KR100698443B1

KR100698443B1 - 결정형 베타 락탐 중간체

Info

Publication number: KR100698443B1
Application number: KR1020017014064A
Authority: KR
Inventors: 줄리아 그레일; 요하네스 루드슈어; 클라우스 토트슈니그; 지그프리드 볼프
Original assignee: 산도즈 게엠베하
Priority date: 1999-05-05
Filing date: 2000-05-03
Publication date: 2007-03-23
Also published as: WO2000066594A1; CN1349539A; ATA79999A; HK1044759A1; EP1173444B1; JP2002543207A; AU5807700A; CN1915998A; CN1915998B; US20020065262A1; AT408226B; DE60026845D1; US6949641B2; DE60026845T2; ATE321054T1; KR20020033616A; JP5047418B2; EP1173444A1; HK1044759B

Abstract

본 발명은 결정형 7-[2-(2-포르밀아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산-1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 에스테르 및 그의 용도에 관한 것이다.

결정형, 베타 락탐, 중간체, 용도

Description

결정형 베타 락탐 중간체 {Crystalline Beta-Lactam Intermediate}

본 발명은 β-락탐, 구체적으로는 예를 들어 머크 인덱스 12판 (1991)에 기재된 하기 화학식 II의 세프포독심 프록세틸에 관한 것이다.

보다 구체적으로 고리계의 4번 위치 (화학식 II에 *로 표시됨)에 있는 카르복실 에스테르기의 산소가 결합된 탄소 원자에서 존재하는 2개의 부분입체 이성질체의 비율을 조정 (예, 변화)하는 방법에 관한 것이다. 현재 시판되는 세프포독심 프록세틸의 부분입체 이성질체 비율 B/(A+B)는 대략 0.53이다. 두개의 부분입체 이성질체 중 B가 더 비극성이다. 이들 각각의 부분입체 이성질체는 생체이용율이 상이하기 때문에, 경구 투여용으로 시판되는 세프포독심 프록세틸의 형태는 정해진 B/(A+B) 비율 내에 존재해야 한다. 부분입체 이성질체 비율 B/(A+B)가 0.5 내지 0.6인 것이 시판되는 형태와 생물학적으로 등가인 것으로 확인되었다. 세프포독심 프록세틸의 부분입체 이성질체 A와 B의 부분입체 이성질체 함량은 HPLC, 예를 들어 본원에 참고로 인용한 문헌 [Pharmacopeial Forum, Vol. 23, No. 4, p. 4388 ff (1997)]에 기재된 방법에 따라 측정할 수 있으며, 예를 들어 이로부터 부분입체 이성질체 비율 B/(A+B) 및 A/(A+B)을 계산할 수 있다.

세프포독심 프록세틸의 한 제조 방법은 하기 화학식 III의 7-아미노-3-메톡시-메틸-3-세펨-4-카르복실산-1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸에스테르를 활성화된 Z-2-(메톡시이미노)-2-(2-포르밀아미노티아졸-4-일)-아세트산으로 아실화시켜 하기 화학식 I의 7-[2-(2-포르밀아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 에스테르 (N-포르밀 세프포독심 프록세틸)을 얻을 수 있다.

화학식 I의 화합물의 부분입체 이성질체 혼합물은 0.40 내지 0.50 미만의 부분입체 이성질체 비율 B/(A+B)으로 얻을 수 있다는 것이 확인되었다. 얻어진 화학식 I의 화합물의 포르밀기를 분할하여 세프포독심 프록세틸을 얻는 반응은 부분입체 이성질체 비율 B/(A+B)에 크게 영항을 미치지 않으므로, 그 결과 상기에 기재한 제조 방법으로 얻은 세프포독심 프록세틸의 B/(A+B)는 0.5 내지 0.6을 벗어날 수 있다.

본 발명자들은 놀랍게도 세프포독심 프록세틸을 고순도로, 예를 들어 부분입체이성질체 비율이 0.4 내지 0.7, 예를 들어 0.5 내지 0.6으로 얻을 수 있는 간단한 제조 방법을 발견하였다.

화학식 I의 화합물은 예를 들어 통상의 방법 및 예를 들어 하기의 방법으로 제조할 수 있다.

