib composites. Valdecoxib complex (112.99 g) is then blended with 469.01 g of placebo granules (about 94% mannitol and 6% maltose) to form an intermediate blend; Magnesium stearate, stearic acid, acesulfame potassium and peppermint flavors were added to the intermediate blend to prepare a tableted blend. Tablets were prepared by individually compressing 400 mg of tableting blend to form tablets with a median hardness of 1.5 kp. The resulting tablets were placed in a chamber maintained at 25 ° C. and 80% relative humidity for 1 hour, followed by another one hour in a chamber maintained at 40 ° C. and 30% relative humidity.

실시예 4Example 4

하기 절차에 따라 신속-융해 정제(배치 C, 이후 신속-융해 C라고도 칭함)를 제조하였다. 발데콕시브와 콜로이드성 이산화규소를 백 블렌딩시키고, 3.15mm 체가 장치된 로타리 파인즈(Rotary Fines) 제립기(알렉산더베르크(Alexanderwerk) 모델 RFG 150V)에 통과시켜 제 1 혼합물을 제조하였다. 소듐 전분 글리콜레이트 및 소듐 라우릴 설페이트를 백 블렌딩시켜 제 2 혼합물을 제조하였다. 제 1 혼합물과 제 2 혼합물을 백 블렌딩시키고, 로타리 파인즈 제립기(알렉산더베르크 모델 RFG 150V)에 통과시켜 제 3 혼합물을 제조하였다. 제 3 혼합물을 V-블렌더에서 15분간 블렌딩시킨 다음, 알렉산더베르크 롤러 압축기(25mm 마디가 있는 롤러, 물질 유동 호퍼가 장치된 WP 120 X 40 V)를 사용하여 롤러 압축시킴으로써 과립을 제조하였다. 롤러 압축기 과정의 조건은 다음과 같았다: (a) 유압: 60바아; (b) 공급 스크류: 56RPM; (c) 롤러 속도: 5RPM; (d) 제립기 속도: 75RPM. 18인치 스위코(Sweeco) 분리기(미국 표준 50메쉬 체 및 140메쉬 체가 장착되어 있음)를 사용하여 생성된 과립을 분류하고, 50/140 과립 분획을 수거하였다.A quick-thaw tablet (Batch C, hereafter also called Quick-thaw C) was prepared according to the following procedure. Valdecoxib and colloidal silicon dioxide were back blended and passed through a Rotary Fines granulator (Alexanderwerk model RFG 150V) equipped with a 3.15 mm sieve to prepare a first mixture. A second mixture was prepared by back blending sodium starch glycolate and sodium lauryl sulfate. The first and second mixtures were back blended and passed through a rotary fines granulator (Alexander Model RFG 150V) to prepare a third mixture. The granules were prepared by blending a third mixture in a V-blend for 15 minutes and then roller compacting using an Alexanderberg roller compactor (roller with 25 mm knuckle, WP 120 X 40 V with mass flow hopper). The conditions of the roller compressor process were as follows: (a) Hydraulic pressure: 60 bar; (b) feed screw: 56 RPM; (c) roller speed: 5 RPM; (d) Granulator speed: 75 RPM. The resulting granules were sorted using an 18 inch Sweeco separator (equipped with US standard 50 mesh sieve and 140 mesh sieve) and the 50/140 granule fractions collected.

하기 공정에 따라, 50/140 과립 분획 1000g을 유동상 피복시켰다. 하기 조성(% w/w)을 갖는 분산액을 제조하였다: 에틸셀룰로즈(9.8); 디부틸 세바케이트(1.96); 및 무수 에탄올(100%가 될 때까지). 에어로매틱(Aeromatic) 정밀 피복기, MP1 유동상 단위장치를 사용하여 50/140 과립 분획을 분산액 1133g으로 피복시킴으로써, 하기 표 4에 기재된 조성을 갖는 피복된 과립을 제조하였다:According to the following process, 1000 g of 50/140 granule fractions were fluid bed coated. A dispersion having the following composition (% w / w) was prepared: ethyl cellulose (9.8); Dibutyl sebacate (1.96); And anhydrous ethanol (until 100%). Coated granules having the composition shown in Table 4 were prepared by coating a 50/140 granule fraction with 1133 g of a dispersion using an Aeromatic precision coater, MP1 fluid bed unit.

상기 기재된 바와 같이 제조된 피복된 과립(89mg)을 위약 과립(만니톨 약 93% 및 말토즈 7% 포함) 299mg 및 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 아세설팜 포타슘 및 페퍼민트 향료와 블렌딩하여 정제화 블렌드를 형성시켰다. 정제화 블렌드 400mg을 1.5kp의 중간 경도를 갖도록 개별적으로 압축시킴으로써, 표 5에 기재되어 있는 성분을 갖는 신속-융해 C를 제조하였다. 생성된 정제를 25℃ 및 80% 상대습도에서 유지되는 챔버에 1시간동안, 또한 40℃ 및 30% 상대습도에서 유지되는 챔버에 다시 1시간동안 넣어두었다.Coated granules (89 mg) prepared as described above were blended with 299 mg placebo granules (including about 93% mannitol and 7% maltose) and magnesium stearate, stearic acid, acesulfame potassium and peppermint flavor to form a tableted blend I was. Fast-melting C with the ingredients described in Table 5 was prepared by individually compressing 400 mg of tableting blend to have a median hardness of 1.5 kp. The resulting tablets were placed in a chamber maintained at 25 ° C. and 80% relative humidity for 1 hour and again in a chamber maintained at 40 ° C. and 30% relative humidity for 1 hour.

실시예 5Example 5

하기 절차에 따라, 표 6에 기재되어 있는 성분을 갖는 신속-융해 발데콕시브 정제(배치 D, 이후 신속-융해 D라고도 칭함)를 제조하였다. 발데콕시브(900g), 콜로이드성 이산화규소(50g) 및 소듐 전분 글리콜레이트(50g)를 혼합하고 건식 제분하여, 발데콕시브 혼합물을 제조하였다. 용액을 형성시키기에 충분한 양의 물을 함유하는 용기에 소듐 라우릴 설페이트(5g)와 HPMC 2910(50g)을 용해시킨 다음, 유드라짓(등록상표) E PO(160g), 소듐 라우릴 설페이트 20g 및 HPMC 2910 40g을 이 용액에 분산시켜 분산액을 형성시켰다. 추가의 물을 첨가하여 최종적으로 유드라짓(등록상표) E PO가 분산액에 약 15%(w/w) 존재하도록 하였다.In accordance with the following procedure, a quick-thawing valdecoxib tablet (Batch D, also referred to as quick-thawing D) with the ingredients described in Table 6 was prepared. Valdecoxib (900 g), colloidal silicon dioxide (50 g), and sodium starch glycolate (50 g) were mixed and dry milled to prepare a valdecoxib mixture. Dissolve sodium lauryl sulfate (5 g) and HPMC 2910 (50 g) in a container containing a sufficient amount of water to form a solution, followed by Eudragit® E PO (160 g), 20 g sodium lauryl sulfate And 40 g HPMC 2910 were dispersed in this solution to form a dispersion. Additional water was added to finally bring about 15% (w / w) Eudragit® E PO in the dispersion.

