KR100670416B1 - 간암 치료용 도세탁셀 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 도세탁셀이 1 μM 이하의 농도에서 파클리탁셀보다 간세포 암종에 대해 훨씬 더 활성이 있다는 발견을 기초로 한다. 따라서, 본 발명은 간세포 암종의 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 도세탁셀 또는 이의 수화물을 제공한다.
도세탁셀, 간세포 암종
Description
본 발명은 간세포 암종의 치료에 관한 것이다.
동남아시아 및 아프리카 국가에서 가장 흔한 암 중 하나가 간세포 암종(HCC)이다. 대만에서는, HCC가 남성 암 환자의 주요 사망원인이다. HCC 환자의 생존율은 매우 낮다. 이는 주로 효과적인 치료방법이 없기 때문이다. 방사선 요법 및 화학요법이 아직까지는 만족스러운 것으로 판명되지 않았고; 수술이 HCC의 가장 효과적인 치료방법이다. 그러나, 수술은 절제 가능한 작은 종양을 가진 환자에게만 적합하다.
최근에, 파클리탁셀과 같은 세포분열 억제성 약제가 새로이 각광받고 있다. 파클리탁셀은 원래 주목의 나무껍질로부터 분리된다. 파클리탁셀의 항종양 효과는 1971년 이래로 알려졌다. 파클리탁셀은 미소관 집합체 상에 작용함으로써 종양세포의 분열을 억제한다. 종양세포를 사용한 시험관내 분석 결과에 의해 파클리탁셀이 주로 세포 주기중의 G2/M기의 세포를 억제함이 입증되었다(Schiff PB and Horwitz SB, Proc. Natl. Acad. Sci 77, 1561 - 1565, 1980). 최근의 연구는 파클리탁셀이 뇌종양, 위 및 전립선 암, 유방암, 흑색종 및 난소암과 같은 각종 악성 종양세포에 대해 효과적임을 보고하고 있다.
그러나, 파클리탁셀은 간세포 암종에는 효과적이지 않다. 파클리탁셀을 사용한 HCC 환자의 2단계 임상 시험이 논문(British Journal of Cancer, 78 (1), 34-39, 1998)에 보고되었다. 이 논문은 파클리탁셀이 HCC 환자에게는 그다지 항암 효과가 없다는 결론을 내렸다.
상기에서 설명한 바와 같이, 파클리탁셀의 세포독성 효과는 세포 주기 의존성인 것으로 밝혀졌는데, 세포 주기 억제는 주로 G2/M기에서 일어난다. 그러나, 본 발명에 이르러서는 도세탁셀이 HCC 세포에서 세포 주기 무관성 세포독성을 달성할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이는 도세탁셀이 HCC 세포에 끼치는 세포독성 효과가 파클리탁셀의 메카니즘과는 상이한 메카니즘으로 달성됨을 의미한다. 추가로, HCC 세포에 대한 도세탁셀의 시험관내 활성은, 1 μM 이하의 농도에서, 파클리탁셀의 활성보다 상당히 크다. 탁소이드의 세포독성이 높으면, 저농도에서 활성이 큰 도세탁셀은, 파클리탁셀과는 달리, 간세포 암종의 임상 치료에서 실효성이 있게 사용될 것임을 시사해준다.
따라서, 본 발명은 간세포 암종의 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 도세탁셀 또는 이의 수화물을 제공한다.
또한 도세탁셀 또는 이의 수화물 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 간세포 암종을 앓고 있는 환자의 치료방법이 제공된다. 본 발명은 또한 도세탁셀 또는 이의 수화물 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 간세포 암종을 앓고 있는 환자의 증상 개선방법을 제공한다.
도세탁셀은 알려져 있는 화합물이다. 이는
도세탁셀은 예를 들면, 무수 형태로 또는 수화물로 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 도세탁셀의 언급에는 이의 수화물의 언급이 포함된다.