예를 들어 공지된 화합물이며, 통상의 방법에 따라 얻을 수 있는 하기 화학식 IV의 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 (AMCA)의 고리계에서 4번 위치의 카르복실기를 에스테르화하여 화학식 III의 화합물을 얻을 수 있다. 이것은 통상의 방법, 예를 들어 용매(계)의 존재하에서 AMCA를 하기 화학식 V의 화합물과 반응시킴으로써 수행할 수 있다.

X-CH-(CH ₃ )-O-CO-O-CH(CH ₃ ) ₂

(상기에서, X는 이탈기, 예를 들어 할로겐화물 (예, 요오드화물)과 같은 통상의 이탈기를 나타냄). 에스테르화는 예를 들어 유기 용매, 예를 들어 케톤 (예, 아세톤), 니트릴 (예, 아세토니트릴), 아세트아미드 (예, 디메틸아세트아미드) 및 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄)와 같은 통상의 용매(계), 및 염기, 예를 들어 1,5-디아자비시클로(4,3,0)논-5-엔 (DBN) 또는 1,8-디아자비시클로(5,4,0)운데크-7-엔 (DBU)과 같은 아미딘, 또는 구아니딘, 예를 들어 테트라메틸구아니딘, 펜타메틸구아니딘, 테트라에틸구아니딘, 테트라메틸에틸구아니딘 및 테트라메틸벤질구아니딘과 같은 선형의 구아니딘, 또는 1,5,7-트리아자비시클로-(4,4,0)-데크-5-엔 및 그의 7-메틸, 7-에틸, 7-벤질 및 7-페닐 유도체와 같은 시클릭 또는 비시클릭 구아니딘의 존재하에서 수행할 수 있다. 얻은 화학식 III의 화합물을 원하는 경우 예를 들어 통상의 방법에 따라 분리할 수 있다.

예를 들어 상기에서 기재된 바와 같이 얻어, 예를 들어 상응하는 반응 혼합물로부터 분리되거나 분리되지 않은, 바람직하게는 분리되지 않은 화학식 III의 화 합물의 고리 구조의 7번 위치의 아민기를 예를 들어 통상의 방법에 따라 아실화할 수 있다. 아실화는 에스테르화 반응에서 얻은 화학식 III의 화합물을 활성화된 Z-(2-포르밀아미노티아졸-4-일)-메톡시이미노 아세트산, 예를 들어 빌스마이어 반응에 의해 얻을 수 있는 활성화된 Z-(2-포름아미도티아졸-4-일)-메톡시이미노 아세트산과 반응시켜 수행할 수 있다. 이 때, 활성화된 Z-(2-포르밀아미노티아졸-4-일)-메톡시이미노 아세트산에는 염 (예, 염산염) 형태의 Z-(2-포르밀아미노티아졸-4-일)-메톡시이미노-아세트산 클로라이드와 같은 에스테르 또는 산 할로겐화물이 포함된다. 빌스마이어 반응에 의해 얻을 수 있는 활성화된 Z-(2-포름아미도티아졸-4-일)-메톡시이미노 아세트산은 예를 들어 빌스마이어 반응 조건하에서 예를 들어 통상의 방법으로, 예를 들어 반응 혼합물의 계내에서, 예를 들어 Z-(2-포름아미도티아졸-4-일)-메톡시이미노 아세트산을 포스포옥시할로겐화물 (예, 염화물)로 처리하여 제조할 수 있다.

카르복실산 에스테르, 예를 들어 아세테이트 (예, 에틸아세테이트); 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 지방족 탄화수소 (예, 디클로로메탄)을 포함하는 유기 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서, 니트릴 또는 케톤의 존재하에서, 예를 들어 아미드 (예, N,N-디메틸포름아미드 (DMF))의 존재하에서, 예를 들어 pH의 조정하에서 아실화를 수행할 수 있다. pH의 조정은 예를 들어 염기, 예를 들어 무기 염기 (예, 탄산염 또는 중탄산염), 나트륨 및 칼륨을 첨가하거나 약염기성 음이온 이온 수지를 첨가하여 수행하여, 약 2.5 내지 8.0의 pH를 얻을 수 있다. 놀랍게는, 별법으로 pH를 조정하지 않을 수도 있다. 화학식 I의 화합물은 반응 혼합물로 얻을 수 있다. 본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 결정 형태로 얻을 수 있다.

결정 형태의 화학식 I의 화합물은 하기와 같이 제조할 수 있다;

N-포르밀 세프포독심 프록세틸은 니트릴 또는 케톤, 예를 들어 이들의 혼합물 중에 현탁하거나 또는 용해시킬 수 있으며; 결정화할 수 있고, 예를 들어 혼합물에 물을 첨가할 수 있다.