발데콕시브 혼합물을 유동상에 현탁시키고 혼합물 위에 분산액을 분무하여,피복된 발데콕시브 과립을 제조하였다. 피복된 발데콕시브 과립(112.99g)을 위약 과립(만니톨 약 93% 및 말토즈 7%) 469.01g과 블렌딩시켜 중간 블렌드를 제조하였다. 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 아세설팜 K 및 페퍼민트 향료를 중간 블렌드에 첨가하여 정제화 블렌드를 제조하였다. 이어, 정제화 블렌드 400mg을 1.5kp의 중간 경도가 얻어지도록 압축시킴으로써 정제를 제조하였다. 생성된 정제를 25℃ 및 80% 상대습도에서 유지되는 챔버에 1시간동안, 또한 40℃ 및 30% 상대습도에서 유지되는 챔버에 또 1시간동안 넣어 두었다.The valdecoxib mixture was suspended in the fluidized bed and sprayed with a dispersion on the mixture to prepare coated valdecoxib granules. Coated valdecoxib granules (112.99 g) were blended with 469.01 g of placebo granules (about 93% mannitol and 7% maltose) to prepare an intermediate blend. Magnesium stearate, stearic acid, acesulfame K and peppermint flavorings were added to the intermediate blend to prepare a tableted blend. The tablets were then prepared by compressing 400 mg of tableting blend to obtain a median hardness of 1.5 kp. The resulting tablets were placed in a chamber maintained at 25 ° C. and 80% relative humidity for 1 hour and also in a chamber maintained at 40 ° C. and 30% relative humidity for another hour.

실시예 6Example 6

유드라짓(등록상표) E PO를 용액/현탁액에 첨가하지 않고 실질적으로 실시예2에 기재된 바와 같이, 신속-융해 대조용 발데콕시브 정제, 즉 신속-융해 E를 제조한다. 최종 제형에서 유드라짓(등록상표) E PO는 아비셀 PH101로 대체된다.A quick-fusion control valdecoxib tablet, ie quick-thawing E, is prepared as substantially described in Example 2 without adding Eudragit® E PO to the solution / suspension. Eudragit® E PO in the final formulation is replaced with Avicel PH101.

실시예 7Example 7

비글 개에서 신속-융해 발데콕시브 A 내지 D의 약동학적 특성을 결정하기 위하여 연구를 수행하였다. 2군 부분 크로스오버 연구 디자인으로 신속-융해 발데콕시브 A 내지 D를 개 4마리 각각에게 개별적으로 투여하였다. 투여 전에, 또한 경구 투여한지 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12 및 24시간 후에 정맥 혈액을 채취하였다. 3000G에서 원심분리시켜 혈액으로부터 혈장을 분리하고, 분석할 때까지 시료를 -20℃에서 저장하였다. HPLC 분석을 이용하여 혈장중 발데콕시브의 농도를 결정하였다. 결과는 하기 표 7에 기재되어 있다:Studies were conducted to determine the pharmacokinetic properties of fast-thawing valdecoxibs A to D in Beagle dogs. The fast-thawing valdecoxibs A to D were individually administered to each of four dogs in a group 2 partial crossover study design. Intravenous blood was collected prior to dosing and 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12 and 24 hours after oral administration. Plasma was separated from blood by centrifugation at 3000G and the sample was stored at -20 ° C until analysis. HPLC analysis was used to determine the concentration of valdecoxib in plasma. The results are shown in Table 7 below:

실시예 8Example 8

24명의 건강한 성인에서, 실시예 6의 신속-융해 발데콕시브 D와 비교함으로써, 실시예 2 내지 5의 신속-융해 발데콕시브 A 내지 D의 약동학적 특성을 결정하기 위하여 연구를 수행한다. 각 개체에게 신속-융해 정제중 하나를 복용시키고, 투여하기 전에, 또한 경구 투여한지 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12, 16 및24시간 후에 정맥 혈액을 채취한다. 3000G에서 원심분리시켜 혈액으로부터 혈장을 분리시키고, 분석할 때까지 시료를 -20℃에서 저장한다. HPLC 분석을 이용하여 혈장중 발데콕시브의 농도를 결정한다. 신속-융해 A 내지 D를 복용한 개체로부터의 혈액을 분석하였더니, 신속-융해 E를 복용한 개체로부터의 혈액 분석과 비교하여, 실질적으로 유사한 T_max, 실질적으로 유사한 C_max및 실질적으로 유사한 AUC가 얻어진다.In 24 healthy adults, studies are conducted to determine the pharmacokinetic properties of the fast-thawing valdecoxibs A through D of Examples 2-5 by comparing with the fast-thawing valdecoxib D of Example 6. Each individual is dosed with one of the quick-thawing tablets and venous blood is collected prior to administration and 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12, 16 and 24 hours after oral administration. do. Plasma is separated from blood by centrifugation at 3000G and the sample is stored at -20 ° C until analysis. HPLC analysis is used to determine the concentration of valdecoxib in plasma. Blood from an individual taking Quick-thawing A to D was analyzed and compared with blood analysis from an individual taking Quick-thawing E, substantially similar T _max , substantially similar C _max and substantially similar AUC. Is obtained.

실시예 9Example 9

하기 절차에 따라 3가지 발데콕시브 복합체 과립(G4 내지 G6)을 제조하였다. 하기 표 8에 기재되어 있는 3가지 과립화 유체 배치와 함께, 발데콕시브, 아비셀 PH101 및 붕해제(크로스포비돈 또는 크로스카멜로즈 소듐(Ac-Di-Sol))를 포함하는 건조 분말 블렌드를 제조하였다:Three valdecoxib composite granules (G4 to G6) were prepared according to the following procedure. A dry powder blend was prepared comprising valdecoxib, Avicel PH101 and a disintegrant (crospovidone or croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol)) with the three granulation fluid batches described in Table 8 below. :

과립화 유체를 사용하여 아래와 같이 건조 분말 블렌드를 과립화시켰다. 과립화 용기에 발데콕시브, 아비셀 PH101 및 붕해제를 첨가하고 600RPM 임펠러 속도 및 3000RPM 초퍼 속도에서 2분간 예비 혼합하여 건조 혼합물을 형성시켰다. 교반하면서 물에 SLS 및 디부틸 세바케이트를 첨가함으로써 과립화 유체를 제조하고; SLS 용액에 유드라짓 E PO 중합체를 서서히 첨가하였다. 이어, 18.5 내지 20분간의 첨가 시간동안 과립화 유체를 30ml/분의 분무 속도로 건조 분말 내에 분무하여 습윤 과립을 제조하였다. 습윤 과립을 혼합 및 건조시킨 후, 콰드로 코밀(Quadro Comil)을 통해 분쇄시켰다.The granulation fluid was used to granulate the dry powder blend as follows. Valdecoxib, Avicel PH101 and disintegrant were added to the granulation vessel and premixed for 2 minutes at 600 RPM impeller speed and 3000 RPM chopper speed to form a dry mixture. Granulation fluid is prepared by adding SLS and dibutyl sebacate to water with stirring; Eudragit E PO polymer was slowly added to the SLS solution. Wet granules were then prepared by spraying the granulation fluid into the dry powder at a spray rate of 30 ml / min for an addition time of 18.5 to 20 minutes. The wet granules were mixed and dried and then ground through Quadro Comil.