도세탁셀 수화물은 무수 도세탁셀을 아세톤, 에탄올, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아마이드와 같은 유기 용매에 용해시키고, 이렇게 수득된 용액을 물에 첨가함으로써 도세탁셀 수화물을 재결정화시킴으로써 제조될 수 있다. 도세탁셀 수화물은 통상 이수화물, 삼수화물 또는 사수화물이다. 특히, 삼수화물이 매우 안정한 것으로 밝혀졌고, 따라서 도세탁셀 삼수화물이 바람직하다. 도세탁셀 삼수화물은 EP-A-770070에 상술된 방법으로 제조될 수 있다.
도세탁셀은 예상과는 달리 간세포 암종에 대해 활성이 있다. 특히, 간세포 암종, 섬유판 변이체 및 혼합 간세포 담관암종을 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명에서, 도세탁셀은 도세탁셀의 투여를 위해 알려져 있는 통상의 경로로 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 비경구로 투여될 수 있다. 통상적으로, 정맥내로, 바람직하게는 정맥내 주입으로 투여된다.
본 발명에서, 도세탁셀은 투여용으로 도세탁셀 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 함유하는 약학적으로 허용되는 조성물로서 통상 제형된다. 적당한 담체 및 희석제로는 비-독성 용매 및 현탁액 매질, 예를 들면 멸균 수성 매질이 포함된다. 바람직하게는, 조성물은 유화제, 착색제, 방부제 또는 안정제를 함유할 수 있는, 수용액 또는 현탁액, 예를 들면 주사 또는 주입에 적당한 용액 형태를 취한다.
비경구 투여에 적당한 약학 조성물로는 멸균 수용액 또는 비-수용액 또는 현탁액이 포함된다. 적당한 멸균 비-수용액 및 현탁액으로는 올리브유, 호마유 또는 액체 석유와 같은 천연 식물유 또는 에틸 올리에이트와 같은 주사 가능한 유기 에스테르 중의 용액 및 현탁액이 포함된다. 적당한 멸균 수용액으로는 수중 도세탁셀의 용액이 포함된다. 통상적으로, 비경구 투여에 적당한 멸균 수용액의 pH는 적절하게 조절된다. 추가로, 이러한 멸균 수용액은 일반적으로 등장성, 예를 들면 나트륨 클로라이드 또는 글루코스 충분량으로 제조된다. 주입에 의한 투여에 적당한 용액이 혈액의 pH와 유사한 pH를 가지고 등장성으로 제조되는 것이 특히 바람직하다.
멸균은 가열 또는 조성물에 역효과를 끼치지 않는 임의의 기타 방법으로 수행될 수 있다.
본 발명에 사용하기에 적당한 도세탁셀을 함유하는 약학 조성물에는 추가로 계면활성제가 포함될 수 있다. 바람직한 계면활성제로는 폴리소베이트, 폴리옥시에틸렌 글리콜 에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜의 에스테르-에테르 및 피마자유가 있다. 적당한 계면활성제 및 계면활성제를 함유하는 약학 조성물의 예는 AU-A-666859에서 찾을 수 있다.
도세탁셀은 또한 본 발명에서의 사용을 위해 동결건조된 조성물로 제형될 수 있다. 이러한 동결건조된 조성물은 물리적 및 화학적 안정성이 양호하여 장시간 저장할 수 있다. 도세탁셀을 함유하는 동결건조된 조성물은 도세탁셀의 수용액을 표준 기술로 동결건조시킴으로써 제조할 수 있다. 이들은 락토스와 같은 충전제를 추가로 포함할 수 있다. 이들은 또한 당 및 중합체와 같은 긴장 조절제를 포함할 수 있다. 적당한 긴장 조절제의 예로는 글루코스, 덱스트로스 및 만니톨 및 중합체, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈이 포함된다.