니트릴, 예를 들어 (C_2-5)니트릴에는 예를 들어 아세토니트릴, 프로피오니트릴 또는 부티로니트릴, 바람직하게는 아세토니트릴이 포함된다. 케톤, 예를 들어 (C_2-4)케톤에는 예를 들어 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤, 바람직하게는 아세톤이 포함된다.

결정화시킬 때 온도는 중요하지 않다. 화학식 I의 화합물은 실온 미만 또는 이상, 예를 들어 실온; 빙조 또는 70℃이하에서 결정화한다. 20 내지 40℃의 온도가 바람직하다. 니트릴 또는 케톤을 포함하는 유기 용매로부터 화학식 I의 화합물을 결정화하여 부분입체 이성질체 비율 B/(A+B)가 0.4 내지 0.7인 화학식 I의 화합물의 부분입체 이성질체 혼합물을 얻을 수 있다.

놀랍게도, 본 발명자들은 물이 N-포르밀 세프포독심 부분입체 이성질체의 목적하는 부분입체 이성질체 비율에 영향을 미칠 수 있다는 것과 화학식 I의 화합물 및 니트릴 또는 케톤을 포함하는 혼합물에 적당량의 물을 첨가하여 부분입체 이성질체 비율이 0.5 내지 0.6이 되도록 조절할 수 있다는 것을 발견하였다.

또한, N-포르밀 세프포독심 프록세틸은 유기 아미드 또는 우레아, 바람직하 게는 유기 아미드 (예, DMF) 중에, 또는 케톤 (예, 아세톤)과 배합된 유기 아미드; 니트릴 (예, 아세토니트릴); 에스테르 (예, 에틸 아세테이트) 또는 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄), 예를 들어 니트릴 또는 케톤과 배합된 디클로로메탄 중에 현탁 또는 용해, 바람직하게는 용해시킬 수 있다. 니트릴 또는 케톤이 이미 존재하는 경우, 예를 들어 물을 얻어진 혼합물에 첨가한다. 화학식 I의 화합물은 결정화시킬 수 있으며, 결정 형태, 예를 들어 부분입체 이성질체 비율 B/(A+B)가 0.4 내지 0.7, 예를 들어 0.5 내지 0.6인 화학식 I의 화합물의 부분입체 이성질체 혼합물을 얻을 수 있다.

물/유기 용매 비율은 결정화뿐 아니라 목적하는 입체이성질체 비율, 및 화학식 I의 화합물의 높은 정제 효과에 중요하다. 유기 용매량이 많을 수록 높은 부분입체 이성질체 비율 B/(A+B)를 얻을 수 있다. 예를 들어 용매로 순수한 아세토니트릴로부터 화학식 I의 화합물을 부분입체 이성질체 비율 B/(A+B)가 0.63이 되도록 얻을 수 있다.

너무 많은 양의 물이 존재하는 경우, 결정화 단계에서 정제 효과가 불충분할 수 있다. 적당량의 물은 예를 들어 존재하는 상이한 양의 물에 대하여 순도 및 부분입체 이성질체 비율 B/(A+B)를 측정함으로써 쉽게 확인할 수 있다. 바람직한 용매 비율은 화학식 I의 화합물 1 g을 기준으로 니트릴, 바람직하게는 아세토니트릴 예를 들어 2 내지 15 ㎖, 바람직하게는 3 내지 10 ㎖, 바람직하게는 물 10 내지 50 ㎖이다. 용매 비율은 또한 유기 아미드, 예를 들어 DMF의 존재 여부 또는 그의 존재량에 따라 결정될 수 있다. 예를 들어 DMF는 화학식 I의 화합물 1 g 당 예를 들 어 1 내지 20 ㎖, 바람직하게는 2 내지 15 ㎖로 용매계에 존재할 수 있다.

화학식 I의 화합물이 케톤 (예, 아세톤) 및 물로부터 결정화하는 경우, 아세톤 및 물의 바람직한 양은 화학식 I의 화합물 1 g 당 케톤 3 내지 15 ㎖, 바람직하게는 3 내지 10 ㎖, 및 물 10 내지 40 ㎖, 바람직하게는 15 내지 30 ㎖를 포함한다.