공극 크기가 작아지는 순서로 체를 통해 과립 시료를 연속적으로 거름으로써 발데콕시브 복합체 과립 G4, G5 및 G6의 과립 입자 크기를 평가하였다. 각 체 통과 후 잔류된 과립 입자의 누적 중량%를 나타내는 데이터가 하기 표 9에 기재되어 있다:The granule particle size of the valdecoxib composite granules G4, G5 and G6 was evaluated by continuously filtering granule samples through a sieve in order of decreasing pore size. Data representing the cumulative weight percent of granule particles remaining after each sieve is shown in Table 9:

생성된 발데콕시브 복합체 과립의 배치를, 만니톨 약 93%와 말토즈 7%를 포함하는 위약 과립과 블렌딩하여, 중간 블렌드를 형성시켰다. 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 아세설팜 K 및 페퍼민트 향료를 중간 블렌드에 첨가하여 정제화 블렌드를 제조하였다. 발데콕시브 39.9 내지 40.1mg에 상응하는 양의 정제화 블렌드를 약 1.5kp의 중간 경도가 되도록 압출시킴으로써 신속-융해 정제(배치 F 내지 H; 이후 각각 신속-융해 F, G 및 H라고도 칭함)를 제조하였다. 생성된 정제를 25℃ 및 80% 상대습도에서 유지되는 챔버에 1시간동안, 또한 40℃ 및 30% 상대습도에서 유지되는 챔버에 또 1시간동안 놓아두었다. 신속-융해 정제의 조성은 하기 표 10에 기재되어 있다:The resulting batch of valdecoxib composite granules was blended with placebo granules comprising about 93% mannitol and 7% maltose to form an intermediate blend. Magnesium stearate, stearic acid, acesulfame K and peppermint flavorings were added to the intermediate blend to prepare a tableted blend. Quick-thawing tablets (batch F to H; hereinafter also referred to as quick-thawing F, G and H, respectively) are prepared by extruding tableting blends in amounts corresponding to 39.9-40.1 mg of valdecoxib to a median hardness of about 1.5 kp. It was. The resulting tablets were placed for one hour in a chamber maintained at 25 ° C. and 80% relative humidity and another hour for one hour in a chamber maintained at 40 ° C. and 30% relative humidity. The composition of the quick-thaw tablets is shown in Table 10 below:

실시예 10Example 10

1% 소듐 라우릴 설페이트 용액 및 USP Type II 장치를 사용하여, 실시예 10의 신속-융해 F 내지 H 및 실시예 3 및 4의 신속-융해 B 및 C 각각의 시험관내 용해 프로파일을 결정하였다. 데이터는 도 1에 도시되어 있다. 종합적으로, 시험된 신속-융해 정제 모두가 신속한 용해 특성을 나타내었다. 신속-융해 F 및 H가, 15분 후에 약물 100%가 용해되어 가장 신속한 용해를 나타내었다.In vitro dissolution profiles of the fast-thawing F to H of Example 10 and the fast-thawing B and C of Examples 3 and 4 were determined using a 1% sodium lauryl sulfate solution and USP Type II apparatus. The data is shown in FIG. Overall, all of the tested fast-thawing tablets exhibited rapid dissolution properties. Fast-thawing F and H dissolve 100% of the drug after 15 minutes, showing the fastest dissolution.

실시예 11Example 11

하기 절차에 따라 세 가지 발데콕시브 복합체 과립(G7 내지 G9)을 제조하였다. 발데콕시브, 아비셀 PH101 및 임의적으로 붕해제(크로스포비돈)를 포함하는 건조 분말 블렌드 및 세 가지 과립화 유체 배치를 표 11에 기재되어 있는 바와 같이 제조하였다. 이어, 다음과 같이 과립화 유체로 건조 분말 블렌드를 습식 과립화시켰다.Three valdecoxib composite granules (G7 to G9) were prepared according to the following procedure. A dry powder blend and three granulation fluid batches, including valdecoxib, Avicel PH101 and optionally a disintegrant (crospovidone), were prepared as described in Table 11. The dry powder blend was then wet granulated with granulation fluid as follows.

발데콕시브, 아비셀 및 임의적인 붕해제, 감미제 및/또는 향료를 과립화 용기에 넣고 600RPM 임펠러 속도 및 3000RPM 초퍼 속도에서 2분간 예비 혼합하여 건조 혼합물을 제조하였다. 교반하면서 SLS 및 디부틸 세바케이트를 물에 첨가함으로써 과립화 유체를 제조하고; 유드라짓 E PO를 서서히 첨가한 다음, 약 2시간동안 과립화 유체를 교반하였다. 과립화 유체를 혼합하면서 건조 분말에 분무하여 습윤 과립을 형성시키고; 후과립화 이산화규소 및 임의적으로 크실리톨을 첨가하였다. 습윤 과립을 건조시킨 다음 분쇄하여 발데콕시브 복합체 과립을 제조하였다.Valdecoxib, Avicel and optional disintegrants, sweeteners and / or flavors were placed in a granulation vessel and premixed for 2 minutes at 600 RPM impeller speed and 3000 RPM chopper speed to prepare a dry mixture. Granulation fluid is prepared by adding SLS and dibutyl sebacate to water with stirring; Eudragit E PO was added slowly and then the granulation fluid was stirred for about 2 hours. Spraying the dry powder while mixing the granulation fluid to form wet granules; Post-granulated silicon dioxide and optionally xylitol were added. The wet granules were dried and then ground to prepare valdecoxib composite granules.