동결건조된 조성물은 사용시 상용성이 있으며 약학적으로 허용되는 임의의 주사 가능한 매질에 재용해될 수 있다. 동결건조물은 동결건조될 용액의 초기 용적과 같은 용적으로, 주사용 이중-증류수로 유리하게 취해질 수 있다.
본 발명에 사용하기에 적당한 도세탁셀을 함유하는 약학 조성물은 치료 활성 물질 적어도 0.01 중량%를 통상 함유한다. 일반적으로, 약학 조성물은 치료 활성 물질 0.01 내지 1000 mg, 바람직하게는 0.1 내지 500 mg을 함유한다.
바람직하게는, 정맥내 주사에 적당한 용액은 활성 물질 38 내지 42, 더욱 바람직하게는 약 40 mg/㎖를 함유한다. 통상적으로, 이러한 용액은 활성 산물 20 mg 또는 80 mg을 함유하는 바이얼에 제공된다.
바람직하게는, 주입에 적당한 용액은 활성 물질 0.1 내지 11, 바람직하게는 0.1 내지 10, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 0.9 mg/㎖를 함유한다.
본 발명에 따른 도세탁셀로의 치료용 처리는 기타 항신생물 약제, 단일클론 항체, 면역요법 또는 방사선 요법 또는 생물학적 반응 변형제로의 치료를 포함하는 기타 치료용 처리와 동시에 수행될 수 있다. 적당한 생물학적 반응 변형제로는 인터류킨, 인터페론(α, β 또는 δ) 및 TNF와 같은 림포카인 및 시토킨이 포함된다. 세포의 비정상적 증식에 기인한 질병의 치료에 유용한 기타 화학요법 제제로는 알킬화제, 예를 들면 메클로레타민, 사이클로포스파마이드, 멜파란 및 클로람부실과 같은 질소 머스타드, 부설판과 같은 알킬 설포네이트, 카무스틴, 로무스틴, 세무스틴 및 스트렙토조신과 같은 니트로소우레아, 다카바진과 같은 트리아젠, 엽산 유사체(예: 메토트렉세이트)와 같은 대사길항물질, 플루오로우라실 및 시타라빈과 같은 피리미딘 유사체, 머캅토퓨린 및 티오구아닌과 같은 퓨린 유사체, 천연 산물, 예를 들면 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 빈데신과 같은 빈카 알칼로이드, 에토포사이드 및 테니포사이드와 같은 에피포도필로톡신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신, 플리카마이신 및 미토마이신과 같은 항생물질, L-아스파라기나제와 같은 효소, 백금의 배위결합 착체와 같은 다양한 제제(예: 시스플라틴), 하이드록시우레아와 같은 치환 우레아, 프로카바진과 같은 메틸하이드라진 유도체, 미토탄 및 아미노글루테티미드와 같은 부신피질로부터의 억제제, 부신피질자극호르몬(예: 프레드니손), 프로제스틴(예: 하이드록시프로제스테론 카프로에이트, 메톡시프로제스테론 아세테이트 및 메게스트롤 아세테이트), 에스트로젠(예: 디에틸스틸보에스테롤 및 에티닐에스트라디올), 안티에스트로젠(예: 타목시펜), 및 안드로젠(예: 테트토스테론 프로피오네이트 및 플루옥시메스테론)과 같은 호르몬 및 길항제가 포함된다.
사이클로포스파마이드, 5-플루오로우라실, 에토포사이드, 비노렐빈 또는 메토트렉세이트로의 동시 처리가 바람직한데, 그 이유는 이들 화합물과 도세탁셀 간의 상승작용이 달성될 수 있기 때문이다. 추가로, 2-메톡시에스트라디올이 간세포 암종에 대해 활성이 있고 마우스에 매일 처리한 1 개월 후에는 매우 내성을 갖는 것으로 밝혀졌다(Klauber et al, Cancer Research, 57, 81-86, 1997). 따라서 2-메톡시에스트라디올과의 동시 처리는 특히 장기 처리가 필요할 때도 바람직하다.