또한, N-포르밀 세프포독심 프록세틸은 예를 들어 N-포르밀 세프포독심이 하기와 같이 얻어지는 반응 혼합물로부터 직접 제조할 수 있다;

예를 들어 상응하는 반응으로부터 얻은 화학식 I의 화합물을 함유하는 화합물에, 이미 존재하지 않는 경우 유기 아미드 (예, DMF) 또는 우레아를 첨가하고, 용매를 예를 들어 증류, 증발시켜 제거한다. 얻어진 잔류물을 니트릴 또는 케톤 및 물과 혼합한다. 또한, 아실화를 디클로로메탄 중에서 수행하는 경우, 니트릴 또는 케톤은 용매 제거 후에 첨가할 수 있고, 예를 들어 얻어진 잔류 혼합물에 물을 첨가할 수 있다. N-포르밀 세프포독심 프록세틸은 결정화할 수 있거나 반응 혼합물로부터 예를 들어 통상의 방법에 따라 분리할 수 있다. 결정형 N-포르밀 세프포독심 프록세틸은 신규하다.

한 양태에서, 본 발명은 결정 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.

결정 형태의 화학식 I의 화합물의 제조는 AMCA에서 N-포르밀 세프포독심으로의 제조 과정(의 일부)에서 높은 정제 효과를 나타낼 수 있다.

또한, 본 발명자들은 놀랍게도, 본 발명에 따라 제조된 N-프로밀 세프포독심을 부분입체 이성질체 비율 B/(A+B)가 0.5 내지 0.6이 되도록 결정화할 수 있음을 밝혀냈다.

또다른 양태에서, 본 발명은 예를 들어 물의 존재하에서 니트릴 (예, (C_2-4)니트릴) 또는 케톤 (예, (C_3-5)케톤)을 포함하는 유기 용매 중에서 화학식 I의 화합물을 결정화하는 단계를 포함하는, 화학식 I에 *로 표시된 탄소 원자에서 존재하는 부분입체 이성질체의 비율 B/(A+B) (두개의 부분입체 이성질체 중 B가 더 비극성임)가 0.5 내지 0.6인 결정 형태의 화학식 I의 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 부분입체 이성질체 혼합물의 제조 방법을 제공한다.

또다른 양태에서, 본 발명은 세프포독심 프록세틸의 정제시 예를 들어 화학식 I에 *로 표시된 탄소 원자에서 존재하는 부분입체 이성질체의 비율 B/(A+B) (두개의 부분입체 이성질체 중 B가 더 비극성임)가 0.5 내지 0.6인, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 부분입체 이성질체 혼합물 형태의 결정형 N-포르밀 세프포독심 프록세틸의 용도를 제공한다.

또다른 양태에서, 본 발명은 물, 및 니트릴 (예, (C_2-5)니트릴) 또는 케톤 (예, (C_3-5)케톤) 또는 예를 들어 이들의 혼합물을 포함하는 혼합물로부터 화학식 I의 화합물을 결정화하는 단계 및 얻어진 화학식 I의 결정형 화합물을 세프포독심 프록세틸로 전환시키는 단계를 포함하는, 세프포독심 프록세틸의 부분입체 이성질체 혼합물의 부분입체 이성질체의 비율 B/(A+B) (부분입체 이성질체는 화학식 I에서 *로 표시된 탄소 원자에서 존재하며, 두개의 부분입체 이성질체 중 B가 더 비극성임)를 조정 (예, 변화)하는 방법, 예를 들어 부분입체 이성질체 비율 B/(A+B)를 0.5 내 지 0.6로 조정하는 방법을 제공한다.

또다른 양태에서, 본 발명은 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계, 니트릴 또는 케톤의 존재하에서 결정화하는 단계, 및 화학식 I의 결정형 화합물을 세프포독심 프록세틸로 전환시키는 단계를 포함하는, 세프포독심 프록세틸의 정제 방법을 제공한다.