생성된 발데콕시브 복합체 과립의 배치를, 만니톨 약 93%와 말토즈 7%를 포함하는 위약 과립과 블렌딩시켜 중간 블렌드를 형성시켰다. 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 아세설팜 K 및 페퍼민트 향료를 중간 블렌드에 첨가하여 정제화 블렌드를 제조하였다. 발데콕시브 약 40mg에 상응하는 양의 정제화 블렌드를 약 1.5kp의 중간 경도까지 압축시킴으로써 신속-융해 정제(배치 I 내지 K; 이후 각각 신속-융해 I, J 및 K로도 칭함)를 제조하였다. 생성된 정제를 25℃ 및 80% 상대습도에서 유지되는 챔버에 1시간동안, 또한 40℃ 및 30% 상대습도에서 유지되는 챔버에 추가로 1시간동안 놓아두었다. 신속-융해 정제의 조성은 하기 표 12에 기재되어 있다:The resulting batch of valdecoxib composite granules was blended with placebo granules containing about 93% mannitol and 7% maltose to form an intermediate blend. Magnesium stearate, stearic acid, acesulfame K and peppermint flavorings were added to the intermediate blend to prepare a tableted blend. Quick-thawing tablets (Batch I-K; hereafter also referred to as Quick-thawing I, J and K) were prepared by compressing an amount of tableting blend equivalent to about 40 mg of valdecoxib to a median hardness of about 1.5 kp. The resulting tablets were placed for one hour in a chamber maintained at 25 ° C. and 80% relative humidity, and an additional one hour in a chamber maintained at 40 ° C. and 30% relative humidity. The composition of the quick-thaw tablets is shown in Table 12 below:

실시예 12Example 12

1% 소듐 라우릴 설페이트 용액 1000ml 및 75rpm의 USP 유형 II 장치를 사용하여 실시예 11의 신속-융해 I 내지 K 및 실시예 3의 신속-융해 B의 시험관내 용해 프로파일을 결정하였다. 데이터는 도 2에 도시되어 있다. 종합적으로, 시험된 신속-융해 정제는 모두 신속한 용해 특성을 나타내었다. 신속-융해 정제 J 및 K는 15분 후에 약물의 85% 이상이 용해되어 가장 신속한 용해를 나타내었다.In vitro dissolution profiles of the fast-thawing I to K of Example 11 and the fast-thawing B of Example 3 were determined using 1000 ml of 1% sodium lauryl sulfate solution and 75 rpm of the USP Type II apparatus. The data is shown in FIG. Overall, all of the tested quick-thaw tablets exhibited rapid dissolution properties. Fast-thawing tablets J and K dissolve at least 85% of the drug after 15 minutes, showing the fastest dissolution.

실시예 13Example 13

하기 절차에 따라 표 13에 기재되어 있는 것과 같은 4가지 발데콕시브 복합체 과립(G10 내지 G13)을 제조하였다. 물에 SLS와 디부틸 세바케이트를 교반하면서 첨가함으로써 분산액을 제조하였다. SLS 용액에 유드라짓 E PO 중합체를 서서히 첨가하였다. 먼저 유드라짓 E PO의 일부를 첨가하고 1시간동안 혼합한 다음;나머지 유드라짓 E PO를 첨가하고 분산액을 추가로 2시간 이상동안 혼합하였다. 이어, 추가의 유드라짓 E PO 분말을 혼합하면서 물에 첨가함으로써 용액을 제조하였다. 시트르산을 물에 첨가하고, 투명한 용액이 수득될 때까지 계속 혼합하였다.Four valdecoxib composite granules (G10 to G13) as described in Table 13 were prepared according to the following procedure. A dispersion was prepared by adding SLS and dibutyl sebacate to water with stirring. Eudragit E PO polymer was slowly added to the SLS solution. First a portion of Eudragit E PO was added and mixed for 1 hour; the remaining Eudragit E PO was added and the dispersion was mixed for an additional 2 hours. The solution was then prepared by adding additional Eudragit E PO powder to water with mixing. Citric acid was added to the water and mixing continued until a clear solution was obtained.

발데콕시브, 아비셀 PH101 및 사용되는 경우 이산화규소, 감미제 및/또는 향료를 과립화 용기에 넣고 2분간 예비 혼합하여 건조 분말 혼합물을 제조하였다. 상기 기재된 바와 같이 제조된 분산액을 약 11 내지 13분간 혼합하면서 분말 내로 분무하여, 습윤 과립을 형성시켰다. 습윤 과립을 과립화 용기로부터 제거한 다음 제분시켰다. 과립화 유체로서 유드라짓 용액을 사용하여 습윤 과립상에서 2차로 과립화를 수행하였다. 수분간에 걸쳐 유드라짓 용액을 과립에 분무하였다. 첨가한 후, 1분간 과립을 혼합하였다. 습윤 과립을 건조시킨 다음 분쇄시켰다.Valdecoxib, Avicel PH101 and, if used, silicon dioxide, sweeteners and / or flavors were placed in granulation containers and premixed for 2 minutes to prepare a dry powder mixture. The dispersion prepared as described above was sprayed into the powder with mixing for about 11-13 minutes to form wet granules. The wet granules were removed from the granulation vessel and then milled. Granulation was performed secondly on wet granules using Eudragit solution as granulation fluid. Over a few minutes, the Eudragit solution was sprayed onto the granules. After addition, the granules were mixed for 1 minute. The wet granules were dried and then ground.

공극 크기가 작아지는 순서로 체를 통해 과립 시료를 연속적으로 거름으로써발데콕시브 복합체 과립 G10 내지 G13에 존재하는 과립 입자 크기를 평가하였다. 각 체에 통과시킨 후 잔류하는 과립 입자의 누적 중량%를 나타내는 데이터가 하기 표 14에 기재되어 있다:The granule particle size present in the valdecoxib composite granules G10 to G13 was evaluated by continuously filtering the granule sample through a sieve in order of decreasing pore size. Data representing the cumulative weight percent of granule particles remaining after passing through each sieve is set forth in Table 14 below:

이어, 특정량의 발데콕시브 복합체 과립을 만니톨 약 93%와 말토즈 7%로 이루어진 건조 과립과 블렌딩시켜 중간 블렌드를 형성시켰다. 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 아세설팜 K 및 페퍼민트 향료를 중간 블렌드에 첨가하여 과립화 블렌드를 제조하였다. 발데콕시브 38.5 내지 40mg에 해당되는 양의 정제화 블렌드를 압축시켜 중간 경도가 약 1.5kp가 되도록 함으로써 신속-융해 정제(배치 L 내지 O; 이후 각각 신속-융해 L, M, N 및 O라고도 칭함)를 제조하였다. 이어, 생성된 정제를 25℃ 및 80% 상대 습도에서 유지되는 챔버에 1시간동안, 또한 40℃ 및 30% 상대 습도에서 유지되는 챔버에 추가로 1시간동안 넣어두었다. 정제의 조성은 하기 표 15에 기재되어 있다:A certain amount of valdecoxib composite granules was then blended with dry granules consisting of about 93% mannitol and 7% maltose to form an intermediate blend. A granulation blend was prepared by adding magnesium stearate, stearic acid, acesulfame K and peppermint flavorings to the intermediate blend. Quick-thawing tablets by compressing the tableting blend in an amount equivalent to 38.5-40 mg of valdecoxib to a median hardness of about 1.5 kp (batch L to O; hereafter referred to as quick-thawing L, M, N and O) Was prepared. The resulting tablets were then placed in a chamber maintained at 25 ° C. and 80% relative humidity for 1 hour, and further for an hour in a chamber maintained at 40 ° C. and 30% relative humidity. The composition of the tablets is described in Table 15 below:

실시예 14Example 14

1% 소듐 라우릴 설페이트 용액 1000ml 및 USP 유형 II 장치를 사용하여 실시예 13의 신속-융해 L 내지 O의 시험관내 용해 프로파일을 결정하였다. 데이터는 도 3에 도시되어 있다. 4가지 정제 중에서, 신속-융해 정제 M 및 O가 신속한 용해를 나타내었다.The in vitro dissolution profile of the fast-thawing L to O of Example 13 was determined using 1000 ml of 1% sodium lauryl sulfate solution and USP Type II apparatus. The data is shown in FIG. Of the four tablets, the fast-melting tablets M and O showed rapid dissolution.