본 발명에서, 도세탁셀은 간세포 암종의 치료를 허용하는 투여량으로 투여된다. 투여량은 투여 경로 및 환자의 신체적 특성에 따라 다양하다. 적당한 투여량에는 세포의 비정상적 증식에 기인한 질환의 치료를 위해 치료학적으로 유효한 투여량이 포함된다. 도세탁셀은 목적하는 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 만큼 자주 투여될 수 있다.
인간의 치료를 위한 도세탁셀의 통상의 투여량은 도세탁셀 50 내지 150, 바람직하게는 60 내지 100, 더욱 바람직하게는 약 100 mg/환자 피부의 표면적 ㎡이다. 도세탁셀을 주입에 의해 투여하는 경우, 주입 속도는 통상적으로 시간당 도세탁셀 1 내지 200, 바람직하게는 약 100 mg/㎡이다.
상기의 투여는 필요한 경우 반복할 수 있다. 통상적으로, 매일 또는 매주 반복 투여한다. 바람직하게는, 3주마다 반복 투여한다. 예를 들면, 도세탁셀은 3주마다 1시간에 걸쳐서 정맥내 주입으로 약 100 mg/㎡의 투여량으로 투여할 수 있다.
하기의 실시예가 본 발명을 설명한다.
재료 및 방법
달리 언급하지 않는 한, 사용되는 방법은 표준 생화학적 기술이다. 사용되는 세포주는 모두 시판되고 있다.
세포 배양액
하기에 상세히 설명된 실험에는 인간 간암 세포주 Hep3B(ATCC 명명 HB 8064), HepG2(ATCC 명명 HB 8065) 및 HA22T/VGH와, 쥐 간암 세포주 Hepa 1-6이 관여한다. 이들 세포를 10% 태 소 혈청(Hyclone), 젠타마이신 0.01 mg/㎖ 및 0.1 mM 비필수 아미노산을 함유하는 DMEM(GIBCO, BRL)에서 배양한다. 새포는 CO2 배양기에서, 37℃에서, 5% CO2 및 95% 여과 공기하에 성장시킨다.
약제 처리
하기에 상세히 설명된 실험에서, 상기의 간암 세포를 상이한 농도의 파클리탁셀(0.001 - 10 μM) 및 도세탁셀(0.001 - 10 μM)로 24시간 및 72시간 동안 처리한다. 스톡 용액으로서 파클리탁셀은 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해되고 도세탁셀은 에탄올에 용해된다. 비히클의 최종 농도는 0.1% 이하이다.
세포 생존력 연구: MTT 분석
세포를 96 웰 세포 배양 클러스터(COSTAR)에서 4 ×104 세포/㎖의 밀도로 배양한다. 24시간 또는 72시간 동안 약제 처리한 후에, 배지를 버리고 MTT(0.456 mg/㎖; 3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5-디페닐-테트라졸륨 브로마이드)를 함유하는 신선한 배지 동용적(100 ㎕)으로 교체하고 1.5시간 동안 37℃에서 배양한다. 이어서 신선한 배지를 버린 다음, DMSO 100 ㎕를 첨가한다. 세포 생존력을 마이크로플레이트 판독기(SPECTRA MAX 250)로부터 570 nm 흡수 파장에서의 OD 값을 판독함에 의한 측색 비교로 측정한다.
결과는 도 1에 도시되고, 여기에서 흑색 원은 처리 24시간 후의 데이타를 나타내며, 백색 원은 처리 72시간 후의 데이타를 나타낸. 데이타는 중복 샘플의 별개의 3번의 실험으로부터의 평균±평균의 표준오차이다.