또다른 양태에서, 본 발명은 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산을 화학식 V의 화합물로 에스테르화하여 제조되는 화학식 III의 화합물을 활성화된 Z-(2-포름아미도티아졸-4-일)-메톡시이미노 아세트산으로 아실화시켜 하기 화학식 I의 화합물의 부분입체 이성질체 혼합물을 제조하는 단계, 얻어진 반응 혼합물로부터 용매를 제거하는 단계, 예를 들어 물의 존재하에서, 니트릴 또는 케톤의 존재하에서 얻어진 잔류물 중의 화학식 I의 화합물을 결정화하는 단계, 결정 형태의 화학식 I의 화합물을 분리하는 단계 및 티아졸릴기에 결합된 아미노기로부터 포르밀기를 분할시킴으로써 화학식 I의 화합물을 전환시켜, 부분입체 이성질체의 비율 B/(A+B) (부분입체 이성질체는 화학식 II에 *로 표시된 탄소 원자에서 존재하며, 두개의 부분입체 이성질체 중 B가 더 비극성임)가 0.5 내지 0.6인 부분입체 이성질체 혼합물 형태의 화학식 II의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 부분입체 이성질체의 비율 B/(A+B)가 0.5 내지 0.6인, 화학식 II의 세프포독심 프록세틸의 부분입체 이성질체 혼합물의 제조 방법을 제공한다.

본 발명에 따른 제조 방법의 이점에는 예를 들어

- 놀랍게도 본 발명의 제조 방법에 따라 수행할 수 있는 N-포르밀 세프포독 심 프록세틸의 결정화는 예를 들어 AMCA 또는 AMCA-에스테르로부터 출발하여, 예를 들어 세프포독심 프록세틸을 제조하는 반응 과정의 일부에서 높은 정제 효과를 가질 수 있다.

- 본 발명의 제조 방법에 따른 제조 방법은 공업적 규모로 사용할 수 있다.

- 목적하는 부분입체 이성질체 비율 B/(A+B)는 세프포독심 프록세틸 제조시 예를 들어 0.4 내지 0.7, 예를 들어 0.5 내지 0.6으로 조정할 수 있다.

또다른 양태에서 본 발명은 화학식 I (*는 비대칭 중심임)의 결정형 7-[2-(2-포르밀아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산-1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 에스테르, 및 예를 들어, 염기의 존재하에서 화학식 IV의 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산을 화학식 V의 화합물로 에스테르화하여 제조되는 화학식 III의 화합물을 (2-N-포르밀아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)-아세트산의 반응성 유도체로 아실화시키고, 화학식 I의 화합물을 물 및 (C_1-4)니트릴, 또는 물 및 (C_3-5)케톤 중에서 결정화함을 포함하는, 화학식 I의 부분입체 이성질체 혼합물을 제조하는 방법을 제공한다.

하기 실시예에서 모든 온도는 섭씨 온도를 말한다.

하기 약어를 사용하였다.

DMF: N,N-디메틸포름아미드

AMCA: 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산

DBU: 1,8-디아자비시클로(5,4,0)운데크-7-엔

AMCA-에스테르: 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산-1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 에스테르

N-포르밀 세프포독심 프록세틸: 7-[2-(2-포르밀아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 에스테르

세프포독심 프록세틸: 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산-1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 에스테르

실시예 1: 아세톤/물로부터 N-포르밀 세프포독심 프록세틸의 결정화

부분입체 이성질체 비율 B/(A+B)가 0.51이고, HPLC 순도가 97%인 무정형의 N-포르밀 세프포독심 프록세틸 3 g을 DMF 6 ㎖ 및 아세톤 18 ㎖의 혼합물 중에 용해시켰다. 용액을 40℃로 가열시키고 물 20 ㎖를 교반하면서 첨가하고 시딩한 후에 추가의 물 약 40 ㎖를 교반하면서 적가하였다. 결정화되면 결정형 침전물을 여과하고 건조하였다. 부분입체 이성질체 비율 B/(A+B)가 0.58인 부분입체 이성질체 혼합물을 포함하는 결정 형태의 N-포르밀 세프포독심 프록세틸을 얻었다.

씨드 결정은 예비 결정화 시험에서 얻었다.

실시예 2 : 아세토니트릴/물로부터 N-포르밀 세프포독심 프록세틸의 결정화

a) 하기 차이점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일하게 수행하였다.

- 아세톤 18 ㎖ 대신에 아세토니트릴 15 ㎖

- 40℃로 가열하는 대신에 실온

- 추가의 물 40 ㎖ 대신에 30 ㎖ 첨가

부분입체 이성질체 비율 B/(A+B)가 0.56이고, HPLC 순도가 98.7％인 부분입체 이성질체 혼합물을 포함하는 결정형 N-포르밀 세프포독심 프록세틸을 얻었다.

b) 하기 차이점을 제외하고는 실시예 2a와 동일하게 수행하였다.