실시예 15Example 15

하기 절차에 따라 표 16에 기재되어 있는 것과 같은 5가지 발데콕시브 복합체 과립(G14 내지 G18)을 제조하였다. 발데콕시브, 아비셀 및 사용되는 경우 붕해제, 감미제 및/또는 향료를 과립화 용기에 넣고 2분간 예비 혼합하여 건조 과립 혼합물을 제조하였다 물이 함유된 용기에 SLS와 디부틸 세바케이트를 교반하면서 첨가함으로써 분산액을 제조하였다. SLS 분산액에 유드라짓 E PO 중합체를 혼합하면서 서서히 첨가하였다. 이 분산액을 약 20분간에 걸쳐 30ml/분의 분무 속도로 과립화 혼합물에 분무하여 습윤 과립을 형성시켰다. 습윤 과립을 혼합, 건조시킨 다음 분쇄시켜 발데콕시브 복합체 과립을 제조하였다.Five valdecoxib composite granules (G14 to G18) were prepared as described in Table 16 following the procedure below. Valdecoxib, Avicel and, if used, disintegrants, sweeteners and / or flavors were placed in granulation vessels and premixed for 2 minutes to prepare a dry granulation mixture. SLS and dibutyl sebacate were added to the vessel containing water with stirring. Thus, a dispersion was prepared. The Eudragit E PO polymer was slowly added to the SLS dispersion with mixing. This dispersion was sprayed into the granulation mixture at a spray rate of 30 ml / min over about 20 minutes to form wet granules. The wet granules were mixed, dried and ground to prepare valdecoxib composite granules.

공극 크기가 작아지는 순서로 체를 통해 과립 시료를 연속적으로 거름으로써 발데콕시브 복합체 과립 G14 내지 G18에 존재하는 과립의 입자 크기를 평가하였다. 각 체에 통과시킨 후 잔류하는 과립의 누적 중량%를 나타내는 데이터가 하기 표 17에 기재되어 있다:The particle size of the granules present in the valdecoxib composite granules G14 to G18 was evaluated by continuously filtering the granule samples through a sieve in order of decreasing pore size. Data representing the cumulative weight percent of granules remaining after passing through each sieve is shown in Table 17 below:

이어, 특정량의 발데콕시브 복합체 과립을 위약 과립(만니톨 약 93%와 말토즈 7% 포함)과 블렌딩시켜 중간 블렌드를 형성시켰다. 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 아세설팜 K 및 페퍼민트 향료를 중간 블렌드에 첨가하여 과립화 블렌드를 제조하였다. 발데콕시브 약 40mg에 해당되는 양의 정제화 블렌드를 압축시켜 중간 경도가 약 1.5kp가 되도록 함으로써 신속-융해 정제(배치 P 내지 T)를 제조하였다. 이어, 생성된 정제를 25℃ 및 80% 상대 습도에서 유지되는 챔버에 1시간동안, 또한 40℃ 및 30% 상대 습도에서 유지되는 챔버에 추가로 1시간동안 넣어두었다. 정제의 조성은 하기 표 18에 기재되어 있다:A certain amount of valdecoxib composite granules was then blended with placebo granules (including about 93% mannitol and 7% maltose) to form an intermediate blend. A granulation blend was prepared by adding magnesium stearate, stearic acid, acesulfame K and peppermint flavorings to the intermediate blend. Quick-thawing tablets (Batches P to T) were prepared by compressing the tableting blend in an amount equivalent to about 40 mg of valdecoxib to a median hardness of about 1.5 kp. The resulting tablets were then placed in a chamber maintained at 25 ° C. and 80% relative humidity for 1 hour, and further for an hour in a chamber maintained at 40 ° C. and 30% relative humidity. The composition of the tablets is described in Table 18 below:

실시예 16Example 16

1% 소듐 라우릴 설페이트 용액 1000ml 및 USP 유형 II 장치를 사용하여 실시예 15의 신속-융해 P 내지 T의 시험관내 용해 프로파일을 결정하였다. 데이터는 도 4에 도시되어 있다. 크로스카멜로즈 소듐을 포함하는 신속-융해 정제가 매우 신속한 발데콕시브 용해를 나타내었다.The in vitro dissolution profile of the fast-thawing P to T of Example 15 was determined using 1000 ml of 1% sodium lauryl sulfate solution and USP Type II apparatus. The data is shown in FIG. Quick-thawing tablets containing croscarmellose sodium showed very rapid valdecoxib dissolution.

실시예 17Example 17

하기 절차에 따라 표 19에 기재되어 있는 성분을 갖는 신속-융해 발데콕시브 정제(배치 U, 이후 신속-융해 U라고도 칭함)를 제조하였다. 발데콕시브(368.56) 및 아비셀 PH101(198.46g)을 글랫 제립기에서 함께 혼합하여 예비 혼합물을 제조하였다 물을 함유하는 용기에 유드라짓(등록상표) E PO(150g), 소듐 라우릴 설페이트(10.49g) 및 디부틸 세바케이트(22.49g)를 첨가하여 현탁액을 제조하였다. 15분간에 걸쳐 실질적으로 동일한 속도로 이 현탁액을 (계속 혼합하면서) 예비 혼합물에 첨가하여, 습윤된 혼합물을 형성시켰다. 현탁액을 다 첨가한 후, 습윤된 혼합물을 1분간 추가로 혼합하여 습윤 과립을 형성시켰다. 생성된 습윤 과립을 18메쉬 체에 통과시키고 오븐에서 또는 유동상 건조기를 사용하여 40℃에서 건조시켜, 용해-지연된 발데콕시브 복합체를 제조하였다. 이어, 발데콕시브 복합체(122.10g)를 위약 과립(만니톨 약 94% 및 말토즈 6%) 459.90g과 블렌딩시켜 중간 블렌드를 제조하고, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 아세설팜 칼륨 및 페퍼민트 향료를 중간 블렌드에 첨가하여 정제화 블렌드를 제조하였다. 발데콕시브 40mg에 상응하는 양의 정제화 블렌드를 개별적으로 압축시켜 1.5kp의 중간 경도를 갖는 정제를 생성시킴으로써 정제를 제조하였다. 생성된 정제를 25℃ 및 80% 상대습도에서 유지되는 챔버에 1시간동안, 또한 40℃ 및 30% 상대습도에서 유지되는 챔버에 또 1시간동안 넣어두었다.A quick-thawing valdecoxib tablet (batch U, also referred to as quick-thawing U) with the components set forth in Table 19 was prepared according to the following procedure. Valdecoxib (368.56) and Avicel PH101 (198.46 g) were mixed together in a glass granulator to prepare a premix. Eudragit® E PO (150 g), sodium lauryl sulfate (in a vessel containing water) 10.49 g) and dibutyl sebacate (22.49 g) were added to prepare a suspension. This suspension was added to the premix (with continuous mixing) at substantially the same rate over 15 minutes to form a wet mixture. After the suspension was added, the wet mixture was further mixed for 1 minute to form wet granules. The resulting wet granules were passed through an 18 mesh sieve and dried at 40 ° C. in an oven or using a fluid bed drier to prepare dissolution-delayed valdecoxib composites. Valdecoxib complex (122.10 g) was then blended with 459.90 g of placebo granules (about 94% mannitol and 6% maltose) to produce an intermediate blend, and magnesium stearate, stearic acid, acesulfame potassium and peppermint flavors The tableted blend was prepared by addition to the intermediate blend. Tablets were prepared by individually compressing tableting blends in an amount corresponding to 40 mg of valdecoxib to produce tablets with a median hardness of 1.5 kp. The resulting tablets were placed in a chamber maintained at 25 ° C. and 80% relative humidity for 1 hour and also in a chamber maintained at 40 ° C. and 30% relative humidity for another hour.