프로피듐 아이오다이드(PI) 배제 분석
세포를 5 ㎠ 플라스크(CORNING)에서 성장시켜 상기에서 상술된 바와 같이 파클리탁셀 및 도세탁셀로 처리한다. 이어서 프로피듐 아이오다이드(10 ㎍/㎖)를 37℃에서의 15분 배양 동안 첨가한다. 이어서, 유착 세포의 수확 전에 배지를 수집한다. 부유 세포 및 유착 세포 모두 수집하여 하기에 상술된 바와 같은 유동 혈구계산 분석을 위해 PBS 500 ㎕로 재현탁시킨다. 파편 시그널은 FSC-SSC 게이팅으로 제거된다.
DNA 함량의 유동 혈구계산 분석
용해 완충액(0.5% 트리톤 X-100, Na2EDTA.2H2O 0.2 ㎍/㎖ 및 PBS 중의 1% 소 혈청 알부민)을 세포 펠렛에 첨가하고 이어서 이를 얼음 상에 15분간 둔다. 이어서 -20℃로 예비냉각된 100% 메탄올을 혼합물에 첨가한 다음, 300 ×g로 5분간 원심분리한다. 상등액을 버리고 세포 펠렛을 PBS로 세척한다. 세척된 펠렛을 DNA 염색 용액(프로피듐 아이오다이드 50 ㎍/㎖ 및 RNase A 5 kunitz/㎖)으로 30분간 4℃ 암 실에서 염색한다. 각 세포의 DNA 함량을 하기에 상술된 바와 같은 Becton Dickinson FACSCalibur 유동 혈구계산기를 사용하여 측정한다.
유동 혈구계산
세포(10000)를 488 nm의 입사 빔으로 아르곤-이온 레이저(15 mWatt)를 사용하여 Becton Dickinson FACSCalibur 유동 혈구계산기로 분석한다. PI 배제 분석의 경우, 적색 형광이 585 nm 필터를 통해 수집되고 세포 파편 시그널은 FSC-SSC 게이팅에 의해 제거된다. 데이타가 얻어지고 Power Macintosh 7600/120 컴퓨터의 FACS/CELLQuest 소프트웨어를 사용하여 분석한다. 아폽토틱 세포 및 특정 주기의 세포를 ModFit LT 소프트웨어로 측정한다.
유동 혈구계산의 결과는 표 1 및 2와 도 2에 도시된다. 표 1은 파클리탁셀 및 도세탁셀로의 처리 후에, 간암 세포의 세포막 투과성에 대한 수치를 제공한다. 표 2는 파클리탁셀 및 도세탁셀 처리 후에 발견되는 아폽토틱(sub-G0/G1) 세포의 %를 상술한다. 도 2에는 파클리탁셀 및 도세탁셀이 세포 주기 진행에 끼치는 영향을 상세히 설명해주는 DNA 막대그래프 분석이 도시된다.
표 1
파클리탁셀 및 도세탁셀로의 처리 후에 간암 세포의 세포막 투과성
데이타는 중복 샘플의 적어도 3번의 별개의 실험으로부터의 평균±평균의 표준오차이다. 세포는 24-72시간 동안 약제로 처리되고, 막 투과성은 생존 가능한 간암 세포의 프로피듐 배제의 유동 혈구계산 분석으로 측정된다. 데이타는 대조와 비교한 손상되지 않은 세포 막을 지니는 세포의 %이다.
표 2
표 2
삭제
파클리탁셀 및 도세탁셀 유도된 아폽토시스
수치는 유동 혈구계산에 의해 측정된 아폽토틱(sub-G0/G1) 세포의 %이다.
DNA 파편 전기영동 분석
DNA 파편 평가는 Herrmann et al, Nucleic Acids Res., 22, 5506-5507, 1994의 방법을 따른다.