- DMF 6 ㎖ 및 아세토니트릴 15 ㎖ 대신에 DMF 4 ㎖ 및 아세토니트릴 10 ㎖

- 물 20 ㎖ 대신에 12 ㎖

- 추가의 물 40 ㎖ 대신에 물 38 ㎖를 첨가

부분입체 이성질체 비율 B/(A+B)가 0.53이고 HPLC 순도가 98.1％인 부분입체 이성질체 혼합물을 포함하는 결정형 N-포르밀 세프포독심 프록세틸을 얻었다.

실시예 3: 반응 용액으로부터 N-포르밀 세프포독심 프록세틸의 결정화

a) AMCA-에스테르의 제조

용액 A): 아세톤 100 ㎖ 중의 AMCA 50 g의 현탁액을 DBU 28.8 g과 혼합하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 교반하였다. 얻어진 용액을 0℃로 냉각시키고 1-요오도에틸-이소프로필 카르보네이트의 14％ 톨루엔 용액 437 g과 혼합하고 0℃에서 약 4시간 동안 교반하였다. 현탁액을 얻어 고형분을 여과하였다. 여액을 물/진한 염산에 붓고 얻어진 혼합물의 pH를 1.0으로 적정하였다. 얻어진 2상 계로부터 유기상을 분리하고 물로 추출하였다. 얻어진 수성상에 에틸 아세테이트 1000 ㎖를 첨가하고 pH를 5N NaOH로 8.2로 적정하였다. 얻어진 2상 계로부터 수성상을 분리하 여 에틸아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기상을 NaHCO₃ 용액 및 물로 세척하고 MgSO₄로 건조시켰다. 에틸 아세테이트 1100 ㎖ 중의 AMCA-에스테르 용액 (용액 A)을 부분입체 이성질체 비율 B/(A+B) 0.49, AMCA-에스테르 함량 5.7％로 얻었다.

b) (2-N-포르밀아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)-아세트산의 활성화

용액 B): 에틸 아세테이트 21.4 ㎖, DMF 5.8 ㎖, 옥시염화 인 1.13 ㎖ 및 (2-N-포르밀아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)-아세트산 2.82 g의 혼합물을 약 -10℃에서 약 1시간동안 교반하였다. 얻어진 용액을 약 -25℃로 냉각시켰다.

c) N-포르밀 세프포독심 프록세틸의 제조

냉각수 41.1 ㎖ 중의 KHCO₃ 4.29 g의 용액에 0.0124 몰의 AMCA-에스테르를 함유하는 용액 A) 93 ㎖, 및 -25℃로 냉각된 용액 B)를 혼합물의 온도가 약 5℃를 유지하도록 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 약 5℃에서 약 30분간 교반하였다. 얻어진 2상 계의 상을 분리하였다. 물 20 ㎖를 유기상에 첨가하고, 교반하면서 KHCO₃로 pH를 7.1로 적정하였다. 얻어진 2상 계를 분리하였다. 물을 유기상에 첨가하고 5M H₂SO₄로 pH를 약 1.3으로 적정하였다. 얻어진 혼합물을 교반하고 2상 계의 상을 분리하고 유기상을 물로 세척하고 DMF 6.3 ㎖로 처리하였다. 에틸아세테이트를 얻어진 혼합물로부터 세척하고 증발 잔류물을 아세토니트릴 23 ㎖와 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 40℃로 가열시키고 물 27 ㎖를 적가하였다. 씨드를 첨가한 후 40℃에서 교반하면서 물 90 ㎖를 추가로 첨가하였다. 얻어진 결정형 침전물을 반응 혼합물로부터 여과하여 건조시켰다. 결정 형태 및 부분입체 이성질체 혼합물 형태의 N-포르밀 세프포독심을 부분입체 이성질체 비율 B/(A+B) 0.5 및 HPLC 순도 97.8%로 얻었다.

씨드 결정은 예비 결정화 시험에서 얻었다.