실시예 18Example 18

하기 절차에 따라, 표 20에 기재되어 있는 것과 같은 3가지 발데콕시브 복합체 과립(G19 내지 G21)을 제조하였다. 발데콕시브, 아비셀 및 사용되는 경우 붕해제를 과립화 용기에 넣고 2분간 예비 혼합하여 건조 과립 혼합물을 제조하였다. 만니톨 및 슈릴리즈(등록상표)(즉, 에틸셀룰로즈 분산액)를 교반하면서 용기에 넣음으로써 분산액을 제조하였다. 이 분산액을 약 13.5분간에 걸쳐 과립화 혼합물에 혼합하면서 첨가하여, 습윤 과립을 형성시켰다. 습윤 과립을 건조시킨 다음 분쇄시켜 발데콕시브 복합체 과립을 제조하였다.According to the following procedure, three valdecoxib composite granules (G19 to G21) as described in Table 20 were prepared. Valdecoxib, Avicel and, if used, disintegrant were placed in a granulation vessel and premixed for 2 minutes to prepare a dry granulation mixture. Dispersions were prepared by placing mannitol and Shuryliz® (ie, ethylcellulose dispersions) in a vessel with stirring. This dispersion was added to the granulation mixture over about 13.5 minutes with mixing to form wet granules. The wet granules were dried and then ground to produce valdecoxib composite granules.

공극 크기가 작아지는 순서로 체를 통해 과립 시료를 연속적으로 거름으로써 발데콕시브 복합체 과립 G19 내지 G21에 존재하는 과립의 입자 크기를 평가하였다. 각 체에 통과시킨 후 잔류하는 과립의 누적 중량%를 나타내는 데이터가 하기 표 21에 기재되어 있다:The particle size of the granules present in the valdecoxib composite granules G19 to G21 was evaluated by continuously filtering the granule samples through a sieve in order of decreasing pore size. Data representing the cumulative weight percent of granules remaining after passing through each sieve is set forth in Table 21 below:

발데콕시브 복합체 과립(52.75g)을 위약 과립(만니톨 약 93%와 말토즈 7% 포함) 238.25g과 블렌딩시켜 중간 블렌드를 형성시켰다. 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 아세설팜 K 및 페퍼민트 향료를 중간 블렌드에 첨가하여 과립화 블렌드를제조하였다. 발데콕시브 40mg에 해당되는 양의 정제화 블렌드를 압축시켜 중간 경도가 약 1.5kp가 되도록 함으로써 신속-융해 정제(배치 V 내지 X)를 제조하였다. 이어, 생성된 정제를 25℃ 및 80% 상대 습도에서 유지되는 챔버에 1시간동안, 또한 40℃ 및 30% 상대 습도에서 유지되는 챔버에 추가로 1시간동안 넣어두었다.Valdecoxib composite granules (52.75 g) were blended with 238.25 g of placebo granules (including about 93% mannitol and 7% maltose) to form an intermediate blend. Magnesium stearate, stearic acid, acesulfame K and peppermint flavorings were added to the intermediate blend to form a granulated blend. Quick-thawing tablets (Batches V to X) were prepared by compressing the tableting blend in an amount equivalent to 40 mg of valdecoxib to a median hardness of about 1.5 kp. The resulting tablets were then placed in a chamber maintained at 25 ° C. and 80% relative humidity for 1 hour, and further for an hour in a chamber maintained at 40 ° C. and 30% relative humidity.

실시예 19Example 19

실시예 18의 신속-융해 V 내지 X를 실시예 16에 기재되어 있는 시험관내 용해 분석법으로 평가하였다. 데이터는 도 5에 도시되어 있다. 신속-융해 정제는 모두 용해 분석에서 15분 후에 존재하는 초기 발데콕시브의 30% 미만을 방출시켰다.The fast-thawing V-X of Example 18 was evaluated by the in vitro dissolution assay described in Example 16. The data is shown in FIG. The quick-thaw tablets all released less than 30% of the initial valdecoxib present after 15 minutes in the dissolution assay.

실시예 20Example 20

실시예 9, 11, 13 및 17의 신속-융해 H, J, L 및 U를 각각 개에게 투여하고, 입을 통한 생체내 이용효율 변수를 결정하였다. 시판중인 벡스트라(Bextra(등록상표)) 정제 400mg에 대해서도 생체내 이용효율 변수를 결정하였다. 표 22에 기재되어 있는 데이터는 벡스트라(등록상표) 정제에 대한 상응하는 데이터와 비교한 백분율로서 기록되었다. 중요하게는, 개와 사람의 위장관의 차이로 인해, 이들 데이터가 사람에서 관찰되는 상대적인 생체내 이용효율을 대표할 수는 없다.The fast-thawing H, J, L and U of Examples 9, 11, 13 and 17 were administered to dogs respectively and bioavailability parameters were determined via mouth. Bioavailability parameters were also determined for 400 mg of commercial Bestra® tablets. The data described in Table 22 was reported as a percentage compared to the corresponding data for Bextra® tablets. Importantly, due to differences in the gastrointestinal tract of dogs and humans, these data cannot represent the relative bioavailability observed in humans.