간략하게 설명하면, HEP G2 세포(2 ×107)를 72시간 동안 파클리탁셀 및 도세탁셀로 전술한 바와 같이 처리하고 원심분리한다. 이렇게 수득된 세포 펠렛을 NP-40 용해 완충액(20 mM EDTA, 50 mM 트리스-HCl 중의 1% NP-40, pH 7.5)으로 재현탁시킨다. 수초간의 세포 용해 후에, 상등액을 수집한다(1600 ×g로 5분). 추출을 동일한 용해 완충액으로 반복한다. SDS(최종 농도 1%) 및 RNase를 상등액에 첨가하고(최종 농도 2.5 ㎍/㎖) 2시간 동안 56℃에서 배양한 다음 프로틴아제 K(2.5 ㎍/㎖)로 2시간 동안 37℃에서 분해한다. 이어서, 30분간 -20℃에서의 100% 에탄올 침전 전에 10 M 암모늄 아세테이트에 첨가한다. DNA를 원심분리(12000 ×g로 10분)로 수집한 다음 1.5% 아가로스 겔 상에서 전기영동한다.
결과는 도 3에 도시된다. 도 3에서, M은 100 염기쌍 마커이다. 레인 1은 배지 대조를 나타낸다. 레인 2 및 3은 평균 파클리탁셀(0.1 및 1 μM) 처리 그룹을 나타낸다. 레인 4 및 5는 평균 도세탁셀(0.1 및 1 μM) 처리 그룹을 나타낸다.
결과
세포 생존력 연구
도 1은 간암 세포주(Hep G2, Hep 3B, HA22T/VGH 및 Hepa 1-6)의 세포 생존력에 끼치는 파클리탁셀 및 도세탁셀의 투여량-의존성 효과를 보여준다. 도 1로부터 분명히 알 수 있는 바대로, 도세탁셀은 거의 모든 사례에서 생존력을 0.01 및 0.1 μM로 감소시켰다.
Hep G2 세포에서, 파클리탁셀 또는 도세탁셀로의 처리 후에 세포 생존력은 감소하는 경향을 보였다. Hep G2 세포의 생존력은 파클리탁셀(10 μM) 대조 그룹의 경우 각각 24 및 72시간째에 61.81% 및 39.45%였다. 도세탁셀 처리된 Hep G2 세포 경우, 도세탁셀 1 μM에서 생존력의 최고 감소가 관찰되었고, 10 μM 도세탁셀에서는 생존력의 추가 감소가 일어나지 않았다. 생존력은 도세탁셀 1 μM 처리된 세포의 경우 각각 24 및 72시간째에 65.03% 및 48.99%였다.
72시간 동안 도세탁셀 0.01 μM를 처리한 후에 Hep 3B 세포에서 생존력의 상당한 감소(37.06%)가 관찰되었음은 주목할만하다.
도세탁셀 처리된 Hepa 1-6 세포에서, 각각 24 및 72시간째에 도세탁셀 1 μM 처리 그룹에서 최고 세포독성(65.34% 및 30.71%)이 발견되었다.
프로피듐 아이오다이드(PI) 배제 분석
표 1로부터 파클리탁셀 및 도세탁셀로의 처리 후에 Hep G2 세포 및 Hep 3B 세포의 막 투과성이 투여량 및 시간 의존성임을 알 수 있다.
HA22T/VGH 세포의 경우, 72시간 동안 파클리탁셀(0.01-1 μM)을 처리한 후에 막 투과성은 도세탁셀 그룹의 막 투과성과 비교하여 덜 증가하였음이 관찰된다. 72시간 동안 도세탁셀 0.01 μM을 처리한 후에 세포의 55.44%만이 손상되지 않은 막을 가지나, 파클리탁셀을 동일 투여량으로 투여한 후에는, 처리 세포의 92.58%가 손상되지 않은 막을 가진다는 것이 주목할만하다.
세포 주기 분석
도 2로부터 24시간 동안 파클리탁셀 1 μM-처리된 Hep G2 세포가 명백한 G2/M기 억제를 초래함을 알 수 있다. 유사한 DNA 막대그래프가 노출 72시간 후에 관찰되었다.