실시예 4: 반응 혼합물로부터 N-포르밀 세프포독심 프록세틸의 결정화

a) AMCA-에스테르

용액 A) : 디클로로메탄 500 ㎖ 중의 AMCA 50 g의 현탁액을 DBU 28.8 g과 혼합하고 얻어진 혼합물을 실온에서 교반하였다. 얻어진 용액을 약 0℃로 냉각시키고, 1-요오도에틸-이소프로필 카르보네이트의 14% 톨루엔 용액 437 g과 혼합하고 얻어진 혼합물을 약 0℃에서 약 4시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 톨루엔 1000 ㎖와 혼합하고 얻어진 혼합물을 여과하였다. 얻어진 여액은 실시예 3a)에 기재된 방법에 따라 후처리하였다. 톨루엔 중의 AMCA-에스테르 용액을 부분입체 이성질체 비율 B/(A+B)가 0.49인 부분입체 이성질체 혼합물 형태로 AMCA-에스테르 함량 5.8%로 얻었다.

b) 염산염 형태의 (2-N-포르밀아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)-아세트산 클로라이드

약 -10℃로 냉각된 디클로로메탄 600 ㎖ 중의 (2-N-포르밀아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)-아세트산 60 g의 현탁액을 교반하면서 -5℃ 미만의 온도에서 약 90분간 교반하였다. 얻어진 현탁액을 약 -5℃ 내지 0℃에서 약 90분간 교 반하였다. 얻어진 반응 혼합물 중에 침전이 형성되면 여과하고 세척하여 건조시켰다. 고형분의 (2-N-포르밀아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노 아세트산 클로라이드를 염산염 형태로 얻었다.

c) N-포르밀 세프포독심 프록세틸의 제조

냉각수 46.6 ㎖ 중의 KHCO₃ 2.73 g 용액에 0.0124 몰의 AMCA-에스테르를 함유하는 용액 A) 89.2 ㎖를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트 8.6 ㎖로 희석하고 실시예 4b에 따라 제조된 (2-N-포르밀아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)-아세트산 클로라이드 염산염 3.45 g을 혼합물의 온도가 약 5℃를 초과하지 않도록 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 약 5℃에서 약 30분간 교반하였다. 얻어진 2상 계의 상을 분리하였다. 유기상에 물 23.3 ㎖ 및 DMF 0.5 ㎖를 첨가하고, pH를 KHCO₃로 약 7.5로 적정하였다. 얻어진 2상 계의 상을 분리하고 물 23.3 ㎖ 및 DMF 0.5 ㎖를 유기상에 첨가하고 5M H₂SO₄로 pH를 1.5로 적정하였다. 얻어진 2상 계의 상을 분리하고 유기상을 물 및 DMF로 세척하였다. DMF 6.3 ㎖를 얻어진 유기상에 첨가하고 에틸 아세테이트를 증발시켜 제거하였다. 얻어진 증발 잔류물을 DMF 6.3 ㎖ 및 아세토니트릴 45 ㎖와 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 약 35℃로 가열시키고 씨딩한 후에 물 55 ㎖ 및 추가의 물 179 ㎖를 40분 동안 적가하였다. 현탁액으로부터 얻어진 결정형 침전물을 여과하고 건조하였다. 부분입체 이성질체 비율 B/(A+B)가 0.51인 부분입체 이성질체 혼합물 형태의 N-포르밀 세프포독심 프록세틸을 HPLC 순도 98.0%로 얻었다.

씨드 결정은 예비 결정화 시험에서 얻었다.

실시예 5: 세프포독심 프록세틸

메탄올 20 ㎖ 및 진한 H₂SO₄ 0.48 ㎖를 혼합하고 실시예 3c에 따라 얻은 N-포르밀 세프포독심 프록세틸 4.0 g을 얻어진 혼합물에 첨가하였다. 용액을 얻어 실온에서 약 85분간 교반하고 물 200 ㎖ 중의 KHCO₃ 2 g 용액에 교반하면서 적가하였다. 세프포독심 프록세틸이 침전되면 분리하여 물로 세척하고 건조하였다. 부분입체 이성질체 비율 B/(A+B)가 0.51인 부분입체 이성질체 혼합물 형태의 세프포독심 프록세틸을 HPLC 순도 97.4%로 얻었다.

Claims

부분입체 이성질체 혼합물인 결정 형태의 하기 화학식 I의 화합물.