실시예 21Example 21

하기 절차에 따라 감각 평가 연구에서 실시예 9, 11, 13 및 17의 신속-융해 H, J, L 및 U를 각각 평가하였다. 전문적인 감각 패널리스트 4 내지 5명을 선택하고, 각 패널리스트에게 신속-융해 정제를 주어 혀 위에 올려놓도록 하였다. 패널리스트는 정제를 씹지 않고 입천장 쪽으로 가볍게 굴리면서, 감각 정보 및 완전히 붕해되는데 걸리는 시간을 기록하였다. 감각 정보는 향미 품질, 쓴 맛, 풍부한 느낌, 조직감, 입안의 감촉 및 뒷맛 같은 각 정제에 수반되는 감각적 특징을 포함하였다. 체리, 딸기, 오렌지, 페퍼민트 또는 스피어민트 향중 하나를 포함하지만 용해 지연제는 포함하지 않는 신속-융해 발데콕시브 정제(비교되는 맛이 차폐된 정제)와 비교함으로써, 또한 본 발명과 무관한 다른 신속-융해 정제와 비교함으로써, 이들 특징 각각을 1 내지 5의 분류 단위 등급에 따라 분류하여 다른 시판중인 용해 제품과의 지각적 차이를 표현하였다.The fast-thawing H, J, L and U of Examples 9, 11, 13 and 17 were respectively evaluated in the sensory evaluation study according to the following procedure. Four to five professional sensory panelists were selected and each panelist was given a quick-fusion tablet to be placed on the tongue. Panelists rolled the tablets lightly toward the palate without chewing, recording sensory information and the time it takes to disintegrate completely. Sensory information included sensory features associated with each tablet such as flavor quality, bitter taste, rich feeling, texture, mouth feel and aftertaste. By comparing with fast-melting valdecoxib tablets (tablet masked tastes to be compared) which include one of the cherry, strawberry, orange, peppermint or spearmint flavors but no dissolution retardant, the other rapid- By comparison with fusion tablets, each of these features was classified according to a classification unit rating of 1 to 5 to express perceptual differences with other commercially available dissolution products.

정제가 완전히 붕해된 후, 패널리스트는 30분간에 걸쳐 지각되는 뒷맛을 기록하였다. 신속-융해 정제를 각각 3회 평가하고, 패널리스트에게 보이기 위하여 모든 시료에 코드를 부여하였다.After the tablet completely disintegrated, the panelist recorded the aftertaste perceived over 30 minutes. The quick-thaw tablets were evaluated three times each and coded to all samples for display to panelists.

신속-융해 H, J, L 및 U 각각에 대한 평균 붕해 시간이 하기 표 23에 기재되어 있다:Average disintegration times for each of the fast-melting H, J, L and U are shown in Table 23 below:

종합적으로, 신속-융해 발데콕시브 H, J, L 및 U는, 향미제를 포함하지만 용해 지연제는 포함하지 않는, 비교되는 맛이 차폐된 어느 발데콕시브 정제보다도 더 높은 향미 품질을 나타내었다.Overall, the fast-melting valdecoxibs H, J, L and U exhibited a higher flavor quality than any of the comparable taste masked valdecoxib tablets, which included a flavourant but no dissolution retardant. .

실시예 22Example 22

실시예 9의 신속-융해 H를 23명의 사람에게 각각 투여하였다. 입을 통한 생체내 이용효율 변수를 결정하고, 시판중인 벡스트라(등록상표) 정제 40mg의 생체내 이용효율 변수와 비교하였다. 데이터는 하기 표 24에 기재되어 있다:The fast-thawing H of Example 9 was administered to 23 humans each. The bioavailability parameters were determined by mouth and compared to the bioavailability parameters of 40 mg of Bextra® tablets on the market. Data is shown in Table 24 below:

이들 데이터는, 신속-융해 H 및 시판중인 벡스트라(등록상표) 정제가 사람에게 경구 투여될 때 생체내 이용 효율이 비슷함을 나타낸다.These data show that the bioavailability is similar when fast-thawing H and commercially available Vectra® tablets are administered orally to humans.

Claims (36)