표 2에서 알 수 있는 바대로, 아폽토틱 세포(sub-G0/G1)는 24시간 동안 도세탁셀 0.001 μM, 0.01 μM, 0.1 μM 및 1 μM을 처리한 후에 발견되었고 아폽토틱 %는 각각 31.02%, 45.24%, 38.77% 및 28.33%였다. 도세탁셀 처리(0.001 - 1 μM) 72시간 후에, 아폽토틱 %는 각각 21.92%, 42.45%, 42.44% 및 56.66%이다.
Hep 3B 세포에서, 24시간 동안 파클리탁셀 0.1 μM 또는 1 μM 처리는 G2/M기 억제를 초래하였고 72시간 동안 파클리탁셀 0.1 μM 또는 1 μM과의 배양은 sub-G0/G1 %를 각각 38.37% 또는 47.01%까지 증가시켰다. 이와는 달리, 24시간 또는 72시간 동안 도세탁셀 0.01 μM, 0.1 μM 또는 1 μM 처리된 Hep 3B 세포는 24시간째에 sub-G0/G1 집단을 59.14%, 58.69% 및 65.74% 및 72시간째에 64.12%, 81.66% 및 79.33%로 다량 증가시켰다.
HA22T/VGH 세포에서, 파클리탁셀의 농도를 증가(0.001 μM 내지 1 μM)시키는 것은 24시간째에 G2/M 세포의 상승률(%)와 상관관계가 있다. 72시간째에 파클리탁셀 0.1 μM 또는 1 μM 처리한 그룹에서는 sub-G0/G1 집단이 그다지 발견되지 않았다. 이와는 달리, 24시간째에 도세탁셀 0.01 μM-처리된 HA22T/VGH 세포가 도세탁셀 0.1 μM(18.61%) 또는 1 μM(22.94%)으로 처리된 그룹보다 sub G0/G1 %(41.75%)이 높다는 것은 중요한 점이다. 세포를 도세탁셀로 72시간 동안 처리하면, 도세탁셀 0.01 μM(56.64%), 0.1 μM(58.61%) 및 1 μM(60.98%)-처리된 HA22T/VGH 세포에서 sub G0/G1이 상당량(%)으로 발견된다.
Hepa 1-6 세포 경우, 24시간 동안 파클리탁셀 처리(0.01, 0.1 또는 1 μM)는 sub-G0/G1 집단의 형성을 증가(각각 24.02%. 55.64% 또는 64.83%)시켰고, G2/M기 억제가 파클리탁셀 0.1 μM 및 1 μM 처리 그룹에서 관찰되었다. Hepa 1-6 세포를 파클리탁셀 0.1 μM 및 1 μM로 72시간 동안 처리하면, 대부분의 세포는 사멸하고 명확한 세포 주기 프로파일이 없다. Hepa 1-6 세포를 도세탁셀(0.01 μM, 0.1 μM 및 1 μM)로 처리하면 sub-G0/G1 세포를 (각각 24시간째에는 52.81%, 50.76% 및 53.8%와 72시간째에는 31.25%, 53.95% 및 62.49%) 형성시킨다.
DNA 파편 분석
도 3으로부터 파클리탁셀(0.1 및 1 μM) 및 도세탁셀(0.1 및 1 μM) 처리에 의해 Hep G2 세포의 DNA가 분쇄됨을 알 수 있다.
Claims (5)
- 활성 성분으로서 도세탁셀 또는 이의 수화물을 포함하는 간세포 암종 치료용 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 수화물이 삼수화물인 조성물.
- 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 비경구 투여용 조성물.
- 제 3 항에 있어서, 활성 화합물 38 내지 42 mg/㎖를 함유하며 복막내, 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 투여용인 조성물.
- 제 3 항에 있어서, 활성 화합물 0.1 내지 11 mg/㎖를 함유하며 주입에 의한 투여용인 조성물.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9920548.6 | 1999-08-31 | ||
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