<화학식 I>

(식 중, *는 비대칭 중심을 나타냄).
화학식 I에 *로 표시된 탄소 원자에서 존재하는 부분입체 이성질체의 비율 B/(A+B) (두개의 부분입체 이성질체 중 B가 더 비극성임)가 0.5 내지 0.6인, 제1항에 정의된 결정 형태의 화학식 I의 화합물의 부분입체 이성질체 혼합물.
아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 니트릴 또는 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 케톤을 포함하는 유기 용매 중에서 화학식 I의 화합물을 결정화하는 것을 포함하는, 제1항에 정의된 결정 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 니트릴 또는 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 케톤, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 유기 용매, 및 물중에서 화학식 I의 화합물을 결정화하는 것을 포함하는, 화학식 I에 *로 표시된 탄소 원자에서 존재하는 부분입체 이성질체의 비율 B/(A+B) (두개의 부분입체 이성질체 중 B가 더 비극성임)가 0.5 내지 0.6인, 제1항에 정의된 결정 형태의 화학식 I의 화합물의 부분입체 이성질체 혼합물의 제조 방법.
삭제
제1항에 정의된 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계;

아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 니트릴 또는 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 케톤의 존재하에서 결정화하는 단계; 및

화학식 I의 결정형 화합물을 세프포독심 프록세틸로 전환시키는 단계

를 포함하는 세프포독심 프록세틸의 정제 방법.
물, 및 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 니트릴 또는 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 케톤, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 혼합물로부터 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물을 결정화하는 단계; 및

상기 화학식 I의 결정형 화합물을 세프포독심 프록세틸로 전환시키는 단계

를 포함하는, 세프포독심 프록세틸의 부분입체 이성질체 혼합물의 부분입체 이성질체의 비율 B/(A+B) (부분입체 이성질체는 제1항에 정의된 화학식 I에 *로 표시된 탄소 원자에서 존재하며, 두개의 부분입체 이성질체 중 B가 더 비극성임)의 조정 방법.
하기 화학식 III의 화합물을 활성화된 Z-(2-포름아미도티아졸-4-일)-메톡시이미노 아세트산으로 아실화시켜 하기 화학식 I의 화합물의 부분입체 이성질체 혼합물을 제조하는 단계;

얻어진 반응 혼합물로부터 용매를 제거하는 단계;

아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 니트릴 또는 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 케톤의 존재하에서 얻어진 잔류물 중의 화학식 I의 화합물을 결정화하는 단계;

결정 형태의 화학식 I의 화합물을 분리하는 단계; 및

티아졸릴기에 결합된 아미노기로부터 포르밀기를 분할시킴으로써 화학식 I의 화합물을 전환시켜, 부분입체 이성질체의 비율 B/(A+B) (부분입체 이성질체는 하기 화학식 II에 *로 표시된 탄소 원자에서 존재하며, 두개의 부분입체 이성질체 중 B가 더 비극성임)가 0.5 내지 0.6인 부분입체 이성질체 혼합물 형태의 화학식 II의 화합물을 얻는 단계

를 포함하는, 부분입체 이성질체의 비율 B/(A+B)가 0.5 내지 0.6인, 화학식 II의 세프포독심 프록세틸의 부분입체 이성질체 혼합물의 제조 방법.

<화학식 I>

<화학식 II>

<화학식 III>

(식 중, *는 비대칭 중심을 나타냄).
제8항에 있어서, 상기 화학식 III의 화합물이 하기 화학식 V의 화합물로 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산을 에스테르화하여 제조되는 것인 방법.

<화학식 V>

X-CH-(CH₃)-O-CO-O-CH(CH₃)₂

(식 중, X는 이탈기로서 할로겐화물을 나타냄).
제3항, 제4항 및 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 니트릴이 아세토니트릴인 방법.
제3항, 제4항 및 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 케톤이 아세톤인 방법.
하기 화학식 I의 부분입체 이성질체 혼합물로서의 화학식 I (*는 비대칭 중심임)의 결정형 7-[2-(2-포르밀아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산-1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 에스테르.

<화학식 I>
하기 화학식 III의 화합물을 (2-N-포르밀아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)-아세트산의 반응성 유도체로 아실화시키고, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물을 물 및 (C_1-4)니트릴 또는 물 및 (C_3-5)케톤 중에서 결정화하는 것을 포함하는, 화학식 I의 부분입체 이성질체 혼합물을 제조하는 방법.

<화학식 III>
제8항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 결정화 단계를 물의 존재하에서 수행하는 방법.
제13항에 있어서, 상기 화학식 III의 화합물이 염기의 존재하에서 하기 화학식 IV의 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산을 하기 화학식 V의 화합물로 에스테르화하여 제조되는 것인 방법.

<화학식 IV>

<화학식 V>

X-CH-(CH₃)-O-CO-O-CH(CH₃)₂

(식 중, X는 이탈기로서 할로겐화물을 나타냄).