(a) 치료 효과량의 미립자 발데콕시브(valdecoxib),(a) a therapeutically effective amount of particulate valdecoxib, (b) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용해 지연제, 및(b) one or more pharmaceutically acceptable dissolution retardants, and (c) 입에서 신속하게 용해되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(c) one or more pharmaceutically acceptable excipients that dissolve rapidly in the mouth 를 포함하는, 경구 신속-융해(fast-melt) 조성물.Oral, fast-melt (fast-melt) composition comprising. 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, 미국 약전(United States Pharmacopeia) 24 시험관내 붕해 시험 제 701 호 방법으로 측정할 때, 약 300초 미만의 붕해 시간을 나타내는 조성물.United States Pharmacopeia 24 In Vitro Disintegration Test A composition exhibiting a disintegration time of less than about 300 seconds as measured by the method of Method 701. 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, 사람의 구강에 넣은 후 약 60초 내에 붕해되는 조성물.A composition that disintegrates within about 60 seconds after being placed in a human mouth. 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용해 지연제가 중합체인 조성물.At least one pharmaceutically acceptable dissolution retardant is a polymer. 제 4 항에 있어서,The method of claim 4, wherein 중합체가 약 0.5 내지 약 15중량%의 총량으로 존재하는 조성물.Wherein the polymer is present in a total amount of about 0.5% to about 15% by weight. 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용해 지연제가 에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 유드라짓(Eudragit(등록상표)) EP O 및 상응하는 폴리메타크릴레이트 생성물, 하이드록시프로필에틸셀룰로즈 및 하이드록시프로필셀룰로즈로 구성된 군에서 선택되는 조성물.One or more pharmaceutically acceptable dissolution retardants include ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, Eudragit® EP O and the corresponding polymethacrylate product, hydroxypropylethyl A composition selected from the group consisting of cellulose and hydroxypropyl cellulose. 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용해 지연제가 유드라짓(등록상표) EP O 또는 상응하는 폴리메타크릴레이트 생성물인 조성물.At least one pharmaceutically acceptable dissolution retardant is Eudragit® EP O or a corresponding polymethacrylate product. 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, 입에서 신속하게 용해되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제가 탄수화물인 조성물.A composition wherein the one or more pharmaceutically acceptable excipients that dissolve rapidly in the mouth are carbohydrates. 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, 입에서 신속하게 용해되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제가 사카라이드인 조성물.The composition wherein the at least one pharmaceutically acceptable excipient that dissolves rapidly in the mouth is a saccharide. 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, 입에서 신속하게 용해되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제가 말토즈,말티톨, 솔비톨, 락토즈 및 만니톨로 구성된 군에서 선택되는 조성물.At least one pharmaceutically acceptable excipient that dissolves rapidly in the mouth is selected from the group consisting of maltose, maltitol, sorbitol, lactose and mannitol. 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, 입에서 신속하게 용해되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제가 성형성이 높은 사카라이드 및 성형성이 낮은 사카라이드를 포함하는 조성물.At least one pharmaceutically acceptable excipient that dissolves rapidly in the mouth comprises a highly moldable saccharide and a less moldable saccharide. 제 11 항에 있어서,The method of claim 11, 성형성이 높은 사카라이드 대 성형성이 낮은 사카라이드의 중량비가 성형성이 낮은 사카라이드 100부당 성형성이 높은 사카라이드 약 2 내지 약 20부인 조성물.A composition wherein the weight ratio of high formability saccharide to low formability saccharide is about 2 to about 20 parts high formability saccharide per 100 parts of low formability saccharide. 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, 입에서 신속하게 용해되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제가 약 10 내지 약 90중량%의 총량으로 존재하는 조성물.A composition wherein at least one pharmaceutically acceptable excipient that dissolves rapidly in the mouth is present in a total amount of about 10 to about 90 weight percent. 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, 약 1 내지 약 6kp의 경도를 갖는 조성물.A composition having a hardness of about 1 to about 6 kp. 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, 발데콕시브가 약 5 내지 약 50mg의 양으로 존재하는 조성물.Valdecoxib is present in an amount of about 5 to about 50 mg. 미립자 형태의 발데콕시브를 제공하는 단계;Providing valdecoxib in particulate form; 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용해 지연제를 발데콕시브에 첨가하여 발데콕시브 복합체를 제조하는 단계;Adding one or more pharmaceutically acceptable dissolution retardants to valdecoxib to produce valdecoxib complexes; 입에서 신속하게 용해되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 발데콕시브 복합체와 혼합하여 정제화 블렌드를 제조하는 단계;Mixing one or more pharmaceutically acceptable excipients that dissolve rapidly in the mouth with the valdecoxib complex to produce a tableted blend; 발데콕시브, 발데콕시브 복합체 또는 정제화 블렌드를 과립화시키는 단계; 및Granulating the valdecoxib, valdecoxib complex, or tableting blend; And 정제화 블렌드를 압축시켜 신속-융해 정제 조성물을 제조하는 단계Compressing the Tableting Blend to Prepare a Quick-thawing Tablet Composition 를 포함하며, 이 때 상기 과립화 단계가 용해 지연제를 첨가하는 단계 전에, 동시에 및/또는 후에 수행되는, 구강 내에서 붕해되는 발데콕시브 신속-융해 정제 조성물의 제조 방법.Wherein the granulation step is performed before, simultaneously and / or after the step of adding the dissolution retardant, wherein the disintegrating valdecoxib rapid-thawing tablet composition is in the oral cavity. 제 16 항에 있어서,The method of claim 16, 과립화 단계가 습식 과립화를 포함하는 방법.Wherein the granulation step comprises wet granulation. 제 17 항에 있어서,The method of claim 17, 습식 과립화 단계 동안 및/또는 습식 과립화 단계 후에 발데콕시브 복합체 또는 정제화 블렌드를 건조시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.And drying the valdecoxib complex or tableting blend during the wet granulation step and / or after the wet granulation step. 제 18 항에 있어서,The method of claim 18, 건조 단계가 오븐에서의 트레이 건조를 포함하는 방법.The drying step comprises drying the tray in an oven. 제 18 항에 있어서,The method of claim 18, 건조 단계가 유동상 건조를 포함하는 방법.The drying step comprises fluid bed drying. 제 17 항에 있어서,The method of claim 17, 습식 과립화 단계가 고전단 습식 과립화를 포함하는 방법.Wherein the wet granulation step comprises high shear wet granulation. 제 17 항에 있어서,The method of claim 17, 습식 과립화 단계가 유동상 과립화를 포함하는 방법.Wherein the wet granulation step comprises fluid bed granulation. 제 16 항에 있어서,The method of claim 16, 과립화 단계가 건식 과립화를 포함하는 방법.Wherein the granulation step comprises dry granulation. 제 23 항에 있어서,The method of claim 23, 건식 과립화 단계가 롤러 압착을 포함하는 방법.Wherein the dry granulation step comprises roller compaction. 제 16 항에 있어서,The method of claim 16, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용해 지연제가 중합체인 방법.At least one pharmaceutically acceptable dissolution retardant is a polymer. 제 25 항에 있어서,The method of claim 25, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용해 지연제가 에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 유드라짓(등록상표) EP O 및 상응하는 폴리메타크릴레이트 생성물, 하이드록시프로필에틸셀룰로즈 및 하이드록시프로필셀룰로즈로 구성된 군에서 선택되는 방법.One or more pharmaceutically acceptable dissolution retardants include ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, Eudragit® EP O and the corresponding polymethacrylate products, hydroxypropylethylcellulose and hydride. Oxypropylcellulose. 제 25 항에 있어서,The method of claim 25, 하나 이상의 용해 지연제가 유드라짓(등록상표) EP O 또는 상응하는 폴리메타크릴레이트 생성물인 방법.At least one dissolution retardant is Eudragit® EP O or the corresponding polymethacrylate product. 제 16 항에 있어서,The method of claim 16, 입에서 신속하게 용해되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제가 탄수화물인 방법.One or more pharmaceutically acceptable excipients that dissolve rapidly in the mouth are carbohydrates. 제 16 항에 있어서,The method of claim 16, 입에서 신속하게 용해되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제가 사카라이드인 방법.At least one pharmaceutically acceptable excipient that dissolves rapidly in the mouth is a saccharide. 제 29 항에 있어서,The method of claim 29, 입에서 신속하게 용해되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제가 말토즈, 말티톨, 솔비톨, 락토즈 및 만니톨로 구성된 군에서 선택되는 방법.At least one pharmaceutically acceptable excipient that dissolves rapidly in the mouth is selected from the group consisting of maltose, maltitol, sorbitol, lactose and mannitol. 제 29 항에 있어서,The method of claim 29, 입에서 신속하게 용해되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제가 성형성이 높은 사카라이드 및 성형성이 낮은 사카라이드를 포함하는 방법.At least one pharmaceutically acceptable excipient that dissolves rapidly in the mouth comprises a highly moldable saccharide and a less moldable saccharide. 제 31 항에 있어서,The method of claim 31, wherein 성형성이 높은 사카라이드 대 성형성이 낮은 사카라이드의 중량비가 성형성이 낮은 사카라이드 100부당 성형성이 높은 사카라이드 약 2 내지 약 20부인 방법.And wherein the weight ratio of high formability saccharide to low formability saccharide is about 2 to about 20 parts high formability saccharide per 100 parts of low formability saccharide. 제 21 항에 있어서,The method of claim 21, 입에서 신속하게 용해되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 조성물의 중량을 기준으로 약 10 내지 약 90중량%의 총량으로 혼합하는 방법.At least one pharmaceutically acceptable excipient that dissolves rapidly in the mouth in a total amount of about 10 to about 90 weight percent based on the weight of the composition. 제 16 항의 방법에 따라 제조된 발데콕시브 신속-융해 조성물.Valdecoxib quick-fusion composition prepared according to the method of claim 16. 제 1 항에 따른 조성물을 환자에게 경구 투여함을 포함하는, 사이클로옥시게나제-2 저해 약물을 사용한 치료가 처방된 환자의 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법.A method of treating or preventing a disease or condition in a patient for whom a treatment with a cyclooxygenase-2 inhibitory drug is prescribed, comprising orally administering the composition of claim 1 to the patient. 제 34 항에 따른 조성물을 환자에게 경구 투여함을 포함하는, 사이클로옥시게나제-2 저해 약물을 사용한 치료가 처방된 환자의 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법.A method of treating or preventing a disease or condition in a patient for whom a treatment with a cyclooxygenase-2 inhibitory drug is prescribed, comprising orally administering a composition according to claim 34 to the patient.